MÉTODO Y APARATOS DE SONOPORESIS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un método y aparato de sonoforesis mejorados para mejorar el transporte de una sustancia a través de un liquido y, en particular, mejorar la permeación de una sustancia dentro y/o a través de una membrana, tal como para suministro de fármaco transdérmico/transmucosal y monitoreo no invasivo de fluidos corporales . El término "sonoforesis" se refiere al uso de energía de onda acústica, usualmente ultrasónica para mejorar el transporte de una sustancia a través de un medio liquido. Las ondas de compresión acústica inducen "propagación ondulante" y/o "cavitación" en el medio liquido. La propagación ondulante es un fenómeno que ocurre cuando una oscilación en un medio liquido o gaseoso fuerza a las moléculas del medio a alejarse de la fuente, lo cual resulta en un flujo neto del agente o fármaco en alejamiento desde la fuente de onda. La cavitación se refiere a la formación de burbujas en un liquido sometido a vibraciones intensas. Frecuentemente está asociado, por ejemplo, con la acción de una pala de hélice que se mueve a través del agua. En ese contexto, la cavitación es considerada como indeseable debido a que puede provocar corrosión erosiva de la pala de hélice. Sin embargo, la cavitación puede también ser generada intencionalmente utilizando ondas acústicas de alta intensidad y existe en un amplio rango de circunstancias donde puede desearse el hacer esto. Por ejemplo, la cavitación puede ser útil en el contexto de asuntos tales como la limpieza ultrasónica y los procesos de electrochapado y electroquímica. Un área importante particular donde se ha usado la sonoforesis es en el contexto del suministro del fármaco transdérmico y transmucosal . Los sistemas de suministro de fármaco transdérmico/transmucosal pasivos convencionales, son con frecuencia inefectivos en el suministro de grandes moléculas dentro y/o a través de las membranas dérmica y mucosa. Sin embargo, se ha encontrado, que las sonoforesis de transmembrana (es decir el uso de la sonoforesis para mejorar la difusión de una sustancia a través de una membrana) puede utilizarse de manera efectiva para el suministro de fármaco transdérmico/transmucosal. Las Patentes Norteamericanas 4,780,212, 4,767,402, y 4,948,587 para Kost, et al., Patente Norteamericana 5,618,275 para Bock, Patente Norteamericana 5,656,016 para Ogden, y Patente Norteamericana 5,722,397 para Eppstein (incorporadas todas a la presente para referencia) describen varios sistemas de sonoforesis. En esos sistemas convencionales, la sonoforesis es producida con un transductor hecho de un material piezoeléctrico que vibra expandiendo y contrayendo simplemente en forma axial en respuesta a una señal de voltaje eléctrica aplicada. Cuando se usa para suministro de fármaco transdérmico/transmucosal, las ondas generadas por el transductor de sonoforesis son aplicadas a un medio que contiene el fármaco sobre la piel o tejido de la mucosa. Seleccionado el material piezoeléctrico que tiene un tamaño y forma adecuada 1, y aplicando una frecuencia de señal de voltaje adecuada, las sondas acústicas resultantes mejoran la penetración del fármaco a través de la membrana dérmica/mucosa. El mecanismo preciso mediante el cual las ondas acústicas ayudan a mejorar la permeabilidad a través del tejido de la piel/mucosa no es complemente comprendido. Sin desear unirse a cualquier teoria, se supone que las ondas acústica provocan microcavitación en el medio fármaco y la piel misma, y está acción ayuda a que las moléculas del fármaco se propaguen dentro y a través de la piel. Se supone además que las capas de lipido ordenadas en partes de la piel pueden ser interrumpidas de manera temporal por las ondas acústicas, permitiendo por tanto que pasen las moléculas. En cualquier caso, sin importar los mecanismos en funcionamiento, el resultado es que las ondas acústicas mejoran el paso de las sustancias dentro y/o a través de la membrana . Existen dos tipos básicos de transductor de sonoforesis convencional utilizados. El primer tipo es construido de un convertidor y una sección de horquilla. El convertidor está conformado de un apilamiento de discos piezoeléctricos diseñados para vibrar en una dirección axial. Esto es el llamado dispositivo de sonoforesis del "tipo horquilla", aunque potencialmente muy eficiente en la producción de cavitación y mejora de permeación, es típicamente de aproximadamente 20 cm de largo y pesa cuando mucho un kilogramo. Estos dispositivos grandes y pesados son incómodos y obviamente no son deseables para muchas aplicaciones . El segundo tipo del dispositivo transductor de sonoforesis convencional no tiene un convertidor grande y secciones de horquilla. En vez de ello se apoya solamente en uno o un pequeño grupo de capas de disco piezoeléctrico el cual, al igual que con el dispositivo de tipo horquilla vibra en un modo axial simple. Aunque estos "tipo disco" de los transductores sonoforesis puede ser relativamente pequeño y de peso ligero, no existen generalmente operados en resonancia, y por tanto son muy ineficientes, por ejemplo, requiriendo una gran cantidad de energía para lograr la mejora de penetración adecuada. A manera de comparación, para una mejora de penetración efectiva, un dispositivo del tipo horquilla de 20 centímetros de largo tipico puede solamente requerir del orden de aproximadamente 0.1 a 0.2 watts/cm2 de área de superficie de la superficie generadora de ondas relevantes (usualmente contra la piel o la mucosa); considerando un dispositivo de tipo disco convencional de menos de 2 cm de espesor se estima que requiere por lo menos aproximadamente una orden de magnitud de más potencia para lograr los resultados comparables. Además, incluso si la fuente de energía elevada adecuada está disponible para uso con un dispositivo de tipo disco, existe un serio problema con la generación térmica. Gran parte de la energía utilizada por un transductor de sonoforesis que opera en una vibración axial y un modo sin resonancia que se convierte en calor y cuando la cantidad de energía requerida es muy alta en relación con el tamaño del dispositivo, puede volverse tan caliente como para quemar al usuario. Por tanto, los dos tipos conocidos convencionales de dispositivos transductores de sonoforesis padecen de dos desventajas principales: son indebidamente grandes y pesados y/o son muy ineficientes (es decir requiriendo una gran cantidad relativamente grande de energía para lograr la mejora de permeación adecuada) . Existe en consecuencia una necesidad importante de un transductor de generación de onda más eficiente para mejorar la difusión y la permeación para uso en una sonoforesis transdérmica/transmucosal, asi como otras aplicaciones. Se ha encontrado ahora que la difusión de una sustancia en un medio liquido por medio de sonoforesis, y particularmente la difusión dentro de y/o a través de una membrana, puede mejorarse de manera eficiente utilizando un transductor de "modo de flexión" en vez de un transductor de modo axial simple como en los sistemas de sonoforesis convencionales. El sistema de sonoforesis mejorado de la presente invención que utiliza un transductor de modo de flexión, es mucho menor y más eficiente que los sistemas convencionales, que son particularmente útiles en el contexto de sonoforesis transdérmica/transmucosal debido a que permite dispositivos de peso ligero pequeños relativamente con bajos requerimientos de energía. Los transductores del modo de flexión que son bien conocidos en ciertos contextos adicionales no relacionados con la presente invención producen una respuesta para una señal de voltaje eléctrico, una acción de flexión de vibración, en vez de una simple acción de expansión y contracción. Los transductores en modo de flexión pueden tener varios diseños. Un transductor de modo de flexión tipico tiene por lo menos una capa flexible de material, tal como aluminio o titanio, unida a una capa piezoeléctrica tal como una de piezocerámica . Cuando la capa piezoeléctrica se expande y se contrae en respuesta a una señal de voltaje, la capa flexible unida (la cual no se expande y contrae de igual forma, fuerza el dispositivo a flexionarse a fin de acomodar los cambios dimensionales de la capa piezoeléctrica. Además, mediante la aplicación de una frecuencia de señal de voltaje adecuada al transductor del modo de flexión, una respuesta de vibración de flexión resonante puede obtenerse, produciendo de esta manera eficientemente las ondas acústicas deseadas. Un transductor de modo de flexión puede por ejemplo, en su forma más simple comprender por lo menos una capa de disco flexible unida a por lo menos una capa de disco de material piezoeléctrico. Las capas múltiples de uno o ambos materiales también pueden utilizarse. Una construcción de una capa flexible unida a una capa piezoeléctrica es en ocasiones referida como "unimorfa"; y una construcción de una capa piezoeléctrica intercalada entre dos capas flexibles es referida en ocasiones como una "bi orfa". Las capas pueden ser continuas o discontinuas. Una variación es un diseño de anillo en donde el material piezoeléctrico forma un anillo unido al perímetro de una capa de disco flexible. La expansión y contracción radial o axial del anillo piezoeléctrico en respuesta a una señal de voltaje alterna provoca que la capa flexible dentro del anillo se flexione axialmente en una forma similar a un tambor vibrador. Incluso otra variación es un material piezoeléctrico formado para producir un modo de flexión. El material piezoeléctrico preferido comprende una piezocerámica, aunque los materiales piezoeléctricos tales como los piezopolimeros pueden utilizarse también. El material flexible comprende preferiblemente un metal, tal como aluminio, titanio, acero inoxidable, niquel, latón y/o bronce. Asi mismo, la capa flexible puede comprender otra capa de material piezoeléctrico. La característica clave de la capa flexible es simplemente que no se expande y contrae igual a la capa de material piezoeléctrico, la cual induce por lo tanto a la flexión. La selección de materiales dependerá de una aplicación destinada particular. La superficie inferior del transductor en contacto con el liquido está hecha preferiblemente de un material que no reacciona con el liquido y resiste el efecto erosivo (corrosión) que puede ser causada por cavitación. Se prefiere también incluir estructuras de alivio (por ejemplo estructuras micro-reproducidas) en la superficie generadora de onda inferior del transductor. Tales estructuras pueden mejorar el efecto de cavitación producido por el transductor sirviendo como sitios de nucleación para formación de burbuja y pueden también ser útiles para dirigir el flujo de liquido a ubicaciones deseadas sobre la parte inferior del transductor, por ejemplo a través de canales, pasajes y similares . Sin embargo, tales estructuras pueden reducir también la intensidad de la cavitación mediante bolsas de aire atrapado.
