JP6625061B2 - 固形腫瘍癌を検出する方法 - Google Patents
固形腫瘍癌を検出する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6625061B2 JP6625061B2 JP2016556777A JP2016556777A JP6625061B2 JP 6625061 B2 JP6625061 B2 JP 6625061B2 JP 2016556777 A JP2016556777 A JP 2016556777A JP 2016556777 A JP2016556777 A JP 2016556777A JP 6625061 B2 JP6625061 B2 JP 6625061B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- psa
- biomarker
- cancer
- risk
- biological sample
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57434—Specifically defined cancers of prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57473—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving carcinoembryonic antigen, i.e. CEA
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
- G01N2333/96441—Serine endopeptidases (3.4.21) with definite EC number
- G01N2333/96455—Kallikrein (3.4.21.34; 3.4.21.35)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
本発明は、広く、診断マーカーとしての潜在的有用性を有する、様々な形態のタンパク質の検出および同定に関する。特に、本発明は、一つ以上のバイオマーカーの繰り返しの試験に関連し、ここでは、時間における差異が固形腫瘍癌、例えば前立腺癌の検出の改善のために用いられる。より具体的には、本発明は、固形腫瘍癌の検出を改善するために、所定のタイプの固形腫瘍癌の、一般的な腫瘍体積倍加時間の約0.5−25%あるいは特に約0.1%−15%に相当するタイムピリオド(time period)内に収集される少なくとも二つのバイオマーカー試験を利用することに関する。
血清の前立腺特異抗原(PSA)の測定は、前立腺癌(PCa)の検診および早期検出に、広く用いられている。EUROPEAN UROLOGY 60 (2011) 21-28(参照により本明細書に組み込まれる)に発表された、公的報告書「Polygenic Risk Score Improves Prostate Cancer Risk Prediction: Results from the Stockholm-1 Cohort Study」にてMarkus Aly および共著者により議論されているように、現在の臨床イムノアッセイにより測定可能な血清PSAは、主に、遊離「非複合」型(遊離PSA)、あるいはα1−抗キモトリプシン(ACT)との複合体のいずれかとして、存在する。血清中の総PSAに対する遊離PSAの比が、PCaの発見を大幅に改善させることが証明されている。年齢や家族歴などの他の因子もまた、PCaの発見をさらに改善し得る。PCaに関連する遺伝子マーカー、特に一塩基多型(SNP)の測定は、前立腺癌の検診および早期発見の、新たな様式である。特許公報WO2013172779(本文献は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、複数のPCa関連SNPの解析は、PSAなどのバイオマーカーおよび患者の一般的な情報と組み合わせることで、いくつかのSNPを組み合わせて遺伝子スコアとすることを通して、リスク評価を改善することができる。
A.第一の時点の前記個体由来の少なくとも一つの生体試料を提供し;
B.第二の時点の前記個体由来の少なくとも一つの生体試料を提供し;
C.前記少なくとも二つの生体試料において、前記所定の固形腫瘍癌に関連する、少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度を測定し;
D.少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に関する該データを組み合わせて、バイオマーカーの存在または濃度の変化を反映する動態複合値を形成し:
E.前記動態複合値を、所定の固形腫瘍癌が判っているものおよび良性疾病の診断のコントロールサンプルにより確立された規定のカットオフ値と比較することにより、前記個体における所定の固形腫瘍癌の有無と相関させる;
ここでは、
・第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、前記所定の固形腫瘍癌の一般的な腫瘍体積倍加時間の0.5%から25%の範囲内であり;および
・前記の測定される少なくとも一つのバイオマーカーが、前記の各生体試料において同じバイオマーカーである。
A.個体の、第一の時点および第二の時点に由来する少なくとも二つの生体試料において、所定の固形腫瘍癌に関連する、個体由来の少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度を決定し;
B.前記少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に関するデータを組み合わせて、バイオマーカーの存在または濃度の変化を反映する動態複合値を形成し;
C.前記動態複合値を、所定の固形腫瘍癌が判っているものおよび良性疾病の診断のコントロールサンプルにより確立された規定のカットオフ値と比較することにより、前記個体における所定の固形腫瘍癌の有無と相関させる;
ここでは、
・第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、前記所定の固形腫瘍癌の一般的な腫瘍体積倍加時間の0.5%から25%の範囲内であり;および
・前記の測定される少なくとも一つのバイオマーカーが、前記の各生体試料において同じバイオマーカーである。
・前記少なくとも二つの生体試料において、複数のSNPstの各々の有無を測定することにより、所定の固形腫瘍癌に関連するSNP(SNPst)のカテゴリーを解析し;
・前記SNPstのカテゴリーに関するデータを組み合わせて、前記所定の固形腫瘍癌の発症のSNPst関連リスクを表すSNPst複合値を形成し;
・動的な複合値およびSNPst複合値を組み合わせて総複合値を形成し;および
・総複合値を、所定の固形腫瘍癌が判っているものおよび良性疾病の診断のコントロールサンプルにより確立された規定のカットオフ値と比較することにより、前記個体における所定の固形腫瘍癌の有無と相関させること。
本出願の目的のため、および明確性のために、以下の定義を行った:
・第一の時点で、前記患者から、第一の生体試料を取得すること。
・第一の生体試料において、少なくとも一つの規定されたバイオマーカーの存在または濃度を定量化すること。
・場合により、前記患者から所定の固形腫瘍癌に関して、家族歴を収集すること。
・場合により、患者の身体的データ、例えば体重、BMI、年齢等を収集すること。
・所定の固形腫瘍癌の一般的な腫瘍体積倍加時間の約0.5−25%に相当するタイムピリオド内の第二の時点で、前記患者から、第二の生体試料を取得すること。
・第二の生体試料において、少なくとも一つの規定されたバイオマーカーの存在または濃度を定量化すること。
・初期前立腺癌の検出に使用する動態複合値を形成するために、前記少なくとも二つの時点由来のバイオマーカーデータを組み合わせること。
・前記動態複合値を単独で用いて、あるいはさらなるデータと組み合わせて、患者が所定の固形腫瘍癌を患う可能性があるかどうかを決定すること。
・第一の時点由来の、患者の第一の生体試料において、少なくとも一つの規定のバイオマーカーの存在または濃度を定量化すること。
・場合により、患者から所定の固形腫瘍癌に関する家族歴を収集すること。
・場合により、患者の身体的データ、例えば体重、BMI、年齢等を収集すること。
・第二の時点由来の、患者の第二の生体試料において、少なくとも一つの規定のバイオマーカーの存在または濃度を定量化することであって、ここでは第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、所定の固形腫瘍癌の腫瘍体積倍加時間の約0.5−2.5%に相当する。
・第二の生体試料において、少なくとも一つの規定のバイオマーカーの存在または濃度を定量化すること。
・初期前立腺癌の検出に使用する動態複合値を形成するために、前記の少なくとも二つの時点由来のバイオマーカーデータを組み合わせること。
・前記動態複合値を単独で用いて、あるいはさらなるデータと組み合わせて、患者が所定の固形腫瘍癌を患う可能性があるかどうかを決定すること。
・第一の時点由来の生体試料における、バイオマーカー、例えばPCa関連バイオマーカーの濃度または存在が、正常な集団の濃度または存在と比較して上昇している場合、および第二の時点由来の生体試料における、バイオマーカー、例えばPCa関連バイオマーカーの濃度または存在が、第一の時点由来の生体試料と比較して、ほぼ一定である場合、固形腫瘍癌、例えばPCaのリスクがより高いことを示す:
・第一の時点由来の生体試料における、バイオマーカー、例えばPCa関連バイオマーカーの濃度または存在が、正常な集団の濃度または存在と比較して上昇している場合、および第二の時点由来の生体試料におけるバイオマーカー、例えばPCa関連バイオマーカーの濃度または存在が、第一の時点由来の生体試料と比較して変化している(増加または減少のいずれか)場合、固形腫瘍癌、例えばPCaのリスクがより低いことを示す:
・作り出された動態バイオマーカー値を単独で、あるいは第一の時点または第二の時点の絶対バイオマーカー濃度と組み合わせて用いて推定されるリスクレベルに基づき、調査した個体で得られる結果は、様々である:低リスク推定値に対しては、結果は3〜10年以内に新たな検査を受けることを推奨することであってよく、中程度のリスク推定値に対しては、結果は1〜3年以内に新たな検査を受けることを推奨することであってよく、高リスク推定値に対しては、結果は直ちに、例えば画像診断または生検の手順などの、確認診断手順に進むことを推奨することであってよい。
卵巣癌:CA−125抗原(CA125またはCA−125)
結腸直腸癌:癌胎児抗原(CEA)
乳癌:CA15−3抗原としてもまた知られる、ムチン−1
膵癌:CA19−9抗原、CEA
A.第一の時点由来の個体からの第一の生体試料において、少なくとも一つのPCa関連バイオマーカー、例えば(総)PSAの存在または濃度を測定すること、
B.複数のバイオマーカーが測定される場合、バイオマーカーの存在または濃度の値に関するデータを、複合値またはバイオマーカー値に組み合わせること、およびその後、
i)第一の生体試料において、(単一バイオマーカー測定では)バイオマーカー値が、あるいは(複数のバイオマーカーでは)複合値が、低前立腺癌リスクを反映して、規定の低リスクレベルより低い、あるいは等しい場合、3〜10年後に別の試験を行うことを推奨し(青信号)、あるいは
ii)第一の生体試料において、(単一バイオマーカー測定では)バイオマーカー値が、あるいは(複数のバイオマーカーでは)複合値が、高前立腺癌リスクを反映して、規定の高リスクレベルより高い、あるいは等しい場合、個体を確認診断手順、例えば生検に回すことを推奨し(赤信号)、あるいは
iii)第一の生体試料において、(単一バイオマーカー測定では)バイオマーカー値が、あるいは(複数のバイオマーカーでは)複合値が、低リスクレベルと高リスクレベルの間の場合、前記生体試料をさらなるフォローアップ評価または試験に付して、以下を決定すること:
a)個体が高リスクを有し、確認診断手順、例えば生検に回すべきである(赤信号)かどうか、あるいは
b)個体が前立腺癌の中程度のリスクを有し、1〜3年後に別の試験を行うよう推奨すべきである(黄信号)かどうか、
ここでは、個体が中程度のリスク(黄信号)または高リスク(赤信号)を有するかどうかを、個体に関して得られた結果を全て組み合わせることにより決定しようとするために、第一の時点由来の生体試料で行われるさらなるフォローアップ評価には、該生体試料において、PSA、遊離PSA、インタクトPSA、hK2、MIC−1およびMSMBからなる群から選択される一つ以上のバイオマーカーの存在または濃度を測定すること、および/またはrs138213197、rs7818556、rs6983267、rs10993994、rs12793759、rs16901979、rs9911515、rs1016343、rs7106762、rs6579002、rs16860513、rs5945619、rs16902094、rs10896437、rs651164、rs7679673、rs13265330、rs2047408、rs10107982、rs620861、rs9297746、rs1992833、rs7213769、rs2710647、rs888507、rs17021918、rs12500426、rs2028900、rs7102758、rs16901922、rs6062509、rs2659051、rs17832285、rs12543663、rs4699312、rs11091768、rs3120137、rs6794467、rs10086908、rs7141529、rs2315654、rs12151618、rs747745、rs1009、rs2132276、rs2735839、rs11568818、rs684232、rs9364554、rs9830294、rs2660753、rs10807843、rs1933488、rs17467139、rs12947919、rs721048、rs385894、rs2331780、rs1894292、rs2107131、rs6545962、rs11649743、rs758643、rs2297434、rs902774、rs2647262、rs17224342、rs5918762、rs11672691、rs17138478、rs3019779、rs1873555、rs9457937、rs2838053、rs12946864、rs12475433、rs3765065、rs2018334、rs3771570、rs4871779、rs10875943、rs11601037、rs6489721、rs11168936、rs9297756、rs11900952、rs6569371、rs7752029、rs5934705、rs3745233、rs1482679、rs749264、rs6625760、rs5978944、rs2366711、rs5935063、rs10199796、rs2473057、rs4925094、およびrs3096702、またはそれらのサブセットからなる群から選択される一つ以上の遺伝子SNPマーカーの有無を決定することが含まれ、
ここでは、さらなるフォローアップ評価が、場合により、リスクレベルを決定するのに必要であれば第二の時点で行われ、該評価は、直腸診(DRE)(医師の診察)、前立腺容積の決定(医師の診察)、患者の病歴の収集;および/または第二の時点由来の生体試料のバイオマーカーの存在または濃度を測定することのうち一つ以上を含み、その後、個体に関して得られた結果を全て組み合わせ、例えば、第一の時点由来の第一の生体試料における少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に基づく、および/またはフォローアップ評価の結果の一つ以上に基づくデータを組み合わせて、複合値を形成し、それを、前立腺癌の高リスクあるいは中程度のリスク(赤信号または黄信号)を反映する、所定の固形前立腺癌が判っているものおよび良性疾病診断のコントロールサンプルで確立された規定のカットオフ値と比較し、ここでは、前記の決定される少なくとも一つのバイオマーカーが、各生体試料において同じバイオマーカーである。
[項1]
個体における所定の固形腫瘍癌の有無を示す方法であって:
A.第一の時点の前記個体由来の少なくとも一つの生体試料を提供すること;
B.第二の時点の前記個体由来の少なくとも一つの生体試料を提供すること;
C.前記少なくとも二つの生体試料において、前記所定の固形腫瘍癌に関連する少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度を決定すること;
D.前記少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に関するデータを組み合わせて、バイオマーカーの存在または濃度の変化を反映する動態複合値を形成すること;
E.前記動態複合値を、所定の固形腫瘍癌が判っているものおよび良性疾病の診断のコントロールサンプルにより確立された規定のカットオフ値と比較することにより、前記個体における所定の固形腫瘍癌の有無と相関させること;
を含み、ここで、
・第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、前記所定の固形腫瘍癌の典型的な腫瘍体積倍加時間の0.5%から25%の範囲内であり;および
・前記の測定される少なくとも一つのバイオマーカーが、前記の各生体試料において同じバイオマーカーである、
方法。
[項2]
第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、前記所定の固形腫瘍癌の典型的な腫瘍体積倍加時間の約0.1%から15%の範囲、例えば前記所定の固形腫瘍癌の典型的な腫瘍体積倍加時間の約0.1%から12.5%の範囲である、上記項1に記載の方法。
[項3]
規定のカットオフ値が、i)前記所定の固形腫瘍癌の成長に関連しない、少なくとも一つのバイオマーカーの、変動の大きい存在または濃度と、(ii)前記所定の固形腫瘍癌の成長に関連する、少なくとも一つのバイオマーカーの、変動の小さい存在または濃度とを区別する、上記項1または2に記載の方法。
[項4]
所定の固形腫瘍癌が、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎臓細胞癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺癌からなる群から選択される、上記項1から3のいずれか一項に記載の方法。
[項5]
前記固形腫瘍癌が前立腺癌(PCa)である、上記項1−4のいずれかに記載の方法。
[項6]
前記固形腫瘍癌が、進行性の前立腺癌(aPCa)である、上記項5に記載の方法。
[項7]
第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、3日から6ヵ月である、上記項5または6に記載の方法。
[項8]
第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、約1日から3ヵ月である、上記項5または6に記載の方法。
[項9]
第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが約1日から7週間であり、第一および第二の時点由来の第一および第二の生体試料における、前立腺特異抗原(PSA)の濃度または存在の約10%以上の違い(増加または減少)が、PCaの低リスクを示す変化として見なされ、並びに第一および第二の時点由来の第一および第二の生体試料における前立腺特異抗原(PSA)の濃度の約10%以下の違いが、前立腺癌発症の高リスクを示す、上記項8に記載の方法。
[項10]
前記少なくとも一つのバイオマーカーが、前立腺特異抗原(PSA)、遊離PSA、複合型PSA、プロPSA、インタクトPSA、総PSA、ヒト前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、ヒトカリクレイン2(hK2)、早期前立腺癌抗原(EPCA)、βマイクロセミノプロテイン(MSMB)、グルタチオンS−転移酵素π(GSTP1)、α−メチルアシル補酵素Aラセマーゼ(AMACR)、マクロファージ阻害性サイトカイン1(MIC−1)からなる群から選択される、上記項6−8のいずれか一項に記載の方法。
