MX2014010608A - Metodos y aparatos para predecir riesgo de cancer de prostata y volumen de glandula prostatica. - Google Patents

Metodos y aparatos para predecir riesgo de cancer de prostata y volumen de glandula prostatica.

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Hans Lilja
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Abstract

Se proporcionan métodos y aparatos para predecir riesgo de cáncer de próstata y/o volumen de la glándula protática. Más particularmente, esta descripción se refiere a métodos y aparatos para proporcionar los modelos y emplear los modelos para predecir riegos de cáncer de próstata y/o predecir volumen de la glándula prostática. Los métodos y aparatos para predecir riego de cáncer de próstata y/o volumen de la glándula protática se proporcionan usando, al menos en parte, información de un panel de marcadores de calicreína.

Description

MÉTODOS ? APARATOS PARA PREDECIR RIESGO DE CÁNCER DE PRÓSTATA Y VOLUMEN DE GLÁNDULA PROSTÁTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta descripción se refiere a métodos y aparatos para predecir riesgo de cáncer de próstata y/o volumen de glándula prostática. Más particularmente, esta descripción se refiere a métodos y aparatos para proporcionar los modelos y emplear los modelos para predecir riesgo de cáncer de próstata y/o predecir el volumen de glándula prostática.
ANTECEDENTES La mayoría de los varones con un nivel sanguíneo elevado de antígeno específico de la próstata total (PSA) - el desencadenante más común para la biopsia en los varones de los Estados Unidos de América - no tienen cáncer de próstata. Como resultado, se ha estimado que se realizan cerca de 750.000 biopsias de próstata innecesarias cada año en los Estados Unidos de América. Hay pruebas considerables de que la medición de las isoformas de PSA separadamente, en lugar de combinarlas juntas en una única medida de PSA total, puede ayudar a predecir la presencia de cáncer de próstata. Estos datos incluyen estudios que muestran que el cáncer se puede predecir mediante PSA libre, BPSA o -2proPSA. De hecho, el PSA libre se mide a menudo separadamente, dando los urólogos los resultados en términos de PSA total y relación de PSA libre a total, con una estimación de 10 millones de PSAs libres medidos por año. También hay pruebas de que hK2, la molécula que convierte PSA desde su proforma a la forma activa, es informativa del riesgo prostético. Sin embargo, ninguno de estos marcadores por si mismo constituyen buenos indicadores del resultado de la biopsia prostética.
Ha habido varios intentos para construir modelos predictivos para el cáncer de próstata, muy notablemente el "Prostate Cáncer Prevention Trial Risk Calculator", el "Sunnybrook", y el Calculador de Riesgo European Randomized trial of Screening for Prostate Cáncer (ERSPC). El problema con estos modelos es que requieren un chequeo clínico más o menos exhaustivo, es decir, el paciente necesita visitar a un urólogo. Por ejemplo, el calculador de riesgo ERSPC requiere datos sobre el volumen de la próstata, que se obtiene insertando una sonda de ultrasonidos en el recto. En consecuencia, serían beneficiosos nuevos métodos y aparatos para predecir el riesgo de cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostética.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan métodos y aparatos para predecir el riesgo de cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostética. Más particularmente, esta descripción se refiere a métodos y aparatos para proporcionar los modelos y emplear los modelos para predecir el riesgo de cáncer de próstata y/o predecir el volumen de la glándula prostética. En algunas realizaciones, los métodos y aparatos para predecir el riesgo de cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostética se proporcionan usando, al menos en parte, información de un panel de marcadores de calicreínas. La materia objeto de esta solicitud implica, en algunos casos, métodos interrelacionados, soluciones alternativas a un problema particular, y/o una pluralidad de usos diferentes de sistemas y dispositivos.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para obtener una probabilidad de un suceso usando un modelo de regresión logística para predecir el riesgo de una persona masculina a padecer cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un ordenador para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El ordenador incluye una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor de PSA total (tPSA). El ordenador también incluye al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA basándose en una primera curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un primer nudo interno entre 2-5 y un segundo nudo interno entre 5-8. determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA basándose en una segunda curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un tercer nudo interno entre 0.25-1 y un cuarto nudo interno entre 1.0-2.0, determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para tPSA, determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para fPSA, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor. El ordenador también incluye una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un sistema para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El sistema incluye un detector configurado para medir valores para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye antígeno específico de la próstata libre (fPSA), PSA total (tPSA), y PSA intacto (iPSA). El sistema también incluye al menos un procesador en comunicación electrónica con el detector. El al menos un procesador está programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en los valores medidos para fPSA, tPSA e iPSA para determinar una probabilidad de un suceso asociado con un cáncer de próstata de grado elevado en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA basándose en una primera curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un primer nudo interno entre 4-5 y un segundo nudo interno entre 6-8. determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA basándose en una segunda curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un tercer nudo interno entre 0.25-1 y un cuarto nudo interno entre 1.0-2.0, determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para tPSA, determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para fPSA, determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor, y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El método comprende recibir, via una interfaz de entrada, información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor de PSA total (tPSA). El método comprende además evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA basándose en una primera curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un primer nudo interno entre 2-5 y un segundo nudo interno entre 5-8; determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA basándose en una segunda curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un tercer nudo interno entre 0.25-1 y un cuarto nudo interno entre 1.0-2.0, determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para tPSA, determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para fPSA, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un medio de almacenamiento legible para ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecuta por un ordenador, lleva a cabo un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El método comprende recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor de PSA total (tPSA), evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA basándose en una primera curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un primer nudo interno entre 2-5 y un segundo nudo interno entre 5-8. determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA basándose en una segunda curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un tercer nudo interno entre 0.25-1 y un cuarto nudo interno entre 1.0-2.0, determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para tPSA, determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para fPSA, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un ordenador para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El ordenador incluye una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreina 2 humana (kK2). El ordenador también incluye al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de iPSA, el valor de hK2, y una relación del valor de fPSA al valor de tPSA. El ordenador también incluye una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El método comprende recibir, vía una interfaz de entrada, información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreina 2 humana (kK2), evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de iPSA, el valor de hK2, y una relación del valor de fPSA al valor de tPSA, y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un medio de almacenamiento legible por ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan por un ordenador, llevan a cabo un método para determinar la probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El método comprende recibir, vía una interfaz de entrada, información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2), evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de iPSA, el valor de hK2, y una relación del valor de fPSA al valor de tPSA, y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un ordenador para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El ordenador incluye una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno especifico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2). El ordenador también incluye al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar un término no lineal para tPSA elevando el valor de tPSA a un primer exponente, determinar un término no lineal para fPSA elevando el valor de fPSA a un segundo exponente, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de fPSA, el vapor de iPSA, el valor de hK2, el término no lineal para tPSA, y el término no lineal para fPSA. El ordenador también incluye una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El método comprende recibir, vía una interfaz de entrada, información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2). El método comprende además evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar un término no lineal para tPSA elevando el valor de tPSA a un primer exponente, determinar un término no lineal para fPSA elevando el valor de fPSA a un segundo exponente, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de fPSA, el vapor de iPSA, el valor de hK2, el término no lineal para tPSA, y el término no lineal para fPSA. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un medio de almacenamiento legible por ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan por un ordenador, llevan a cabo un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El método comprende recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2). El método comprende además evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar un término no lineal para tPSA elevando el valor de tPSA a un primer exponente, determinar un término no lineal para fPSA elevando el valor de fPSA a un segundo exponente, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de fPSA, el vapor de iPSA, el valor de hK2, el término no lineal para tPSA, y el término no lineal para fPSA. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un ordenador para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El ordenador incluye una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), y un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2). El ordenador también incluye al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para tPSA, determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para fPSA, determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para tPSA, determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para fPSA, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor. El ordenador también incluye una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El método comprende recibir, via una interfaz de entrada, información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2). El método comprende además evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para tPSA, determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para fPSA, determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para tPSA, determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para fPSA, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un medio de almacenamiento legible por ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan mediante un ordenador, llevan a cabo un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata. El método comprende recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2). El método comprende además evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para tPSA, determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para fPSA, determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para tPSA, determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para fPSA, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un sistema para determinar un riesgo de cáncer de grado elevado. El sistema incluye una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de hK2. El sistema también incluye al menos un procesador programado para introducir los valores recibidos en un modelo de regresión logística, en el que se introduce al menos el valor de tPSA y los valores de fPSA en el modelo de regresión logística usando términos tanto lineales como no lineales, y evaluar el modelo de regresión logística para determinar el riesgo de cáncer de grado elevado.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un sistema para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. El sistema incluye un analizador de muestras microfluídico, gue comprende un alojamiento y una abertura en el alojamiento configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal microfluídico, en el que el alojamiento incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro del alojamiento. El sistema también incluye un sistema de control de la presión situado en el alojamiento, configurándose el sistema de control de la presión para presurizar el al menos un canal microfluídico en el casete para mover la muestra a lo largo del al menos un canal microfluídico. El sistema incluye además un sistema óptico situado dentro del alojamiento, incluyendo el sistema óptico al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en el que la fuente de luz está configurada para hacer pasar la luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras, y en el que el detector se coloca opuesto a la fuente de luz, para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete. El sistema incluye una interfaz de usuario asociada con el alojamiento para introducir al menos la edad de una persona, y un procesador en comunicación electrónica con el analizador de muestras microfluidico, programándose el procesador para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida del al menos un detector para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. El método implica proporcionar un analizador de muestras microfluidico, que comprende un alojamiento, una abertura en el alojamiento configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal microfluidico, en el que el alojamiento incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro del alojamiento, y un sistema de control de la presión situado dentro del alojamiento, configurándose el sistema de control de la presión para presurizar el al menos un canal microfluidico en el casete para mover la muestra a través del al menos un canal microfluidico. El analizador de muestras microfluidico también incluye un sistema óptico situado dentro del alojamiento, incluyendo el sistema óptico al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en el que la fuente de luz está configurada para hacer pasar la luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras, y en el que el detector está situado opuesto a la fuente de luz, para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete, y una interfaz de usuario asociada con el alojamiento para introducir al menos la edad de una persona. El método implica determinar la información para una pluralidad de marcadores sanguíneos usando el analizador de muestras microfluidico, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), y un valor de PSA intacto (iPSA), y evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un sistema. El sistema incluye un dispositivo que comprende una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión, y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión, en el que la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), antígeno específico de la próstata intacto (iPSA), y PSA total (tPSA), y en el que la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de fPSA, iPSA y tPSA. El sistema incluye un detector asociado con las regiones de análisis primera y segunda, y un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida del detector para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un método. El método comprende introducir una muestra en un dispositivo que comprende una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión, y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión, en el que la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), antígeno específico de la próstata intacto (iPSA), y PSA total (tPSA), y en el que la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de fPSA, iPSA y tPSA. El método implica permitir que cualquiera del fPSA, iPSA y/o tPSA de la muestra se una con las parejas de unión primera y/o segunda en las regiones de análisis primera y segunda, determinar una característica de fPSA, iPSA y/o tPSA usando uno o más detectores asociados con las regiones de análisis primera y segunda, introducir las características de fPSA, iPSA y/o tPSA en un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida del al menos un detector para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA, y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un dispositivo. El dispositivo incluye un sistema microfluídico que comprende un primer canal microfluídico que incluye al menos una entrada y una salida, y un primer reactivo almacenado en el primer canal microfluídico, un cierre que cubre la entrada del primer canal microfluídico y un cierre que cubre la salida del primer canal microfluídico para almacenar el primer reactivo en el primer canal microfluídico, y un segundo canal microfluídico que incluye al menos una entrada y una salida. El dispositivo también incluye una primera región de análisis, una segunda región de análisis, y una tercera región de análisis, incluyendo cada una de las regiones de análisis uno de un anticuerpo de captura especifico anti-iPSA, un anticuerpo de captura especifico anti-fPSA, y un anticuerpo de captura especifico anti-tPSA, en el que una o más de las regiones de análisis primera, segunda y tercera están en comunicación fluida con el segundo canal microfluidico. El dispositivo también incluye un conector fluidico que se puede conectar al sistema microfluidico, en el que el conector fluidico comprende una ruta fluida que incluye una entrada de la ruta fluida y una salida de la ruta fluida, en el que, con la conexión, la entrada de la ruta fluida se conecta a la salida del primer canal microfluidico para permitir la comunicación fluida entre la ruta fluida y el primer canal microfluidico, y la salida de la ruta fluida se conecta a la entrada del segundo canal microfluidico para permitir la comunicación fluida entre la ruta fluida y el segundo canal microfluidico, en el que los canales microfluidicos primero y segundo no están en comunicación fluida entre sí cuando no hay conexión vía el conector fluidico. El dispositivo también incluye una fuente de un coloide metálico conjugado a un anticuerpo que se une a anti-PSA.
En un conjunto de realizaciones, se proporciona un método para obtener una probabilidad de un suceso usando el modelo de regresión logística para predecir el riesgo de un varón a cáncer de próstata. El método comprende las etapas de: a) proporcionar un modelo de regresión logística obtenido empleando regresión logística multivariable de datos de una multitud de varones, comprendiendo dichos datos para cada varón de dicha multitud de varones datos sobre el estado de cáncer de próstata, y datos, datos previos de dicho estado de cáncer de próstata, que comprenden la edad; y determinaciones de marcadores sanguíneos, antígeno específico de la próstata total (tPSA), PSA libre (fPSA), PSA intacto (iPSA), y opcionalmente calicreína 2 humana (hK2) a partir de muestras de sangre de dichos varones, en el que dicho modelo de regresión logística se genera empleando la fórmula: en la que p es la probabilidad de dicho suceso, es el coeficiente para la variable x para j variables que comprenden edad, tPSA, fPSA, iPSA, y opcionalmente hK2, respectivamente, para obtener dicho modelo de regresión logística; b) proporcionar la edad de un varón en años; c) determinar dichos marcadores sanguíneos i) tPSA, ii) fPSA iii) iPSA, iv) opcionalmente hK2, respectivamente, a partir de una muestra de sangre de dicho varón; d) emplear dicho modelo de regresión logística usando dicha edad proporcionada de la etapa b) y dichos marcadores sanguíneos determinados de la etapa c), para obtener dicha probabilidad de dicho suceso de dicho varón i) empleando la fórmula: ii) obteniendo dicha probabilidad como La característica para el método es que en dicho modelo de regresión logística dicho riesgo de cáncer se basa en tPSA solo si tPSA es > 15 ng/ml, preferiblemente > 20 ng/ l, y muy preferiblemente > 25 ng/ml.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para predecir el volumen de la glándula prostética usando un modelo de regresión lineal.
Realizaciones de la presente invención proporcionan un método para predecir el volumen de la glándula prostética usando un modelo de regresión lineal, en el que dicho método comprende las etapas de: a) proporcionar un modelo de regresión lineal obtenido empleando regresión lineal de datos de una multitud de varones, comprendiendo dichos datos para cada varón de dicha multitud de varones i) datos sobre el volumen de la glándula prostética, y ii) datos, datos previos sobre el volumen de la glándula prostética, que comprenden la edad; y determinaciones de marcadores sanguíneos: antígeno específico de la próstata total (tPSA), PSA libre (fPSA), PSA intacto (iPSA), y opcionalmente, calicreína 2 humana (hK2), procedentes de muestras de sangre de dichos varones, en el que dicho modelo de regresión lineal se genera empleando la fórmula: , en la que V es el volumen de la glándula prostética, b? es el coeficiente para la variable c ; para j variables que comprenden edad, tPSA, fPSA, iPSA, y opcionalmente hK2, respectivamente, para obtener dicho modelo de regresión lineal; b) proporcionar la edad de un varón en años; c) determinar dichos marcadores sanguíneos, tPSA, fPSA, iPSA, y opcionalmente hK2, respectivamente, a partir de una muestra de sangre de dicho varón; d) emplear dicho modelo de regresión lineal usando dicha edad proporcionada de la etapa b)5 y dichos marcadores sanguíneos determinados de la etapa c) para obtener dicho volumen prostético predicho de dicho varón.
La característica para el método es que, en dicho modelo de regresión lineal, dicho riesgo de cáncer se basa en tPSA sola si tPSA es > 15 ng/ml, preferiblemente > 20 ng/ml, y muy preferiblemente ³ 25 ng/ml.
Otras ventajas y nuevas características de la presente invención serán manifiestas a partir de la siguiente descripción detallada de diversas realizaciones no limitantes de la invención cuando se consideran junto con las figuras que se acompañan. En los casos en los que la presente memoria descriptiva y un documento incorporado como referencia incluyan una descripción conflictiva y/o inconsistente, deberá prevalecer la presente memoria descriptiva. Si dos o más documentos incorporados como referencia incluyen descripción conflictiva y/o inconsistente uno con respecto al otro, entonces el documento que tiene la última fecha efectiva prevalecerá.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las realizaciones no limitantes de la presente invención se describirán a título de ejemplo con referencia a las figuras que se acompañan, que son esquemáticas y no pretenden estar dibujadas a escala. En las figuras, cada componente idéntico o casi idéntico ilustrado está representado típicamente por un único número. Con fines de claridad, no todo componente está etiquetado en cada figura, ni no todo componente de cada realización de la invención es mostrado cuando la ilustración no es necesaria para permitir a aquellos de pericia normal en la téenica comprender la invención. En las figuras: FIG. 1 ilustra un diagrama de flujo de un procedimiento para determinar una probabilidad de una biopsia de cáncer positiva según algunas realizaciones de la invención; FIG. 2 ilustra un diagrama de flujo de un procedimiento para seleccionar condicionalmente un modelo de regresión logística según algunas realizaciones de la invención; FIG. 3 muestra una ilustración esquemática de un sistema de ordenador en el que se pueden implementar algunas realizaciones de la invención; FIG. 4 ilustra un entorno de red ejemplar en el que se pueden usar algunas realizaciones de la invención; FIG. 5 es un diagrama de bloques que muestra un sistema microfluidico y una variedad de componentes que pueden ser parte de un analizador de muestras que se puede usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; FIG. 6 es una vista en perspectiva de un analizador de muestras y de un casete que se pueden usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; FIG. 7 es una vista en perspectiva de un casete que incluye un conector fluídico que se puede usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; FIG. 8 es una vista del conjunto en despiece de un conector fluídico que se puede usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; FIG. 9 es una vista del conjunto en despiece de un casete que se puede usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; FIG. 10 es una vista esquemática de un casete que incluye un conector fluídico que se puede usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; FIG. 11A es una vista esquemática de un casete que se puede usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; FIGS. 11B-11F son vistas esquemáticas de casetes formados de múltiples componentes que se pueden usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según un conjunto de realizaciones; FIG. 12 es una vista esquemática de una porción de un analizador de muestras que se puede usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; FIG. 13 es un diagrama de bloques que muestra un sistema de control de un analizador de muestras asociado con una variedad de diferentes componentes que se puede usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; FIG. 14 es un diagrama esquemático que muestra un sistema microfluídico de un casete que se puede usar para determinar uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención; y FIG. 15 es una gráfica que muestra la medida de la densidad óptica como una función del tiempo, que muestra la determinación de uno o más marcadores sanguíneos según algunas realizaciones de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se explica anteriormente, muchas téenicas convencionales para predecir una probabilidad de cáncer de próstata y/o volumen de glándula prostática se basan, al menos en parte, en un examen clínico (por ejemplo, un examen rectal digital o DRE) del paciente. Algunas realizaciones descritas aquí se refieren a métodos y aparatos para determinar una probabilidad predicha de cáncer de próstata y/o volumen de la glándula prostática basado, al menos en parte, en un panel de marcadores sanguíneos, sin la necesidad de un chequeo clínico. Como se explica con detalle posteriormente más abajo, la probabilidad predicha proporcionada de cáncer de próstata en biopsia y/o de volumen de la glándula prostática es una medida fiable que puede ser útil a la hora de ayudar a tomar decisiones con respecto a la biopsia prostática.
Algunas realizaciones se refieren a un sistema de ordenador que incluye al menos un procesador programado para evaluar un riesgo de cáncer de próstata, en el que el riesgo de cáncer de próstata se determina basándose, al menos en parte, en valores para una pluralidad de marcadores sanguíneos. En algunas realizaciones, el sistema de ordenador se puede implementar como un sistema integrado (por ejemplo, en un analizador y/o un chip/casete) con uno o más detectores que determinan un valor para uno o más de los marcadores sanguíneos descritos aquí. En otras realizaciones, el sistema de ordenador puede incluir un ordenador localizado remotamente desde el uno o más detectores, y los valores para uno o más de los marcadores sanguíneos descritos aquí se pueden introducir manualmente usando una interfaz de usuario, y/o los valores se pueden recibir vía una interfaz de red acoplada de forma comunicativa a una red (por ejemplo, el Internet). El al menos un procesador en el sistema de ordenador se puede programar para aplicar uno o más modelos a las entradas recibidas para evaluar un riesgo de cáncer de próstata con la biopsia, como se explica con más detalle más abajo.
Los modelos usados según algunas realizaciones de la invención ayudan a integrar información para una pluralidad de factores de entrada. Por ejemplo, los factores de entrada pueden ser PSA, relación de PSA libre a total, y/o estado de examen rectal digital (DRE). Continuando con este ejemplo, un primer paciente puede tener un PSA de 3 ng/ml, una relación de PSA libre a total de 15%, y un DRE negativo, un segundo paciente puede tener un PSA de 9.5 ng/ml, una relación de PSA libre a total de 50%, y un DRE negativo, y un tercer paciente puede tener un PSA de 1.5 ng/ml, una relación libre a total de 29%, y un DRE positivo. Para el primer paciente, un urólogo puede preguntarse si la baja (pero no extremadamente baja) relación de PSA libre a total es suficiente para garantizar la biopsia, dado que el PSA es moderado y el DRE es negativo. Para el segundo paciente, el elevado valor de PSA garantizarla normalmente una biopsia inmediata, pero la relación muy elevada de PSA libre a total puede ser una fuerte indicación de que la elevación de PSA es benigna. Para el tercer paciente, un DRE positivo es normalmente un signo muy preocupante, pero puede ser una prueba insuficiente de que se necesita una biopsia, dado el bajo PSA y una relación de PSA libre a total normal. Como se deberla apreciar de lo anterior, cuando al médico se le presentan estos factores aisladamente, puede ser difícil determinar cuándo se necesita una biopsia. Adicionalmente, a medida que aumenta el número de factores de entrada, la decisión de si llevar a cabo una biopsia basándose en la información numérica para los diversos factores de entrada se hace incluso más compleja.
Tanto pacientes como médicos varían con respecto a la tendencia que optarán para la biopsia, dependiendo de diferencias en cuanto a cómo valoran la detección temprana de cáncer en comparación con los riesgos, daños e inconveniencia de la biopsia. A menudo no es práctico incorporar tales preferencias usando reglas de decisión estrictas (por ejemplo realizar la biopsia si PSA > 4 ng/ml 0 relación libre a total < 15%) o usando puntuaciones de riesgo (por ejemplo, puntuación de índice de salud de la próstata (PHI) de 29). Por ejemplo, si un hombre fuera reacio a procedimientos médicos, puede ser difícil determinar cuán elevado un PSA y/o una puntuación de PHI sería "suficientemente elevada" para garantizar la biopsia.
En lugar de usar reglas de decisión estrictas, según algunas realizaciones, al menos un procesador se programa para usar uno o más modelos estadísticos para procesar una pluralidad de entradas para guiar las decisiones sobre la biopsia prostética. Las entradas a los modelos estadísticos pueden incluir, pero no se limitan a, valores de marcadores sanguíneos, características del paciente (por ejemplo, edad), y otra información adecuada, para determinar una probabilidad de que se encontrará una biopsia positiva para cáncer de próstata. Tal probabilidad representa una escala interpretable que se puede usar para guiar decisiones de biopsia en vista de las preferencias del paciente y del médico.
La FIG. 1 ilustra un diagrama de flujo de un procedimiento según algunas realizaciones de la invención. En la acción 110, se reciben uno o más valores de marcadores sanguíneos mediante al menos un procesador para el procesamiento usando una o más de las téenicas descritas aquí. Como se describe con más detalle más abajo, el valor o valores de los marcadores sanguíneos se pueden recibir en cualquier forma adecuada, incluyendo, pero sin limitarse a, a través de una interfaz de entrada local tal como un teclado, una pantalla táctil, un micrófono, u otro dispositivo de entrada, desde un interfaz conectado a una red que recibe el valor o valores desde un dispositivo situado lejos del procesador o procesadores, o directamente desde uno o más detectores que miden el valor o valores de los marcadores sanguíneos (por ejemplo, en una implementación en la que el procesador o procesadores se integran con un dispositivo de medida que incluye el uno o más detectores).
En respuesta a la recepción del valor o valores de los marcadores sanguíneos, el procedimiento transcurre a la acción 120, en la que se evalúa al menos un modelo de regresión logística para determinar una probabilidad de una biopsia positiva para cáncer de próstata, en el que la probabilidad se basa, al menos en parte, en el valor o valores de los marcadores sanguíneos recibidos. Como se describe con detalle posteriormente más abajo, la información distinta de los valores de marcadores sanguíneos recibidos (por ejemplo, edad, grado de cáncer, etc.) se puede usar opcionalmente como factores a la hora de determinar un modelo particular a usar y/o usado como factores de entrada para evaluar un modelo seleccionado.
Tras determinar una probabilidad de una biopsia para cáncer positiva, el procedimiento transcurre a la acción 130, en la que la probabilidad es generada para un usuario (por ejemplo, un médico, un paciente) para guiar un proceso de decisión de si se necesita una biopsia. La probabilidad se puede generar de cualquier forma adecuada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la probabilidad se puede generar presentando un valor numérico que representa la probabilidad sobre una pantalla de presentación de un dispositivo. En otras realizaciones, la probabilidad se puede generar usando una o más luces u otros indicadores visuales en un dispositivo. En todavía otras realizaciones, la probabilidad se puede proporcionar usando salida de audio, salida táctil, o alguna combinación de una o más de salida de audio, táctil, y visual. En algunas realizaciones, la generación de la probabilidad comprende enviar información a un dispositivo conectado a red para informar a un usuario sobre la probabilidad determinada. Por ejemplo, la probabilidad se puede determinar mediante uno o más procesadores situados en un sitio remoto, y se puede enviar una indicación de la probabilidad a un dispositivo electrónico de un usuario (por ejemplo, un médico) usando una o más redes, en respuesta a la determinación de la probabilidad en el sitio remoto. El dispositivo electrónico que proporciona una salida a un usuario según las téenicas descritas aquí puede ser cualquier dispositivo adecuado incluyendo, pero sin limitarse a, un ordenador portátil, un ordenador de mesa, un ordenador de tableta, un teléfono inteligente, un localizador personal, un asistente digital personal, y un visualizador electrónico.
Como se explica anteriormente, algunas realizaciones se refieren a un método para obtener una probabilidad de un suceso usando un modelo de regresión logística para predecir el riesgo de cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostática para un varón. En algunas realizaciones, el método implica incluir información de uno o más marcadores de calicreína, principalmente antígeno específico de la próstata total (tPSA), PSA libre (fPSA), PSA intacto (iPSA), y calicreína 2 humana (hK2). Se puede usar cualquier modelo de regresión logística adecuado, y las técnicas descritas aquí no están limitadas a este respecto. En algunas realizaciones, la probabilidad del suceso se determina según la ecuación (I), reproducida a continuación: e L Probabilidad (I) 1 + eL en la que logit (L) se determina usando cualquiera de una pluralidad de modelos de regresión logística. Los ejemplos no limitantes de nueve tipos diferentes de modelos de regresión logística que se pueden usar según las téenicas descritas aquí incluyen: 1. Modelo simple (tPSA solamente) L = b0 + b\ {Edad) + b2 ( tPSA ) 2. Modelo de cuatro ensayos usando la relación libre/total En este modelo, la relación de PSA libre a PSA total sustituye al término de PSA libre. fPSA L = b 0 + bi {Edad) + b2 { tPSA) + b3 + b { iPSA ) + b5 tPSAj {hK2) 3. Modelo de cuatro ensayos usando log(tPSA) y la relación libre/total En este modelo, el log de tPSA sustituye al término de tPSA para dar cuenta de la mayor contribución de este factor predictivo. ( iPSA ) 4. Modelo polinómico En este modelo, se incluyen términos no lineales adicionales para tPSA y fPSA. En la ecuación ejemplar proporcionada más abajo, se usa el cuadrado de tPSA para enfatizar la relación directa entre este término y el riesgo de cáncer de próstata, y se usa la raíz cuadrada del término de PSA libre/total para reflejar la asociación inversa de este término con el riesgo. Sin embargo, se debería apreciar que en algunas realizaciones también se pueden incluir términos polinómicos de mayor orden (por ejemplo, cúbicos).
