ES2667326T3 - Procedimiento para indicar la presencia o no presencia de cáncer de próstata agresivo - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento basado en una combinación de datos diseñada de forma redundante para indicar la presencia o no presencia de cáncer de próstata (CaP) agresivo en un individuo, que comprende los pasos de: 1. Proporcionar al menos una muestra biológica de dicho individuo; 2. Analizar en dicha muestra biológica a. una categoría de biomarcadores de CaP, midiendo la presencia o la concentración de al menos tres biomarcadores de CaP de tipo calicreína; y b. una categoría de SNP relacionados con el CaP (SNPcp), midiendo la presencia o ausencia de uno o dos alelos de riesgo de cada uno de los diversos SNPcp de dicha categoría de SNPcp; 3. Combinar los datos relativos a al menos tres biomarcadores de CaP de tipo calicreína para formar un valor compuesto de biomarcador que represente el riesgo de desarrollar CaP relacionado con biomarcadores de CaP, donde el procedimiento permite ignorar datos de un subconjunto de al menos uno de dichos biomarcadores de CaP, como por ejemplo uno o dos de dichos biomarcadores de CaP, al formar dicho valor compuesto de biomarcadores de al menos tres biomarcadores de CaP; 4. Combinar los datos relativos a dicha categoría de SNPcp para formar un valor compuesto de SNPcp que represente el riesgo de desarrollar CaP relacionado con SNPcp, donde el procedimiento permita ignorar datos de un subconjunto de aproximadamente del 10 % al 30 %, como por ejemplo el 15 %, 20 % o 30 % de los SNPcp de la categoría de SNPcp, al formar el valor compuesto de SNPcp, donde dicho valor compuesto de SNPcp se forma a partir de al menos 70 SNPcp seleccionados de entre cualquiera de los SNPcp de la tabla I o la tabla II; 5. Combinar el valor compuesto de biomarcadores y el valor compuesto de SNPcp para formar un valor compuesto global; 6. Correlacionar dicho valor compuesto global con la presencia o no presencia de CaP agresivo en dicho individuo comparando dicho valor compuesto global con un valor de corte predeterminado establecido con muestras de control de presencia conocida de CaP agresivo y de no presencia conocida de CaP agresivo, donde al menos uno, como por ejemplo dos, de dichos biomarcadores de CaP de tipo calicreína se selecciona de entre el grupo compuesto por (i) PSA, (ii) PSA total (tPSA), (iii) PSA intacto (iPSA), (iv) PSA libre (fPSA) y (v) hK2.

Description

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En una realización, que puede combinarse con la realización mencionada anteriormente, el dispositivo de ensayo descrito anteriormente comprende un dispositivo de espectrometría de masas usando desorción/ionización mediante láser asistida por matriz (MALDI), para la medición de la presencia o ausencia de un SNP.
5 Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un kit de ensayo para realizar la etapa 2a (es decir, medir una presencia o concentración de al menos un biomarcador de CaP) y la etapa 2b (es decir, medir una presencia o ausencia de al menos un SNPcp) del procedimiento descrito anteriormente para indicar la presencia o no presencia de cáncer de próstata agresivo en un individuo, comprendiendo el correspondiente dispositivo de ensayo como se describe anteriormente y al menos dos categorías de moléculas de detección, donde:
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-
la primera categoría de dichas moléculas de detección es capaz de detectar al menos tres biomarcadores de CaP de tipo calicreína, incluyendo al menos uno de PSA, iPSA, tPSA, fPSA y hK2 y, opcionalmente, MSMB y/o MIC-1; y
-
la segunda categoría de dichas moléculas de detección es capaz de detectar un SNPcp y donde al menos 70 SNP se seleccionan de entre las listas de SNP de la tabla I o II.
15 En una realización, el kit de ensayo comprende un dispositivo de ensayo que está adaptado además para medir la presencia o ausencia de al menos un SNPbm y una tercera categoría de moléculas de detección que es capaz de detectar un SNPimc, como por ejemplo al menos uno de rs1227732, rs3213764, rs1354774, rs2736098, rs401681, rs10788160, rs11067228, rs1363120, rs888663 y rs1054564.
20 En una realización, el kit de ensayo comprende un dispositivo de ensayo que está adaptado para medir la presencia
o ausencia de al menos un SNPimc, y una cuarta categoría de moléculas de detección que es capaz de detectar un SNPimc, como por ejemplo al menos uno de rs3817334, rs10767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rs10938397 y rs1558902.