[項11]
前記少なくとも一つの前記バイオマーカーが、遊離PSA、複合型PSA、総PSA、MSMB、MIC−1からなる群から選択される、上記項10に記載の方法。
[項12]
遊離PSA、インタクトPSA、hK2、MIC−1およびMSMBからなる群から選択される少なくとも一つのバイオマーカーの濃度または存在を、第一の時点および/または第二の時点の個体由来の生体試料において測定する、上記項10に記載の方法。
[項13]
固形腫瘍癌が卵巣癌であり、バイオマーカーがCA125である、上記項1−4のいずれか一項に記載の方法。
[項14]
固形腫瘍癌が結腸直腸癌であり、バイオマーカーがCEAである、上記項1−4のいずれか一項に記載の方法。
[項15]
固形腫瘍癌が乳癌であり、バイオマーカーがCA15−3である、上記項1−4のいずれか一項に記載の方法。
[項16]
固形腫瘍癌が膵癌であり、少なくとも一つのバイオマーカーがCA19−9およびCEAからなる群から選択される、上記項1−4のいずれか一項に記載の方法。
[項17]
さらに、
・前記少なくとも二つの生体試料において、複数の、前記所定の固形腫瘍癌に関連するSNP(SNPst)の各々の有無を測定することにより、SNPstのカテゴリーを解析すること;
・前記SNPstのカテゴリーに関するデータを組み合わせて、前記所定の固形腫瘍癌発症のSNPst関連リスクを表すSNPst複合値を形成すること;
・前記動態複合値および前記SNPst複合値を組み合わせて総複合値を形成すること;並びに
・前記総複合値を、所定の固形腫瘍癌が判っているものおよび良性疾病の診断のコントロールサンプルにより確立された規定のカットオフ値と比較することにより、前記個体における所定の固形腫瘍癌の有無と相関させること;
を含む、上記項1−16のいずれか一項に記載の方法。
[項18]
前記少なくとも一つのバイオマーカーに関するデータを、動態複合値を形成するための規定の式に従い組み合わせる、上記項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
[項19]
前記SNPのカテゴリーに関するデータを、SNPstの複合値を形成するための規定の式に従い組み合わせる、上記項17または18に記載の方法。
[項20]
前記動態複合値および前記SNPst複合値を、総複合値を形成するための規定の式に従い組み合わせる、上記項17−19のいずれか一項に記載の方法。
[項21]
上記項1の少なくともステップDおよびEを、例えば上記項1のステップA〜Eを実施するためのソフトウエアコード手段を含むことを特徴とする、デジタルコンピューターの内部メモリーに直接ロード可能なコンピュータープログラム製品。
[項22]
上記項17の方法を実施するためのソフトウエアコード手段をさらに含む、上記項21に記載のコンピュータープログラム製品。
[項23]
個体におけるPCaの有無を示す方法であって、
A.第一の時点由来の第一の生体試料において、少なくとも一つのPCa関連バイオマーカー、例えば(総)PSAの存在または濃度を測定し、
B.複数のバイオマーカーが測定される場合、バイオマーカーの存在または濃度の値に関するデータを、複合値またはバイオマーカー値に組み合わせ、およびその後、
i)第一の生体試料において、(単一バイオマーカー測定では)バイオマーカー値が、あるいは(複数のバイオマーカーでは)複合値が、低前立腺癌リスクを反映して、規定の低リスクレベルより低い、あるいは等しい場合、3〜10年後に別の試験を行うことを推奨し(青信号)、あるいは
ii)第一の生体試料において、(単一バイオマーカー測定では)バイオマーカー値が、あるいは(複数のバイオマーカーでは)複合値が、高前立腺癌リスクを反映して、規定の高リスクレベルより高い、あるいは等しい場合、個体を確認診断手順、例えば生検に回すことを推奨し(赤信号)、あるいは
iii)第一の生体試料において、(単一バイオマーカー測定では)バイオマーカー値が、あるいは(複数のバイオマーカーでは)複合値が、低リスクレベルと高リスクレベルの間の場合、該生体試料をさらなるフォローアップ評価または試験に付して、
a)個体が高リスクを有し、確認診断手順、例えば生検に回すべきである(赤信号)かどうか、あるいは
b)個体が前立腺癌の中程度のリスクを有し、1〜3年後に別の試験を行うよう推奨すべきである(黄信号)かどうか、
を決定すること、
ここで、個体が中程度のリスク(黄信号)または高リスク(赤信号)を有するかどうかを、個体に関して得られた結果を全て組み合わせることにより決定しようとするために、第一の時点由来の生体試料で行われるさらなるフォローアップ評価には、該生体試料において、PSA、遊離PSA、インタクトPSA、hK2、MIC−1およびMSMBからなる群から選択される一つ以上のバイオマーカーの存在または濃度を測定すること、および/またはrs138213197、rs7818556、rs6983267、rs10993994、rs12793759、rs16901979、rs9911515、rs1016343、rs7106762、rs6579002、rs16860513、rs5945619、rs16902094、rs10896437、rs651164、rs7679673、rs13265330、rs2047408、rs10107982、rs620861、rs9297746、rs1992833、rs7213769、rs2710647、rs888507、rs17021918、rs12500426、rs2028900、rs7102758、rs16901922、rs6062509、rs2659051、rs17832285、rs12543663、rs4699312、rs11091768、rs3120137、rs6794467、rs10086908、rs7141529、rs2315654、rs12151618、rs747745、rs1009、rs2132276、rs2735839、rs11568818、rs684232、rs9364554、rs9830294、rs2660753、rs10807843、rs1933488、rs17467139、rs12947919、rs721048、rs385894、rs2331780、rs1894292、rs2107131、rs6545962、rs11649743、rs758643、rs2297434、rs902774、rs2647262、rs17224342、rs5918762、rs11672691、rs17138478、rs3019779、rs1873555、rs9457937、rs2838053、rs12946864、rs12475433、rs3765065、rs2018334、rs3771570、rs4871779、rs10875943、rs11601037、rs6489721、rs11168936、rs9297756、rs11900952、rs6569371、rs7752029、rs5934705、rs3745233、rs1482679、rs749264、rs6625760、rs5978944、rs2366711、rs5935063、rs10199796、rs2473057、rs4925094、およびrs3096702、またはそれらのサブセットからなる群から選択される遺伝子SNPマーカーの有無を決定することが含まれ;
そしてその後、リスクレベルを決定するために第二の時点で行われるさらなるフォローアップ評価を行うこと、
ここで、第二の時点で行われる前記評価は、直腸診(DRE)、前立腺容量の決定、患者の病歴の収集のうちの一つ以上の実施;および/または第二の時点由来の生体試料のバイオマーカーの存在または濃度の測定を含み;
そしてその後、個体に関して獲得した結果を全て組み合わせ、例えば、第一の時点由来の第一の生体試料における少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に基づく、および/またはフォローアップ評価の一つ以上の結果に基づくデータを組み合わせて、複合値を形成し、それを、前立腺癌の高リスクあるいは中程度のリスク(赤信号または黄信号)を反映する、所定の固形前立腺癌が判っているものおよび良性疾病診断のコントロールサンプルで確立された規定のカットオフ値と比較すること
を含み、ここで、前記少なくとも一つのバイオマーカーが、各生体試料において同じバイオマーカーである、方法。
[項24]
追加のフォローアップ評価がさらに、rs12490248、rs4245739、rs10094059、rs306801、rs2823118、rs2025645、rs9359428、rs10178804、rs6090461、rs2270785、rs16901841、rs2465796、rs17256058、rs16849146、rs2269640、rs8044335、rs6530238、rs712242、rs9267911、rs11134144、rs12880777、rs7090755、rs132774、rs17779822、rs398146、rs4844228、rs4237185、rs7125415、rs1439024、rs6770955、rs11253002、rs4822763、rs2162185、rs12640320、rs5945637、rs3818714、rs6762443、rs10508678、rs2272668、rs2227270、rs6437715、rs3759129、rs1891158、rs7358335、rs12988652、rs3796547rs7234917、rs6509345、rs966304、rs1515542、rs11631109、rs871688、s4382847、rs9972541、rs13113975、rs4119478、rs1380862、rs7529518、rs785437、rs1140809、rs4830488、rs10458360、rs2738571、rs11634741、rs1950198、rs539357、rs16887736、rs7658048、rs11222496、rs2207790、rs12506850、rs4512641、rs2813532、rs6934