L — b0 + b (Edad) + b2 ( tPSA) + b3 ( fPSA) + /¾ ( i PSA) + 5. Curvas de interpolación segmentaria lineal para los cuatro ensayos En este modelo, se añaden curvas de interpolación segmentaria lineal, con un único nudo en el valor de la mediana. Las curvas de interpolación segmentaria se pueden determinar usando las siguientes ecuaciones: spl (x) = x si x < nudo spl (x) = nudo si x ³ nudo sp2 (x) = 0 si x < nudo sp2 ( x ) = x - nudo si x ³ nudo representándose el modelo como: L = b0 + bi (Edad) + b2 ( tPSA ) + b3 ( fPSA ) + y¾ ( iPSA ) + /¾ (hK2) + ( spl [ tPSA] ) + bh (sp2[tPSA]) + b8 (spl[fPSA] ) + /¾ (sp2[fPSA]) + b10 (spldPSA]) + bi (sp2[iPSA]) + b12 (spl[hK2]) + b13 ( sp2[hK2 ]) 6. Curvas de Interpolación segmentaria lineal para tPSA y fPSA En este modelo, se incluyen curvas de interpolación segmentaria lineal sólo para tPSA y fPSA, para reducir el número de variables y simplificar el modelo.
L = b0 + bl (Edad) + b2 (tPSA) + b3 (fPSA) + /¾ (iPSA) + ¾ (hK2) + b6 (spl [tPSA]) + bh ( sp2 [ tPSA] ) + bB (spl [fPSA]) + bB ( sp2 [ fPSA ] ) 7. Curvas de interpolación segmentaria cúbica para los cuatro ensayos En este modelo, se incluyen curvas de interpolación segmentaria cúbica para cada término. En el ejemplo proporcionado más abajo, se describe una curva de interpolación segmentaria cúbica con cuatro nudos. Se debería apreciar, sin embargo, que se puede usar como alternativa una curva de interpolación segmentaria cúbica que usa cualquier número adecuado de nudos, incluyendo, pero sin limitarse a, cinco nudos, seis nudos, siete nudos, y ocho nudos. Las curvas de interpolación segmentaria se pueden determinar usando las siguientes ecuaciones: - - en las que nudol y nudo4 son nudos externos para la curva de interpolación segmentaria cúbica, y nudo2 y nudo3 son nudos internos para la curva de interpolación segmentaria cúbica. En otras realizaciones, los nudos internos se especifican dentro del intervalo de entre alrededor de 2 a alrededor de 5 y entre alrededor de 5 a alrededor de 8 para tPSA, entre alrededor de 0.25 a alrededor de 1 y entre alrededor de 1.0 a alrededor de 2.0 para fPSA, entre alrededor de 0.2 a alrededor de 0.5 y entre alrededor de 0.4 a alrededor de 0.8 para iPSA, y entre alrededor de 0.02 a alrededor de 0.04 y entre alrededor de 0.04 a alrededor de 0.08 para hK2. Por ejemplo, en una implementación, se usan valores de 3.89 y 5.54 para los nudos internos para tPSA, se usan valores de 0.81 y 1.19 para los nudos internos para fPSA, se usan valores de 0.3 y 0.51 para los nudos internos de iPSA, y se usan valores de 0.036 y 0.056 para los nudos internos de K2.
En ciertas realizaciones, uno o más nudos internos para tPSA pueden estar independientemente en el intervalo de entre alrededor de 3 a alrededor de 5, entre alrededor de 3 a alrededor de 6, entre alrededor de 2.5 a alrededor de 6, entre alrededor de 2.5 a alrededor de 6.5, entre alrededor de 5 a alrededor de 8, entre alrededor de 5.5 a alrededor de 8, entre alrededor de 5 a alrededor de 9, entre alrededor de 5 a alrededor de 10, entre alrededor de 1 a alrededor de 5, entre alrededor de 1 a alrededor de , y entre alrededor de 1 a alrededor de 3. También son posibles otros intervalos.
En ciertas realizaciones, uno o más nudos internos para fPSA pueden estar independientemente en el intervalo de entre alrededor de 0.1 a alrededor de 1.0, entre alrededor de 0.1 a alrededor de 1.2, entre alrededor de 0.3 a alrededor de 0.8, entre alrededor de 0.4 a alrededor de 0.9, entre alrededor de 0.5 a alrededor de 1.2, entre alrededor de 0.7 a alrededor de 1.4, entre alrededor de 0.7 a alrededor de 0.9, entre alrededor de 1.1 a alrededor de 1.6, entre alrededor de 1.1 a alrededor de 1.2, y entre alrededor de 1.1 a alrededor de 2. También son posibles otros intervalos.
En ciertas realizaciones, uno o más nudos internos para iPSA pueden estar independientemente en el intervalo de entre alrededor de 0.05 a alrededor de 0.5, entre alrededor de 0.1 a alrededor de 0.5, entre alrededor de 0.2 a alrededor de 0.5, entre alrededor de 0.1 a alrededor de 0.8, entre alrededor de 0.2 a alrededor de 0.8, entre alrededor de 0.4 a alrededor de 0.8, entre alrededor de 0.4 a alrededor de 1.0, entre alrededor de 0.3 a alrededor de 0.6, entre alrededor de 0.5 a alrededor de 1.0, y entre alrededor de 0.6 a alrededor de 0.8. También son posibles otros intervalos.
En ciertas realizaciones, uno o más nudos internos para hK2 pueden estar independientemente en el intervalo de entre alrededor de 0.01 a alrededor de 0.03, entre alrededor de 0.01 a alrededor de 0.04, entre alrededor de 0.01 a alrededor de 0.05, entre alrededor de 0.02 a alrededor de 0.05, entre alrededor de 0.02 a alrededor de 0.06, entre alrededor de 0.03 a alrededor de 0.05, entre alrededor de 0.4 a alrededor de 0.07, entre alrededor de 0.04 a alrededor de 1.0, entre alrededor de 0.5 a alrededor de 1.0, y entre alrededor de 0.6 a alrededor de 1.0. También son posibles otros intervalos.
Como se explica más arriba, se pueden usar curvas de interpolación segmentaria cúbica que incorporan cualquier número adecuado de nudos internos (por ejemplo, tres, cuatro, cinco, seis nudos internos), y el ejemplo de una curva de interpolación segmentaria cúbica que incluye dos nudos internos se proporciona simplemente para ilustración y no limitación. En realizaciones que incluyen más de dos nudos internos, los nudos se pueden colocar en uno o más de los intervalos explicados anteriormente, o en algún otro intervalo adecuado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los nudos se pueden especificar de tal manera que la longitud de los segmentos de la curva de interpolación segmentaria entre cada uno de los pares de nudos vecinos sea esencialmente igual.
El modelo se puede representar como: L = b o + bi (Edad) + b2 ( tPSA) + b3 ( fPSA ) + /¾ ( iPSA ) + /¾ ( hK2 ) + b6 ( spl [ tPSA ] ) + bh ( sp2 [ tPSA] ) + /¾ ( spl [ fPSA] ) + y¾ ( sp2 [ fPSA] ) 4- b10 ( spl [ iPSA] ) + b11 ( sp2 [ iPSA] ) + b12 ( spl [hK2 ] ) + bi3 ( sp2 [hK2 ] ) 8. Curvas de interpolación segmentaria cúbica para tPSA y fPSA En este modelo, las curvas de interpolación segmentaria cúbica se incluye sólo para tPSA y fPSA, para reducir el número de variables y simplificar el modelo.
En ciertas realizaciones, los nudos internos para tPSA y fPSA se especifican usando uno o más de los intervalos descritos anteriormente con respecto al modelo de curva de interpolación segmentaria cúbica para todos los cuatro ensayos. Por ejemplo, los nudos internos se pueden especificar dentro del intervalo de entre alrededor de 2 a alrededor de 5 y entre alrededor de 5 a alrededor de 8 para tPSA, y entre alrededor de 0.5 a alrededor de 1 y entre alrededor de 1.0 a alrededor de 1.5 para fPSA. Por ejemplo, en una implementación, se usan valores de 3.89 y 5.54 para los nudos internos para tPSA, y se usan valores de 0.81 y 1.19 para los nudos internos para fPSA. Sin embargo, se deberla apreciar que se pueden usar como alternativa otros valores y/o intervalos. Adicionalmente, se debería apreciar que se puede usar como alternativa en algunas realizaciones cualquier número de nudos (por ejemplo, distinto de cuatro nudos), como se explica anteriormente con respecto al modelo de curva de interpolación segmentaria cúbica para todos los cuatro ensayos.
El modelo se puede representar como: L = b0 + bi (Edad) + fi2 ( tPSA ) + b3 ( fPSA ) + /¾ ( iPSA ) + (hK2) + b ( spl [ tPSA] ) + bh ( sp2 [ tPSA] ) + fi8 ( spl [ fPSA] ) + /¾ ( sp2 [ fPSA ] ) 9. Curvas de interpolación segmentaria cúbica, estratificadas por edad, para tPSA y fPSA En este modelo, se aplican curvas de interpolación segmentaria cúbica a un conjunto de datos en dos partes para generar diferentes coeficientes (b) para uso con pacientes que tienen una edad menor que o mayor que/igual a una edad particular (por ejemplo, 65 años). En consecuencia, en este modelo, se usa la misma representación (usando diferentes valores de coeficiente) para ambos grupos de pacientes. Los ejemplos de los diferentes coeficientes que se pueden usar con este modelo se proporcionan más abajo en la Tabla 1.
El modelo se puede representar como: Si Edad <65: L = bo + A (Edad) 7-/¾ ( tPSA) + b3 (fPSA) + /¾ (iPSA) + /¾ (hfí2) + bb ( spl [ tPSA] ) + b? (sp2[ tPSA] ) + b8 ( spl [ fPSA] ) + /¾ (sp2[PPSA]) Si edad > 65: (hK2) + b6 ( spl [ tPSA] ) + bh (sp2[ tPSA] ) + b8 ( spl [ fPSA] ) + /¾ ( sp2 [ fPSA] ) Cada uno de los modelos de regresión logística descritos anteriormente incluye una pluralidad de factores de entrada, incluyendo edad, y valores de marcadores sanguíneos para uno o más de PSA total (tPSA), PSA libre (fPSA), PSA intacto (iPSA), y calicreína 2 humana (hK2). En algunos casos, los valores de los marcadores sanguíneos son concentraciones de los marcadores sanguíneos en una muestra de paciente. En algunos de los modelos de regresión logística descritos anteriormente, se determinan curvas de interpolación segmentaria lineal o cúbica para los términos no lineales. Se debería apreciar que se pueden usar como alternativa curvas de interpolación segmentaria de mayor orden, ya que las téenicas descritas aquí no están limitadas a este respecto.
Para los modelos de regresión logística descritos anteriormente, cada uno de los términos se multiplica por el correspondiente valor de coeficiente (b). Los coeficientes se pueden determinar de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, cada uno de los modelos se puede aplicar a un conjunto de datos que incluye información del paciente, resultados del ensayo sérico, y resultados de la biopsia. Se puede determinar el ajuste mejor de cada uno de los modelos a la información en el conjunto de datos para predecir cáncer, y los coeficientes que corresponden al resultado del mejor ajuste se pueden usar según las téenicas descritas aquí. Una tabla ejemplar de coeficientes determinados para cada uno de los modelos descritos anteriormente se muestra más abajo en la Tabla 1. . . . . . . . 6.117 .085 .359 2.850 0.233 .525 0.007 .006 1.207 .781 Tabla 1: Coeficientes (b) ejemplares para cada uno de los nueve modelos de regresión lineal explicados anteriormente. Los coeficientes se determinaron basándose en un mejor ajuste de cada modelo a un conjunto de datos que incluye información de 1420 individuos.
Se debería apreciar que los coeficientes particulares usados en una implementación de las téenicas descritas aquí pueden diferir de aquellos descritos en la Tabla 1, ya que los valores en la Tabla 1 se proporcionan simplemente para ilustración. Adicionalmente, en algunas realizaciones, se pueden usar diferentes coeficientes para diferentes poblaciones de pacientes y/o para determinar probabilidades de resultados diferentes. Por ejemplo, se pueden usar diferentes coeficientes para pacientes de diferentes intervalos de edad, como se describe anteriormente para el modelo de curva de interpolación segmentaria cúbica estratificado por edades. También se pueden usar diferentes coeficientes para determinar probabilidades de una biopsia positiva para diferentes grados de cáncer. Por ejemplo, las realizaciones usadas para determinar una probabilidad de una biopsia positiva para cáncer de grado elevado (por ejemplo, puntuación de Gleason > 7) pueden usar diferentes coeficientes para uno o más de los modelos que las realizaciones usadas para determinar una probabilidad de una biopsia positiva para cáncer de bajo grado. Adicionalmente, se pueden usar diferentes coeficientes basándose, al menos en parte, en si uno o más de los valores de marcadores sanguíneos se determinaron a partir de suero o a partir de plasma.
En algunas realizaciones, se puede usar un primer modelo de regresión logística cuando un valor para uno o más de los marcadores está por encima de un cierto umbral, y se puede usar un segundo modelo de regresión logística cuando el valor está por debajo del umbral. La FIG. 2 ilustra un procedimiento para seleccionar un modelo de regresión logística basándose en un umbral según algunas realizaciones de la invención. En la acción 210, se recibe un valor para el marcador sanguíneo PSA total (tPSA). Aunque el procedimiento ilustrativo de la FIG.2 usa tPSA como un valor de marcador sanguíneo para determinar qué modelo de regresión logística usar, se debería apreciar que se puede usar como alternativa cualquier otro valor de marcador sanguíneo, combinación de valores de marcadores sanguíneos, o cualquier otra información adecuada. En consecuencia, en algunas realizaciones, al menos un procesador se puede programar para implementar y seleccionar a partir de una pluralidad de modelos basándose, al menos en parte, en uno o más valores de entrada.
Tras recibir el valor para tPSA, el procedimiento transcurre a la acción 212, en la que se selecciona un modelo de selección logística basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido. Por ejemplo, en una implementación, cuando el valor de tPSA es > 15 ng/ml, preferiblemente > 20 ng/ml, y muy preferiblemente > 25 ng/ml, el modelo de regresión logística se puede basar en tPSA solo (por ejemplo, se puede usar el modelo de "Modelo Simple (tPSA solamente) " descrito anteriormente. Para esta implementación, cuando el valor de tPSA es menor que un umbral particular (por ejemplo, menor que 15 ng/ml), se puede seleccionar uno o más de los otros modelos de regresión logística.
Continuando con el procedimiento de la FIG.2, después de que se ha seleccionado un modelo, el procedimiento continúa a la acción 214, en la que se determina si el modelo seleccionado es un modelo completo (por ejemplo, incluye los cuatro marcadores de calicreína) o es un modelo particular que incluye menos de todos los marcadores en un panel de calicreína. Si se determina que el modelo seleccionado no es un modelo completo, el procedimiento continúa a la acción 216, en el que la probabilidad de cáncer se determina basándose solamente en el valor de tPSA recibido, como se describe anteriormente. Si se determina que el modelo seleccionado es un modelo completo, el procedimiento continúa a la acción 218, en el que la probabilidad de cáncer se determina basándose en el modelo seleccionado usando múltiples marcadores sanguíneos. Independientemente del modelo particular que se seleccione, después de que se determina la probabilidad de cáncer, el procedimiento continúa a la acción 220, en la que se genera la probabilidad de cáncer, como se explica anteriormente en relación con la FIG. 1.
En algunas realizaciones de la invención, dicho suceso para el que se obtiene dicha probabilidad es prueba de cáncer de próstata en la biopsia prostática tomada a partir de un varón asintomático o un varón con síntomas de las vías urinarias inferiores.
En algunas realizaciones de la invención, el suceso para el que se obtiene dicha probabilidad es prueba de cáncer de próstata de grado elevado, es decir, puntuación de Gleason 7 o mayor, en la biopsia prostática tomada de un varón asintomático o de un varón con síntomas de las vías urinarias inferiores. Típicamente, la progresión de cáncer de próstata o del estado de cáncer de próstata se define como (i) puntuación de Gleason 7 o mayor, (ii) Gleason grado 4 + 3 o mayor, o (iii) puntuación de Gleason 8 o mayor.
En muchas realizaciones preferidas, los datos de la multitud de varones comprenden uno o más datos de biopsia seleccionados del grupo que consiste en la razón para la biopsia, año de la biopsia, número de núcleos de biopsia, el número de núcleos positivos, el porcentaje de positivos en cada núcleo, y cualquier combinación posible de los mismos.
Como se explica anteriormente, en muchas realizaciones preferidas, los marcadores sanguíneos se incluyen en un modelo de regresión logística que emplea hasta dos términos no lineales para al menos un marcador sanguíneo. En ciertas realizaciones, los marcadores sanguíneos se incluyen en un modelo de regresión logística que emplea hasta tres términos no lineales para al menos un marcador sanguíneo. En ciertas realizaciones, los marcadores sanguíneos se incluyen en un modelo de regresión logística que incluye hasta cuatro términos no lineales para al menos un marcador sanguíneo. En ciertas realizaciones, los marcadores sanguíneos se incluyen en un modelo de regresión logística que incluye hasta cinco términos no lineales para al menos un marcador sanguíneo.
En algunas realizaciones, el modelo de regresión logística se puede recalibrar cuando la tasa del suceso anticipada en una población diana representativa del varón para la que se va a obtener la probabilidad del suceso difiere de la tasa del suceso de la multitud de varones para la cual se han empleado datos para obtener el modelo de regresión logística, definiendo, según la ecuación (II): (II) '(1-P)J en la que p es la tasa del suceso en dichos datos de dicha multitud de varones, y p es la tasa del suceso anticipada en dicha población diana, definiendo, según la ecuación (III): K Probabilidades (III) 1 — p en la que p es la probabilidad original del modelo, y definiendo, según la ecuación (IV): ProbabilidadesreCaiibrada = Probabilidades x k (IV), y obteniendo una probabilidad recalibrada, según la fórmula (V): en la que recaiibrada es la probabilidad de dicho suceso.
Algunas realizaciones se refieren a métodos y aparatos para predecir el volumen de la glándula prostática usando un modelo de regresión lineal, en el que dicho método comprende el hecho de a) proporcionar un modelo de regresión lineal obtenido empleando regresión lineal de datos de una multitud de varones, comprendiendo dichos datos para cada varón de dicha multitud de varones: (i) datos sobre el volumen de la glándula prostética, y (ii) datos, datos previos sobre el volumen de la glándula prostética, que comprenden edad; y determinaciones de marcadores sanguíneos que incluyen tPSA, fPSA, iPSA, y opcionalmente hK2, a partir de muestras de sangre de dichos varones. Dicho modelo de regresión logística se puede generar empleando la fórmula (VI): en la que V es el volumen de la glándula prostética, b± es el coeficiente para la variable X para j variables que comprenden edad, tPSA, fPSA, iPSA, y opcionalmente hK2, respectivamente, para obtener dicho modelo de regresión lineal. El método comprende además el hecho de b) proporcionar la edad de un varón en años, c) determinar dichos marcadores sanguíneos, tPSA, fPSA, iPSA, y opcionalmente hK2, respectivamente, a partir de una muestra de sangre de dicho varón, y d) emplear dicho modelo de regresión lineal usando dicha edad proporcionada de la etapa b) y dichos marcadores sanguíneos determinados de la etapa c) para obtener dicho volumen prostético predicho de dicho varón. En algunas realizaciones, el modelo estadístico de dicho riesgo para cáncer se basa en tPSA solo si tPSA es > 15 ng/ml, preferiblemente > 20 ng/ml, y muy preferiblemente > 25 ng/ml.
Se debería apreciar que se puede usar, con las realizaciones de la invención, para determinar el volumen de la glándula prostática, cualquier modelo de regresión logística adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a, los modelos descritos anteriormente para determinar una probabilidad de cáncer de próstata con la biopsia.
En algunas realizaciones, los datos de la etapa a) (ii) para proporcionar el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal, y la determinación de marcadores sanguíneos de dicho varón comprenden calicreína 2 humana.
En muchas realizaciones preferidas del método de la invención en el que se predice el volumen de la glándula prostática, el volumen de la glándula prostática se proporciona como se define mediante ultrasonidos transrectal.
En muchas realizaciones preferidas del método de la presente invención, los datos para cada varón de dicha multitud de varones para proporcionar el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal incluyen además resultados del examen rectal digital (DRE), y en consecuencia, se lleva a cabo el DRE para el varón, y el resultado obtenido se usa cuando se emplea el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal, respectivamente, para obtener dicha probabilidad. Preferiblemente, los resultados del DRE se expresan como valores binarios, es decir, normal = 0, y presenta nodularidad = 1, con o sin un segundo valor para el volumen estimado, es decir, pequeño = 0, medio = 1 y grande = 2.
En algunas realizaciones preferidas del método de la presente invención, los datos de la multitud de varones para obtener el modelo comprenden solamente datos de varones con niveles elevados, definidos como mediana especifica de la edad o mayor, de tPSA, y en consecuencia, las probabilidades del suceso o el volumen prostático predicho se obtienen sólo para varones con dichos niveles elevados de PSA.
En realizaciones preferidas del método de la presente invención, las determinaciones de marcadores sanguíneos para cada varón de la multitud de varones para obtener el modelo, y en consecuencia aquellos marcadores sanguíneos determinados para obtener la probabilidad o el volumen de la glándula prostética predicho, se determinan a partir de muestras de sangre de suero o plasma, preferiblemente anticoagulado, ya sea reciente o congelado. Preferiblemente, todas las muestras son del mismo tipo, es decir, ya sea suero o plasma, y ya sea reciente o congelado.
En algunas realizaciones preferidas del método de la presente invención, se proporciona el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal empleando datos de una multitud de varones de edades de 40 a 75 años; y en consecuencia, la probabilidad del suceso o el volumen prostético predicho se obtiene de un varón de edad de 40 a 75 años.
En algunas realizaciones preferidas del método de la presente invención, se proporciona el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal empleando datos de una multitud de varones con un tPSa en sangre > el tercil de la edad superior, > el cuartil de la edad superior, > el quintil de la edad superior, o > el decil de la edad superior, y en consecuencia, la probabilidad del suceso o el volumen prostético predicho se obtiene de un varón con tPSA en sangre > el tercil de la edad superior, > el cuartil de la edad superior, > el quintil de la edad superior, o > el decil de la edad superior, respectivamente. Como ejemplo, para un varón de 60 años, los valores de PSA total correspondientes pueden ser: 1.5 ng/ml, para el > el tercil de la edad superior, 1.9 ng/ml, para el > el cuartil de la edad superior, 2.1 ng/ml, para el > el quintil de la edad superior, y 3 ng/ml, para el > el decil de la edad superior.
Sistema de ordenador ejemplar En la FIG.3 se muestra una implementación ilustrativa de un sistema 300 de ordenador en el que se puede implementar alguna o todas las téenicas y/o interacciones de usuario descritas aquí. El sistema 300 de ordenador puede incluir uno o más procesadores 310 y uno o más medios de almacenamiento no transitorio legibles por ordenador (por ejemplo, memoria 320 y uno o más medios 330 de almacenamiento no volátil). El procesador o procesadores 310 pueden controlar la escritura de datos a y la lectura de datos desde la memoria 320 y el dispositivo 330 de almacenamiento no volátil de cualquier manera adecuada, ya que los aspectos de la presente invención descritos aquí no están limitados a este respecto.
Para llevar a cabo cualquiera de las funcionalidades descritas aquí, el procesador o procesadores 310 pueden ejecutar una o más instrucciones, tales como módulos de programa, almacenadas en uno o más medios de almacenamiento legibles por ordenador (por ejemplo, la memoria 320), que pueden servir como medios de almacenamiento legibles por ordenador no transitorios que almacenan instrucciones para la ejecución por el procesador 310. Generalmente, los módulos de programa incluyen rutinas, programas, objetos, componentes, estructuras de datos, etc., que realizan tareas particulares o implementar tipos abstractos de datos. Las realizaciones también se pueden implementar en entornos de computación distribuidos en los que las tareas se realizan por dispositivos de procesamiento remotos que están enlazados a través de una red de comunicaciones. En un entorno de computación distribuido, los módulos de programa pueden estar localizados en los medios de almacenamiento del ordenador tanto locales como remotos, incluyendo dispositivos de almacenamiento de memoria.
El ordenador 300 puede funcionar en un entorno en red usando conexiones lógicas a uno o más ordenadores remotos. El uno o más ordenadores remotos pueden incluir un ordenador personal, un servidor, un router, un PC de red, un dispositivo de red paritaria, u otro nodo de red común, e incluyen típicamente muchos o todos los elementos descritos anteriormente con respecto al ordenador 300. Las conexiones lógicas entre el ordenador 300 y el uno o más ordenadores remotos pueden incluir, pero no se limitan a, una red de área local (LAN) y una red de área amplia (WAN), pero también pueden incluir otras redes. Tales redes se pueden basar en cualquier teenología adecuada y pueden operar según cualquier protocolo adecuado, y pueden incluir redes inalámbricas, redes de cable o redes de fibra óptica. Tales entornos de red son comunes y corrientes en oficinas, redes de ordenador de grandes empresas, intranets y el Internet.
Cuando se usa en un entorno de red LAN, el ordenador 300 se puede conectar a la LAN a través de una interfaz o adaptador de red. Cuando se usa en un entorno de red WAN, el ordenador 300 incluye típicamente un módem u otro medio para establecer comunicaciones a lo largo de la WAN, tal como el Internet. En un entorno de red, los módulos de programa, o sus porciones, se pueden almacenar en un dispositivo de almacenamiento de memoria remoto.
Diversas entradas descritas aquí para evaluar un riesgo de cáncer de próstata y/o determinar un volumen de la glándula prostetica se pueden recibir por el ordenador 300 via una red (por ejemplo, una LAN, una WAN, o alguna otra red) desde uno o más ordenadores o dispositivos remotos que almacenan datos asociados con las entradas. Uno o más de los ordenadores/dispositivos remotos pueden realizar el análisis sobre los datos almacenados remotamente antes de enviar los resultados del análisis como datos de entrada al ordenador 300. Como alternativa, los datos almacenados remotamente se pueden enviar al ordenador 300 tal como se almacenaron remotamente, sin ningún análisis remoto. Adicionalmente, las entradas se pueden recibir directamente por un usuario de ordenador 300 usando un número cualquiera de interfaces de entrada (por ejemplo, interfaz 340 de entrada) que se pueden incorporar como componentes del ordenador 300.
Diversas salidas descritas aquí, incluyendo la salida de una probabilidad de riesgo de cáncer de próstata y/o volumen de la glándula prostática, se pueden proporcionar visualmente en un dispositivo de salida (por ejemplo, una pantalla) conectado directamente al ordenador 300, o la salida o salidas se pueden proporcionar a un dispositivo de salida situado remotamente conectado al ordenador 300 via una o más redes cableadas o inalámbricas, ya que las realizaciones de la invención no están limitadas a este respecto. Las salidas descritas aquí se pueden proporcionar adicionalmente o como alternativa usando otra forma distinta de la presentación visual. Por ejemplo, el ordenador 300 o un ordenador remoto al que se proporciona una salida puede incluir uno o más interfaces de salida, incluyendo, pero sin limitarse a, altavoces, e interfaces de salida vibratorios, para proporcionar una indicación de la salida.
Se debería apreciar que aunque el ordenador 300 se ilustra en la FIG.3 como un único dispositivo, en algunas realizaciones el ordenador 300 puede comprender una pluralidad de dispositivos acoplados de forma comunicativa para llevar a cabo alguna o todas las funcionalidades descritas aquí, y el ordenador 300 es solamente una implementación ilustrativa de un ordenador que se puede usar según realizaciones de la invención. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el ordenador 300 se puede integrar en y/o en comunicación electrónica con el sistema mostrado en la FIG.5.