25 Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un dispositivo de ensayo que comprende una fase sólida sobre la que hay inmovilizadas al menos dos categorías diferentes de ligando, donde:
- la primera categoría de dichos ligandos se une específicamente a al menos tres biomarcadores de CaP de tipo
30 calicreína e incluye una diversidad de ligandos diferentes que se unen específicamente a cada uno de una diversidad de diferentes biomarcadores de CaP de tipo calicreína, que incluyen al menos uno de PSA, iPSA, tPSA, fPSA y hK2 y, opcionalmente, MSMB y/o MIC-1; y
- la segunda categoría de dichos ligandos se une específicamente a una diversidad de SNPcp e incluye una
35 diversidad de ligandos diferentes que se unen específicamente a cada uno de una diversidad de SNPcp diferentes y donde la diversidad de SNPcp comprende al menos 70 SNPcp seleccionados de entre las listas de SNP de la tabla I
o la tabla II.
En una realización del dispositivo de ensayo, la fase sólida además tiene una tercera categoría de ligandos
40 inmovilizados que se unen específicamente a un SNPbm y que incluyen uno o una diversidad de ligandos diferentes que se unen específicamente a uno o a cada uno de una diversidad de SNPbm diferentes, seleccionados de entre al menos uno de rs1227732, rs3213764, rs1354774, rs2736098, rs401681, rs10788160, rs11067228, rs1363120, rs888663 y rs1054564.
45 En una realización adicional del dispositivo de ensayo, la fase sólida además tiene una cuarta categoría de ligandos inmovilizados que se unen específicamente a un SNPimc, y que incluyen uno o una diversidad de ligandos diferentes que se unen específicamente a uno o a cada uno de una diversidad de SNPimc diferentes, seleccionados de entre al menos uno de rs3817334, rs10767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rs10938397 y rs1558902.
50 Aún otro aspecto de la invención proporciona un programa informático que se puede cargar directamente en la memoria interna de un ordenador digital, donde el programa informático comprende medios de código de software para realizar al menos la etapa 3 (es decir, combinar los datos relativos a dicha categoría de biomarcadores de CaP para formar un valor compuesto de biomarcadores), la etapa 4 (es decir, combinar los datos relativos a dicha
55 categoría de SNPcp para formar un valor compuesto de SNPcp), la etapa 5 (es decir, combinar el valor compuesto de biomarcadores y el valor compuesto de SNPcp para formar un valor compuesto global) y/o la etapa 6 (correlacionar dicho valor compuesto global con la presencia o no presencia de CaP agresivo en dicho individuo comparando el valor compuesto global con un valor de corte predeterminado establecido con muestras de control de CaP agresivo conocido y diagnóstico de enfermedad benigna) del procedimiento descrito anteriormente para indicar
60 la presencia o no presencia de cáncer de próstata agresivo en un individuo; como por ejemplo la etapa 1 (es decir,
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la forma truncada (-2) pro PSA, PSA intacto, fosfatasa ácida prostática (PAP) humana y calicreína 2 humana (abreviado hK2, HK2 o hk2 en la presente solicitud).
El término «polimorfismo de un solo nucleótido» (SNP) se refiere a las propiedades genéticas de un locus definido
5 en el código genético de un individuo. Un SNP puede estar relacionado con un mayor riesgo de CaP por lo que se puede usar para evaluaciones diagnósticas y pronósticas de un individuo. La base de datos Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP) es un archivo de la variación genética dentro y a lo largo de diferentes especies desarrollado y gestionado por el National Center for Biotechnology Information (NCBI) en colaboración con el National Human Genome Research Institute (NHGRI), ambos ubicados en EE. UU. Aunque el nombre de la base de
10 datos implica únicamente una recopilación de una clase de polimorfismos (es decir, polimorfismos de un solo nucleótido [SNP]), contiene de hecho una serie de variaciones moleculares. Cada registro exclusivo de SNP enviado recibe un número de ID de SNP de referencia («rs#»; «grupo de refSNP»). En esta solicitud, los SNP se identifican principalmente usando números rs#. En consecuencia, dentro de la presente solicitud, SNP se usa para hacer referencia a la serie de variaciones moleculares incluidas en la dbSNP, y no solo a los polimorfismos de un solo
15 nucleótido. Para los fines de la presente solicitud, el término «SNP» y los «SNP» se pueden usar de manera intercambiable para describir el singular y/o el plural del «polimorfismo de un solo nucleótido».
