FORMULACIÓN QUE CONTIENE SEROTONINA PARA ADMINISTRACIÓN ORAL Y MÉTODO DE USO
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud
¿te Patente Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 60/061,331, titulada "Formulación que contiene serotonina para administración oral y método de uso" , presentada el 8 de Octubre de 1997. La descripción de esa solicitud de patente provisional se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Esta invención se relaciona, en lo general, a la administración oral de serotonina. Las composiciones que contienen serotonina son útiles para controlar el dolor tal como dolores de cabeza como migrañas, síndrome premenstrual (SPM) , trastornos por comida, y depresión en animales. Esta invención además se relaciona a un método para controlar el dolor, trastornos por la comida, fatiga crónica y depresión en animales al administrar oralmente las composiciones medicinales de esta invención o componentes de las mismas. La invención también se relaciona al método para coadministrar las composiciones de esta invención o componentes de las mismas con un antioxidante tal como vitaminas para lograr la potenciación de los efectos de la serotonina.
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) está presente en animales, plantas, frutas, y nueces. Dentro el cuerpo, se produce la serotonina de un aminoácido, el triptófano. La serotonina se forma en el cuerpo por la hidroxilación y decarboxilación del aminoácido esencial L-triptófano. En la biosíntesis de la serotonina de L-triptófano, el L-triptófano es hidroxilado en la presencia de la enzima triptófano hidroxilasa para formar el producto intermediario L-5-hidroxitriptófano (L-5-HTP) . Este producto intermediario es decarboxilado en la presencia de la enzima 5-hidroxitriptófano decarboxilasa para formar la serotonina. Por el término "precursor de serotonina" se propone L-triptófano, L-5-hidroxitriptófano, análogos farmacológicamente equivalentes de L-triptófano y L-5-hidroxitriptófano y sales farmacéuticamente aceptables de L-triptófano y L-5-hidroxitriptófano. La serotonina o deficiencia de serotonina ha estado implicada en el tratamiento o la causa de varios trastornos médicos incluyendo la depresión, síndrome premenstrual, dolores de cabeza como migraña y obesidad. A la fecha los medicamentos o preparaciones "homeopáticas" intentan incrementar los niveles de serotonina dentro del cuerpo al actuar inhibiendo los sistemas de captación de serotonina o incrementar la producción endógena de serotonina. Ha sido recientemente implicado que la
administración oral de ciertos precursores de serotonina o facilitadores de producción de serotonina artificial resulta en efectos laterales peligrosos, tales como síndrome de mialgia eosinofílica, disfunción de válvula de corazón e hipertensión pulmonar. Ha sido previamente creído que la administración oral de la serotonina no es terapéuticamente efectiva ya que la serotonina es fácilmente oxidada en el tracto gastrointestinal por lo que deriva la serotonina en composiciones no terapéuticas. Por lo tanto los "precursores de serotonina", tales como L-triptófano, capaces de ser transformados en serotonina en el cuerpo han sido administrados oralmente para el tratamiento de varias condiciones médicas. Es deseable por lo tanto administrar oralmente la serotonina sin usar precursores de serotonina en una manera efectiva para administrar serotonina en la corriente sanguínea . La presente invención se relaciona a un medicamento oral que contiene serotonina y un antioxidante útil en el tratamiento de dolor, incluyendo migrañas y síndrome premenstrual (SPM) ; síntomas de fatiga crónica; depresión y trastornos de la comida. La presente invención también se relaciona a un método para incrementar el nivel de serotonina en un humano que tiene un nivel de serotonina
reducido en su corriente sanguínea al administrar oralmente una composición que contiene serotonina en una cantidad efectiva para incrementar el nivel de serotonina presente en la corriente sanguínea a un nivel supranormal, en combinación con un antioxidante en una cantidad efectiva para evitar la oxidación o degradación de la serotonina en el tracto gastrointestinal. La presente invención se relaciona a un medicamento oral que contiene una combinación de serotonina o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un antioxidante. Este medicamento es preferiblemente recubierto entéricamente. Esta composición es útil para el tratamiento del dolor, incluyendo migrañas y síndrome premenstrual (SPM) ; síntomas de fatiga crónica; depresión y trastornos de comida. Las formas de dosis de unidad típicas o cantidades terapéuticamente efectivas contienen 0.01 a 1.5 mg, preferiblemente 0.05 a 0.5 mg, de la serotonina, esta dosis está en una cantidad efectiva para incrementar el nivel de serotonina en la corriente sanguínea, particularmente en el cerebro, a un nivel supranormal después de la administración oral, y 20 a 1000 mg del antioxidante, preferiblemente vitamina C o vitamina E así como también sal farmacéuticamente aceptable de estas vitaminas. El antioxidante se usa en una cantidad que evita
la oxidación y degradación en el tracto gastrointestinal de una cantidad de serotonina en la forma de dosis para incrementar el nivel de serotonina en la corriente sanguínea a un nivel supranormal después de la ingestión. Los niveles supranormales son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ingrediente activo, serotonina, se mezcla con uno o más antioxidantes incluyendo pero no limitados a: vitamina A, vitamina E, y vitamina C así como también sal farmacéuticamente aceptable de estas vitaminas; selenio, vino rojo, beta caroteno, curcumina, extracto de rosemary, ginger, extracto de uva, extracto de corteza de pino, hojas de té verde, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado o mezclas de los mismos. Las composiciones preferidas contienen, 1 a 20 partes en peso de la serotonina, y 50 a 10,000 partes en peso de por lo menos un antioxidante, preferiblemente vitamina C o vitamina E así como también sal farmacéuticamente aceptable de estas vitaminas. La composición de la invención típicamente contiene preferiblemente una o más vitaminas adicionales tales como tiamina, ribofladina, niacina, vitamina B6, vitamina Bi, y similares así como también una fuente de calcio tal como fosfato de calcio o carbonato de calcio. Cuando están presentes, tales otras vitaminas están
presentes típicamente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 80% de la permitida diaria recomendada en los Estados Unidos por dosis de composición, más típicamente por lo menos aproximadamente 90% de la PDR por dosis de composición, y preferiblemente por lo menos aproximadamente 100% de las RDA por dosis de composición. Se reconoce que la dosis diaria recomendada por expertos nutricionales puede cambiar. Una dosis típica de la composición es una a dos gramos. Las RDA actuales para vitaminas seleccionadas y calcio son como sigue: Vitamina A 1500 IU Vitamina D 400 IU Vitamina E 5 IU Vitamina C 35 mg Tiamina 0. .5 mg Riboflavina 0. . 6 mg Niacina 8 mg Vitamina B6 0. ? mg Vitamina B?2 2 mg Calcio 1000 mg Aquellos expertos en la técnica apreciarán que las cantidades adicionales apropiadas (promedios) de ingredientes de vitaminas incluyendo los antioxidantes necesitan ser proporcionados para compensar alguna pérdida durante el almacenamiento de la vitamina serotonir^a,
complemento de dieta, o formulaciones terapéuticas de \a - presente invención. La presente invención exhibe un método para tratar el dolor, incluyendo migrañas y síndrome premenstrual (SPM) , síntomas de fatiga crónica, depresión y trastornos de la comida en un animal tal como humanos al administrar oralmente al sujeto una composición que contiene serotonina en una cantidad efectiva para incrementar la serotonina en el cerebro y/o corriente sanguínea a un nivel supranormal, es decir 21 a 320 nanogramos por ml de sangre, en combinación con un antioxidante en una cantidad efectiva para evitar la oxidación de una cantidad de la serotonina efectiva para incrementar la serotonina del cerebro a un nivel supranormal . De esta forma el antioxidante debe ser incorporado en la formulación en una cantidad que evita la oxidación de la serotonina en el tracto gastrointestinal de por lo menos una cantidad farmacéuticamente efectiva de la serotonina. Con el fin de realizar la administración de Xa serotonina en la corriente sanguínea humana y en el cerebro, es preferible usar un recubrimiento entérico en tabletas usadas en la administración oral de la serotonina. El uso del recubrimiento entérico ayuda a evitar ^a oxidación prematura de la serotonina por jugos gástricos. La vitamina serotonina, complemento de dieta y
formulaciones farmacológicas de la invención pueden ser preparadas por técnicas estándar conocidas en la técnica. Cómo se aprecia por un técnico experto, la técnica de procesamiento deseada variará dependiendo de los tipos exactos y cantidades de vitaminas presentes, naturaleza y cantidad del tensioactivo, temperatura de procesamiento y similares . Además de los compuestos terapéuticamente activos, las nuevas preparaciones terapéuticas usualmente contienen excipientes y auxiliares adecuados que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente. Las preparaciones de la presente invención se administran oralmente por tipos normalmente preferidos de administración, tal como tabletas, dragees, y cápsulas, y contienen de aproximadamente 0.1 a 99%, preferiblemente de aproximadamente 25-85% del compuesto activo, junto con el excipiente . Las preparaciones terapéuticas de la presente invención son fabricadas en una forma que es en si misma conocida, por ejemplo, por medio de los procesos de mezclado, granulado, formación de la pildora, disolución o de liofilización convencionales. De esta forma, las preparaciones terapéuticas para uso oral pueden ser obtenidas al combinar los compuestos activos con
excipientes sólidos, granulando opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla o granulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para dar tabletas o núcleos de pildoras. Tales excipientes son, en particular, agentes de relleno tales como azúcares, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio, o fosfato ácido de calcio, así como también aglutinanteß, tales como almidón, pastas, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, o almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodip, y/o polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada agar o ácido algénico o una sal del mismo, tal como aliginato de sodio. Son auxiliares, todos los anteriores, agentes, de regulación de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol . Las composiciones de tabletas y los núcleos de pildoras son proporcionados preferiblemente cpn recubrimientos adecuados incluyendo recubrimientos entéricos, que son resistentes a jugos gástricos. Con el fin de producir recubrimientos entéricos resistentes a
jugos gástricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como celulosa ftalato de sodio o celulosa ftalato de hidroxipropilmetilo se usan para formar los recubrimientos entéricos como son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Estos recubrimientos opcionalmente contienen otros ingredientes tales como goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, dióxido de titanio y laca. Pueden ser agregados productos de pigmentos o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de pildoras, por ejemplo, para identificación o con el fin de caracterizar combinaciones diferentes de dosis de compuestos activos. Otras formas de administración de las preparaciones terapéuticamente efectivas incluyen cápsulas de hechas de gelatina. Las cápsulas pueden contener los compuestos activos que incluyen la serotonina y los antioxidantes, preferiblemente en la forma de granulos, por ejemplo, mezclados con agentes de relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes . Las composiciones de dosis orales de la presente invención, en y de las mismas, encuentran utilidad en el control del dolor, tanto suave y severo, puede ser crónico o agudo, incluyendo dolores de cabeza como migraña y
síndrome premenstrual (SPM) . Adicionalmente, las composiciones de esta invención encuentran utilidad en el tratamiento de síntomas de fatiga crónica, depresión y trastornos de la comida. La serotonina es el neutrotransmisor que regula el humor, la calma natural sintetizado por el cuerpo in vivo. Los compuestos de la presente invención dirigen el mecanismo propio del cuerpo manejando el dolor, fatiga crónica y depresión a su máximo potencial funcional. Adicionalmente, es útil una baja versión de potencia en el manejo de dolor suave o crónico, solo o complementado por narcóticos. Esta misma versión de baja potencia es útil en el manejo de migrañas y dolores de cabeza crónicos. Además, es posible que las composiciones de la presente invención sean útiles en el manejo del dolor severo crónico tal como el dolor asociado con enfermedad metastásica, enfermedad nerrológica tal como dolor miofacial y similares. Los efectos logrados con la administración oral de las composiciones de la presente invención pueden ser no inmediatos y ciertos pacientes pueden requerir cinco a siete días de tratamiento para comenzar a responder favorablemente. Después de dos semanas de terapia, la mayoría de los pacientes responderá bien y se notarán
efectos cercanos a los máximos a las cuatro a seis semanas de terapia continua. Y, diferente a los narcóticos, la terapia de largo plazo no interrumpida no cumplirá con la tolerancia a la terapia de acuerdo a la presente invención, más aún, incluso resultados superiores aparecerán en cuapto continúe la terapia. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas oralmente por cualquier medio que efectúa el manejo del dolor, control de la depresión y síntomas de fatiga crónica, y trastornos de la comida. La dosis administrada dependerá de la edad, salud, y peso del receptor, tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. La administración de la composición es efectuada deseablemente de 1 a 4 porciones diarias, preferiblemente por administración oral, por ejemplo líquidos, cápsulas { o tabletas. Cada unidad de dosis contendrá 0.01 a 1.5 mg de la serotonina, y 20 a 1000 mg de un antioxidanfe, preferiblemente vitamina C. La presente invención será descrita con mayor detalle con referencia a ejemplos no limitativos. Se presentan los siguientes ejemplos para propósitos de ilustración solamente y no se construyen en un sentido limitante.
EJEMPLOS Se diseña el siguiente estudio para evaluar tanto la capacidad para suministrar efectivamente por administración oral, un complemento de vitamina/alimentación que contiene serotonina en la forma de una tableta que contiene ya sea las composiciones como se exhiben en las Formulaciones 1 y 2 y la eficacia de estas preparaciones terapéuticas oralmente administrables para auxiliar en la depresión moderada, síndrome premenstrual, y/o dolores de cabeza de migraña. Estas formulaciones tableteadas son recubiertas entéricamente cpn Eudragit L100-55. FORMULACIÓN 1
FORMULACIÓN 2
Ocho sujetos mujeres, en el intervalo de edad de 33 a 49, cada uno que exhiben síntomas subjetivos de depresión suave a moderada, síndrome premenstrual y/o dolores de cabeza como migraña, toman oralmente uno de los complementos de alimentación/vitamina con serotonina, ejemplificados por cada Formulación 1 ó Formulación 2, cada día por 60 días en el desayuno. Después de seis semanas del tratamiento los siguientes son los resultados de estos
tratamientos como se determina por cuestionarios o prueba de laboratorio: Seis de los ocho sujetos notan una mejora subjetiva en sus síntomas depresivos como se indica en el cuestionario de Escala de Depresión de Zung. Siete de los ocho sujetos notan una mejora subjetiva en sus síntomas premenstruales. De los siete sujetos que tienen historia de dolores de cabeza como migraña, seis de estos sujetos exhiben mejora en la forma de frecuencia disminuida y/o intensidad disminuida en sus dolores de cabeza. No hay cambios en las presiones sanguíneas "pre"
~ y Post" , pulsos, y examinaciones físicas en cada sujeto. No hay cambios en las cuentas sanguíneas completas "pre" y
"post", perfiles químicos, y paneles de tiroides en cada sujeto. Los cuatro sujetos que tienen niveles sanguíneos de serotonina "pre" y "post" medidos, exhiben cambios de nivel sanguíneo de serotonina arriba del 20% de la medición de línea base. Los cambios de nivel sanguíneo de serotonina observados soportan la capacidad del antioxidante combinado al suministrar serotonina entre el tracto gastrointestinal. Adicionalmente con respecto a la eficacia clínica, el porcentaje de pacientes con mejora de los síntomas de depresión, síndrome premenstu-~al, y dolores de cabeza de migraña, exhibe que estas enfermedades relacionadas con la
deficiencia de serctonina pueden ser afectadas benéficamente por la administración oral e vitamina/complemento alimenticio con serotonina.