La capa o capas flexibles pueden unirse a la capa o capas de material piezoeléctrico en cualquier número de formas: remachado, revestimiento, unión adhesiva y similares. Además, se prefiere que el material piezoeléctrico pueda ser revestido sobre su superficie externa expuesta mediante un recubrimiento de material de encapsulado eléctricamente aislante, químicamente inerte, tal como una resina de polimero (por ejemplo epoxi) . Esta capa de encapsulado es particularmente deseable cuando el dispositivo que se va a utilizar es para sonoforesis transdérmica/transmucosal. Una fuente de señal de voltaje que tiene una frecuencia y potencia adecuadas se aplica al material piezoeléctrico. La frecuencia preferida para sonoforesis transdérmica/transmucosal es desde aproximadamente 10 kHz a aproximadamente 20 MHz, de manera más preferible desde aproximadamente 15 kHz a aproximadamente 10 kHz. El voltaje
(rms) de la señal aplicada es generalmente desde aproximadamente 30V a 300V aunque se prefieren voltajes menores cuando se utiliza un material piezoeléctrico de respuesta adecuada. Típicamente, los conductores eléctricos están montados en contacto eléctrico con el material piezoeléctrico, por ejemplo, con un conductor en el lado superior de la capa piezoeléctrica y el otro conductor en el lado inferior, intercalados entre el material piezoeléctrico y el material flexible. La fuente de señal de voltaje puede ser una unidad separada conectada al transductor, o puede estar integrada con el aparato transductor, por ejemplo utilizando una batería para suministro de energía y un microcircuito integrado para generar la señal de voltaje deseada. Una de las principales ventajas de la presente invención es que los requerimientos de energía para lograr la sonoforesis son muy bajos comparados con un dispositivo construido convencionalmente de tamaño comparable. Generalmente, dependiendo de la aplicación, la energía requerida estará entre aproximadamente 0.05 y 5 W/cm2, de preferencia desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1 W/cm2, y de manera más preferible (especialmente para sonoforesis transdérmica/transmucosal) desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.4 W/cm2. La señal de voltaje aplicada es típicamente sinusoidal, aunque otros patrones de onda pueden utilizarse. También es posible mejorar la eficiencia del dispositivo utilizando un ciclo de trabajo, es decir, el periodo durante el cual se aplica la señal, de menos del 100 por ciento. Reduciendo el ciclo de trabajo por debajo de 100 por ciento no necesariamente resulta en una reducción conmensurable en la efectividad de la sonoforesis. En el contexto del suministro de fármaco transdérmico/transmucosal y monitoreando los fluidos corporales, el ciclo de trabajo es preferiblemente desde aproximadamente 5 a 95%, y de manera más preferible desde aproximadamente 10 al 30 por ciento. Dependiendo de la aplicación particular, el aparato de sonoforesis puede ser retenido generalmente en una cierta posición, por ejemplo directa o indirectamente (es decir en comunicación de onda de compresión) contra la piel/mucosa. Ya que el transductor necesita flexionarse en una acción vibratoria, se prefiere retener el transductor en la región nodal de menor movimiento de flexión y evitar la retención del transductor en aquellas porciones que experimentan el mayor movimiento, es decir, los antinodos. Por ejemplo, en el caso de un transductor en forma de disco de bicapa que vibra en resonancia armónica simple, los antinodos están ubicados en el centro y el perímetro del disco. Existe una región circular, o anillo nodal, entre los antinodos donde el movimiento debido a la flexión está en un minimo. Se prefiere retener el transductor poniéndolo en contacto con, por ejemplo, un arnés de suspensión solamente a lo largo de la región nodal circular. Asi mismo, se ha encontrado que la energía de onda, y por tanto el efecto de sonoforesis tienden a enfocarse en la porción central del dispositivo, los cual puede ser una consideración importante en el diseño del dispositivo para diferentes propósitos. En el caso del suministro de fármaco transdérmico/transmucosal, una capa que contiene fármaco es colocada preferiblemente entre la parte inferior del transductor (medios de transmisión de onda acústica) y el tejido dérmico/mucosal . El fármaco está preferiblemente en un medio liquido como una solución o suspensión. El medio que contiene fármaco es retenido preferiblemente en un recipiente que comprende una matriz similar a una esponja u otro absorbente a fin de mantenerlo en una posición sujeta a las ondas acústicas. El fármaco también puede ser retenido en una capa adhesiva que ayuda con la adhesión del dispositivo a la superficie de la piel/mucosa. Puede preferirse también en algunos casos contener el medio de fármaco en un recipiente formado, por ejemplo, en un alojamiento que retiene el transductor de modo de flexión. El medio de fármaco es conducido preferiblemente después desde el recipiente a la ubicación adecuada entre la piel/mucosa y el transductor por medio de pasajes, canales y/o mediante material de matriz absorbente y similares. Como se anotó antes, la energía de onda tiende a enfocarse en la región debajo del centro del transductor, de manera que sea deseable de manera general proporcionar el medio de fármaco hacia esta área enfocada. Debe observarse también que la variación de la geometría del transductor puede variar el área de enfoque efectiva. La presente