KR20150110477A - 공격적인 전립선 암의 존재 또는 부존재를 나타내는 방법 - Google Patents
공격적인 전립선 암의 존재 또는 부존재를 나타내는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일반적으로 진단 마커로써 잠재적인 유용성을 갖는 다양한 형태의 유전적 마커와 다양한 형태의 단백질의 검출 및 진단에 관한 것이다. 환자에서 다수의 바이오마커와 유전적 마커의 수준을 결정하고 미리 정의된 공식에 따라서 얻은 값을 결합함으로써, 환자가 공격적인 전립선암을 겪게 될 가능성이 있는지를 결정하는 것이 가능하다. 본 발명은 특히 체질량 지수가 25보다 큰 환자들에게 적용가능하다.
Description
본 발명은 일반적으로 진단 마커로서 잠재적인 유용성을 갖는 다양한 형태의 유전적 마커와 다양한 형태의 단백질의 검출 및 진단에 관한 것이다. 특히 본 발명은 공격적인 형태의 전립선암의 개선된 검출을 위한 다중 진단 마커의 동시 사용에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 체질량 지수가 25 이상인 남성의 공격적인 전립선암의 개선된 검출을 위한 다중 진단 마커의 동시 사용에 관한 것이다.
혈청 전립선 특이 항원의 측정은 전립선암의 검사 및 조기 검출을 위해 널리 사용된다. 마르쿠스 앨리(Markus Aly)와 공동 저자가 작성하고 유로피안 유롤로지(EUROPEAN UROLOGY) 60 (2011) 21-28(본원에 참고로서 인용되어 있다)에 실려 있는 출간된 보고서 다유전자성 결함 지수는 전립선암 위험 예측을 향상시킨다: Stockholm-1 Cohort 연구로부터 기인되었다.에서 언급한 바와 같이 현재의 의학적인 면역학적 측정법으로 측정 가능한 혈청 전립선 특이 항원은 주로 자유로운 비복합 형태나 란티키모트립신(lantichymotrypsin)과 함께 복합체로서 존재한다. 혈청에서 전체적인 전립선 특이 항원 중 자유로운 전립선 특이 항원의 비율은 전립선암의 검출을 상당히 향상시키는 것으로 알려졌다. 나이와 문서화된 가족력과 같은 다른 요소들 또한 전립선암의 검출을 보다 향상시킨다. 특히 단일 염기 다형성(SNP)에서 전립선암과 관련된 유전적인 마커의 측정은 전립선암의 검사와 조기 검출을 위하여 최근에 등장한 방법이다. 다수의 전립선암과 관련된 단일 염기 다형성의 분석은 전립선 특이 항원과 같은 바이오마커와 환자에 관한 일반적인 정보와 함께 유전적인 점수로 몇몇 단일 염기 다형성의 조합을 통하여 위험 평가를 향상시킬 수 있다.
전립선암의 검사와 조기 검출은 복잡한 일이고, 현재까지 단일 바이오마커는 남성 집단의 특정하고 민감한 지도화(mapping)에 충분히 좋은 것으로 입증되지는 아니 하였다. 그러므로, 전립선암의 검사와 검출을 더 잘 수행하는 방식을 만들기 위해서 바이오마커 레벨을 조합시키기 위한 시도가 이루어지고 있다. 자유로운 전립선 특이 항원과 전체적인 전립선 특이 항원의 평가인 보통의 전립선 특이 항원 검사가 가장 일반적인 예이다. 전립선 특이 항원은 비복합적인 형태와 알파-란티키모트립신(alpha-lantichymotrypsin)와 함께 복합적인 형태로 존재한다. 다른 예는 본원에서 참고로서 인용되고 있는 국제출원공개 제WO03100079호(전립선암 검출을 향상시키기 위해서 혈청에서 전립선 특이 항원의 전구 효소 형태를 분석하는 방법)에서 공지된 바와 같이, 진단을 위해서 자유로운 전립선 특이 항원과 전체적인 전립선 특이 항원과 하나 또는 그 이상의 전립선 특이 항원의 전구 효소 형태의 농도를 조합하여 사용하는 것이다. 전립선암 검사의 향상된 성능과 조기 검출을 초래하는 전립선 특이 항원 농도와 전구 효소 농도의 하나의 가능한 조합은 파이 지수이다. 파이는 니콜 엠비(Nichol MB)와 공동 저자들에 의해 작성되고 본원에서 참조로서 인용되고 있는 비제이유(BJU) Int. 201 1 Nov 11. doi: 10.11 11/j.1464-410X.2011.10751.x.에 실려 있는 보고서 "전립선암 검출을 위한 전립선 건강 지수의 비용 효율성"에 공지된 바와 같이, 전립선 특이 항원, 자유 전립선 특이 항원 그리고 남자에 대한 경계성 전립선 특이 항원 실험(예를 들어 전립선 특이 항원 전구 형태 2-10ng/mL)과 의심스럽지 않은 디지털 직장 검사에서 전립선암을 더 잘 검출하는 [-2]프로피에스에이(proPSA)의 조합으로서 개발되었다. 또 다른 이러한 예는 US2012021925에서 설명하고 있는 바와 같이, 피에스피94(psp94)와 전립선 특이 항원의 조합이다 (PSP94와 전립선 특이 항원 바이오마커를 사용한 전립선암에 대한 진단 분석).
데이비드 에이. 브라운(David A. Brown)과 공동 저자들에 의해 작성되고 본원에서 참고로서 인용되고 있는 크리니컬 캔서 리서치(Clin Cancer Res) 2009; 15(21):OFl-7에 실려 있는 보고서 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC-1): 전립선암에서 새로운 예후의 마커에서 설명된 바와 같이 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC-1)을 포함하는 전립선암으로 인하여 고통 받는 환자가 있다면 평가를 위한 잠재적인 진단치 또는 예후치가 있는 다른 바이오마커가 있다.
전립선암 위험의 예측을 위한 다수 데이터의 정보를 하나의 알고리즘 모델로 결합시키려는 시도는 과거에 공개되었다. 로버트 클라인(Robert Klein)과 공동 저자들에 의해 작성되고 캔서 프리브 리서치(Cancer Prev Res) (2010), 3(5):61 1-619(본원에 참고로서 인용되어 있다)에 실려 있는 출간된 보고서인 단일 염기 다형성과 관련된 암의 발견에 도움이 되는 혈액 바이오마커 수준 : 칼리크레인과 전립선암에서 저자들은 혈액 바이오마커가 어떻게 새로운 단일 염기 다형성의 발견뿐만 아니라 예측된 모델에서 유전자형과 바이오마커 수준을 결합시키는 잠재적인 역할이 있음을 나타내는지 논의한다. 뿐만 아니라, 이 보고서는 유전적 마커와 바이오마커의 비중독성 조합은 전립선암 위험 평가에 예측치가 있다는 증거를 제공한다. 그 후에, 쑤(Xu)와 공동 연구가들은 국제특허출원 제WO2012031207호(본원에서 참고로서 인용되고 있다)에서 주로 5-알파(5-alpha) 환원 효소 억제제 약물(예를 들어 듀타스테라이드(dutasteride) 또는 피나스테라이드(finasteride))을 사용하는 화학적 보호 치료방법에 적합한 연구 대상을 확인하기 위한 목적으로 유전적 마커와 심한 정도의 전립선암을 상호 연관시키는 방법을 밝혀냈다. 이러한 두 가지의 출간된 문헌들은 상호 공동하여 심한 정도의 암에 있어서도 전립선암의 위험을 추정하기 위한 목적으로 유전적인 정보와 바이오마커 농도를 결합시키는 종래의 기술을 요약한 것이다.
전립선 특이 항원 검사와 조기 검출의 종래 성능은 대략 80%의 민감도와 30%의 특이도 정도이다. 대략 65%는 불필요한 전립선 생검을 겪게 될 것이며 임상적으로 전립선암의 15-20%는 현재의 검사를 통해 누락되는 것으로 추정된다. 미국에서만, 매년 192000의 새로운 진단이 초래되는 약 백만의 생검이 행해지고 있다. 이런 이유로, 진단 성능을 작게나마 향상시킴으로써 보다 줄어든 생검으로 인한 건강관리 지출 비용의 큰 감소와 침습성 진단 과정으로 인해 고통을 받는 환자의 숫자를 줄어들게 하는 두 가지 결과를 거둘 될 것이다.
종래의 임상적인 실무(스웨덴에서)는 증상이 없는 조기 전립선암의 검출을 위한 바이오마커로서 전체적인 전립선 특이 항원을 사용하는 것이다. 전립선암의 추가적인 검사를 위한 일반적인 컷오프값(cutoff value)은 3 ng/mL이다. 그러나 전립선 특이 항원 검사의 부정적인 효과 때문에 오늘날 유럽이나 북아메리카에서 추천되는 확립된 전립선 특이 항원 검사는 존재하지 아니한다.
제공되는 치료가 빠를수록 암이 치료될 가능성이 커지기 때문에 환자마다 공격적인 전립선암을 정확하게 진단하는 것은 특히 중요하다. 그러나 보다 큰 집단이 통계적 모델의 전개를 위해 환자와 정상인의 충분한 숫자를 제공하도록 요구되기 때문에 공격적인 전립선암의 진단은 어렵다. 이런 이유로, 공격적인 전립선암에 대한 예측 사례의 유용성은 낮다. 그러나 이 발명은 바이오마커의 분석과 환자의 유전적 개요(profile)를 통해서 공격적인 전립선암의 진단을 위한 예측 사례를 제공한다.
[발명의 요약]
본 발명은 다양한 기원의 진단 마커의 조합이 일반인들 중에서 공격적인 전립선암의 검출 능력을 향상시킬 것이라는 발견에 기초한다. 특히, 본 발명은 높은 체질량 지수를 가진 환자에서 공격적인 전립선암 검출 능력을 향상시킨다. 이는 조기에 발견된 공격적인 암은 쉽게 치료 가능하기 때문에 사회에 거대한 절약을 초래한다.
따라서 본 발명의 발견에 근거하여, 본 발명의 하나의 예에서는 환자의 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재를 나타내는 데이터의 누적적으로 설계된 조합에 기초하는 방법을 제공하는데, 이 방법은:
1. 상기 환자로부터 얻어진 적어도 하나의 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
2. 상기 생물학적 샘플에 있어서,
a. 전립선암 바이오마커의 상기 카테고리에 속하는 다수의 바이오마커에 관련된 전립선암 각각의 존재 또는 농도를 측정함으로써 전립선암 바이오마커의 카테고리를 분석하는 단계;
b. 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 상기 카테고리에 속하는 다수의 전립선암 관련 단일 염기 다형성 각각의 존재 또는 부존재를 측정함으로써 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 카테고리를 분석하는 단계;
3. 진행 중인 전립선암의 위험에 관련된 전립선암 바이오마커가 나타내는 복합값을 형성하기위해서 전립선암 바이오마커의 상기 카테고리에 관한 데이터를 결합하는 단계;
4. 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성함에 있어서 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 카테고리에 속하는 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 최소 5%의 부분 집합을 무시하는 것을 허용함을 특징으로 하는, 진행 중인 전립선암의 위험과 관련된 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성이 나타내는 복합값을 형성하기 위해, 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 카테고리에 관한 데이터를 결합하는 단계;
5. 전체적인 복합값을 형성하기 위해서 바이오마커 복합값과 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 결합하는 단계;
6. 이미 알려진 공격적인 전립선암과 악성 질병 진단의 대조군을 통하여 확립되어 있는 미리 정해진 컷오프값(cut-off value)에 대하여 상기 전체 복합값을 비교함으로써 상기 전체 복합값과 상기 환자에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재의 연관성을 보여주는 단계를 포함한다.
본 발명의 어느 한 측면에 따르면, 하나 또는 그 이상의 방법 단계인, 전형적으로 3, 4, 5 및/또는 6단계는, 프로세서와 메모리로 구성된 컴퓨터로 수행될 때 컴퓨터 프로그램 제품에 의해 수행된다.
전형적으로, 위에 설명된 방법의 3단계는 2의 a단계의 데이터로부터 바이오마커 복합값을 형성하거나 계산하도록 프로그램화된 컴퓨터로 수행 되고; 위에 설명된 방법의 4단계는 2의 b단계의 데이터로부터 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성하거나 계산하도록 프로그램화된 컴퓨터로 수행 되며; 5단계는 이미 알려진 공격적인 전립선암과 악성 질병 진단의 대조군을 통하여 확립되어 있는 미리 정해진 컷오프값(cut-off value)에 대하여 상기 전체 복합값을 비교함으로써 상기 전체 복합값과 상기 환자에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재의 연관성을 보여주도록 프로그램화된 컴퓨터로 수행되는 상기 위에 설명된 방법의 3단계 그리고 4단계; 및/또는 6단계의 데이터로부터 얻어진 전체적은 복합값을 형성하거나 계산하기 위하여 프로그램화된 컴퓨터로 수행된다. 또한, 본 발명은 계산을 수행하거나 복합값을 형성 및/하거나 위에 설명된 상관관계를 수행하기 위해서 실행 가능한 명령을 가지고 있는 영구적이고, 유형적인 컴퓨터 판독 가능한 기억 매체에 관한 것이다.
컷오프값(또는 컷오프레벨)의 선택은 질병의 위험과 질병이 없는 환자를 양성으로 부정확하게 진단하는 것(잘못된 양성)과 연관된 위험을 포함하지만 이에 한정 되지 않는 많은 요소에 의존한다. 컷오프값의 선택은 아래에서 더 자세히 설명된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 방법의 2의 a단계는 적어도 부분적으로 누적적인 전립선암 바이오마커의 존재 또는 농도를 측정하는 것을 포함하고, 그 중에 전립선암 바이오마커 중에서 적어도 하나, 예를 들어 두 개는 (i) 전립선 특이 항원(PSA), (ii) 전체적인 전립선 특이 항원(tPSA), (iii) 온전한 전립선 특이 항원(iPSA), (iv) 자유로운 전립선 특이 항원(fPSA), 그리고 (v) 인간 칼크레인2(hK2)로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 한다.
특히, 상기 방법은 상기 전립선암 바이오마커 (i)-(v)중에서 하나, 두 개, 세 개, 또는 네 개의 부분 집합과 같은, 상기 바이오마커 복합값을 형성할 때 상기 전립선암 바이오마커 카테고리에 속하는 상기 전립선암 바이오마커 (i)-(v)중에서 적어도 하나를 포함하는 부분 집합을 무시하는 것을 허용한다.
또한, 어느 하나의 실시예에서는, 상기 위의 방법은 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성할 때 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 카테고리에 속하는 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 적어도 10%, 예를 들어 15%, 20%, 30%를 무시하는 것을 허용한다.
바람직하게는, 전립선암 바이오마커의 카테고리에 관한 데이터는 상기 바이오마커 복합값을 형성하기 위해서 미리 정해진 등식에 따라서 결합되며, 및/또는 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 카테고리에 관한 데이터는 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성하기 위해서 미리 정해진 등식에 따라서 결합된다. 또한, 상기 바이오마커 복합값과 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값은 상기 전체적인 복합값을 형성하기 위해서 미리 정해진 등식에 따라서 결합된다.
어느 하나의 실시예에서, 상기 위의 방법은 전체적인 복합값이 컷오프값보다 크다면 환자에게 생검을 추천하는 것을 추가로 더 포함한다.
또 다른 실시예에서는, 상기 위의 방법은 전체적인 복합값이 컷오프값보다 크다면 환자에게 식이 습관을 바꾸고, 체중을 감소하고, 체질량 지수를 30이하로 하고, 규칙적으로 운동을 하고, 및/또는 흡연을 중지하는 것을 추천하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 하나의 실시예에서는, 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성은, rsl1672691, rsl1704416, rs3863641, rsl2130132, rs4245739, rs3771570, rs7611694, rsl894292, rs6869841, rs2018334, rsl6896742, rs2273669, rsl933488, rsl1135910, rs3850699, rsl1568818, rsl270884, rs8008270, rs4643253, rs684232, rsl1650494, rs7241993, rs6062509, rsl041449, rs2405942, rsl2621278, rs9364554, rsl0486567, rs6465657, rs2928679, rs6983561, rsl6901979, rsl6902094, rsl2418451, rs4430796, rsl1649743, rs2735839, rs9623117, 그리고 rsl38213197중에서 적어도 하나를 포함한다.
하나의 실시예에서는, 상기 방법은 적어도 하나의 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성(SNPbm)의 존재 또는 부존재를 측정하고; 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 복합값을 형성하기 위해서 상기 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성에 관한 데이터를 결합하고, 그리고 상기 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 복합값을 상기 전체적인 복합값에 포함시킴으로써 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성 카테고리를 분석하는 것을 추가로 더 포함한다.
하나의 실시예에서는, 적어도 하나의 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성은, rs3213764, rsl354774, rsl227732, rs2736098, rs401681 , rsl0788160, rsl1067228, rsl 363120, rs888663, 그리고 rsl054564중에서 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 어느 한 실시예에서는, 상기 방법은 적어도 하나의 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성(SNPbmi)의 존재 또는 부존재를 측정하고; 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성하기 위해서 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성에 관한 데이터를 결합하며; 그리고 상기 전체적인 복합값에 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성 복합값을 포함시킴으로써 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성의 카테고리를 분석하는 것을 추가로 더 포함한다.
하나의 실시예에서는, 적어도 하나의 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성은, rs3817334, rsl0767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rsl0938397, 그리고 rsl558902중에서 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 상기 방법은 상기 환자의 전립선암에 관한 가족력, 치료 기록, 신체 조건을 수집하는 것을 더 포함하며; 그리고 상기 가족력, 치료 기록 및/또는 신체 조건은 상기 전체적인 복합값을 형성하는 결합된 데이터에 포함된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 상기 방법은 추가적인 바이오마커의 카테고리에 속하는 다수의 전립선암 바이오마커의 하나 또는 각각의 존재 또는 농도를 측정하고; 상기 추가적인 전립선암 바이오마커 카테고리에 대하여 추가적인 바이오마커 복합값을 형성하기 위해서 상기 추가적인 전립선암 바이오마커의 카테고리에 관한 데이터를 결합시키며; 그리고 전체적인 복합값에 상기 추가적인 바이오마커 복합값을 포함시킴으로써 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리를 분석하는 것을 추가로 더 포함함에 있어서; 추가적인 바이오마커 복합값을 형성하기 위한 데이터의 결합은 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리에 전립선암 바이오마커를 하나 이상 포함하도록 누적적으로 설계된 것을 특징으로 한다.
바람직한 실시예에서는, 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리가 상기 바이오마커 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC-1)과 선택적으로 바이오마커와 관련된 또 다른 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC-1) 또는 상기 바이오마커 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB)와 선택적으로 바이오마커와 관련된 또 다른 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB)를 포함한다.