898、rs582598、rs10191478、rs10486562、rs17395631、rs7525167、rs12637074、rs10887926、rs7485441、rs1944047、rs7178085、rs17318620、rs10489871、rs2691274、rs6962297、rs1827611、rs4806120、rs7164364、rs2293710、rs13017302、rs4570588、rs2386841、rs40485、rs524908、rs10795841、rs4273907、rs12612891、rs10496470、rs6755901、rs1943821.rs13319878、rs6957416、rs12552397、rs6489794、rs4346531、rs7777631、rs1046011、rs16988279、rs986472、rs10508422、rs9456490、rs1295683、rs2449600、rs7075945、rs9358913、rs1477886、rs753032、rs409558、rs4246742、rs10060513、rs17070292、rs10826398、rs17744022、rs7801918、rs885479、rs1863610、rs3805284、rs10832514、rs2509867、rs2070874、rs2339654、rs12903579、rs11610799、rs2272316、rs6961773、rs2078277、rs17324573、rs6760417、rs2911756、rs12233245、rs896615、rs4760442、rs2087724、rs439378、rs4833103、rs6539333、rs4423250、rs12594014、rs17123359、rs12505546、およびrs585197、またはそれらのサブセットからなる群から選択される、一つ以上の遺伝子SNPマーカーの有無を決定することを含む、上記項23に記載の方法。
[項25]
SNPのサブセットが、リストのSNPの、少なくとも90%、例えば少なくとも95%である、上記項23または24に記載の方法。
[項26]
第二の時点で行われるさらなるフォローアップ評価が、第一の時点および第二の時点由来の生体試料における少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に関するデータを組み合わせて、第一の時点と第二の時点の間の生体試料におけるバイオマーカーの存在または濃度の変化を反映する動態複合値を形成することを含むリスク評価をさらに含み、ここで、前記少なくとも一つのバイオマーカーが各生体試料において同じバイオマーカーであり、第一の生体試料と第二の生体試料の間のタイムピリオドが約3ヵ月である、上記項23−25のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、次の実施例のセクションで、さらに例示される。提示される実施例は、本発明を単に例示するものであり、限定するものではない。
本発明を例示するために、STHLM3臨床試験において前立腺癌検診を受けた436個体を含むデータセットを調べた。選択した個体は、以下の基準に一致していた。
a.最初のPSA検査の結果が、総PSA値10ng/mL未満であった。
b.生検のために選択された個体である。
c.生検の際に、二回目の血液検査を行い、二回目のPSA検査を行って対応するPSA値を決定した。
d.PSA値の変化は100%未満である。
個体は、生検および二回目のPSA検査を一般的に10〜30日後に受けたが、いくつかの場合には、最初のPSA検査と二回目のPSA検査の間の時間は、2ヵ月または3ヵ月であった。このコホートにおいて、175個体で、PSA値の変化が10%未満であった。129個体は、最初のPSA値の10%および73%の間で減少したPSA値を有し、101個体は、最初のPSA値の10%および100%の間で増加したPSA値を有した。本データセットに基づき、最初と二回目のPSA検査の間で小さな違いを有した個体は、前立腺癌診断において大きな比率を占めていることが観察された。小さなPSA値の変動を有した116個体のうち、18%がaPCaであった。PSA値が減少した個体については、12%がaPCaであり、PSA値が増加した個体については12%がaPCaであった。
本発明が、より一般的な性質であることを例示する目的で、STHLM3臨床試験において前立腺癌検診を受けた326個体を含むデータセットを調べた。選択した個体は、以下の基準に一致していた:
a.最初のPSA検査の結果が、総PSA値10ng/mL未満であった。同時に、MIC−1値およびMSBS値を決定した。
b.生検のために選択された個体である。
c.生検の際に、二回目の血液検査を行い、二回目の血液検査を行って対応するPSA、MIC−1およびMSBSの値を決定した。
d.本研究のバイオマーカー値の変化が100%未満であった。
個体は、生検および二回目のPSA検査を一般的に一カ月以内に受けたが、いくつかの場合には、最初のPSA検査と二回目のPSA検査の間の時間は、2ヵ月または3ヵ月であった。本コホートの約13%の個体が、aPCaであることが分かった。表1に示した通り、本コホートの三つのバイオマーカーが、癌の状態を原因とする変動パターンに関して、明確な違いを示した。バイオマーカーMIC−1について、前立腺癌を有さない213個体のうち、43%が、二つの異なる試験の比較において安定したMIC−1の値(10%未満の変化として規定される)を示した。これらの個体のうち37%が明らかな減少値を示した(すなわち、二回目の試験結果を最初の試験結果と比較した際に、MIC−1バイオマーカー濃度が10%を超えて減少していた)。これらの個体のうち残りの20%は、二回目の試験結果を最初の試験結果と比較した際に、MIC−1の濃度が10%を超えて増加していた。進行性の前立腺癌であることが確認された44個体について、二回目の試験結果を最初の試験結果と比較した際に、50%が安定したMIC−1濃度を示し、これは、前立腺癌ではない個体群よりも大きな割合であった。このことは、安定したMIC−1値が、ある程度、aPCaであるリスクの増加と相関していることを示している。バイオマーカーMSMBについて、癌を有さない個体の17%が、安定なMSMB値を示し、一方aPCaの個体の31%が安定なMSMB値を示した。このことは、安定なMSMB値がaPCaであるリスクの増加と相関していることを示している。同じことが総PSA値にも言え、総PSA値についてaPCaの個体の60%と比較して、癌を有さない個体の38%が安定値を示した。概して、本実施例は、1〜3ヵ月の期間にわたる安定なタンパク質バイオマーカーの値は、進行性の前立腺癌であるリスクの増加と相関しているという知見が、PSAに限定されず、MSMBおよびMIC−1を含む、他のタンパク質バイオマーカーにもまた当てはまることを示している。
より長期間に渡って患者のサンプルを回収した後に、実施例1のデータセットは、STHLM3臨床試験において前立腺癌検診を受けた1616個体を含むように拡張された。これらについての値を調べた。選択した個体は、以下の基準に一致していた:
a.最初のPSA検査の結果が、総PSA値10ng/mL未満であった。
b.生検のために選択された個体である。
c.生検の際に、二回目の血液検査を行い、二回目のPSA検査を行って対応するPSA値を決定した。
d.PSA値の変化が100%未満であった。
実施例3のデータセットで、全ての前立腺癌を予測する能力について評価した。図3はPSA値における変化の程度の関数として、PCa(この場合、グリーソンスコア=6、7、8、9または10として規定される)のリスクを示す(Y軸)。安定したPSA値(10%未満の上昇または減少の変化と規定される)を有する個体がPCaであるリスクは、40%を超える。10%を超える増加あるいは10%を超える減少のいずれかの、変動するPSA値を有する個体のリスクは約30%である。このことは、PSA値の変動が、全ての前立腺癌で同様に、低リスクを示すことを意味する。
実施例3のデータセットを、異なる変化の規定を用いて、評価した。第一に、PSA値の変化の規定を、30%を超える変化となるように選択した(すなわち、30%を超える増加あるいは30%を超える減少)。第二に、第一のサンプルと第二のサンプルの間が35−63日である個体を評価した。図4は、第一のサンプルと第二のサンプルの間が35−63日である個体のPSA値における変化の程度の関数として、aPCa(この場合、グリーソンスコア=7、8、9または10として規定される)のリスクを示す(Y軸)。 安定したPSA値(30%未満の増加または減少の変化として規定)を有する個体がPCaであるリスクは、7−20%を超える。30%を超える増加あるいは30%を超える減少のいずれかの、変動するPSA値を有する個体のリスクは約5%である。このことは、PSA値の大きな変動が、二つのサンプル間において35−63日が経過した個体の、進行性の前立腺癌の低リスクを示すことを意味する。