invención es particularmente útil para mejorar la permeación de moléculas relativamente grandes dentro y/o a través de la piel/mucosa, las moléculas que no penetran suficientemente utilizando los sistemas de suministro pasivos convencionales (o no lo hacen lo suficientemente rápido para la aplicación deseada) . Puede utilizarse para suministrar fármacos en y/o a través del tejido térmico/mucoso así como para obtener muestras en forma no invasiva de fluidos corporales para propósitos de monitoreo y similares. Por ejemplo, la presente invención será útil para obtener muestras de diagnóstico biológico, tal como para el monitoreo de la glucosa y similares. Como se usa en la presente, el término fármaco está destinado a incluir ampliamente cualquier sustancia terapéutica o de diagnóstico activa, por ejemplo, antígenos, haptenos, anticuerpos, proteínas, péptidos, aminoácidos, carbohidratos, hormonas, esteroides, vitaminas, lípidos, ácidos nucleicos, elementos de traza, compuestos de fármaco terapéutico convencional, bacterias, virus, metabolitos y fluidos corporales. Debe enfatizarse también que la presente invención es útil para el suministro sistémico transdérmico/transmucosal (es decir, suministro de fármacos sistemáticamente a través del tejido dérmico/mucosal), así como el suministro tópico transdérmico/transmucosal (por ejemplo depositando fármacos en forma tópica sobre el tejido dérmico/mucosal) . El suministro de fármaco tópico transdérmico es importe, por ejemplo, ya que muchas ocasiones los antibióticos aplicados en forma tópica no alcanzan de otra manera la residencia de bacteria dentro de la piel, tal como en los folículos pilosos. Con la presente invención, será posible suministrar fármacos en forma selectiva dentro y/o a través del tejido dérmico/mucosal. Algunos ejemplos preferidos de fármacos para uso con la presente invención incluyen antianginales (por ejemplo verapamil, sotalol) , antiarrítmicos (por ejemplo amiodarona, flecainida) , antibacteriales (por ejemplo cefprozilo, nitrofurantoina, azitronicina, cefixima, claritromicina, ciprofloxacino, cefuroxima, loracarbef, ofloxacina, cefpodoxima, amoxicilina, cafadroxil) , anticonvulsivos (por ejemplo, clonazepam, fenitoina, lamotrigina, ácido valpróico, gabapentina, carbamazepina), antidepresivos (por ejemplo nefazodona, fluvoxamina), antidiabéticos (por ejemplo, glipizida, gliburido, metformina) antidiuréticos (por ejemplo, desmopresina) , antieméticos (por ejemplo, ondansetron) , antifúngicos (por ejemplo, itraconazol) , antihistamínicos (por ejemplo, terfenadina) , antihiperlipoproteinémicos (por ejemplo, lovastatina, pravastatina), antihipertensivos (por ejemplo, nifedipina, enalaprilo, quinaprilo, doxazosina, captoprilo, benazeprilo, diltiazem, losartan, fosinoprilo) , antiinflamatorios (por ejemplo, diclofenaco, cetoprofeno, nabumetona, etodolac, oxaprozina, mesalamina, naproxeno) , antineoplásticos (por ejemplo, leuprolida, flutamida) , antiparkinsonianos (por ejemplo, bromocriptina) , antipsicóticos (por ejemplo, clozapina) , antitrombóticos (por ejemplo ticlopidina, enoxaparina) , antiulcerantes (por ejemplo omeprazol, famotidina, lansoprazol, cimetidina, ranitidina, nizatidina) , antivirales (por ejemplo, saquinavir, aciclovir, famciclovir, lamivudina estavudina, zidovudina), anxioliticos (por ejemplo alprazolamo) , cardiotónicos (por ejemplo digoxina), estimulantes del sistema nervioso central (por ejemplo pemolina) , diuréticos (por ejemplo, isorbide, triamtereno) , hormonas (por ejemplo insulina, medroxiprogesterona) , hipnóticos (por ejemplo zolpidem) , inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, azatioprina) , analgésicos narcóticos
(por ejemplo butorfanol, morfina), estimulantes peristálticos
(por ejemplo cisaprida) , tratamientos para hipertrofia prostática benigna (por ejemplo finasterida) , y vasodilatadores (por ejemplo pentoxifilina) , y sales solvatos, esteres, complejos, derivados y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los fármacos particularmente preferidos incluyen leuprolida, insulina, famotidina, pravastatin sódico, enoxaparina y cisaprida, y sales solvatos, esteres, complejos, derivados y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se comprenderá que pueden incluirse otros excipientes, tales como mejoradores de penetración, antiirritantes y similares. En consecuencia, en un aspecto de la presente invención se proporciona un método para mejorar la difusión de una sustancia a través de un liquido mediante sonoforesis, que comprende las etapas de: colocar un transductor de modo de flexión en comunicación de fluido con un medio que contiene una sustancia para ser difundida a través del liquido; aplicar una señal de voltaje eléctrica alterna al transductor de modo de flexión para provocar que el transductor de modo de flexión vibre y produzca ondas acústicas que mejoran la difusión de la sustancia a través del líquido. Otro aspecto de la invención proporciona un método de mejoramiento de la permeación de una sustancia a través de una membrana, que comprende las etapas de: colocar un transductor de modo de flexión en comunicación de fluido con la membrana y la sustancia que va a ser permeada a través de la membrana; aplicar una señal de voltaje eléctrico alterna al transductor de modo de flexión para generar vibraciones de onda acústica a una frecuencia e intensidad que mejoran la penetración de la sustancia por lo menos parcialmente a través de la membrana. Este método puede