El término «índice de masa corporal» (IMC) se refiere a un indicador heurístico de la grasa corporal humana en relación con el peso y estatura de un individuo, según la fórmula IMC = peso / (estatura * estatura), donde «peso» es
20 el peso de un individuo expresado en kilogramos y «estatura» es la estatura de un individuo expresado en metros. Un valor de IMC normal saludable se considera que está típicamente dentro del intervalo de 18,5 a 25 y se considera normalmente que los individuos que tienen un IMC > 30 son obesos.
El término «cáncer de próstata agresivo» (CaPa) se refiere a una afección más grave que la enfermedad promedio
25 de cáncer de próstata. El CaPa se puede definir de diferentes formas, que incluyen, pero sin limitaciones, (a) cáncer de próstata con una puntuación de Gleason de 7 o superior, (b) cáncer de próstata en estadio tumoral de tres o superior, (c) cáncer de próstata en un individuo que tiene un valor de PSA superior a 10 ng/mL, (d) un individuo que tiene un valor de PSA aumentado (tiempo de duplicación inferior a un año) y (e) análisis de imágenes asistido por ordenador (p. ej., tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón
30 único (SPECT) o tomografía computarizada por rayos X (TC) o resonancia magnética (RM) o ecografía, o cualquier otro tipo de análisis de imágenes asistido por ordenador) indicativo de un tamaño de tumor en el cuartil superior de la población de pacientes.
El término «antecedentes patológicos» se refiere a la información relacionada con exploraciones, diagnósticos y/o
35 tratamientos para cualquier cáncer históricos. Un ejemplo no limitante de antecedentes patológicos es si se ha examinado previamente a un sujeto por la presencia de CaP por medio de una biopsia de próstata.
El término «categoría de parámetros» se refiere a un grupo o una familia de parámetros relacionados, como por ejemplo biomarcadores relacionados o SNP relacionados, que son parcial o completamente redundantes en 40 términos de rendimiento predictivo. Un ejemplo de categoría de parámetros son los «biomarcadores de tipo calicreína», una categoría que incluye por ejemplo PSA, PSA total (tPSA), PSA intacto (iPSA), PSA libre (fPSA) y hk2. Otro ejemplo de categoría de parámetros es «SNP relacionado con IMC», una categoría que incluye los SNP que están relacionados con el IMC de un individuo. En los modelos de predicción de la presente invención, puede ser suficiente tener resultados de mediciones (datos) de un subconjunto de los miembros de cada categoría, de
45 modo que esté representada cada categoría en el modelo de predicción, aunque usando solo un subconjunto de los miembros de las respectivas categorías. El término «categoría de parámetros» a veces se denomina únicamente «categoría» en la presente solicitud.
El término «valor compuesto» se refiere a la combinación de datos relacionados con una categoría de parámetros
50 dentro de un valor representativo de dicha categoría de parámetros. La combinación de datos se puede realizar normalmente según una o más ecuaciones predeterminadas. Un valor compuesto es el resultado de la combinación de datos según una o más ecuaciones predeterminadas. Las ecuaciones diferentes son aplicables a diferentes resultados de mediciones (es decir, datos), dependiendo de para qué subconjuntos de los miembros de la categoría de parámetros están disponibles esos datos. Un ejemplo no limitante de un procedimiento para formar un valor
55 compuesto de una categoría de parámetros en particular es usar el promedio de los resultados disponibles para los miembros de dicha categoría. El término «valor compuesto» a veces se denomina «puntuación» en la presente solicitud. Un ejemplo no limitante de un valor compuesto es «valor compuesto del biomarcador». Otro ejemplo no limitante de un valor compuesto es «valor compuesto genético» (o «puntuación genética») y más específicamente, «valor compuesto de SNP».
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El término «combinación de datos diseñada de forma redundante» se refiere a una combinación de datos obtenida mediante una diversidad de mediciones para formar un valor compuesto de una o más categorías de parámetros o subconjunto de las mismas, donde la combinación de datos se realiza de forma que un valor compuesto que representa una categoría de parámetros se puede generar en función de un subconjunto de datos de dicha
5 categoría, por ejemplo, donde algunos datos se omiten o son erróneos o en función del conjunto completo de datos de dicha categoría.