STHLM3臨床試験は、前立腺癌モニタリングプログラムを評価する。本実施例は、47610個体が試験に参加し一回目の血液サンプルを取得した、研究の大部分に基づいている。この一回目の血液サンプルを、最初に、PSA値および遊離PSA値に関して特徴づけた。1ng/mLよりも低いPSA値の個体は前立腺癌のリスクが低く、3−10年後に別のPSA検査を受けることが推奨された。これは、青信号として、これらの個体に伝えられた。PSA値が10ng/mLを超えるかあるいは10ng/mLと等しいPSA値の個体は、前立腺癌のリスクが高く、生検を行うことが推奨された。これは、赤信号としてこれらの個体に伝えられた。1〜10ng/mLの間のPSA値の個体は、血液サンプルに対し追加のフォローアップ試験を行い、これらには6個のバイオマーカー(PSA、遊離PSA、インタクトPSA、hK2、MIC−1およびMSMB)および254個の遺伝子SNPマーカー(rs138213197、rs7818556、rs6983267、rs10993994、rs12793759、rs16901979、rs9911515、rs1016343、rs7106762、rs6579002、rs16860513、rs5945619、rs16902094、rs10896437、rs651164、rs7679673、rs13265330、rs2047408、rs10107982、rs620861、rs9297746、rs1992833、rs7213769、rs2710647、rs888507、rs17021918、rs12500426、rs2028900、rs7102758、rs16901922、rs6062509、rs2659051、rs17832285、rs12543663、rs4699312、rs11091768、rs3120137、rs6794467、rs10086908、rs7141529、rs2315654、rs12151618、rs747745、rs1009、rs2132276、rs2735839、rs11568818、rs684232、rs9364554、rs9830294、rs2660753、rs10807843、rs1933488、rs17467139、rs12947919、rs721048、rs385894、rs2331780、rs1894292、rs2107131、rs6545962、rs11649743、rs758643、rs2297434、rs902774、rs2647262、rs17224342、rs5918762、rs11672691、rs17138478、rs3019779、rs1873555、rs9457937、rs2838053、rs12946864、rs12475433、rs3765065、rs2018334、rs3771570、rs4871779、rs10875943、rs11601037、rs6489721、rs11168936、rs9297756、rs11900952、rs6569371、rs7752029、rs5934705、rs3745233、rs1482679、rs749264、rs6625760、rs5978944、rs2366711、rs5935063、rs10199796、rs2473057、rs4925094、rs3096702、rs12490248、rs4245739、rs10094059、rs306801、rs2823118、rs2025645、rs9359428、rs10178804、rs6090461、rs2270785、rs16901841、rs2465796、rs17256058、rs16849146、rs2269640、rs8044335、rs6530238、rs712242、rs9267911、rs11134144、rs12880777、rs7090755、rs132774、rs17779822、rs398146、rs4844228、rs4237185、rs7125415、rs1439024、rs6770955、rs11253002、rs4822763、rs2162185、rs12640320、rs5945637、rs3818714、rs6762443、rs10508678、rs2272668、rs2227270、rs6437715、rs3759129、rs1891158、rs7358335、rs12988652、rs3796547rs7234917、rs6509345、rs966304、rs1515542、rs11631109、rs871688、s4382847、rs9972541、rs13113975、rs4119478、rs1380862、rs7529518、rs785437、rs1140809、rs4830488、rs10458360、rs2738571、rs11634741、rs1950198、rs539357、rs16887736、rs7658048、rs11222496、rs2207790、rs12506850、rs4512641、rs2813532、rs6934898、rs582598、rs10191478、rs10486562、rs17395631、rs7525167、rs12637074、rs10887926、rs7485441、rs1944047、rs7178085、rs17318620、rs10489871、rs2691274、rs6962297、rs1827611、rs4806120、rs7164364、rs2293710、rs13017302、rs4570588、rs2386841、rs40485、rs524908、rs10795841、rs4273907、rs12612891、rs10496470、rs6755901、rs1943821、rs13319878、rs6957416、rs12552397、rs6489794、rs4346531、rs7777631、rs1046011、rs16988279、rs986472、rs10508422、rs9456490、rs1295683、rs2449600、rs7075945、rs9358913、rs1477886、rs753032、rs409558、rs4246742、rs10060513、rs17070292、rs10826398、rs17744022、rs7801918、rs885479、rs1863610、rs3805284、rs10832514、rs2509867、rs2070874、rs2339654、rs12903579、rs11610799、rs2272316、rs6961773、rs2078277、rs17324573、rs6760417、rs2911756、rs12233245、rs896615、rs4760442、rs2087724、rs439378、rs4833103、rs6539333、rs4423250、rs12594014、rs17123359、rs12505546、およびrs585197)の決定が含まれた。完全なリストの使用が好ましいが、本リストの任意のサブセットが、対象の進行性の前立腺癌の有無の評価における使用に好適である。これらのリストの好ましい部分はまた、本明細書で言及されている。さらに、SNPリストのサブセットには、前記リストのSNPの約95%、または90%、または85%、または80%、または75%、または70%が含まれてよい。当該リストのSNP(全て、または当該リストのSNPの約95%、または90%、または85%、または80%、または75%、または70%を含むサブセット)は、同じ固体支持体上、例えば同じスライドガラス上に、好適な分析機器による同時検出のために、配置されてもよい。
Claims (23)
- 個体における所定の固形腫瘍癌の有無を示す方法であって:
A.第一の時点の前記個体由来の少なくとも一つの生体試料を提供すること;
B.第二の時点の前記個体由来の少なくとも一つの生体試料を提供すること;
C.前記少なくとも二つの生体試料において、前記所定の固形腫瘍癌に関連する少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度を決定すること;
D.前記少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に関するデータを組み合わせて、バイオマーカーの存在または濃度の変化を反映する動態複合値を形成すること;
E.前記動態複合値を、所定の固形腫瘍癌が判っているものおよび良性疾病の診断のコントロールサンプルにより確立された規定のカットオフ値と比較することにより、前記個体における所定の固形腫瘍癌の有無と相関させること;
を含み、ここで、
・第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、前記所定の固形腫瘍癌の典型的な腫瘍体積倍加時間の0.1%から30%の範囲内であり;
・前記の測定される少なくとも一つのバイオマーカーが、前記の各生体試料において同じバイオマーカーであり;
・前記所定の固形腫瘍癌が前立腺癌(PCa)である、
方法。 - 第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、前記所定の固形腫瘍癌の典型的な腫瘍体積倍加時間の約0.1%から15%の範囲、例えば前記所定の固形腫瘍癌の典型的な腫瘍体積倍加時間の約0.1%から12.5%の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 規定のカットオフ値が、(i)前記所定の固形腫瘍癌の成長に関連しない、少なくとも一つのバイオマーカーの、変動の大きい存在または濃度と、(ii)前記所定の固形腫瘍癌の成長に関連する、少なくとも一つのバイオマーカーの、変動の小さい存在または濃度とを区別する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌が、進行性の前立腺癌(aPCa)である、請求項1に記載の方法。
- 第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、3日から6ヵ月である、請求項1または4に記載の方法。
- 第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、約1日から3ヵ月である、請求項1または4に記載の方法。
- 第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが約1日から7週間であり、第一の時点由来の第一の生体試料および第二の時点由来の第二の生体試料における、前立腺特異抗原(PSA)の濃度または存在の約10%以上の違い(増加または減少)が、PCaの低リスクを示す変化として見なされ、並びに第一の時点由来の第一の生体試料および第二の時点由来の第二の生体試料における前立腺特異抗原(PSA)の濃度の約10%以下の違いが、前立腺癌発症の高リスクを示す、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも一つのバイオマーカーが、前立腺特異抗原(PSA)、遊離PSA、複合型PSA、プロPSA、インタクトPSA、総PSA、ヒト前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、ヒトカリクレイン2(hK2)、早期前立腺癌抗原(EPCA)、βマイクロセミノプロテイン(MSMB)、グルタチオンS−転移酵素π(GSTP1)、α−メチルアシル補酵素Aラセマーゼ(AMACR)、マクロファージ阻害性サイトカイン1(MIC−1)からなる群から選択される、請求項4−6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも一つのバイオマーカーが、遊離PSA、複合型PSA、総PSA、MSMB、MIC−1からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記少なくとも一つのバイオマーカーが、遊離PSA、インタクトPSA、hK2、MIC−1およびMSMBからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- さらに、