Como se describe anteriormente, en algunas realizaciones, el ordenador 300 se puede incluir en un entorno de red, en el que la información sobre uno o más marcadores sanguíneos, usados para determinar una probabilidad de cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostética, se envía desde una fuente externa al ordenador 300 para el análisis usando una o más de las téenicas descritas aqui. En la FIG.4 se muestra un entorno 400 de red ilustrativo según algunas realizaciones de la invención. En el entorno 400 de red, el ordenador 300 está conectado al detector 420 via la red 410. Como se explica anteriormente, la red 410 puede ser cualquier tipo adecuado de red cableada o inalámbrica, y puede incluir una o más redes de área local (LANs) o redes de área amplia (WANs), tales como el Internet.
El detector 420 se puede configurar para determinar valores para uno o más de los marcadores sanguíneos usados para determinar una probabilidad de cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostética, según una o más de las técnicas descritas aquí. Aunque el detector 420 se ilustra en la FIG.4 como un único detector, se debería apreciar que el detector 420 se puede implementar como múltiples detectores, estando cada detector configurado para determinar uno o más de los valores de los marcadores sanguíneos usados según una o más de las técnicas descritas aquí. Más abajo (por ejemplo, FIG. 12) se proporcionan con más detalle ejemplos adicionales de detectores y sistemas de detección.
En algunas realizaciones, la información que corresponde a los valores para los marcadores sanguíneos determinados a partir del detector 420 se puede almacenar antes de enviar los valores al ordenador 300. En tales realizaciones, la información que corresponde a los valores se puede almacenar localmente en almacenamiento local 420 acoplado de forma comunicativa al detector 420, y/o se puede almacenar en almacenamiento central 440 conectado a la red. En consecuencia, cuando los valores que corresponden a los marcadores sanguíneos son recibidos por el ordenador 300 según una o más de las téenicas descritas aquí, se deberla apreciar que al menos algunos de los valores se pueden recibir directamente desde el detector 420 o desde uno o más dispositivos de almacenamiento (por ejemplo, almacenamiento local 430, almacenamiento central 440) en los que se han almacenado los valores, ya que las realizaciones no están limitadas a en base a de dónde se reciben los valores.
Otros sistemas y componentes Como se describe aquí, en algunas realizaciones, un sistema puede incluir un procesador u ordenador programado para evaluar un modelo de regresión logística en comunicación electrónica con un analizador para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata (por ejemplo, riesgo de cáncer de próstata y/o volumen de la glándula prostática). El analizador se puede adaptar y disponer para determinar una o más características de marcadores sanguíneos para introducirlas en el modelo de regresión logística. En algunas realizaciones, el analizador es un analizador de muestras microfluídico; por ejemplo, el analizador se puede adaptar y disponer para determinar una muestra procesada en un dispositivo/casete microfluídico. Se debería apreciar, sin embargo, que también se pueden usar otros tipos de analizadores (por ejemplo, analizadores para ensayos de tipo ELISA en micropocillos), y que los sistemas descritos aquí no están limitados a este respecto.
Un ejemplo de tal sistema incluye, en un conjunto de realizaciones, un analizador de muestras microfluídico que comprende un alojamiento, una abertura en el alojamiento configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal microfluídico, en el que el alojamiento incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete en el alojamiento. El analizador también puede incluir un sistema de control de la presión situado en el alojamiento, configurándose el sistema de control de la presión para presurizar el al menos un canal microfluídico en el casete para mover una muestra a través del al menos un canal microfluídico. Un sistema óptico está situado dentro el alojamiento, incluyendo el sistema óptico al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en el que la fuente de luz está configurada para hacer pasar luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras, y en el que el detector se coloca opuesto a la fuente de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete. El sistema también puede incluir una interfaz de usuario asociada con el alojamiento para introducir al menos la edad de una persona y/u otra información para introducirla en el modelo de regresión lineal.
En ciertas realizaciones, un procesador está (o se adapta para estar) en comunicación electrónica con un analizador de muestras microfluidico. En algunos casos, el procesador está dentro del alojamiento del analizador. Sin embargo, en otras realizaciones, el procesador no está incluido dentro del alojamiento del analizador, pero se puede acceder por medios electrónicos como se describe aquí. El procesador se puede programar para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte en la información recibida del al menos un detector para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas, y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, que se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA.
Un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona puede incluir, por ejemplo, proporcionar un analizador de muestras microfluidico. El analizador de muestras microfluidico puede comprender un alojamiento, una abertura en el alojamiento configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal microfluidico, en el que el alojamiento incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro del alojamiento. El analizador puede incluir además un sistema de control de la presión situado en el alojamiento, configurándose el sistema de control de la presión para presurizar el al menos un canal microfluidico en el casete para mover la muestra a través del al menos un canal microfluidico. Un sistema óptico está situado dentro del alojamiento, incluyendo el sistema óptico una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en el que la fuente de luz está configurada para hacer pasar luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras, y en el que el detector está situado opuesto a la fuente de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete. El analizador también puede incluir una interfaz de usuario asociada con el alojamiento para introducir al menos la edad de una persona. El método puede implicar determinar la información para una pluralidad de marcadores sanguíneos usando el analizador de muestras microfluídico, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de fPSA, un valor de iPSA, un valor de tPSA, y opcionalmente, un valor de hK2. El método también puede implicar evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información para determinar la probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas, y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA.
Otro ejemplo de un sistema incluye, en un conjunto de realizaciones, un dispositivo (por ejemplo, un casete microfluídico) que comprende una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión, y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión. La primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de fPSA, iPSA, y tPSA, y la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de fPSA, iPSA, y tPSA. En algunas realizaciones, el dispositivo incluye una tercera región de análisis que incluye una tercera pareja de unión adaptada para unirse con el tercero de fPSA, iPSA, y tPSA. Opcionalmente, el dispositivo puede incluir una cuarta región de análisis que incluye una cuarta pareja de unión adaptada para unirse con hK2. El sistema incluye un detector asociado con las regiones de análisis primera y segunda, y un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida del detector para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona. Evaluar el modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas, y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA.
Un método para determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en tal sistema puede incluir, por ejemplo, las acciones de introducir una muestra en un dispositivo (por ejemplo, un casete microfluidico) que comprende una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión, en el que la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de fPSA, iPSA, y tPSA, y en el que la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de fPSA, iPSA, y tPSA. En algunas realizaciones, el dispositivo incluye una tercera región de análisis que incluye una tercera pareja de unión adaptada para unirse con el tercero de fPSA, iPSA, y tPSA. Opcionalmente, el dispositivo puede incluir una cuarta región de análisis que incluye una cuarta pareja de unión adaptada para unirse con hK2. El método puede implicar permitir que cualquiera del fPSA, iPSA y/o tPSA de la muestra se una con al menos las parejas de unión primera y/o segunda en las regiones de análisis primera y segunda, y determinar una característica de fPSA, iPSA, y tPSA usando uno o más detectores asociados con las regiones de análisis primera y segunda. El método implica introducir las características de fPSA, iPSA y/o tPSA en un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida del al menos un detector para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas, y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA. En consecuencia, se puede determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
En ciertas realizaciones, se proporciona un dispositivo para determinar marcadores sanguíneos (por ejemplo, fPSA, iPSA, tPSA y/o hK2). En algunos casos, el dispositivo puede permitir la determinación simultánea de los marcadores sanguíneos, por ejemplo en un único casete. El dispositivo puede incluir un sistema microfluídico que comprende un primer canal microfluídico que incluye al menos una entrada y una salida, un primer reactivo almacenado en el primer canal microfluídico, y una tapa que cubre la entrada del primer canal microfluídico y una tapa que cubre la salida del primer canal microfluídico, para almacenar el primer reactivo en el primer canal microfluídico. El dispositivo puede incluir además un segundo canal microfluídico que incluye al menos una entrada y una salida, una primera región de análisis, una segunda región de análisis, y una tercera región de análisis. Cada una de las regiones de análisis puede incluir uno de un anticuerpo de captura específico anti-iPSA, un anticuerpo de captura específico anti-fPSA, y un anticuerpo de captura específico anti-tPSA (y, opcionalmente, un anticuerpo de captura específico para hK2). Una o más de las regiones de análisis primera, segunda y tercera pueden estar en comunicación fluida con el segundo canal microfluídico. El dispositivo también incluye un colector fluídico que se puede conectar al sistema microfluídico, en el que el conector fluídico comprende una ruta fluida que incluye una entrada de la ruta fluida y una salida de la ruta fluida, con lo que, al realizar la conexión, la entrada de la ruta fluida se conecta a la salida del primer canal microfluídico para permitir la comunicación fluida entre la ruta fluida y el primer canal microfluídico, y la salida de la ruta fluida se conecta a la entrada del segundo canal microfluídico para permitir la comunicación fluida entre la ruta fluida y el segundo canal microfluídico. Los canales microfluídicos primero y segundo no están en comunicación fluida entre sí cuando no hay conexión vía el conector fluídico. El dispositivo puede incluir opcionalmente una fuente de un coloide metálico conjugado con un anticuerpo que se une a anti-PSA.
En algunas realizaciones que implican un dispositivo descrito aquí, al menos dos (o al menos tres) de las regiones de análisis primera, segunda y tercera están en comunicación fluida con el segundo canal microfluídico. En ciertos casos, cada una de las regiones de análisis primera, segunda y tercera (y opcionalmente cuarta) está en comunicación fluida con el segundo canal microfluidico. En algunos casos, la primera región de análisis está en comunicación fluida con el segundo canal microfluídico, y la segunda región de análisis está en comunicación fluida con un tercer canal microfluídico. En las regiones de análisis segunda y tercera (así como los canales microfluídicos segundo y tercero) se pueden formar, por ejemplo, sobre la misma capa de sustrato, o sobre diferentes capas de sustrato como se describe aquí. Adicionalmente, en algunas realizaciones, la tercera región de análisis está en comunicación fluida con un cuarto canal microfluídico. Las regiones de análisis tercera y cuarta (así como los canales microfluídicos tercero y cuarto) se pueden formar, por ejemplo, sobre la misma capa de sustrato, o sobre capas de sustratos diferentes como se describe aquí. En algunos casos, cada una de las regiones de análisis primera, segunda y tercera (y opcionalmente cuarta) se forman en diferentes capas de sustrato. En otras realizaciones, la cuarta región de análisis (que puede incluir un anticuerpo de captura específico anti-hK2, por ejemplo) se forma en una capa de sustrato diferente de una capa de sustrato que incluye al menos una de las regiones de análisis primera, segunda y tercera. En algunas de tales realizaciones, las regiones de análisis primera, segunda y tercera se forman en la misma capa de sustrato.
Independientemente de si las regiones de análisis se forman en diferentes capas de sustrato o en la misma capa de sustrato, en algunas realizaciones los reactivos se pueden almacenar y cerrar en las regiones de análisis primera, segunda, y/o tercera (y opcionalmente cuarta), por ejemplo antes del uso del dispositivo. Los reactivos pueden incluir, por ejemplo, un anticuerpo de captura especifico anti-iPSA, un anticuerpo de captura especifico anti-fPSA, y un anticuerpo de captura especifico anti-tPSA (y, opcionalmente, un anticuerpo de captura especifico para hK2). Con el uso del dispositivo (por ejemplo, al conectar un conector fluidico al sistema microfluidico), el primer canal microfluidico se puede colocar en comunicación fluidica con una o más de las regiones de análisis primera, segunda, y tercera (y opcionalmente cuarta). Por ejemplo, el conector fluidico se puede conectar a una o más entradas del canal o canales microfluidicos segundo, tercero y/o cuarto al realizar la conexión al sistema microfluidico. Los ejemplos de las configuraciones de los dispositivos se describen con más detalle más abajo.
En ciertos dispositivos descritos aquí, el análisis implica el uso de un anticuerpo de detección que reconoce más de uno de iPSA, fPSA, tPSA y hK2. Por ejemplo, un anticuerpo de detección puede reconocer tanto PSA como hK2, y después se puede usar un bloqueador para interferir con PSA de manera que sólo se detecte hK2. Por ejemplo, en una realización particular, una región de análisis puede incluir un anticuerpo de captura anti-hK2 (que también puede capturar, por ejemplo, 5-10% de tPSA, y que se puede almacenar en la región de análisis antes del uso como se describe aquí), asi como anticuerpos bloqueadores que bloquean el tPSA. Se puede usar un anticuerpo detector anti-hK2 (que también puede detectar tPSA) para detectar la cantidad de unión de hK2. Una región de análisis diferente puede incluir, por ejemplo, un anticuerpo de captura anti-tPSA (que se puede almacenar en una región de análisis antes del uso como se describe aquí) que captura tanto fPSA como tPSA. Para la detección, se pueden usar dos anticuerpos detectores diferentes, por ejemplo un anticuerpo detector anti-tPSA con una etiqueta fluorescente para una longitud de onda, y un anticuerpo detector anti-fPSA con una etiqueta fluorescente para una longitud de onda diferente. Una región de análisis diferente puede incluir, por ejemplo, un anticuerpo de captura anti-fPSA, y opcionalmente un anticuerpo de captura anti-iPSA. Para la detección, se pueden usar dos anticuerpos detectores diferentes, por ejemplo un anticuerpo detector anti-fPSA con una etiqueta fluorescente para una longitud de onda, y un anticuerpo detector anti-iPSA con una etiqueta fluorescente para una longitud de onda diferente.
En otras realizaciones, sin embargo, para la detección de la especie, se pueden usar anticuerpos de captura específicos. Cada uno de los anticuerpos de captura específicos se puede colocar en diferentes regiones de análisis, como se describe aquí. Ventajosamente, el uso de anticuerpos de captura específicos y/o la colocación de los anticuerpos de captura en diferentes regiones de análisis puede permitir el uso del mismo anticuerpo de detección para la detección de cada una de las especies. En algunas de tales realizaciones, se puede usar la misma longitud de onda para determinar cada una de las especies. Esto puede permitir el uso de detectores y/o componentes ópticos simplificados para la detección. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la detección implica acumulación de un material opaco en diferentes regiones de análisis que se puede determinar a una longitud de onda particular, como se describe con más detalle más abajo.
Por ejemplo, en un conjunto de realizaciones, se puede incluir un anticuerpo de captura específico anti-iPSA, un anticuerpo de captura específico anti-fPSA, y un anticuerpo de captura específico anti-tPSA (y, opcionalmente, un anticuerpo de captura específico para hK2) en diferentes regiones de análisis como se describe aquí, opcionalmente junto con controles negativos y positivos. Para detectar cada uno de iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2, se puede usar un anticuerpo de detección tal como un anticuerpo marcado con oro, que es anti-PSA y anti-hK2. En otras realizaciones, sin embargo, se puede usar para la detección una mezcla de anticuerpos marcados con oro, tal como un anticuerpo anti-hK2 marcado con oro, un anticuerpo anti-PSA marcado con oro, y/o un anticuerpo anti-iPSA marcado con oro. En tal sistema, se puede usar la misma longitud de onda para determinar cada una de las especies, y esto puede permitir el uso de detectores y/o componentes ópticos simplificados para la detección.
Ahora se describirán ejemplos de sistemas, dispositivos y analizadores específicos que se pueden usar en combinación con realizaciones proporcionadas aquí.
La FIG. 5 muestra un diagrama de bloques 510 de un sistema microfluídico y diversos componentes que se pueden incluir según un conjunto de realizaciones. El sistema microfluídico puede incluir, por ejemplo, un casete 520 asociado operativamente con uno o más componentes tales como una fuente 540 de flujo de fluido, tal como una bomba (por ejemplo, para introducir uno o más fluidos en el casete, y/o para controlar las velocidades del flujo de fluido), opcionalmente una fuente 540 de flujo de fluido, tal como una bomba o vacío, que se puede configurar para aplicar cualquiera de los dos de una presión positiva o vacío (por ejemplo, para mover/eliminar uno o más fluidos en/procedentes del casete, y/o para controlar las velocidades del flujo de fluido), un sistema 528 de válvulas (por ejemplo, para accionar una o más válvulas), un sistema 534 de detección (por ejemplo, para detectar uno o más fluidos y/o procesos), y/o un sistema 541 para regular la temperatura (por ejemplo, para calentar y/o enfriar una o más regiones del casete). Los componentes pueden ser externos o internos al dispositivo microfluidico, y pueden incluir opcionalmente uno o más procesadores para controlar el componente o sistema de componentes. En ciertas realizaciones, uno o más de tales componentes y/o procesadores están asociados con un analizador 547 de muestras configurado para procesar y/o analizar una muestra contenida en un casete. El procesador se puede programar opcionalmente para evaluar un modelo de regresión lineal como se describe aguí.
En general, como se usa aquí, un componente que está "operativamente asociado con" uno o más componentes adicionales indica que tales componentes están directamente conectados entre si, en contacto físico directo entre sí sin estar conectados o unidos entre sí, o no están directamente conectados entre sí o en contacto entre sí, pero están interconectados mecánicamente, eléctricamente (incluyendo vía señales electromagnéticas transmitidas a través del espacio), o fluídicamente (por ejemplo, vía canales tales como tuberías) para hacer o permitir que los componentes así asociados lleven a cabo su funcionalidad pretendida.
Los componentes mostrados ilustrativamente en la FIG.5, asi como otros componentes opcionales tales como los descritos aquí, pueden estar asociados operativamente con un sistema 550 de control. En algunas realizaciones, el sistema de control se puede usar para controlar fluidos y/o realizar el control de calidad mediante el uso de información de retorno procedente de uno o más sucesos que tienen lugar en el sistema microfluidico. Por ejemplo, el sistema de control se puede configurar para recibir señales de entrada desde el uno o más componentes, para calcular y/o controlar diversos parámetros, para comparar una o más señales o un patrón de señales con las señales preprogramadas en el sistema de control, y/o para enviar señales a uno o más componentes para modular el flujo de fluido y/o controlar la operación del sistema microfluidico. El sistema de control también puede estar asociado opcionalmente con otros componentes tales como una interfaz 554 de usuario, un sistema 556 de identificación, una unidad 558 de comunicación externa (por ejemplo, un USB), y/u otros componentes, como se describe con más detalle más abajo.
El casete (por ejemplo, dispositivo microfluidico) 520 puede tener cualquier configuración adecuada de canales y/o componentes para llevar a cabo un análisis deseado. En un conjunto de realizaciones, el casete 520 contiene reactivos almacenados que se pueden usar para llevar a cabo una reacción química y/o biológica (por ejemplo, un inmunoensayo), por ejemplo, como se describe con más detalle aquí. El casete puede incluir, por ejemplo, una entrada 562 de reactivo opcional en comunicación fluida con un área 564 de almacenamiento de reactivo opcional. El área de almacenamiento puede incluir, por ejemplo, uno o más canales y/o depósitos que pueden estar, en algunas realizaciones, parcial o completamente llenos de fluidos (por ejemplo, líquidos y gases, incluyendo reactivos inmiscibles tales como disoluciones de reactivos y disoluciones de lavado, opcionalmente separados mediante fluidos inmiscibles, como se describe con más detalle aquí). El casete también puede incluir un área 566 de carga de muestra o de reactivo opcional, tal como un conector fluídico que se puede usar para conectar el área 564 de almacenamiento de reactivo a una región 568 de análisis opcional. La región de análisis, que puede incluir una o más áreas para detectar un componente en una muestra (por ejemplo, regiones de análisis), puede estar en comunicación fluida con un área 570 de residuos opcional, y puede estar acoplada a la salida 572. En algunos casos, tales rasgos y otros rasgos del dispositivo se pueden formar sobre o en componentes o capas diferentes de un casete, como se describe con más detalle aquí. De este modo, se debería apreciar que un casete puede incluir un único componente, o múltiples componentes que están unidos durante el uso, tal como una combinación de un articulo con conector fluidico adjunto como se describe aquí. En un conjunto de realizaciones, el fluido puede fluir en la dirección de las flechas mostrada en la figura. Se proporcionan aquí descripción y ejemplos adicionales de tales componentes y componentes adicionales.
En algunas realizaciones, las secciones 571 y 577 del casete no están en comunicación fluida entre si antes de la introducción de una muestra en el casete. En algunos casos, las secciones 571 y 577 no están en comunicación fluida entre si antes usar primeramente el casete, en el que en el primer uso, las secciones se ponen en comunicación fluida entre si. En otras realizaciones, sin embargo, las secciones 571 y 577 están en comunicación fluida entre si antes del primer uso y/o antes de la introducción de una muestra en el casete. También son posibles otras configuraciones de casetes.
Como se muestra en la realización ejemplar ilustrada en la FIG. 5 una o más fuentes 540 de flujo de fluido, tales como una bomba y/o un vacio u otro sistema de control de la presión, sistema 528 de válvulas, sistema 534 de detección, sistema 541 regulador de la temperatura, y/u otros componentes pueden estar asociados operativamente con una o más de una entrada 562 de reactivo, un área 564 de almacenamiento de reactivo, un área 566 de carga de muestra o de reactivo, un área 568 de reacción, un área 570 de residuos, una salida 572, y/u otras regiones del casete 520. La detección de los procesos o sucesos en una o más regiones del casete puede producir una señal o patrón de señales que se puede transmitir al sistema 550 de control. En base a la señal o señales recibidas por el sistema de control, esta información de retorno se puede usar para manipular fluidos dentro y/o entre cada una de estas regiones del dispositivo microfluidico, tal como controlando uno o más de una bomba, vacio, sistema de válvulas, sistema de detección, sistema regulador de la temperatura, y/u otros componentes.
Volviendo a la FIG.6, se ilustra una realización de un analizador 600 de muestras microfluidico. Como se muestra en la realización ejemplar de la FIG. 6, el analizador incluye un alojamiento 601 que está configurado para cubrir o retener los componentes del analizador que se explican con mayor detalle más abajo. Una abertura 620 en el alojamiento está configurada para recibir un casete 520. Como se expone con mayor detalle más abajo, el analizador 600 también puede incluir una interfaz 650 de usuario situada dentro del alojamiento, que está configurada para que un usuario introduzca información en el analizador de muestras. En esta realización particular, la interfaz 650 de usuario incluye una pantalla táctil, pero, como se explica más abajo, la interfaz de usuario se puede configurar diferentemente.
En algunas realizaciones, el analizador puede incluir una fuente de flujo de fluido (por ejemplo, un sistema de vacio) configurada para presurizar el casete, un lector de identificación configurado para leer información asociada con el casete, y un subsistema mecánico que incluye un componente configurado para interactuar con el casete para detectar el casete dentro del alojamiento. Como se menciona anteriormente, una abertura en el alojamiento está configurada para recibir un casete. La abertura 620 puede estar configurada como una ranura alargada. La abertura puede estar configurada de esta manera para recibir un casete sustancialmente con forma de tarjeta. Se debería apreciar que, en otras realizaciones, la abertura se puede conformar y configurar diferentemente, ya que la invención no está limitada de este modo.
Como se menciona anteriormente, el analizador 600 de muestras microfluídico se puede configurar para recibir una variedad de tipos de casetes 520 (por ejemplo, dispositivos microfluidicos). Las FIGS. 7-11F ilustran diversas realizaciones ejemplares del casete 520 para uso con el analizador 600. Como se muestra, el casete puede tener sustancialmente la forma de tarjeta (es decir, similar a una llave de tarjeta) que tiene una estructura semejante a una lámina sustancialmente rígida.
El casete 520 se puede configurar para incluir un conector 720 fluídico, que puede entrar en un extremo del casete produciendo un chasquido. En ciertas realizaciones, el conector fluidico se puede usar para introducir uno o más fluidos (por ejemplo, una muestra o un reactivo) en el casete En un conjunto de realizaciones, el conector fluidico se usa para conectar de forma fluida dos (o más) canales del casete durante el primer uso, canales los cuales no están conectados antes del primer uso. Por ejemplo, el casete puede incluir dos canales que no están en comunicación fluida antes del primer uso del casete. Los canales no conectados pueden ser ventajosos en ciertos casos, tal como para almacenar diferentes reactivos en cada uno de los canales. Por ejemplo, un primer canal se puede usar para almacenar reactivos secos, y un segundo canal se puede usar para almacenar reactivos húmedos. El hecho de tener los canales físicamente separados entre sí puede potenciar la estabilidad a largo plazo de los reactivos almacenados en cada uno de los canales, por ejemplo manteniendo el reactivo o reactivos almacenados en forma seca protegidos de la humedad que se puede producir por el reactivo o reactivos almacenados en forma húmeda. En el primer uso, los canales se pueden conectar vía el conector fluidico para permitir la comunicación fluida entre los canales del casete. Por ejemplo, el conector fluidico puede perforar tapas que cubren entradas y/o salidas del casete, para permitir la inserción del conector fluido en el casete.
Como se usa aquí, "antes del primer uso del casete" significa un tiempo o tiempos antes de que se use el casete por primera vez por un usuario previsto tras la venta comercial. El primer uso puede incluir cualquier etapa o etapas que requieran la manipulación del dispositivo por un usuario. Por ejemplo, el primer uso puede implicar una o más etapas tal como perforar una entrada sellada para introducir un reactivo en el casete, conectar dos o más canales para provocar la comunicación fluida entre los canales, preparar el dispositivo (por ejemplo, cargar los reactivos en el dispositivo) antes del análisis de una muestra, cargar una muestra en el dispositivo, preparar una muestra en una región del dispositivo, llevar a cabo una reacción con una muestra, detectar una muestra, etc. El prime uso, en este contexto, no incluye la fabricación u otras etapas preparatorias o de control de calidad llevadas a cabo por el fabricante del casete. Aquellos de pericia normal en la téenica son profundamente conscientes del significado del primer uso en este contexto, y serán capaces fácilmente de determinar si un casete de la invención ha experimentado o no un primer uso. En un conjunto de realizaciones, el casete de la invención es desechable después del primer uso (por ejemplo, tras terminar un ensayo), y es particularmente evidente cuando tales dispositivos se usan por primera vez, debido a que es típicamente impráctico usar los dispositivos en absoluto (por ejemplo, para llevar a cabo un segundo ensayo) después del primer uso.
Como se muestra en una realización ejemplar ilustrada en la FIG. 8. el conector fluidico 720 puede incluir un canal 722 sustancialmente en forma de U, o un canal que tiene alguna otra forma adecuada, que puede contener un fluido y/o reactivo (por ejemplo, una muestra de fluido y/o uno o más anticuerpos de detección) antes de conectarlo al casete. El canal 722 se puede alojar entre dos componentes de carcasa que forman el conector 720. En algunas realizaciones, el conector fluidico se puede usar para recoger una muestra del paciente antes de que el conector fluidico se conecte al casete. Por ejemplo, se puede usar una lanceta u otro instrumento adecuado para obtener una muestra de sangre mediante punción en el dedo, la cual se puede recoger entonces mediante el conector fluidico 720 y se puede cargar en el canal 722 mediante acción capilar. En otras realizaciones, el conector fluidico 720 se puede configurar para realizar una punción en el dedo de un paciente para recoger la muestra en el canal 722. En ciertas realizaciones, el conector fluido 720 no contiene una muestra (o reactivo) antes de la conexión al casete, sino que simplemente permite la comunicación fluida entre dos o más canales del casete al realizar la conexión. En una realización, el canal con forma de U se forma con un tubo capilar. El conector fluidico también puede incluir otras configuraciones de canal, y en algunas realizaciones puede incluir más de un canal que puede estar fluidicamente conectado o no conectado a algún otro.
Las FIGS. 9-11F ilustran diversas realizaciones ejemplares del casete 520 con mayor detalle. Como se muestra de forma ilustrativa en la vista del montaje en despiece de la FIG. 9. el casete 520 puede incluir un cuerpo 704 del casete que incluye al menos un canal 706 configurado para recibir una muestra o reactivo y a través del cual puede fluir una muestra o reactivo. El cuerpo 704 del casete también puede incluir pasadores 708 situados en un extremo que encajan con el elemento 702 de alineamiento del conector fluidico para un ajuste de chasquido.
El casete 520 también puede incluir cubiertas 710 y 712 superiores e inferiores, que pueden estar hechas, por ejemplo, de un material transparente. En algunas realizaciones, una cubierta puede estar en forma de un adhesivo biocompatible y puede estar hecha de un polímero (por ejemplo, polietileno (PE), un copolímero de olefina cíclica (COC), policloruro de vinilo (PVC)) o de un material inorgánico, por ejemplo. En algunos casos, una o más cubiertas están en forma de una película adhesiva (por ejemplo, una cinta). Para algunas aplicaciones, el material y las dimensiones de una cubierta se escogen de manera que la cubierta sea sustancialmente impermeable al vapor de agua. En otras realizaciones, la cubierta puede no ser adhesiva, pero se puede unir térmicamente al sustrato microfluidico mediante aplicación directa de calor, energía de láser, o energía ultrasónica. Cualquier entrada o entradas y/o salida o salidas de un canal del casete se puede cerrar (por ejemplo, colocando un adhesivo sobre la entrada o entrada y/o salida o salidas) usando una o más cubiertas. En algunos casos, la cubierta cierra sustancialmente uno o más reactivos almacenados en el casete.
Como se ilustra, el cuerpo 704 del casete puede incluir uno o más puertos 714 acoplados al canal 706 en el cuerpo 704 del casete. Estos puertos 714 se pueden configurar para alinearse con el canal 722 con forma sustancialmente en U en el conector fluídico 720 cuando el conector fluídico 720 está acoplado al casete 520 para conectar de forma fluida el canal 706 en el cuerpo 704 del casete con el canal 722 en el conector fluídico 720. En ciertas realizaciones, el canal 722 con forma sustancialmente en U también se puede conectar fluídicamente al canal 707. acoplando de ese modo los canales 706 y 707. Como se muestra, se puede proporcionar una cubierta 716 sobre los puertos 714, y la cubierta 716 se puede configurar para ser perforada o abierta de otro modo (por ejemplo, mediante el conector 720 o por otro medio) para conectar de forma fluida los dos canales 706 y 722. Adicionalmente, se puede proporcionar una cubierta 718 para cubrir el puerto 719 (por ejemplo, un puerto de vacío) en el cuerpo 704 del casete. Como se expone con más detalle más abajo, el puerto 719 se puede configurar para conectar de forma fluida una fuente 540 de flujo de fluido con el canal 706 para mover una muestra a través del casete. La cubierta 718 sobre el puerto 719 se puede configurar para ser perforada o abierta de otro modo para conectar de forma fluida el canal 706 con la fuente 540 de flujo de fluido.
El cuerpo 704 del casete puede incluir opcionalmente una región de contención de líquido, tal como un área de residuos, que incluye un material absorbente 717 (por ejemplo, una almohadilla de residuos). En algunas realizaciones, la región de contención de líquido incluye regiones que capturan uno o más líquidos que fluyen en el casete, mientras que permiten que gases y otros fluidos en el casete pasen a través de la región. Esto se puede lograr, en algunas realizaciones, colocando uno o más materiales absorbentes en la región de contención de líquido, para absorber los líquidos. Esta configuración puede ser útil para eliminar burbujas de aire de una corriente de fluido y/o para separar líquidos hidrófobos de líquidos hidrófilos. En ciertas realizaciones, la región de contención de líquido evita que los líquidos pasen a través de la región. En algunos de tales casos, la región de contención de líquido puede actuar como un área de residuos al capturar sustancialmente todo el líquido en el casete, evitando de ese modo que el liquido salga del casete (por ejemplo, mientras que permite que los gases escapen desde una salida del casete). Por ejemplo, el área de residuos se puede usar para almacenar la muestra y/o reactivos en el casete después de que han pasado a través del canal 706 durante el análisis de la muestra. Estos y otros montajes pueden ser útiles cuando el casete se usa como una herramienta de diagnóstico, ya que la región de contención de liquido puede evitar que un usuario esté expuesto a líquidos potencialmente dañinos en el casete.
La vista esquemática del casete 520 ilustrada en la FIG. 10 muestra una realización en la que el casete 520 incluye un primer canal 706 y un segundo canal 707 separado del primer canal 706. En una realización, los canales 706, 707 alcanzan en la dimensión de sección transversal más grande de aproximadamente 50 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, aunque se pueden usar otros tamaños y configuraciones de los canales, como se describe con más detalle más abajo.
El primer canal 706 puede incluir una o más regiones 709 de análisis, usadas para analizar la muestra. Por ejemplo, en una realización ilustrativa, el canal 706 incluye cuatro regiones 709 de análisis (por ejemplo, conectadas en serie o en paralelo), que se utilizan durante el análisis de la muestra. Como se describe aquí, cada una de las regiones de análisis se puede adaptar para detectar uno o más de iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2.
En ciertas realizaciones, una o más regiones de análisis están en forma de regiones serpenteantes (por ejemplo, regiones que implican canales serpenteantes). Una región serpenteante se puede definir, por ejemplo, por un área de al menos 0.25 2, al menos 0.5 mm2, al menos 0.75 mm2, o al menos 1.0 mm , en la que al menos 25%, 50%, o 75% del área de la región serpenteante comprende una ruta de detección óptica Adyacente a la región serpenteante, se puede situar un detector que permite la medida de una única señal a través de más de un segmento adyacente de la región serpenteante. En algunos casos, el canal 706 está conectado de forma fluidica a al menos dos regiones serpenteantes conectadas en serie.
Como se describe aquí, el primer canal 706 y/o el segundo canal 707 se pueden usar para almacenar uno o más reactivos (por ejemplo, anticuerpos de captura para iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2) usados para procesar y analizar la muestra antes del primer uso del casete. En algunas realizaciones, los reactivos secos se almacenan en un canal o sección de un casete, y los reactivos húmedos se almacenan en un segundo canal o sección del casete. Como alternativa, dos secciones o canales separados de un casete pueden contener ambos reactivos secos y/o reactivos húmedos. Los reactivos se pueden almacenar y/o desechar, por ejemplo, como un liquido, un gas, un gel, una pluralidad de partículas, o una película. Los reactivos se pueden colocar en cualquier porción adecuada de un casete, incluyendo, pero sin limitarse a, en un canal, un depósito, sobre una superficie, y dentro o sobre una membrana, que opcionalmente puede ser parte de un área de almacenamiento de reactivos. Un reactivo puede estar asociado con un casete (o componentes de un casete) de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, los reactivos se pueden reticular (por ejemplo, covalente o iónicamente), absorber, o adsorber (fisisorber) sobre una superficie en el casete. En una realización particular, todo o una porción de un canal (tal como una ruta fluida de un conector fluido o un canal del casete) se reviste con un anticoagulante (por ejemplo, heparina). En algunos casos, un líquido está contenido dentro de un canal o depósito de un casete antes del primer uso y/o antes de la introducción de una muestra en el casete.
En algunas realizaciones, los reactivos almacenados pueden incluir tapones de fluido situados en orden lineal de manera que durante el uso, a medida que los fluidos fluyen hacia una región de análisis, son suministrados en una secuencia determinada. Un casete diseñado para realizar un ensayo, por ejemplo, puede incluir, en serie, un fluido de aclarado, un fluido de anticuerpo marcado, un fluido de aclarado, y un fluido de amplificación, todos ellos almacenados en él. Mientras los fluidos están almacenados, se mantienen separados por fluidos de separación sustancialmente inmiscibles (por ejemplo, un gas tal como aire), de manera que los reactivos fluidos que normalmente reaccionarían entre sí cuando están en contacto se pueden almacenar en un canal común.
Los reactivos se pueden almacenar en un casete durante diversas cantidades de tiempo. Por ejemplo, un reactivo se puede almacenar durante más de 1 hora, más de 6 horas, más de 12 horas, más de 1 día, más de 1 semana, más de 1 mes, más de 3 meses, más de 6 meses, más de 1 año, o más de 2 años. Opcionalmente, el casete se puede tratar de manera adecuada a fin de prolongar el almacenamiento. Por ejemplo, los casetes que tienen reactivos almacenados contenidos en ellos se pueden cerrar a vacío, se pueden almacenar en un entorno oscuro, y/o se pueden almacenar a temperaturas bajas (por ejemplo, por debajo de 0 grados C). La duración del almacenamiento depende de uno o más factores, tales como los reactivos particulares usados, la forma de los reactivos almacenados (por ejemplo, húmeda o seca), las dimensiones o materiales usados para formar la capa o capas de sustrato y de cubierta, el método para adherir la capa o capas de sustrato y de cubierta, y cómo el casete es tratado o almacenado como un todo. El almacenamiento de un reactivo (por ejemplo, un reactivo líquido o seco) en un canal puede implicar cerrar la entrada o entradas y la salida o salidas del canal antes del primer uso o durante el envasado del dispositivo.
Como se ilustra en la realización ejemplar mostrada en las FIGS.10 y 11A-11F, los canales 706 y 707 pueden no estar en comunicación fluida entre si hasta que el conector fluidico 720 se acopla al casete 520. En otras palabras, los dos canales, en algunas realizaciones, no están en comunicación fluida entre si antes del primer uso y/o antes de la introducción de una muestra en el casete. En particular, como se ilustra, el canal 722 con forma sustancialmente en U del conector 720 puede conectar de forma fluida los canales primero y segundo 706, 707 de manera que los reactivos en el segundo canal 707 pueden pasar a través del canal 522 con forma de U y moverse selectivamente a las regiones 709 de análisis en el primer canal 706. En otras realizaciones, los dos canales 706 y 707 están en comunicación fluida entre si antes del primer uso, y/o antes de la introducción de una muestra en el casete, pero el conector fluidico conecta posteriormente los dos canales (por ejemplo, para formar un sistema de bucle cerrado) con el primer uso.
En algunas realizaciones, un casete descrito aquí puede incluir uno o más canales microfluidicos, aunque tales casetes no están limitados a sistemas microfluidicos y se pueden referir a otros tipos de sistemas fluidicos. Un casete, dispositivo, aparato o sistema que es microfluidico puede incluir, por ejemplo, al menos un canal de fluido que tiene una dimensión transversal máxima menor que 1 mm, y una relación de longitud a dimensión transversal más grande de al menos 3:1.
La dimensión transversal (por ejemplo, un diámetro) del canal se mide perpendicular a la dirección del flujo de fluido. La mayoría de los canales de fluido en los componentes de casetes descritos aqui tienen dimensiones transversales máximas menores que 2 mm, y en algunos casos menores que 1 mm. En un conjunto de realizaciones, todos los canales de fluido de un casete son microfluidicos o tienen una dimensión transversal más grande de no más de 2 mm o 1 mm. En otro conjunto de realizaciones, la dimensión transversal máxima del canal o canales es menor que 500 micrómetros, menor que 200 micrómetros, menor que 100 micrómetros, menor que 50 micrómetros, o menor que 25 micrómetros. En algunos casos, las dimensiones del canal se pueden escoger de manera que el fluido sea capaz de fluir libremente a través del articulo o sustrato. Las dimensiones del canal también se pueden escoger, por ejemplo, para permitir un cierto caudal volumétrico o lineal de fluido en el canal. Por supuesto, el número de canales y la forma de los canales se puede variar mediante cualquier método adecuado conocido por aquellos de pericia normal en la téenica. En algunos casos, se puede usar más de un canal o capilar.
Un canal puede incluir un rasgo sobre o en un articulo (por ejemplo, un casete) que dirige al menos parcialmente el flujo de un fluido. El canal puede tener cualquier forma transversal adecuada (circular, ovalada, triangular, irregular, cuadrada o rectangular, o similar), y puede estar cubierto o no cubierto. En realizaciones en las que está completamente cubierto, al menos una porción del canal puede tener una sección transversal que está completamente encerrada, o todo el canal puede estar completamente encerrado a lo largo de toda su longitud con la excepción de su entrada o entradas y su salida o salidas. Un canal también puede tener una relación de aspecto (longitud a dimensión transversal promedio) de al menos 2:1, más típicamente al menos 3:1.5:1. o 10:1 o más.
Los casetes descritos aquí pueden incluir canales o segmentos de canales situados en uno o dos lados del casete (o una capa de sustrato del casete). En algunos casos, los canales se forman en una superficie del casete. Los segmentos de los canales se pueden conectar mediante un canal intermedio que pasa a través del casete. En algunas realizaciones, los segmentos de los canales se usan para almacenar reactivos en el dispositivo antes del primer uso por un usuario final. La geometría específica de los segmentos de canales y las posiciones de los segmentos de canales en los casetes pueden permitir que los reactivos fluidos sean almacenados durante períodos prolongados de tiempo sin mezclamiento, incluso durante la manipulación habitual de los casetes tal como durante el transporte de los casetes, y cuando los casetes se someten a choque físico o vibración.
En ciertas realizaciones, un casete incluye elementos ópticos que están fabricados en un lado de un casete opuesto a una serie de canales fluídicos. Un "elemento óptico" se usa para referirse a un rasgo formado o situado sobre o en un artículo o casete que se proporciona para y se usa para cambiar la dirección (por ejemplo, vía refracción o reflexión), foco, polarización y/u otra propiedad de radiación electromagnética incidente con respecto a la luz incidente sobre el artículo o casete en ausencia del elemento. Por ejemplo, un elemento óptico puede comprender una lente (por ejemplo, cóncava o convexa), espejo, enrejado, ranura, u otro rasgo formado o situado en o sobre un casete. El propio casete, carente de un rasgo único, sin embargo, no constituiría un elemento óptico, incluso aunque una o más propiedades de la luz incidente puedan cambiar al interactuar con el casete. Los elementos ópticos pueden guiar a la luz incidente que pasa a través del casete, de manera que la mayoría de la luz se dispersa desde áreas específicas del casete, tales como porciones intermedias entre los canales fluídicos. Al disminuir la cantidad de luz incidente en estas porciones intermedias, se puede disminuir la cantidad de ruido en una señal de detección cuando se usan ciertos sistemas de detección ópticos. En algunas realizaciones, los elementos ópticos comprenden ranuras triangulares formadas sobre o en una superficie del casete. El ángulo de conicidad de las ranuras triangulares se puede escoger de manera que la luz incidente normal a la superficie del casete se redirija a un ángulo dependiente de los indices de refracción del medio externo (por ejemplo, aire) y el material del casete. En algunas realizaciones, uno o más elementos ópticos están situados entre segmentos adyacentes de una región serpenteante de una región de análisis.
Un casete, o sus porciones, se puede fabricar de cualquier material adecuado para formar un canal u otro componente. Los ejemplos no limitantes de materiales incluyen polímeros (por ejemplo, polietileno, poliestireno, polimetacrilato de metilo, policarbonato, poli(dimetilsiloxano), PVC, PTFE, PET, y un copolímero de cicloolefina), vidrio, cuarzo, y silicio. El material que forma el casete y cualesquiera componentes asociados (por ejemplo, una cubierta) puede ser duro o flexible. Aquellos de pericia normal en la téenica pueden seleccionar fácilmente material o materiales adecuados basándose, por ejemplo, en su rigidez, su inercia a (por ejemplo, libertad de degradación por) un fluido que se va a hacer pasar a través de él, su robustez a una temperatura a la que se va a usar un dispositivo particular, su transparencia/opacidad a la luz (por ejemplo, en las regiones ultravioleta y visible), y/o el método usado para fabricar rasgos en el material. Por ejemplo para artículos moldeados por inyección u otros artículos extruidos, el material usado puede incluir un termoplástico (por ejemplo, polipropileno, policarbonato, acrilonitrilo-butadieno-estireno, nailon 6), un elastómero (por ejemplo, poliisopreno, isobuteno-isopreno, nitrilo, neopreno, etileno-propileno, hypalon, silicona), un termoendurecible (por ejemplo, epoxi, poliésteres insaturados, fenólicos), o sus combinaciones. Como se describe con más detalle más abajo, los casetes que incluyen dos o más componentes o capas se pueden formar en diferentes materiales para personalizar los componentes a la función o funciones principales de cada uno de los componentes, por ejemplo basándose en aquellos factores descritos anteriormente y aquí.
En algunas realizaciones, el material y las dimensiones (por ejemplo, grosor) de un casete y/o cubierta se escogen de manera que sean sustancialmente impermeables al vapor de agua Por ejemplo, un casete diseñado para almacenar uno o más fluidos en él antes del primer uso puede incluir una cubierta que comprende un material que se sabe que proporciona una elevada barrera al vapor, tal como un papel metálico, ciertos polímeros, ciertos materiales cerámicos, y sus combinaciones.
Más abajo se proporcionan ejemplos de materiales que tienen baja permeabilidad al vapor de agua. En otros casos, el material se escoge basándose, al menos en parte, en la forma y/o configuración del casete. Por ejemplo, ciertos materiales se pueden usar para formar dispositivos planos, mientras que otros materiales son más adecuados para formar dispositivos que son curvados o tienen forma irregular.
En algunos casos, un casete comprende una combinación de dos o más materiales, tales como los enumerados anteriormente Por ejemplo, los canales del casete se pueden formar en poliestireno u otros polímeros (por ejemplo, mediante moldeo por inyección), y se puede usar una cinta biocompatible para cerrar los canales. La cinta biocompatible o el material flexible puede incluir un material que se sabe que mejora las propiedades de barrera al vapor (por ejemplo, papel metálico, polímeros u otros materiales que se sabe que tienen barreras elevadas al vapor), y opcionalmente puede permitir el acceso a entradas y salidas mediante punción o despegando la cinta. Se puede usar una variedad de métodos para cerrar un canal microfluídico o porciones de un canal, o para unir múltiples capas de un dispositivo, incluyendo, pero sin limitarse a, el uso de adhesivos, el uso de cintas adhesivas, pegado, unión, laminación de materiales, o por métodos mecánicos (por ejemplo, empotramiento, mecanismos de fijación por chasquido, etc.).
En algunos casos, un casete comprende una combinación de dos o más componentes separados (por ejemplo, capas o casetes) montados juntos. Se pueden incluir redes de canales independientes (tales como secciones 571 y 577 de la FIG.5), que pueden incluir opcionalmente reactivos almacenados en ellas antes del primer uso, sobre o en diferentes componentes del casete. Los componentes separados se pueden montar juntos o se pueden asociar de otro modo con algún otro mediante cualquier medio adecuado, tal como mediante los métodos descritos aquí, por ejemplo para formar un único casete (compuesto). En algunas realizaciones, dos o más redes de canales se sitúan en diferentes componentes o capas del casete y no están conectadas de forma fluidica antes del primer uso, pero se conectan fluidicamente en el primer uso, por ejemplo mediante el uso de un conector fluidico. En otras realizaciones, las dos o más redes de canales están conectadas fluidicamente antes del primer uso.
Ventajosamente, cada uno de los diferentes componentes o capas que forman un casete compuesto se puede personalizar individualmente dependiendo de la función o funciones diseñadas designadas de ese componente o capa. Por ejemplo, en un conjunto de realizaciones, un componente de un casete compuesto se puede personalizar para almacenar reactivos húmedos. En algunas de tales realizaciones, ese componente se puede formar en un material que tiene una permeabilidad relativamente baja al vapor. Adicionalmente, o como alternativa, por ejemplo, dependiendo de la cantidad de fluidos a almacenar, la región o regiones de almacenamiento de ese casete pueden obtenerse con dimensiones transversales más grandes que los canales o regiones de otros componentes no usados para el almacenamiento de líquidos. El material usado para formar el casete puede ser compatible con téenicas de fabricación adecuadas para formar dimensiones transversales más grandes. Por el contrario, un segundo componente que se puede personalizar para la detección de un analito puede incluir, en algunas realizaciones, porciones del canal que tienen dimensiones de sección transversal más pequeñas. Las dimensiones de sección transversal más pequeñas pueden ser útiles, por ejemplo, en ciertas realizaciones para permitir más tiempo de contacto entre fluidos que fluyen en el canal (por ejemplo, una disolución de reactivo o un fluido de lavado) y un analito unido a una superficie del canal, para un volumen dado de fluido. Adicionalmente, o como alternativa, una porción del canal del segundo componente puede tener una menor rugosidad superficial (por ejemplo, para incrementar la relación de señal a ruido durante la detección) en comparación con una porción del canal de otro componente. Las dimensiones de sección transversal más pequeñas o la menor rugosidad superficial de las porciones del canal del segundo componente pueden requerir, en ciertas realizaciones, una cierta téenica de fabricación o herramienta de fabricación diferente de la usada para formar un componente diferente del casete. Además, en algunas realizaciones particulares, el material usado para el segundo componente puede estar bien caracterizado para la unión y detección de proteínas. Como tal, puede ser ventajoso formar diferentes porciones de canales usadas para diferentes fines en diferentes componentes de un casete, que entonces se pueden unir juntos antes del uso mediante un usuario previsto. Más abajo se proporcionan otras ventajas, rasgos de componentes, y ejemplos.
Las FIGS. 11B-11E muestran un dispositivo que puede incluir múltiples componentes o capas 520B y 520C que se combinan para formar un único casete. Como se muestra en estas realizaciones ilustrativas, el componente 520B puede incluir un primer lado 521A y un segundo lado 521B. El componente 520C puede incluir un primer lado 522A y un segundo lado 522B. Los componentes o partes del dispositivo descritos aquí, tales como canales u otras entidades, se pueden formar a, sobre, o en el primer lado de un componente, un segundo lado de un componente, y/o a lo largo del componente en algunas realizaciones. Por ejemplo, como se muestra ilustrativamente en la FIG. 11C, el componente 520C puede incluir un canal 706 que tiene una entrada y una salida, y puede estar formado de un primer material. El canal 706 puede tener cualquier configuración adecuada como se describe aquí, y puede incluir, por ejemplo, una o más regiones de almacenamiento de reactivos, regiones de análisis, regiones de contención de líquidos, regiones de mezclamiento, y similares. En algunas realizaciones, el canal 706 no está formado a través de todo el grosor del componente 520B. Esto es, el canal se puede formar a o en un lado del componente. El canal 706 se puede estar encerrado opcionalmente por una cubierta como se describe aquí, tal como una cinta (no mostrada), otro componente o capa del casete, u otro componente adecuado. En otras realizaciones, el canal 706 está formado a través de todo el grosor del componente 520B, y se requieren cubiertas en ambos lados del casete para encerrar el canal. Como se describe aquí, diferentes capas o componentes pueden incluir diferentes regiones de análisis para determinar especies dentro de una muestra. Por ejemplo, los anticuerpos de captura para iPSA, fPSA, tPSA, y/o hK2 se pueden colocar en diferentes regiones de análisis, opcionalmente en diferentes componentes o capas de un casete tal como el mostrado.
El componente 520B puede incluir el canal 707 que tiene una entrada y una salida, y puede estar formado de un segundo material, que puede ser el mismo o diferente que el primer material. El canal 707 también puede tener cualquier configuración adecuada como se describe aquí, y puede estar formado o no a través de todo el grosor del componente 520C. El canal 707 puede estar encerrado por una o más cubiertas. En algunos casos, la cubierta no es un componente gue incluye uno o más canales fluidicos tal como el componente 520C. Por ejemplo, la cubierta puede ser una cinta biocompatible u otra superficie situada entre los componentes 520B y 520C. En otras realizaciones, el canal 707 puede estar encerrado sustancialmente por el componente 520C. Esto es, la superficie 522A del componente 520C puede formar una porción de canal 707 ya que los componentes 520B y 520C se encuentran directamente adyacentes entre si.
Como se muestra ilustrativamente en las FIGS.11D y 11E, los componentes 520B y 520C pueden ser sustancialmente planos, y pueden descansar uno encima de otro. En general, sin embargo, los dos o más componentes que forman un casete pueden estar en cualquier configuración adecuada uno con respecto al otro. En algunos casos, los componentes se encuentran adyacentes entre si (por ejemplo, lado a lado, uno sobre otro). Los primeros componentes pueden solapar completamente, o solamente porciones de los componentes pueden solapar entre si. Por ejemplo, como se muestra ilustrativamente en las FIGS.11D y 11E, el componente 520C se puede extender más allá del componente 520B, de manera que una porción del componente 520C no solapa o no está cubierta por el componente 520B. En algunos casos, esta configuración puede ser ventajosa cuando el componente 520C es sustancialmente transparente y requiere luz para viajar a través de una porción del componente (por ejemplo, un área de reacción, región de análisis, o región de detección), y cuando el componente 520B es opaco o menos transparente que el componente 520C.
Además, los componentes primero y segundo pueden incluir cualquier forma y/o configuración adecuada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el primer componente incluye un rasgo complementario a un rasgo del segundo componente, para formar una conexión no fluidica entre los componentes primero y segundo. Los rasgos complementarios pueden ayudar, por ejemplo, al alineamiento de los componentes primero y segundo durante el ensamblaje.
Los componentes primero y segundo pueden estar conectados de forma integral entre si en algunas realizaciones. Como se usa aquí, la expresión "conectados de forma integral", cuando se refiere a dos o más objetos, significa objetos que no se separan entre sí durante el transcurso del uso normal, por ejemplo no se pueden separar manualmente; la separación requiere al menos el uso de herramientas, y/o al provocar daño a al menos uno de los componentes, por ejemplo rompiendo, despegando o separando componentes fijados juntos vía adhesivos o herramientas. Los componentes conectados de forma integral se pueden unir irreversiblemente entre si durante el transcurso del uso normal. Por ejemplo, los componentes 520B y 520C se pueden conectar de forma integral mediante el uso de un adhesivo o mediante otros métodos de unión. En otras realizaciones, dos o más componentes de un casete se pueden unir reversiblemente entre si.
Como se describe aquí, en algunas realizaciones, al menos un primer componente y un segundo componente que forman un casete compuesto pueden estar formados de diferentes materiales. El sistema se puede diseñar de manera que el primer componente incluya un primer material que ayuda o potencia una o más funcionalidades del primer componente. Por ejemplo, si el primer componente se diseña para almacenar un reactivo liquido (por ejemplo, en un canal del componente) antes del primer uso mediante un usuario (por ejemplo, durante al menos un dia, una semana, un mes, o un año), el primer material se puede escoger para que tenga una permeabilidad relativamente baja al vapor, para reducir la cantidad de evaporación del líquido almacenado a lo largo del tiempo. Se debería entender, sin embargo, que se pueden usar los mismos materiales para múltiples componentes (por ejemplo, capas) de un casete en algunas realizaciones. Por ejemplo, tanto los componentes primero como segundo de un casete se pueden formar de un material que tiene una permeabilidad baja al vapor de agua.
En ciertas realizaciones, los componentes primero y segundo de un casete tienen diferentes grados de claridad óptica. Por ejemplo, un primer componente puede ser sustancialmente opaco, y un segundo componente puede ser sustancialmente transparente. El componente sustancialmente transparente puede ser adecuado para la detección óptica de una muestra o analito contenido en el componente.
En un conjunto de realizaciones, un material usado forma un componente (por ejemplo, un primero o un segundo componente) de un casete que tiene una transmisión óptica mayor que 90% entre las longitudes de onda de la luz de 400 y 800 nm (por ejemplo, luz en el intervalo visible). La transmisión óptica se puede medir a través de un material que tiene un grosor de, por ejemplo, alrededor de 2 m (o en otras realizaciones, alrededor de 1 mm o alrededor de 0.1 mm). En algunos casos, la transmisión óptica es mayor que 80%, mayor que 85%, mayor que 88%, mayor que 92%, mayor que 94%, o mayor que 96% entre las longitudes de onda de la luz de 400 y 800 nm. Otro componente del dispositivo puede estar formado de un material que tiene una transmisión óptica menor que 96%, menor que 94%, menor que 92%, menor que 90%, menor que 85%, menor que 80%, menor que 50%, menor que 30%, o menor que 10% entre las longitudes de onda de la luz de 400 y 800 nm.
Como se describe aquí, en algunas realizaciones, un canal de un primer componente de un casete no está en comunicación fluida con un canal de un segundo componente de un casete antes del primer uso por un usuario. Por ejemplo, incluso después de acoplar los dos componentes, como se muestra ilustrativamente en la FIG.11D, los canales 706 y 707 no están en comunicación fluida entre sí. Sin embargo, el casete puede incluir además otras partes o componentes, tales como un elemento 702 de alineamiento del conector fluídico (FIG. 11E), que se pueden unir a los componentes primero y/o segundo 520B y 520C o a otras porciones del casete. Como se describe aquí, el elemento de alineamiento del conector fluídico se puede configurar para recibir y para que se acople con el conector fluídico 720, que puede permitir la comunicación fluida entre los canales 706 y 707 de los componentes primero y segundo, respectivamente. Por ejemplo, el conector fluídico puede incluir una ruta fluida que incluye una entrada de ruta fluida y una salida de ruta fluida, en el que la entrada de ruta fluida puede estar conectada fluídicamente a la salida del canal 708, y la salida de la ruta fluida puede estar conectada fluídicamente a la entrada del canal 707 (o viceversa). La ruta fluida del conector fluídico puede tener cualquier longitud adecuada (por ejemplo, al menos 1 c , al menos 2 cm, al menos 3 cm, al menos 5 cm) para conectar los canales. El conector fluídico puede ser una parte de un kit junto con un casete, y se puede envasar de tal manera que el conector fluidico no conecte fluídicamente los canales 706 y 707.
Un conector fluidico puede tener cualquier configuración adecuada con respecto a un casete, o componentes de un casete. Como se muestra ilustrativamente en la FIG.11E, al conectar el conector fluidico al casete, el conector fluidico se puede conectar en un lado de un componente (por ejemplo, componente 520B) opuesto a otro componente (por ejemplo, componente 520C) . En otras realizaciones, un conector fluidico se puede colocar entre dos componentes de un casete. Por ejemplo, el conector fluidico puede ser un componente o capa situado entre (por ejemplo, en forma de sándwich entre) dos componentes del casete. También son posibles otras configuraciones.
Aunque gran parte de la descripción aquí se refiere a un casete que tiene uno o más componentes o capas que incluyen redes de canales, en otras realizaciones un casete puede incluir más de 2, más de 3, o más de 4 de tales componentes o capas. Por ejemplo, como se muestra ilustrativamente en la FIG. 11F, un casete puede incluir componentes 520B, 520C, 520D, y 520E, incluyendo cada uno de ellos al menos un canal o red de canales. En algunos casos, el canal o canales de uno o más componentes (por ejemplo, 2, 3, o todos los componentes) pueden no estar conectados fluídicamente antes del primer uso, pero se pueden conectar fluídicamente en el primer uso, por ejemplo mediante el uso de un conector fluidico. En otras realizaciones, el canal o canales de uno o más componentes (por ejemplo, 2, 3 o todos los componentes) están conectados fluídicamente antes del primer uso.
Como se describe aquí, cada uno de los componentes o capas de un casete se puede diseñar para que tenga una función específica, que es diferente de una función de otro componente del casete. En otras realizaciones, dos o más componentes pueden tener la misma función. Por ejemplo, como se muestra en la realización ilustrativa de la FIG.11F, cada uno de los componentes 520C, 520D y 520E pueden tener una o más regiones 709 de análisis conectadas en serie. Al conectar el conector fluidico 722 al casete compuesto, se pueden introducir porciones de una muestra (o múltiples muestras) en la red de canales en cada uno de los componentes 520C, 520D y 520E para llevar a cabo múltiples análisis. Por ejemplo, cada una de las regiones de análisis puede incluir una o más parejas de unión para detectar uno o más de iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2 (por ejemplo, anticuerpos de captura para iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2) . Como se describe aquí, en algunas realizaciones, el uso de anticuerpos de captura específicos y/o la separación de los anticuerpos de captura en diferentes regiones de análisis puede permitir el uso del mismo anticuerpo de detección para la detección de cada una de las especies. En algunas de tales realizaciones, se puede usar la misma longitud de onda para determinar cada una de las especies. Esto puede permitir el uso de detectores y/o componentes ópticos simplificados para la detección. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la detección puede implicar la acumulación de un material opaco en diferentes regiones de análisis, que se puede determinar a una longitud de onda particular.
En algunas realizaciones, al menos los componentes primero y segundo de un casete pueden ser una parte de un dispositivo o un kit usado para determinar una condición química o biológica particular. El dispositivo o kit puede incluir, por ejemplo, un primer componente que comprende un primer canal en un primer material, incluyendo el primer canal una entrada, una salida, y, entre la primera entrada y la salida, al menos una porción que tiene una dimensión de sección transversal mayor que 200 micrómetros. El dispositivo o kit también puede incluir un segundo componente que comprende un segundo canal en un segundo material, incluyendo el segundo canal una entrada, una salida, y, entre la segunda entrada y salida, al menos una porción que tiene una dimensión de sección transversal menor que 200 micrómetros. En algunos casos, el dispositivo o kit se envasa de manera que los componentes primero y segundo están conectados entre sí. Por ejemplo, los componentes primero y segundo pueden estar conectados integralmente entre si. En otras realizaciones, los componentes primero y segundo están unidos reversiblemente entre si. El dispositivo o kit puede incluir además un conector fluidico para conectar de forma fluidica los canales primero y segundo, comprendiendo el conector fluidico una ruta fluida, que incluye una entrada de ruta fluida y una salida de ruta fluida, en el que la entrada de ruta fluida puede estar conectada fluidicamente a la salida del primer canal, y la salida de la ruta fluida puede estar conectada fluidicamente a la entrada del segundo canal. En algunas realizaciones, el dispositivo o kit se envasa de manera que el conector fluidico no está conectando fluidicamente los canales primero y segundo en el envase. Con el primer uso del dispositivo por un usuario previsto, el conector fluidico se puede usar para poner a los canales primero y segundo en comunicación fluida entre si.
Un casete descrito aquí puede tener cualquier volumen adecuado para llevar a cabo un análisis, tal como una reacción química y/o biológica u otro proceso. Todo el volumen de un casete incluye, por ejemplo, cualesquiera áreas de almacenamiento de reactivos, regiones de análisis, regiones de contención de líquido, áreas de residuos, así como cualesquiera conectores fluidos, y canales fluídicos asociados con ellos. En algunas realizaciones, se usan pequeñas cantidades de reactivos y muestras, y todo el volumen del dispositivo fluidico es, por ejemplo, menor que 10 mi, 5 mi, 1 mi, 500 ml, 250 ml, 100 m?, 50 m?, 25 m?, 10 m?, 5 m?, o 1 m?.
Un casete descrito aquí puede ser portátil y, en algunas realizaciones, de mano. La longitud y/o anchura del casete puede ser, por ejemplo, menor o igual a 20 cm, 15 cm, 10 cm, 8 cm, 6 cm, o 5 cm. El grosor del casete puede ser, por ejemplo, menor o igual a 5 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 8 mm, 5 mm, 3 mm, 2 mm, o 1 mm. Ventajosamente, los dispositivos portátiles pueden ser adecuados para uso en escenarios de diagnóstico inmediato.
Se debería entender que los casetes y sus componentes respectivos descritos aquí son ejemplares, y que se pueden usar otras configuraciones y/o tipos de casetes y componentes con los sistemas y métodos descritos aquí.
Los métodos y sistemas descritos aquí pueden implicar una variedad de diferentes tipos de análisis, y se pueden usar para determinar una variedad de muestras diferentes. En algunos casos, un análisis implica una reacción química y/o biológica. En algunas realizaciones, una reacción química y/o biológica implica la unión. En los casetes descritos aquí pueden tener lugar diferentes tipos de unión. La unión puede implicar la interacción entre un par correspondiente de moléculas (por ejemplo, parejas de unión) que muestran afinidad mutua o capacidad de unión, típicamente unión o interacción especifica o no especifica, incluyendo interacciones bioquímicas, fisiológicas, y/o farmacéuticas. La unión biológica define un tipo de interacción que se produce entre pares de moléculas (por ejemplo, parejas de unión) que incluyen proteínas, ácidos nucleicos, glucoproteínas, hidratos de carbono, hormonas, y similares. Los ejemplos específicos incluyen anticuerpo/antígeno, fragmento de anticuerpo/antígeno, anticuerpo/hapteno, fragmento de anticuerpo/hapteno, enzima/sustrato, enzima/inhibidor, enzima/cofactor, proteína de unión/sustrato, proteína portadora/sustrato, lectina/hidrato de carbono, receptor/hormona, receptor/efector, hebras complementarias de ácido nucleico, proteína/represor/inductor de ácido nucleico, ligando/receptor de la superficie celular, virus/ligando, etc. La unión también se puede producir entre proteínas u otros componentes y células. Además, los dispositivos descritos aquí se pueden usar para otros análisis de fluidos (que pueden implicar o no unión y/o reacciones) tales como detección de componentes, concentración, etc.
En algunos casos, una reacción (o ensayo) heterogénea puede tener lugar en un casete; por ejemplo, una pareja de unión se puede asociar con una superficie de un canal, y la pareja de unión complementaria puede estar presente en la fase fluida. También se pueden realizar otros ensayos en fase sólida que implican reacción de afinidad entre proteínas u otras biomoléculas (por ejemplo, ADN, ARN, hidratos de carbono), o moléculas de origen no natural. Los ejemplos no limitantes de reacciones típicas que se pueden realizar en un casete incluyen reacciones químicas, reacciones enzimáticas, reacciones inmunitarias (por ejemplo, antígeno-anticuerpo), y reacciones a base de células.
Los fluidos de muestras típicos incluyen fluidos fisiológicos tales como sangre completa, suero sanguíneo, plasma sanguíneo, semen, lágrimas, orina, sudor, saliva, fluido cerebroespinal, secreciones vaginales, humanos o de animales; fluidos in vitro usados en investigación, o fluidos medioambientales tales como líquidos acuosos que se sospecha que están contaminados por el analito.
En algunas realizaciones, uno o más reactivos que se pueden usar para determinar un analito de una muestra (por ejemplo, una pareja de unión del analito a determinar) se almacena en un canal o cámara de un casete antes del primer uso a fin de llevar a cabo una prueba o ensayo específico. En casos en los que se está analizando un antígeno, un anticuerpo o aptámero correspondiente puede ser la pareja de unión asociada con una superficie de un canal microfluídico. Si el analito es un anticuerpo, entonces un antígeno o aptámero apropiado puede ser la pareja de unión asociada con la superficie. Cuando se está determinando un estado mórbido, puede ser preferible poner el antigeno sobre la superficie y llevar a cabo la prueba para un anticuerpo que se ha producido en el sujeto. Se debería apreciar que aunque se citan aquí anticuerpos, se pueden usar fragmentos de anticuerpos en combinación con o en lugar de anticuerpos.
En algunas realizaciones, un casete está adaptado y dispuesto para llevar a cabo un análisis que implica acumular un material opaco en una región de un canal microfluídico, exponer la región a la luz, y determinar la transmisión de la luz a través del material opaco. Un material opaco puede incluir una sustancia que interfiere con la transmitancia de la luz a una o más longitudes de onda. Un material opaco no refleja simplemente la luz, sino que reduce la cantidad de transmisión a través del material, por ejemplo, absorbiendo o reflejando la luz. Diferentes materiales opacos o diferentes cantidades de un material opaco pueden permitir una transmitancia de menos de, por ejemplo, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 o 1 por ciento de la luz que ilumina el material opaco. Los ejemplos de materiales opacos incluyen capas moleculares de metal (por ejemplo, metal elemental), capas cerámicas, capas poliméricas, y capas de una sustancia opaca (por ejemplo, un colorante). El material opaco puede ser, en algunos casos, un metal que se puede depositar sin corriente eléctrica. Estos metales pueden incluir, por ejemplo, plata, cobre, níquel, cobalto, paladio, y platino.
Un material opaco que se forma en un canal puede incluir una serie de partículas independientes discontinuas que forman juntas una capa opaca, pero en una realización es un material continuo que toma una forma generalmente plana. El material opaco puede tener una dimensión (por ejemplo, una anchura de longitud) de, por ejemplo, mayor o igual a 1 micrómetro, mayor o igual a 5 micrómetros, mayor que 10 micrómetros, mayor o igual a 25 micrómetros, o mayor o igual a 50 micrómetros. En algunos casos, el material opaco se extiende a lo largo de la anchura del canal (por ejemplo, una región de análisis) que contiene el material opaco. La capa opaca puede tener un grosor de, por ejemplo, menor o igual a 10 micrómetros, menor o igual a 5 micrómetros, menor o igual a 1 micrómetro, menor o igual a 100 nanómetros o menor o igual a 10 nanómetros. Incluso a estos grosores pequeños, se puede obtener un cambio detectable en la transmitancia. La capa opaca puede proporcionar un incremento en la sensibilidad del ensayo cuando se compara con téenicas que no forman una capa opaca.
En un conjunto de realizaciones, un casete descrito aquí se usa para llevar a cabo un inmunoensayo (por ejemplo, para determinar tPSA, iPSA, fPSA y/o hK2) y, opcionalmente, usa potenciación con plata para la amplificación de la señal. En tal inmunoensayo, tras el suministro de una muestra que contiene un marcador sanguíneo a detectar en una región de análisis, puede tener lugar la unión entre el marcador sanguíneo y la pareja de unión correspondiente. Entonces uno o más reactivos, que se pueden almacenar opcionalmente en un canal del dispositivo antes del uso, puede fluir sobre este complejo de parejas de unión. Uno de los reactivos almacenados puede incluir una disolución que contiene uno o más coloides metálicos que se unen al antígeno a detectar. Por ejemplo, se puede usar un anticuerpo marcado con oro, que es anti-PSA y anti-hK2, para detectar cada uno de iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2. En otro ejemplo, se puede usar para la detección una mezcla de anticuerpos marcados con oro, tal como un anticuerpo anti-hK2 marcado con oro, anticuerpo anti-PSA marcado con oro, y/o anticuerpo anti-iPSA marcado con oro. Tales reactivos se pueden almacenar en el casete, por ejemplo antes del uso. El coloide metálico puede proporcionar una superficie catalítica para la deposición de un material opaco, tal como una capa de metal (por ejemplo, plata), sobre una superficie de la una o más regiones de análisis. La capa de metal se puede formar usando un sistema de dos componentes: un precursor metálico (por ejemplo, una disolución de sales de plata) y un agente reductor (por ejemplo, hidroquinona, clorohidroquinona, pirogalol, metol, 4-aminofenol y fenidona), que se pueden almacenar opcionalmente en diferentes canales antes del uso.
Puesto que se aplica al sistema un diferencial de presión positivo o negativo, se pueden mezclar las disoluciones de sal de plata y reductora (por ejemplo, se pueden mezclar en una intersección del canal), y después pueden fluir sobre la región de análisis. Por lo tanto, si se produce la unión anticuerpo-antigeno en la región de análisis, el flujo de la disolución del precursor metálico a través de la región puede dar como resultado la formación de una placa opaca, tal como una capa de plata, debido a la presencia del coloide metálico catalítico asociado con el complejo de anticuerpo-antigeno. La capa opaca puede incluir una sustancia que interfiere con la transmitancia de la luz a una o más longitudes de onda. Una capa opaca que se forma en el canal se puede detectar ópticamente, por ejemplo midiendo una reducción en la transmitancia de la luz a través de una porción de la región de análisis (por ejemplo, una región del canal serpenteante) en comparación con una porción de un área que no incluye el anticuerpo o antígeno. Como alternativa, una señal se puede obtener midiendo la variación de transmitancia de luz en función del tiempo, a medida que la película se va formando en una región de análisis. La capa opaca puede proporcionar un incremento en la sensibilidad del ensayo cuando se compara con téenicas que no forman una capa opaca. Adicionalmente, se pueden usar diversas químicas de amplificación que producen señales ópticas (por ejemplo, absorbancia, fluorescencia, brillo o quimioluminiscencia instantánea, electroquimioluminiscencia), señales eléctricas (por ejemplo, resistencia o conductividad de estructuras metálicas creadas mediante un proceso sin corriente eléctrica) o señales magnéticas (por ejemplo, perlas magnéticas), para permitir la detección de una señal mediante un detector.
Se pueden usar diversos tipos de fluidos con los casetes descritos aquí. Como se describe aquí, los fluidos se pueden introducir en el casete en el primer uso, y/o se pueden almacenar en el casete antes del primer uso. Los fluidos incluyen líquidos tales como disolventes, disoluciones y suspensiones. Los fluidos también pueden incluir gases y mezclas de gases. Cuando en un casete están contenidos múltiples fluidos, los fluidos se pueden separar por otro fluido que es preferiblemente inmiscible de forma sustancial en cada uno de los primeros dos fluidos. Por ejemplo, si un canal contiene dos disoluciones acuosas diferentes, un tapón de separación de un tercer fluido puede ser sustancialmente inmiscible en ambas disoluciones acuosas. Cuando las disoluciones acuosas se han de mantener separadas, los fluidos sustancialmente inmiscibles que se pueden usar como separadores pueden incluir gases tales como aire o nitrógeno, o fluidos hidrófobos que son sustancialmente inmiscibles con los fluidos acuosos. Los fluidos se pueden escoger basándose en la reactividad del fluido con los fluidos adyacentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones se puede usar un gas inerte tal como nitrógeno, y puede ayudar a conservar y/o estabilizar a cualesquiera fluidos adyacentes. Un ejemplo de un liquido sustancialmente inmiscible para separar disoluciones acuosas es perfluorodecalina. La elección de un fluido separador se puede realizar basándose en otros factores igualmente, incluyendo cualquier efecto que el fluido separador pueda tener sobre la tensión superficial de los tapones de fluido adyacentes. Puede ser preferible maximizar la tensión superficial en cualquier tapón de fluido para promover la retención del tapón de fluido como una única unidad continua en condiciones medioambientales variables tales como vibración, choque y variaciones de temperatura. Los fluidos separadores también pueden ser inertes a una región de análisis a la que se suministrarán los fluidos. Por ejemplo, si una región de análisis incluye una pareja de unión biológica, un fluido separador tal como aire o nitrógeno puede tener poco o ningún efecto sobre la pareja de unión. El uso de un gas (por ejemplo, aire) como un fluido separador también puede proporcionar espacio para la expansión dentro de un canal de un dispositivo fluidico en caso de que los líquidos contenidos en el dispositivo se expandan o se contraigan debido a cambios tales como variaciones de temperatura (incluyendo congelación) o de presión.
El analizador de muestras icrofluidico puede incluir una fuente de flujo de fluido (por ejemplo, un sistema de control de la presión) que se puede conectar de forma fluida a los canales 706, 707, 722 para presurizar los canales para mover la muestra y/u otros reactivos a lo largo de los canales. En particular, la fuente de flujo de fluido se puede configurar para mover una muestra y/o reactivo inicialmente desde el canal 722 con forma sustancialmente en U al primer canal 706. La fuente de flujo de fluido puede también usarse para mover los reactivos en el segundo canal 707 a través del canal 722 con forma sustancialmente en U y al primer canal 706. Después de que la muestra y los reactivos pasan a través de las regiones 709 de análisis y son analizados, la fuente 540 de flujo de fluido se puede configurar para mover los fluidos al material absorbente 717 del casete. En una realización, la fuente de flujo de fluido es un sistema de vacio. Se debería entender, sin embargo, que se pueden usar otras fuentes de flujo de fluido, tales como válvulas, bombas, y/u otros componentes.
Como se describe aquí, en algunas realizaciones, se puede usar una fuente de vacío para propulsar el flujo de fluido. Una fuente de vacío puede incluir una bomba, tal como una bomba de diafragma operada por solenoide. En otras realizaciones, el flujo de fluido puede ser propulsado/controlado vía el uso de otros tipos de bombas o fuentes de flujo de fluido. Por ejemplo, en una realización, se puede usar una bomba de jeringuilla para crear un vacio al tirar del émbolo de la jeringuilla en una dirección hacia fuera. En otras realizaciones, se aplica una presión positiva a una o más entradas del casete para proporcionar una fuente de flujo de fluido.
En algunas realizaciones, el flujo de fluido tiene lugar mientras que se aplica una caída de presión (es decir, AP) no nula sustancialmente constante a través de una entrada y una salida de un casete. En un conjunto de realizaciones, se lleva a cabo un análisis completo mientras se aplica una caída de presión (es decir, AP) no nula sustancialmente constante a través de una entrada y una salida de un casete. Una caída de presión no nula sustancialmente constante se puede lograr, por ejemplo, aplicando una presión positiva a la entrada, o una presión reducida (por ejemplo, un vacío) a la salida. En algunos casos, una caída de presión no nula sustancialmente constante se logra mientras que el flujo de fluido no tiene lugar predominantemente mediante fuerzas capilares y/o sin el uso de válvulas de accionamiento (por ejemplo, sin cambiar un área de sección transversal de un canal de una ruta fluida del casete). En algunas realizaciones, durante esencialmente todo el análisis realizado en el casete, puede estar presente una calda de presión no nula sustancialmente constante a través de, por ejemplo, una entrada a una región de análisis (que puede estar conectada a un conector fluidico) y una salida aguas abajo de la región de análisis (por ejemplo, una salida aguas abajo de una región de contención de liquido), respectivamente.
En una realización, una fuente de vacio está configurada para presurizar un canal hasta aproximadamente -60 kPa (aproximadamente 2/3 atmósferas). En otra realización, la fuente de vacio está configurada para presurizar un canal hasta aproximadamente -30 kPa. En ciertas realizaciones, una fuente de vacio está configurada para presurizar un canal hasta, por ejemplo, entre -100 kPa y -70 kPa, entre -70 kPa y -50 kPa, entre -50 kPa y -20 kPa, o entre -20 kPa y -1 kPa.
Una vez que el casete se coloca dentro del analizador, la fuente de flujo de fluido se puede acoplar al casete para asegurar una conexión hermética a fluidos. Como se menciona anteriormente, el casete puede incluir un puerto configurado para acoplarse al canal 706, y al canal 707 si está conectado de forma fluidica a 706, con la fuente de flujo de fluido. En una realización, se colocan cierres, o anillos 0 alrededor del puerto, y se puede colocar un solenoide lineal por encima de los anillos O para presionar y cerrar los anillos O contra el cuerpo del casete. Por ejemplo, como se muestra en la realización ejemplar ilustrada en la FIG. 11A, además del puerto 719, puede haber dos puertos 715 de purga, y un puerto 713 de mezclamiento. La interfaz entre cada puerto y el colector puede ser independiente (por ejemplo, puede no haber conexión fluidica dentro del colector).
En una realización, cuando se activa una fuente de flujo de fluido, el canal 706-707 en el casete se puede presurizar (por ejemplo, hasta aproximadamente -30 kPa), lo que propulsará los fluidos dentro del canal (tanto la muestra fluida como los reactivos) hacia la salida. En una realización que incluye los puertos 715 de purga y el puerto 713 de mezclamiento, inicialmente se puede abrir una válvula de purga conectada al puerto 713 a través del colector, que puede permitir que todos los reactivos aguas abajo del puerto 713 de mezclamiento se muevan hacia la salida, pero no hará que los reactivos aguas arriba del puerto 713 de mezclamiento se muevan. Una vez que se cierra la válvula de purga, los reactivos aguas arriba del puerto 713 de mezclamiento se pueden mover hacia un puerto de mezclamiento y después hacia la salida. Por ejemplo, los fluidos se pueden almacenar en serie en un canal aguas arriba del puerto de mezclamiento, y tras cerrar una válvula de purga situada a lo largo del canal, los fluidos pueden fluir secuencialmente hacia la salida del canal. En algunos casos, los fluidos se pueden almacenar en canales separados, intersecantes, y, tras cerrar una válvula de purga, los fluidos fluirán juntos hacia un punto de intersección. Este conjunto de realizaciones se puede usar, por ejemplo, para mezclar de forma controlable los fluidos a medida que fluyen juntos. El tiempo de suministro y el volumen de fluido suministrado se pueden controlar, por ejemplo, mediante el cronometrado del accionamiento de la válvula de purga.
Ventajosamente, las válvulas de purga se pueden operar sin constreñir la sección transversal del canal microfluidico sobre el que operan, como puede ocurrir con ciertas válvulas en la téenica anterior. Tal modo de operación puede ser eficaz a la hora de prevenir la fuga a través de la válvula. Además, debido a que se pueden usar válvulas de purga, algunos sistemas y métodos descritos aquí no requieren el uso de ciertas válvulas internas, que puede ser problemático debido, por ejemplo, a su elevado coste, complejidad de fabricación, fragilidad, compatibilidad limitada con sistemas mixtos de gas y líquido, y/o falta de fiabilidad en sistemas microfluídicos.
Se debería entender que aunque se describen válvulas de purga, se pueden usar otros tipos de mecanismos de válvula con los sistemas y métodos descritos aquí. Los ejemplos no limitantes de un mecanismo de válvula que se puede asociar operativamente con una válvula incluyen una válvula de diafragma, una válvula de bola, válvula de compuerta, válvula de mariposa, válvula de globo, válvula de aguja, válvula de pinza, válvula de resorte, o válvula de pinza. El mecanismo de válvulas se puede accionar por cualquier medio adecuado, incluyendo un solenoide, un motor, manualmente, mediante accionamiento electrónico, o mediante presión hidráulica/neumática.
Como se mencionó previamente, todos los líquidos en el casete (muestra y reactivos) se pueden mover al área de contención de líquido, que puede incluir un material absorbente 717. En una realización, el material absorbente absorbe solamente líquidos, de manera que los gases pueden salir del casete a través de la salida.
Se puede usar una variedad de téenicas de determinación (por ejemplo, medición, cuantificación, detección, y cualificación), por ejemplo, para analizar un componente de una muestra u otro componente o condición asociada con un sistema o casete microfluídico descrito aquí. Las técnicas de determinación pueden incluir técnicas ópticas, tales como transmisión de la luz, absorbancia de la luz, dispersión de la luz, reflexión de la luz, y técnicas visuales. Las técnicas de determinación también pueden incluir técnicas de luminiscencia, tales como fotoluminiscencia (por ejemplo, fluorescencia), quimioluminiscencia, bioluminiscencia, y/o electroquimioluminiscencia. En otras realizaciones, las técnicas de determinación pueden medir la conductividad o resistencia. Como tal, un analizador se puede configurar para incluir tal sistema de detección u otros sistemas de detección adecuados.
Las diferentes téenicas de detección ópticas proporcionan un número de opciones para determinar los resultados de la reacción (por ejemplo, ensayo). En algunas realizaciones, la medida de la transmisión o absorbancia significa que se puede detectar la luz a la misma longitud de onda a la que es emitida desde una fuente de luz. Aunque la fuente de luz puede ser una fuente de banda estrecha que emite a una única longitud de onda, también puede ser una fuente de amplio espectro, que emite a lo largo de un intervalo de longitudes de onda, ya que muchos materiales opacos pueden bloquear efectivamente un amplio intervalo de longitudes de onda. En algunas realizaciones, un sistema se puede operar con un mínimo de dispositivos ópticos (por ejemplo, un detector óptico simplificado). Por ejemplo, el dispositivo de determinación puede estar libre de un fotomultiplicador, puede estar libre de un selector de longitudes de onda tal como una rejilla, prisma o filtro, puede estar libre de un dispositivo para dirigir o colimar luz, tal como un colimador, o puede estar libre de elementos ópticos de aumento (por ejemplo, lentes). La eliminación o reducción de estos rasgos puede dar como resultado un dispositivo más barato, más robusto.
La FIG.12 ilustra un sistema óptico 800 ejemplar que se puede colocar en el alojamiento de un analizador. Como se muestra ilustrativamente en esta realización, el sistema óptico incluye al menos una primera fuente 882 de luz y un detector 884 separado de la primera fuente de luz. La primera fuente 882 de luz se puede configurar para hacer pasar la luz a través de una primera región de análisis del casete cuando el casete se inserta en el analizador. El primer detector 884 se puede colocar opuesto a la primera fuente 882 de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través de la primera región de análisis del casete 520. Se debería apreciar que, en otras realizaciones, el número de fuentes de luz y detectores puede variar, ya que la invención no está limitada de este modo. Como se menciona anteriormente, el casete 520 puede incluir una pluralidad de regiones 709 de análisis, y el casete 520 se puede colocar dentro del analizador de tal manera que cada región de análisis se alinea con una fuente de luz y un detector correspondiente. En algunas realizaciones, la fuente de luz incluye una abertura óptica que puede ayudar a dirigir la luz desde la fuente de luz hacia una región particular dentro de una región de análisis del casete.
En una realización, las fuentes de luz son diodos que emiten luz (LEDs) o diodos de láser. Por ejemplo, se puede usar un diodo de láser semiconductor rojo de InGaAlP que emite a 654 nm. También se pueden usar otras fuentes de luz. La fuente de luz se puede colocar dentro de un nicho o alojamiento. El nicho o alojamiento puede incluir una abertura estrecha o tubo delgado que puede ayudar a colimar la luz. Las fuentes de luz se pueden colocar por encima de donde se inserta el casete en el analizador, de manera que la fuente de luz brilla sobre la superficie superior del casete. También son posibles otras configuraciones adecuadas de la fuente de luz con respecto al casete.
Se apreciará que la longitud de onda de las fuentes de luz puede variar, ya que la invención no está limitada de este modo. Por ejemplo, en una realización, la longitud de onda de la fuente de luz es aproximadamente 670 nm, y en otra realización, la longitud de onda de la fuente de luz es aproximadamente 650 nm. Se debería apreciar que, en una realización, la longitud de onda de cada fuente de luz puede ser diferente, de manera que cada región de análisis del casete recibe una longitud de onda de la luz diferente. En otras realizaciones, sin embargo, la longitud de onda de cada fuente de luz puede ser la misma, de manera que cada región de análisis del casete recibe la misma longitud de onda de la luz. También son posibles combinaciones de las mismas y diferentes longitudes de onda de las fuentes de luz.
Como se mencionó, un detector 884 puede estar separado de y situado por debajo de una fuente 882 de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete. En una realización, uno o más de los detectores son fotodetectores (por ejemplo, fotodiodos). En ciertas realizaciones, el fotodetector puede ser cualquier dispositivo adecuado capaz de detectar la transmisión de luz que es emitida por la fuente de luz. Un tipo de fotodetector es un circuito integrado óptico (IC) que incluye un fotodiodo que tiene una sensibilidad pico a 700 nm, un amplificador y un regulador del voltaje. El detector se puede colocar dentro de un nicho o alojamiento que puede incluir una abertura estrecha o tubo delgado para asegurar que sólo la luz procedente del centro de la región 709 de análisis es medida en el detector 884. Si la fuente de luz está modulada por pulsos, el fotodetector puede incluir un filtro para eliminar el efecto de la luz que no está a la frecuencia seleccionada. Cuando se detectan múltiples señales y señales vecinas al mismo tiempo, la fuente de luz usada para cada región de análisis (por ejemplo, región de detección) se puede modular a una frecuencia suficientemente diferente de aquella de su fuente de luz vecina. En esta configuración, cada detector se puede configurar (por ejemplo, usando software) para seleccionar su fuente de luz atribuida, evitando de ese modo interferir la luz de pares ópticos vecinos.
El solicitante ha reconocido que la cantidad de luz transmitida a través de una región de análisis del casete se puede usar para determinar información sobre no sólo la muestra, sino también información sobre procesos específicos que se producen en el sistema fluídico del casete (por ejemplo, mezclamiento de reactivos, caudal, etc.). En algunos casos, la medida de la luz a través de una región se puede usar como información de retorno para controlar el flujo de fluido en el sistema. En ciertas realizaciones, se puede determinar el control de calidad o las anormalidades en la operación del casete. Por ejemplo, la información de retorno procedente de una región de análisis a un sistema de control se puede usar para determinar anormalidades que han ocurrido en el sistema microfluídico, y el sistema de control puede enviar una señal a uno o más componentes para hacer que todo o porciones del sistema se apaguen. En consecuencia, la calidad de los procesos que se están llevando a cabo en el sistema microfluídico se puede controlar usando los sistemas y métodos descritos aquí.
Se debería reconocer que un líquido transparente (tal como agua) puede permitir que se transmita una gran cantidad de luz desde la fuente 882 de luz, a través de la región 709 de análisis, y hacia el detector 884. El aire dentro de la región 709 de análisis puede conducir a menos luz transmitida a través de la región 709 de análisis, debido a que se puede dispersar más luz dentro del canal en comparación a cuando hay un líquido transparente. Cuando una muestra de sangre está en una región 709 de análisis., una cantidad significativamente menor de luz puede pasar a través hacia el detector 884. debido a la luz dispersión de la luz por células sanguíneas, y también debido a la absorbancia. En una realización, la plata se asocia con un componente de la muestra unido a una superficie dentro de la región de análisis, y a medida que la plata se acumula dentro de la región de análisis, se transmite cada vez menos luz a través de la región 709 de análisis.
Se reconoce que la medición de la cantidad de luz que se detecta en cada detector 884 permite a un usuario determinar qué reactivos están en una región 709 de análisis particular en un punto particular de tiempo. También se reconoce que, midiendo la cantidad de luz que se detecta con cada detector 884, es posible medir la cantidad de plata depositada en cada región 709 de análisis. Esta cantidad puede corresponder a la cantidad de analito capturado durante una reacción, que de este modo puede proporcionar una medida de la concentración del analito en la muestra.
Como se señala anteriormente, el solicitante ha reconocido que el sistema óptico 880 se puede usar para una variedad de razones de control de calidad. En primer lugar, el tiempo que tarda una muestra en alcanzar una región de análisis en la que el sistema óptico detecta la luz que pasa a través de la región de análisis se puede usar para determinar si existe una fuga u obstrucción en el sistema. También, cuando se espera que la muestra tenga un cierto volumen, por ejemplo aproximadamente 10 microlitros, existe un tiempo de flujo esperado que estaría asociado para que la muestra pase a través de los canales y las regiones de análisis. Si la muestra cae fuera de ese tiempo de flujo esperado, podría ser una indicación de que no hay suficiente muestra para llevar a cabo el análisis, y/o de que se cargó el tipo equivocado de muestra en el analizador. Adicionalmente, se puede determinar un intervalo esperado de resultados basándose en el tipo de muestra (por ejemplo, suero, sangre, orina, etc.) y, si la muestra está fuera del intervalo esperado, podría ser una indicación de un error.
En una realización, el analizador incluye un sistema de regulación de la temperatura, situado dentro del alojamiento, que se puede configurar para regular la temperatura dentro del analizador. Para cierto análisis de muestras, puede ser necesario que la muestra se mantenga dentro de un cierto intervalo de temperaturas. Por ejemplo, en una realización, es deseable mantener la temperatura dentro del analizador a aproximadamente 37°C. En consecuencia, en una realización, el sistema de regulación de la temperatura incluye un calefactor configurado para calentar el casete. En una realización, el calefactor es un calefactor resistivo que se puede colocar en la parte inferior de donde se coloca el casete en el analizador. En una realización, el sistema de regulación de la temperatura también incluye una resistencia térmica para medir la temperatura del casete, y se puede proporcionar un circuito controlador para controlar la temperatura.
En una realización, el flujo pasivo de aire dentro del analizador puede actuar para enfriar el aire dentro del analizador, si es necesario. Opcionalmente se puede proporcionar un ventilador en el analizador, para reducir la temperatura dentro del analizador. En algunas realizaciones, el sistema de regulación de la temperatura puede incluir calefactores y/o refrigeradores termoeléctricos Peltier dentro del analizador.
En ciertas realizaciones, se usa un sistema de identificación que incluye uno o más identificadores, y se asocia con uno o más componentes o materiales asociados con un casete y/o analizador. Los "identificadores", como se describe con mayor detalle más abajo, pueden ellos mismos estar "codificados con" información (es decir, llevar o contener información, tal como mediante el uso de un dispositivo portador, de almacenamiento, generador, o transportador de información, tal como una etiqueta de identificación de radiofrecuencia (RFID) o un código de barras) sobre el componente que incluye el identificador, o pueden no estar ellos mismos codificados con información sobre el componente, sino más bien pueden estar solamente asociados con información que puede estar contenida en, por ejemplo, una base de datos en un ordenador o en un medio legible por ordenador (por ejemplo, información sobre un usuario, y/o muestra a analizar). En este último caso, la detección de tal identificador puede desencadenar la recuperación y uso de la información asociada desde la base de datos.
Los identificadores "codificados con" información sobre un componente no necesitan estar necesariamente codificados con un conjunto completo de información sobre el componente. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un identificador puede estar codificado con información simplemente suficiente para ser capaz de una única identificación del casete (por ejemplo, referida a un número de serie, número de parte, etc.), mientras que la información adicional que se refiere al casete (por ejemplo, tipo, uso (por ejemplo, tipo de ensayo), propiedad, localización, posición, conectividad, contenidos, etc.) se puede almacenar de forma remota y puede estar solamente asociada con el identificador.
"Información sobre" o "información asociada con" un casete, material, o componente, etc., es información con relación a la identidad, posicionamiento, o localización del casete, material o componente, o la identidad, posicionamiento o localización de los contenidos de un casete, material o componente, y puede incluir adicionalmente información en relación con la naturaleza, estado o composición del casete, material, componente o contenidos. "Información sobre" o "información asociada con" un casete, material o componente, o sus contenidos, puede incluir información que identifica el casete, material o componente o sus contenidos, y que distingue el casete, material, componente o sus contenidos de otros. Por ejemplo, "información sobre" o "información asociada con" un casete, material o componente o sus contenidos se puede referir a información que indica el tipo o qué es el casete, material o componente o sus contenidos, dónde está o debería estar localizado, cómo está o debería estar colocado, la función o fin del casete, material o componente ó sus contenidos, cómo el casete, material o componente o sus contenidos se ha de conectar con otros componentes del sistema, el número de lote origen, información de calibración, fecha de caducidad, destino, fabricante o propietario del casete, material o componente o sus contenidos, el tipo de análisis/ensayo a realizar en el casete, información sobre si se ha usado/analizado el casete, etc.
Los ejemplos no limitantes de identificadores que se pueden usar en el contexto de la invención incluyen etiquetas de identificación de radiofrecuencia (RFID), códigos de barra números de serie, etiquetas de color, etiquetas fluorescentes u ópticas (por ejemplo, usando puntos cuánticos), compuestos químicos, radioetiquetas, etiquetas magnéticas, entre otros.
En una realización, un lector de identificación es un lector de RFID configurado para leer un identificador de RFID asociado con el casete. Por ejemplo, en una realización, el analizador incluye un módulo de RFID y una antena que están configurados para leer información del casete insertado en el analizador. En otra realización, el lector de identificación es un lector de código de barras configurado para leer un código de barras asociado con el casete. Una vez que se inserta el casete en el analizador, el lector de identificación puede leer la información del casete. El identificador en el casete puede incluir uno o más de los tipos de información tales como tipo de casete, tipo de análisis/ensayo a realizar, número de lote, información sobre si el casete se ha usado/analizado, y otra información descrita aquí. El lector también se puede configurar para leer información proporcionada con un grupo de casetes, tal como en una caja de casetes, tal como, pero sin imitarse a, información de calibración, fecha de caducidad, y cualquier información adicional específica de ese lote. La información identificada puede presentarse opcionalmente a un usuario, por ejemplo, para confirmar que se está llevando a cabo un casete y/o tipo de ensayo correcto.
En algunos casos, el lector de identificación puede estar integrado con un sistema de control vía rutas de comunicación. La comunicación entre los lectores de identificación y el sistema de control se puede producir a lo largo de una red de cable duro, o se puede transmitir de forma inalámbrica. En una realización, el sistema de control se puede programar para reconocer un identificador especifico (por ejemplo, de un casete asociado con información referida a un tipo de casete, fabricante, ensayo a realizar, etc.) que indica que el casete está adecuadamente conectado o insertado dentro de un tipo particular de analizador.
En una realización, el identificador de un casete puede estar asociado con una información predeterminada o programada contenida en una base de datos que se refiere al uso del sistema o casete para un fin particular, usuario o producto, o con condiciones de reacción particulares, tipos de muestras, reactivos, usuarios, y similares. Si se detecta un emparejamiento incorrecto o si se ha desactivado un identificador, el proceso se puede detener, o el sistema se puede hacer no operable hasta que se le haya notificado al usuario, o con el conocimiento por un usuario.
La información procedente o asociada con un identificador puede, en algunas realizaciones, ser almacenada, por ejemplo en una memoria de ordenador o en un medio legible por ordenador, para referencia futura o para fines de conservar un registro. Por ejemplo, ciertos sistemas de control pueden emplear información de o asociada con identificadores para identificar qué componentes (por ejemplo, casetes) o tipos de casetes se usaron en un análisis particular, la fecha, tiempo, y duración del uso, las condiciones de uso, etc. Tal información se puede usar, por ejemplo, para determinar si uno o más componentes del analizador se deberían limpiar o sustituir. Opcionalmente, un sistema de control o cualquier otro sistema adecuado podría generar un informe a partir de la información reunida, incluyendo información codificada por o asociada con los identificadores, que se puede usar para proporcionar prueba del cumplimiento con normas reguladoras o verificación de control de calidad.
La información codificada en o asociada con un identificador también se puede usar, por ejemplo, para determinar si el componente asociado con el identificador (por ejemplo, un casete) es auténtico o falso. En algunas realizaciones, la determinación de la presencia de un componente falso provoca el bloqueo del sistema. En un aproximadamente, el identificador puede contener un código de identidad único. En este ejemplo, el software o analizador de control del proceso no permitiría que el sistema arranque (por ejemplo, el sistema puede estar inutilizado) si se detectó un código de identidad (o un código no de identidad) extraño o incompatible.
En ciertas realizaciones, la información obtenida de o asociada con un identificador se puede usar para verificar la identidad de un cliente al que se le vendió el casete y/o analizador, o para el que se va a llevar a cabo un procedimiento biológico, químico, o farmacéutico. En algunos casos, la información obtenida de o asociada con un identificador se usa como parte de un procedimiento de reunión de datos para localizar y resolver problemas de un sistema. El identificador también puede contener o estar asociado con información tal como historias de los lotes, proceso de ensamblaje y diagramas de instrumentación (P e IDs), historias de localización y resolución de problemas, entre otros. La localización y resolución de problemas de un sistema se puede lograr, en algunos casos, vía acceso remoto, o puede incluir el uso de un software de diagnóstico.
En una realización, el analizador usa una interfaz de usuario, que puede estar situada dentro del alojamiento y configurada por un usuario para introducir información en el analizador de muestras. En una realización, la interfaz de usuario es una pantalla táctil.
La pantalla táctil puede guiar a un usuario a través de la operación del analizador, proporcionando instrucciones de texto y/o gráficas para uso del analizador. La interfaz de usuario de pantalla táctil puede guiar, por ejemplo, al usuario para insertar el casete en el analizador. Entonces puede guiar al usuario para introducir el nombre del paciente u otra fuente/número de identificación del paciente en el analizador (por ejemplo, edad, resultados de un examen de DRE, etc.). Se debería apreciar que la información del paciente, tal como el nombre, fecha de nacimiento, y/o número de ID del paciente, se puede introducir en la interfaz de usuario de pantalla táctil para identificar al paciente. La pantalla táctil puede indicar la cantidad de tiempo que queda para terminar el análisis de la muestra. La interfaz de usuario de pantalla táctil puede ilustrar entonces los resultados del análisis de la muestra junto con el nombre del paciente u otra información identificativa.
En otra realización, la interfaz de usuario se puede configurar de forma diferente, tal como con un visualizador de LCD y un menú a través de desplazamiento mediante un solo botón. En otra realización, la interfaz de usuario puede incluir simplemente un botón de inicio para activar el analizador. En otras realizaciones, la interfaz de usuario procedente de dispositivos independientes separados (tal como un teléfono inteligente o un ordenador móvil) se puede usar para interactuar con el analizador.
El analizador descrito anteriormente se puede usar en una variedad de formas para procesar y analizar una muestra colocada en el analizador. En una realización particular, una vez que un componente mecánico configurado para interactuar con el casete indica que el casete está cargado apropiadamente en el analizador, el lector de identificación lee e identifica la información asociada con el casete. El analizador se puede configurar para comparar la información con datos almacenados en un sistema de control para asegurarse de que tiene información de calibración para esta muestra particular. En el caso de que el analizador no tenga la información de calibración apropiada, el analizador puede generar una petición al usuario para que cargue la información especifica necesaria. El analizador también se puede configurar para comprobar la información de la fecha de caducidad asociada con el casete, y cancelar el análisis si se ha superado la fecha de caducidad.
En una realización, una vez que el analizador ha determinado que el casete se puede analizar, una fuente de flujo de fluido, tal como el colector de vacio, se puede configurar para entrar en contacto con el casete para asegurarse un cierre hermético al aire alrededor del puerto de vacio y de los puertos de purga. En una realización, el sistema óptico puede tomar medidas iniciales para obtener lecturas de referencia. Tales lecturas de referencia se pueden tomar tanto con las fuentes de luz activadas como desactivadas.
Para iniciar el movimiento de la muestra, se puede activar el sistema de vacio, que puede cambiar rápidamente la presión en uno o más canales (por ejemplo, reducida hasta aproximadamente -30 kPa). Esta reducción de la presión dentro del canal puede propulsar la muestra al interior del canal y a través de cada una de las regiones 709A-709D de análisis (véase la FIG. 10). Después de que la muestra alcanza la región 709D de análisis final, la muestra puede continuar fluyendo a la región 717 de contención de liquido.
En un conjunto particular de realizaciones, el analizador de muestras microfluidico se usa para medir el nivel de iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2 en una muestra de sangre. En algunas realizaciones, se pueden utilizar tres, cuatro, cinco, seis o más regiones de análisis (por ejemplo, regiones 709A-709D de análisis) para analizar la muestra. Por ejemplo, en una primera región de análisis, las paredes del canal se pueden bloquear con una proteina bloqueante (tal como seroalbúmina bovina) de manera que pocas proteínas o ninguna en la muestra de sangre se unan a las paredes de la región de análisis (excepto quizás alguna unión no específica que se puede eliminar por lavado). La primera región de análisis puede actuar como un control negativo.
En una segunda región de análisis, las paredes del canal se pueden revestir con una gran cantidad predeterminada de un antígeno específico de la próstata (PSA) para que actúe como un control elevado o positivo. A medida que la muestra de sangre pasa a través de la segunda región de análisis, pocas o ninguna proteína de PSA en la sangre se pueden unir a las paredes del canal. Los anticuerpos de detección conjugados con oro en la muestra se pueden disolver desde el interior del tubo 722 del conector fluídico, o se pueden hacer circular desde cualquier otra localización adecuada. Estos anticuerpos pueden no estar todavía unidos al PSA en la muestra, y de este modo se pueden unir al PSA en las paredes del canal para actuar como un control elevado o positivo.
En una tercera región de análisis, las paredes del canal se pueden revestir con un anticuerpo de captura para iPSA (por ejemplo, un anticuerpo anti-iPSA), que se puede unir a un epítopo en la proteína de PSA diferente del anticuerpo de señal conjugado con oro. A medida que la muestra de sangre fluye a través de la tercera región de análisis, las proteínas de iPSA en la muestra de sangre se pueden unir al anticuerpo anti-iPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre.
En una cuarta región de análisis, las paredes del canal se pueden revestir con un anticuerpo de captura para fPSA (por ejemplo, un anticuerpo anti-fPSA), que se puede unir a un epítopo en la proteína de PSA que es diferente del anticuerpo de señal conjugado con oro. A medida que la muestra de sangre fluye a través de la cuarta región de análisis, las proteínas de fPSA en la muestra de sangre se pueden unir al anticuerpo anti-fPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre.
En una quinta región de análisis, las paredes del canal se pueden revestir con un anticuerpo de captura para tPSA (por ejemplo, un anticuerpo anti-tPSA), que se puede unir a un epítopo en la proteína de PSA que es diferente del anticuerpo de señal conjugado con oro. A medida que la muestra de sangre fluye a través de la quinta región de análisis, las proteínas de tPSA en la muestra de sangre se pueden unir al anticuerpo anti-tPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre.
Opcionalmente, en una sexta región de análisis, las paredes del canal se pueden revestir con un anticuerpo de captura para hK2 (por ejemplo, un anticuerpo anti-hK2), que se puede unir a un epítopo en la proteína diferente del anticuerpo de señal conjugado con oro. A medida que la muestra de sangre fluye a través de la sexta región de análisis, las proteínas de hK2 en la muestra de sangre se pueden unir al anticuerpo anti-hK2 de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre.
Un anticuerpo de detección, tal como un anticuerpo marcado con oro, que es anti-PSA y anti-hK2, se puede usar para detectar cada uno de iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2. En otras realizaciones, sin embargo, se puede usar para la detección una muestra de anticuerpos marcados con oro, tales como un anticuerpo anti-hK2 marcado con oro, anticuerpo anti-PSA marcado con oro, y/o anticuerpo anti-iPSA marcado con oro. En algunas realizaciones, los anticuerpos de detección conjugados con oro en la muestra se pueden disolver desde el interior del tubo 722 del conector fluidico, o se pueden hacer circular desde cualquier otra localización adecuada.
En algunos casos, las medidas a partir de una región que analiza se pueden usar no sólo para determinar la concentración de un analito en una muestra, sino igualmente también como un control. Por ejemplo, se puede establecer una medida umbral en una fase temprana de amplificación. Las medidas por encima de este valor (o por debajo de este valor) pueden indicar que la concentración de analito está fuera del intervalo deseado para el ensayo. Esta téenica se puede usar para identificar, por ejemplo, si está teniendo lugar un Efecto Gancho por Dosis Altas durante el análisis, es decir, cuando una concentración muy elevada de analito da una lectura artificialmente baja.
En otras realizaciones, se pueden proporcionar diferentes números de regiones de análisis, y un análisis puede incluir opcionalmente más de una región de análisis que evalúa realmente la muestra. Las regiones de análisis adicionales se pueden usar para medir analitos adicionales, de manera que el sistema puede realizar múltiples ensayos simultáneamente con una única muestra.
En una realización particular, se tarda aproximadamente ocho minutos para que una muestra de sangre de 10 microlitros fluya a través de las cuatro regiones de análisis. El comienzo de este análisis se puede calcular cuando la presión dentro del canal es aproximadamente -30 kPa. Durante este tiempo, el sistema óptico está midiendo la transmisión de luz para cada región de análisis, y en una realización este dato se puede transmitir a un sistema de control aproximadamente cada 0.1 segundos. Usando valores de referencia, estas medidas se pueden convertir usando las siguientes fórmulas: Transmisión = (1 - Id) (Ir - Id) (1) en la que: 1 = la intensidad de luz transmitida a través de una región de análisis en un punto de tiempo dado Id = la intensidad de luz transmitida a través de una región de análisis cuando la fuente de luz está apagada Ir = una intensidad de referencia (es decir, la intensidad de la luz transmitida en una región de análisis con la fuente de luz activada, o antes del comienzo de un análisis cuando sólo hay aire en el canal) y Densidad óptica = -log(transmisión) (2) De este modo, usando estas fórmulas, se puede calcular la densidad óptica en una región de análisis.
La FIG. 13 es un diagrama 900 de bloques que ilustra cómo un sistema 550 de control (véase la FIG.12) se puede asociar operativamente con una variedad de diferentes componentes según una realización. Los sistemas de control descritos aquí se pueden implementar de muchas maneras, tal como con hardware o microprograma inalterable dedicado, usando un procesador que se programa usando microcódigo o software para llevar a cabo las funciones citadas anteriormente, o cualquier combinación adecuada de lo anterior. Un sistema de control puede controlar una o más operaciones de un análisis individual (por ejemplo, para una reacción biológica, bioquímica o química), o de múltiples análisis (separados o interconectados). Por ejemplo, el sistema de control se puede colocar dentro del alojamiento del analizador y se puede configurar para comunicarlo con un lector de identificación, la interfaz de usuario, la fuente de flujo de fluido, el sistema óptico, y/o el sistema de regulación de la temperatura, para analizar una muestra en el casete.
En una realización, el sistema de control incluye al menos dos procesadores, incluyendo un procesador en tiempo real que controla y monitoriza todos los subsistemas que interaccionan directamente con el casete. En una realización, a un intervalo de tiempo particular (por ejemplo, cada 0.1 segundos), este procesador se comunica con un segundo procesador de mayor nivel, que se comunica con el usuario a través de la interfaz de usuario y/o el subsistema de comunicación (explicado más abajo) y dirige la operación del analizador (por ejemplo, determina cuándo comenzar a analizar una muestra, e interpreta los resultados). En una realización, la comunicación entre estos dos procesadores se produce a través de un enlace de comunicación en serie. Se debería interpretar que, en otra realización, el analizador puede incluir solamente un procesador, o más de dos procesadores, ya que la invención no está limitada de este modo.
En una realización, el analizador es capaz de interactuar con dispositivos externos, y puede incluir, por ejemplo, puertos para la conexión con una o más unidades de comunicación externa. La comunicación externa se puede lograr, por ejemplo, vía comunicación USB. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 13, el analizador puede generar los resultados de un análisis de una muestra a una impresora USB 901, o a un ordenador 902. Adicionalmente, la corriente de datos producida por el procesador en tiempo real se puede generar hacia un ordenador o una memoria USB 904. En algunas realizaciones, un ordenador puede ser capaz igualmente de controlar directamente el analizador a través de una conexión USB. Además, existen otros tipos de opciones de comunicación, ya que la presente invención no está limitada a este respecto. Por ejemplo, se puede establecer a través del procesador una comunicación Ethernet, Bluetooth y/o WI-FI con el analizador.
Los métodos, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas, y elementos de sistema de cálculo descritos aquí se pueden implementar usando un sistema de control implementado por ordenádor, tal como las diversas realizaciones de sistemas implementados por ordenador descritos más abajo. Los métodos, etapas, sistemas, y elementos del sistema descritos aquí no están limitados en su implementación a ningún sistema de ordenador especifico descrito aquí, ya que se pueden usar muchas otras máquinas diferentes.
El sistema de control implementado por ordenador puede ser parte de o puede estar acoplado en asociación operativa con un analizador de muestras, y, en algunas realizaciones, se puede configurar y/o programar para controlar y ajustar parámetros operacionales del analizador de muestras, asi como analizar y calcular valores, como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, el sistema de control implementado por ordenador puede enviar y recibir señales de referencia para ajustar y/o controlar parámetros de operación del analizador de muestras y, opcionalmente, otro aparato del sistema. En otras realizaciones, el sistema implementado por ordenador puede estar separado de y/o situado remotamente con respecto del analizador de muestras, y se puede configurar para recibir datos de uno o más aparatos analizadores de muestras remotos vía medios indirectos y/o portátiles, tal como vía dispositivos de almacenamiento de datos electrónicos portátiles, tales como discos magnéticos, o vía comunicación a lo largo de una red de ordenadores, tal como el Internet o una intranet local.
El sistema de control implementado por ordenador puede incluir varios componentes y circuiteria conocidos, incluyendo una unidad de procesamiento (es decir, procesador), un sistema de memoria, dispositivos de entrada y salida e interfaces (por ejemplo, un mecanismo de interconexión), asi como otros componentes, tales como circuiteria de transporte (por ejemplo, uno o más enlaces), un subsistema de entrada/salida (I/O) de datos de video y de audio, hardware para fines especiales, así como otros componentes y circuiteria, como se describe más abajo con más detalle. Además, el sistema de ordenador puede ser un sistema de ordenador de múltiples procesadores, o puede incluir múltiples ordenadores conectados a lo largo de una red de ordenadores.
El sistema de control implementado por ordenador puede incluir un procesador, por ejemplo un procesador comercialmente disponible tal como uno de los procesadores de la serie x86. Celeron y Pentium, disponibles de Intel, dispositivos similares de AMD y Cyrix, los microprocesadores de la serie 680X0 disponibles de Motorola, el microprocesador PowerPC de IBM, y los procesadores de ARM. Existen muchos otros procesadores, y el sistema de ordenador no está limitado a un procesador particular.
Un procesador ejecuta típicamente un programa denominado un sistema operativo, de los cuales WindowsNT, Windows95 ó 98, Windows 7, Windows 8, UNIX, Linux, Dos, VMS, MacOS y OSX, e iOS son ejemplos, que controla la ejecución de otros programas de ordenador y proporciona programación de horarios, depuración, control de entrada/salida, contabilidad, compilación, asignación del almacenamiento, manejo de datos y manejo de memoria, control de comunicaciones, y servicios relacionados. El procesador y el sistema operativo definen juntos una plataforma de ordenador para la que se escriben programas de aplicación en lenguajes de programación de alto nivel. El sistema de control implementado por ordenador no está limitado a una plataforma de ordenador particular.
El sistema de control implementado por ordenador puede incluir un sistema de memoria, que incluye típicamente un medio de grabación no volátil que se puede leer y escribir por ordenador, del cual son ejemplos un disco magnético, disco óptico, una memoria flash, y cinta. Tal medio de grabación puede ser retirable, por ejemplo un disquete, CD de lectura/escritura, o memoria en formato memory stick, o puede ser permanente, por ejemplo un disco duro.
Tal medio de grabación almacena señales, típicamente en forma binaria (es decir, una forma interpretada como una secuencia de unos y ceros). Un disco (por ejemplo, magnético u óptico) tiene un número de pistas, sobre las cuales se pueden almacenar tales señales, típicamente en forma binaria, es decir, una forma interpretada como una secuencia de unos y ceros. Tales señales pueden definir un programa de software, por ejemplo un programa de aplicación, para ser ejecutado por el microprocesador, o información para ser procesada por el programa de aplicación.
El sistema de memoria del sistema de control implementado por ordenador también puede incluir un elemento de memoria de circuito integrado, que típicamente es una memoria de acceso aleatorio, volátil, tal como una memoria de acceso aleatorio dinámica (DRAM) o memoria estática (SRAM). Típicamente, en operación, el procesador hace que los programas y los datos sean leídos desde el medio de grabación no volátil al elemento de memoria de circuito integrado, que permite típicamente un acceso más rápido a las instrucciones y datos del programa mediante el procesador que lo que lo hace el medio de grabación no volátil.
El procesador manipula generalmente los datos dentro del elemento de memoria de circuito integrado según las instrucciones del programa, y después copia los datos manipulados al medio de grabación no volátil después de que se termina el procesamiento. Se conoce una variedad de mecanismos para manejar el movimiento de datos entre el medio de grabación no volátil y el elemento de memoria de circuito integrado, y el sistema de control implementado por ordenador que implementa los métodos, etapas, sistemas y elementos del sistema descritos anteriormente en relación a la FIG.13 no está limitado a ellos. El sistema de control implementado por ordenador no está limitado a un sistema de memoria particular.
Al menos parte de tal sistema de memoria descrito anteriormente se puede usar para almacenar una o más estructuras de datos (por ejemplo, tablas de consulta) o ecuaciones descritas anteriormente. Por ejemplo, al menos parte del medio de grabación no volátil puede almacenar al menos parte de una base de datos que incluye una o más de tales estructuras de datos. Tal base de datos puede ser cualquiera de una variedad de tipos de bases de datos, por ejemplo un sistema de archivos que incluye una o más estructuras de datos de archivos planos en las que el dato se organiza en unidades de datos separadas por delimitadores, una base de datos relacional en la que el dato se organiza en unidades de datos almacenadas en tablas, una base de datos orientada a objetos en la que el dato se organiza en unidades de datos almacenadas como objetos, otro tipo de base de datos, o cualquier combinación de las mismas.
El sistema de control implementado por ordenador puede incluir un subsistema de I/O de datos de video y de audio. Una porción de audio del subsistema puede incluir un convertidor de analógico a digital (A/D), que recibe información de audio analógica y la convierte en información digital. La información digital se puede comprimir usando sistemas de compresión conocidos para el almacenamiento en el disco duro, para el uso en otro momento. Una porción de video típico del subsistema de I/O puede incluir un compresor/descompresor de imágenes de video, muchos de los cuales son conocidos en la téenica. Tales compresores/descompresores convierten información de video analógica en información digital comprimida, y viceversa. La información digital comprimida se puede almacenar en un disco duro para uso en un momento posterior.
El sistema de control implementado por ordenador puede incluir uno o más dispositivos de salida. Los ejemplos de dispositivos de salida incluyen un visualizador de tubo de rayos catódicos (CRT), visualizadores de cristal liquido (LCD) u otros dispositivos de salida de video, impresoras, dispositivos de comunicación tales como un módem o una interfaz de red, dispositivos de almacenamiento tal como un disco o cinta, y dispositivos de salida de audio, tal como un altavoz.
El sistema de control implementado por ordenador también puede incluir uno o más dispositivos de entrada. Los ejemplos de dispositivos de entrada incluyen un teclado, teclado numérico, bola rastreadora, ratón, un lápiz y una tableta, dispositivos de comunicación tal como se describen anteriormente, y dispositivos de entrada de datos tales como dispositivos de captura de audio y de video y sensores. El sistema de control implementado por ordenador no está limitado a los dispositivos de entrada o salida particulares descritos aquí.
Se deberla apreciar que se puede usar uno o más de cualquier tipo de sistema de control implementado por ordenador para implementar diversas realizaciones descritas aquí. Los aspectos de la invención se pueden implementar en software, hardware o microprograma inalterable, o cualquier combinación de los mismos. El sistema de control implementado por ordenador puede incluir hardware especialmente programado, para fines especiales, por ejemplo un circuito integrado especifico para una aplicación (ASIC). Tal hardware para fines especiales se puede configurar para implementar uno o más de los métodos, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas, y elementos de sistema descritos anteriormente como parte del sistema de control implementado por ordenador descrito anteriormente, o como un componente independiente.
El sistema de control implementado por ordenador, y sus componentes, puede ser programable usando cualquiera de una variedad de uno o más lenguajes de programación por ordenador adecuados. Tales lenguajes pueden incluir lenguajes de programación de procedimiento, por ejemplo C, Pascal, Fortran y BASIC, lenguajes orientados a objetos, por ejemplo C++, Java y Eiffel, y otros lenguajes, tal como un lenguaje de texto o incluso lenguaje de ensamblaje.
Los métodos, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas, y elementos de sistema se pueden implementar usando cualquiera de una variedad de lenguajes de programación adecuadas, incluyendo lenguajes de programación de procedimiento, lenguajes de programación orientados a objetos, otros lenguajes, y sus combinaciones, que se pueden ejecutar por tal sistema de ordenador. Tales métodos, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas, y elementos de sistema se pueden implementar como módulos separados de un programa de ordenador, o se pueden implementar individualmente como programas de ordenador separados. Tales módulos y programas se pueden ejecutar en ordenadores separados.
Tales métodos, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas, y elementos de sistema, ya sea individualmente o en combinación, se pueden implementar como un producto de programa de ordenador encarnado tangiblemente como señales legibles por ordenador en un medio legible por ordenador, por ejemplo un medio de grabación no volátil, un elemento de memoria de circuito integrado, o una combinación de los mismos. Para cada uno de tal método, etapa, simulación, algoritmo, sistema, o elemento de sistema, tal producto de programa de ordenador puede comprender señales legibles por ordenador encarnadas tangiblemente en el medio legible por ordenador que define instrucciones, por ejemplo como parte de uno o más programas, que, como resultado de ser ejecutados por un ordenador, instruyen al ordenador a llevar a cabo el método, etapa, simulación, algoritmo, sistema, o elemento de sistema.
Se deberla apreciar que se pueden formar diversas realizaciones con uno o más de los rasgos descritos anteriormente. Los aspectos y rasgos anteriores se pueden emplear en cualquier combinación adecuada, ya que la presente invención no está limitada a este respecto. Se debería apreciar que los dibujos ilustran diversos componentes y rasgos que se pueden incorporar en diversas realizaciones.
Por simplificación, algunos de los dibujos pueden ilustrar más de un rasgo o componente opcional. Sin embargo, la invención no está limitada a las realizaciones especificas descritas en los dibujos. Se debería reconocer que la invención engloba realizaciones que pueden incluir solamente una porción de los componentes ilustrados en una cualquiera de las figuras de los dibujos, y/o también puede englobar realizaciones que combinan componentes ilustrados en múltiples figuras de dibujos diferentes.
Otras realizaciones preferidas Se apreciará que los métodos de la presente invención se pueden incorporar en forma de una variedad de realizaciones, de las cuales sólo unas pocas se describen aquí. Será manifiesto para la persona experta en el campo que existen otras realizaciones y no se separan del espíritu de la invención. De este modo, las realizaciones descritas son ilustrativas y no se deben de interpretar como restrictivas.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Estudios En total, se han llevado a cabo siete estudios separados usando el modelo estadístico. Los estudios comprenden un total de 7.647 hombres con PSA elevado y 2.270 cánceres, constituyendo cinco estudios la validación externa. Además, los estudios se diseñaron sistemáticamente para cubrir un amplio intervalo de escenarios clínicos. Quizá de forma más importante, uno de los estudios incluyó un enfoque de historia natural. Debido a que el resultado de la biopsia es un parámetro sustituto - lo que importa no es si un hombre tiene cáncer de próstata, sino si tiene riesgo de un cáncer de próstata que afectará a su vida -, el estudio ideal tomaría sangre de los pacientes, después los seguiría durante varios años en ausencia de un cribado adicional para determinar los resultados del cáncer de próstata. Hemos sido suficientemente afortunados para ser capaces de realizar tal estudio [Vickers, A.J., et al., Cáncer Epidemiol Biomarkers Prcy, 2011, 20(2): p.255-61].
La cohorte de Dieta y Cáncer de Malmó es parte de un estudio a base de una gran población para identificar factores de riesgo dietéticos de la mortalidad por cáncer; 11.063 hombres que vivían en la ciudad de Malmo, Suecia, y nacieron entre 1923 y 1945, proporcionaron una muestra de sangre anticoagulada con EDTA de 1991 a 1996. La comprobación del resultado se realizó vía el Registro de Cáncer Sueco. Los valores de los marcadores se obtuvieron a partir de muestras de sangre archivadas analizadas en 2008, que se habían validado previamente obteniendo medidas exactas de calicreína a partir de sangre almacenada [Ulmert, D., et al., Clin. Chem., 2006, 52(2): p.235-9]. La velocidad del ensayo de PSA fue muy lenta, diagnosticándose clínicamente casi todos los casos. Como tal, el estudio sigue la "historia natural" de cáncer de próstata en hombres con PSA elevado. De los 792 hombres que tuvieron un PSA de 3 ng/ml en el valor base de referencia, 474 se diagnosticaron subsiguientemente con cáncer de próstata, a un seguimiento de la mediana de 11 años. La discriminación predictiva del modelo estadístico del panel de cuatro calicreínas fue importantemente mayor que PSA para la predicción tanto de cualquier cáncer como de cánceres avanzados (etapa T3 o T4, o metastásico), exactamente aquellos cánceres muy probablemente mortales. Como se muestra en estudios previos, aproximadamente 50% de hombres tuvo un riesgo de cáncer de próstata a partir del modelo menor que 20%. Se estimó que solamente 13 hombres por 1000 con PSA elevado tendría un riesgo < 20% a partir del modelo, aunque serían diagnosticados con cáncer en cinco años; sólo 1 hombre tendría cáncer que se avanzó en el diagnóstico.
La cohorte de Malmó demuestra varios rasgos importantes de nuestro modelo predictivo. En primer lugar, constituye una validación externa. En segundo lugar, muestra que el modelo predice clínicamente cánceres diagnosticados que, por definición, no constituyen sobrediagnóstico. En tercer lugar, el estudio sugiere que los cánceres perdidos por el modelo son aquellos considerados de sobrediagnóstico: los datos procedentes de nuestros estudios de biopsia indican que el panel clasifica como bajo riesgo alrededor de 60 hombres por 1000 que tienen cánceres detectables por biopsia. Los datos de la cohorte de Malmo sugieren que algo más de 1 de 4 de estos serian clínicamente manifiestos después de 5 años de seguimiento. En cuarto lugar, demuestra que el modelo es muy fuertemente predictivo del tipo de cánceres agresivos que muy probablemente acorten la vida de un hombre. Finalmente, los datos indican que el uso clínico del modelo no conduciría a daño importante en términos de diagnósticos retrasados, ya que sólo 1 hombre por 1000 tendría un bajo riesgo de cáncer de próstata según el modelo pero subsiguientemente se diagnosticaría con cáncer avanzado. En la Tabla 2 se da un resumen de nuestros estudios en nuestro modelo.
En suma, nuestros estudios preliminares se pueden resumir según lo siguiente: 1. Múltiples formas de calicreína en sangre - PSA total, PSA libre, PSA intacto y hK2 - pueden predecir el resultado de la biopsia prostática en hombres con PSA total elevado. 2. Usando un único conjunto de datos de entrenamiento, se construyó un modelo de predicción estadístico basado en las cuatro calicreínas. 3. Éste integra información procedente de los nuevos marcadores con el examen clínico, a fin de dar una probabilidad predicha de cáncer. 4. En total, el panel se ha aplicado a alrededor de 7.500 hombres diagnosticados con cerca de 2250 cánceres, constituyendo cinco estudios separados la validación externa. 5. El modelo es muy discriminatorio para cáncer de próstata, con una AUC mucho mayor que un modelo estadístico basado en indicadores estándar solos (PSA total, edad y examen rectal digital). 6. El uso del modelo de predicción estadístico de cuatro calicreínas para determinar la derivación a la biopsia prostática mejoraría, según un análisis de decisión, el resultado clínico en comparación con estrategias alternativas, tal como la realización de biopsias en todos los hombres. 7. El modelo fue valioso en un intervalo de diferentes marcos clínicos: con y sin cribado previo; con y sin biopsia previa; con y sin chequeo clínico antes de la derivación a la biopsia.
Tabla 2. Sumario de estudios * T3/T4 o metastásico en el diagnóstico 8. La aplicación del modelo a sangres archivadas en res seguidos longitudinalmente sin cribado demostró que hombres con PSA elevado, pero con bajo riesgo del modelo estadístico, muy improbablemente desarrollan cánceres agresivos a lo largo de los 5 a 10 años subsiguientes. Por el contrario, los cánceres agresivos clínicamente diagnosticados fueron comunes en hombres con riesgo elevado del modelo.
Un modelo ilustrativo usado en este ejemplo: Edad: introdúzcase la edad en años tPSA: introdúzcase PSA total en ng/ml fPSA: introdúzcase PSA libre en ng/ml iPSA: introdúzcase PSA intacto en ng/ml hK2: introdúzcase hK2 en ng/ml Si tPSA > 25, entonces úsese: L = 0.0733628 x tPSA - 1.377984 Riesgo de cáncer de próstata = exp(L)/[l + exp(L)] Si tPSA < 25, entonces úsese una de las dos ecuaciones más abajo, una que incorpora información clínica y la otra que no lo hace: Las variables de la curva de interpolación segmentaria cúbica se determinan según lo siguiente: Curva de Interpolación Segmentaria l_tPSA = -(162 - 4.4503)/(162 - 3) x (tPSA - 3)L3 + max(tPSA -4.4503, 0)L3 Curva de Interpolación Segmentaria 2_tPSA = -(162 - 6.4406)/(162 - 3) x (tPSA - 3)L3 + max(tPSA -6.4406, 0)L3 Si fPSA < 11.8 entonces Curva de Interpolación Segmentaria l_fPSA = -(11.8 - 0.84)/(11.8 - 0.25) x (fPSA - 0.25)L3 + max (fPSA - 0.84, 0)L3 Si fPSA > 11.8, entonces Curva de Interpolación Segmentaria l_fPSA = -(11.8 - 0.84)/(0.84 - 0.25) x (11.8 + 0.84 + 0.25 3 x fPSA) Si fPSA < 11.8, entonces Curva de Interpolación Segmentaria 2_fPSA = -(11.8 - 1.29)/(11.8 - 0.25) x (fPSA - 0.25)L3 + max(fPSA - 1.29, 0)L3 Si fPSA > 11.8, entonces Curva de Interpolación Segmentaria 2_fPSA = -(11.8 - 1.29)/(1.29 - 0.25) x (11.8 + 1.29 + 0.25 - 3 x fPSA) Para el modelo de laboratorio: Defínase lo siguiente : xl = 0.0846726 x tPSA + -.0211959 x Curva de Interpolación Segmentarial_tPSA + 0.0092731 x Curva de Interpolación Segmentaria2_tPSA x2 = -3.717517 x fPSA - 0.6000171 x Curva de Interpolación Segmentarial_fPSA + 0.275367 x Curva de Interpolación Segmentaria2_fPSA x3 = 3.968052 x iPSA x4 = 4.508231 x hK2 Entonces: L = -1.735529 + 0.0172287 x Edad + xl + x2 + x3 + x4 riesgo de cáncer de próstata = exp(L) / [1 + exp(L)] Esto da el riesgo de cáncer de próstata en ausencia de cualquier información clínica. Se supone que, si este riesgo es elevado, el médico preguntará al paciente que se presente para un chequeo clínico y un examen rectal digital. Entonces se lleva a cabo dos veces el siguiente modelo, con DRE codificado como 0 ó 1, para dar riesgos que dependen de si el DRE es normal o anormal, respectivamente.
Defínase lo siguiente: xl = 0.0637121 x tPSA - 0.0199247 x Curva de Interpolación Segmentarial_PSA + 0.0087081 x Curva de Interpolación Segmentaria2_tPSA x2 = -3.460508 x fPSA 0.4361686 x Curva de Interpolación Segmentarial_fPSA + 0.1801519 x Curva de Interpolación Segmentaria2_fPSA x3 = 4.014925 x iPSA x4 = 3.523849 x hK2 Entonces el riesgo si DRE es positivo es: L = -1.373544 + 0.9661025 + 0.0070077 x Edad + xl + x2 + x3 + x4 Para DRE negativo : L = -1.373544 + 0.0070077 x Edad + xl + x2 + x3 + x4 Determínese el riesgo como: riesgo de cáncer de próstata = exp(L) / [1 + exp(L)] Para recalibración: Se puede usar recalibración para hombres con biopsia negativa previa, pero la recalibración se puede usar en otras situaciones en las que las tasas de suceso son importantemente diferentes de la tasa de suceso observada en la cohorte de Roterdam (previamente sin cribar) (29%).
Defínase lo siguiente: Probabilidades_cáncer = (Pr(cáncer)/(1-(Pr(cáncer)) Probabilidades_predicción = riesgo predicho de cáncer/(1-riesgo predicho de cáncer) entonces: factor de valles = probabilidad_cáncer / probabilidad_predicción y_adj = y + log(factor de valles) riesgo recalibrado de cáncer de próstata = exp(y_adj) /[1 + exp(y_adj)] Ejemplo 2 (Profetico) Este es un ejemplo profético que describe el uso de un casete y analizador para llevar a cabo un análisis para detectar iPSA, fPSA, tPSA, y hK2 en una muestra al depositar sin corriente eléctrica plata sobre partículas de oro que están asociadas con la muestra. La FIG. 14 incluye una ilustración esquemática de un sistema microfluídico 1500 de un casete usado en este ejemplo. El casete tiene una forma similar al casete 520 mostrado en la FIG.7.
El sistema microfluidico incluyó regiones 1510A-1510F de análisis, región 1512 de contención de residuos, y una salida 1514. Las regiones de análisis incluyeron un canal microfluidico de 50 micrómetros de profundidad y 120 micrómetros de anchura, con una longitud total de 175 mm. El sistema microfluidico también incluyó un canal microfluidico 1516 y ramas 1518 y 1520 del canal (con entradas 1519 y 1521, respectivamente). Las ramas 1518 y 1520 del canal tuvieron 350 micrómetros de profundidad y 500 micrómetros de anchura. El canal 1516 estaba formado de subcanales 1515, que tenían 350 micrómetros de profundidad y 500 micrómetros de anchura situados en lados alternos del casete, conectados a través de orificios 1517 que tienen un diámetro de aproximadamente 500 micrómetros. Aunque la FIG.14 muestra que los reactivos se almacenaron en un único lado del casete, en otras realizaciones los reactivos se almacenaron en ambos lados del casete. El canal 1516 tuvo una longitud total de 390 nm, y las ramas 1518 y 1520 tuvieron cada una 360 nm de longitud. Antes de cerrar los canales, se unieron a las superficies del sistema microfluidico anticuerpos de captura anti-PSA y anti-hK2 en segmentos de las regiones 1510 y 1511 de análisis, como se describe con más detalle más abajo.
Antes del primer uso, el sistema microfluidico se cargó con reactivos líquidos que se almacenaron en el casete. Se cargó una serie de 7 tapones 1523-1529 de lavado (o bien agua o bien tampón, aproximadamente 2 microlitros cada uno) usando una pipeta en los subcanales 1515 del canal 1516 usando los orificios pasantes. Cada uno de los tapones de lavado se separó por tapones de aire. El fluido 1528, que contiene una disolución de sal de plata, se cargó en el canal ramificado a través del puerto 1519 usando una pipeta. El fluido 1530, que contiene una disolución reductora, se cargó en el canal ramificado 1520 a través del puerto 1521. Cada uno de los líquidos mostrados se separó de los otros líquidos mediante tapones de aire. Los puertos 1514, 1519, 1521, 1536, 1539, y 1540 se cerraron con una cinta adhesiva que se puede retirar o perforar fácilmente. Como tal, los líquidos se almacenaron en el sistema microfluídico antes del primer uso.
En el primer uso, los puertos 1514, 1519, 1521, 1536, 1539, y 1540 se abrieron por un usuario separando una cinta que cubre la abertura de los puertos. Se añadió un tubo 1544 que conecta anticuerpos liofilizados anti-PSA y anti-hK2 marcados con oro coloidal y al que se añadieron 10 microlitros de muestra de sangre (1522), y se conectó a los puertos 1539 y 1540. El tubo fue parte de un conector fluido que tiene una forma y configuración mostrada en la FIG.7. Esto creó una conexión fluídica entre la región 1510 de análisis y el canal 1516, que de otro modo estaban desconectados y no estaban en comunicación fluida entre sí antes del primer uso.
El casete que incluye el sistema microfluidico 1500 se inserto en una abertura de un analizador. El alojamiento del analizador incluyó un brazo situado dentro del alojamiento que se configuró para acoplar una superficie con leva en el casete. El brazo se extendió al menos parcialmente en la abertura en el alojamiento de manera que, a medida que se insertó el casete en la abertura, el brazo se empujaba alejándose de la abertura hacia una segunda posición que permite que el casete entre en la abertura. Una vez que el brazo se acopló a la superficie del casete con la leva hacia dentro, el casete se colocó y se retuvo dentro del alojamiento del analizador, y el desplazamiento del muelle evitó que el casete se deslizase fuera del analizador. El analizador siente la inserción del casete por medio de un sensor de posición.
Un lector de identificación (lector de RFID), situado dentro del alojamiento del analizador, se usó para leer una etiqueta de RFID en el casete, que incluye una información de identificación del lote. El analizador usó este identificador para buscar la coincidencia con la información de lote (por ejemplo, información de calibración, fecha de caducidad del casete, verificación de que el casete es nuevo, y el tipo de análisis/ensayo a realizar en el casete) almacenada en el analizador. Se alentó al usuario para introducir información sobre el paciente (del que se adquirió la muestra) en el analizador usando la pantalla táctil. Después de que se verificó la información sobre el casete por el usuario, el sistema de control inició el análisis.
El sistema de control incluyó instrucciones programadas para llevar a cabo el análisis. Para iniciar el análisis, se envió una señal a la electrónica que controla un sistema de vacio, que fue una parte del analizador y se usó para proporcionar flujo de fluido. Se presionó un colector con anillos en forma de O contra la superficie del casete mediante un solenoide. Un puerto en el colector se selló (mediante un anillo en forma de O) al puerto 1536 del sistema microfluidico del casete. Este puerto en el colector se conectó mediante un tubo a una válvula de solenoide simple que se abrió a la atmósfera. Un puerto de vacio separado en el colector se selló (mediante un anillo en forma de O) al puerto 1514 del sistema microfluidico del casete. Se aplicó un vacio de aproximadamente-30 kPa al puerto 1514. Durante el análisis, el canal que incluye la región 1510 de análisis situada entre los puertos 1540 y 1514 tuvo una caída de presión no nula sustancialmente constante de aproximadamente -30 kPa. La muestra 1522 se hizo circular en la dirección de la flecha 538 a cada una de las regiones 1510A-1510H de análisis. A medida que el fluido pasó a través de las regiones de análisis, las proteínas de PSA y hK2 en la muestra 1522 fueron capturadas por los anticuerpos anti-PSA y anti-hK2 inmovilizados sobre las paredes de la región de análisis, como se describe con más detalle más abajo. La muestra tardó alrededor de 7-8 minutos para pasar a través de las regiones de análisis, después de lo cual la muestra que queda fue capturada en la región 1512 de contención de residuos.
El inicio del análisis también implicó que el sistema de control envíe una señal a los detectores ópticos, que estaban situados adyacentes a cada una de las regiones 1510 de análisis, para iniciar la detección. Cada uno de los detectores asociados con las regiones de análisis registró la transmisión de luz a través de los canales de las regiones de análisis. A medida que la muestra pasó por cada una de las regiones de análisis, se produjeron picos. Los picos (y valles) medidos por los detectores son señales (o se convierten en señales) que son enviadas al sistema de control que comparó las señales medidas con señales de referencia o valores preprogramados en el sistema de control. El sistema de control incluyó un conjunto preprogramado de instrucciones para proporcionar información de retorno al sistema microfluídico basándose, al menos en parte, en la comparación de señales/valores.
En una primera región 1510-A de análisis del dispositivo 1500 de la FIG.14. las paredes del canal de esta región de análisis se bloquearon con una proteína bloqueante (seroalbúmina bovina) antes del primer uso (por ejemplo, antes de cerrar el dispositivo). Pocas o ninguna proteína en la muestra de sangre se unieron a las paredes de la región 1510-A de análisis (excepto quizá cierta unión no específica que se puede eliminar por lavado). Esta primera región de análisis actuó como control negativo.
En una segunda región 1510-B de análisis, las paredes del canal de esta región de análisis se revistieron con una gran cantidad predeterminada de un anticuerpo específico de la próstata (PSA) antes del primer uso (por ejemplo, antes de cerrar el dispositivo), para actuar como un control elevado positivo. A medida que la muestra de sangre se hizo pasar a través de la segunda región 1510-B de análisis, pocas o ninguna proteína de PSA en la sangre se unieron a las paredes del canal. Los anticuerpos de señal conjugados con oro en la muestra pueden no estar todavía unidos al PSA en la muestra, y de este modo se pueden unir al PSA en las paredes del canal para actuar como un control elevado o positivo.
En una tercera región 1510-C de análisis, las paredes del canal de esta región de análisis se revistieron con el anticuerpo de captura, un anticuerpo anti-iPSA, que se une a un epítopo en la proteína de iPSA diferente del anticuerpo de señal conjugado con oro. Las paredes se revistieron antes del primer uso (por ejemplo, antes de cerrar el dispositivo). A medida que la muestra de sangre fluyó a través de la cuarta región de análisis durante el uso, las proteínas de iPSA en la muestra de sangre se unieron al anticuerpo anti-iPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre. Puesto que la muestra, que incluyó iPSA, también incluyó anticuerpos anti-iPSA marcados con oro acoplados al iPSA, el iPSA capturado en las paredes de la región de análisis formó un inmunocomplejo de tipo sándwich.
En una cuarta región 1510-D de análisis, las paredes del canal de esta región de análisis se revistieron con el anticuerpo de captura, un anticuerpo anti-fPSA, que se une a un epítopo en la proteína de fPSA diferente del anticuerpo de señal conjugado con oro. Las paredes se revistieron antes del primer uso (por ejemplo, antes de cerrar el dispositivo). A medida que la muestra de sangre fluyó a través de la cuarta región de análisis durante el uso, las proteínas de fPSA en la muestra de sangre se unieron al anticuerpo anti-fPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre. Puesto que la muestra, que incluyó fPSA, también incluyó anticuerpos anti-fPSA marcados con oro acoplados al fPSA, el fPSA capturado en las paredes de la región de análisis formó un inmunocomplejo de tipo sándwich.
En una quinta región 1510-E de análisis, las paredes del canal de esta región de análisis se revistieron con el anticuerpo de captura, un anticuerpo anti-tPSA, que se une a un epítopo en la proteína de tPSA diferente del anticuerpo de señal conjugado con oro. Las paredes se revistieron antes del primer uso (por ejemplo, antes de cerrar el dispositivo). A medida que la muestra de sangre fluyó a través de la quinta región de análisis durante el uso, las proteínas de tPSA en la muestra de sangre se unieron al anticuerpo anti-tPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre. Puesto que la muestra, que incluyó tPSA, también incluyó anticuerpos anti-tPSA marcados con oro acoplados al tPSA, el tPSA capturado en las paredes de la región de análisis formó un in unocomplejo de tipo sándwich.
Aunque se pueden usar anticuerpos anti-iPSA, anti-fPSA y anti-tPSA marcados con oro, en otras realizaciones se pueden usar para la detección anti-PSA marcados con oro que se unen a cualquier proteína de PSA.
Las regiones de análisis primera, segunda, tercera, cuarta y quinta se formaron sobre una única capa de sustrato. Las regiones de análisis sexta (1510-F), séptima (1510-G) y octava (1510-H) se formaron en una capa de sustrato separada (1511).
En la sexta región 1510-F, las paredes del canal de esta región de análisis se revistieron con el anticuerpo de captura, un anticuerpo anti-hK2, que se une a un epítopo en la proteína de hK2 diferente del anticuerpo de señal conjugado con oro. Las paredes se revistieron antes del primer uso (por ejemplo, antes de cerrar el dispositivo). A medida que la muestra de sangre fluyó a través de la sexta región de análisis durante el uso, las proteínas de hK2 en la muestra de sangre se unieron al anticuerpo anti-hK2 de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre. Puesto que la muestra, que incluyó hK2, también incluyó anticuerpos anti-hK2 marcados con oro acoplados a la hK2, la hK2 capturada en las paredes de la región de análisis formaron un inmunocomplejo de tipo sándwich.
La séptima región 1510-G se puede usar como un control negativo como se describe anteriormente para la región 1510-A de análisis. La octava región 1510-H de análisis se puede usar como un control elevado o positivo como se describe anteriormente para la región 1510-B de análisis.
Opcionalmente, se puede usar una novena región de análisis (no mostrada) como un control bajo. En tal realización, las paredes del canal de esta región de análisis se pueden revestir con una cantidad baja predeterminada de PSA antes del primer uso (por ejemplo, antes de cerrar el dispositivo), para actuar como un control bajo. A medida que la muestra de sangre fluyó a través de esta región de análisis, pocas o ninguna proteína de PSA en la muestra se unen a la pared del canal. Los anticuerpos de señal conjugados con oro en la muestra se pueden unir al PSA en las paredes del canal para actuar como un control bajo.
Los fluidos 1523-1529 de lavado siguieron a la muestra a través de las regiones 1510 de análisis hacia la región 1512 de contención de residuos en la dirección de la flecha 1538. A medida que los fluidos de lavado se hicieron pasar a través de las regiones de análisis, eliminaron por lavado los componentes de la muestra no unidos que quedan. Cada tapón de lavado limpió los canales de las regiones de análisis, proporcionando una limpieza progresivamente más completa. El último fluido 1529 de lavado (agua) eliminó por lavado las sales que podrían reaccionar con las sales de plata (por ejemplo, cloruro, fosfato, azida).
Como se muestra en la gráfica ilustrada en la FIG. 15, aunque los fluidos de lavado se hicieron fluir a través de las regiones de análisis, cada uno de los detectores asociados con las regiones de análisis miden un patrón 1620 de picos y valles. Los valles correspondieron a los tapones de lavado (que son líquidos transparentes y de este modo proporcionan una transmisión máxima de la luz). Los picos entre cada tapón representan el aire entre cada tapón de liquido transparente. Puesto que el ensayo incluyó 7 tapones de lavado, están presentes 7 valles y 7 picos en la gráfica 1600. El primer valle 1622 no es generalmente tan profundo como los otros valles 1624, puesto que el primer tapón de lavado a menudo captura células sanguíneas dejadas en el canal, y de este modo no es completamente transparente.
El pico final de aire 1628 es mucho más largo que los picos previos debido a que no hubo tapones de lavado que le siguieron. Puesto que un detector detecta la longitud de este pico de aire, se envía una o más señales al sistema de control que compara la longitud de tiempo de este pico con una señal de referencia o valor de entrada preestablecido que tiene una longitud particular. Si la longitud de tiempo del pico medido es suficientemente larga en comparación con la señal de referencia, el sistema de control envía una señal a la electrónica que controla la válvula 1536 de purga para accionar la válvula e iniciar el mezclamiento de los fluidos 1528 y 1530. (Nótese que la señal de pico de aire 1628 se puede combinar con una señal que indica 1) la intensidad del pico; 2) dónde está situado este pico como una función del tiempo, y/o 3) una o más señales que indican que ya ha pasado una serie de picos 1620 de intensidad particular. De esta manera, el sistema de control distingue el pico de aire 1628 de otros picos de larga duración, tal como el pico 1610 de la muestra, usando por ejemplo un patrón de señales).
Haciendo referencia nuevamente a la FIG.14 para iniciar el mezclamiento, se cierra el solenoide conectado por el colector al puerto 1536 de purga. Puesto que permanece el vacío y no puede entrar nada de aire a través de la válvula 1536 de purga, el aire entra al dispositivo a través de los puertos 1519 y 1521 (que están abiertos). Esto fuerza a los dos líquidos 1528 y 1530 en los dos canales de almacenamiento aguas arriba de la válvula 1536 de purga a moverse sustancialmente de forma simultánea hacia la salida 1514. Estos reactivos se mezclan en la intersección de los canales para formar un reactivo de amplificación (una disolución de plata reactiva) que tiene una viscosidad de alrededor de 1 x 10~3 Pa-s. La relación de los volúmenes de fluidos 1528 y 1530 fue alrededor de 1:1. El reactivo de amplificación continuó a través del canal de almacenamiento aguas abajo, a través del tubo 1544, a través de las regiones 1510 de análisis, y después hasta la región 1512 de contención de residuos. Después de una cantidad establecida de tiempo (12 segundos), el analizador reabrió la válvula 1536 de purga de manera que fluye aire a través de la válvula 1536 de purga (en lugar de los puertos de purga). Esto dejó algo de reactivo detrás en los canales 1518 y 1520 de almacenamiento aguas arriba en el dispositivo. Esto también dio como resultado un único tapón de reactivo de amplificación mezclado. Los 12 segundos de cierre de la válvula de purga dan como resultado un tapón de amplificación de aproximadamente 50 m·1. (En lugar de un cronometraje simple, otra forma de accionar la reapertura de la válvula de purga sería detectar el reactivo de amplificación a medida que entra primeramente en las regiones de análisis).
Debido a que el reactivo de amplificación mezclado es estable durante sólo unos pocos minutos (habitualmente menos de 10 minutos), el mezclamiento se llevó a cabo menos de un minuto antes del uso en la región 1510 de análisis. El reactivo de amplificación es un liquido transparente, de manera que cuando entra en las regiones de análisis, la densidad óptica está en su valor más bajo. A medida que el reactivo de amplificación pasó a través de las regiones de análisis, se depositó plata sobre las partículas de oro capturadas para incrementar el tamaño de los coloides para amplificar la señal. (Como se señala anteriormente, las partículas de oro pueden estar presentes en las regiones de análisis del control bajo y alto positivo, y, hasta el grado en que PSA y hK2 estuvieron presentes en la muestra, en la región de análisis de ensayo). La plata se puede depositar entonces sobre la parte superior de la plata ya depositada, dejando más y más plata depositada en las regiones de análisis. Eventualmente, la plata depositada reduce la transmisión de luz a través de las regiones de análisis. La reducción en la luz transmitida es proporcional a la cantidad de plata depositada, y se puede relacionar con la cantidad de coloides de oro capturados en las paredes del canal. En una región de análisis en la que no se deposita plata (el control negativo por ejemplo, o el área de ensayo cuando la muestra no contiene ninguna de las proteínas diana), no habrá incremento (o habrá incremento mínimo) en la densidad óptica. En una región de análisis con deposición significativa de plata, la pendiente y el nivel final del patrón de la densidad óptica creciente serán elevados. El analizador monitoriza el patrón de esta densidad óptica durante la amplificación en el área de ensayo, para determinar la concentración de analito en la muestra. En una versión del ensayo, el patrón se monitoriza dentro de los primeros tres minutos de amplificación. Se registró la densidad óptica en cada una de las regiones de análisis como una función del tiempo, y se muestra como curvas 1640-1647 en la FIG. 14. Estas curvas correspondieron a las señales que se produjeron en las regiones de análisis. Después de tres minutos de amplificación, el analizador detiene el ensayo. No se registran más medidas ópticas, y el colector se desacopla del dispositivo.
A partir de las curvas, se determinan valores (por ejemplo, concentraciones) de los marcadores sanguíneos (por ejemplo iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2) usando un ordenador (por ejemplo, dentro del analizador). Los valores se envían a un procesador (que está en comunicación electrónica con el analizador) que está programado para evaluar un modelo de regresión logística (por ejemplo, como se describe aquí) basándose, al menos en parte, en los valores recibidos para determinar una probabilidad de riesgo de cáncer de próstata en el paciente, una indicación de un volumen estimado de la glándula prostética, y/o una indicación de una probabilidad de que una biopsia de cáncer de próstata será positiva en el paciente.
El resultado del ensayo se presenta en la pantalla del analizador y se comunica a una impresora, ordenador, o cualquier salida que haya seleccionado el usuario. El usuario puede retirar el dispositivo del analizador y desecharlo. La muestra y todos los reactivos usados en el ensayo permanecen en el dispositivo. El analizador está listo para otro ensayo.
Este ejemplo profético muestra que el análisis de una muestra que contiene iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2 se puede llevar a cabo en un único sistema microfluídico usando un analizador que controla el flujo de fluido en el casete, y usando información de retorno desde una o más señales medidas para modular el flujo de fluido. Este ejemplo profético también muestra que los resultados procedentes de tal análisis se pueden usar para determinar la probabilidad de riesgo de cáncer de próstata en un paciente, una indicación de un volumen estimado de la glándula prostética, y/o una indicación de una probabilidad de que una biopsia de cáncer de próstata será positiva en el paciente.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (58)

REIVINDICACIONES
1. Un ordenador para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, comprendiendo el ordenador: una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor de PSA total (tPSA); al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA basándose en una primera curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un primer nudo interno entre 2-5 y un segundo nudo interno entre 5-8; determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA basándose en una segunda curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un tercer nudo interno entre 0.25-1 y un cuarto nudo interno entre 1.0-2.0; determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para tPSA; determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para fPSA; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor; y una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
2. Un sistema para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, comprendiendo el sistema: un detector configurado para medir valores para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye antígeno específico de la próstata libre (fPSA), PSA total (tPSA), y PSA intacto (iPSA); y al menos un procesador en comunicación electrónica con el detector, el procesador está programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en los valores medidos para fPSA, tPSA e iPSA para determinar una probabilidad de un suceso asociado con un cáncer de próstata de grado elevado en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA basándose en una primera curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un primer nudo interno entre 4-5 y un segundo nudo interno entre 6-8; determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA basándose en una segunda curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un tercer nudo interno entre 0.25-1 y un cuarto nudo interno entre 1.0-2.0; determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para tPSA; determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para fPSA; determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor; y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
3. Un ordenador o sistema como en cualquier reivindicación anterior, en el que los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA incluye un primer término de la curva de interpolación segmentaria cúbica y un segundo término de la curva de interpolación segmentaria cúbica, en el que los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA incluye un tercer término de la curva de interpolación segmentaria cúbica y un cuarto término de la curva de interpolación segmentaria cúbica; en el que la determinación del primer valor comprende escalar el valor de tPSA recibido mediante un primer coeficiente, escalar el primer término de la curva de interpolación segmentaria cúbica mediante un segundo valor de coeficiente, y escalar el segundo término de la curva de interpolación segmentaria cúbica mediante un tercer valor de coeficiente para producir valores de tPSA escalados, y sumar los valores de tPSA escalados; y en el que la determinación del segundo valor comprende escalar el valor de fPSA recibido mediante un cuarto coeficiente, escalar el tercer término de la curva de interpolación segmentaria cúbica mediante un quinto valor de coeficiente, y escalar el cuarto término de la curva de interpolación segmentaria cúbica mediante un sexto valor de coeficiente para producir valores de fPSA escalados, y sumar los valores de fPSA escalados.
4. Un ordenador o sistema como en cualquier reivindicación anterior, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye además un valor de PSA intacto (iPSA) y un valor de calicreína 2 humana (hK2), y en el que la determinación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata se basa adicionalmente, al menos en parte, en el valor de iPSA, y el valor de hK2.
5. Un ordenador o sistema como en cualquier reivindicación anterior, en el que el primer nudo interno se especifica como 3.89, el segundo nudo interno se especifica como 5.54, el tercer nudo interno se especifica como 0.81, y el cuarto nudo interno se especifica como 1.19.
6. Un ordenador o sistema como en cualquier reivindicación anterior, en el que la interfaz de entrada comprende una interfaz de red, y en el que la interfaz de red está configurada para recibir la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos vía al menos una red.
7. Un ordenador o sistema como en cualquier reivindicación anterior, en el que la interfaz de entrada se configura además para recibir información del paciente, en el que la información del paciente incluye información de la edad, y en el que la determinación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata se basa además, al menos en parte, en la información de la edad.
8. Un ordenador o sistema como en la reivindicación 7, en el que la determinación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en la información de la edad comprende: comparar la información de la edad con un valor umbral; seleccionar un primer conjunto de coeficientes cuando la información de la edad está por encima del valor umbral, y seleccionar un segundo valor de coeficientes cuando la información de la edad está por debajo del valor umbral; y en el que la determinación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata se basa, además, al menos en parte, en el primer conjunto seleccionado de coeficientes o el segundo conjunto de coeficientes.
9. Un ordenador o sistema como en cualquier reivindicación anterior, que comprende además: un módulo de detección configurado para medir la información para al menos un primer marcador sanguíneo de la pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que el módulo de detección está configurado para proporcionar la información para el al menos un primer marcador sanguíneo a el al menos un procesador vía la interfaz de entrada tras medir la información para el al menos un primer marcador sanguíneo.
10. Un ordenador o sistema como en la reivindicación 9, en el que la interfaz de entrada está configurada para recibir al menos un segundo marcador sanguíneo de la pluralidad de marcadores sanguíneos a partir de una fuente conectada a una red vía una red.
11. Un ordenador o sistema como en cualquier reivindicación anterior, en el que el ordenador comprende además una interfaz de salida, y en el que la generación de la indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata comprende generar la indicación vía la interfaz de salida.
12. Un ordenador o sistema como en la reivindicación 11, en el que la interfaz de salida comprende una interfaz de visualización, y en el que la generación de la indicación comprende proporcionar una indicación numérica de la probabilidad en el visualizador.
13. Un ordenador o sistema como en la reivindicación 11, en el que la interfaz de salida comprende una interfaz de altavoz, y en el que la generación de la indicación comprende proporcionar una indicación de audio de la probabilidad via el altavoz.
14. Un ordenador o sistema como en la reivindicación 11, en el que la interfaz de salida comprende al menos una fuente de luz, y en el que la generación de la indicación comprende la activación de la al menos una fuente de luz.
15. Un ordenador o sistema como en cualquier reivindicación anterior, en el que la generación de una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata comprende generar una indicación del volumen estimado de la glándula prostática.
16. Un ordenador o sistema como en cualquier reivindicación anterior, en el que la generación de una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata comprende generar una indicación de una probabilidad de que una biopsia de cáncer de próstata será positiva.
17. Un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, comprendiendo el método: recibir, vía una interfaz de entrada, información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor de PSA total (tPSA); evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA basándose en una primera curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un primer nudo interno entre 2-5 y un segundo nudo interno entre 5-8; determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA basándose en una segunda curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un tercer nudo interno entre 0.25-1 y un cuarto nudo interno entre 1.0-2.0; determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para tPSA; determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para fPSA; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor; y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
18. Un medio de almacenamiento legible para ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecuta por un ordenador, lleva a cabo un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, en el que el método comprende: recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor de PSA total (tPSA); evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para tPSA basándose en una primera curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un primer nudo interno entre 2-5 y un segundo nudo interno entre 5-8; determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA, en el que la determinación de los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA comprende determinar los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica para fPSA basándose en una segunda curva de interpolación segmentaria cúbica que tiene un tercer nudo interno entre 0.25-1 y un cuarto nudo interno entre 1.0-2.0; determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para tPSA; determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria cúbica determinados para fPSA; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor; y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
19. Un ordenador para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, comprendiendo el ordenador: una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2); al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de iPSA, el valor de hK2, y una relación del valor de fPSA al valor de tPSA; y una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
20. El ordenador de la reivindicación 19, en el que la determinación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata comprende: escalar el valor de tPSA mediante un primer valor de coeficiente, escalar el valor de iPSA mediante un segundo valor de coeficiente, escalar el valor de kK2 mediante un tercer valor de coeficiente, y escalar la relación del valor de fPSA al valor de tPSA mediante un cuarto valor de coeficiente para producir valores escalados; sumar los valores escalados; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en los valores escalados.
21. El ordenador de la reivindicación 19, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende además determinar un log del valor de tPSA, y en el que la determinación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA comprende determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el log del valor de tPSA.
22. Un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, comprendiendo el método: recibir, vía una interfaz de entrada, información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreina 2 humana (K2); evaluar, usando al menos un procesador, un·modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de iPSA, el valor de hK2, y una relación del valor de fPSA al valor de tPSA; y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
23. Un medio de almacenamiento legible por ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan por un ordenador, llevan a cabo un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, en el que el método comprende: recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2); evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de iPSA, el valor de hK2, y una relación del valor de fPSA al valor de tPSA; y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
24. El ordenador de la reivindicación 19, en el que la determinación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata comprende: escalar el log del valor de tPSA mediante un primer valor de coeficiente, escalar el valor de iPSA mediante un segundo valor de coeficiente, escalar el valor de kK2 mediante un tercer valor de coeficiente, y escalar la relación del valor de fPSA al valor de tPSA mediante un cuarto valor de coeficiente para producir valores escalados; sumar los valores escalados; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en los valores escalados.
25. Un ordenador para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, comprendiendo el ordenador: una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2); al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar un término no lineal para tPSA elevando el valor de tPSA a un primer exponente; determinar un término no lineal para fPSA elevando el valor de fPSA a un segundo exponente; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de fPSA, el vapor de iPSA, el valor de hK2, el término no lineal para tPSA, y el término no lineal para fPSA; y una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
26. El ordenador de la reivindicación 25, en el que la determinación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata comprende: escalar el valor de tPSA mediante un primer valor de coeficiente, escalar el valor de fPSA mediante un segundo valor de coeficiente, escalar el valor de iPSA mediante un tercer valor de coeficiente, escalar el valor de kK2 mediante un cuarto valor de coeficiente, escalar el término no lineal para tPSA mediante un quinto valor de coeficiente, y escalar el término no lineal para fPSA mediante un sexto valor de coeficiente para producir valores escalados; sumar los valores escalados; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en los valores escalados.
27. El ordenador de la reivindicación 25, en el que el primer exponente es dos y el segundo exponente es ½.
28. Un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, comprendiendo el método: recibir, vía una interfaz de entrada, información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2); evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar un término no lineal para tPSA elevando el valor de tPSA a un primer exponente; determinar un término no lineal para fPSA elevando el valor de fPSA a un segundo exponente; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de fPSA, el vapor de iPSA, el valor de hK2, el término no lineal para tPSA, y el término no lineal para fPSA; generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
29. Un medio de almacenamiento legible por ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan por un ordenador, llevan a cabo un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, en el que el método comprende: recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2); evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar un término no lineal para tPSA elevando el valor de tPSA a un primer exponente, determinar un término no lineal para fPSA elevando el valor de fPSA a un segundo exponente; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA, el valor de fPSA, el vapor de iPSA, el valor de hK2, el término no lineal para tPSA, y el término no lineal para fPSA; y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
30. Un ordenador para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, comprendiendo el ordenador: una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), y un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2); al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende·: determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para tPSA; determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para fPSA; determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para tPSA; determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para fPSA; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor; y una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
31. El ordenador de la reivindicación 30, en el que los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para tPSA incluyen un primer término de la curva de interpolación segmentaria lineal y un segundo término de la curva de interpolación segmentaria lineal, en el que los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para fPSA incluye un tercer término de la curva de interpolación segmentaria lineal y un cuarto término de la curva de interpolación segmentaria lineal; en el que la determinación del primer valor comprende escalar el valor de tPSA recibido mediante un primer valor de coeficiente, escalar el primer término de la curva de interpolación segmentaria lineal mediante un segundo valor de coeficiente, y escalar el segundo término de la curva de interpolación segmentaria lineal mediante un tercer valor de coeficiente para producir valores de tPSA escalados, y sumar los valores de tPSA escalados; y en el que la determinación del segundo valor comprende escalar el valor de fPSA recibido mediante un cuarto coeficiente, escalar el tercer término de la curva de interpolación segmentaria lineal mediante un quinto valor de coeficiente, y escalar el cuarto término de la curva de interpolación segmentaria lineal mediante un sexto valor de coeficiente para producir valores de fPSA escalados, y sumar los valores de fPSA escalados.
32. El ordenador de la reivindicación 30, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende además: determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para iPSA; determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para hK2; y en el que la determinación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata se basa además, al menos en parte, en los términos de la curv$ de interpolación segmentaria lineal para iPSA y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para hK2.
33. Un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, comprendiendo el método: recibir, vía una interfaz de- entrada, información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2); evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para tPSA; determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para fPSA; determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para tPSA; determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para fPSA; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor; y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
34. Un medio de almacenamiento legible por ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan mediante un ordenador, llevan a cabo un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata, en el que el método comprende: recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2); evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para tPSA; determinar términos de la curva de interpolación segmentaria lineal para fPSA; determinar un primer valor para tPSA basándose, al menos en parte, en el valor de tPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para tPSA; determinar un segundo valor para fPSA basándose, al menos en parte, en el valor de fPSA recibido y los términos de la curva de interpolación segmentaria lineal determinados para fPSA; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata basándose, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor; y generar una indicación de la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
35. Un sistema para determinar un riesgo de cáncer de grado elevado, comprendiendo el sistema: una interfaz de entrada configurada para recibir información para una pluralidad de marcadores sanguíneos, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), un valor de PSA intacto (iPSA), y un valor de calicreína 2 humana (kK2); y al menos un procesador programado para: introducir los valores recibidos en un modelo de regresión logística, en el que se introduce al menos el valor de tPSA y los valores de fPSA en el modelo de regresión logística usando términos tanto lineales como no lineales; y evaluar el modelo de regresión logística para determinar el riesgo de cáncer de grado elevado.
36. Un sistema para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, que comprende: un analizador de muestras microfluídico, que comprende: un alojamiento; una abertura en el alojamiento configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal microfluídico, en el que el alojamiento incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro del alojamiento; un sistema de control de la presión situado en el alojamiento, configurándose el sistema de control de la presión para presurizar el al menos un canal microfluidico en el casete para mover la muestra a lo largo del al menos un canal microfluidico; y un sistema óptico situado dentro del alojamiento, incluyendo el sistema óptico al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en el que la fuente de luz está configurada para hacer pasar la luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras, y en el que el detector se coloca opuesto a la fuente de luz, para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete; una interfaz de usuario asociada con el alojamiento para introducir al menos la edad de una persona; y un procesador en comunicación electrónica con el analizador de muestras microfluidico, programándose el procesador para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida del al menos un detector para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA.
37. Un método para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, que comprende: proporcionar un analizador de muestras microfluidico, que comprende: un alojamiento; una abertura en el alojamiento configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal microfluidico, en el que el alojamiento incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro del alojamiento; un sistema de control de la presión situado dentro del alojamiento, configurándose el sistema de control de la presión para presurizar el al menos un canal microfluidico en el casete para mover la muestra a través del al menos un canal microfluidico; un sistema óptico situado dentro del alojamiento, incluyendo el sistema óptico al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en el que la fuente de luz está configurada para hacer pasar la luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras, y en el que el detector está situado opuesto a la fuente de luz, para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete; y una interfaz de usuario asociada con el alojamiento para introducir al menos la edad de una persona; determinar la información para una pluralidad de marcadores sanguíneos usando el analizador de muestras microfluídico, en el que la información para la pluralidad de marcadores sanguíneos incluye un valor de antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor de PSA total (tPSA), y un valor de PSA intacto (iPSA); y evaluar, usando al menos un procesador, un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA.
38. Un sistema, que comprende: un dispositivo que comprende: una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión; y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión; en el que la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de antigeno especifico de la próstata libre (fPSA), antigeno específico de la próstata intacto (iPSA), y PSA total (tPSA), y en el que la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de fPSA, iPSA y tPSA, y un detector asociado con las regiones de análisis primera y segunda; y un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basándose, al menos en parte, en la información recibida del detector para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA.
39. Un método, que comprende: introducir una muestra en un dispositivo que comprende: una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión; y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión; en el que la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de antigeno especifico de la próstata libre (fPSA), antigeno especifico de la próstata intacto (iPSA), y PSA total (tPSA), y en el que la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de fPSA, iPSA y tPSA, y permitir que cualquiera del fPSA, iPSA y/o tPSA de la muestra se una con las parejas de unión primera y/o segunda en las regiones de análisis primera y segunda; determinar una característica de fPSA, iPSA y/o tPSA usando uno o más detectores asociados con las regiones de análisis primera y segunda; introducir las características de fPSA, iPSA y/o tPSA en un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida del al menos un detector para determinar una probabilidad de un suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables mediante un valor de coeficiente diferente para producir variables escaladas y sumar valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata en una persona, en el que la pluralidad de variables incluye edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector, y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA, y tPSA; y determinar la probabilidad del suceso asociado con cáncer de próstata.
40. Un dispositivo, que comprende: un sistema microfluídico que comprende: un primer canal microfluídico que incluye al menos una entrada y una salida; un primer reactivo almacenado en el primer canal microfluídico; un cierre que cubre la entrada del primer canal microfluidico y un cierre que cubre la salida del primer canal microfluidico para almacenar el primer reactivo en el primer canal microfluidico; un segundo canal microfluidico que incluye al menos una entrada y una salida; una primera región de análisis, una segunda región de análisis, y una tercera región de análisis, incluyendo cada una de las regiones de análisis uno de un anticuerpo de captura especifico anti-iPSA, un anticuerpo de captura especifico anti-fPSA, y un anticuerpo de captura especifico anti-tPSA; en el que una o más de las regiones de análisis primera, segunda y tercera están en comunicación fluida con el segundo canal microfluidico; un conector fluidico que se puede conectar al sistema microfluidico, en el que el conector fluidico comprende una ruta fluida que incluye una entrada de la ruta fluida y una salida de la ruta fluida, en el que, con la conexión, la entrada de la ruta fluida se conecta a la salida del primer canal microfluidico para permitir la comunicación fluida entre la ruta fluida y el primer canal microfluidico, y la salida de la ruta fluida se conecta a la entrada del segundo canal microfluidico para permitir la comunicación fluida entre la ruta fluida y el segundo canal microfluidico, en el que los canales microfluidicos primero y segundo no están en comunicación fluida entre sí cuando no hay conexión vía el conector fluídico; y una fuente de un coloide metálico conjugado a un anticuerpo que se une a anti-PSA.
41. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que las parejas de unión primera y segunda son las mismas.
42. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que el dispositivo comprende una tercera pareja de unión adaptada para unirse específicamente con el primer biomarcador de la enfermedad o afección.
43. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que el dispositivo comprende una cuarta pareja de unión adaptada para unirse específicamente con el segundo biomarcador de la enfermedad o afección.
44. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que las parejas de unión primera y segunda son diferentes.
45. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que la primera pareja de unión está adaptada para unirse específicamente con el primer biomarcador de la enfermedad o afección.
46. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que la segunda pareja de unión está adaptada para unirse específicamente con el segundo biomarcador de la enfermedad o afección.
47. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que el dispositivo comprende un coloide metálico conjugado a un anticuerpo que se une a los biomarcadores primero y/o segundo de la enfermedad o afección (por ejemplo, al menos uno de fPSA, iPSA y tPSA).
48. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que el dispositivo comprende una tercera (o cuarta) región de análisis que comprende una pareja de unión que está adaptada para unirse con hK2 (por ejemplo, un anticuerpo de captura específico anti-hK2).
49. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que las regiones de análisis primera y segunda están: 1) en casetes separados; o 2) el mismo casete.
50. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que al menos dos de las regiones de análisis primera, segunda y tercera están en comunicación fluida con el segundo canal microfluídico.
51. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que cada una de las regiones de análisis primera, segunda y tercera está en comunicación fluida con el segundo canal microfluidico.
52. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que la primera región de análisis está en comunicación fluida con el segundo canal microfluidico, y la segunda región de análisis está en comunicación fluida con un tercer canal microfluidico.
53. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que el conector fluidico se conecta a una entrada del tercer canal microfluidico al conectarlo al sistema microfluidico.
54. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que la tercera región de análisis está en comunicación fluidica con un cuarto canal microfluidico.
55. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que el conector fluidico se conecta a una entrada del cuarto canal microfluidico al conectarlo al sistema microfluidico.
56. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que las regiones de análisis primera y segunda se forman en diferentes capas de sustrato.
57. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, las regiones de análisis primera, segunda y tercera se forman en diferentes capas de sustrato.
58. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier reivindicación anterior, en el que la cuarta región de análisis se forma en una capa de sustrato diferente de una capa de sustrato que incluye al menos una de las regiones de análisis primera, segunda y tercera.
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