utilizarse para propósitos tales como suministro de fármaco transdérmico/transmucosal, monitoreo de fluido corporal asi como"" otros propósitos, tales como producir una sustancia filtrada mediante mejoramiento de la velocidad a la que la sustancia penetrar a través de una membrana de filtro. En un aspecto adicional, la invención proporciona un aparato de sonoforesis de modo de flexión que mejora la permeación de una sustancia a través de una membrana, que comprende : un transductor de modo de flexión en comunicación eléctrica con la fuente de señal de voltaje eléctrica alterna que provoca que el transductor de modo de flexión vibre; una membrana en comunicación de fluido con el transductor de modo de flexión colocado para recibir ondas acústicas generadas por las vibraciones del transductor de modo de flexión; y una sustancia en contacto con la membrana que penetra por lo menos parcialmente a través de la membrana en una velocidad mejorada debido a las ondas acústicas generadas por el transductor de modo de flexión. En otro aspecto más de la invención se proporciona un dispositivo de suministro de fármaco transdérmico/transmucosal, que comprende: Un transductor de modo de flexión adaptado para ser colocado adyacente a una membrana dérmica o mucosal, el transductor de modo de flexión que responde una fuente de señal de voltaje eléctrico alterno aplicado al transductor de modo de flexión para provocar que el transductor de modo de flexión vibre y produzca ondas acústicas; y una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia de fármaco colocada en comunicación de fluido con el transductor de modo de flexión de modo que la vibración del transductor del modo de flexión mejora la permeación de la sustancia de fármaco dentro de la piel o la mucosa. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La presente invención será descrita con referencia a los dibujos que le acompañan donde números de referencia similares indican componentes correspondientes o similares. En los dibujos: La FIGURA 1 es una vista en perspectiva de un dispositivo de sonoforesis transdérmica/transmucosal de la presente invención; la FIGURA 2 es una vista en sección transversal de la modalidad de la FIGURA 1; la FIGURA 3 es una ilustración en sección transversal que muestra la acción de flexión de un transductor de modo de flexión de capa doble; la FIGURA 4 es una vista lateral diagramática del aparato de celda Franze utilizado en la prueba de la presente invención; y la FIGURA 5 es una gráfica de resultados de prueba comparativos utilizando la presente invención; Como se utiliza en la presente, el término "parte inferior" o superficie "inferior" se refiere a la superficie que se colocarla próxima a la piel/mucosa de un usuario (u otra membrana, como pueda ser el caso) , y "superior" o superficie "superior" se refiere a que la superficie estaría colocada distante de la piel/mucosa de un usuario (u otra membrana, como pueda ser el caso) . El término de cantidad "terapéuticamente efectiva" de un fármaco se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr un efecto fisiológico deseado bajo las circunstancias y condiciones del uso contemplado. No es práctico en vista de la amplia variedad de fármacos y aplicaciones para la presente invención definir de manera más específica que cantidad de fármaco particular será terapéuticamente efectiva. Sin embargo, aquellos con experiencia en la técnica serán capaces de determinar tales cantidades sin dificultad o experimentación indebida en base a su conocimiento anterior y experiencia junto con la descripción de la presente invención. Las FIGURAS 1 y 2 muestran una vista en perspectiva y en sección transversal respectivamente, del dispositivo 10, el cual es una modalidad preferida de la invención designada para suministro de fármaco transdérmico. Como se observa mejor en la FIGURA 2, el dispositivo 10 incluye un disco flexible 12, hecho preferiblemente de titanio, y un disco piezoeléctrico 14, hecho preferiblemente de un material de piezocerámica (por ejemplo PZT4 o PZT8, Fabricado por Morgan Matroc, Inc. o Keramos, Inc. o Aura Ceramics, Inc.) . Otros materiales preferidos para la capa flexible incluyen aluminio y latón. Una superficie del disco flexible está engrosada como preparación para la adhesión, preferiblemente mediante limpieza con chorro de arena, limpieza con arena áspera, o grabado MEK (metiletilcetona) . Una capa de unión adhesiva 16, hecha preferiblemente de adhesivo de unión de alta conductividad eléctrica y de alta temperatura, de alta resistencia al esfuerzo cortante y alto desprendimiento, une la capa flexible 12 y la capa piezoeléctrica juntas. Hysol EA9432NA fabricado por Dexter Corp. es un adhesivo de unión preferido, así como 3M™ de marca DP460, DP100, 1751B/A
(Minnesota Mining and Manufacturing Company St. Paul