El término «una diversidad» como se usa en la presente solicitud significa «dos o más».
10 La presente invención proporciona procedimientos diagnósticos para ayudar en la indicación, estimación, detección y/o determinación de la presencia o no presencia de cáncer de próstata agresivo en un sujeto. La presente invención puede, si se desea, ajustarse a subpoblaciones definidas para aumentar el rendimiento y la utilidad de la invención en dicha subpoblación. Incluso aunque la presente invención se puede aplicar a la población general de individuos masculinos, es posible generar procedimientos diagnósticos para la detección de CaPa con rendimiento mejorado
15 para subpoblaciones definidas. Un ejemplo no limitante de una subpoblación definida son individuos que tienen un índice de masa corporal (IMC) alto, por ejemplo, IMC > 25 o IMC > 30 o IMC > 35. Otro ejemplo no limitante de una subpoblación definida son individuos que tienen un valor de PSA bajo, por ejemplo, PSA < 4 ng/mL o PSA < 3 ng/mL
o PSA < 2 ng/mL o PSA < 1 ng/mL.
20 El principio básico de la invención es el uso de combinaciones de biomarcadores e información genética de tal manera que el uso combinatorio de la información evaluada sobre el individuo mejora la calidad del diagnóstico.
• Obtención de los antecedentes familiares relativos al CaP de dicho paciente (categoría ANT).
• Obtención de datos de la exploración física del paciente, como peso, IMC, edad y similares (categoría DEF). 25 • Obtención de diversas muestras biológicas de dicho paciente.
•
Medir o cuantificar en dichas muestras biológicas la presencia o la concentración de una diversidad de biomarcadores definidos (categoría biomarcadores), seguido por la combinación de datos relativos a dichos biomarcadores para formar un valor compuesto de biomarcadores.
•
Medir o cuantificar en dichas muestras biológicas el estado genético de dichos pacientes con respecto a una
30 diversidad de SNP definidos relacionados con el CaP (categoría SNPcp), midiendo o cuantificando la presencia o ausencia de una diversidad de SNP definidos relacionados con el CaP (SNPcp) y seguido por la combinación de los datos obtenidos relativos a los SNP relacionados con el CaP para formar un valor compuesto de SNPcp.
• Medir o cuantificar en dichas muestras biológicas el estado genético de dichos pacientes con respecto a una diversidad de SNP definidos relacionados con el nivel de expresión de biomarcadores o la concentración de
35 biomarcadores (categoría SNPbm), midiendo o cuantificando la presencia o ausencia de una diversidad de SNP definidos relacionados con el nivel de expresión de biomarcadores o la concentración de biomarcadores (SNPbm) para formar un valor compuesto de SNPbm.
• Medir o cuantificar en dichas muestras biológicas el estado genético de dichos pacientes con respecto a unadiversidad de SNP definidos relacionados con el Índice de Masa Corporal (IMC) de dicho individuo (categoría
40 SNPimc), midiendo o cuantificando la presencia o ausencia de una diversidad de SNP definidos relacionados con el IMC (SNPimc) para formar un valor compuesto de SNPimc.
• Combinar los datos de al menos dos de las categorías definidas anteriormente para formar un valor compuesto global para su uso en la detección de cáncer de próstata agresivo incipiente.
• Determinar mediante el uso de dicho valor compuesto global, solo o en combinación con datos adicionales, si es 45 probable que el paciente sufra CaPa.
Más en detalle, la etapa que comprende la obtención de los antecedentes familiares incluye, pero sin limitaciones, la identificación de si algún familiar allegado varón (como el padre, hermano o hijo del paciente) sufre o ha sufrido CaP.
50 La información de la exploración física del paciente se obtiene normalmente a través de una exploración física regular en la que se recaba la edad, peso, estatura, IMC y datos físicos similares.
La obtención de muestras biológicas de un paciente incluye, pero sin limitaciones, plasma, suero, ADN de leucocitos periféricos y orina.
La cuantificación de la presencia o la concentración de biomarcadores en una muestra biológica se puede hacer de muchas formas. Un procedimiento frecuente es el uso de ensayos de inmunoabsorción ligados a enzima (ELISA) que utilizan anticuerpos y una curva de calibración para evaluar la presencia y (si es posible) la concentración de un biomarcador seleccionado. Los ensayos de tipo ELISA son comunes y conocidos en la técnica, como resulta 60 evidente a partir de la publicación «Association between saliva PSA and serum PSA in conditions with prostate
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imagen7
con CaP. Entre los miembros adecuados se incluyen (pero sin limitaciones) los SNP enumerados anteriormente. Un subconjunto de los miembros de esta categoría sería suficiente para representar la categoría como tal en un modelo predictivo.
5 Entre los SNP adecuados relacionados con otros procesos diferentes al CaP se incluyen, pero sin limitaciones, rs3213764, rs1354774, rs2736098, rs401681, rs10788160 y rs11067228, estando todos ellos relacionados con el nivel de expresión de PSA. Es posible definir una categoría de parámetros como «SNP relacionados con la concentración de PSA» o «SNP relacionados con el nivel de expresión de PSA», que incluye SNP relacionados con la concentración o el nivel de expresión de PSA. Un subconjunto de los miembros de esta categoría sería suficiente
10 para representar la categoría como tal en un modelo predictivo. Los SNP rs3213764 y rs1354774 están especialmente relacionados con el nivel de expresión de PSA libre.
Entre los SNP adecuados relacionados con otros procesos diferentes al CaP se incluyen además, pero sin limitaciones, rs1363120, rs888663, rs1227732 y rs1054564, estando todos ellos relacionados con el nivel de
15 expresión del biomarcador de citoquina de inflamación MIC-1. Es posible definir una categoría de parámetros como «SNP relacionados con la concentración de MIC-1» o «SNP relacionados con el nivel de expresión de MIC-1», que incluye SNP relacionados con la concentración o el nivel de expresión de MIC-1. Un subconjunto de los miembros de esta categoría sería suficiente para representar la categoría como tal en un modelo predictivo.
20 Es posible definir una categoría de parámetros como «SNP relacionados con la concentración de biomarcador de CaP» o «SNP relacionados con el nivel de expresión de biomarcador de CaP» que incluye SNP relacionados con la concentración o el nivel de expresión de biomarcadores relevantes como por ejemplo antígeno prostático específico (PSA) en forma libre o en forma de complejo, pro PSA (un conjunto de isoformas de PSA) y, en particular, la forma truncada (-2) pro PSA, PSA intacto, fosfatasa ácida prostática (PAP) humana, calicreína 2 humana (hK2), antígeno
25 temprano de cáncer de próstata (EPCA), proteína secretora prostática (PSP94, también conocida como microseminoproteína-beta y MSMB), glutatión S-transferasa π (GSTP1), α-metilacil coenzima A racemasa (AMACR) y citoquina inhibidora de macrófagos 1 (MIC-1; también conocida como GDF-15). Un subconjunto de los miembros de esta categoría sería suficiente para representar la categoría como tal en un modelo predictivo.
30 Entre los SNP adecuados relacionados con otros procesos diferentes al CaP además se incluyen, pero sin limitaciones, rs3817334, rs10767664, rs2241423, rs7359397, rs7190603, rs571312, rs29941, rs2287019, rs2815752, rs713586, rs2867125, rs9816226, rs10938397 y rs1558902, estando todos ellos relacionados con el IMC de un individuo. Otro SNP adecuado relacionado con el IMC se describe en el artículo «Contribution of 32 GWAS-identified common variants to severe obesity in European adults referred for bariatric surgery» de Mägi y coautores publicado
35 en PLoS One. 7 de agosto de 2013; 8(8):e70735. Es posible definir una categoría de parámetros como «SNP relacionados con el nivel de expresión del IMC» que incluya SNP relacionados con el IMC del individuo. Un subconjunto de los miembros de esta categoría sería suficiente para representar la categoría como tal en un modelo predictivo.
40 Un conjunto preferido de SNP usado en la evaluación de la presencia o no presencia de cáncer de próstata agresivo en un sujeto es rs582598, rs439378, rs2207790, rs1046011, rs10458360, rs7525167, rs10489871, rs7529518, rs4245739, rs4512641, rs10178804, rs11900952, rs1873555, rs10191478, rs6755901, rs6545962, rs721048, rs2710647, rs12612891, rs2028900, rs1009, rs12233245, rs6760417, rs10496470, rs10199796, rs12475433, rs16860513, rs12151618, rs3765065, rs13017302, rs12988652, rs871688, rs749264, rs3771570, rs4346531,
45 rs6770955, rs12637074, rs2660753, rs13319878, rs6437715, rs2162185, rs1515542, rs2270785, rs9830294, rs1439024, rs6762443, rs888507, rs6794467, rs12490248, rs1477886, rs4833103, rs3796547, rs17779822, rs2366711, rs16849146, rs1894292, rs12640320, rs3805284, rs12500426, rs4699312, rs17021918, rs7679673, rs2047408, rs2647262, rs12506850, rs7658048, rs2078277, rs12505546, rs13113975, rs4246742, rs2736098, rs401681, rs11134144, rs10060513, rs40485, rs2087724, rs1482679, rs16901841, rs1295683, rs2070874,
50 rs7752029, rs2018334, rs9358913, rs1140809, rs409558, rs3096702, rs9267911, rs2025645, rs9359428, rs6569371, rs2813532, rs1933488, rs712242, rs6934898, rs9456490, rs651164, rs3120137, rs9364554, rs9457937, rs10486562, rs10807843, rs7801918, rs6962297, rs2465796, rs6957416, rs7777631, rs2272316, rs6961773, rs2132276, rs13265330, rs16887736, rs2911756, rs2272668, rs2339654, rs1380862, rs9297746, rs12543663, rs10086908, rs16901922, rs1016343, rs17832285, rs16901979, rs4871779, rs10107982, rs16902094, rs620861,
55 rs17467139, rs6983267, rs9297756, rs10094059, rs7818556, rs1992833, rs986472, rs12552397, rs4273907, rs4237185, rs753032, rs11253002, rs2386841, rs10795841, rs10508422, rs7075945, rs10508678, rs539357, rs10826398, rs3818714, rs7090755, rs10993994, rs4382847, rs1891158, rs10887926, rs10788160, rs6579002, rs10832514, rs7358335, rs1944047, rs3019779, rs10896437, rs12793759, rs7106762, rs7102758, rs2449600, rs585197, rs2509867, rs11568818, rs7125415, rs11601037, rs11222496, rs4570588, rs6489721, rs3213764,
60 rs17395631, rs4423250, rs11168936, rs10875943, rs3759129, rs902774, rs1827611, rs4760442, rs11610799,
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hipotético, los 100 + 100 individuos) en el que se deriva la relación entre Y y la enfermedad o afección en estudio. En este caso hipotético se asume que si Y > 5, el riesgo de que el individuo tenga la enfermedad E es elevado y si Y > 10, el riesgo es muy alto.
5 Ahora se asume que se está analizando Prot1, Prot2, Snp1, Snp2 y Snp3 en un primer individuo A. En este caso en particular, se hicieron con éxito todas las mediciones y produjeron los siguientes resultados:
Prot1 = 3 ng/mL Prot2 = 6 ng/mL
10 Snp1 = homocigoto negativo, es decir, sin alelos de riesgo = 0 Snp2 = heterocigoto positivo, es decir, un alelo de riesgo = 1 Snp3 = homocigoto positivo, es decir, dos alelos de riesgo = 2
El valor compuesto para la categoría de biomarcadores proteicos será en este caso P = (3 + 2*6)/3 = 5. El valor
15 compuesto para la categoría genética, también conocida como puntuación genética, es puntuación = (0*log(1,1)+1*log(1,2)+2*log(1,3))/3 = 0,2357. El valor compuesto global es Y = 5 + 10 * 0,2357 = 7,357. Por tanto, se estima que el riesgo de que el individuo A tenga la enfermedad E es elevado pero no muy alto.
Ahora se asume además que se está analizando Prot1, Prot2, Snp1, Snp2 y Snp3 en un segundo individuo B. En 20 este caso en particular, se hicieron tres mediciones con éxito y produjeron los siguientes resultados:
Prot1 = 2 ng/mL Prot2 = DATOS NO DISPONIBLES Snp1 = homocigoto positivo, es decir, dos alelos de riesgo = 2
25 Snp2 = DATOS NO DISPONIBLES Snp3 = heterocigoto positivo, es decir, un alelo de riesgo = 1
El valor compuesto para la categoría de biomarcadores proteicos será en este caso P' = 2, porque solo se dispone de los resultados de Prot1. El valor compuesto para la categoría genética, también conocida como puntuación 30 genética, es puntuación = (2*log(1,1)+1*log(1,3))/2 = 0,2264. El valor compuesto global es Y = 2 + 10 * 0,2264 = 4,264. Por tanto, se estima que el riesgo de que el individuo B tenga la enfermedad E es bajo.
Por lo general, en modelos que predicen el riesgo de desarrollar CaPa, existe a menudo uno o dos valores de corte definidos. La elección del valor de corte (o nivel de corte) depende de muchos factores, que incluyen, pero sin 35 limitaciones, el riesgo de la enfermedad como tal y el riesgo asociado con diagnosticar de forma inexacta como positivo a un individuo que no tiene la enfermedad (falso positivo). En el caso general, un modelo predictivo habitualmente es una función monotónica Y = f(x1, x2, ... ,xN) donde el riesgo estimado de tener la enfermedad se correlaciona con el valor creciente de Y. Esto significa que si el valor de corte se establece a un nivel bajo, la prueba producirá un gran número de resultados falsos positivos, pero por otro lado, detectará a la mayoría de los individuos 40 que tienen realmente la enfermedad. Si el nivel de corte se establece a un valor alto ocurre lo contrario, donde los individuos que tienen un valor de Y por encima del nivel de corte tendrán la enfermedad con una probabilidad muy alta, pero un gran número de individuos con la enfermedad recibirán un resultado negativo de la prueba (es decir, un gran número de resultados falsos negativos). La elección del nivel de corte depende de muchos factores, incluido el resultado socio-económico de equilibrar (a) los individuos en los que no se detecta la enfermedad y (b) los individuos
45 tratados que no tienen la enfermedad.
Cuando se aplica en la práctica, ocurrirá ocasionalmente que una o algunas mediciones fallarán debido a, por ejemplo, problemas técnicos imprevistos, un error humano o cualquier otro motivo imprevisto o poco frecuente. En tales casos, el conjunto de datos obtenidos de un individuo estará incompleto. Normalmente, dicho conjunto de 50 datos incompleto sería difícil o incluso imposible de evaluar. No obstante, la presente invención se basa en mediciones de un gran número de características de las cuales muchas son parcialmente redundantes. Esto significa que también en el caso de individuos cuyo conjunto de datos esté incompleto, será posible en muchos casos realizar una evaluación de alta calidad de acuerdo con la invención. Esto es particularmente cierto dentro de categorías, donde por ejemplo los biomarcadores de tipo calicreína están correlacionados y son parcialmente 55 redundantes. Técnicamente es posible, por tanto, aplicar una estrategia algorítmica en dos etapas, donde la contribución de biomarcadores de tipo calicreína se resume en una puntuación de calicreína (o valor de calicreína). Esta puntuación de calicreína se combina en una segunda etapa con otros datos (tales como la puntuación genética, la edad y los antecedentes familiares, por mencionar algunos ejemplos no limitantes) para producir una declaración diagnóstica o pronóstica de CaP. Se pueden implementar procedimientos similares en dos etapas para otras clases 60 de marcadores, tales como marcadores genéticos relacionados con el IMC o biomarcadores proteicos relacionados
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dicho valor compuesto de biomarcadores. Una ventaja del procedimiento de acuerdo con la presente invención es que la omisión, falta o pérdida de los datos relativos a un subconjunto de dichos biomarcadores de CaP es aceptable al formar el valor compuesto de biomarcadores.
5 Como el experto apreciará, la presente invención incluye que el procedimiento comprenda la formación del valor compuesto de biomarcadores a partir de los datos relativos a todos los biomarcadores de la categoría de biomarcadores, siempre que los datos relativos a todos los biomarcadores estén disponibles.
En una realización, el procedimiento permite ignorar un subconjunto de uno, dos, tres o cuatro de los biomarcadores
10 de CaP (i) PSA, (ii) PSA total (tPSA), (iii) PSA intacto (iPSA), (iv) PSA libre (fPSA) y (v) hK2. En otras palabras, el procedimiento permite que dicho valor compuesto de biomarcadores se forme a partir de datos relativos a un subconjunto de cuatro, tres, dos o uno de los biomarcadores de CaP (i)- (v), respectivamente.
Como se menciona previamente en la presente solicitud, el procedimiento puede comprender además analizar uno o
15 cada uno de una diversidad de categorías adicionales de biomarcadores de CaP, donde la combinación de datos para formar cada valor compuesto de biomarcadores adicional está diseñada de forma redundante donde la categoría adicional de biomarcadores de CaP comprende más de un biomarcador de CaP. El procedimiento permite ignorar un subconjunto de biomarcadores de CaP al formar el valor compuesto de biomarcadores. En otras palabras, el procedimiento permite que el valor compuesto de biomarcadores se forme a partir de los datos relativos a menos
20 de todos los biomarcadores de CaP de la categoría adicional de biomarcadores, tales como los datos relativos a un subconjunto del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de los biomarcadores de CaP de la categoría adicional de biomarcadores de CaP. Como el experto apreciará, la presente invención incluye que el procedimiento comprenda la formación de cada valor compuesto adicional de biomarcadores a partir de los datos relativos a todos los biomarcadores de CaP de la categoría de biomarcadores de CaP, siempre que los datos
25 relativos a todos los biomarcadores de CaP estén disponibles.
Las puntuaciones de riesgo genético (es decir, puntuaciones genéticas o valores compuestos genéticos, más en particular, valores compuestos de SNP) son también insensibles a pérdidas pequeñas de datos debido a, por ejemplo, problemas técnicos imprevistos, error humano o cualquier otro motivo inesperado o poco frecuente. La 30 contribución de un SNP a la puntuación del riesgo normalmente no se correlaciona con ningún otro SNP. En el caso de SNP, el cambio en el riesgo debido a cada SNP es pequeño, pero usando varios SNP relacionados con una afección en concreto, el cambio en el riesgo para dicha afección se hace suficientemente grande como para afectar al rendimiento del modelo. El número preferido de SNP para formar una puntuación genética es de al menos 3 SNP, preferiblemente 10 SNP, más preferiblemente 25 SNP, aún más preferiblemente 50 SNP, más preferiblemente 60 35 SNP, aún más preferiblemente 70 SNP, incluso más preferiblemente 80 SNP, más preferiblemente 90 SNP, incluso más preferiblemente 100 SNP, aún más preferiblemente 150 SNP, incluso más preferiblemente 200 SNP, aún más preferiblemente 250 y aún incluso más preferiblemente 300 SNP. Esto significa que el impacto de cualquier SNP individual sobre el resultado total normalmente es pequeño, y la omisión de unos pocos SNP normalmente no alterará en gran medida la evaluación del riesgo por medio de la puntuación genética global, es decir, no alterará 40 normalmente el valor compuesto de SNP de forma significativa. En el estado actual de la técnica, la pérdida de datos típica en las mediciones genéticas a gran escala es del orden del 1-2 %, lo que significa que si una puntuación está compuesta de 100 SNP diferentes, la caracterización genética típica de un individuo proporcionaría información sobre 98-99 de estos SNP. El modelo presente como tal, como se descubre en el trabajo de la presente invención, puede sin embargo soportar una pérdida o falta de datos más grande, como por ejemplo, 5-7 % de pérdida de
45 información, o 7-15 %, o incluso 15-30 %. En este sentido, la combinación de datos relativos a SNPcp es al menos parcialmente redundante.
En consecuencia, también con respecto a los marcadores genéticos (SNP), la presente invención se refiere a un procedimiento que se basa en una combinación de datos diseñada de forma redundante, como se define en otra 50 parte de la presente solicitud. El procedimiento permite ignorar al menos el 5 % de los SNPcp al formar el valor compuesto de SNP. En otras palabras, el procedimiento permite que el valor compuesto de SNPcp se forme a partir de los datos relativos a menos de todos los SNPcp de la categoría de SNPcp, más específicamente, los datos relativos a un subconjunto de a lo sumo el 95 % de dichos SNPcp. Como el experto apreciará, esto será equivalente a un procedimiento en el que se requieren los datos relativos a un subconjunto de a lo sumo el 95 % de dichos
55 SNPcp para formar dicho valor compuesto de SNPcp. Una ventaja del procedimiento de acuerdo con la presente invención es que la omisión, falta o pérdida de los datos relativos a un subconjunto de dichos SNPcp es aceptable al formar el valor compuesto de SNPcp.
Como el experto apreciará, la presente invención incluye que el procedimiento comprenda la formación del valor 60 compuesto de SNPcp a partir de los datos relativos a todos los SNPcp de la categoría de SNPcp, siempre que los
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