・前記少なくとも二つの生体試料において、複数の、前記所定の固形腫瘍癌に関連するSNP(SNPst)の各々の有無を測定することにより、SNPstのカテゴリーを解析すること;
・前記SNPstのカテゴリーに関するデータを組み合わせて、前記所定の固形腫瘍癌発症のSNPst関連リスクを表すSNPst複合値を形成すること;
・前記動態複合値および前記SNPst複合値を組み合わせて総複合値を形成すること;並びに
・前記総複合値を、所定の固形腫瘍癌が判っているものおよび良性疾病の診断のコントロールサンプルにより確立された規定のカットオフ値と比較することにより、前記個体における所定の固形腫瘍癌の有無と相関させること;
を含む、請求項1−10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記少なくとも一つのバイオマーカーに関するデータを、動態複合値を形成するための規定の式に従い組み合わせる、請求項1−11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SNPのカテゴリーに関するデータを、SNPstの複合値を形成するための規定の式に従い組み合わせる、請求項11または12に記載の方法。
- 前記動態複合値および前記SNPst複合値を、総複合値を形成するための規定の式に従い組み合わせる、請求項11−13のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1のステップDおよびEを実施するためのソフトウエアコード手段を含むことを特徴とする、デジタルコンピューターの内部メモリーに直接ロード可能なコンピュータープログラム製品。
- ソフトウエアコード手段が、請求項1のステップA〜Eを実施するためのものである、請求項15に記載のコンピュータープログラム製品。
- 請求項11の方法を実施するためのソフトウエアコード手段をさらに含む、請求項15または16に記載のコンピュータープログラム製品。
- 個体におけるPCaの有無を示す方法であって、
第一の時点の個体由来の第一の生体試料において、PCa関連バイオマーカーの存在または濃度を測定し、ここで、バイオマーカーはPSAであり、その後、
i)第一の生体試料において、バイオマーカー値が、低前立腺癌リスクを反映して、規定の低リスクレベルより低い、あるいは等しい場合、3〜10年後に別の試験を行うことを推奨し(青信号)、あるいは
ii)第一の生体試料において、バイオマーカー値が、高前立腺癌リスクを反映して、規定の高リスクレベルより高い、あるいは等しい場合、個体を確認診断手順、例えば生検に回すことを推奨し(赤信号)、あるいは
iii)第一の生体試料において、バイオマーカー値が、低リスクレベルと高リスクレベルの間の場合、該生体試料をさらなるフォローアップ評価または試験に付して、
a)個体が高リスクを有し、確認診断手順、例えば生検に回すべきである(赤信号)かどうか、あるいは
b)個体が前立腺癌の中程度のリスクを有し、1〜3年後に別の試験を行うよう推奨すべきである(黄信号)かどうか、
を決定すること、
ここで、個体が中程度のリスク(黄信号)または高リスク(赤信号)を有するかどうかを、個体に関して得られた結果を全て組み合わせることにより決定しようとするために、第一の時点由来の生体試料で行われるさらなるフォローアップ評価には、該生体試料において、PSA、遊離PSA、インタクトPSA、hK2、MIC−1およびMSMBからなる群から選択される一つ以上のバイオマーカーの存在または濃度を測定すること、および/またはrs138213197、rs7818556、rs6983267、rs10993994、rs12793759、rs16901979、rs9911515、rs1016343、rs7106762、rs6579002、rs16860513、rs5945619、rs16902094、rs10896437、rs651164、rs7679673、rs13265330、rs2047408、rs10107982、rs620861、rs9297746、rs1992833、rs7213769、rs2710647、rs888507、rs17021918、rs12500426、rs2028900、rs7102758、rs16901922、rs6062509、rs2659051、rs17832285、rs12543663、rs4699312、rs11091768、rs3120137、rs6794467、rs10086908、rs7141529、rs2315654、rs12151618、rs747745、rs1009、rs2132276、rs2735839、rs11568818、rs684232、rs9364554、rs9830294、rs2660753、rs10807843、rs1933488、rs17467139、rs12947919、rs721048、rs385894、rs2331780、rs1894292、rs2107131、rs6545962、rs11649743、rs758643、rs2297434、rs902774、rs2647262、rs17224342、rs5918762、rs11672691、rs17138478、rs3019779、rs1873555、rs9457937、rs2838053、rs12946864、rs12475433、rs3765065、rs2018334、rs3771570、rs4871779、rs10875943、rs11601037、rs6489721、rs11168936、rs9297756、rs11900952、rs6569371、rs7752029、rs5934705、rs3745233、rs1482679、rs749264、rs6625760、rs5978944、rs2366711、rs5935063、rs10199796、rs2473057、rs4925094、およびrs3096702、またはそれらのサブセットからなる群から選択される遺伝子SNPマーカーの有無を決定することが含まれ;
そしてその後、リスクレベルを決定するために第二の時点で行われるさらなるフォローアップ評価を行うこと、
ここで、第二の時点で行われる前記評価は、直腸診(DRE)、前立腺容量の決定、患者の病歴の収集のうちの一つ以上の実施;および第二の時点由来の生体試料のバイオマーカーの存在または濃度の測定を含み;
そしてその後、個体に関して獲得した結果を全て組み合わせ、例えば、第一の時点由来の第一の生体試料における少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に基づく、および/またはフォローアップ評価の一つ以上の結果に基づくデータを組み合わせて、複合値を形成し、それを、前立腺癌の高リスクあるいは中程度のリスク(赤信号または黄信号)を反映する、所定の固形前立腺癌が判っているものおよび良性疾病診断のコントロールサンプルで確立された規定のカットオフ値と比較すること
を含み、ここで、前記少なくとも一つのバイオマーカーが、各生体試料において同じバイオマーカーである、方法。 - 第一の時点の個体由来の第一の生体試料において存在または濃度が最初に測定されるPCa関連バイオマーカーが、PSAに加えて、少なくとも1つの他のPCa関連バイオマーカーを含み、それらバイオマーカーの存在または濃度の値に関するデータが複合値に組み合わせられ、その後、
i)第一の生体試料において、複合値が、低前立腺癌リスクを反映して、規定の低リスクレベルより低い、あるいは等しい場合、3〜10年後に別の試験を行うことを推奨し(青信号)、あるいは
ii)第一の生体試料において、複合値が、高前立腺癌リスクを反映して、規定の高リスクレベルより高い、あるいは等しい場合、個体を確認診断手順、例えば生検に回すことを推奨し(赤信号)、あるいは
iii)第一の生体試料において、複合値が、低リスクレベルと高リスクレベルの間の場合、該生体試料をさらなるフォローアップ評価または試験に付して、
a)個体が高リスクを有し、確認診断手順、例えば生検に回すべきである(赤信号)かどうか、あるいは
b)個体が前立腺癌の中程度のリスクを有し、1〜3年後に別の試験を行うよう推奨すべきである(黄信号)かどうか、