Minnesota, USA) y Hysol 9460. Puede ser también en algunos casos preferible que la superficie inferior de la capa flexible sea enchapada con níquel o cromo para reducir el potencial de corrosión. El disco flexible 12 unido al disco piezoeléctrico 14 colectivamente forman un ensamble de transductor de modo de flexión 50 (que se observa mejor en la FIGURA 2, y como 150 en la FIGURA 3 descritas a continuación) . Haciendo referencias a las FIGURAS 1 y 2, un conductor eléctrico negativo 44 está unido en forma conductora al electrodo negativo (superficie inferior) de la capa piezoeléctrica 14. El conductor puede ser soldado con una cinta de cobre sostenida entre los dos discos, o el conductor puede ser soldado directamente a la capa flexible 12 (como se muestra) , en tanto que halla suficiente conducción eléctrica desde la capa flexible 12 hacia la parte inferior de la capa piezoeléctrica 14. De manera más preferible la punta del conducto 44 es apretada entre la capa flexible 12 y la capa piezoeléctrica 14 (no mostrada) . Un conductor eléctrico positivo 42 es unido en forma conductora al electrodo positivo (superficie superior) de la capa piezoeléctrica 14, preferiblemente mediante soldadura. Aquellos con experiencia en la técnica comprenderán que cualquier configuración adecuada se puede utilizar en tanto que una señal de voltaje eléctrico pueda aplicarse adecuadamente a través del material piezoeléctrico. Como se observa en la FIGURA 2, la superficie superior del ensamble transductor 50 que comprende el disco flexible 12 y el disco piezoeléctrico 14 es "encapsulado" o recubierto en una capa de material de encapsulado 18. La capa de encapsulado 18 esté hecha preferiblemente de una resina adhesiva de polimero tal como Plastidip™, 3M marca DP270 o DP100 o cualquier recubrimiento o revestimiento de material eléctricamente no conductor, que sirve como una aislante eléctrico y químico, así como para ayudar a anclar el arnés suspendido similar a una copa 24 y los conductores eléctricos 42 y 44 en su lugar. El arnés de suspensión similar a una copa 24 (que se observa mejor en la FIGURA 1), es parte de la cubierta de alojamiento 22 (mostrada mejor en la FIGURA 2) . La cubierta de alojamiento 22 está hecha de cualquier plástico u otro material adecuado. Una pestaña periférica 26 sobre la cubierta de alojamiento 22 proporciona una superficie a la cual puede adherirse la capa de anillo bioadhesivo 28. El bioadhesivo utilizado, si lo hubiere, dependerá por supuesto de la aplicación particular para el dispositivo (por ejemplo, la ubicación deseada y la duración de la adhesión) . En la modalidad particular mostrada, una capa matriz que contiene fármaco 30, que se observa mejor en la FIGURA 2 está colocada en la superficie inferior del disco flexible 12. La capa de matriz 30 puede preferiblemente estar hecha de un material similar a esponja u otro absorbente que pueda retener una cantidad terapéuticamente efectiva de un liquido que contiene fármaco en posición debajo del ensamble transductor. La capa de matriz 30 puede también comprender parcial o totalmente un adhesivo para contener el fármaco y/o para adherir la capa a la capa flexible, la piel/mucosa, o ambas. Se comprenderá también que muchas alternativas adecuadas existen para proporcionar un fármaco u otra sustancia en posición adecuada. Por ejemplo, un líquido, gel o composición de crema podria recubrirse sobre la superficie inferior del ensamble transductor o directamente a la piel/mucosa antes del uso. Otra opción es utilizar un parche adhesivo que contiene el fármaco por separado sobre el cual puede colocarse el transductor de modo de flexión. Tal parche puede ser un parche del tipo adhesivo con fármaco integrado, que tiene el fármaco mezclado directamente en el adhesivo o un parche de tipo de recipiente, que tiene el fármaco contenido en una porción de cámara de recipiente particular del parche. Una ventaja posible del uso de parches separados para proporcionar la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco es aquella de que puede reemplazarse fácilmente sin tener que reemplazar el aparato transductor. Un recipiente 32 formado entre la cubierta de alojamiento 22 y el ensamble de transductor 50 puede utilizarse ventajosamente para contener, por ejemplo un líquido que contiene fármaco. De ser así, el líquido (no mostrado) puede preferiblemente ser empaquetado en posición bajo la parte inferior del transductor mediante la capa de matriz 30. Los canales, pasajes y similares (no mostrados) puede formarse en la capa de matriz 30 o el disco flexible 12 a fin de ayudar a transportar el líquido desde el recipiente 32 en posición debajo del ensamble transductor 50. Puede ser deseable también en ciertas aplicaciones proporcionar a la superficie inferior del ensamble transductor 50, en este caso el disco flexible 12, con estructuras de alivio tales como, por ejemplo, un patrón de pasador o similar a oblea microreproducido . Tales estructuras podrían formarse directamente en la parte inferior del disco flexible 12 o una película de polímero microestructurada puede aplicarse. Se considera que tales estructuras pueden mejorar el efecto de cavitación producido por el transductor dando servicio como sitios de nucleación para formación de burbuja. El ensamble de transductor 50 es accionado mediante la aplicación de una fuente de señal de voltaje eléctrico alterno 40 (mostrada diagramáticamente) al disco piezoeléctrico 14 por medio de los conductores negativo y positivo 42, 44. Esto provoca que el ensamble de transductor se flexione vibratoriamente como se muestra en la FIGURA 3, el cual es una vista lateral de un ensamble transductor de modo de flexión 150, que comprende una capa flexible 112 unida a una capa piezoeléctrica 114, que muestra una acción de flexión exagerada. Una señal de voltaje aplicada provoca que la capa piezoeléctrica 114 se expanda, provocando de esta manera la transferencia para flexión, como se muestra con líneas punteadas como capas 114a y 112a. Cuando la señal de voltaje invierte la polaridad la capa piezoeléctrica se contrae provocando por tanto que el transductor se flexione en la dirección opuesta, como se muestra con líneas punteadas como capas 114b y 112b. Puede verse que el mayor movimiento de flexión ocurre en el centro y el borde externo del disco. Esas área de mayor acción de flexión se llaman antinodos. Ubicada entre los antinodos está una región de menor movimiento de flexión, llamada un anillo nodal 152. Como se puede ver mejor en las FIGURAS 1 y 2, el arnés de suspensión 24 está colocado preferiblemente para retener el ensamble de transductor 50 a lo largo del anillo nodal del disco. Esta colocación reduce al mínimo el efecto de amortiguación que de otra manera ocurriría mediante la retención del transductor en cualquier parte. La frecuencia de señal preferida y el voltaje dependerán por supuesto en forma sustancial del tamaño, tipo y número de material piezoeléctrico y capas flexibles utilizadas, que a su vez dependerán de la aplicación destinada del dispositivo. Para un suministro de fármaco transdérmico o monitoreo de fluido corporal como en las FIGURAS 1 y 2, el espesor del ensamble transductor 50 (disco piezoeléctrico 14, adhesivo de unión 16 y flexible 12) están preferiblemente por debajo de un centímetro de espesor. El área de superficie de la superficie inferior hacia la piel es preferiblemente desde aproximadamente 10 a 50 cm2. La señal de voltaje es típicamente sinusoidal en forma y preferiblemente tiene una frecuencia de aproximadamente 10 kHz a aproximadamente 20 MHz y de mayor preferencia desde aproximadamente 15 a
100 kHz. La frecuencia particular aplicada es preferiblemente de modo que ocasione que el ensamble de transductor vibre a una resonancia. El voltaje rms de la señal de voltaje varía típicamente desde aproximadamente 30 a 300 V. Ese dispositivo puede esperar que requiera el orden de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 W/cm2 de energía para proporcionar una mejora de permeación adecuada, y preferiblemente desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1 W/cm2, y de manera más preferible desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.4 W/cm2. El ensamble de transductor de modo de flexión 50 puede ser operado en forma continua o en ciclo de trabajo reducido con esfuerzos intermitentes. Para suministro de fármaco transdérmico/transmucosal y monitoreo de fluido corporal, el ciclo de trabajo es preferiblemente desde aproximadamente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 95 por ciento, y de manera más preferible de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 por ciento. Tal ciclo de trabajo reducido ayuda a conservar la energía en tanto que proporciona el suficiente mejoramiento de la permeación. Prueba Experimental Se condujo una prueba de sonoforesis transmembránica utilizando un transductor de modo de flexión y empleando un aparato conocido comúnmente como una celda de difusión Franz 60, mostrada en la FIGURA 4. En los Ejemplos 1 y 2, se condujeron pruebas de permeación utilizando piel de cadáver humano. La celda de difusión Franz 60 se utilizó para medir si una sustancia de fármaco contenida en el liquido donador 64 penetró a través de una membrana, en este caso la piel de cadáver 62, dentro del liquido receptor 66. Aproximadamente un transductor de modo de flexión de 5 cm2 50, generalmente como se describió antes, con una capa de disco de aluminio flexible chapada en níquel 12 unida por el adhesivo 16 a la capa de disco de piezocerámica 14 que se utilizó para la prueba. El disco de piezocerámica fue de Morgan Matroc, Inc. (P/N 12050-4, PZT-4 disk) . Tanto los discos de aluminio como de piezocerámica fueron de aproximadamente 0.127 cm de espesor. El disco de aluminio tuvo un diámetro externo de aproximadamente 2.54 cm y el disco de piezocerámica tuvo un diámetro externo de aproximadamente 1.9. La superficie inferior de la capa flexible 12 fue esencialmente uniforme y sin patrón. Una capa de encapsulado eléctricamente aislante 18 se recubrió sobre la superficie superior del transductor. El ensamble de transductor fue suspendido aproximadamente 3 mm sobre la piel del cadáver 62 mediante un arnés de suspensión plástico cilindrico 25. Una fuente de señal de voltaje eléctrico alterno (no mostrada) se unió a una terminal negativa 46 y a la terminal positiva 48, los cuales a su vez estuvieron conectados sustancialmente como se describe antes por medio de los conductores eléctricos 44 y 42, respectivamente, para el disco piezoeléctrico 14. El transductor fue accionado y las muestras de la cámara de líquido inferior fueron recolectadas a partir del tubo de muestra 68. Debe observarse que los ejemplos 1 y 2 son presentados aqui para propósitos ilustrativos solamente y que, aunque este tipo de prueba in-vitro es considerado en general como muy demostrativo, la prueba en los ejemplos 1 y 2 no fue optimizada y puede haber contenido errores en algunos aspectos. Esas pruebas deben repetirse y retinarse con el fin de establecer conclusivamente la validez de los resultados de prueba. En el Ejemplo 3 a continuación, se condujo una prueba de cavitación y penetración utilizando una celda de difusión Franz como se describió antes, tinte color agua y una membrana sintética que es normalmente impermeable al agua. El ejemplo 3 demuestra claramente la efectividad excepcional del transductor de modo de flexión en la generación de la cavitación y mejoramiento de la permeación, lo cual se refiere directamente a la habilidad esperada del dispositivo para facilitar el transporte de sustancias transdérmicas/transmucosales .
Ejemplo 1 Tres celdas Franz equipadas con transductores de sonoforesis de modo de flexión (celdas activas) fueron suministradas con 70+ ml de fluido receptor de regulador de fosfato (ppb) y aproximadamente un área de difusión de 7 cm2 de la piel del cadáver y un transductor de aproximadamente el mismo tamaño. Por comparación, se utilizaron tres celdas diferentes, sin tener ningún transductor de sonoforesis
(celdas pasivas) , y con 10 ml de fluido receptor (ppb) y 2 cm2 de área de difusión de la piel del cadáver. Aproximadamente 20 ml de la solución donadora (ppb) con exceso (más allá de los niveles de solubilidad) del clorhidrato de morfina que se agregó a la porción superior de cada una de las celdas Franz sobre la piel del cadáver. El nivel de energía aplicado inicialmente a los transductores de sonoforesis fue de aproximadamente 1 W/cm2 a una frecuencia resonante de aproximadamente 26 kHz a aproximadamente 200 V (rms) con un ciclo de trabajo continuo. El experimento se condujo durante un periodo de 5 horas. Las tres celdas pasivas no exhibieron niveles detectables de morfina. Las celdas activas exhibieron aproximadamente 100 microgramos/cm2/hr durante la primera hora. Dos celdas activas fueron descontinuadas y mostraron una disminución de 30 microgramos/cm2/hr durante el último periodo de cuatro horas. El área de 7 cm2 mostró en promedio una velocidad de suministro de hasta dos veces la velocidad recomendada diaria de suministro de morfina para seres humanos. Los resultados de este ejemplo se muestran gráficamente en la FIGURA 5. Asi mismo, se considera que el calentamiento producido en los transductores durante el experimento debido a la operación continua en un ciclo de trabajo es de 100% cambió la frecuencia resonante de la frecuencia de operación, reduciendo significativamente el rendimiento del transductor. Ejemplo 2 Un experimento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 se llevó a cabo utilizando ácido salicílico. Nuevamente, tres celdas Franz equipadas con transductores de sonoforesis de modo de flexión fueron suministradas con 70+ml del fluido receptor (ppb) y aproximadamente un área de difusión 7 cm2 de la piel de cadáver con un transductor de tamaño similar. Para comparación, se utilizaron cuatro celdas pasivas diferentes que no tienen ningún transductor de sonoforesis y con 10 ml de fluido receptor (ppb) y un área de difusión de la piel del cadáver de 2 cm2. Aproximadamente 20 ml de solución de donador (ppb) con excesos (más allá de los niveles de solubilidad) de ácido salicílico se agregaron a la porción superior de la celdas de Franz sobre la piel del cadáver. El nivel de energía aplicado inicialmente a los transductores de sonoforesis fue de aproximadamente 2 W/cm2, a una frecuencia resonante de aproximadamente 27 kHz, aproximadamente 200 V (rms) y con un ciclo de trabajo continuo. El experimento se condujo durante un periodo de 5 horas . El flujo de fármaco pasivo promedio fue de aproximadamente 200 microgramos/cm2/hr . El flujo de fármaco sonoforético promedio durante las primeras horas fue de aproximadamente 700 microgramos/cm2/hr . Así mismo, se considera que el calentamiento producido en los transductores durante el experimento debido a la operación continua en un ciclo de trabajo del 100% cambió la frecuencia resonante de la frecuencia de operación, reduciendo significativamente el rendimiento del transductor. Se consideró también que el transporte sustancial de ácido salicílico en el caso pasivo podría atribuirse a la escasa calidad de la muestra de piel de cadáver. Ejemplo 3 Un experimento cualitativo similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 se llevó a cabo utilizando agua con colorante alimenticio azul. Se suministro a una celda Franz con aproximadamente 20 ml de solución de donador azul, aproximadamente 70+ml de fluido receptor (agua) y aproximadamente un área de difusión de 7 cm2 de 3M marca Quant 1240-4c película porosa de Polietileno de Alta Densidad como la membrana interpuesta (la cual es impermeable al agua bajo condiciones normales) . El aparato se equipó con un transductor de sonoforesis de modo de flexión similarmente dimensionado (aproximadamente 5 cm2) . El nivel de energía aplicado inicialmente al transductor de sonoforesis fue de aproximadamente 2 W/cm2, a una frecuencia resonante de aproximadamente 28.6 kHz, a aproximadamente 160 V (rms) y con un ciclo de trabajo del 20%. El experimento se condujo durante un periodo de 5 horas. Se observó que hubo una penetración significativa del liquido azul dentro de la película. Esto demuestra la capacidad del transductor para mejorar la difusión. De manera interesante, la penetración pareció ocurrir solamente en un área de aproximadamente 5 mm2 inmediatamente debajo del centro del transductor, lo cual muestra la capacidad del dispositivo para enfocar la intensidad de difusión dentro de la periferia del anillo nodal. Aunque la invención anterior se ha descrito en términos de modalidades preferidas, no se pretende limitar el alcance de la invención a las mismas. Por el contrario, se pretende que el alcance de la invención incluya todas las variaciones, muchas de las cuales serán fácilmente evidentes para aquellos con experiencia en la técnica al leer la presente descripción que utilicen uno o más de los aspectos generales o específicos de la invención descritos en la misma, como se establece en las reivindicaciones anexas