또 다른 실시예에서는, 상기 방법은 위에 설명된 과정에 따라서 전립선암 바이오마커의 다수의 추가적인 카테고리를 각각 분석하고 상기 전립선암 바이오마커 카테고리 각각에 대한 추가적추가적인 바이오마커 복합값을 형성하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 전립선암 바이오마커의 하나의 추가적인 카테고리는 상기 바이오마커 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC-1)과 선택적으로 바이오마커와 관련된 또 다른 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC-1)를 포함하고, 또 다른 추가적인 카테고리는 상기 바이오마커 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB)와 선택적으로 바이오마커와 관련된 또 다른 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 적어도 전립선암 바이오마커의 두 개의 추가적인 카테고리는 분석된다.
하나의 실시예에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다.
본 발명의 어느 한 실시예에서는, 상기 전체적인 복합값은 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 비첨가적 효과와 해당 전립선암 바이오마커 농도가 활용되는 방법을 사용하여 계산된다.
본 발명에 따른 상기 방법의 바람직한 실시예에서는, 환자는 30보다 큰 것과 같이, 25보다 큰 체질량 지수를 갖고 있다.
상기 방법의 어느 한 실시예에서는, 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재 측정은 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 (MALDI) 질량 분석법의 사용에 의해 수행된다.
상기 방법의 어느 하나의 실시예에서는, 전립선암 바이오마커의 존재 또는 부존재 측정은 마이크로어레이(microarray) 기술의 사용에 의해 수행된다.
상기 방법의 바람직한 실시예에서는, 단일 염기 다형성(단일 염기 다형성의 어느 카테고리에 속해있는)의 존재 또는 부존재의 측정은 상기 단일 염기 다형성의 대립 유전자의 수를 측정하는 것을 포함한다. 실시예에서는, 상기 환자에서 하나 또는 두 개의 대립유전자는 상기 단일 염기 다형성의 존재와 일치하고 0개의 대립유전자는 상기 단일 염기 다형성의 부존재와 일치함에 있어서, 0개의 대립유전자는 상기 단일 염기 다형성에 대하여 동형접합의 음성과 일치하고, 하나의 대립유전자는 이형접합의 양성과 일치하며, 그리고 두 개의 대립유전자는 동형접합의 양성과 일치하는 것을 특징으로 한다.
하나의 실시예에서는, 상기 설명된 방법은 전립선암 바이오마커의 존재 또는 농도의 측정을 위해 효소 면역 분석법(ELISA) 시험평가 장치, 마이크로어레이 시험평가 장치, 면역 침강 시험평가 장치, 면역 무선 시험평가 장치 또는 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 (MALDI) 질량 분석법 장치를 사용하는 것을 포함한다.
상기 위에 언급된 실시예를 결합하는 하나의 실시예에서는, 상기 위에 설명된 방법은 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재의 측정을 위해서 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 (MALDI)를 사용하는 질량 분석법 장치를 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 환자에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재를 나타내기 위한 방법의 2a단계(즉, 적어도 하나의 전립선암 바이오마커의 존재 또는 농도를 측정하는 단계)와 2b단계(즉, 적어도 하나의 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재를 측정하는 단계)를 수행하기 위한 시험평가 장치를 제공하고, 상기 시험평가 장치는
- 상기 리간드의 첫 번째 카테고리는 전립선암 바이오마커와 특이적으로 결합하고, 그리고 바람직하게는 적어도 전립선 특이 항원(PSA), 전체적인 전립선 특이 항원(tPSA), 온전한 전립선 특이 항원(iPSA), 자유로운 전립선 특이 항원(fPSA), 그리고 인간 칼크레인2(hK2) 그리고 선택적으로 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB) 및/또는 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC-1)중에서 하나인, 다수의 다른 전립선암 바이오마커 각각에 특이적으로 결합하고 있는 다수의 다른 리간드 포함하며; 그리고
- 상기 리간드의 두 번째 카테고리는 전립선암 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합하며, 그리고 예를 들어 rsl1672691, rsl1704416, rs3863641, rsl2130132, rs4245739, rs3771570, rs7611694, rsl894292, rs6869841, rs2018334, rsl6896742, rs2273669, rsl933488, rsl1135910, rs3850699, rsl1568818, rsl270884, rs8008270, rs4643253, rs684232, rsl1650494, rs7241993, rs6062509, rsl041449, 또는 rs2405942, rsl2621278, rs9364554, rsl0486567, rs6465657, rs2928679, rs6983561, rsl6901979, rsl6902094, rsl2418451, rs4430796, rsl1649743, rs2735839, rs9623117 그리고 rsl38213197중에서 적어도 하나인, 다수의 다른 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 각각에 특이적으로 결합하고 있는 다수의 다른 리간드를 포함하는 것임을 특징으로 하는; 적어도 두 개의 다른 리간드의 카테고리에 속하는 고정하는 고형 상을 포함한다.
하나의 실시예에서는, 시험평가 장치는 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재의 측정에 추가로 더 적용되고, 이 경우에 시험평가 장치의 고형 상은 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합하고 있는 고정된 리간드의 세 번째 카테고리를 추가로 더 포함하고, 예를 들어 rsl227732, rs3213764, rsl354774, rs2736098, rs401681, rsl0788160, rsl1067228, rsl363120, rs888663, 그리고 rsl054564중에서 적어도 하나인, 다수의 다른 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 하나 또는 각각에 특이적으로 결합되어 있는 다수의 다른 리간드중에서 하나 또는 다수를 포함한다.
하나의 실시예에서는, 시험평가 장치는 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재의 측정에 적용되고, 이 경우에 상기 고형 상은 상기 개인의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합되어 있는 고정된 리간드의 네 번째 카테고리를 추가로 더 포함하고, 예를 들어 rs3817334, rsl0767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rsl0938397, 그리고 rsl558902중에서 적어도 하나인, 다수의 다른 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성 중에서 하나 또는 다수에 특이적으로 결합되어 있는 다른 리간드의 하나 또는 다수를 포함한다.
하나의 실시예에서는, 상기 위에 설명된 시험평가 장치는 전립선암 바이오마커의 존재 도는 농도의 측정을 위해서 효소 면역 분석법(ELISA) 시험평가 장치, 마이크로어레이 시험평가 장치, 면역 침강 시험평가 장치, 면역 무선 시험평가 장치 또는 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 (MALDI)를 사용하는 질량 분석법 장치를 포함한다.
상기 위에 언급된 실시예를 결합하는 하나의 실시예에서는, 상기 위에 설명된 방법은 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재의 측정을 위해서 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 (MALDI)를 사용하는 질량 분석법 장치를 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 평가 키트는 환자에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재를 나타내는 상기 위에 설명된 방법의 2a단계(즉, 적어도 하나의 전립선암 바이오마커의 존재 또는 농도를 측정하는 단계)와 2b단계(즉, 적어도 하나의 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재를 측정하는 단계)를 수행하는 데에 제공되며, 상기 평가 키트는
- 상기 검출 분자의 첫 번째 카테고리는 바람직하게는 전립선 특이 항원(PSA), 전체적인 전립선 특이 항원(tPSA), 온전한 전립선 특이 항원(iPSA), 자유로운 전립선 특이 항원(fPSA), 그리고 인간 칼크레인2(hK2) 그리고 선택적으로 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB) 및/또는 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC-1)중에서 적어도 하나인, 전립선암 바이오마커를 검출 할 수 있으며; 그리고
- 상기 검출 분자의 두 번째 카테고리는 예를 들어, rsl1672691, rsl1704416, rs3863641, rsl2130132, rs4245739, rs3771570, rs7611694, rsl894292, rs6869841, rs2018334, rsl6896742, rs2273669, rsl933488, rsl1135910, rs3850699, rsl1568818, rsl270884, rs8008270, rs4643253, rs684232, rsl1650494, rs7241993, rs6062509, rsl041449, 또는 rs2405942, rsl2621278, rs9364554, rsl0486567, rs6465657, rs2928679, rs6983561, rsl6901979, rsl6902094, rsl2418451, rs4430796, rsl1649743, rs2735839, rs9623117 그리고 rsl38213197중에서 적어도 하나인, 전립선암 관련 단일 염기 다형성을 검출 할 수 있는 것임을 특징으로 하는; 위에 설명된 대로 해당 시험평가 장치와 적어도 검출 분자의 두 개의 카테고리를 포함한다.
하나의 실시예에서는, 평가 키트는 적어도 하나의 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재를 측정하기 위한 시험평가 장치와, 예를 들어 rsl227732, rs3213764, rsl354774, rs2736098, rs401681, rsl0788160, rsl l067228, rsl363120, rs888663, 그리고 rsl054564중에서 적어도 하나인, 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성을 검출 할 수 있는 검출 분자의 세 번째 카테고리를 포함한다.
하나의 실시예에서는, 평가 키트는 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재의 측정에 적용되는 시험평가 장치와 예를 들어 rs3817334, rsl0767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rsl0938397, 그리고 rsl558902중에서 적어도 하나인, 상기 환자의 체질량 지수 관련 단일 염기 다형성을 검출 할 수 있는 검출 분자의 네 번째 카테고리를 포함한다.
-상기 리간드의 첫 번째 카테고리는 특이적으로 전립선암 바이오마커에 결합하며, 그리고 전립선 특이 항원(PSA), 전체적인 전립선 특이 항원(tPSA), 온전한 전립선 특이 항원(iPSA), 자유로운 전립선 특이 항원(fPSA), 그리고 선택적으로 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB) 및/또는 엠아이씨-1(MIC-1)중에서 적어도 하나로부터 선택된 다수의 다른 전립선암 바이오마커의 각각에 특이적으로 결합되어 있는 다수의 다른 리간드를 포함하며; 그리고
-상기 리간드의 두 번째 카테고리는 전립선암 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합되며, 그리고 rsl1672691, rsl1704416, rs3863641, rs12130132, rs4245739, rs3771570, rs7611694, rsl894292, rs6869841, rs2018334, rsl6896742, rs2273669, rsl933488, rsl1135910, rs3850699, rsl1568818, rsl270884, rs8008270, rs4643253, rs684232, rsl1650494, rs7241993, rs6062509, rsl041449, 또는 rs2405942, rsl2621278, rs9364554, rsl0486567, rs6465657, rs2928679, rs6983561, rsl6901979, rs16902094, rs12418451, rs4430796, rs11649743, rs2735839, rs9623117 그리고 rsl38213197중에서 적어도 하나로부터 선택된, 다수의 다른 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 각각에 특이적으로 결합되어 있는 다수의 다른 리간드를 포함하는 것임을 특징으로 하는; 적어도 두 개의 다른 카테고리의 리간드가 고정된 고형 상을 포함하는 시험평가 장치를 본 발명의 또 다른 실시예가 제공한다.
상기의 시험평가 장치의 실시예에서는, 상기 고형 상은 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합되어 있고, rsl227732, rs3213764, rsl354774, rs2736098, rs401681, rs10788160, rs11067228, rs1363120, rs888663, 그리고 rs1054564중에서 적어도 하나로부터 선택된 다수의 다른 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 하나 또는 각각에 특이적으로 결합되어 있는 하나 또는 다수의 다른 리간드를 포함하는 고정된 리간드의 세 번째 카테고리를 추가로 더 포함한다.
시험평가 장치의 추가적인 실시예에서는, 상기 고형 상은 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합되어 있고, rs3817334, rsl0767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rsl0938397, 그리고 rsl558902중에서 적어도 하나로부터 선택된 다수의 다른 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성의 하나 또는 각각에 특이적으로 결합되어 있는 하나 또는 다수의 다른 리간드를 포함하는 고정된 리간드의 네 번째 카테고리를 추가로 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 디지털 컴퓨터의 내부 메모리에 곧바로 적재 가능한 컴퓨터 프로그램 제품을 제공함에 있어서, 컴퓨터 프로그램 제품은 상기 환자에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재를 나타내는 위에 설명된 방법의 적어도 3단계(즉, 바이오마커 복합값을 형성하기 위해서 전립선암 바이오마커의 상기 카테고리에 관한 자료를 결합하는 단계), 4단계(즉, 전체적인 복합값을 형성하기 위해서 바이오마커 복합값과 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 결합하는 단계), 및/또는 6단계(즉, 이미 알려진 공격적인 전립선암과 악성 질병 진단의 대조군을 통하여 확립되어 있는 미리 정해진 컷오프값에 대하여 상기 전체 복합값을 비교함으로써 상기 전체 복합값과 상기 환자에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재의 연관성을 보여주는 단계)를 수행하기 위한 소프트웨어 코드 수단을 포함하는 것을 특징으로 하며; 예를 들어 상기 방법은 1단계(즉, 상기 환자로부터 얻어진 적어도 하나의 생물학적 샘플을 제공하는 단계), 2단계(생물학적 샘플에서, 다수의 전립선암 바이오마커 각각의 존재 또는 농도를 측정함으로써 전립선암 바이오마커의 카테고리를 분석하는 단계; 그리고 다수의 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 각각의 존재 또는 부존재를 측정함으로써 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 카테고리를 분석하는 단계), 3단계, 4단계, 5단계 그리고 6단계이다.
하나의 실시예에서는, 상기 컴퓨터 프로그램 제품은 적어도 하나의 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재를 측정함으로써 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 카테고리를 분석하기 위한 소프트웨어 코드 수단을 추가로 더 포함한다.
또 다른 실시예에서는, 상기 컴퓨터 프로그램 제품은 적어도 하나의 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재를 측정함으로써 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성의 카테고리를 분석하기 위한 소프트웨어 코드 수단을 추가로 더 포함한다.
본 발명의 추가적인 실시예에서는 위에 설명된 대로의 시험평가 장치와 위에 설명된 대로의 해당 컴퓨터 프로그램 제품을 포함하는 장비를 제공한다.
도 1은 공격적인 전립선암의 예측에서 전립선 특이 항원(PSA) (101)과 다중파라미터 모델(102)간의 성능 차이를 나타내는 실시예 1의 선형 모델에 대한 ROC 곡선을 보여준다.
도 2는 검체에게 생검이 적용될 것인지 여부에 대해 예측하는 의사 결정 분지도의 예를 보여준다.
도 3은 체질량 지수가 25보다 큰 환자에 대한 공격적인 전립선암의 예측에서 전립선 특이항원(PSA) (301)과 다중파라미터 모델 (302)간의 성능 차이를 나타내는 실시예 1의 선형 모델에 대한 ROC 곡선을 보여준다.
도 2는 검체에게 생검이 적용될 것인지 여부에 대해 예측하는 의사 결정 분지도의 예를 보여준다.
도 3은 체질량 지수가 25보다 큰 환자에 대한 공격적인 전립선암의 예측에서 전립선 특이항원(PSA) (301)과 다중파라미터 모델 (302)간의 성능 차이를 나타내는 실시예 1의 선형 모델에 대한 ROC 곡선을 보여준다.
본 출원의 목적과 명확성을 위해, 다음과 같이 정의한다:
"전립선 특이 항원 (PSA)"은 일반적으로 혈청 전립선 특이 항원을 의미한다. 전립선 특이 항원은 다른 형태로 존재하는데, 자유로운 전립선 특이 항원은 결합이 풀리거나 또 다른 분자와 결합하지 않은 전립선 특이 항원을 의미하고, 결합된 전립선 특이 항원은 결합하거나 또다른 분자에 복합된 전립선 특이 항원을 의미하며, 그리고 최종적으로 전체적인 전립선 특이
항원은 자유로운 전립선 특이 항원과 결합된(복합된) 전립선 특이 항원의 합계를 의미한다. F/T 전립선 특이 항원은 전체적인 전립선 특이 항원에 대한 결합이 풀린 전립선 특이 항원의 비율이다. 전립선 특이 항원으로부터 유도된 분자 또한 있으며, "프로 전립선 특이 항원(proPSA)"은 전립선 특이 항원의 전구체 비활성 형태를 의미하고 온전한 전립선 특이 항원은 온전하고 비활성인 상태로 발견되는 프로 전립선 특이 항원의 추가적인 형태를 의미한다.
진단 시험평가는 병리학적 조건의 존재 또는 본질의 검출을 의미한다. 이는 진단 방법과 상호 교환적으로 사용될 것이다.
진단 시험평가들은 그들의 민감도와 특이도에 있어서 서로 차이가 있다.
진단 도구의 유용성에 대한 하나의 측정은 흔히 ROC-AUC 통계학으로 알려진 수신기 - 조작기 특성 곡선의 아래 영역이다. 이 널리 받아들여진 측정은 도구의 민감도와 특이도 둘 다 고려한다. ROC-AUC 측정은 전형적으로 0.5에서 1.0의 범위이며, 0.5값은 도구가 아무런 진단값이 없음을 나타내고 1.0값은 도구가 100%의 민감도와 100%의 특이도를 갖고 있음을 나타낸다.
민감도는 정확하게 확인된 전립선암을 갖고 있는 모든 검체에 대한 비율을 의미한다(이는 진실된 양성과 잘못된 음성 수의 합계를 진실된 양성의 수로 나눈 값과 동일하다).
민감도는 정확하게 확인된 전립선암에 대하여 건강한 모든 검체의 비율을 의미한다(이는 진실된 음성과 잘못된 양성 수의 합계를 진실된 음성 수로 나눈 값과 동일하다).
바이오마커는 예를 들어 진단 목적을 위해 생물학적 마커로서 사용되는 단백질, 단백질의 부분, 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 의미한다.
칼리크레인과 같은 바이오마커(kallikrein-like biomarker)는 단백질의 칼리크레인 집단에 속하거나 관련된 단백질 바이오마커를 의미하고, 자유로운 형태 또는 복합적인 형태, 프로 전립선 특이 항원(전립선 특이 항원의 동형 단백질 집합) 그리고 특히 절단된 형태 (-2) 프로 전립선 특이 항원, 온전한 전립선 특이 항원, 인간 전립선산 인산 분해 효소 (PAP), 그리고 인간 칼크레인 2(본 출원에서는 hK2 또는 HK2 또는 hk2로 축약된다)의 전립선 특이 항원을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
단일 염기 다형성(SNP)는 환자의 유전적인 코드에서 위치로 정의되는 유전적 특성을 의미한다. 단일 염기 다형성은 전립선암에 대한 위험을 증가시키는 데에 관련이 있을 수 있고, 이러한 이유로 환자의 진단 또는 예후 평가를 위해서 사용될 수 있다. 단일 염기 다형성 데이터베이스(dbSNP)는 둘 다 미국에 위치하고 있고, 국립 인간 게놈 연구 기관(NHGRI)와 협력하는 생명공학 정보에 관한 국립 센터(NCBI)에 의해서 개발되고 진행되고 있는 다른 종들 간의 유전적 변이에 대한 성과물이다. 데이터베이스의 이름이 단지 다형성의 하나(예를 들어, 단일 염기 다형성(SNP))의 분류의 집합을 반영할지라도, 사실은 분자 변이의 범위까지 포함한다. 모든 특별한 제출된 단일 염기 다형성 기록은 참조 단일 염기 다형성 아이디(ID) 번호("rs#"; "refSNP 클러스터")를 받는다. 본 출원에서, 단일 염기 다형성은 주로 rs# 숫자를 사용하여 확인된다. 따라서, 본 출원 내에서는, 단일 염기 다형성은 단지 단일 염기 다형성이라기보다는 단일 염기 다형성 데이터베이스를 포함하는 분자 변이의 범위를 의미한다. 본 출원의 목적을 위해서, 단일 염기 다형성(SNP)과 단일 염기 다형성들(SNPs)"은 상호 교환적으로 사용되고 단일 염기 다형성의 단수 및/또는 복수를 설명하기 위해서 사용된다.
"체질량지수 (BMI)는 환자의 몸무게와 키에 기초한 인간 체지방에 대한 발견적 프록시를 의미하고, 공식에 따라서 체질량지수는 몸무게 / (키 * 키)이며, 몸무게는 킬로그램으로 표현된 환자의 몸무게이고 키는 미터로 표현된 환자의 키이다. 정상적인 건강한 체질량지수는 전형적으로 18.5에서 25사이의 범위 이내인 것으로 고려되고, 그리고 체질량지수가 30보다 큰 환자는 전형적으로 비만으로 고려된다.
공격적인 전립선암(aPCa)은 평균적인 전립선암 질병보다 더 심한 상태를 의미한다. 공격적인 전립선암은 (a)글리슨(Gleason) 점수 7 또는 더 높은 전립선암, (b) 3 또는 더 큰 종양의 전립선암, (c) 10 ng/m보다 더 큰 전립선 특이 항원 값을 가지는 환자의 전립선암, (d) 증가하는 전립선 특이 항원 값(1년 이내에 두배로)을 가지는 환자, 그리고 (e) 4분의 1보다 큰 환자 집단에서 종양 크기를 나타내는 이미지 분석을 도와주는 컴퓨터(예를 들어 양전자 방사 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT) 또는 컴퓨터화된 엑스 레이 단층 촬영 (CT) 또는 자기 공명 단층 촬영 (MRI) 또는 초음파 단층 촬영 또는 이미지 분석을 도와주는 어떤 다른 컴퓨터)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 방법들로 정의될 수 있다.
의료 기록은 어떤 암 질병에 대한 기록적인 검사, 진단 및/또는 치료를 의미한다. 하나의 한정적이지 않은 의료 기록의 예는 검체가 전립선의 생검을 통해서 미리 전립선암의 존재를 확인하게 되는 것이다.
파라미터 카테고리는 예측되는 성능에 대하여 부분적으로 또는 완전하게 누적적인, 관련된 바이오마커 또는 관련된 단일 염기 다형성과 같은 관련된 파라미터의 그룹 또는 집단을 의미한다. 파라미터 카테고리의 하나의 예는 칼리크레인과 같은 바이오마커이고, 카테고리는 전립선 특이 항원(PSA), 전체적인 전립선 특이 항원(tPSA), 온전한 전립선 특이 항원(iPSA), 자유로운 전립선 특이 항원(fPSA), 그리고 인간 칼크레인2(hk2)를 포함한다. 파라미터 카테고리의 또 다른 예는 체질량지수 관련 단일 염기 다형성이고, 카테고리는 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성을 포함한다. 본 발명의 예측 모델에서, 비록 단지 각각의 카테고리의 구성요소의 부분 집합을 사용할지라도, 예측 모델에서 각 카테고리가 나타내도록 만들기 위해서는, 각 카테고리에 속하는 구성요소의 부분 집합에 대한 측정 결과(데이터)를 갖는 것이 충분할 것이다. 파라미터 카테고리는 때때로 본 출원에서 카테고리로만 언급된다.
복합값은 상기 파라미터 카테고리에 대한 대푯값으로 나눈 파라미터 카테고리에 관한 데이터의 조합을 의미한다. 데이터의 조합은 전형적으로 하나 또는 그 이상의 미리 정해진 등식에 따라서 수행될 수 있다. 하나의 복합값은 하나 또는 그 이상의 미리 정해진 등식에 따른 데이터의 조합의 출력이다. 다른 등식은 다른 측정 결과(예를 들어, 데이터)에 적용 가능하고, 데이터가 사용 가능한 파라미터 카테고리에 속하는 구성요소의 부분 집합에 의존한다. 특정 파라미터 카테고리에 대한 복합값을 형성하기 위한 방법의 한정적이지 않은 하나의 예는 상기 카테고리의 구성요소에 대해 사용 가능한 결과의 평균값을 사용하는 것이다. 복합값은 때때로 본 출원에서 점수로서 언급된다. 복합값의 한정적이지 않은 하나의 예는 바이오마커 복합값이다. 복합값의 한정적이지 않은 또 다른 예는 유전학 복합값(또는 유전적 점수), 그리고 더 구체적으로 단일 염기 다형성 복합값이다.
누적적으로 설계된 데이터의 조합은 하나 또는 그 이상의 파라미터 카테고리 또는 그것의 부분 집합에 대한 복합값을 형성하기 위한, 다수의 측정에 의해서 얻어진 데이터의 조합을 의미하며, 데이터의 조합은 하나의 파라미터 카테고리를 나타내는 복합값이 상기 카테고리에 대한 데이터의 부분 집합, 예를 들어 몇몇 데이터는 분실되거나 잘못된, 또는 상기 카테고리에 대한 데이터 전체 세트에 기초하여 생산될 수 있다.
본 출원에서 사용되는 다수는 두 개 또는 그 이상을 의미한다.
본 발명은 검체에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재를 나타내고, 평가하고, 검출하고 및/또는 결정하는 데에 도움을 주는 진단 방법을 제공한다. 원한다면, 본 발명은 소집단내에서 본 발명의 성능과 유용성을 증가시키기 위해서 상기 정의된 소집단에 맞춰질 수 있다. 본 발명이 남자 환자의 일반적인 집단에 적용될 수 있을지라도, 정의된 소집단에 증가된 성능으로 공격적인 전립선암의 검출을 위한 진단 방법을 구성하는 것은 가능하다. 정의된 소집단의 한정적이지 않은 하나의 예는 높은 체질량지수를 갖는 환자들이며, 예를 들어 체질량지수 25, 또는 체질량지수 30 또는 체질량지수 35이다. 정의된 소집단의 한정적이지 않은 또 다른 예는 낮은 전립선 특이 항원 값을 갖는 환자들이며, 예를 들어 전립선 특이 항원 < 4 ng/mL 또는 전립선 특이 항원 < 3 ng/mL 또는 전립선 특이 항원 < 2 ng/mL 또는 전립선 특이 항원 < 1 ng/mL이다.
본 발명의 기본적인 원리는 환자에 대하여 평가된 정보의 조합적인 사용은 진단의 질을 향상시키는 방식으로 바이오마커와 유전적 정보 조합의 사용이다.
상기 환자로부터 얻어진 전립선암에 관한 가족력을 수집하는 단계 (카테고리 에이치아이에스티(HIST)).
몸무게, 나이 그리고 이와 유사한 것들과 같은 환자의 신체적인 데이터를 수집하는 단계 (카테고리 피피디(PPD)).
상기 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플의 수를 얻는 단계.
상기 생물학적 샘플에 있어서, 다수의 정의된 바이오마커(카테고리 바이오마커)의 존재 또는 농도를 측정하거나 정량화하고, 뒤이어 바이오마커 복합값을 형성하기 위해서 상기 바이오마커에 관한 데이터를 결합하는 단계.
상기 생물학적 샘플에 있어서, 다수의 정의된 전립선암 관련 단일 염기 다형성(SNPpc)의 존재 또는 부존재를 측정하거나 정량화함으로써 다수의 정의된 전립선암 관련 단일 염기 다형성(카테고리 에스엔피피씨(SNPpc))에 관하여 상기 환자의 유전적 상태를 측정하거나 정량화하고, 그리고 뒤이어 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성하기 위해서 전립선암 관련 단일 염기 다형성에 대하여 획득한 자료를 결합하는 단계.
상기 생물학적 샘플에서, 바이오마커 발현 정도 또는 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성(SNPbm)의 복합값을 형성하기 위해서, 다수의 정의된 바이오마커 발현 정도 또는 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재를 측정하거나 정량화함으로써, 다수의 정의된 바이오마커 발현 정도 또는 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성(카테고리 에스앤피비엠(SNPbm))에 대하여 상기 환자의 유전적 상태를 측정하거나 정량화하는 단계.
상기 생물학적 샘플에 있어서, 체질량지수(BMI) 관련 단일 염기 다형성(SNPbmi)의 복합값을 형성하기 위해서, 다수의 정의된 체질량지수 관련 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재를 측정하거나 정량화함으로써, 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성에 대하여 상기 환자의 유전적 상태를 측정하거나 정량화하는 단계.
조기의 공격적인 전립선암의 검출에서의 사용에 대한 전체적인 복합값을 형성하기 위해서 위에 정의된 카테고리의 적어도 두 개로부터 얻어진 데이터를 결합하는 단계.
공격적인 전립선암으로부터 고통받기 쉬운 환자라면, 단독으로 또는 더 많은 데이터와의 조합에서, 상기 전체적인 복합값을 사용함으로써 결정하는 단계.
더 구체적으로, 가족력의 수집을 포함하는 단계는 만약 어떤 가깝게 관련된 남자 가족 구성원(예를 들어 환자의 아빠, 남자형제, 또는 아들)이 전립선암으로부터 고통을 받고 있거나 받았다는 진단을 포함하지만, 이에 한정되지 아니한다.
환자에 관한 신체적인 정보는 나이, 몸무게, 키, 체질량지수 그리고 유사한 신체적인 데이터가 수집되는 것을 특징으로 하는 일반적인 신체 검사를 통해서 전형적으로 얻어진다.
환자로부터 얻어진 생물학적 샘플을 수집하는 것은 말초 백혈구 세포와 소변으로부터 얻어진 혈장, 혈청, 디엔에이(DNA)를 포함하지만, 이에 한정되지 아니한다.
생물학적 샘플에서 바이오마커의 존재 또는 농도의 정량화는 많은 다른 방법으로 이루어질 수 있다. 하나의 흔한 방법은 선택된 바이오마커의 존재와 (가능한) 농도를 평가하기 위한 항체와 검정 곡선을 사용하는 효소 면역 분석법(ELISA)의 사용이다. 효소 면역 분석법(ELISA) 시험가는 본원에서 참조로서 인용되고 있는, 바이오마커스(Biomarkers). 2011 Sep; 16(6):498-503에 실려 있고, 쉬이키 엔(Shiiki N)과 공동 저자들에 의해 집필된 논문 전립선 선암 조건에서의 타액 전립선 특이 항원과 혈청 전립선 특이 항원 사이의 연관성으로부터 명백한 바와 같이, 당해 분야에서 일반적이고 공지되어 있다. 또 다른 일반적인 방법은 생물학적 샘플에서 바이오마커의 존재 또는 농도의 정량화를 위해서 마이크로어레이(microarray) 시험평가를 사용하는 것이다. 전형적인 마이크로어레이 시험평가는 슬라이드의 한 쪽의 중첩되지 않는 영역에 부착되어 있는 바이오마커 하나의 유형을 특이적으로 포획하도록 각각 선택된 다수의 다른 포획제(통상적으로 항체)가 있는 편평한 유리 슬라이드를 포함한다. 생물학적 샘플은 정의된 시간의 기간 동안에, 포획제의 영역이 세척된 뒤에 포획제가 위치된 영역에 접촉하는 것이 허락되었다. 이 시점에서, 생물학적 샘플에 바람직한 바이오마커가 존재하는 경우에, 해당 포획제는 바람직한 바이오마커의 부분을 포획하고 세척 후에 유리 슬라이드에 부착한 상태를 유지한다. 다음에, (i) 제시한 바와 같이 유리 슬라이드에 바이오마거와 결합하는 것 그리고 (ii) 검출 가능한 신호를 만들어 내는 것(일반적으로 형광 시료와 접합을 통해서)을 할 수 있는, 검출제 세트가 포획제 영역(이제 잠재적으로 바이오마커와 결합하도록 대기중인)에 더해진다. 바이오마커당 하나의 검출제가 유리 슬라이드에 더해질 것이 요구된다. 몇몇 실시예에서 언급되었던, 면역 침강 분석법, 면역 형광 분석법(immunofluorescense), 라디오-면역-분석법(radio-immuno-assays) 그리고 매트리스 보조 레이저 탈착/이온화(MALDI)를 사용하는 질량분석법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 바이오마커의 존재 또는 농도를 정량화하기 위한 많은 다른 방법들이 있다.
생물학적 샘플의 분석을 통한 단일 염기 다형성 존재의 정량화는 다른 방법들이 동등하게 적용 가능 할지라도, 대립 유전자-특이 프라이머에 기초한 매트리스 보조 레이저 탈착/이온화(MALDI) 질량 분석법 분석을 포함한다. 이것은 예를 들어, 전립선암 관련 단일 염기 다형성, 체질량지수 관련 단일 염기 다형성 그리고 바이오마커 발현/농도 관련 단일 염기 다형성과 같은 단일 염기 다형성의 어떤 유형에도 적용된다.
데이터의 조합은 선형 조합이 진단 성능을 개선시키는 특징이 있는 데이터의 선형 조합과 같이, 결과의 어떠한 종류의 알고리즘적 조합이 될 수 있다(예를 들어 수신기 - 조작기 특성 곡선의 아래 영역(ROC-AUC)를 사용하여 측정하는 것처럼). 또 다른 가능한 조합은 비선형의 다항식의 관계를 포함한다.
공격적인 전립선암을 진단하는 데에 적합한 바이오마커는 자유로운 형태 또는 복합적인 형태, 프로 전립선 특이 항원(전립선 특이 항원의 동형 단백질 집합) 그리고 특히 절단된 형태 (-2) 프로 전립선 특이 항원, 온전한 전립선 특이 항원, 인간 전립선산 인산 분해 효소 (PAP), 인간 칼크레인 2(hK2), 조기 전립선암 항원(EPCA), 전립선 분비 단백질(PSP94; 또한 베타-마이크로세미노단백질(beta-microseminoprotein) 그리고 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB)로 이미 알려진), 글루타티온 에스-전이효소 파이(glutathione S-transferase ) (GSTP1), 그리고 메틸아실 조효소 에이 라세미화효소(a-methylacyl coenzyme A racemase) (AMACR)에서의 전립선 특이 항원을 포함하지만 이에 한정되지는 아니한다.
적합한 전립선암 관련 단일 염기 다형성은 rsl2621278 (염색체 2, 유전자 자리 2q31.1), rs9364554 (염색체 6, locus 6q25.3), rsl0486567 (염색체 7, 유전자 자리 7pl5.2), rs6465657 (염색체 7, 유전자 자리 7q21.3), rs2928679 (염색체 8, 유전자 자리 8p21), rs6983561 (염색체 8, 유전자 자리 8q24.21), rsl6901979 (염색체 8, 유전자 자리 8q24.21), rsl6902094 (염색체 8, 유전자 자리 8q24.21), rsl2418451 (염색체 11 , 유전자 자리 llql3.2), rs4430796 (염색체 17, 유전자 자리 17ql2), rsl1649743 (염색체 17, 유전자 자리 17ql2), rs2735839 (염색체 19, 유전자 자리 19ql3.33), rs9623117 (염색체 22, 유전자 자리 22ql3.1), 그리고 rsl38213197 (염색체 17, 유전자 자리 17q21)를 포함하지만, 이에 제한되지 아니한다.
적합한 전립선암 관련 단일 염기 다형성은 추가로 더 rs11672691 , rsl1704416, rs3863641, rsl2130132, rs4245739, rs3771570, rs7611694, rsl894292, rs6869841 , rs2018334, rsl6896742, rs2273669, rsl933488, rsl1135910, rs3850699, rsl1568818, rsl270884, rs8008270, rs4643253, rs684232, rsl1650494, rs7241993, rs6062509, rsl041449, 그리고 rs2405942를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 전립선암 관련 단일 염기 다형성은 에윙 씨엠(Ewing CM)과 공동 저자들에 의해 작성되고 N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):141-9 (본원에서 참조로서 인용되고 있는), 1100delC (22ql2.1) 그리고 I157T (22ql2.1) 에 실려 있는 보고서 "HOXB13에서의 생식계열 변이 그리고 전립선암의 위험."에 설명된 바와 같이, 씨불스키 씨(Cybulski C)와 공동 저자들에 의해 작성되고 Cancer Res. 2004 Apr 15;64(8):2677-9 (본원에서 참조로서 인용되고 있는), 그리고 657del5 (8q21)에 실려 있는 보고서 "신규한 설립자 CHEK2 변이는 전립선암 위험과 연관이 있다."에서 설명된 바와 같이, Cybulski C와 공동 저자들에 의해 작성되고 Cancer Res. 2004 Feb 15;64(4): 1215-9 (본원에서 참조로서 인용되고 있는)에 실려 있는 보고서 "NBSl는 전립선암 감수성 유전자이다."에서 설명된 바와 같이 rsl38213197를 추가로 더 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
파라미터 카테고리를 전립선암 관련 단일 염기 다형성을 포함하는 전립선암 관련 단일 염기 다형성으로 정의하는 것이 가능하다. 적합한 구성요소는 위에 나열된 단일 염기 다형성들을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않는). 이 카테고리의 구성요소들의 부분 집합은 예측 모델에서 카테고리를 나타내기에 충분하다.
전립선암보다는 다른 과정에 관련이 있는 적합한 단일 염기 다형성은 모두 전립선 특이 항원의 발현 정도에 관련이 있는 rs3213764, rsl354774, rs2736098, rs401681, rsl0788160, rsl1067228를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 파라미터 카테고리를 전립선 특이 항원의 농도 관련 단일 염기 다형성 또는 전립선 특이 항원의 발현 정도에 관련이 있는 단일 염기 다형성으로 정의하는 것이 가능하다. 이 카테고리의 구성요소들의 부분 집합은 예측 모델에서 카테고리를 나타내기에 충분하다. 단일 염기 다형성 rs3213764 그리고 rsl354774는 자유로운 전립선 특이 항원의 발현 정도와 특히 관련이 있다.
전립선암보다는 다른 과정에 관련이 있는 적합한 단일 염기 다형성은 모두 염증 사이토카인 바이오마커 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC 1)의 발현 정도에 관련이 있는 rsl363120, rs888663, rsl227732, rsl054564를 추가로 더 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 파라미터 카테고리를 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC 1)의 농도 관련 단일 염기 다형성 또는 대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC 1)의 발현 정도와 관련에 있는 단일 염기 다형성으로 정의하는 것이 가능하다. 이 카테고리의 구성요소들의 부분 집합은 예측 모델에서 카테고리를 나타내기에 충분하다.
파라미터 카테고리를 자유로운 형태 또는 복합적인 형태, 프로 전립선 특이 항원(전립선 특이 항원의 동형 단백질 집합) 그리고 특히 절단된 형태 (-2) 프로 전립선 특이 항원, 온전한 전립선 특이 항원, 인간 전립선산 인산 분해 효소 (PAP), 인간 칼크레인 2(hK2), 조기 전립선암 항원(EPCA), 전립선 분비 단백질(PSP94; 또한 베타-마이크로세미노단백질(beta-microseminoprotein) 그리고 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB)로 이미 알려진), 글루타티온 에스-전이효소 파이(glutathione S-transferase ) (GSTP1), 메틸아실 조효소 에이 라세미화효소(a-methylacyl coenzyme A racemase) (AMACR) 그리고 대식세포 억제제 사이토카인 1 (MIC-1; 또한 GDF-15로 이미 알려진)에서의 전립선 특이 항원과 같이 누적적인 바이오마커의 농도 또는 발현 정도와 관련이 있는 단일 염기 다형성을 포함하는 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성 또는 전립선암 바이오마커 발현 정도 관련 단일 염기 다형성으로 정의하는 것이 가능하다. 이 카테고리의 구성 요소들의 부분 집합은 예측 모델에서 카테고리를 나타내기에 충분하다.
전립선암보다는 다른 과정에 관련이 있는 적합한 단일 염기 다형성은 모두 환자의 체질량지수에 관련이 있는 rs3817334, rsl0767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rsl0938397, 그리고 rsl558902를 추가로 더 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 체질량지수 관련 단일 염기 다형성은 마기(Magi) 그리고 공동 저자들에 의해 작성되고 PLoS One. 2013 Aug 7;8(8):e70735 (본원에서 참조로서 인용되고 있는)에 실려 있는 보고서 "외과적 비만증 치료 수술을 받은 유럽 성인들의 심각한 비만에 대한 일반적인 변수로 확인된 32 GWAS의 공헌"에서 공지되었다. 파라미터 카테고리를 환자의 체질량지수와 관련이 있는 단일 염기 다형성을 포함하는 체질량지수의 발현 정도와 관련이 있는 단일 염기 다형성으로 정의하는 것이 가능하다. 이 카테고리의 구성요소들의 부분 집합은 예측 모델에서 카테고리를 나타내기에 충분하다.
검체에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재의 평가에 사용되는 단일 염기 다형성의 바람직한 집합은 rs582598, rs439378, rs2207790, rsl046011 , rsl0458360, rs7525167, rsl0489871, rs7529518, rs4245739, rs4512641, rsl0178804, rsl1900952, rsl873555, rsl0191478, rs6755901, rs6545962, rs721048, rs2710647, rsl2612891 , rs2028900, rsl009, rsl2233245, rs6760417, rsl0496470, rsl0199796, rsl2475433, rsl6860513, rsl2151618, rs3765065, rsl3017302, rsl2988652, rs871688, rs749264, rs3771570, rs4346531, rs6770955, rsl 2637074, rs2660753, rsl3319878, rs6437715, rs2162185, rsl515542, rs2270785, rs9830294, rsl439024, rs6762443, rs888507, rs6794467, rsl2490248, rsl477886, rs4833103, rs3796547, rsl7779822, rs2366711 , rsl6849146, rsl894292, rsl2640320, rs3805284, rsl2500426, rs4699312, rsl7021918, rs7679673, rs2047408, rs2647262, rsl2506850, rs7658048, rs2078277, rsl2505546, rsl3113975, rs4246742, rs2736098, rs401681, rsl1134144, rsl0060513, rs40485, rs2087724, rsl482679, rsl6901841, rsl295683, rs2070874, rs7752029, rs2018334, rs9358913, rsl140809, rs409558, rs3096702, rs9267911, rs2025645, rs9359428, rs6569371, rs2813532, rsl933488, rs712242, rs6934898, rs9456490, rs651164, rs3120137, rs9364554, rs9457937, rsl0486562, rsl0807843, rs7801918, rs6962297, rs2465796, rs6957416, rs7777631, rs2272316, rs6961773, rs2132276, rsl3265330, rsl6887736, rs2911756, rs2272668, rs2339654, rsl380862, rs9297746, rsl2543663, rsl0086908, rsl6901922, rsl016343, rsl7832285, rsl6901979, rs4871779, rsl0107982, rsl6902094, rs620861, rsl7467139, rs6983267, rs9297756, rsl0094059, rs7818556, rsl992833, rs986472, rsl2552397, rs4273907, rs4237185, rs753032, rsl1253002, rs2386841, rsl0795841, rsl0508422, rs7075945, rsl0508678, rs539357, rsl0826398, rs3818714, rs7090755, rsl0993994, rs4382847, rsl891158, rsl0887926, rsl0788160, rs6579002, rsl0832514, rs7358335, rsl944047, rs3019779, rsl0896437, rsl2793759, rs7106762, rs7102758, rs2449600, rs585197, rs2509867, rsl1568818, rs7125415, rsl1601037, rsl1222496, rs4570588, rs6489721, rs3213764, rsl7395631, rs4423250, rsl 1168936, rsl0875943, rs3759129, rs902774, rsl 827611, rs4760442, rsl1610799, rs6539333, rsl1067228, rs7485441, rs6489794, rs4119478, rsl7070292, rs2293710, rsl7256058, rsl950198, rs2331780, rs7141529, rsl2880777, rsl7123359, rs785437, rs524908, rsl2903579, rs7178085, rs7164364, rs896615, rsl1634741, rs9972541, rsl2594014, rsl1631109, rsl558902, rs8044335, rs2738571, rs885479, rs385894, rs684232, rs4925094, rsl7138478, rsl1649743, rs2107131, rs7213769, rsl2946864, rs306801, rsl38213197, rsl863610, rsl7224342, rs9911515, rsl2947919, rs966304, rsl7744022, rs7234917, rsl943821, rs2227270, rsl363120, rs888663, rsl227732, rsl054564, rs4806120, rsl1672691, rs758643, rs3745233, rs6509345, rs2659051, rs2735839, rsl354774, rs2691274, rs6090461, rs2297434, rs6062509, rs2315654, rs2823118, rs2838053, rs398146, rsl6988279, rs2269640, rs4822763, rsl32774, rs747745, rs5978944, rs6530238, rs5934705, rs5935063, rs4830488, rsl7318620, rs5945619, rs5945637, rsl 1091768, rs2473057, rs5918762, rs4844228, rs6625760 그리고 rsl7324573이다. 완전한 목록의 사용이 선호될 지라도, 이 목록의 어떤 부분집합은 검체에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재의 평가의 사용에 적합하다. 이 목록에서 단일 염기 다형성(모든, 또는 이 목록에서 단일 염기 다형성의 약 95%, 또는 90%, 또는 85%, 또는 80%, 또는 75%, 또는 70%를 포함하는 부분 집합)은 적절한 분석 장치에서의 동시 검출을 위하여, 예를 들어 동일한 유리 슬라이드인, 동일한 고형 지지체에 놓여 진다.
이상에서 설명된 바와 같이, 전립선암 검사의 성능 평가는 어렵다. 수신기 - 조작기 특성 곡선의 아래 영역(ROC-AUC) 특성이 성능에 관하여 약간의 통찰을 제공한다고 할지라도, 추가적인 방법이 바람직하다. 전립선암 검사의 성능 평가를 위한 하나의 대체적인 방법은 주어진 민감도 수준에서 양성 생검의 퍼센트를 계산하는 것과 검사를 위한 어떤 신규한 방법과 함께 전립선 특이 항원을 사용하는 검사의 성능을 비교하는 것이다.
전립선 특이 항원 검사의 성능 평가의 하나의 예는 아이엠 톰슨(IM Thompson)과 공동 저자들에 의해 작성되고 J Natl Cancer Inst. 2006 Apr 19;98(8):529-34 (본원에서 참조로서 인용되고 있는) 에 실려 있는 보고서 "전립선암 예방 실험으로부터 기인한: 전립선암 위험을 평가하는 것."에 공지되어있다. 이 보고서에서, 전립선암 예방 실험 (PCPT)에 참여한 남자로부터 얻어진 전립선 생검 데이터는 전립선 특이 항원의 민감도를 결정하는데에 사용된다. 전체적으로, 전립선 생검을 겪었던 전립선암 예방 실험 (PCPT)의 플라시보 그룹의 5519명의 남자들은, 적어도 한 번의 전립선 특이 항원 측정과 생검 전에 그 해 동안 수행된 디지털 직장 검사 (DRE)를 했으며, 그리고 전립선 생검이 포함되기 전에 2년 동안 수행된 적어도 두 번의 전립선 특이 항원 측정을 했다. 이 보고서는 3 ng/mL의 전립선 특이 항원 값을 높은-등급(예를 들어 글리슨 점수 7 또는 그 이상의 암)의 암의 약 41%의 컷오프로서 사용할 때 누락 될 것이라고 공지되어 있다.
같은 연구 집단을 사용하는 두 번째 분석은 EVI Thompson와 공동 저자들에 의해 작성되고 미국 의학 협회지(JAMA). 2005 Jul 6;294(l):66-70(본원에서 참조로서 인용되고 있는)에 실려 있는 "최초의 전립선 특이 항원 수준이 3.0 ng/ml 또는 그 이하인 남자들에서 전립선 특이 항원의 작용 특성"에 공지되어 있다. 이 보고서에서, 저자들은 글리슨 7+와 글리슨 8+인 모든 전립선암에 대한 전립선 특이 항원의 민감도와 특이도의 평가를 보여준다. 3,1 ng/mL을 글리슨 7+에 대한 민감도 56.7%와 특이도 82.3%의 생검의 전립선 특이 항원 컷오프값으로 사용할 때 평가된다. 이 보고서에서, 저자들은 건강한 남자의 전립선암 검사에서 동시에 높은 민감도와 높은 특이도를 가진 전립선 특이 항원의 차단점은 없으나, 모든 전립선 특이 항원 값에서 전립선암 위험의 연속체는 있다고 결론지었다. 이것은 여전히 전립선암과 전립선 특이 항원의 연결을 인정하면서 선별 검사로 전립선 특이 항원의 문제점을 보여준다.
전립선암 검사에 있어서 어떤 주어진 진단 또는 예후의 모델의 예측 성능의 정확한 그리고 비교 가능한 평가를 얻는 어려움으로 인하여 하나의 불가피한 결과는 전립선 특이 항원을 단독으로 사용하여 비교하는 신규한 방법의 상대적인 개선을 계산 할 때, 계산된 상대적인 개선은 많은 요소에 의존하여 다양해질 것이다. 계산된 상대적인 개선에 영향을 주는 하나의 중요한 요소는 대조군(예를 들어 이미 알려진 음성)이 얻어지는 방법이다. 전립선암의 징후가 없는 검체에 생검을 수행하는 것은 비윤리적이기 때문에, 대조군은 바이어스로 선택될 것이다. 그러므로 신규한 방법의 상대적인 개선은 대조군이 선택되는 방법과, 대조군을 선택하는 이미 알려진 많은 공정한 방법에 의존한다. 그러므로 어떤 보고된 평가 개선은 이러한 변동을 고려하여 보여져야 한다. 우리의 경험을 다하여, 우리는 신규한 방법의 상대적인 개선이 대조군을 선택하기 위한 하나의 이미 알려진 공정한 방법을 사용하여 전립선 특이 항원값에 비교하여 15%인 것으로 보고된다면, 상기 신규한 방법은 대조군을 선택하기 위한 어떤 다른 이미 알려진 공정한 방법을 사용하여 전립선 특이 항원값보다 적어도 10% 더 좋다고 평가한다.
사회에서 광범위하게 사용되기 위해서는, 검사의 성능이 합리적인 건강 경제적 이점을 충족시켜야 한다. 개략적인 평가는 같은 민감도 수준에서, 전립선 특이 항원보다 약 15% 더 좋게 수행하는 검사 방법(예를 들어 불필요한 생검의 15%를 줄이는)은, 예를 들어 집단에서 전립선암의 같은 수를 검출하는 것, 공중 보건 시스템의 현재의 비용 수준에 있어서 광범위하게 사용되는 기회이다. 그러나, 환자의 정의된 부분 모집단에 대한 신규한 검사 방법은 전립선 특이 항원값 성능에 비해 경제적 이점에 작은 개선을 갖고 있다. 전립선암 위험의 평가를 위한 결합된 모델을 찾는 데에 상당한 노력이 있었음에도 불구하고(본 특허 출원에서 인용되고 있는 몇몇 문서에서 예를 들고 있는 것처럼), 이러한 결합 방법이 현재 유럽에서 일반적으로 사용되고 있지 않다는 것을 알 수 있다. 그러므로, 이전에 이미 알려진 멀티파라미터 방법은 현대적인 건강관리에서 유용한 사회경제적 기준을 충족시키지 않는다. 본 발명의 방법은 이전에 나타난 결합 방법보다 나은 성능을 갖고 있으며 건강관리 시스템에 의해 모두 고려되는 사회경제적 성능 요건을 충족시킨다.
광범위한 사용을 위한 요구를 충족시키는 공격적인 전립선암 검사 방법을 획득하기 위한 하나의 가능한 방법은 다양한 자료로부터 얻어진 정보를 결합하는 것이다. 검토 수준에서부터, 이것은 바이오마커 분석(예를 들어 전립선 특이 항원값), 유전적 프로필(예를 들어, 단일 염기 다형성 프로필), 가족력 그리고 다른 자료들로부터 얻어진 결합값을 포함한다. 더 나은 진단서를 만들기 위하여 멀티파라미터 모델에 값을 결합시키는 시도는 본 출원에서 설명한 바와 같이 과거에 공지되었다.
선형 조합이 진단 성능을 개신시키는 것을 특징으로 하는(예를 들어 ROC-AUC를 사용하여 측정하는 것처럼) 데이터의 선형 조합과 같이, 데이터의 조합은 결과의 알고리즘적 조합의 어떠한 유형도 될 수 있다. 진단 평가를 만들 수 있는 모델에 결합시키는 다른 가능한 방법은 비선형 다항식, 서포트 벡터 머신(support vector machines), 신경망 분류기, 판별 분석, 랜덤 포레스트(random forest), 그래디언트 부스팅(gradient boosting), 부분적인 최소 제곱법, 리지 회귀(ridge regression), 래소우(lasso), 탄성 그물, K-근접 이웃(k-nearest neighbors)을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않는다). 게다가, 티 헤어스티, 알 티브쉬라니(T Hastie, R Tibshirani)와 제이 프라이드만(J Friedman)에 의해 집필되고 스프링거 통계학 시리즈(Springer Series in Statistics), ISBN 978-0387848570 (본원에서 참조로서 인용되고 있는)에서 출간된 책 "통계학 기초: 데이터 마이닝, 추론과 예측, 2판은 특정 결과를 예상하거나 분류하기 위하여 데이터를 결합하는 많은 적절한 방법을 설명한다.
환자가 공격적인 전립선암으로부터 고통 받기 쉬운지 여부를 예상하는 단일값으로 나눈 다른 카테고리로부터 얻어진 데이터를 전환시키는 알고리즘은 바람직하게는 비선형 함수이고, 다른 카테고리의 의존성은 진단 방법의 성능을 더 증가시키기 위해서 이용되는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 하나의 중요한 의존도는 상기 바이오마커의 예상되는 발현 정도에 관련된 어떤 관련 유전자 마커와 결합한 선택된 바이오마커의 측정된 수준이다. 바이오마커의 증가된 농도는 환자 샘플에서 발견되고, 동시에 상기 환자는 유전적으로 상기 바이오마커의 낮은 수준을 갖도록 만들어졌으며, 증가된 바이오마커 수준의 중요성은 증가된다. 마찬가지로, 바이오마커 수준은 정상적인 경우 보다 유전적으로 상기 바이오마커의 높은 수준을 갖도록 만들어진 환자에서 명백하게 낮으며, 상반된 발견은 바이오마커 수준 해석의 중요성을 증가시킨다. 공격적인 전립선암에 대한 위험을 예상하기 위해 사용되는 알고리즘은 변환된 변수를 사용하여 도움이 되며, 예를 들어 log10(PSA)값을 사용함에 의해서이다. 변환은 특히 정상적인 분산으로부터 명백하게 벗어난 분산에 대한 변수에 이익이 된다. 가능한 변수 변환은 로그, 역수, 제곱 그리고 제곱근을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 각 변수를 제로 평균과 단위 변동의 중심에 두는 것이 더 일반적이다.
데이터를 결합하는 것이 다른 방식으로 수행될지라도, 본 발명에 따른 전형적인 과정은 다음의 비선형 방식으로 설명 될 수 있다.
전형적인 경우에, 파라미터 카테고리에 속하는 바이오마커에 관한 데이터는 이러한 파라미터 카테고리에 관련된 위험과 관련된 복합값을 형성하기 위해서 미리 정해진 등식에 따라서 결합 될 것이다. 하나의 비제한적인 예는 바이오마커 카테고리의 구성요소들에 대한 모든 사용가능한 측정값(데이터)의 평균값을 계산하는 것이고, 그리고 상기 마이오마커 카테고리를 나타내는 복합값으로서 상기 평균값을 사용하는 것이다. 이 과정은 많은 바이오마커 구성요소들이 카테고리에 속하는 방식과 관계없이 명백하게 적용될 것이다. 만약 카테고리에 포함되는 바이오마커의 하나에 대한 데이터가 사용 가능하다면, 그것은 바이오마커 카테고리를 나타내는 데에 그자체로 사용될 수 있다. 바이오마커에 대해, 데이터의 조합 단계에서 흔히 사용되는 측정값은 생물학적 샘플에서 발견된 상기 바이오마커의 농도이다. 예를 들어, 바이오마커 전립선 특이 항원(PSA)와 인간 칼크레인2(HK2)에 대한, 바이오마커의 농도는 혈액 샘플에서 가장 흔하게 ng/mL단위로 표현된다.
유전적 점수(예를 들어 유전적 복합값, 또는 더 구체적으로 단일 염기 다형성 복합값)계산은 파라미터 카테고리에 속하는 각 환자의 단일 염기 다형성에 대한 미리 정해진 확률비(odds ratio)에 전형적으로 기초한다. 각 단일 염기 다형성의 에 대한, 예를 들어 단일 염기 다형성을 수반하는 환자(예를 들어 단일 염기 다형성으로 발견된 대립유전가 위험을 갖고 있는)가 질병 또는 연구 조건을 갖고 있을 가능성은 미리 정해진다. 단일 염기 다형성에 대한 확률비(odds ratio)의 결정은 대개 이미 알려진 조건이나 질병을 갖고 있는 수천의 검체를 포함하는 크고 유망한 연구에서 수행된다.
비제한적인 실시예로서, 환자에 대한 유전적 점수는 다음의 알고리즘에 따라서 산출될 수 있다: 실험에서 환자에게, 각 단일 염기 다형성은 다음의 방법으로 진행된다. 각각의 단일 염기 다. 형성에 대한 환자는 두 개의 단일 염기 다형성 위험 대립 유전자(상기 단일 염기 다형성에 대해 동형 양성)또는 하나의 위험 대립 유전자(상기 단일 염기 다형성에 대해 이형 양성) 또는 재로의 위험 대립 유전자(상기 단일 염기 다형성에 대해 동형 음성)를 수반할 수 있다. 단일 염기 다형성에 대한 대립 유전자의 수는, 특별한 단일 염기 다형성에 대한 위험 평가 값을 형성하기 위해서, 상기 단일 염기 다형성에 대한 확률비(odds ratio)의 자연로그로 곱해진다. 이것은 특별한 단일 염기 다형성(예를 들어 0개의 단일 염기 다형성 위험 대립 유전자를 갖고 있는)에 대해 음성인 환자는 상기 특별한 단일 염기 다형성으로부터 아무건 위험 기여도가 없을 것임을 의미한다. 이 과정은 측정 데이터가 사용 가능한 모든 단일 염기 다형성에 반복된다. 모든 위험 평가 값이 계산되었을 때, 측정 데이터가 사용가능한 단일 염기 다형성에 대한 위험 기여의 평균은 계산되고 그리고 상기 환자에 대한 예를 들어 단일 염기 다형성의 어떤 카테고리에 대한 유전적 복합값인, 유전적 점수로 사용된다. 이 과정은 많은 단일 염기 다형성 구성요소들이 단일 염기 다형성에 속하는 방법에 관계없이 명백하게 적용될 것이다.
본 발명에 따른 일반적인 절차를 추가로 더 설명하기 위해, 환자에게 적용될 때, 다음의 가정이 이루어진다. 두 파라미터 카테고리는 첫째로는 피알오티1(Prot1)및 피알오티2(Prot2)의 구성을 갖는 단백질 바이오마커 카테고리 (또는 바이오마커 카테고리) 둘째로는 에스엔피1(Snpl), 에스엔피2(Snp2) 및 에스엔피3(Snp3)의 구성을 갖는 유전적 카테고리 (또는 더 구체적으로, 단일 염기 다형성 카테고리)로 정의된다. 조건 C로 알려진 100명의 환자들과 조건C를 가지지 않는 것으로 알려진 100명의 환자들을 포함하는 실험에서, 조건 C를 갖는 피알오티1(Prot1) , 피알오티2(Prot2), 에스엔피1(Snpl), 에스엔피2(Snp2) 및 에스엔피3(Snp3)의 관계는 피알오티1(Prot1), 피알오티2(Prot2)에 대한 하나의 유전적인 바이오마커 복합값, 그리고 에스엔피1(Snpl), 에스엔피2(Snp2) 및 에스엔피3(Snp3)에 대한 하나의 유전적인 복합값, 그리고 또한 차례로 조건 C를 갖는 위험과 관련된 하나의 총 복합값이 수립되고 공식화된다. 단백질 바이오마커 카테고리에 대한 복합값은 다음 미리 정해진 등식을 이용하여 계산된다:
P = (Protl + 2 * Prot2) / 3 [Protl과 Prot2 (즉 Protl 값 Prot2 값 모두) 모두에 대한 데이터를 이용할 수 있는 경우]
P' = Protl [Protl에 대한 경우의 데이터 (즉 Prot1값) 만 이용할 수 있다]
P" = Prot2 [Prot2에 대한 경우의 데이터 (즉 prot2값) 만 이용할 수 있다]
그러므로, 이러한 가상의 경우에 그것은 (a) 피알오티1(Prot1) 및 피알오티2(Prot2)는 동일한 스케일을 가지고 있으며, (b) 피알오티2(Prot2)의 값은 환자가 피알오티1(Prot1)보다 조건 C를 가지고 있는지 평가하는 것에 있어서 두 배로 중요하다. 단백질 바이오마커 중 하나에 대한 데이터만이 이용 가능하다면, 그것은 단백질 바이오마커의 카테고리를 나타내기 위해 그 자체로 사용될 수 있다. 유전적 카테고리의 구성에 대한 확률비(odds ratio)는 사전에 결정되었고, 다음과 같다: Snpl = 1.1; Snp2 = 1.2; 과 Snp3 1.3 = 유전 점수가 위에 설명한 바와 같이 유전 카테고리에 대한 복합값이 계산된다. 단백질 바이오마커 복합값과 유전 점수 (이런 경우 유전 카테고리 복합값에 상응하고, 또는 단일 염기 다형성 복합값)는 다음의 미리 정해진 등식에 따라 총 복합값으로 결합된다:
Y = P + 10 * 점수
Y는 조건 C를 갖는 위험과 관련되는 경우, P는 단백질 바이오마커 복합값 (그리고 P는 위에서 정의한 P'또는 P"로 치환 될 수 있음), 그리고 점수는 유전 점수이다. 모든 등식은 Y와 연구 중인 질환 또는 조건 사이의 관계를 유도하는 가상의 100 + 100 가지 경우의 환자의 큰 그룹에 기초하여 개발되어야 할 필요가 있다. 이 가상적인 경우에서 조건 C를 갖고 있는 환자 에 대한 위험이 Y > 5라면 증가되고 위험이 Y > 10은 매우 높다는 것을 가정한다. 이제, 첫 번째 환자 A는 피알오티1(Prot1), 피알오티2(Prot2), 에스엔피1(Snpl), 에스엔피2(Snp2) 및 에스엔피3(Snp3)에 대해 테스트되고 있다고 가정한다 . 특히 이 경우, 모든 측정은 성공적이었고, 다음의 결과를 산출했다 :
Protl = 3 ng/mL
Prot2 = 6 ng/mL
Snpl = 동형접합체 음성, 즉 위험 대립 유전자 없음 = 0
Snp2 = 이형 접합체 양성, 즉 한 개의 위험 대립 유전자 = 1
Snp3 = 동형 접합체 양성, 즉 두 개의 위험 대립 유전자 = 2
단백질 바이오마커 카테고리에 대한 복합값은 이 경우에 (P = (3 + 2 * 6) / 3 = 5일 것이다. 또한 유전 점수로 알려진 유전적 카테고리에 대한 복합값은 점수 = (0*log(l.l)+l*log(1.2)+2*log(1.3))/3 = 0.2357이 된다. 총 복합값은 Y = 5 + 10 * 0.2357 = 7.357 이 된다. 따라서 환자 A에 대한 조건 C를 갖는 위험은 증가될 것으로 추정되지만 매우 높지는 않다.
이제, 두 번째 환자B는 피알오티1(Protl), 피알오티2(Prot2), 단일 염기 다형성l, 단일 염기 다형성2 및 단일 염기 다형성3 테스트되고 있다고 가정한다. 특히 이 경우, 3 회 측정에 성공적이었고, 다음의 결과를 산출했다:
Protl = 2 ng/mL
Prot2 = 누락된 데이터
Snp1 = 동형 접합체 양성, 즉 두 개의 위험 대립 유전자 = 2
Snp2 = 누락된 데이터
Snp3 = 이형 접합체 양성, 즉 한 개의 위험 대립 유전자 = 1
Protl 결과만 이용할 수 있으므로 단백질 바이오마커 카테고리에 대한 복합값은 이 경우에는,
P '= 2 일 것이다. 또한 유전 점수로 알려진 유전 카테고리에 대한 복합값은 점수 =(2*log(l.l)+l *log(1.3))/2 = 0.2264 이 된다. 총 복합값은 Y = 2 + 10 * 0.2264 = 4.264이 된다.
따라서 조건 C를 갖는 환자 B에 대한 위험은 낮은 것으로 추정된다. 일반적으로 공격적인 전립선암 개선에 대한 위험을 예측하는 모델에서 종종 하나 이상의 정의되는 컷오프 값이 있다. 컷오프 값 (또는 컷오프 레벨)의 선택은 여러 가지 요인에 따라 결정되지만, 질환을 가지지 않는 양성(허위 양성)의 환자에 대한 부정확한 진단과 관련된 그러한 질환의 위험에만 한정되지 않는다.
일반적인 경우에 Y 값의 증가와 연관되는 질병을 갖는 위험을 추정하는 예측 모델은 대게 단조 함수 Y = F (XL, X2, ..., xN으로) 이다. 컷오프 값을 낮은 레벨로 설정하는 경우, 검사는 허위 양성 결과를 다수 생성할 것이지만, 다른 한편으로는 실제로 질병을 갖는 대부분의 환자를 탐지할 것을 의미한다. 오프 레벨이 높은 값으로 설정되어 있는 경우, 반대의 발생은 컷오프 레벨 위의 Y 값을 갖는 환자가 질환을 갖을 확률이 매우 높을 것이지만, 질환을 갖는 다수의 환자는 검사 결과 음성 일 것이다. (즉, 다수의 허위 음성 결과). 컷오프 벨의 선택은 사회 경제적 균형의 결과 (a) 질환을 갖은 환자 누락 그리고 (b)질환이 없는 환자 치료를 포함하는 많은 요소에 따라 결정된다.
임상실무에 적용 할 때, 때로는 하나 또는 몇몇 측정에서 예를 들면 예상치 못한 기술적 문제, 인간의 오류 또는 기타 예기치 않은 드문 이유로 인해 실패가 발생할 것이다. 이러한 경우 얻은 환자의 데이터 세트는 불완전할 것이다. 일반적으로, 이러한 불완전한 데이터 세트는 어렵고 심지어 평가하기도 불가능할 것이다. 그러나, 본 발명은 부분적으로 중복되는 많은 다수의 측정 값에 의존한다. 이것은 환자에 대한 데이터 세트가 불완전하다는 것을 의미하고, 많은 경우에는 그것이 본 발명에 따른 고품질의 평가를 산출하는 것이 가능해질 것이다. 예를 들어 이것은 칼리크레인과 같은 바이오마커와 연관되고 부분적으로 중복되는 카테고리 내에서 특히 그러하다.
따라서, 기술적으로 칼리크레인 바이오마커 기여도가 칼리크레인 점수 (또는 칼리크레인 값)로 요약된다는 점에서 알고리즘적인 두 단계 접근법을 적용하는 것이 가능하다. 이 칼리크레인 점수에 이어서 제 2 단계에서는 전립선암을 진단 또는 예상 진술을 산출하는 다른 데이터 (몇 가지 비제한적인 예를 언급하자면 유전 점수, 연령, 가족력 등과 같은 것)와 결합되고 있다. 유사한 두 단계의 절차는 두 개의 비제한적인 예를 들자면, 체질량 지수에 관련된 유전적 형질 또는 변신 성장 요소 베타 상과 (대식세포 억제하는 사이토키닌 1(MIC-1)가 포함되어 구조적으로 관련된 세포 조절 단백질의 대가족) 에 관련된 단백질 바이오마커와 같은 다른 형질의 클래스를 구현할 수 있다.
중복 양상은 다양한 방식들로 구현 될 수 있다. 중복 양상을 구현하는 한 가지 가능한 방법은 공통 필드 또는 가족과 관련된 바이오마커를 대표하는 바이오마커 세트를 정의하는 것이다. 이러한 필드 또는 가족의 한 가지 비제한적인 예는 칼리크레인과 같은 바이오마커이다.
하나 이상의 정의된 바이오마커 세트 (또는 카테고리)가 결정될 수 있고, 추가로 또 다른 바이오마커는 이러한 세트 밖에서 적용 할 수 있다. 임의로 정의된 바이오마커라도 정의된 한 카테고리의 유일한 구성 또는 단독으로 이용된다. 즉 일반적으로 그 카테고리는 중복되지 않는다. 이어서, 존재 또는 농도를 결정하기위한 모든 시도는 이루어진다. 대부분의 경우 모든 바이오 마커에 대한 결정은 성공하지만 때때로 하나 또는 몇몇의 값이 누락될 것이다.
누락된 값에 모델의 견고성을 유도하기 위해, 정의된 카테고리의 구성들의 전부 또는 서브 세트를 사용하여 결정될 수 있는 바이오마커 카테고리 복합값을 정의하는 것은 가능하다.실제로 적용하기위해, 이것은 바이오마커의 정의된 카테고리의 구성이 적어도 부분적으로 중복되어 있어야 할 것을 요구한다. 다음 단계에서, 바이오마커 카테고리 복합값은 다른 바이오마커 값, 다른 바이오마커 카테고리 복합값 (둘 이상의 바이오마커의 카테고리가 정의된 경우), 전립선암 위험에 관련된 유전적 점수, 다른 기능에 관련된 유전적 점수 (비제한적인 예를 둘을 언급하자면, 체질량 지수 (BMI) 또는 바이오마커 농도와 같은) 가족력, 연령 그리고 총 복합값으로 공격적인 전립선암 위험과 관련된 다른 정보 매체와 결합된다. 총 복합값은 마침내 공격적인 전립선암 위험의 추정에 사용된다. 바이오마커 카테고리 복합값의 목적은 불완전한 데이터를 이용하여 추정될 수 있는 중간 값으로써 역할을 수행하는 것이다. 바이오마커의 정의된 카테고리는 N 다른 바이오마커 표시 B1, B2, B3....BN, 바이오마커 B 가족과 관련되는 모든 것으로 구성한다고 가정하자. 그럴 경우에 B 가족 바이오마커 복합값 C를 계산하고자 이용 가능한 다른 모델 N이 있을 수 있다:
C = fl (B l , B2, B3, ... BN)
C = (B2, B3, ... BN)
C = f3(B l , B3, ... BN)
C = fN(Bl , B2, B3, ... BN-1)
상기 fl() , f2() ... fN()은 바이오마커 B 1 , ... BN에 대한 값을 입력함으로써 이용하고, B가족 바이오마커 복합값을 대표하는 단일 출력 C를 몇몇 방식으로 산출하는 수학 함수이다. 함수 fl(), ... fN()의 한 가지 비제한적인 예를 들면, 현재 인수의 선형 조합을 포함한다.단일 바이오마커 값이 누락된 모든 경우를 위해 C를 계산할 수 있는 다중 함수의 이러한 세트로, 총 복합값의 계산은 데이터 누락에 대해 덜 민감해진다. 모든 데이터가 존재하지는 않을 때는, C를 추정하는 것이 양질이 되지 못할 수도 있다는 것은 이해되었지만, 여전히 전립선암 위험의 평가에 사용하기 위해 충분히 좋을 수 있다는 것이 다. 따라서, 이러한 전략을 사용하여, 단지 N-1 바이오마커의 결정은 C의 추정치를 산출하기 위해 성공해야한다. 손실된 데이터의 임의의 수에 대한 추정치를 개발하는 것이 더욱 가능하고, N-2 바이오마커의 결정이 성공해야 하는 경우, 즉 또 다른 함수의 세트 f()는 개발되고 C를 추정하기 위해 적용될 수 있다. 따라서, 전립선암 바이오마커에 대하여, 본 출원의 다른 곳에서 정의된 바와 같이, 본 발명은 중복적으로 설계된 데이터의 조합에 기초한 방법과 관련된다. 보다 구체적으로, 그 방법은 적어도 부분적으로 중복 전립선암 바이오마커의 존재 또는 농도 측정하는 것을 포함하고, 전립선암 바이오마커 중 적어도 하나, 둘과 같이, (i)전립선 특이 항원(PSA), (ii) 총 전립선 특이 항원 (tPSA), (iii) 온전한 전립선 특이 항원 (iPSA), (iv) 자유 전립선 특이 항원 (fPSA) 그리고 (V) 인간 칼크레인2 (hK2)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되었다. 상기 방법은 바이오마커 복합값을 형성할 때 전립선암 바이오마커 (i)-(v) 의 적어도 하나의 부분 집합을 무시할 수 있게 한다.
다시 말하면, 상기 방법은, 바이오마커 복합값이, 바이오마커 카테고리의 모든 전립선암 바이오마커들 보다 작은 것들에 대한 데이터에 좀 더 구체적으로는, 상기 전립선암 바이오마커의 최대한 네 부분 집합에 관한 데이터로부터 형성되는 것을 허용한다. 당업자라면, 이 방법은, 상기 바이오마커 복합값을 형성하기 위하여 상기 전립선암 바이오마커의 최대한 네 개의 부분 집합에 관한 데이터에서 방법이 이에 해당 할 것이다. 이는 바이오마커 복합값을 형성 할 때 상기 전립선암 바이오마커의 부분 집합에 관한 데이터의 누락, 부족 또는 손실이 허용되는 것이 본 발명에 따른 방법의 장점이다. 당업자라면, 본 발명은 모든 바이오마커에 관한 데이터가 이용가능하다는 가정 하에서, 바이오마커 카테고리의 모든 바이오마커에 관한 데이터로부터 바이오마커 복합값을 형성하는 단계을 구성하는 방법을 포함함을 이해 할 것이다.
하나의 실시예에서, 상기 방법은 전립선암 바이오마커 (i)전립선 특이 항원(PSA), (ii) 총전립선 특이 항원 (tPSA), (iii) 온전한 전립선 특이 항원 (iPSA), (iv) 자유 전립선 특이 항원 (fPSA) 그리고 (V)인간 칼크레인2 (hK2) 의 하나, 둘, 셋, 또는 넷의 부분 집합을 무시하는 것을 허용한다. 다시 말하면, 상기 방법은 상기 바이오마커 복합값이 각각의 전립선암 바이오마커 (i)-(v)의 하나, 또는 둘, 셋, 넷의 부분 집합에 관한 데이터로부터 형성되는 것을 허용한다. 본 출원에서 앞서 언급한 바와 같이, 상기 방법은 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리 하나 또는 최대 많은 수의 각각을 분석하는 것으로 좀 더 포함할 수 있고, 각각의 추가적인 바이오마커 복합값을 형성하기 위한 데이터의 상기 결합이 하나 이상의 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리에서 중복 설계된다. 상기 방법은 바이오마커 복합값을 형성 할 때 전립선암 바이오마커의 부분 집합을 무시하는 것을 허용한다.
다시 말하면, 상기 방법은, 바이오마커 복합체 값은 추가적인 전립선암 바이오마커 카테고리에 대한 전립선암 바이오마커의 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %,60 %, 70 %, 80 % 또는 90 %의 부분 집합에 관한 자료와 같은 추가적인 바이오마커 카테고리의 모든 전립선 암 바이오마커 이하에 관한 데이터로부터 형성되는 것을 허용한다. 당업자라면, 본 발명은 모든 전립선암 바이오마커에 관한 데이터가 이용가능 하다는 가정 하에서, 전립선암 바이오마커 카테고리의 모든 전립선암 바이오마커에 관한 데이터로부터 각각의 추가적인 바이오마커 복합값을 형성하는 단계을 구성하는 방법을 포함함을 이해할 것이다.
유전적 위험 점수 (즉 유전적 점수, 또는 유전 복합값, 좀 더 구체적으로 단일 염기 다형성 복합값) 또한 예를 들어 예상치 못한 기술적 문제, 인간의 실수, 또는 어떤 예기치 못하거나 드문 이유로 인한 작은 데이터의 손실에 둔감하다. 위험 점수에 대한 하나의 단일 염기 다형성의 기여는 일반적으로 다른 단일 염기 다형성에 상관하지 않는다. 단일 염기 다형성의 경우, 각 단일 염기 다형성으로 인한 위험 변화는 작지만, 콘서트 조건에 관한 다수의 단일 염기 다형성을 사용함으로써, 상기 조건에 대한 위험 변화는 모델의 성능에 영향을 미치는데 있어서 충분히 커진다.
유전 점수를 형성하기 위해 단일 염기 다형성의 바람직한 수는 적어도 3 이며, 바람직하게는 10, 보다 바람직하게는 25, 보다 더욱 바람직하게는 50, 더욱 바람직하게는 60, 더욱 바람직하게는 70, 더욱 더 바람직하게는 80, 더욱 바람직하게는 90, 더욱 더 바람직하게는 100, 더욱 바람직하게는 150, 더욱 더 바람직하게는 200, 더욱 바람직하게는 250, 여전히 더욱 바람직하게는 300 이다. 이것은 전체 결과에 대한 임의의 단일 염기 다형성의 영향은 일반적으로 작다는 것을 의미하며, 몇몇의 단일 염기 다형성의 생략은 일반적으로 전체 유전자 점수 위험 평가를 어떤 큰 방식으로 변경하지 않을 것이며, 즉, 일반적으로 상당한 정도의 단일 염기 다형성 복합값을 변경하지 않을 것이다.
현재까지 개발된 기술로는, 대규모 유전자 측정에서 일반적인 데이터 손실은 유전 점수가 100 개의 다른 단일 염기 다형성으로 구성되는 경우일 때, 환자의 전형적인 유전적 특성은 단일 염기 다형성의 약 98-99에 대한 정보를 제공할 것을 의미하는 1-2% 정도이다. 이러한 본 모델은, 본 발명의 작업에서 발견된 바와 같이, 그러나 더 큰 손실 또는 데이터의 부족, 5-7%의 정보 손실 또는 7-15% 또는 심지어 15-30%까지 견딜 수 있다. 이러한 의미에서, 전립선암 관련 단일 염기 다형성에 관한 데이터의 결합은 적어도 부분적으로 중복된다. 결과적으로, 또한 유전적 마커 (단일 염기 다형성에)에 대하여, 본 발명은 본 출원의 다른 곳에서 정의된 바와 같이, 중복 설계된 데이터의 결합에 기초하는 방법에 관한 것이다. 단일 염기 다형성 복합값을 형성 할 때 그 방법은 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 최소 5%는 무시하는 것을 허용한다. 다시 말하면, 그 방법은 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값은 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 카테고리의 모든 전립선암 관련 단일 염기 다형성 이하에 관한, 보다 구체적으로는 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 최대 95%의 부분 집합에 관한 데이터로부터 형성되는 것을 허용한다.
따라서, 전립선암 바이오마커에 대하여, 본 출원의 다른 곳에서 정의된 바와 같이, 본 발명은 중복적으로 설계된 데이터의 조합에 기초한 방법과 관련된다. 보다 구체적으로, 그 방법은 적어도 부분적으로 중복 전립선암 바이오마커의 존재 또는 농도 측정하는 것을 포함하고, 전립선암 바이오마커 중 적어도 하나, 둘과 같이, (i)전립선 특이 항원(PSA), (ii) 총 전립선 특이 항원 (tPSA), (iii) 온전한 전립선 특이 항원 (iPSA), (iv) 자유 전립선 특이 항원 (fPSA) 그리고 (V) 인간 칼크레인2 (hK2)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되었다. 상기 방법은 바이오마커 복합값을 형성할 때 전립선암 바이오마커 (i)-(v) 의 적어도 하나의 부분 집합을 무시할 수 있게 한다.
다시 말하면, 상기 방법은 바이오마커 복합값이 바이오마커 카테고리의 모든 전립선암 바이오마커들 보다 작은 것들에 대한 데이터 좀 더 구체적으로는 상기 전립선암 바이오마커의 최대한 네 부분 집합에 관한 데이터로부터 형성되는 것을 허용한다. 당업자가 이해할 바와 같이, 이 방법은 상기 바이오마커 복합값을 형성하기 위하여 요구되는 상기 전립선암 바이오마커의 최대 네 개의 부분 집합에 관한 데이터가 요구되는 방법과 대등할 것이다. 이는 바이오마커 복합값을 형성 할 때 상기 전립선암 바이오마커의 부분 집합에 관한 데이터의 누락, 부족 또는 손실이 허용되는 것이 본 발명에 따른 방법의 장점이다.
당업자라면, 본 발명은 모든 바이오마커에 관한 데이터가 이용가능하다는 가정 하에서, 바이오마커 카테고리의 모든 바이오마커에 관한 데이터로부터 바이오마커 복합값을 형성하는 단계을 구성하는 방법을 포함함을 이해 할 것이다.
하나의 실시예에서, 상기 방법은 전립선암 바이오마커 (i)전립선 특이 항원(PSA), (ii) 총전립선 특이 항원 (tPSA), (iii) 온전한 전립선 특이 항원 (iPSA), (iv) 자유 전립선 특이 항원 (fPSA) 그리고 (V)인간 칼크레인2 (hK2) 의 하나, 둘, 셋, 또는 넷의 부분 집합을 무시하는 것을 허용한다. 다시 말하면, 상기 방법은 상기 바이오마커 복합값이 각각의 전립선암 바이오마커 (i)-(v)의 하나, 또는 둘, 셋, 넷의 부분 집합에 관한 데이터로부터 형성되는 것을 허용한다.
본 출원에서 앞서 언급한 바와 같이, 상기 방법은 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리 하나 또는 최대 많은 수의 각각을 분석하는 것으로 좀 더 포함할 수 있고, 각각의 추가적인 바이오마커 복합값을 형성하기 위한 데이터의 상기 결합이 하나 이상의 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리에서 중복 설계된다. 상기 방법은 바이오마커 복합값을 형성 할 때 전립선암 바이오마커의 부분 집합을 무시하는 것을 허용한다.
다시 말하면, 상기 방법은, 바이오마커 복합체 값은 추가적인 전립선암 바이오마커 카테고리에 대한 전립선암 바이오마커의 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %,60 %, 70 %, 80 % 또는 90 %의 부분 집합에 관한 자료와 같은 추가적인 바이오마커 카테고리의 모든 전립선 암 바이오마커 이하에 관한 데이터로부터 형성되는 것을 허용한다. 당업자라면, 본 발명은 모든 전립선암 바이오마커에 관한 데이터가 이용가능하다는 가정 하에서, 전립선암 바이오마커 카테고리의 모든 전립선암 바이오마커에 관한 데이터로부터 각각의 추가적인 바이오마커 복합값을 형성하는 단계을 구성하는 방법을 포함한다.
유전적 위험 점수 (즉 유전적 점수, 또는 유전 복합값, 좀 더 구체적으로 단일 염기 다형성 복합값) 또한 예를 들어 예상치 못한 기술적 문제, 인간의 실수, 또는 어떤 예기치 못하거나 드문 이유로 인한 작은 데이터의 손실에 둔감하다. 위험 점수에 대한 하나의 단일 염기 다형성의 기여는 일반적으로 다른 단일 염기 다형성에 상관하지 않는다. 단일 염기 다형성의 경우, 각 단일 염기 다형성으로 인한 위험 변화는 작지만, 콘서트 조건에 관한 다수의 단일 염기 다형성을 사용함으로써, 상기 조건에 대한 위험 변화는 모델의 성능에 영향을 미치는데 있어서 충분히 커진다.
유전 점수를 형성하기 위해 단일 염기 다형성의 바람직한 수는 적어도 3 이며, 바람직하게는 10, 보다 바람직하게는 25, 보다 더욱 바람직하게는 50, 더욱 바람직하게는 60, 더욱 바람직하게는 70, 더욱 더 바람직하게는 80, 더욱 바람직하게는 90, 더욱 더 바람직하게는 100, 더욱 바람직하게는 150, 더욱 더 바람직하게는 200, 더욱 바람직하게는 250, 여전히 더욱 바람직하게는 300 이다. 이것은 전체 결과에 대한 임의의 단일 염기 다형성의 영향은 일반적으로 작다는 것을 의미하며, 몇몇의 단일 염기 다형성의 생략은 일반적으로 전체 유전자 점수 위험 평가를 어떤 큰 방식으로 변경하지 않을 것이며, 즉, 일반적으로 상당한 정도의 단일 염기 다형성 복합값을 변경하지 않을 것이다.
현재까지 개발된 기술로는, 대규모 유전자 측정에서 일반적인 데이터 손실은 유전 점수가 100 개의 다른 단일 염기 다형성으로 구성되는 경우일 때, 환자의 전형적인 유전적 특성은 단일 염기 다형성의 약 98-99에 대한 정보를 제공할 것을 의미하는 1-2% 정도이다. 이러한 본 모델은, 본 발명의 작업에서 발견된 바와 같이, 그러나 더 큰 손실 또는 데이터의 부족, 5-7%의 정보 손실 또는 7-15% 또는 심지어 15-30%까지 견딜 수 있다. 이러한 의미에서, 전립선암 관련 단일 염기 다형성에 관한 데이터의 결합은 적어도 부분적으로 중복된다.
결과적으로, 또한 유전적 마커 (단일 염기 다형성에)에 대하여, 본 발명은 본 출원의 다른 곳에서 정의된 바와 같이, 중복 설계된 데이터의 결합에 기초하는 방법에 관한 것이다. 단일 염기 다형성 복합값을 형성 할 때 그 방법은 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 최소 5%는 무시하는 것을 허용한다. 다시 말하면, 그 방법은 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값은 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 카테고리의 모든 전립선암 관련 단일 염기 다형성 이하에 관한, 보다 구체적으로는 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 최대 95%의 부분 집합에 관한 데이터로부터 형성되는 것을 허용한다. 당업자라면, 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성하기 상기 단일 염기 다형성의 최대 95%의 부분 집합에 관한 데이터에서의 방법이 이에 해당할 것이다. 이는 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성 할 때 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 부분 집합에 관한 데이터의 누락, 부족, 또는 손실이 허용되는 것이 본 발명에 따른 방법의 장점이다.
당업자라면, 본 발명은 모든 전립선암 관련 단일 염기 다형성이 이용 가능한 데이터의 경우, 전립선암 관련 단일 염기 다형성 카테고리의 모든 전립선암 관련 단일 염기 다형성 관한 데이터로부터 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성하는 단계를 구성하는 방법을 포함함을 이해할 것이다. 유사하게, 본 발명은 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 99 %, 98 %, 97 %, 또는 96 %의 부분 집합에 관한 데이터로부터 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성하는 단계를 구성하는 것을 포함한다.
하나의 실시예에서, 그 방법은 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성할 때 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 또는 30 %의 무시하는 것을 허용한다. 다시 말하면, 그 방법은 각각의 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 94%, 93 %, 92 %, 91 %, 90 %, 85 %, 80 %, 75 %, 또는 70 %의 부분 집합에 관한 데이터로부터 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값이 형성되는 것을 허용한다.
이러한 데이터의 중복 설계 결합의 한 가지 비제한적인 예는 측정 데이터로 존재하는 각각의 단일 염기 다형성과 관련된 위험의 평균 계산이다. 이러한 데이터의 중복 설계 결합의 다른 비제한적인 예는 상기 복합값을 산출하기 위해 사용될 수 있는 데이터의 각각의 부분 집합에 대한 하나의 등식인 다수의 독립적인 등식을 복합값을 계산하기 위해 제공하는 것이다.
조건(예 : 전립선암 또는 체질량 지수 > 25, 또는 혈액에서 높은 인간 칼크레인2(hk2)바이오마커의 농도)을 갖는 단일 염기 다형성과 연결하기 위한 한 가지 적절한 방법은 로버트 크레인(Robert Klein)와 공동 저자들에 의해 작성되고 Cancer Prev Res 2010;3:611-619 (본원에서 참조로서 인용되고 있는)에 실려 있는 공개된 보고서 단일 염기 다형성 관련된 암의 발견에 도움이 되는 혈액 바이오마커 레벨: 칼리크레인 그리고 전립선암에서 설명되고 있다. 이 보고서에서, 저자들은 (자유 전립선 특이 항원(free PSA))의 상승 값 / (총 전립선 특이 항원(total PSA))에 단일 염기 다형성 rs2735839를 연결할 수 있는 방법에 대해 설명한다. 더욱이, 그들은 높은 전립선암 위험, 높은 총 전립선 특이 항원(total PSA) 값, 높은 자유 전립선 특이 항원(free PSA) 값 그리고 높은 인간 칼크레인2(hk2) 값, 마지막으로 단일 염기 다형성 rsl98977가 높은 전립선암 위험, 높은(자유 전립선 특이 항원(free PSA)) / (총 전립선 특이 항원(total PSA)), 그리고 높은 인간 칼크레인2(hk2) 값과 연결되었다.
실제로, 단일 염기 다형성의 조건과 연결하기 위한 한 가지 일반적인 방법은 하나의 건강한 대조군과 그리고 연구 중인 조건을 갖는 하나의 환자 그룹으로 두 개의 큰 그룹을 비교하는환자-대조군 임상 시험에 대한 평가에 의존한다. 각 그룹의 모든 환자는 일반적으로 알려진 단일 염기 다형성의 유전자형이 대부분이다. 모든 유전자형 데이터가 이용 가능한 경우, 대립 유전자 빈도가 환자 그룹과 대조군 그룹 사이에서 현저하게 변경되는 경우가 조사되었다. 이러한 설정에서, 보고되는 효과 크기에 대한 일반적인 단위는 확률비이다. 확률비는 두 비율 사이의 비를 보고한다: 특정 대립 유전자를 가지는 경우에서 환자 그룹의 비율, 그리고 동일한 대립 유전자를 갖는 대조군 그룹의 비율. 대조군의 대립 유전자 빈도보다 환자 그룹의 대립 유전자 빈도가 현저히 높다면, 확률비는 1보다 높아질 것이다. 대조군의 대립 유전자 빈도보다 환자 그룹의 대립 유전자 빈도가 현저히 낮다면, 확률비는 1보다 작아질 것이다.
여러 소스로부터 정보를 결합하기위한 한 가지 바람직한 방법은 마르쿠스 알리(Markus Aly)와 공동 저자에 의해 작성되고 EUROPEAN UROLOGY 60 (201 1) 21 - 28 (본원에 참고로 인용되고 있는)에 실려 있는 공개 보고서 "폴리지닉(Polygenic) 위험 점수는 전립선암 위험 예측을 향상 시킨다: 스톡홀롬 코호트 연구(Stockholm- 1 Cohort Study)의 결과로부터에서 설명되고 있다. 생검에서 각각의 단일 염기 다형성과 전립선암 사이에서 연관은 코크란-아미티지 동향 테스트 (Cochran-Armitage trend test)를 이용하여 평가되었다. 95%의 신뢰 구간 대립 형질 확률비(OR)는 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 계산되었다.
각 환자의 경우, 유전적 위험 점수는 단일 염기 다형성의 확률비(OR) 알고리즘에 의해 곱해진 단일 염기 다형성의 각각에서 위험 대립 유전자의 수 (0, 1, 또는 2)를 합산하여 만들어졌다. 전립선암 진단과 평가 위험 요소 사이의 연관은 로지스틱 회귀 분석으로 탐구되었다. 비 유전 정보에 관련된 모델의 일부분은 대수 변환된 총 전립선 특이 항원, 대수 변환된 자유 대 총 전립선 특이 항원 비율, 생검에서 연령, 전립선암의 가족력 (예 또는 아니오)을 변형하지 포함한다. 반복된 10배 교차 검증은 생검에서 전립선암의 예측된 확률을 추정하기 위해 사용 하였
다. ROC-AUC 값의 95% 신뢰구간은 정상 근사치를 사용하여 구성되었다. 보고된 모든 P 값은 양면 가설을 기반으로 한다.
일반적인 전립선암과 공격적인 전립선암을 구별하기 위한 많은 합리적인 이유들이 있다. 대부분의 경우, 전립선암은 서서히 진행되는 질환이다. 전립선암을 가진 채 다른 원인으로 사망한 사람들 중 상당수는 일생에서 대부분의 사람들이 늦게 진단된다는 의미 사실이다. 대부분의 사람들이 생전에 늦게 진단되어진다는 사실은 전립선암을 가진 채 다른 원인으로 사망한 것으로 진단되어진 사람이 상당수라는 것을 의미한다. 따라서, 생검에 앞서, 환자가 공격적인 전립선암을 갖는 위험이 높아진 경우를 추정하는 수완은 예를 들어 생활 방식을 바꿀 수 있도록 환자에게 동기 부여하는 것을 가능하게 한다.
그러므로, 환자가 공격적인 전립선암에 대한 높은 위험을 갖는 것이 발견된 경우 그것은 상기환자에게 금연하는 것을 제안하고, 체질량 지수 <30에 도달하도록 노력하고, 운동을 시작하게 하는 이유이다. 또 다른 중요한 측면은 식이 문제이다. 식이 변화를 통해, 전립선암의 발전은 감소되거나 지연될 수 있다.
Song과 공동 저자들에 의해 작성되고 J Nutr. 2013 Feb; 143(2): 189-96에 실려 있는 발행물 "전체 우유 섭취량은 미국 남성 의사들 사이 전립선암 관련 사망률과 관련이 있다." (본원에 참고로 인용된다)에서 보고된 바와 같이 감소된 유제품 섭취는 전립선암의 시작에 대한 위험을 줄일 수 있다는 것을 제안하는 증거가 있다.
유사한 증거는 녹차와 콩 제품 섭취의 긍정적인 효과에 대해 존재한다. 그러므로, 환자가 공격적인 전립선암에 대한 높은 위험을 갖는 것이 발견되면 그것은 상기 환자에게 유제품 및/또는 녹차와 콩 기반 제품의 섭취를 증가시키는 것을 제안하는 이유이다.
실시예1
본 발명을 설명하기 위하여, 215 경우를 포함하는 데이터 세트 ( 글리슨 등급 7이상의 공격적인 전립선 암를 앓는 것으로 알려진 검체)와 대조군 627 에스티에이치엘엠투(STHLM2) 데이터 세트 (공격적인 전립선 암를 앓지 않는 것으로 알려진 검체)를 추출하였다. 에스티에이치엘엠투(STHLM2) 데이터 세트는 웹페이지 http://sthlm2.se/ 상에서 분명하게 알 수 있듯이 공개 도매인으로 논의되고 있다. 요약하자면, 2010-2012동안 스톡홀름(Stockholm) 지역에서 전립선 특이 항원 검사를 한 약 26000명의 남성이 에스티에이치엘엠투(STHLM2) 연구에 포함되었고, 215 + 627= 842명의 검체는 다음과 같이 바이오마커와 단일 염기 다형성에 대하여 특성화되었다.
바이오마커:
총 전립선 특이 항원 (tPSA) [ng/mL]
본래의 전립선 특이 항원 (iPSA) [ng/mL]
자유 전립선 특이 항원 (fPSA) [ng/mL]
인간 칼리크레인2 (hK2) [ng/mL]
대식 세포 억제 사이토카인1 (MIC-1) [ng/mL]
베타 마이크로세미노프로테인 (MSMB) [ng/mL]
SNPs: 단일 염기 다형성:
657del5, rsl0086908, rsl016343, rsl0187424, rsl041449, rsl0486567, rsl054564, rsl0875943, rsl0896449, rsl0934853, rsl0993994, rsl 1067228, rsl 1135910, rsl 1228565, rsl 1568818, rsl 1649743, rsl 1650494, rsl 1672691, rsl 1704416, rsl2130132, rsl2409639, rsl2418451, rsl2500426, rsl2543663, rsl2621278, rsl2653946, rsl270884, rsl30067, rsl3252298, rsl 3385191 , rsl 354774, rsl363120, rsl37853007, rsl38213197, rsl447295, rsl465618, rsl512268, rsl571801, rsl6901979, rsl6902094, rsl7021918, rsl7632542, rsl7879961, rsl859962, rsl 894292, rsl933488, rsl983891 , rs2018334, rs2121875, rs2242652, rs2273669, rs2292884, rs2405942, rs2660753, rs2735839, rs2736098, rs2928679, rs3213764, rs339331 , rs3771570, rs3850699, rs3863641, rs401681, rs4245739, rs4430796, rs4451 14, rs4643253, rs4857841, rs4962416, rs5759167, rs5919432, rs5945619, rs6062509, rs620861 , rs6465657, rs6763931, rs684232, rs6869841, rs6983267, rs6983561 , rs7127900, rs7210100, rs721048, rs7241993, rs761 1694, rs7679673, rs7931342, rs8008270, rs8102476, rs888663, rs902774, rs9364554, rs9600079, rs96231 17
각 검체에 대한 배경 정보는 연령과 가족력(예 또는 아니오)을 포함하여 수집되었다. 나이는 년 단위로 표현하였다.
y = -0.4366579+0.0577639*score-0.1026622*HK2-0.0312050*fPS A+ 0.0640730 *iPSA +0.0256631 *MIC 1-0.0069049*MSMB+0.0012231*tPSA+0.0069759*age
생검에 관련되어야 하는 검체를 결정하기 위하여, 상기 검체가 글리슨 등급 7 이상의 전립선 암을 갖을 확률과 연관성이 있는 각 검사 검체에 대한 값을 예측하는 것이 요구된다. 이는 다음의 미리 설정된 식으로 바이오마커의 측정값을 결합하여 수행할 수 있다. 이 등식에서, 여기서 '점수(score)'는 공개 보고서에 설명된 대로 계산된 유전 수치로 폴리지닉(Polygenic) 위험 수치는 전립선 암 위험 예측을 향상시킨다 : 마르쿠스 알리와 공동 저자로 발간된 스톡홀롬(Stockholm- 1) 코호트 연구"의 결과로부터 (본원에 참고로 인용된다) 유럽 비뇨기과 60 (2011) 21 ~ 28, 검증된 전립선 암 민감성의 단일 염기 다형성을 포함하는 것(상기 단일 염기 다형성은 전립선 암 민감성에 관련된 전립선 특이 항원 또는 자유 전립선 특이 항원, 베타 마이크로세미노프로테인 , 및 대식 세포 억제 사이토카인1 및 바이오마커 혈장 농도와 관련되는 것을 특징으로 하는)을 본 실시 예에 열거하였다. 파라미터 2 ','fPSA ','iPSA ', 'Mid ','MSMB ','tPSA는 바이오마커 각각의 측정값 (변형되지 않은)이고, 나이(age)'는 그 검체의 나이를 언급한다. 등식은 일반적인 최소 자승 추정법을 이용하여 산출하였다 (다른 선형 추정법은 직 전방, 예를 들어 회귀 추정기법으로 사용될 수 있다). 이 특정 모델에서, 가족력에 대한 정보는 생략되었다. 도1에 설명된 바와 같이 결과 값 'y'는 글리슨 등급 7이상의 전립선암을 가지는 위험과 크게 관련된다. 도 1에서의 ROC 커브는 단독 전립선 특이 항원 (101) 및 본 실시 예 (102)에 설명된 모델을 나타낸다. 만약 y가 컷오프 값을 초과하면 그 사람은 생검을 이용한 전립선의 검사를 위해 비뇨기과에 의뢰를 권장한다. 이 모델이 공격적으로 예측되는 사실은, 높은 등급의 전립선 암은 결과 값인 'y'가 작으면 비공격적인 형태이기는 하지만 여전히 전립선 암을 갖는 환자의 위험성이 있음을 내재적으로 의미한다. 또한 결과 값이 작은 'y'는 환자가 전립선암이 없다는 것을 나타낼 수도 있다.
컷오프 값은 시험 감도와 특이성 간의 트레이드 오프 (tradeoff)에 따라 달라진다. 예를 들어 컷오프로 0.166의 값이 사용된다면, 이 특정 테스트는 0.9의 시험 감도와 0.38의 특이성을 나타낼 것이다. 이것은 선별 검사로써 단독으로 전립선 특이 항원 값을 사용하여 비교될 수 있으며 결과적으로 0.9의 감도와 0.22의 특이성을 나타낸다. 실제로, 이것이 검체 827명의 사람들에게 적용됨으로써 이 특정 모델이 전립선 특이 항원 검사로 검출되는 고 위험 암(글리슨 등급 7이상)과 동일한 수를 나타낼 것을 의미하지만, 생검에 관련되는 검체가 100 미만에서 이는 단독 전립선 특이 항원 검사에 비해 약 15% 개선에 상응한다. 두 번째 예를 들어, 0.201의 컷오프 값이 사용된다면, 이 특정 테스트는 0.8의 시험 감도와 0.52의 특이성을 나타낼 것이다. 0.8의 감도 레벨에서 전립선 특이 항원을 사용하여 예측함으로써 생검의 약 20%를 절감할 수 있다.
실시예2
상기 발명을 좀 더 설명하기 위하여, 예측을 구하기 위한 또 다른 계산 방법을 적용하였다. 실시 예 1에 제시된 것과 같은 등식이 공격적인 전립선 암을 예측하기 위해 바이오마커가 결합될 수 있는 유일한 방법은 아니다. 실제로 공격적인 전립선 암를 예측하기 위해 y를 계산하는 방법은 복잡하고 종이 한 장에 적어내기 조차 불가능 할 수 있다.
바이오마커가 결합될 수 있는 방법으로서 좀 더 복잡하지만 매우 강력한 예는, 결정 트리의 숲을 사용하는 것이다. 결정 트리(200)의 한 예가 도2에 묘사되고 있다. 81세의 나이든 검체에게 바이오 마커 및 단일 염기 다형성 테스트 결과 HK2 = 0.2425과 PSA = 84.1 라고 가정하자. 도2의 상단 노드 (201)에 예시된 바와 같이 결정 트리 (200)를 적용 할 때 에이치케이투(HK2) 값에 관련된다. 상기 검체가 에이치케이투(hk2) 값을 가져 노드의 조건을 만족하지 못하므로, 하나의 노드로부터 좌측 지점을 따른다. 두 번째 노드 (202) 또한 인간 칼리크레인 (hk2) 값과 관련이 있고, 이 경우에 상기 검체가 노드의 조건을 만족하지 않는 인간 칼리크레인(hk2) 값을 갖고, 그 다음 하나는 해당 노드에서 우측 가지를 따른다.
세번째 레벨 노드(203)는 나이에 관한 것이다. 검체의 연령이 노드 조건을 만족하지 못하므로, 하나의 노드에서 우측 가지를 따른다. 전립선 특이 항원 값과 관련된 네번째 레벨 노드 (204)는 검체의 전립선 특이 항원 값이 노드의 조건을 만족하지 않기 때문에, 하나의 노드로부터 좌측 가지를 따른다. 이 시점에서 의사 결정 트리의 잎에 도달한 것을 의미하는 노드는 없다. 각 잎은 해당 출력을 가지고 있으며, 특히 잎의 값 "1"은 생검을 참조하는의미이고, "0"은
"생검을 참조하지 않는"의 의미이다. 이 의사 결정 트리에서 제공하는 예시적인 주제는 결국 잎의 값 "0"은 "생검을 참조하지 않는"의 예측을 의미하는 바이다.
공격적인 전립선 암을 예측하는 y를 계산하기 위해 단지 하나의 결정 트리에 의존하는 것는 단일 결정 트리가 그 바이어스는 매우 낮을지라도 매우 높은 변화를 갖는다는 문제가 있다. (즉, 계산된 y값이 약간 변한 데이터는 공격적인 전립선 암 예측의 차이를 초래하는 변화가 있을 수도 있다). 레오 브라이만 (Breiman)에 의해 발표된 보고서 기계 학습 (Machine Learning)45 (1) "임의의 숲"에 설명된 대로 임의의 숲 알고리즘을 사용하여 역 상관 트리의 숲을 구성하는 높은 편차를 줄이기 위한 한 가지 방법 : 5-32 (2001) (본원에 참고자료로서 포함됨). 다수의 트리 성장, 각 트리의 성장 전에 데이터는 그것의 예측 기대 값이 변하지 않는 방식으로 랜덤 교란이다. 공격적인 전립선 암을 예측하기 위해, 모든 트리는, 검체가 생검과 관련되어야 하는지 여부를 결정하는 투표를 한다. 이러한 투표의 예측은 결정 트리의 편견 없는 속성을 유지하지만 상당히 변화가 작다. (유사하게 평균 변화량이 평균을 계산하는 데 사용되는 개별 측정의 변화량보다 낮은 방법) 랜덤 포레스트 알고리즘은 난수 발생에 의존하기 때문에, 폐쇄된 형태로 생성된 예측 알고리즘은 적어내기 조차 복잡한 과정이다. 실시예 1에 기술된 바와 같이, 데이터 세트에 적용될 때, 이 모델은 시험감도 0.9에서 단독 전립선 특이 항원에 비해 생검 수의 약 20% 절감할 수 있다.
실시예3
본 발명에 대해 좀 더 설명하기 위해, 51가지 경우를 포함하는 에스티에이치엘엠2(STHLM2) 데이터 세트 (글리슨 7등급 이상의 공격적인 전립선 암를 앓는 것으로 알려진 검체)와 에스티에이치엘엠투(STHLM2) 데이터 세트로부터 제어한 195명 (공격적인 전립선 암를 앓지 않는 것으로 알려진 검체)을 포함하는 데이터 세트를 추출 하였다. 이러한 환자군과 대조군 모두는 25 보다 훨씬 큰 체질량 지수를 가졌다. 51+ 195= 246의 검체는 다음과 같이 바이오 마커에 대해 특성화되었다.
바이오마커:
총 전립선 특이 항원 (tPSA) [ng/mL]
본래의 전립선 특이 항원 (iPSA) [ng/mL]
자유 전립선 특이 항원 (fPSA) [ng/mL]
인간 칼리크레인2 (hK2) [ng/mL]
대식 세포 억제 사이토카인1 (MIC-1) [ng/mL]
베타 마이크로세미노프로테인 (MSMB) [ng/mL]
앞의 실시예1에서 정의된 동일한 단일 염기 다형성이 이번 실시예에서도 적용되었다. 각 검체에 대한 배경 정보는 검체가 이전에 전립선 생검(prevBiop)을 받았는지, 나이, 가족력 (예 또는 아니오)을 포함하여 수집되었다. 나이는 년 단위로, 신장은 미터, 체중은 킬로그램으로 표현하였다.
생검에 관련되어야 하는 검체를 결정하기 위하여, 상기 검체가 글리슨 등급 7 이상의 전립선 암을 갖을 확률과 연관성이 있는 각 검사 검체에 대한 값을 예측하는 것이 요구된다.이는 다음 미리 설정된 등식을 이용하여 전체 복합 값으로 바이오마커의 측정값을 결합하여 수행할 수 있다.
y = 21.487704 + 0.548938 * prevBiop + 0.014242 * GenScore + 0.311481 * hk2 - 0.043471 * fPSA + 0.047176 * iPSA + 0.068407 * micl - 0.008860 * msmb + 0.002693 * tPSA + 0.006325 * age - 0.121356 * height + 0.119005 * weight - 0.388930 * bmi
이 등식에서, 여기서 '점수'는 앞의 예 1에서 설명된 것과 같이 계산된 유전적 점수 변수이다. 파라미터 2', 'fPSA', 'iPSA', 'MICl ', 'MSMB', 'tPSA'는 이러한 바이오마커의 각각의 측정값 (변형되지 않은) 이고 연령', 신장, 체중'는 검체의 나이, 신장, 체중과 bmi를 언급한다. 파라미터 'prevBiops'는 검체가 이전에 생검을 받았다면 상기 검체의 병력을 반영하는 것을 의미한다. 등식은 통상 최소 제곱 추정을 이용하여 산출하였다 (다른 선형 추정기는 직 전방, 예를 들어 회귀 추정기로 사용될 수 있다). 이 특정 모델에서, 가족력에 대한 정보는 생략되었다. 도 3에 설명된 바와 같이, 결과 값 'y'는 글리슨 등급 7 이상으로 공격적인 전립선암을 가지는 위험과 크게 연관될 것이다. 도 3의 ROC 곡선은 단독 전립선 특이 항원 (301)이 예 (302)에 설명된 모델을 나타낸다. 만약 y가 컷오프 값을 초과하면 그 사람은 생검을 이용한 전립선의 검사를 위해 비뇨기과에 의뢰를 권장한다.
컷오프 값은 시험감도와 특이성 간의 트레이드 오프 (tradeoff)에 따라 달라진다. 예를 들어 컷오프로 0.201의 값이 사용된다면, 이 특정 테스트는 0.8의 시험 감도 결과일 것이며, 단독 전립선 특이 항원을 사용하는 것과 비교하여 생검의 약44%를 절감할 수 있을 것이다.
실시예4
카테고리 내의 파라미터 범주와 중복성의 측면을 좀 더 설명하기 위하여, 실시예 1의 데이터 세트는 다음에 대하여 특성화되었다 :
바이오마커:
총 전립선 특이 항원 (tPSA) [ng/mL]
본래의 전립선 특이 항원 (iPSA) [ng/mL]
자유 전립선 특이 항원 (fPSA) [ng/mL]
인간 칼리크레인2 (hK2) [ng/mL]
대식 세포 억제 사이토카인1 (MIC-1) [ng/mL]
베타 마이크로세미노프로테인 (MSMB) [ng/mL]
단일 염기 다형성 : 전립선 특이 항원에 관련된 단일 염기 다형성 카테고리에 속하는 (SNPpc):
657del5, rsl0086908, rsl016343, rsl0187424, rsl041449, rsl0486567, rsl054564, rsl0875943, rsl0896449, rsl0934853, rsl0993994, rsl 1067228, rsl 1135910, rsl 1228565, rsl 1568818, rsl 1649743, rsl 1650494, rsl 1672691, rsl 1704416, rsl2130132, rsl2409639, rsl 2418451 , rsl 2500426, rsl2543663, rsl2621278, rsl2653946, rsl270884, rsl30067, rsl3252298, rsl 3385191 , rsl 354774, rsl363120, rsl37853007, rsl38213197, rsl447295, rsl465618, rsl512268, rsl571801, rsl6901979, rsl6902094, rsl7021918, rsl7632542, rsl7879961, rsl859962, rsl 894292, rsl933488, rsl983891 , rs2018334, rs2121875, rs2242652, rs2273669, rs2292884, rs2405942, rs2660753, rs2735839, rs2736098, rs2928679, rs3213764, rs339331 , rs3771570, rs3850699, rs3863641, rs401681, rs4245739, rs4430796, rs4451 14, rs4643253, rs4857841 , rs4962416, rs5759167, rs5919432, rs5945619, rs6062509, rs620861,
rs6465657, rs6763931, rs684232, rs6869841, rs6983267, rs6983561 , rs7127900, rs7210100, rs721048, rs7241993, rs761 1694, rs7679673, rs7931342, rs8008270, rs8102476, rs888663, rs902774, rs9364554, rs9600079, rs96231 17
각 검체에 대한 배경 정보는 연령과 이전의 생검을 받은 적이 있는지 (예 또는 아니오)를 포함하여 수집되었다. 나이는 년 단위로 표현하였다. 예측 모델로서 사용되는 전체 복합값에 대한 등식은 미리 설정된 등식에 따라 설계되었다:
Y = -0.632820 + 0.118107 * K + 0.139045 * prevBiopsy + 0.051609 * score + 0.048033 * MICl - 0.001368 * MSMB + 0.008002 * age
앞서 설명한 바와 같이, 여기서 점수는 전립선 특이 항원 (즉 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값)에 관련한 값으로 단일 염기 다형성로부터 얻어진 복합값, 즉 유전적인 수치이다.
그리고 K는 칼리크레인과 같은 바이오마커에 대한 파라미터 범주에 대한 복합 값, 대식 세포 억제 사이토카인1(MIC1)은 대식 세포 억제 사이토키닌(MIC1)의 농도, 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB)의 농도, 연령은 환자의 나이, 그리고 환자가 이전에 생검을 받았다면, PrevBiopsy는 1이다 (0되지 않은 경우). 특정 환자에 대한 칼리크레인 데이터의 이용성에 따라 칼리크레인과 같은 바이오마커에 대한 복합 값 K가 서로 다른 방법으로 산출되었다.
K = (0.6122516 + 0.0012714 * fPSA + 0.0001864 * PSA + 0.0200385 * iPSA -0.0377976 * HK2 - 1.3108243 f/tPSA) / 0.1559314
K' = (0.3961801 + 0.0001864 * PSA + 0.0200385 * iPSA - 0.0377976 * HK2) / 0.109478
Km = (0.3961967 + 0. 0012714 * fPSA + 0.0200385 * iPSA - 0.0377976 * HK2) / 0.1090876
Km = (0.3987352 + 0.0200385 * iPSA - 0.0377976 * HK2) / 0.1033296
K"" = (0.6548828 + 0.0012714 * fPSA + 0.0001864 * PSA - 1.3108243 f/tPSA)
/ 0.1068742
이 등식에서, 피에스에이(PSA)는 전립선 특이 항원의 농도, 에프피에스에이(fPSA)는 자유 전립선 특이 항원의 농도, 아이피에스에이(iPSA)는 원래의 전립선 특이 항원의 농도, 에이치케이투(hk2)는 hk2의 농도이고, 에프/티피에스에이 (f/tPSA)는 자유 전립선 특이 항원을 총 전립선 특이 항원으로 나눈 몫이다. 모든 상기 칼리크레인 데이터를 이용할 경우 K는 사용하려는 파라미터 값에 적합하다. 파라미터 K', K", K"', 및 K"" 는 칼리크레인 데이터의 하나 또는 몇몇의 누락된 경우에서 사용하기에 적합한 K의 근사치이다.
위에서 논의된 모델을 시험하였을 때, 다음과 같은 결과를 얻었다.
전체 모델, 모든 데이터가 포함: ROC-AUC = 0.77
모든 단일 염기 다형성와 K' 근사치를 이용: ROC-AUC = 0.70
모든 단일 염기 다형성와 K' ' 근사치를 이용: ROC-AUC = 0.70
모든 단일 염기 다형성와 K' ' ' 근사치를 이용: ROC-AUC = 0.70
모든 단일 염기 다형성와 K" " 근사치를 이용: ROC-AUC = 0.75
K" " 데이터와 임의로 단일 염기 다형성 데이터의 10%를 제함: ROC-AUC = 0.74
K" " 데이터와 임의로 단일 염기 다형성 데이터의 30%를 제함: ROC-AUC = 0.73
참고로, 공격적인 전립선암에 대한 위험을 예측하기 위하여 전립선 특이 항원만을 사용할 때, ROC-AUC는 0.65이다. 그러므로 본 예에 모델은 파라미터 범주 내의 중복성으로 인해 (a) 모든 데이터가 사용될 때 기준 모델보다 더 좋을 뿐더러 (b) 입력한 데이터의 손실에 양호하다.
칼리크레인과 같은 바이오마커에 대한 하나 이상의 측정 결과 (즉, 데이터)와 앞서 언급한 단일 염기 다형성 정보의 10% (또는 30%까지) 손실과 결합하여 생략하는 것이 가능하고, 여전히 전립선 특이 항원이 단독으로 사용된 기준 모델보다 더 나은 유용한 결과를 만든다. 실제적인 설정에서 이러한 강력한 기능은 어느 기술의 실패로 인해 어떤 데이터가 누락되거나, 샘플 재료의 부족, 인간의 실수, 또는 기타 이유의 경우라도 공격적인 전립선암을 가지고 있는 환자에 대한 위험을 추정하는 것을 가능하게 한다. 이것은 재검사의 수를 줄일 수 있기 때문에 의료 제공자에 대한 비용을 줄일 수 있는 가능성을 가진다. 또한 그것은 환자에게 더욱 신속한 응답과 환자들이 재검사 절차를 위한 추가적인 샘플을 공급하는 것을 위해 의료인들에게 찾아다녀야 하는 불편함을 줄여 더욱 편리한 상황으로 만들 것이다.
본 발명을 바람직한 실시예들을 들어 설명하였지만, 이는 발명자들에게 현재까지 알려진 최선 실시예일 뿐이다. 이 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 이하에 첨부되는 청구항으로 나타내는 본 발명의 보호 범위를 벗어나지 아니하고도 다양한 변경과 변화가 자명할 것임을 이해해야 할 것이다.
Claims (36)
- i) 환자로부터 얻어진 적어도 하나의 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
ii) 상기 생물학적 샘플에 있어서,
(1) 전립선암 바이오마커의 카테고리에 속하는 다수의 전립선암 바이오마커 각각의 존재 또는 농도를 측정함으로써 전립선암 바이오마커의 카테고리를 분석하는 단계; 그리고
(2) 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 카테고리에 속하는 다수의 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 각각의 존재 또는 부존재를 측정함으로써 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 카테고리를 분석하는 단계;
iii) 진행 중인 전립선암의 위험에 관련된 전립선암 바이오마커가 나타내는 복합값을 형성하기 위해서 전립선암 바이오마커의 상기 카테고리에 관련된 데이터를 결합하는 단계;
iv) 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성함에 있어서 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 카테고리에 속하는 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 최소 5%의 부분 집합을 무시하는 것을 허용함을 특징으로 하는, 진행 중인 전립선암의 위험과 관련된 전립선암 관련 단일 염기 다형성이 나타내는 복합값을 형성하기 위해 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 카테고리에 관한 데이터를 결합하는 단계;
v) 전체 복합값 형성하기 위해 바이오마커 복합값과 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 결합하는 단계;
vi) 이미 알려진 공격적인 전립선암과 악성 질병 진단의 대조군을 통하여 확립되어 있는 미리 결정된 컷오프값(cut-off value)에 대하여 상기 전체 복합값을 비교함으로써 상기 전체 복합값과 상기 환자에서 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재의 연관성을 보여주는 단계를 포함하는 상기 환자의 공격적인 전립선암의 존재 또는 부존재를 나타내는 데이터의 누적적으로 설계된 조합에 기초한 방법. - 제1항의 방법에 있어서, 상기 ii)의 (1)단계는 적어도 부분적으로 누적적인 전립선암 바이오마커의 존재 또는 농도를 측정하는 것을 포함하고, 그 중에 전립선암 바이오마커 중에서 적어도 하나, 예를 들어 두 개는 (i) 전립선 특이 항원(PSA), (ii) 전체적인 전립선 특이 항원(tPSA), (iii) 온전한 전립선 특이 항원(iPSA), (iv) 자유로운 전립선 특이 항원(fPSA), 그리고 (v) 인간 칼크레인2(hK2)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항의 방법에 있어서, 상기 방법이 상기 전립선암 바이오마커 (i)-(v)중에서 하나, 두 개, 세 개, 또는 네 개의 부분 집합과 같은, 상기 바이오마커 복합값을 형성할 때 전립선암 바이오마커 카테고리의 상기 전립선암 바이오마커 (i)-(v)중에서 적어도 하나를 포함하는 부분 집합을 무시하는 것을 허용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 방법이 전립선암과 관련된 단일 염기 다형성 복합값을 형성할 때 전립선암과 관련된 단일 염기 다형성 카테고리의 전립선암과 관련된 단일 염기 다형성의 적어도 10%, 예를 들어 15%, 20%, 30%를 무시하는 것을 허용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 전립선암 바이오마커의 상기 카테고리에 관한 데이터가 상기 바이오마커 복합값을 형성하기 위해서 미리 결정된 등식에 따라서 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 상기 카테고리에 관한 데이터는 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성하기 위해서 미리 결정된 등식에 따라서 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 바이오마커 복합값과 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성 복합값은 상기 전체적인 복합값을 형성하기 위해서 미리 결정된 등식에 따라서 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 전체적인 복합값이 컷오프값(cut-off value)보다 크다면 환자에게 생검을 추천하는 것을 추가로 더 포함하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 전체적인 복합값이 컷오프값보다 크다면 환자에게 식이 습관을 바꾸고, 체중을 감소하고, 체질량지수를 30이하로 하고, 규칙적으로 운동을 하고, 및/또는 흡연을 중지하는 것을 추천하는 것을 추가로 더 포함하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 전립선암 관련 단일 염기 다형성은 rs11672691, rs11704416, rs3863641, rs12130132, rs4245739, rs3771570, rs7611694, rs1894292, rs6869841, rs2018334, rs16896742, rs2273669, rs1933488, rs11135910, rs3850699, rs11568818, rs1270884, rs8008270, rs4643253, rs684232, rs11650494, rs7241993, rs6062509, rs1041449, rs2405942, rs12621278, rs9364554, rs10486567, rs6465657, rs2928679, rs6983561, rsl6901979, rs16902094, rs12418451, rs4430796, rs11649743, rs2735839, rs9623117, 그리고 rs138213197중에서 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 적어도 하나의 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성(SNPbm)의 존재 또는 부존재를 측정하고; 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 복합값을 형성하기 위해서 상기 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성에 관한 데이터를 결합하고, 그리고 상기 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 복합값을 상기 전체적인 복합값에 포함시킴으로써 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성 카테고리를 분석하는 것을 추가로 더 포함하는 방법.
- 제11항의 방법에 있어서, 적어도 하나의 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성은 rs3213764, rs1354774, rs1227732, rs2736098, rs401681, rs10788160, rs11067228, rs1363120, rs888663, 그리고 rs1054564중에서 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 하나의 방법에 있어서, 적어도 하나의 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성(SNPbmi)의 존재 또는 부존재를 측정하고; 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성 복합값을 형성하기 위해서 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성에 관한 데이터를 결합하며; 그리고 상기 전체적인 복합값에 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성 복합값을 포함시킴으로써 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성의 카테고리를 분석하는 것을 추가로 더 포함하는 방법.
- 제 13항의 방법에 있어서, 적어도 하나의 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성은 rs3817334, rs10767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rs10938397, 그리고 rs1558902중에서 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 환자로부터 얻어진 전립선암에 관한 가족력, 치료 기록, 신체 조건을 수집하는 것을 추가로 더 포함하며; 그리고 상기 가족력, 치료 기록 및/또는 신체 조건은 상기 전체적인 복합값을 형성하는 결합된 데이터에 포함되는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제2항 내지 제15항까지의 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 추가적인 바이오마커의 카테고리에 속하는 다수의 전립선암 바이오마커의 하나 또는 각각의 존재 또는 농도를 측정하고; 상기 추가적인 전립선암 바이오마커 카테고리에 대하여 추가적인 바이오마커 복합값을 형성하기 위해서 상기 추가적인 전립선암 바이오마커의 카테고리에 관한 데이터를 결합시키며; 그리고 전체적인 복합값에 상기 추가적인 바이오마커 복합값을 포함시킴으로써 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리를 분석하는 것을 추가로 더 포함함에 있어서; 추가적인 바이오마커 복합값을 형성하기 위한 데이터의 결합은 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리에 전립선암 바이오마커를 하나 이상 포함하도록 누적적으로 설계된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16항의 방법에 있어서, 전립선암 바이오마커의 추가적인 카테고리는 상기 바이오마커 대식세포 억제하는 사이토키닌-1(MIC-1)과 선택적으로 바이오마커와 관련된 또다른 대식세포 억제하는 사이토키는-1(MIC-1) 또는 상기 바이오마커 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB)와 선택적으로 바이오마커와 관련된 또 다른 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 혈액 샘플인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제12항 내지 제18항까지의 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 전체적인 합성값은 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 비첨가적 효과와 해당 전립선암 바이오마커 농도가 활용되는 방법을 사용하여 계산되는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 환자는 25보다 큰 체질량지수를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재 측정은 말디(MALDI) 질량 분석법의 사용에 의해 수행되는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 전립선암 바이오마커의 존재 또는 농도 측정은 마이크로어레이(microarray) 기술의 사용에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 단일 염기 다형성의 존재 또는 부존재를 측정하는 것은 상기 단일 염기 다형성의 대립 유전자의 수를 측정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- - 상기 리간드의 첫 번째 카테고리는 전립선암 바이오마커와 특이적으로 결합하고, 그리고 바람직하게는 적어도 전립선 특이 항원(PSA), 전체적인 전립선 특이 항원(tPSA), 온전한 전립선 특이 항원(iPSA), 자유로운 전립선 특이 항원(fPSA), 그리고 인간 칼크레인2(hK2) 그리고 선택적으로 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB) 및/또는 대식세포 억제하는 사이토키닌-1(MIC-1)중에서 하나인, 다수의 다른 전립선암 바이오마커 각각에 특이적으로 결합하고 있는 다수의 다른 리간드 포함하며; 그리고
- 상기 리간드의 두 번째 카테고리는 전립선암 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합하며, 그리고 예를 들어 rs11672691, rs11704416, rs3863641, rs12130132, rs4245739, rs3771570, rs7611694, rs1894292, rs6869841, rs2018334, rs16896742, rs2273669, rs1933488, rs11135910, rs3850699, rs11568818, rs1270884, rs8008270, rs4643253, rs684232, rs11650494, rs7241993, rs6062509, rs1041449, 또는 rs2405942, rs12621278, rs9364554, rs10486567, rs6465657, rs2928679, rs6983561, rs16901979, rs16902094, rs12418451, rs4430796, rs11649743, rs2735839, rs9623117 그리고 rs138213197중에서 적어도 하나인, 다수의 다른 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 각각에 특이적으로 결합하고 있는 다수의 다른 리간드를 포함하는 것임을 특징으로 하는 적어도 두 개의 다른 리간드 카테고리에 속하는 고정된 고형 상을 포함하는, 제 1항의 ii)의 (1)과 ii)의 (2) 단계를 수행하는 시험평가 장치. - 제11항의 방법을 수행하기 위한 제24항의 시험평가 장치에서, 고형 상은 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합하고 있는 고정된 리간드의 세 번째 카테고리를 추가로 더 포함하고, 예를 들어 rs1227732, rs3213764, rs1354774, rs2736098, rs401681, rs10788160, rs11067228, rs1363120, rs888663, 그리고 rs1054564중에서 적어도 하나인, 다수의 다른 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 하나 또는 각각에 특이적으로 결합되어 있는 다수의 다른 리간드중에서 하나 또는 다수를 포함하는 것임을 특징으로 하는 장치.
- 제13항의 방법을 수행하기 위한 제24항 또는 제25항의 시험평가 장치에서, 고형 상은 상기 개인의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합되어 있는 고정된 리간드의 네 번째 카테고리를 추가로 더 포함하고, 예를 들어 rs3817334, rs10767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rs10938397, 그리고 rs1558902중에서 적어도 하나인, 다수의 다른 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성중에서 하나 또는 다수에 특이적으로 결합되어 있는 다른 리간드의 하나 또는 다수를 포함하는 것임을 특징으로 하는 장치.
- - 상기 검출 분자의 첫 번째 카테고리는 바람직하게는 전립선 특이 항원(PSA), 전체적인 전립선 특이 항원(tPSA), 온전한 전립선 특이 항원(iPSA), 자유로운 전립선 특이 항원(fPSA), 그리고 인간 칼크레인2(hK2) 그리고 선택적으로 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB) 및/또는 대식세포 억제하는 사이토키닌-1(MIC-1)중에서 적어도 하나인, 전립선암 바이오마커를 검출 할 수 있으며; 그리고
- 상기 검출 분자의 두 번째 카테고리는 예를 들어, rs11672691, rs11704416, rs3863641, rs12130132, rs4245739, rs3771570, rs7611694, rsl894292, rs6869841, rs2018334, rs16896742, rs2273669, rsl933488, rs11135910, rs3850699, rs11568818, rs1270884, rs8008270, rs4643253, rs684232, rs11650494, rs7241993, rs6062509, rs1041449, 또는 rs2405942, rs12621278, rs9364554, rs10486567, rs6465657, rs2928679, rs6983561, rs16901979, rs16902094, rs12418451, rs4430796, rs11649743, rs2735839, rs9623117 그리고 rs138213197중에서 적어도 하나인, 전립선암 관련 단일 염기 다형성을 검출 할 수 있는 것임을 특징으로 하는; 제24항의 시험평가 장치와 검출 분자의 적어도 두 개의 카테고리를 포함하는 제 1항의 ii)의 (1)단계와 ii)의 (2)단계를 수행하는 평가 키트. - 제 27항의 평가 키트에 있어서, 제25항의 시험평가 장치와 예를 들어 rs1227732, rs3213764, rs1354774, rs2736098, rs401681, rs10788160, rs11067228, rs1363120, rs888663, 그리고 rs1054564중에서 적어도 하나인, 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성을 검출 할 수 있는 검출 분자의 세 번째 카테고리를 포함하는 것임을 특징으로 하는 평가 키트.
- 제27항 또는 제28항의 평가 키트에 있어서, 제26항의 시험평가 장치와 예를 들어 rs3817334, rs10767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rs10938397, 그리고 rs1558902중에서 적어도 하나인, 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성을 검출 할 수 있는 검출 분자의 네 번째 카테고리를 포함하는 것임을 특징으로 하는 평가 키트.
- - 상기 리간드의 첫 번째 카테고리는 특이적으로 전립선암 바이오마커에 결합하며, 그리고 전립선 특이 항원(PSA), 전체적인 전립선 특이 항원(tPSA), 온전한 전립선 특이 항원(iPSA), 자유로운 전립선 특이 항원(fPSA), 그리고 선택적으로 베타 마이크로세미노프로테인(MSMB) 및/또는 대식세포 억제하는 사이토키닌-1(MIC-1)중에서 적어도 하나로부터 선택된 다수의 다른 전립선암 바이오마커의 각각에 특이적으로 결합되어 있는 다수의 다른 리간드를 포함하며; 그리고
- 상기 리간드의 두 번째 카테고리는 전립선암 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합되며, 그리고 rs11672691, rs11704416, rs3863641, rs12130132, rs4245739, rs3771570, rs7611694, rs1894292, rs6869841, rs2018334, rs16896742, rs2273669, rs1933488, rs11135910, rs3850699, rs11568818, rs1270884, rs8008270, rs4643253, rs684232, rs11650494, rs7241993, rs6062509, rs1041449, 또는 rs2405942, rs12621278, rs9364554, rs10486567, rs6465657, rs2928679, rs6983561, rs16901979, rs16902094, rs12418451, rs4430796, rs11649743, rs2735839, rs9623117 그리고 rs138213197중에서 적어도 하나로부터 선택된, 다수의 다른 전립선암 관련 단일 염기 다형성의 각각에 특이적으로 결합되어 있는 다수의 다른 리간드를 포함하는 것임을 특징으로 하는; 적어도 두 개의 다른 리간드의 카테고리에 고정된 고형 상을 포함하는 시험평가 장치. - 제30항의 시험평가 장치에 있어서, 상기 고형 상은 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합되어 있고, rs1227732, rs3213764, rs1354774, rs2736098, rs401681, rs10788160, rs11067228, rs1363120, rs888663, 그리고 rs1054564중에서 적어도 하나로부터 선택된 다수의 다른 전립선암 바이오마커 농도 관련 단일 염기 다형성의 하나 또는 각각에 특이적으로 결합되어 있는 하나 또는 다수의 다른 리간드를 포함하는 고정된 리간드의 세 번째 카테고리를 추가로 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 장치.
- 제30항 또는 제31항의 시험평가 장치에 있어서, 상기 고형 상은 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성에 특이적으로 결합되어 있고, rs3817334, rs10767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rs10938397, 그리고 rs1558902중에서 적어도 하나로부터 선택된 다수의 다른 상기 환자의 체질량지수 관련 단일 염기 다형성의 하나 또는 각각에 특이적으로 결합되어 있는 하나 또는 다수의 다른 리간드를 포함하는 고정된 리간드의 네 번째 카테고리를 추가로 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 장치.
- 컴퓨터 프로그램은 제1항의 i)내지 vi)단계와 같은, 제1항의 iii), iv), v)단계를 수행하기 위한 소프트웨어 코드 수단을 포함하는 것임을 특징으로 하는, 디지털 컴퓨터의 최초 메모리에 곧바로 적재 가능한 컴퓨터 프로그램 제품.
- 제 33항의 컴퓨터 프로그램 제품에 있어서, 제11항의 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 제품이 소프트웨어 코드 수단을 추가로 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 컴퓨터 프로그램 제품.
- 제33항 또는 제34항의 컴퓨터 프로그램 제품에 있어서, 제13항의 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 제품이 소프트웨어 코드 수단을 추가로 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 컴퓨터 프로그램 제품.
- 제30항의 시험평가 장치와 제33항의 컴퓨터 프로그램 제품 기구 또는 제31항의 시험평가 장치와 제34항의 컴퓨터 프로그램 제품 기구 또는 제32항의 시험평가 장치와 제35항의 컴퓨터 프로그램 제품 기구를 포함하는 것임을 특징으로 하는 장비.
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