が決定される、請求項18に記載の方法。 - 追加のフォローアップ評価がさらに、rs12490248、rs4245739、rs10094059、rs306801、rs2823118、rs2025645、rs9359428、rs10178804、rs6090461、rs2270785、rs16901841、rs2465796、rs17256058、rs16849146、rs2269640、rs8044335、rs6530238、rs712242、rs9267911、rs11134144、rs12880777、rs7090755、rs132774、rs17779822、rs398146、rs4844228、rs4237185、rs7125415、rs1439024、rs6770955、rs11253002、rs4822763、rs2162185、rs12640320、rs5945637、rs3818714、rs6762443、rs10508678、rs2272668、rs2227270、rs6437715、rs3759129、rs1891158、rs7358335、rs12988652、rs3796547、rs7234917、rs6509345、rs966304、rs1515542、rs11631109、rs871688、s4382847、rs9972541、rs13113975、rs4119478、rs1380862、rs7529518、rs785437、rs1140809、rs4830488、rs10458360、rs2738571、rs11634741、rs1950198、rs539357、rs16887736、rs7658048、rs11222496、rs2207790、rs12506850、rs4512641、rs2813532、rs6934898、rs582598、rs10191478、rs10486562、rs17395631、rs7525167、rs12637074、rs10887926、rs7485441、rs1944047、rs7178085、rs17318620、rs10489871、rs2691274、rs6962297、rs1827611、rs4806120、rs7164364、rs2293710、rs13017302、rs4570588、rs2386841、rs40485、rs524908、rs10795841、rs4273907、rs12612891、rs10496470、rs6755901、rs1943821.rs13319878、rs6957416、rs12552397、rs6489794、rs4346531、rs7777631、rs1046011、rs16988279、rs986472、rs10508422、rs9456490、rs1295683、rs2449600、rs7075945、rs9358913、rs1477886、rs753032、rs409558、rs4246742、rs10060513、rs17070292、rs10826398、rs17744022、rs7801918、rs885479、rs1863610、rs3805284、rs10832514、rs2509867、rs2070874、rs2339654、rs12903579、rs11610799、rs2272316、rs6961773、rs2078277、rs17324573、rs6760417、rs2911756、rs12233245、rs896615、rs4760442、rs2087724、rs439378、rs4833103、rs6539333、rs4423250、rs12594014、rs17123359、rs12505546、およびrs585197、またはそれらのサブセットからなる群から選択される、一つ以上の遺伝子SNPマーカーの有無を決定することを含む、請求項18または19に記載の方法。
- 請求項18に記載される遺伝子SNPマーカーのサブセットが、請求項18に挙げられる遺伝子SNPマーカーの、少なくとも90%、例えば少なくとも95%からなる、請求項18−20のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項20に記載される遺伝子SNPマーカーのサブセットが、請求項20に挙げられる遺伝子SNPマーカーの、少なくとも90%、例えば少なくとも95%からなる、請求項20または21に記載の方法。
- 第二の時点で行われるさらなるフォローアップ評価が、第一の時点および第二の時点由来の生体試料における少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に関するデータを組み合わせて、第一の時点と第二の時点の間の生体試料におけるバイオマーカーの存在または濃度の変化を反映する動態複合値を形成することを含むリスク評価をさらに含み、ここで、前記少なくとも一つのバイオマーカーが各生体試料において同じバイオマーカーであり、第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが約3ヵ月である、請求項18−22のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1450274-4 | 2014-03-11 | ||
SE1450274 | 2014-03-11 | ||
SE1450420-3 | 2014-04-04 | ||
SE1450420 | 2014-04-04 | ||
PCT/SE2015/050272 WO2015137870A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-03-11 | Method for detecting a solid tumor cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017508970A JP2017508970A (ja) | 2017-03-30 |
JP2017508970A5 JP2017508970A5 (ja) | 2018-04-19 |
JP6625061B2 true JP6625061B2 (ja) | 2019-12-25 |
Family
ID=52829276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016556777A Active JP6625061B2 (ja) | 2014-03-11 | 2015-03-11 | 固形腫瘍癌を検出する方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10451626B2 (ja) |
EP (2) | EP4220170A3 (ja) |
JP (1) | JP6625061B2 (ja) |
AU (2) | AU2015230017B2 (ja) |
CA (2) | CA3134289A1 (ja) |
DK (1) | DK3117216T3 (ja) |
FI (1) | FI3117216T3 (ja) |
HK (1) | HK1231559A1 (ja) |
RU (1) | RU2720148C9 (ja) |
WO (1) | WO2015137870A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20170298A1 (es) | 2014-03-28 | 2017-04-18 | Opko Diagnostics Llc | Composiciones y metodos relacionados con el diagnostico del cancer de prostata |
PT3253800T (pt) | 2015-03-27 | 2021-04-28 | Opko Diagnostics Llc | Padrões de antigénio da próstata e suas utilizações |
EP3430170B1 (en) * | 2016-03-16 | 2023-08-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for genome characterization |
ES2688213T3 (es) * | 2016-07-15 | 2018-10-31 | Proteomedix Ag | Método para detectar proteínas en muestras humanas y usos de dichos métodos |
CN110382718A (zh) * | 2017-02-01 | 2019-10-25 | 法迪亚股份有限公司 | 用于指示具有特定特征的个体中的前列腺癌的存在或不存在的方法 |
US20210333265A1 (en) * | 2017-02-03 | 2021-10-28 | The Johns Hopkins University | Mini-cancers utilization for personalized cancer drug regimens |
RU2664706C2 (ru) * | 2017-06-02 | 2018-08-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский радиологический центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России) | Способ прогнозирования клинического статуса рака предстательной железы |
JP7127422B2 (ja) * | 2017-08-30 | 2022-08-30 | 東ソー株式会社 | 癌を検出する方法及び検出試薬 |
WO2020205204A1 (en) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Opko Diagnostics, Llc | Methods for the detection of prostate cancer |
IT202000029948A1 (it) * | 2020-12-04 | 2022-06-04 | Nib Biotec S R L | Metodo per la diagnosi di tumore alla prostata in pazienti in differente fascia di età |
WO2024092138A1 (en) * | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Myome, Inc. | Approach for early detection of disease combining multiple data sources |
WO2024092136A2 (en) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Machine learning modeling for inpatient prediction |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030219840A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-11-27 | Mikolajczyk Stephen D. | Method of analyzing proenzyme forms of prostate specific antigen in serum to improve prostate cancer detection |
