JP2002518142A

JP2002518142A - 音波泳動方法および装置

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Publication number: JP2002518142A
Application number: JP2000555664A
Authority: JP
Inventors: エム．ドゥサ，ジョゼフ; シー．ケイスター，ジェイムソン
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1998-06-24
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2002-06-25
Also published as: AU746035B2; KR20010053152A; WO1999066980A1; DE69911773T2; AU4679299A; KR100562725B1; CA2335502A1; MXPA00012778A; EP1089788A1; US6322532B1; EP1089788B1; DE69911773D1

Abstract

(57)【要約】湾曲モードで作動する超音波トランスデューサーは、極めて効率的で且つ小型の音波泳動装置を提供する。このような装置は、経皮／経粘膜薬剤分配および／または体液モニタリングのための、皮膚および粘膜等の膜を介した物質の浸透を効率的に増強するのに特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】分野本発明は、経皮／経粘膜薬剤分配用および体液の非侵襲的モニタリング用等の
、液体を介した物質の輸送を増強するための、特に、膜中への浸透および／また
は膜を介して浸透を増強するための、改良された音波泳動方法および装置に関す
る。

【０００２】背景用語「音波泳動」は、液状媒体を介した物質の輸送を増強するための、音波エ
ネルギー、通常は超音波エネルギーの使用を指す。圧縮音波は、液状媒体中で「
流動（ストリーミング）」および／または「空洞化（キャビテーション）」を誘
導する。流動は、液状媒体またはガス状媒体中で、振動が媒体分子をソースから
対流によって強制的に移動させるときに起きる現象であり、その結果、最終的に
波源から試薬または薬剤が流出する。空洞化は、激しい振動を受けた液体中での
気泡の形成を指す。これは、多くの場合、たとえば、水を押し分けて動くプロペ
ラの羽と関連がある。このような関係において、空洞化は、プロペラの羽に浸食
的に穴をあける恐れがあるため、望ましくないと考えられる。しかし、強力な音
波を使用して空洞化を意図的に作成することもでき、そうすることが望ましいと
思われる環境は広範囲におよぶ。たとえば、空洞化は、超音波洗浄、電気めっき
処理および電気化学処理等の浸食的な状況において有用な可能性がある。

【０００３】音波泳動が使用されてきた１つの特に重要な領域は、経皮および経粘膜薬剤分
配という背景においてである。従来の受動的経皮／経粘膜薬剤分配システムは、
多くの場合、皮膚および粘膜中におよび／または皮膚および粘膜を超えて大きい
分子を配送する際に効果がない。しかし、貫膜音波泳動（すなわち、膜を横切る
物質の拡散増強における音波泳動の使用）は、経皮／経粘膜薬剤分配に効果的に
使用することができる。Ｋｏｓｔらに付与された米国特許第４，７８０，２１２
号、第４，７６７，４０２号、および４，９４８，５８７号、Ｂｏｃｋに付与さ
れた米国特許第５，６１８，２７５号、Ｏｇｄｅｎに付与された米国特許第５，
６５６，０１６号、およびＥｐｐｓｔｅｉｎに付与された米国特許第５，７２２
，３９７号（全て、参照により本明細書に援用する）には、様々な音波泳動シス
テムが開示されている。

【０００４】これらの慣用のシステムでは、印加された電圧信号に応答して単に軸方向に膨
張および収縮することにより振動する圧電性材料で製作されたトランスデューサ
ーを用いて音波泳動を生じさせる。経皮／経粘膜薬剤分配に使用するとき、音波
泳動トランスデューサーによって発生した波を、皮膚または粘膜組織上の薬剤含
有媒体に適用する。適当なサイズおよび形状を有する圧電性材料を選択し、適当
な電圧信号振動数を使用することにより、結果として生じる音波は、皮膚／粘膜
を介して薬剤の浸透を増強する。

【０００５】音波が皮膚／粘膜組織を介して浸透性の増強を助ける精確な機構は完全に理解
されていない。何らかの理論に拘束されたくないが、音波が薬剤媒体中および皮
膚それ自体に微小空洞化を引き起こし、この作用が、皮膚中におよび皮膚を介し
て薬剤分子が拡散するのを助けるという仮説が立てられる。さらに、音波によっ
て皮膚の一部の並べられた脂質層が一時的に崩壊し、その結果、分子が通過でき
るという仮説も立てられる。いずれにしても、作用機序と関係なく、音波が、物
質の膜中への通過および／または膜を介して通過を増強するという結果となる。

【０００６】慣用の音波泳動トランスデューサーの２つの基本タイプが使用されている。第
１のタイプは、コンバーター部分および導波管部分でできている。コンバーター
は、軸方向に振動するように設計された圧電性ディスクの積み重ねで構成されて
いる。このいわゆる「導波管タイプ」の音波泳動装置は、空洞化生成および浸透
増強において潜在的にかなり効率的であるものの、一般に長さ約２０ｃｍ、重さ
１ｋｇという重いものである。これらの大きく重い装置は扱いにくく、明らかに
多くの用途で望ましいものではないであろう。

【０００７】慣用の音波泳動トランスデューサー装置の第２のタイプは大きいコンバーター
部分および導波管部分を具有しない。代わりに、この装置は１つまたは少数の圧
電性ディスク層に依存し、導波管タイプの装置と同様、単純な軸モードで振動す
る。これらの「ディスクタイプ」の音波泳動トランスデューサーは比較的小さく
且つ軽量でありうるが、一般に共振で作動せず、したがって非常に非効率的であ
る、すなわち、適当な浸透増強を達成するのに大量の電力を必要とする。比較の
ため、効果的な浸透増強に、一般的な長さ２０ｃｍの導波管タイプの装置は、関
係のある波発生表面（通常は皮膚または粘膜に対する）の表面積当たり約０．１
〜０．２Ｗ／ｃｍ²程度を必要とするに過ぎないが、厚さ２ｃｍ未満程度の慣用
のディスク型装置は、比較可能な結果を得るために少なくとも約１桁大きい電力
を必要とすると推定される。さらに、ディスクタイプの装置と一緒に使用するの
に適した高電力電源を利用することができても、依然として熱発生に伴う重大な
問題が存在する可能性がある。軸振動および非共振モードで作動する音波泳動ト
ランスデューサーにより使用されるエネルギーの多くは熱に変換され、装置のサ
イズと比較して必要な電力量が高すぎると、使用者をやけどさせるほど熱くなる
恐れがある。

【０００８】したがって、２つの従来知られているタイプの音波泳動トランスデューサー装
置は、甚だしく大きく且つ重いおよび／またはかなり非効率的である（すなわち
、適当な浸透増強を達成するのに比較的大量の電力を必要とする）という、２つ
の重大な不都合を欠点として持つ。したがって、経皮／経粘膜音波泳動ならびに
他の用途向けの、拡散および浸透を増強するための、より効率的な波発生トラン
スデューサーが必要である。

【０００９】概要慣用の音波泳動システムにおける単純な軸モードトランスデューサーの代わり
に「湾曲モード」トランスデューサーを使用して、音波泳動による液状媒体中で
の物質の拡散、特に膜中および／または膜を介しての拡散を、効率的に増強でき
ることが現在判っている。湾曲モードトランスデューサーを使用した本発明の改
良された音波泳動システムは、慣用のシステムよりはるかに小さく且つ効率的で
あり、比較的低電力を要する、小さい軽量の装置を可能にするため、経皮／経粘
膜音波泳動に関して特に有用である。

【００１０】本発明に関係のないある他の状況で周知の湾曲モードトランスデューサーは、
電圧信号に応答して、単純な膨張作用および収縮作用よりむしろ、振動屈曲作用
を引き起こす。湾曲モードトランスデューサーは、様々な設計を有することがで
きる。典型的な湾曲モードトランスデューサーは、圧電性セラミック等の圧電性
層に接合された、少なくとも１つのアルミニウムまたはチタン等の材料の可撓性
層を有する。電圧信号に応答して、圧電性層が膨張および収縮するとき、圧電性
層の寸法の変化を調節するために、接合された可撓性層（同様に膨張および収縮
しない）は、装置を強制的に湾曲させる。さらに、湾曲モードトランスデューサ
ーに適当な電圧信号振動数を与えることにより、共振湾曲振動応答を得ることが
でき、それによって、所望の音波を効率的に生じさせることができる。湾曲モー
ドトランスデューサーは、たとえば、その最も単純な形態で、少なくとも１つの
圧電性材料ディスク層に接着された少なくとも１つの可撓性ディスク層を含むこ
とができる。一方の材料または両方の材料の多層を使用してもよい。１層の圧電
性層に接合された１層の可撓性層の構造物は、時には「ユニモルフ」と呼ばれ、
２層の可撓性層の間に挟まれた１層の圧電性層の構造物は、時には「バイモルフ
」と呼ばれる。これらの層は、連続的であってもよく、断続的であってもよい。
１つの変形は、圧電性材料が可撓性ディスク層の周囲に接合されたリングを形成
するリング設計である。交流電圧信号に応答した圧電性リングの放射状または軸
方向の膨張および収縮は、振動しているドラムに似た様式で、リングの内側の可
撓性層を軸方向に屈曲させる。また別の変形は、湾曲モードを生みだすように造
形された圧電性材料である。

【００１１】好ましい圧電性材料は圧電性セラミックを含むが、他の圧電性材料、たとえば
、圧電性ポリマーを使用してもよい。可撓性材料は、アルミニウム、チタン、ス
テンレス鋼、ニッケル、真鍮、および／または青銅等の金属を含むことが好まし
い。また、可撓性層は、圧電性材料の別の層を含んでもよい。可撓性層の重要な
特徴は、単に圧電性材料層と同様に膨張および収縮せず、それによって湾曲を誘
導することである。材料の選択は、個々の所期の用途によって異なる。液体と接
触しているトランスデューサーの底面は、液体と反応せず、空洞化によって引き
起こされる可能性がある浸食作用（穴あけ）に抵抗する材料でできていることが
好ましい。トランスデューサーの波発生表面である底部に、レリーフ構造（たと
えば、微小反復構造）を含むことも好ましいであろう。このような構造は、気泡
形成の成核部位の役割を果たすことにより、トランスデューサーによって引き起
こされる空洞化作用を増強する可能性があり、たとえばチャネル、導管等により
、液体の流れを、トランスデューサー底部の所望の位置に向けるのにも有用であ
ろう。しかし、このような構造は、エアーポケットを捕えることにより、空洞化
の強度が低減する可能性もある。

【００１２】鋲留め、包装、接着等々のかなり多くの方法で、可撓性層を圧電性材料層に接
合することが可能である。さらに、圧電性材料が、その露出した外面上に、化学
的に不活性な電気的絶縁性のポッティング材料、たとえば、ポリマー樹脂（たと
えば、エポキシ）の被膜で封止されることも好ましい。本装置が経皮／経粘膜音
波泳動に使用されるとき、このポッティング層は特に望ましい。

【００１３】適当な振動数および電力を有する電圧信号源を圧電性材料に適用する。経皮／
経粘膜音波泳動に好ましい振動数は約１０ｋＨｚ〜約２０ＭＨｚであり、さらに
好ましくは、約１５ｋＨｚ〜約１００ｋＨｚである。適用される信号の電圧（ｒ
ｍｓ）は、一般に約３０Ｖ〜３００Ｖであるが、適切に応答する圧電性材料が使
用される場合、より低い電圧が好ましい。一般に、電気リード線は、圧電性材料
と電気的に接触して取り付けられている。たとえば、圧電性層の上面に１本のリ
ード線、底面にもう１本のリード線、圧電性材料と可撓性材料との間に挟まれて
、電圧信号源はトランスデューサーに接続された別個のユニットであってもよく
、たとえば電源用バッテリーおよび所望の電圧信号を発生させるための集積回路
チップを使用して、トランスデューサー装置に組み込むことも可能である。本発
明の主な利点の１つは、従来型の匹敵するサイズの装置と比較して、音波泳動を
実現するための電力必要条件が非常に低いことである。一般に、用途に応じて、
電力要求は約０．０５〜５Ｗ／ｃｍ²、好ましくは約０．０５〜約１Ｗ／ｃｍ²、
最も好ましくは（特に経皮／経粘膜音波泳動の場合には）約０．０５〜約０．４
Ｗ／ｃｍ²である。

【００１４】適用される電圧信号は一般に正弦波であるが、他の波型を使用してもよい。１
００％未満のデューティサイクル、すなわち、信号が適用される期間を使用する
ことにより、装置の能率を高めることも可能である。デューティサイクルを１０
０％未満に低下させても、必ずしも音波泳動の有効性の等しい低減を招くとは限
らない。経皮／経粘膜薬剤分配および体液のモニタリングの場合、デューティサ
イクルは、好ましくは約５〜９５％であり、さらに好ましくは約１０〜３０％で
ある。

【００１５】個々の用途に応じて、一般に、ある一定の位置に、たとえば、皮膚／粘膜に対
して直接または間接に（すなわち、圧縮波伝達で）、音波泳動装置を保たなけれ
ばならない。トランスデューサーは、振動作用中に屈曲する必要があるため、ト
ランスデューサーを最小湾曲運動の節領域に保持し、トランスデューサーを最大
の運動を受ける部分（すなわち、波腹）に保持しないことが好ましい。たとえば
、単純な調和共振で振動する二重層ディスク造形トランスデューサーの場合、腹
波を、ディスクの中心および周囲に配置する。屈曲による運動が最小限である腹
波の間に、円形領域、すなわち節のリングがある。たとえば、この円形節領域に
沿った懸垂具のみと接触させることにより、トランスデューサーを保持すること
が好ましい。また、波エネルギー、したがって音波泳動作用は、装置の中心部分
に集中する傾向があることが確認されており、このことは、異なる目的の装置を
設計する上で重要な考慮すべき要件でありうる。

【００１６】経皮／経粘膜薬剤分配の場合、トランスデューサーの底部（すなわち音波伝達
手段）と皮膚／粘膜組織との間に薬剤含有層を配置することが好ましい。この薬
剤は、溶液または懸濁液として液状媒体中にあることが好ましい。薬剤含有媒体
は、音波を受けやすい位置に維持するために、スポンジ様または他の吸収母材を
含む貯蔵所内に保持されることが好ましい。薬剤を、装置を皮膚／粘膜表面に接
着するのを助ける接着剤層中に保持することも可能である。薬剤媒体を、たとえ
ば、湾曲モードトランスデューサーを収納するハウジング内に形成された貯蔵所
に入れることが好ましい場合もある。次いで、導管、チャネルを介して、および
／または吸収母材等々によって、貯蔵所から、皮膚／粘膜とトランスデューサー
との間の適切な位置に、薬剤媒体を導くことが好ましい。上述の通り、波エネル
ギーは、トランスデューサーの中心より下の領域に集中する傾向があるため、一
般に、薬剤媒体をこの集中領域に供給することが望ましいであろう。トランスデ
ューサーの幾何学を変えることにより、効果的な集中領域が変化する可能性があ
ることにも留意されたい。

【００１７】本発明は、比較的大きい分子、従来の受動的分配システムを使用して十分に浸
透しない（または所望の用途にとって十分に速やかに浸透しない）分子の、皮膚
／粘膜中への浸透および／または皮膚／粘膜を介して浸透の増強に特に有用であ
る。本発明を、薬剤の皮膚／粘膜組織中への分配および／または皮膚／粘膜組織
を介して分配ならびにモニタリング用等々の体液試料の非侵襲的取得に使用する
ことができる。たとえば、本発明は、グルコースモニタリング等々のための、生
物学的診断用試料の取得に有用であろう。

【００１８】本明細書で使用する用語「薬剤」は、あらゆる有効な治療用もしくは診断用物
質、たとえば、抗原、ハプテン、抗体、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、炭水
化物、ホルモン、ステロイド、ビタミン、脂質拡散、微量元素、慣用の治療用医
薬化合物、細菌、ウイルス、代謝物および体液を広く含むことを意図する。

【００１９】本発明は経皮／経粘膜全身分配（すなわち、皮膚／粘膜組織を介して全身に薬
剤を分配すること）、ならびに経皮／経粘膜局所分配（すなわち、皮膚／粘膜組
織中に薬剤を局所的に配置すること）に有用なことも強調すべきである。たとえ
ば、局所適用された抗生物質は他の方法では皮膚内、たとえば皮膚内に生存する
細菌に到達しないため、経皮局所薬剤分配は重要である。本発明を使用すると、
皮膚／粘膜組織内の深部および／または皮膚／粘膜を介して薬剤を選択的に分配
することが可能であろう。

【００２０】本発明で使用するのに好ましい幾つかの薬剤の例としては、抗狭心症薬（たと
えば、ベラパミル、ソタロール）、抗不整脈薬（たとえばアミオダロン、フレカ
イニド）、抗菌薬（たとえば、セフプロジル、ニトロフラントイン、アジスロマ
イシン、セフィキシム、クラリスロマイシン、シプロフロキサシン、セフロキシ
ム、ロラカルベフ、オフロキサシン、セフポドキシム、アモキシリン、セファド
ロキシル）、抗痙攣薬（たとえば、クロナゼパム、フェニトイン、ラモトリジン
、バルプロ酸、ギャバペンチン、カルバマゼピン）、抗鬱薬（たとえば、ネファ
ゾドン、フルボキサミン）、抗糖尿病薬（たとえば、グリピジド、グリブリド、
メトホルミン）、抗利尿薬（たとえば、デスモプレシン）、鎮吐薬（たとえば、
オンダンセトロン）、抗真菌薬（たとえば、イトラコナゾール）、抗ヒスタミン
薬（たとえば、テルフェナジン）、抗脂血薬（たとえば、ロバスタチン、プラバ
スタチン）、降圧薬（たとえば、ニフェジピン、エナラプリル、キナプリル、ド
キサゾシン、カプトプリリル、ベナゼプリル、ジルチアゼム、ロサルタン、ホシ
ノプリル）、抗炎症薬（たとえば、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナブメト
ン、エトドラク、オキサプロジン、メサラミン、ナプロキセン）、抗新生物薬（
たとえば、ロイプロリド、フルタミド）、抗パーキンソン病薬（たとえば、ブロ
モクリプチン）、抗精神病薬（たとえば、クロザピン）、抗血栓薬（たとえば、
チクロピジン、エノキサパリン）、抗潰瘍薬（たとえば、オメプラゾール、ファ
モチジン、ランソプラゾール、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン）、抗ウイ
ルス薬（たとえば、サキナビル、アシクロイル、ファムシクロビル、ラミブジン
、スタブジン、ジドブジン）、抗不安薬（たとえば、アプラゾラム）、強心薬（
たとえば、ジゴキシン）、中枢神経系刺激薬（たとえば、ペモリン）、利尿薬（
たとえば、イソソルビド、トリアムテリン）、ホルモン類（たとえば、インスリ
ン、メドロキシプロゲステロン）、睡眠薬（たとえば、ゾルピデム）、免疫抑制
薬（たとえば、シクロスポリン、アザチオプリン）、麻薬性鎮痛薬（たとえば、
ブトルファノール、モルヒネ）、蠕動刺激薬（たとえば、シサプリド）、良性前
立腺肥大治療薬（たとえば、フィナステリド）、および血管拡張薬（たとえば、
ペントキシフィリン）、ならびにそれらの製薬上許容できる塩類、溶媒和化合物
、エステル類、複合体、誘導体および立体異性体などがある。

【００２１】特に好ましい薬剤としては、ロイプロリド、インスリン、ファモチジン、ナト
リウムプラバスタチン、エノキサパリン、およびシサプリド、ならびにそれらの
製薬上許容できる塩類、溶媒和化合物、エステル類、複合体、誘導体および立体
異性体などが挙げられる。

【００２２】浸透増強剤、抗刺激薬等々の、他の賦形剤も含んでもよいことは理解されるで
あろう。

【００２３】したがって１つの面において、本発明は、湾曲モードトランスデューサーを、液体を介して拡散させるべき物質を含む液
状媒体と流体連通して配置するステップと、湾曲モードトランスデューサーを振動させて、液体を介した物質の拡散を増強
する音波を生じさせるために、交流電圧信号を湾曲モードトランスデューサーに
適用するステップと、を含む、音波泳動により液体を介した物質の拡散を増強する方法を提供する。

【００２４】本発明の別の面は、湾曲モードトランスデューサーを、膜および膜を介して浸透させるべき物質と
流体連通して配置するステップと、少なくとも部分的に膜を介して物質の浸透を増強する振動数および強さにて音
波泳動を発生させるために、交流電圧信号を湾曲モードトランスデューサーに適
用するステップと、を含む、膜を介して物質の浸透を増強する方法を提供する。

【００２５】この方法は、経皮／経粘膜薬剤分配、体液モニタリング等の目的、ならびに物
質がフィルター膜を介して浸透する速度を高めることにより濾過された物質を生
成するため等の他の目的に使用することができる。

【００２６】さらなる面において、本発明は、湾曲モードトランスデューサーを振動させる交流電圧信号源と電気的に連絡し
ている湾曲モードトランスデューサーと、湾曲モードトランスデューサー振動により発生させた音波を受けるために適所
に配置された湾曲モードトランスデューサーと流動的連絡している膜と、湾曲モードトランスデューサーにより発生させた音波によって高められた速度
で、少なくとも部分的に膜を介して浸透する膜と接触している物質と、を含む、膜を超える物質の浸透を増強する湾曲モード音波泳動装置を提供する。

【００２７】本発明のさらに別の面において、皮膚または粘膜に近接して配置するために改変した湾曲モードトランスデュー
サーであって、湾曲モードトランスデューサーを振動させて音波を生じさせるた
めに湾曲モードトランスデューサーに適用される交流電圧信号源に応答する湾曲
モードトランスデューサーと、湾曲モードトランスデューサーの振動が薬剤物質の皮膚または粘膜への浸透を
増強するように、湾曲モードトランスデューサーと流体連通して配置された薬剤
物質の治療有効量とを含む、経皮／経粘膜薬剤分配装置が提供される。

【００２８】発明の詳細な説明本明細書で使用する用語「底面」または「下面」は、使用者の皮膚／粘膜（ま
たは、場合に応じて他の膜）の近くに置かれる面を指し、「最上面」または「上
面」は、使用者の皮膚／粘膜（または、場合に応じて他の膜）から離れて置かれ
る面を指す。用語、薬剤の「治療有効」量は、意図する使用環境および使用条件
で所望の生理学的効果を達成するのに十分な量を指す。多種多様の薬剤および用
途を考慮すると、個々の薬剤のどのような量が治療上有効であるかをさらに詳細
に規定することは、本発明にとって実用的ではない。しかしながら、当業者は、
基礎知識および経験ならびに本明細書の本発明の開示内容に基づいて、難なくこ
のような量を決定することができるであろう。

【００２９】図１および図２は、経皮薬剤分配用に設計された本発明の好ましい実施形態で
ある装置１０の、それぞれ斜視図および断面図を表す。図２から最もよくわかる
通り、装置１０は、好ましくはチタン製の、可撓性ディスク１２および好ましく
は圧電性セラミック材製の圧電性ディスク１４（たとえば、ＭｏｒｇａｎＭａ
ｔｒｏｃ，ＩｎｃまたはＫｅｒｍｏｓ，Ｉｎｃ．またはＡｕｒａＣｅｒａｍｉ
ｃｓ，Ｉｎｃ．製造の、ＰＺＴ４またはＰＺＴ８）を含む。他の可撓性層に好ま
しい材料としては、アルミニウムおよび真鍮などがある。接着の準備として、好
ましくは、サンドブラスト、粗研磨、またはＭＥＫ（メチルエチルケトン）エッ
チングにより、可撓性ディスクの片面を粗面化する。好ましくは、高剥離強さ、
高剪断強さ、高温および高電気伝導率接着剤で製作された接着剤結合層１６は、
可撓性層１２と圧電性層１４を結合する。ＤｅｘｔｅｒＣｏｒｐ製造のＨｙｓ
ｏｌＥＡ９４３２ＮＡ、ならびに３Ｍ^TMブランドのＤＰ４６０、ＤＰ１００、
１７５１Ｂ／Ａ（ＭｉｎｎｅｓｏｔａＭｉｎｉｎｇａｎｄＭａｎｕｆａｃ
ｔｕｒｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡ
）、およびＨｙｓｏｌ９４６０が好ましい接着剤である。腐食の恐れを低減す
るために、ニッケルまたはクロムでめっきすることが可撓性層の底面に好ましい
場合もある。

【００３０】圧電性ディスク１４に接合された可撓性ディスク１２は、湾曲モードトランス
デューサーアセンブリ５０を集合的に形成する（図２、および後述の図３の１５
０に最もよく示されている）。

【００３１】図１および図２を参照すると、負の電気リード線４４は、圧電性層１４の負の
電極（底面）に伝導的に結合されている。可撓性層１２から圧電性層１４の底部
に十分な電気伝導がある限り、このリード線は、２つのディスクの間に保持され
た銅テープにはんだ付けされていてもよく、あるいは、このリード線は、可撓性
層１２に直接はんだ付けされていてもよい（図示の通り）。リード線４４の先端
は、可撓性層１２と圧電性層１４との間に押し込まれていることがさらに好まし
い（図示せず）。正の電気リード線４２は、好ましくははんだ付けによって、圧
電性層１４の正の電極（最上面）に導電的に結合されている。圧電性材料を超え
て電圧信号を適当に適用できる限り、適当な任意の構成を使用できることは、当
業者に理解されるであろう。

【００３２】図２からわかる通り、可撓性ディスク１２および圧電性ディスク１４を含むト
ランスデューサーアセンブリ５０の上面は、「ポッティング」されている、すな
わち、ポッティング材料１８の層内に被覆されている。ポッティング層１８は、
Ｐｌａｓｔｉｄｉｐ^TM、３ＭブランドのＤＰ２７０またはＤＰ１００等のポリマ
ー接着剤樹脂、あるいは電気的および化学的絶縁体の役割を果たし、カップ様懸
垂具２４および電気リード線４２および４４を適所に固定するのを助ける非導電
性材料の被膜または層でできていることが好ましい。カップ様懸垂具２４（図１
に最もよく示されている）は、ハウジングカバー２２（図２に最もよく示されて
いる）の一部である。ハウジングカバー２２は、適当なプラスチックまたは他の
材料でできている。ハウジングカバー２２上の周縁フランジ２６は、生接着剤リ
ング層２８を接着することが可能な表面を提供する。使用される生接着剤は、も
しあれば、もちろん、装置の個々の用途（たとえば、所期の位置および接着期間
）に応じて異なる。

【００３３】図示されている個々の実施形態では、薬剤含有マトリックス層３０（図２に最
もよく示されている）を、可撓性ディスク１２の底面に配置する。マトリックス
層３０は、トランスデューサーアセンブリの下の適所に治療有効量の薬剤含有液
体を保持することができるスポンジ様または他の吸収性材料でできていることが
好ましい。マトリックス層３０は、薬剤を含むためおよび／またはこの層を可撓
性層、皮膚／粘膜、または両者に接着するために、部分的にまたは完全に接着剤
を含んでもよい。薬剤または物質を適当な位置に提供するための多くの適当な代
替物が存在することが理解されるであろう。たとえば、使用前に、液体、ゲル、
またはクリーム組成物をトランスデューサーアセンブリの底面に塗布してもよく
、あるいは皮膚／粘膜に直接塗布してもよい。別の選択肢は、湾曲モードトラン
スデューサーを載せることができる別個の薬剤含有粘着性パッチを使用すること
である。このようなパッチは、接着剤中に直接混合された薬剤を有する接着剤中
薬剤タイプのパッチであってもよく、パッチの個々の貯蔵所チャンバ部分に入っ
た薬剤を有する貯蔵所タイプのパッチであってもよい。治療有効量の薬剤を供給
するために別個のパッチを使用することの１つの考えられる利点は、トランスデ
ューサー装置を取り替える必要なしにパッチを容易に取り替えることができるこ
とである。

【００３４】ハウジングカバー２２とトランスデューサーアセンブリ５０との間に形成され
る貯蔵所３２を都合よく使用して、たとえば、薬剤含有液体を入れることができ
る。その場合、マトリックス層３０により、液体（図示せず）をトランスデュー
サーの底部の下の位置に滲出させることができる。貯蔵所３２からトランスデュ
ーサーアセンブリ５０の真下の位置に液体を輸送するのを助けるために、マトリ
ックス層３０または可撓性ディスク１２中にチャネル、導管等々（図示せず）を
形成することが可能である。

【００３５】ある特定の用途では、トランスデューサーアセンブリ５０の底面（この場合、
可撓性ディスク１２）に、たとえば、微小反復ワッフル様パターンまたはピンパ
ターン等のレリーフ構造を提供することが望ましいこともある。このような構造
を可撓性ディスク１２の底部に直接形成してもよく、微小構造ポリマーフィルム
を貼付してもよい。このような構造は、気泡形成の成核部位の役割を果たすこと
により、トランスデューサーによって引き起こされる空洞化作用を増強できると
考えられる。

【００３６】負および正のリード線４２、４４を介して交流電圧信号源４０（略図で示す）
を圧電性ディスク１４に適用することにより、トランスデューサーアセンブリ５
０を作動させる。これによって、圧電性層１１４に接合された可撓性層１１２を
含み、誇張された屈曲作用を示す湾曲モードトランスデューサーアセンブリ１５
０の側面図である図３に示す通り、トランスデューサーアセンブリは振動的に屈
曲する。適用された電圧信号は圧電性層１１４を膨張させ、その結果、層１１４
ａおよび層１１２ａとして破線で示す通りトランスデューサーを屈曲させる。電
圧信号が極性を逆にするとき、圧電性層は収縮し、その結果、層１１４ｂおよび
層１１２ｂとして破線で示す通り、トランスデューサーは反対方向に屈曲する。
ディスクの中心および外縁で最大の屈曲運動が起こることがわかる。これらの最
大屈曲作用の領域を腹波と呼ぶ。腹波の間に、節波輪１５２と呼ばれる最小屈曲
運動の領域がある。図１および図２から最もよくわかる通り、ディスクの節波輪
に沿ってトランスデューサーアセンブリ５０を保持するように懸垂具２４を配置
することがが好ましい。他の状況ではトランスデューサーを他所に保持すること
によって起こるであろう減衰作用が、この配置によって最小限に抑えられる。

【００３７】好ましい信号振動数および電圧は、もちろん、使用される圧電性材料層および
可撓性層のサイズ、タイプおよび数によって実質的に異なり、同様に装置の所期
の用途によって異なる。図１および図２のような経皮薬剤分配または体液モニタ
リング用の場合、トランスデューサーアセンブリ５０（圧電性ディスク１４、接
着剤１６、および可撓性ディスク１２）の厚さは、約１ｃｍ未満の厚さであるこ
とが好ましい。皮膚に面する底面の表面積は約１０〜５０ｃｍ²であることが好
ましい。一般に、電圧信号は正弦波の形であり、好ましくは約１０ｋＨｚ〜約２
０ＭＨｚ、さらに好ましくは約１５〜１００ｋＨｚの振動数を有する。適用され
る具体的な振動数は、好ましくは、トランスデューサーアセンブリを共振にて振
動させるものである。電圧信号のｒｍｓ電圧は、一般に、約３０〜３００Ｖの範
囲である。このような装置は、適当な浸透増強を提供するのに約０．０５〜約５
Ｗ／ｃｍ²程度、好ましくは約０．０５〜約１Ｗ／ｃｍ²、さらに好ましくは約０
．０５〜約０．４Ｗ／ｃｍ²の電力を要することが予期される。

【００３８】湾曲モードトランスデューサーアセンブリ５０を連続的に操作することもでき
、間欠的突発波を用いる低いデューティサイクルにて操作することもできる。経
皮／経粘膜薬剤分配および体液モニタリングの場合、デューティサイクルは好ま
しくは約５％〜約９５％であり、さらに好ましくは約１０〜約３０％である。こ
のような低いデューティサイクルは、十分な浸透増強を提供しながら電力を保存
するのに役立つ。

【００３９】実験的試験図４に示す、フランツ（Ｆｒａｎｚ）拡散セル６０としてよく知られている装
置を使用して、湾曲モードトランスデューサーを使用した貫膜音波泳動試験を実
施した。

【００４０】実施例１および実施例２では、ヒト死体皮膚を使用して、浸透試験を実施した
。フランツ拡散セル６０を使用して、ドナー液６４中に含まれる薬剤物質が、膜
（この場合、死体皮膚６２）を超えて受容体液体６６に浸透するかどうかを測定
した。一般に、上述した通りの、接着剤１６により圧電性セラミックディスク層
１４に結合されたニッケルメッキの可撓性アルミニウムディスク層１２を有する
約５ｃｍ²の湾曲モードトランスデューサー５０を試験に使用した。圧電性セラ
ミックディスクは、ＭｏｒｇａｎＭａｔｒｏｃ，Ｉｎｃ．から入手した（ｐ／
Ｎ１２０５０−４，ＰＺＴ−４ディスク）。アルミニウムディスクおよび圧電
性セラミックディスクは、共に約０．１２７ｃｍの厚さであった。アルミニウム
ディスクの外径は約２．５４ｃｍであり、圧電性セラミックディスクの外径は約
１．９ｃｍであった。可撓性層１２の底面は本質的に平滑であって、模様付では
なかった。トランスデューサーの上面を、電気的絶縁ポッティング層１８で覆っ
た。

【００４１】円筒形プラスチック懸垂具２５で、トランスデューサーアセンブリを、死体皮
膚６２の約３ｍｍ上に懸垂した。交流電圧信号源（図示せず）を、陰極端子４６
および陽極端子４８に結びつけ、次には、実質的に上述の通りに、それぞれ電気
リード線４４および４２を介して、圧電性ディスク１４に接続した。トランスデ
ューサー作動させ、サンプリング用管６８から、下方の液体チャンバからの試料
を採取した。

【００４２】実施例１および実施例２は、例示のためのみに本明細書に記載されたものであ
り、この種のインビトロ（生体外）の試験は、一般に非常に論証的であると考え
られるが、実施例１および実施例２の試験は、最適化されておらず、どこかに欠
点を含む可能性があることに留意すべきである。試験結果の正当性を決定的に立
証するために、これらの試験を繰り返して、精緻なものにすべきである。

【００４３】下記の実施例３では、上述のフランツ拡散セル、水性染料、および通常は水を
通さない合成膜を使用して、空洞化および浸透試験を実施した。実施例３は、空
洞化生成および浸透増強において、予期される、本装置が物質の経皮／経粘膜輸
送を促進する能力に直接関連した、湾曲モードトランスデューサーの非常に優れ
た有効性を明らかに示した。

【００４４】実施例１３つのフランツセルを備えた湾曲モード音波泳動トランスデューサー（能動セ
ル）に、リン酸緩衝液受容体流動体（ｐｐｂ）７０＋ｍｌ、拡散面積約７ｃｍ²
の死体皮膚およびほぼ同サイズのトランスデューサーを供給した。比較用に、音
波泳動トランスデューサーを持たず、受容体流動体（ｐｐｂ）１０ｍｌおよび死
体皮膚拡散面積２ｃｍ²を有する、３つの異なるセル（受動的セル）を使用した
。ドナー溶液（ｐｐｂ）約２０ｍｌと過剰の（溶解度レベルを超える）塩酸モル
ヒネとを、死体皮膚の頂上の各フランツセル上部に加えた。

【００４５】音波泳動トランスデューサーに最初に印加した電力レベルは、共鳴振動数約２
６ｋＨｚ、連続的なデューティサイクルで約２００Ｖ（ｒｍｓ）にて、約１Ｗ／
ｃｍ²であった。５時間にわたって実験を実施した。３つのセルは、検出可能レ
ベルのモルヒネを示さなかった。能動セルは、最初の１時間は、約１００μｇ／
ｃｍ²／時間を示した。次いで、２つの能動セルを停止すると、最後の４時間に
わたって、３０μｇ／ｃｍ²／時間まで低減した。７ｃｍ²の面積は、平均で、ヒ
トでのモルヒネ分配の１日の推奨速度の約２倍までの分配速度を示した。

【００４６】図５に、この実施例の結果をグラフで示す。また、１００％デューティサイク
ルにおける連続的操作により実験中にトランスデューサー中で生じた熱の発生に
よって、共鳴振動数が作動振動数から変化し、トランスデューサーの性能が著し
く低減すると考えられる。

【００４７】実施例２サリチル酸を使用して、実施例１に記載のものに類似した実験を実施した。ま
た、湾曲モード音波泳動トランスデューサーを備えた３つのフランツセルに、受
容体流動体（ｐｐｂ）７０＋ｍｌ、および拡散面積約７ｃｍ²の死体皮膚、同様
のサイズのトランスデューサーを供給した。比較用に、音波泳動トランスデュー
サーを持たず、受容体流動体（ｐｐｂ）１０ｍｌおよび死体皮膚拡散面積２ｃｍ ² を有する４つの異なる受動的セルを使用した。約２０ｍｌのドナー溶液（ｐｐ
ｂ）と過剰の（溶解度レベルを超える）サリチル酸とを、死体皮膚の頂上の各フ
ランツセル上部に加えた。

【００４８】音波泳動トランスデューサーに最初に印加した電力レベルは、共鳴振動数約２
７ｋＨｚ、連続的なデューティサイクルで約２００Ｖ（ｒｍｓ）にて、約２Ｗ／
ｃｍ²であった。５時間にわたって実験を実施した。

【００４９】平均受動的薬剤流動は、約２００μｇ／ｃｍ²／時間であった。最初の２〜３
時間の間の平均音波泳動薬剤流動は約７００μｇ／ｃｍ²／時間であった。

【００５０】また、１００％デューティサイクルにおける連続的操作により実験中にトラン
スデューサー中で生じた熱の発生によって、共鳴振動数が作動振動数から変化し
、トランスデューサーの性能が著しく低減すると考えられる。受動的な場合での
サリチル酸の実質的な輸送は、死体皮膚試料の品質が劣ることに起因する可能性
があると考えられる。

【００５１】実施例３水と青色の食用色素とを使用して、実施例１に記載のものに類似した定性実験
を実施した。フランツセルに、青色ドナー溶液約２０ｍｌ、受容体流動体（水）
約７０＋ｍｌおよび挿入膜としての３ＭブランドのＱｕａｎｔ１２４０−４ｃ
高密度ポリポリエチレン多孔性フィルム（通常の条件で水を通さない）の約７ｃ
ｍ²の拡散面積を供給した。装置に同様のサイズ（約５ｃｍ²）の湾曲モード音波
泳動トランスデューサーを取り付けた。

【００５２】音波泳動トランスデューサーに最初に印加した電力レベルは、共鳴振動数約２
８．６ｋＨｚ、２０％デューティサイクルで約１６０Ｖ（ｒｍｓ）にて、約２Ｗ
／ｃｍ²であった。５時間にわたって実験を実施した。フィルムへの青色液体の
顕著な浸透が確認された。このことから、トランスデューサーが拡散を増強でき
ることがわかる。興味深いことに、この浸透は、トランスデューサーの中心真下
の約５ｍｍ²の領域内のみで起きるようであり、本装置が、拡散強度を節波輪の
円周内に集中できることを示す。

【００５３】前述の発明を好ましい実施形態に関連して説明してきたが、本発明の範囲をそ
れに制限する意図ははない。反対に、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に
さらに記述されている通り、本明細書に開示されている本発明の全般的態様また
は具体的態様の１つまたは複数を使用する全ての変更も含むことを意図し、その
多くは、本開示内容を読んでいる当業者に容易に明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の経皮／経粘膜音波泳動装置を示す斜視図である。

【図２】図１の実施形態の断面図である。

【図３】湾曲モードトランスデューサーの二重層の屈曲作用を示す断面図である。

【図４】本発明の試験に使用したフランツ（Ｆｒａｎｚ）セル試験装置の略示側面図で
ある。

【図５】本発明を使用した比較試験結果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ケイスター，ジェイムソンシー．アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427，セントポール，ピー．オー．ボックス 33427 Ｆターム(参考） 4C167 AA71 BB13 BB23 BB42 BB45 CC01 GG14 GG22 GG26 HH17

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】湾曲モードトランスデューサーを、液体を介して拡散させる
べき物質を含む液状媒体と流体連通して配置するステップと、前記湾曲モードトランスデューサーを振動させて、前記液体を介した前記物質
の拡散を増強する音波を生じさせるために、交流電圧信号を前記湾曲モードトラ
ンスデューサーに適用するステップと、を含む、音波泳動により液体を介した物質の拡散を増強する方法。
【請求項２】前記湾曲モードトランスデューサーが、圧電性材料への前記
交流電圧信号の適用に応答して前記トランスデューサーが屈曲するように、可撓
性層に接合された圧電性材料層を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記物質が薬剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】前記液体が皮膚または粘膜組織の一部である、請求項１に記
載の方法。
【請求項５】前記湾曲モードトランスデューサーが、前記湾曲モードトラ
ンスデューサーを前記トランスデューサーの節領域に選択的に保持する懸垂具に
よって保持される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】湾曲モードトランスデューサーを、膜および前記膜を介して
浸透させるべき物質と流体連通して配置するステップと、少なくとも部分的に前記膜を介して物質の浸透を増強する振動数および強さに
て音波泳動を発生させるために、前記交流電圧信号を湾曲モードトランスデュー
サーに適用するステップと、を含む、膜を介して物質の浸透を増強する方法。
【請求項７】前記圧電性材料への交流電圧信号の適用に応答して前記トラ
ンスデューサーが屈曲するように、前記湾曲モードトランスデューサーが可撓性
層に接合された圧電性材料層を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】前記可撓性層が、チタン、アルミニウム、真鍮、ニッケル、
ステンレス鋼、および青銅からなる群から選択される金属を含む、請求項７に記
載の方法。
【請求項９】前記圧電性材料層が、接着剤結合層によって前記可撓性層に
接合される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】前記圧電性材料層および前記可撓性層が、それぞれ、ディ
スクの形態である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】前記ディスクの合わせた厚さが１０ｍｍ未満である、請求
項１０に記載の方法。
【請求項１２】前記膜が皮膚または粘膜である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】前記膜を介して浸透させるべき前記物質が薬剤である、請
求項１２に記載の方法。
【請求項１４】前記薬剤が、ベラパミル、ソタロール、アミオダロン、フ
レカイニド、セフプロジル、ニトロフラントイン、アジスロマイシン、セフィキ
シム、クラリスロマイシン、シプロフロキサシン、セフロキシム、ロラカルベフ
、オフロキサシン、セフポドキシム、アモキシリン、セファドロキシル、クロナ
ゼパム、フェニトイン、ラモトリジン、バルプロ酸、ギャバペンチン、カルバマ
ゼピン、ネファゾドン、フルボキサミン、グリピジド、グリブリド、メトホルミ
ン、デスモプレシン、オンダンセトロン、イトラコナゾール、テルフェナジン、
ロバスタチン、プラバスタチン、ニフェジピン、エナラプリル、キナプリル、ド
キサゾシン、カプトプリリル、ベナゼプリル、ジルチアゼム、ロサルタン、ホシ
ノプリル、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナブメトン、エトドラク、オキサ
プロジン、メサラミン、ナプロキセン、ロイプロリド、フルタミド、ブロモクリ
プチン、クロザピン、チクロピジン、エノキサパリン、オメプラゾール、ファモ
チジン、ランソプラゾール、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、サキナビル
、アシクロイル、ファムシクロビル、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、ア
ルプラゾラム、ジゴキシン、ペモリン、イソソルビド、トリアムテレン、インス
リン、メドロキシプロゲステロン、ゾルピデム、シクロスポリン、アザチオプリ
ン、ブトルファノール、モルヒネ、シサプリド、フィナステリド、ペントキシフ
ィリン、ならびにそれらの製薬上許容できる塩類、溶媒和化合物、エステル類、
複合体、誘導体および立体異性体からなる群から選択される、請求項１３に記載
の方法。
【請求項１５】前記薬剤が、ロイプロリド、インスリン、ファモチジン、
ナトリウムプロバスチン、エノキサパリン、およびシサプリド、ならびにそれら
の製薬上許容できる塩類、溶媒和化合物、エステル類、複合体、誘導体および立
体異性体からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】前記交流電圧信号が１０〜３０％の間のデューティサイク
ルにて適用される、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】前記交流電圧信号が、０．０５〜０．５Ｗ／ｃｍ²の電力
を前記トランスデューサーに供給する、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】前記交流電圧信号が、前記トランスデューサーを共振にて
振動させるための振動数を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】前記振動数が１０ｋＨｚ〜２０ＭＨｚである、請求項６に
記載の方法。
【請求項２０】前記湾曲モードトランスデューサーが、節領域に沿って湾
曲モードトランスデューサーを選択的に保持する懸垂具により、膜に近接して適
所に保持される、請求項６に記載の方法。
【請求項２１】湾曲モードトランスデューサーを振動させる交流電圧信号
源と電気的に連通している湾曲モードトランスデューサーと、前記湾曲モードトランスデューサー振動により発生させた圧縮音波を受けるた
めに前記湾曲モードトランスデューサーと流体連通している膜と、前記湾曲モードトランスデューサーにより発生させた音波によって高められた
速度で、少なくとも部分的に前記膜を介して浸透する前記膜と接触している物質
と、を含む、膜を超える物質の浸透を増強する湾曲モード音波泳動装置。
【請求項２２】前記膜が皮膚または粘膜である、請求項２１に記載の装置
。
【請求項２３】前記膜を介して浸透させるべき物質が薬剤である、請求項
２２に記載の装置。