US20050277137A1 (en) | 2003-08-15 | 2005-12-15 | University Of Pittsburgh | Diagnostic multimarker serological profiling |
KR100830811B1 (ko) | 2006-09-18 | 2008-05-20 | 충북대학교 산학협력단 | 종양표시인자 검출용 바이오센서 |
FR2934698B1 (fr) | 2008-08-01 | 2011-11-18 | Commissariat Energie Atomique | Procede de prediction pour le pronostic ou le diagnostic ou la reponse therapeutique d'une maladie et notamment du cancer de la prostate et dispositif permettant la mise en oeuvre du procede. |
WO2010081240A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Miraculins Inc. | Diagnostic assays for prostate cancer using psp94 and psa biomarkers |
WO2010093939A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Predicting and treating prostate cancer |
EP2407555A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Fundació Institut de Recerca Hospital Universitari Vall d'Hebron, Fundació Privada | Methods and kits for the diagnosis of prostate cancer |
US9732389B2 (en) | 2010-09-03 | 2017-08-15 | Wake Forest University Health Sciences | Methods and compositions for correlating genetic markers with prostate cancer risk |
US20120202888A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-08-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Biomarkers of prostate cancer and predicting mortality |
US20120150032A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-14 | Julius Gudmundsson | Sequence Variants Associated with Prostate Specific Antigen Levels |
EP2659005A4 (en) * | 2010-12-28 | 2016-08-24 | Caris Mpi Inc | MOLECULAR PROFILING OF CANCER |
US9753043B2 (en) * | 2011-12-18 | 2017-09-05 | 20/20 Genesystems, Inc. | Methods and algorithms for aiding in the detection of cancer |
US20150094221A1 (en) | 2012-05-16 | 2015-04-02 | Phadia Ab | Method for Indicating the Presence or Non-Presence of Prostate Cancer |
ES2694409T3 (es) * | 2012-11-20 | 2018-12-20 | Phadia Ab | Método de pronóstico para individuos con cáncer de próstata |
ES2667326T3 (es) | 2012-11-20 | 2018-05-10 | Phadia Ab | Procedimiento para indicar la presencia o no presencia de cáncer de próstata agresivo |
-
2015
- 2015-03-11 WO PCT/SE2015/050272 patent/WO2015137870A1/en active Application Filing
- 2015-03-11 DK DK15716168.8T patent/DK3117216T3/da active
- 2015-03-11 EP EP23150294.9A patent/EP4220170A3/en active Pending
- 2015-03-11 CA CA3134289A patent/CA3134289A1/en active Pending
- 2015-03-11 AU AU2015230017A patent/AU2015230017B2/en active Active
- 2015-03-11 US US15/124,769 patent/US10451626B2/en active Active
- 2015-03-11 EP EP15716168.8A patent/EP3117216B1/en active Active
- 2015-03-11 FI FIEP15716168.8T patent/FI3117216T3/fi active
- 2015-03-11 RU RU2016139491A patent/RU2720148C9/ru active
- 2015-03-11 CA CA2940445A patent/CA2940445C/en active Active
- 2015-03-11 JP JP2016556777A patent/JP6625061B2/ja active Active
-
2017
- 2017-05-23 HK HK17105195.3A patent/HK1231559A1/zh unknown
-
2021
- 2021-09-15 AU AU2021232712A patent/AU2021232712A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1231559A1 (zh) | 2017-12-22 |
RU2016139491A3 (ja) | 2018-10-15 |
AU2021232712A1 (en) | 2021-10-14 |
US10451626B2 (en) | 2019-10-22 |
EP4220170A3 (en) | 2023-12-13 |
JP2017508970A (ja) | 2017-03-30 |
DK3117216T3 (da) | 2023-04-03 |
US20170108501A1 (en) | 2017-04-20 |
AU2015230017B2 (en) | 2021-06-17 |
EP4220170A2 (en) | 2023-08-02 |
AU2015230017A1 (en) | 2016-09-08 |
EP3117216B1 (en) | 2023-01-11 |
CA3134289A1 (en) | 2015-09-17 |
RU2016139491A (ru) | 2018-04-16 |
WO2015137870A1 (en) | 2015-09-17 |
RU2720148C9 (ru) | 2020-09-28 |
CA2940445C (en) | 2021-11-30 |
CA2940445A1 (en) | 2015-09-17 |
FI3117216T3 (fi) | 2023-04-27 |
RU2720148C2 (ru) | 2020-04-24 |
EP3117216A1 (en) | 2017-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6625061B2 (ja) | 固形腫瘍癌を検出する方法 | |
RU2675370C2 (ru) | Способ выявления присутствия или отсутствия агрессивного рака предстательной железы | |
US20200010912A1 (en) | Prognostic method for individuals with prostate cancer | |
JP2015524052A (ja) | 前立腺癌の存在または不存在の提示方法 | |
JP2022179483A (ja) | 特定の特徴を有する個体において前立腺癌の存在または不存在を示すための方法 | |
CN105051206B (zh) | 用于指示侵袭性前列腺癌的存在或不存在的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180308 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180308 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190529 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6625061 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |