KR20180030920A - 전립선 암의 위험성 및 전립선 부피를 예측하는 방법 및 장치 - Google Patents

전립선 암의 위험성 및 전립선 부피를 예측하는 방법 및 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전립선 암의 위험성 및/또는 전립선 부피를 예측하는 방법 및 장치가 제공된다. 더 구체적으로, 본 발명은 전립선 암의 위험성을 예측하고/하거나 전립선 부피를 예측하는 모델들을 제공하고 상기 모델들을 이용하는 방법 및 장치들 관한 것이다. 전립선 암의 위험성 및/또는 전립선 부피를 예측하는 방법 및 장치는 적어도 부분적으로 칼리크레인 마커들의 패널로부터의 정보를 사용하여 제공된다.

Description

전립선 암의 위험성 및 전립선 부피를 예측하는 방법 및 장치{METHODS AND APPARATUSES FOR PREDICTING RISK OF PROSTATE CANCER AND PROSTATE GLAND VOLUME}
본 발명은 전립선 암의 위험성 및/또는 전립선 부피를 예측하는 방법들 및 장치들에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 전립선 암의 위험성을 예측하고/하거나 전립선 부피를 예측하는 모델들을 제공하고 상기 모델들을 이용하는 방법들 및 장치들에 관한 것이다.
총 전립선 특이 항원(prostate specific antigen; PSA)의 상승된 혈중 레벨- 미국 남성들에 있어서 생체 검사를 받게 하는 가장 흔한 계기인-을 가지는 대부분의 남성들은 전립선 암을 가지지 않는다. 결과적으로, 미국에서 매해마다 750,000에 가까운 불필요한 전립선 생체검사들이 있다고 추정되어왔다. PSA의 이소폼(isoform)들을 총 PSA의 단일 측정에서 함께 결합하기 보다는, 상기 이소폼들을 개별적으로 측정하는 것이 전립선 암이 존재하는지를 예측하는데 도움을 줄 수 있다는 상당한 근거가 있다. 이 데이터는 유리(free) PSA, BPSA 또는 -2proPSA에 의해 암이 예측되는 것을 나타내는 연구들을 포함한다. 실제로, 유리 PSA는 흔히 개별적으로 측정되고, 비뇨기과 의사는 총 PSA 및 유리-대-총(free-to-total) PSA 비율에 관한 결과들을 제공받는데, 연간 천만으로 추정되는 유리 PSA들이 측정된다. 또한 PSA를 자체의 프로(pro)-에서 활성 형태로 변환하는 분자인 hK2는 전립선 위험성에 대한 정보를 주는 근거가 있다. 그러나, 이들 마커(marker)들 중 어느 것도 자체적으로 전립선 생체검사 결과의 양호한 예측자들이 되지 못한다.
전립선 암에 대한 예측 모델들을 구축하려는 여러 시도들, 무엇보다도 특히 "Prostate Cancer Prevention Trial Risk Calculator", "Sunnybrook" 및 전립선 암에 대한 스크리닝의 유럽 무작위 실험(European Randomized trial of Screening for Prostate Cancer; ERSPC) 위험성 계산기가 있었다. 이 모델들에 있어서의 문제는 이것들이 다소 광범위한 임상학적 정밀검사를 요구한다는 것, 즉 환자가 비뇨기과 의사를 방문해야만 한다는 것이다. 예를 들어, ERSPC 위험성 계산기는 초음파 프로브를 직장 내에 삽입함으로써 획득되는, 전립선 부피에 대한 데이터를 요구한다. 따라서, 전립선 암의 위험성 및/또는 전립선 부피를 예측하는 새로운 방법들 및 장치들이 유익할 것이다.
본 발명의 목적은 상술한 문제를 해결하는 것이다.
전립선 암의 위험성 및/또는 전립선 부피를 예측하는 방법들 및 장치들이 제공된다. 더 구체적으로, 본 발명은 전립선 암의 위험성을 예측하고/하거나 전립선 부피를 예측하는 모델들을 제공하고 상기 모델들을 이용하는 방법들 및 장치들에 관한 것이다. 일부 실시예들에서, 전립선 암의 위험성 및/또는 전립선 부피를 예측하는 방법들 및 장치들은 적어도 부분적으로는, 칼리크레인(kallikrein) 마커들의 패널로부터의 정보를 사용하여 제공된다. 본 출원의 특허 대상은 일부 경우들에서, 상호 관련되는 방법들, 특정한 문제에 대한 대안의 해법들 및/또는 시스템들 및 디바이스들의 복수의 상이한 사용들을 포함한다.
본 발명의 하나의 목적은 남성의 전립선 암의 위험성을 예측하는 로지스틱 회귀분석(logistic regression) 모델을 사용하여 하나의 이벤트의 확률을 획득하는 방법을 제공하는 것이다.
하나의 세트의 실시예들에서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 컴퓨터가 제공된다. 상기 컴퓨터는 복수의 혈중 표지자(blood marker)들에 대한 정보를 수신하도록 구성되는 입력 인터페이스를 포함하고, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리(free) 전립선 특이 항원(Prostate-specific antigen; fPSA) 값 및 총 PSA(total PSA; tPSA) 값들을 포함한다. 상기 컴퓨터는 또한 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 수신되는 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석(logistic regression) 모델을 평가하도록 프로그램되는 적어도 하나의 프로세서를 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 tPSA에 대한 3차 스플라인(cubic spline) 항들을 결정하는 것으로서, tPSA에 대한 3차 스플라인(cubic spline) 항들을 결정하는 것은 2 내지 5 사이의 제 1 내부 매듭(knot) 및 5 내지 8 사이의 제 2 내부 매듭을 가지는 제 1의 3차 스플라인에 기초하여 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것을 포함하는, tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것과, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것으로서, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것은 0.25 내지 1 사이의 제 3 내부 매듭 및 1.0 내지 2.0 사이의 제 4 내부 매듭을 가지는 제 2의 3차 스플라인에 기초하여 fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것을 포함하는, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것과, 수신된 tPSA 값 및 결정된 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 fPSA에 대한 제 1 값을 결정하는 것과, 수신된 fPSA 값 및 결정된 fPSA에 대한 3차 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 fPSA에 대한 제 2 값을 결정하는 것과, 그리고 제 1 값 및 제 2 값에 적어도 부분적으로 기초하여, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 것을 포함한다. 상기 컴퓨터는 또한 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하도록 구성되는 출력 인터페이스를 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 복수의 혈중 표지자들에 대한 값들을 측정하도록 구성되는 검출기를 포함하고, 복수의 혈중 표지자들은 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 총 PSA(tPSA) 및 무손상 PSA(intact PSA; iPSA)를 포함한다. 상기 시스템은 또한 검출기와 전자 통신하는 적어도 하나의 프로세서를 포함한다. 상기 적어도 하나의 프로세서는 인체 내에서의 고 위험 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위하여 fPSA, tPSA 및 iPSA에 대해 측정되는 값들에 적어도 부분적으로 기초하여, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램된다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것으로서, tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것은 4 내지 5 사이의 제 1 내부 매듭 및 6 내지 8 사이의 제 2 내부 매듭을 가지는 제 1의 3차 스플라인에 기초하여 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것을 포함하는, tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것과, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것으로서, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것은 0.25 내지 1 사이의 제 3 내부 매듭 및 1.0 내지 2.0 사이의 제 4 내부 매듭을 가지는 제 2의 3차 스플라인에 기초하여 fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것을 포함하는, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 것과, 수신된 tPSA 값 및 결정된 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 tPSA에 대한 제 1 값을 결정하는 것과, 수신된 fPSA 값 및 결정된 fPSA에 대한 3차 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 fPSA에 대한 제 2 값을 결정하는 것과, 제 1 값 및 제 2 값에 적어도 부분적으로 기초하여, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하고, 그리고 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 것을 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 입력 인터페이스를 통해 수신하는 단계로서, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값 및 총 PSA(tPSA) 값들을 포함하는, 수신하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 적어도 하나의 프로세서를 사용하여, 수신되는 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 더 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계로서, tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계는 2 내지 5 사이의 제 1 내부 매듭 및 5 내지 8 사이의 제 2 내부 매듭을 가지는 제 1의 3차 스플라인에 기초하여 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계를 포함하는, 상기 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계와, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계로서, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계는 0.25 내지 1 사이의 제 3 내부 매듭 및 1.0 내지 2.0 사이의 제 4 내부 매듭을 가지는 제 2의 3차 스플라인에 기초하여 fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계를 포함하는, 상기 fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계와, 수신된 tPSA 값 및 결정된 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 tPSA에 대한 제 1 값을 결정하는 단계와, 수신된 fPSA 값 및 결정된 fPSA에 대한 3차 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 fPSA에 대한 제 2 값을 결정하는 단계와, 제 1 값 및 제 2 값에 적어도 부분적으로 기초하여, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 단계를 더 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 컴퓨터에 의해 실행될 때, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법을 수행하는 복수의 명령들로 인코딩되는 컴퓨터 판독 가능 저장 매체가 제공된다. 상기 방법은 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하는 단계로서, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값 및 총 PSA(tPSA) 값들을 포함하는, 수신하는 단계, 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 수신되는 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계로서, tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계는 2 내지 5 사이의 제 1 내부 매듭 및 5 내지 8 사이의 제 2 내부 매듭을 가지는 제 1의 3차 스플라인에 기초하여 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계를 포함하는, tPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계와, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계로서, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계는 0.25 내지 1 사이의 제 3 내부 매듭 및 1.0 내지 2.0 사이의 제 4 내부 매듭을 가지는 제 2의 3차 스플라인에 기초하여 fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계를 포함하는, fPSA에 대한 3차 스플라인 항들을 결정하는 단계와, 수신된 tPSA 값 및 결정된 tPSA에 대한 3차 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 tPSA에 대한 제 1 값을 결정하는 단계와, 수신된 fPSA 값 및 결정된 fPSA에 대한 3차 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 fPSA에 대한 제 2 값을 결정하는 단계와, 제 1 값 및 제 2 값에 적어도 부분적으로 기초하여, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 단계를 더 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 컴퓨터가 제공된다. 상기 컴퓨터는 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하도록 구성되는 입력 인터페이스를 포함하고, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값, 총 PSA(tPSA) 값, 무손상 PSA(iPSA) 값 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 값을 포함한다. 상기 컴퓨터는 또한 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위하여 수신된 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램되는 적어도 하나의 프로세서를 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 tPSA 값, iPSA 값, hK2 값 및 fPSA 값 대 tPSA 값의 비에 적어도 부분적으로 기초하여 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 것을 포함한다. 상기 컴퓨터는 또한 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하도록 구성되는 출력 인터페이스를 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 입력 인터페이스를 통해 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하는 단계로서, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값, 총 PSA(tPSA) 값, 무손상 PSA(iPSA) 값 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 값을 포함하는, 상기 수신하는 단계와, 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 적어도 하나의 프로세서를 사용하여, 수신된 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 tPSA 값, iPSA 값, hK2 값 및 fPSA 값 대 tPSA 값들의 비에 적어도 부분적으로 기초하여, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 단계와 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 단계를 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 컴퓨터에 의해 실행될 때, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법을 수행하는 복수의 명령들로 인코딩되는 컴퓨터 판독 가능 저장 매체가 제공된다. 상기 방법은 입력 인터페이스를 통해, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하는 단계로서, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값, 총 PSA(tPSA) 값, 무손상 PSA(iPSA) 값 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 값을 포함하는, 상기 수신하는 단계 및 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 적어도 하나의 프로세서를 사용하여, 수신된 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 tPSA 값, iPSA 값, hK2 값 및 fPSA 값 대 tPSA 값들의 비에 적어도 부분적으로 기초하여, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 단계 및 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 단계를 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 컴퓨터가 제공된다. 상기 컴퓨터는 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하도록 구성되는 입력 인터페이스를 포함하고, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값, 총 PSA(tPSA) 값, 무손상 PSA(iPSA) 값 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 값을 포함한다. 상기 컴퓨터는 또한 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 수신된 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램되는 적어도 하나의 프로세서를 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 tPSA 값을 제 1 지수로 제곱함으로써 tPSA에 대한 비선형 항을 결정하고, fPSA 값을 제 2 지수로 제곱함으로써 fPSA에 대한 비선형 항을 결정하고, 그리고 tPSA 값, fPSA 값, iPSA 값, hK2 값, tPSA에 대한 비선형 항, fPSA에 대한 비선형 항에 적어도 부분적으로 기초하여 전립선 암과 관련되는 이벤트의 확률을 결정하는 것을 포함한다. 상기 컴퓨터는 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하도록 구성되는 출력 인터페이스를 더 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 입력 인터페이스를 통해, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하는 단계를 포함하고, 복수의 혈중 표지자에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값, 총 PSA(tPSA) 값, 무손상 PSA(iPSA) 값 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 값을 포함한다. 상기 방법은 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해, 적어도 하나의 프로세서를 사용하여, 수신된 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 더 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 tPSA 값을 제 1 지수로 제곱함으로써 tPSA에 대한 비선형 항을 결정하는 단계, fPSA 값을 제 2 지수로 제곱함으로써 fPSA에 대한 비선형 항을 결정하는 단계 및 tPSA 값, fPSA 값, iPSA 값, hK2 값, tPSA에 대한 비선형 항 및 fPSA에 대한 비선형 항에 적어도 부분적으로 기초하여 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 단계를 더 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 컴퓨터에 의해 실행될 때, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법을 수행하는 복수의 명령들로 인코딩되는 컴퓨터 판독 가능 저장 매체가 제공된다. 상기 방법은 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하는 단계를 포함하고, 복수의 혈중 표지자에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값, 총 PSA(tPSA) 값, 무손상 PSA(iPSA) 값 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 값을 포함한다. 상기 방법은 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 수신된 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 더 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 tPSA 값을 제 1 지수로 제곱함으로써 tPSA에 대한 비선형 항을 결정하는 단계, fPSA 값을 제 2 지수로 제곱함으로써 fPSA에 대한 비선형 항을 결정하는 단계 및 tPSA 값, fPSA 값, iPSA 값, hK2 값, tPSA에 대한 비선형 항 및 fPSA에 대한 비선형 항에 적어도 부분적으로 기초하여 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 단계를 더 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 컴퓨터가 제공된다. 상기 컴퓨터는 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하도록 구성되는 입력 인터페이스를 포함하고, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값 및 총 PSA(tPSA) 값, 무손상 PSA(iPSA) 값 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 값을 포함한다. 상기 컴퓨터는 또한 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 수신된 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램된 적어도 하나의 프로세서를 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 tPSA에 대한 선형 스플라인 항들을 결정하고, fPSA에 대한 선형 스플라인 항들을 결정하고, 수신된 tPSA 값 및 결정된 tPSA에 대한 선형 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 tPSA에 대한 제 1 값을 결정하고, 수신된 fPSA 값 및 결정된 fPSA에 대한 선형 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 fPSA에 대한 제 2 값을 결정하고, 제 1 값 및 제 2 값에 적어도 부분적으로 기초하여 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 것을 포함한다. 상기 컴퓨터는 또한 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하도록 구성되는 출력 인터페이스를 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 입력 인터페이스를 통해, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하는 단계를 포함하고, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값, 총 PSA(tPSA) 값, 및 무손상 PSA(iPSA) 값 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 값을 포함한다. 상기 방법은 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해, 적어도 하나의 프로세서를 사용하여, 수신된 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 더 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 tPSA에 대한 선형 스플라인 항들을 결정하는 단계, fPSA에 대한 선형 스플라인 항들을 결정하는 단계, 수신된 tPSA 값 및 결정된 tPSA에 대한 선형 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 tPSA에 대한 제 1 값을 결정하는 단계, 수신된 fPSA 값 및 결정된 fPSA에 대한 선형 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 fPSA에 대한 제 2 값을 결정하는 단계, 제 1 값 및 제 2 값에 적어도 부분적으로 기초하여 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 단계를 더 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 컴퓨터에 의해 실행될 때, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법을 수행하는 복수의 명령들로 인코딩되는 컴퓨터 판독 가능 저장 매체가 제공된다. 상기 방법은 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하는 단계를 포함하고, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값, 총 PSA(tPSA) 값, 무손상 PSA(iPSA) 값 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 값을 포함한다. 상기 방법은 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 수신된 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 더 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 tPSA에 대한 선형 스플라인 항들을 결정하는 단계, fPSA에 대한 선형 스플라인 항들을 결정하는 단계, 수신된 tPSA 값 및 결정된 tPSA에 대한 선형 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 tPSA에 대한 제 1 값을 결정하는 단계, 수신된 fPSA 값 및 결정된 fPSA에 대한 선형 스플라인 항들에 적어도 부분적으로 기초하여 fPSA에 대한 제 2 값을 결정하는 단계, 제 1 값 및 제 2 값에 적어도 부분적으로 기초하여 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 단계를 더 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 고 위험 암의 위험성을 결정하는 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 수신하도록 구성되는 입력 인터페이스를 포함하고, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 총 PSA(tPSA) 값, 무손상 PSA(iPSA) 값 및 hK2 값을 포함한다. 상기 시스템은 또한 적어도 하나의 프로세서를 포함하고, 적어도 하나의 프로세서는 수신된 값들을 로지스틱 회귀분석 모델로 진입시키는데, 적어도 tPSA 값 및 tPSA 값들이 선형 및 비선형 항들 이 둘 모두를 사용하여 로지스틱 회귀분석 모델 내로 진입되고, 그리고 고 위험 암의 위험성을 결정하기 위하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램된다.
하나의 세트의 실시예들에서, 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 미세 유체 샘플 분석기를 포함하고, 미세 유체 샘플 분석기는 하우징(housing), 적어도 하나의 미세 유체 채널을 가지는 카세트(cassette)를 수용하도록 구성되는 하우징 내의 개구를 포함하고, 여기서 하우징은 하우징 내에서 카세트를 검출하도록 카세트 상의 메이팅(mating) 구성요소와 인터페이스하도록 구성되는 구성요소를 포함한다. 상기 시스템은 또한 하우징 내에 위치되는 압력 제어 시스템을 포함하고, 압력 제어 시스템은 적어도 하나의 미세 유체 채널을 통해 샘플을 이동시키기 위하여 카세트 내에서 적어도 하나의 미세 유체 채널을 가압하도록 구성된다. 상기 시스템은 하우징 내에 위치되는 광학 시스템을 더 포함하고, 광학 시스템은 적어도 하나의 광원 및 광원으로부터 떨어져 이격되는 적어도 하나의 검출기를 포함하고, 여기서 광원은 카세트가 샘플 분석기에 삽입될 때 카세트를 통해 광을 통과시키도록 구성되고, 검출기는 카세트를 통과하는 광의 양을 검출하기 위해 광원에 대향하여 위치된다. 상기 시스템은 적어도 사람의 연령을 입력하기 위하여 하우징과 연관되는 사용자 인터페이스 및 미세 유체 샘플 분석기와 전기적으로 통신되는 프로세서를 포함하고, 상기 프로세서는 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위하여 적어도 하나의 검출기로부터 수신되는 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램되고, 여기서 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 크기 조정된 변수들을 산출하기 위해 복수의 변수들의 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정하고 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 산출하기 위해 사용되는 크기 조정된 변수들에 대한 값들을 합산하는 것을 포함하고, 복수의 변수들은 연령 및 검출기로부터 수신되는 정보에 포함되는 적어도 2개의 변수들을 포함하고 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
하나의 세트의 실시예들에서, 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 미세 유체 샘플 분석기를 제공하는 단계를 포함하고, 미세 유체 샘플 분석기는 하우징, 적어도 하나의 미세 유체 채널을 가지는 카세트를 수용하도록 구성되는 하우징 내의 개구로서, 하우징은 하우징 내에서 카세트를 검출하도록 카세트 상의 메이팅 구성요소와 인터페이스하도록 구성되는 구성요소를 포함하는, 개구 및 하우징 내에 위치되는 압력 제어 시스템으로서, 압력 제어 시스템은 적어도 하나의 미세 유체 채널을 통해 샘플을 이동시키기 위하여 카세트 내에서 적어도 하나의 미세 유체 채널을 가압하도록 구성되는, 압력 제어 시스템을 포함한다. 미세 유체 샘플 분석기는 또한 하우징 내에 위치되는 광학 시스템으로서, 광학 시스템은 적어도 하나의 광원 및 광원으로부터 떨어져 이격되는 적어도 하나의 검출기를 포함하고, 광원은 카세트가 샘플 분석기에 삽입될 때 카세트를 통해 광을 통과시키도록 구성되고, 검출기는 카세트를 통과하는 광의 양을 검출하기 위해 광원에 대향하여 위치되는, 상기 광학 시스템 및 적어도 사람의 연령을 입력하기 위하여 하우징과 연관되는 사용자 인터페이스를 포함한다. 상기 방법은 미세 유체 샘플 분석기를 사용하여 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 결정하는 단계로서, 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 유리 전립선 특이 항원(fPSA) 값, 총 PSA(tPSA) 값 및 무손상 PSA(iPSA) 값을 포함하는, 결정하는 단계 및 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 적어도 하나의 프로세서를 사용하여, 상기 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 포함하고, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 크기 조정된 변수들을 산출하기 위해 복수의 변수들의 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정하고 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 산출하는 데 사용되는 크기 조정된 변수들에 대한 값들을 합산하는 단계를 포함하고, 복수의 변수들은 연령 및 검출기로부터 수신되는 정보에 포함되는 적어도 2개의 변수들을 포함하고 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
하나의 세트의 실시예들에서, 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 디바이스를 포함하고, 상기 디바이스는 제 1 결합 파트너(binding partner)를 포함하는 제 1 분석 영역 및 제 2 결합 파트너를 포함하는 제 2 분석 영역을 포함하고, 제 1 결합 파트너는 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 무손상 전립선 특이 항원(iPSA) 및 총 PSA(tPSA) 중 적어도 하나와 결합하도록 적응되고, 제 2 결합 파트너는 fPSA, iPSA 및 tPSA 중 적어도 다른 하나와 결합하도록 적응된다. 상기 시스템은 제 1 및 제 2 분석 영역들과 연관되는 검출기 및 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 검출기로부터 수신되는 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램된 프로세서를 포함하고, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 크기 조정된 변수들을 산출하기 위해 복수의 변수들의 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정하고 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 산출하기 위해 사용되는 크기 조정된 변수들에 대한 값들을 합산하는 것을 포함하고, 복수의 변수들은 연령 및 검출기로부터 수신되는 정보에 포함되는 적어도 2개의 변수들을 포함하고 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
하나의 세트의 실시예들에서, 방법이 제공된다. 상기 방법은 디바이스 내로 샘플을 도입하는 단계를 포함하고, 여기서 디바이스는 제 1 결합 파트너를 포함하는 제 1 분석 영역 및 제 2 결합 파트너를 포함하는 제 2 분석 영역을 포함하고, 제 1 결합 파트너는 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 무손상 전립선 특이 항원(iPSA) 및 총 PSA(tPSA) 중 적어도 하나와 결합하도록 적응되고, 제 2 결합 파트너는 fPSA, iPSA 및 tPSA 중 적어도 다른 하나와 결합하도록 적응된다. 상기 방법은 샘플로부터의 fPSA, iPSA 및/또는 tPSA 중 임의의 PSA가 제 1 및 제 2 분석 영역들에서 제 1 및/또는 제 2 결합 파트너들과 결합하도록 하는 단계, 제 1 및 제 2 분석 영역들과 연관되는 하나 이상의 검출기들을 사용하여 fPSA, iPSA 및/또는 tPSA의 특징을 결정하는 단계, 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위하여 적어도 하나의 검출기로부터 수신되는 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램된 프로세서 내로 fPSA, iPSA 및/또는 tPSA의 특징들을 입력하는 단계로서, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 크기 조정된 변수들을 산출하기 위하여 복수의 변수들의 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정하고 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 산출하는 데 사용되는 크기 조정된 변수들에 대한 값들을 합산하는 것을 포함하고, 복수의 변수들은 연령 및 검출기로부터 수신되는 정보에 포함되는 적어도 2개의 변수들을 포함하고 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 입력하는 단계와, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 단계를 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 디바이스가 제공된다. 상기 디바이스는 미세 유체 시스템을 포함하고, 미세 유체 시스템은 적어도 하나의 유입구 및 하나의 유출구를 포함하는 제 1 미세 유체 채널, 제 1 미세 유체 채널에 저장되는 제 1 시약(reagent), 제 1 미세 유체 채널에 제 1 시약을 저장하기 위하여 제 1 미세 유체 채널의 유입구를 덮는 시일(seal) 및 제 1 미세 유체 채널의 유출구를 덮는 시일, 적어도 하나의 유입구 및 하나의 유출구를 포함하는 제 2 미세 유체 채널을 포함한다. 상기 디바이스는 또한 각각 항-iPSA 특이 포획 항체(capture antibody), 항-fPSA 특이 포획 항체 및 항-tPSA 특이 포획 항체 중 하나를 포함하는, 제 1 분석 영역, 제 2 분석 영역 및 제 3 분석 영역을 포함하고, 제 1, 제 2 및 제 3 분석 영역들 중 하나 이상은 제 2 미세 유체 채널과 유체 연통된다. 상기 디바이스는 또한 미세 유체 시스템과 연결될 수 있는 유체 커넥터(connector)를 포함하고, 유체 커넥터는 유체 경로 유입구 및 유체 경로 유출구를 포함하는 유체 경로를 포함하고, 연결 시에, 유체 경로 유입구는 유체 경로와 제 1 미세 유체 채널 사이에서 유체 연통이 가능하도록 제 1 미세 유체 채널의 유출구에 연결되고, 유체 경로 유출구는 유체 경로와 제 2 미세 유체 채널 사이에서 유체 연통이 가능하도록 제 2 미세 유체 채널의 유입구에 연결되고, 제 1 및 제 2 미세 유체 채널들은 유체 커넥터를 통한 접속의 부재로 서로 유체 연통되지 않는다. 상기 디바이스는 또한 항-PSA에 결합하는 항체에 접합(conjugation)되는 금속 콜로이드의 소스(source)를 포함한다.
하나의 세트의 실시예들에서, 남성의 전립선 암의 위험성을 예측하기 위한 로지스틱 회귀분석 모델을 사용하여 이벤트의 확률을 획득하는 방법이 제공된다. 상기 방법은:
a) 다수의 남성들의 데이터의 다변수 로지스틱 회귀분석을 사용함으로써 획득되는 로지스틱 회귀분석 모델을 제공하는 단계로서, 상기 데이터는 상기 다수의 남성들의 각 남성 별로 전립선 암 상태에 대한 데이터 및 상기 전립선 암 상태의 데이터에 선행하고, 연령; 상기 남성들의 혈액 샘플들로부터 혈중 표지자들, 총 전립선 특이 항원(tPSA), 유리 PSA(fPSA), 무손상 PSA(iPSA) 및 선택사양으로 인체 칼리크레인 2(hK2)의 결정들을 포함하는 데이터를 포함하고, 상기 로지스틱 회귀분석 모델은 식:
Figure pat00001
을 사용하여 생성되고, 여기서 상기 로지스틱 회귀분석 모델을 획득하기 위해, π는 상기 이벤트의 확률이고, βi는 각각 연령, tPSA, fPSA, iPSA 및 선택적으로 hK2를 포함하여 j개의 변수들에 걸친 변수 xi에 대한 계수인, 상기 제공하는 단계와;
b) 남성의 연령을 년(year)으로 제공하는 단계와,
c) 상기 남성의 혈액 샘플로부터, 상기 혈중 표지자들
i) tPSA,
ii) fPSA,
iii) iPSA,
iv) 선택적으로 hK2를 각각 결정하는 단계와;
d) 상기 남성의 상기 이벤트의 상기 확률을
i) 활용 식:
Figure pat00002
을 규정하고,
ii) 상기 확률을
Figure pat00003
로 획득하는 것
에 의해 획득하기 위하여 단계 b)의 상기 제공된 연령 및 단계 c)의 상기 결정된 혈중 표지자들을 사용하여 상기 로지스틱 회귀분석 모델을 활용하는 단계를 포함한다.
상기 방법에 대한 특징은 상기 로지스틱 회귀분석 모델에서 상기 암에 대한 위험성은 tPSA가 ≥ 15ng/ml, 바람직하게는 ≥ 20ng/ml 및 가장 바람직하게 ≥ 25ng/ml인 경우 tPSA에 단독으로 기초한다는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선형 회귀분석 모델을 사용하여 전립선 부피를 예측하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시예들은 선형 회귀분석 모델을 사용하여 전립선 부피를 예측하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은:
a) 다수의 남성들의 데이터의 선형 회귀분석을 사용함으로써 획득되는 선형 회귀분석 모델을 제공하는 단계로서, 상기 데이터는 상기 다수의 남성들의 각 남성 별로,
i) 전립선 부피에 대한 데이터 및
ii) 전립선 부피에 대한 데이터에 선행하고, 연령; 상기 남성들의 혈액 샘플들로부터의 혈중 표지자들: 총 전립선 특이 항원(tPSA), 유리 PSA(fPSA), 무손상 PSA(iPSA) 및 선택사양으로 인체 칼리크레인 2(hK2)의 결정들을 포함하는 데이터를 포함하고, 상기 선형 회귀분석 모델은 식:
Figure pat00004
을 사용하여 생성되고, 여기서 상기 선형 회귀분석 모델을 획득하기 위해 V는 전립선 부피이고, βi은 연령, tPSA, fPSA, iPSA 및 선택적으로 hK2을 각각 포함하는 j개의 변수들에 걸친 변수 xi에 대한 계수인, 상기 제공하는 단계와;
b) 남성의 연령을 년으로 제공하는 단계와;
c) 상기 남성의 혈액 샘플로부터, 상기 혈중 표지자들 tPSA, fPSA, iPSA 및 선택적으로 hK2를 각각 결정하는 단계와;
d) 상기 남성의 상기 예측된 전립선 부피를 획득하기 위하여 단계 b)의 상기 제공된 연령 및 단계 c)의 상기 결정된 혈중 표지자들을 사용하여 상기 선형 회귀분석 모델을 활용하는 단계를 포함한다.
상기 방법에 대한 특징은 상기 선형 회귀분석 모델에서 상기 암에 대한 위험성은 tPSA가 ≥ 15ng/ml, 바람직하게는 ≥ 20ng/ml 및 가장 바람직하게 ≥ 25ng/ml인 경우 tPSA에 단독으로 기초한다는 것이다.
본 발명의 다른 장점들 및 신규한 특징들은 첨부 도면들과 함께 고려될 때 본 발명의 다양한 비제한적인 실시예들에 대한 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 참조로서 통합되는 문서가 상충하고/하거나 모순되는 내용을 포함하는 경우, 본 명세서가 규제할 것이다. 참조로서 통합된 둘 이상의 문서들이 서로에 대하여 상충하고/하거나 모순되는 내용을 포함하면, 더 최근의 발효일을 가지는 문서가 규제할 것이다.
본 발명의 비제한적인 실시예들은 첨부 도면들을 참조하여 예로서 기술될 것이고, 첨부 도면들은 개략적이며 비율에 따라 도시되도록 의도되지 않는다. 도면들에서, 각각의 동일한 또는 거의 동일하게 도시되는 구성요소는 전형적으로 단일한 숫자로 표현된다. 명료성을 위하여, 당업자가 본 발명을 이해하도록 하는데 설명이 필요하지 않는 곳에서는 모든 구성요소가 모든 도면에 라벨링되거나 본 발명의 각각의 실시예의 모든 구성요소가 도시되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 일부 실시예에 따른 양성 암 생체검사의 확률을 결정하는 프로세스의 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 일부 실시예에 따른 로지스틱 회귀분석 모델을 조건부로 선택하는 프로세스의 흐름도이다.
도 3은 본 발명의 일부 실시예들이 구현될 수 있는 컴퓨터 시스템의 개략도이다.
도 4는 본 발명의 일부 실시예들이 사용될 수 있는 예시적인 네트워크 환경을 도시하는 도면이다.
도 5는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 미세유체 시스템 및 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 샘플 분석기의 일부일 수 있는 다양한 구성요소들을 도시하는 블록도이다.
도 6은 본 발명의 일부 실시예들에 따른 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 샘플 분석기 및 카세트의 사시도이다.
도 7은 본 발명의 일부 실시예들에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는데 사용될 수 있는 유체 커넥터를 포함하는 카세트의 사시도이다.
도 8은 본 발명의 일부 실시예들에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 유체 커넥터의 분해 조립도이다.
도 9는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 카세트의 분해 조립도이다.
도 10은 본 발명의 일부 실시예들에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 유체 커넥터를 포함하는 카세트의 개략도이다.
도 11a는 본 발명의 일부 실시예에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 카세트의 개략도이다.
도 11b 내지 도 11f는 하나의 세트의 실시예들에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 다수의 구성요소들로 형성되는 카세트들의 개략도들이다.
도 12는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 샘플 분석기의 일부분의 개략도이다.
도 13은 본 발명의 일부 실시예들에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 다양한 상이한 구성요소들과 연관되는 샘플 분석기의 제어 시스템을 도시하는 블록도이다.
도 14는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들을 결정하는 데 사용될 수 있는 카세트의 미세 유체 시스템을 도시하는 개략도이다.
도 15는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 하나 이상의 혈중 표지자들의 결정을 나타내는 시간의 함수로서의 광학 밀도의 측정을 도시하는 플롯이다.
상술한 바와 같이, 전립선 암의 확률 및/또는 전립선 부피를 예측하는 많은 종래의 기술들은 적어도 부분적으로 환자의 임상 검사(예를 들어, 디지털 직장 검사(digital rectal exam) 즉 DRE)에 기초한다. 본원에서 기술되는 일부 실시예들은 임상학적 정밀 검사를 필요로 하지 않고, 적어도 부분적으로 혈중 표지자들의 패널에 기초하여 전립선 암의 예측되는 확률 및/또는 전립선 부피를 결정하는 방법들 및 장치들과 관련된다. 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 생체 검사에서 제공되는 전립선 암의 예측 확률 및/또는 전립선 부피는 전립선 생체 검사와 관련되는 결정들을 돕는 데 유용할 수 있는 신뢰성 있는 메트릭(metric)이다.
일부 실시예들은 전립선 암의 위험성을 평가하도록 프로그램된 적어도 하나의 프로세서를 포함하는 컴퓨터 시스템과 관련되고, 여기서 전립선 암의 위험성은 적어도 부분적으로, 복수의 혈중 표지자들에 대한 값들에 기초하여 결정된다. 일부 실시예들에서, 컴퓨터 시스템은 본원에서 기술되는 혈중 표지자들 중 하나 이상에 대한 값을 결정하는 하나 이상의 검출기들을 구비하는 통합 시스템(예를 들어, 분석기 및/또는 칩/카세트 상의)으로 구현될 수 있다. 다른 실시예들에서, 컴퓨터 시스템은 하나 이상의 검출기들로부터 멀리 위치되는 컴퓨터를 포함할 수 있고, 본원에서 기술되는 혈중 표지자들 중 하나 이상에 대한 값들은 사용자 인터페이스를 사용하여 수동으로 입력될 수 있고/있거나 값들은 네트워크(예를 들어, 인터넷)에 통신적으로 결합되는 네트워크 인터페이스를 통해 수신될 수 있다. 컴퓨터 시스템 내의 적어도 하나의 프로세서는 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 생체검사에서 전립선 암의 위험성을 평가하기 위하여 하나 이상의 모델들을 수신된 입력들에 인가하도록 프로그램될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 따라 사용되는 모델들은 복수의 입력 요인들에 대한 정보를 통합하는 것을 돕는다. 예를 들어, 입력 요인들은 PSA, 유리-대-총 PSA 비 및/또는 디지털 직장 검사(DRE) 상태일 수 있다. 이 예들을 계속하면, 제 1 환자는 3ng/ml의 PSA, 15%의 유리-대-총 PSA 비 및 음성의 DRE를 가질 수 있고, 제 2 환자는 9.5ng/ml의 PSA, 50%의 유리-대-총 PSA 비 및 음성 DRA를 가질 수 있고, 제 3 환자는 1.5ng/ml의 PSA, 29%의 유리-대-총 PSA 비 및 양성 DRE를 가질 수 있다. 제 1 환자의 경우, PSA가 적당하고 DRE가 음성인 점을 고려하면 비뇨기과 의사는 낮은(그러나 극도로 낮지는 않은) 유리-대-총 PSA 비가 생체 검사를 정당화하는 근거로(warrant) 충분한지가 궁금할 수 있다. 제 2 환자의 경우, 높은 PSA 값은 일반적으로 즉각적인 생체 검사를 정당화화는 근거가 될 것이지만 매우 높은 유리-대-총 PSA 비는 PSA 상승이 양성(benign)임을 강하게 표시하는 것일 수 있다. 제 3 환자의 경우, 양성 DRE는 일반적으로 매우 걱정스러운 징후지만, 낮은 PSA 및 정상적인 유리-대-총 PSA 비를 고려하면 생체 검사가 필요하다는 증거로 불충분할 수 있다. 상술한 것으로부터 인정되어야 하는 바와 같이, 내과 의사에게 이 요인들이 별개로 제시되면, 언제 생체 검사가 필요한지를 결정하는 것이 어려울 수 있다. 게다가, 입력 요인들의 수가 증가할 때, 다양한 입력 요인들에 대한 수치 정보에 기초하여 생체 검사를 수행할 수 있을지에 대한 결정이 더욱 더 복잡해진다.
환자들 및 임상의들 모두는, 자신들이 생체 검사의 위험성들, 손해들 및 불편함과 비교하여 암의 초기 검출에 어떠한 가치를 두느냐에 관한 차이들에 따라, 생체 검사를 선택하는 성향에 관하여 상이하다. 엄격한 결정 규칙들(예를 들어, PSA > 4ng/ml 또는 유리-대-총 비 < 15%라면 생체 검사를 수행)을 사용하거나 위험 스코어(risk score)들(예를 들어, 29의 전립선 건강 지수(prostate health index; PHI))을 사용하여 그와 같은 선호들을 통합하는 것은 흔히 비현실적이다. 예를 들어, 한 남성이 의학적 절차들을 싫어하면, 얼마나 높은 PSA 및/또는 PHI 스코어가 생체 검사를 정당화하는 데 "충분히 높을지"를 결정하는 것은 어려울 수 있다.
엄격한 결정 규칙들을 사용하는 대신, 일부 실시예들에 따르면, 적어도 하나의 프로세서는 전립선 생체 검사에 관한 결정들을 가이드(guide)하는 복수의 입력들을 프로세싱하기 위하여 적어도 하나의 통계적 모델들을 사용하도록 프로그램된다. 통계 모델들에 입력되는 것은 전립선 암에 대한 양성 생체 검사가 발견될 확률을 결정하도록 혈중 표지자 값들, 환자 특성들(예를 들어, 연령) 및 다른 적절한 정보를 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 그와 같은 확률은 환자 및 임상의 선호도들을 고려하여 생체 검사 결정들을 가이드하는 데 사용될 수 있는 해석 가능 규모를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일부 실시예들에 따른 프로세스의 흐름도를 도시한다. 행위 110에서, 혈중 표지자들에 대한 하나 이상의 값들은 본원에서 서술되는 기술들 중 하나 이상을 사용하여 프로세싱하는 적어도 하나의 프로세서에 의해 수신된다. 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 혈중 표지자 값(들)은 키보드, 터치 스크린, 마이크로폰 또는 다른 입력 디바이스들과 같은 국지적 입력 인터페이스를 통하여 수신되거나, 프로세서(들)로부터 멀리 위치되는 디바이스로부터 값(들)을 수신하는 네트워크 접속 인터페이스로부터 수신되거나, 또는 혈중 표지자 값(들)을 측정하는 하나 이상의 검출기들로부터 직접적으로(예를 들어, 프로세서(들)가 하나 이상의 검출기들을 포함하는 측정 디바이스와 통합되어 있는 하나의 구현에서) 수신되는 것을 포함하나 이로 제한되지 않는 임의의 적절한 방식으로 수신될 수 있다.
혈중 표지자 값(들)을 수신하는 것에 응답하여, 프로세스는 행위 120으로 진행하고, 여기서 적어도 하나의 로지스틱 회귀분석 모델이 전립선 암에 대한 양성 생체 검사의 확률을 결정하도록 평가되고, 상기 확률은 적어도 부분적으로 수신된 혈중 표지자 값(들)에 기초한다. 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 수신되는 혈중 표지자 값들 이외의 정보(예를 들어, 연령, 암 등급 등)는 선택적으로 사용할 특정한 모델을 결정하는 데 있어서의 요인들로서 사용되고/되거나 선택된 모델을 평가하는 입력 요인들로서 사용될 수 있다.
양성 암 생체검사의 확률을 결정한 후에, 프로세스는 행위 130으로 진행하고, 여기서 상기 확률은 생체검사가 필요한지에 대한 결정 프로세스를 가이드하기 위하여 사용자(예를 들어, 내과 의사, 환자)에게 출력된다. 이 확률은 임의의 적절한 방식으로 출력될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 확률은 디바이스의 디스플레이 스크린 상에 확률을 표현하는 수치 값을 디스플레이함으로써 출력될 수 있다. 다른 실시예들에서, 확률은 디바이스 상의 하나 이상의 광들 또는 다른 시각 표시자들을 사용하여 출력될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 확률은 오디오 출력, 촉각 출력 또는 오디오, 촉각 및 시각 출력 중 하나 이상의 어떤 결합을 사용하여 제공될 수 있다. 일부 실시예들에서, 확률을 출력하는 것은 사용자에게 결정된 확률을 고지하기 위하여 정보를 네트워크 접속 디바이스에 송신하는 것을 포함한다. 예를 들어, 확률은 원격 사이트에 위치되는 하나 이상의 프로세서들에 의해 결정될 수 있고 확률의 표시는 원격 사이트에서 확률을 결정한 것에 응답하여, 하나 이상의 네트워크들을 사용하여 사용자(예를 들어, 내과 의사)의 전자 디바이스에 송신될 수 있다. 본원에서 서술되는 기술들에 따라 사용자에게 출력을 제공하는 전자 디바이스는 랩탑, 데스크탑 또는 태블릿 컴퓨터, 스마트폰, 페이저(pager), 개인용 디지털 보조장치(personal digital assistant) 및 전자 디스플레이를 포함하나 이로 제한되지 않는 임의의 적절한 디바이스일 수 있다.
상술한 바와 같이, 일부 실시예들은 남성에 대한 전립선 암의 위험성 및/또는 전립선 부피를 예측하기 위해 로지스틱 회귀분석 모델을 사용하여 이벤트의 확률을 획득하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 칼리크레인 마커들, 즉 총 전립선 특이 항원(tPSA), 유리 PSA(fPSA), 무손상 PSA(iPSA) 및 인체 칼리크레인 2(hK2)으로부터의 정보를 포함하는 것을 수반한다. 임의의 적절한 로지스틱 회귀분석 모델이 사용될 수 있고, 본원에서 서술되는 기술들은 이 점에 있어서 제한되지 않는다. 일부 실시예들에서, 이벤트의 확률은 아래에서 재현된, 식 (I):
확률 =
Figure pat00005
에 따라 결정되고, 여기서 로짓(logit)(L)은 복수의 로지스틱 회귀분석 모델들 중 임의의 모델을 사용하여 결정된다. 본원에서 서술되는 기술들에 따라 사용될 수 있는 아홉 개의 상이한 유형들의 로지스틱 회귀분석 모델들의 비제한적인 예들은 다음을 포함한다:
1) 단순 모델(tPSA 전용)
Figure pat00006
(Age: 연령, 이하 식에서 마찬가지이다)
2) 유리/총 비를 사용하는 4 평가분석(assay) 모델
이 모델에서, 유리 PSA 항이 유리 PSA 대 총 PSA의 비로 대체된다.
Figure pat00007
3. 로그(tPSA) 및 유리/총 비를 사용하는 4 평가분석 모델
이 모델에서, 이 예측 요인의 증가하는 기여도를 설명하기 위하여 tPSA 항이 tPSA의 로그로 대체된다.
Figure pat00008
4. 다항식 모델
이 모델에서, tPSA 및 fPSA에 대한 추가 비선형 항들이 포함된다. 아래에서 제공되는 예시 식에서 tPSA의 제곱은 이 항 및 전립선 암 사이의 직접적인 관계를 강조하는 데 사용되고, 유리/총 PSA 항의 제곱근은 이 항과 위험성이 역으로 연관되는 것을 반영하는 데 사용된다. 그러나, 더 고차(예를 들어, 3차)의 다항식 항들 또한 일부 실시예들에서 포함될 수 있음이 인정될 것이다.
Figure pat00009
5. 모든 4 평가분석들에 대한 선형 스플라인들
이 모델에서, 중앙 값에 단일 매듭(knot)이 있는 상태로, 선형 스플라인들이 추가된다. 스플라인들은 다음의 식들을 사용하여 결정될 수 있다:
sp1(x) = x, x < 매듭인 경우
sp1(x) = 매듭, x≥매듭인 경우
sp2(x) = 0, x < 매듭인 경우
sp2(x) = x - 매듭, x ≥ 매듭인 경우
여기서 상기 모델은:
Figure pat00010
로 표현된다.
6. tPSA 및 fPSA에 대한 선형 스플라인들
이 모델에서, 선형 스플라인들은 변수들의 수를 줄이고 모델을 간소화하기 위하여 tPSA 및 fPSA에 대해서만 포함된다.
Figure pat00011
7. 모든 4 평가분석들에 대한 3차 스플라인들
이 모델에서, 3차 스플라인들은 각 항 별로 포함된다. 아래 제공되는 예에서, 4개의 매듭(knot)들을 가지는 3차 스플라인이 기술된다. 그러나 5개의 매듭들, 6개의 매듭들, 7개의 매듭들 및 8개의 매듭들을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적당한 수의 매듭들을 사용하는 3차 스플라인이 대안으로 사용될 수 있음이 인정되어야 한다. 상기 스플라인들은 다음의 식들을 사용하여 결정될 수 있다:
Figure pat00012
여기서 knot1 및 knot4는 3차 스플라인에 대한 외부 매듭들이고 knot2 및 knot3은 3차 스플라인에 대한 내부 매듭들이다. 일부 실시예들에서, 내부 매듭들은 tPSA에 대해 약 2 내지 약 5 사이 그리고 약 5 내지 약 8 사이, fPSA에 대해 약 0.25 내지 약 1 사이 그리고 약 1.0 내지 약 2.0 사이, iPSA에 대해 약 0.2 내지 약 0.5 사이 그리고 약 0.4 내지 약 0.8 사이, hK2에 대해 약 0.02 내지 약 0.04 사이 그리고 약 0.04 내지 약 0.08 사이의 범위 내에서 지정(specify)된다. 예를 들어, 하나의 구현에서, 3.89 및 5.54의 값들은 tPSA에 대한 내부 매듭들에 대해 사용되고, 0.81 및 1.19의 값들은 fPSA에 대한 내부 매듭들에 대해 사용되고, 0.3 및 0.51의 값들은 iPSA에 대한 내부 매듭들에 대해 사용되고 0.036 및 0.056의 값들은 hK2의 내부 매듭들에 대해 사용된다.
특정한 실시예들에서, tPSA에 대한 하나 이상의 내부 매듭들은 독자적으로 약 3 내지 약 5 사이, 약 3 내지 약 6 사이, 약 2.5 내지 약 6 사이, 약 2.5 내지 약 6.5 사이, 약 5 내지 약 8 사이, 약 5.5 내지 약 8 사이, 약 5 내지 약 9 사이, 약 5 내지 약 10 사이, 약 1 내지 약 5 사이, 약 1 내지 약 4 사이, 그리고 약 1 내지 약 3 사이의 범위 내에 있을 수 있다. 다른 범위들 또한 가능하다.
특정한 실시예들에서, fPSA에 대한 하나 이상의 내부 매듭들은 독자적으로 약 0.1 내지 약 1.0 사이, 약 0.1 내지 약 1.2 사이, 약 0.3 내지 약 0.8 사이, 약 0.4 내지 약 0.9 사이, 약 0.5 내지 약 1.2 사이, 약 0.7 내지 약 1.4 사이, 약 0.7 내지 약 0.9 사이, 약 1.1 내지 약 1.6 사이, 약 1.1 내지 약 1.2 사이 그리고 약 1.1 내지 약 2 사이의 범위 내에 있을 수 있다. 다른 범위들 또한 가능하다.
특정한 실시예들에서, iPSA에 대한 하나 이상의 내부 매듭들은 독자적으로 약 0.05 내지 약 0.5 사이, 약 0.1 내지 약 0.5 사이, 약 0.2 내지 약 0.5 사이, 약 0.1 내지 약 0.8 사이, 약 0.2 내지 약 0.8 사이, 약 0.4 내지 약 0.8 사이, 약 0.4 내지 약 1.0 사이, 약 0.3 내지 약 0.6 사이, 약 0.5 내지 약 1.0 사이 그리고 약 0.6 내지 약 0.8 사이의 범위 내에 있을 수 있다. 다른 범위들 또한 가능하다.
특정한 실시예들에서, hK2에 대한 하나 이상의 내부 매듭들은 독자적으로 약 0.01 내지 약 0.03 사이, 약 0.01 내지 약 0.04 사이, 약 0.01 내지 약 0.05 사이, 약 0.02 내지 약 0.05 사이, 약 0.02 내지 약 0.06 사이, 약 0.03 내지 약 0.05 사이, 약 0.4 내지 약 0.07 사이, 약 0.04 내지 약 1.0 사이, 약 0.5 내지 약 1.0 사이 그리고 약 0.6 내지 약 1.0 사이의 범위 내에 있을 수 있다. 다른 범위들 또한 가능하다.
상술한 바와 같이, 임의의 적절한 수의 내부 매듭들(예를 들어, 3, 4, 5, 6개의 내부 매듭들)을 통합하는 3차 스플라인들이 사용될 수 있고, 2개의 내부 매듭들을 포함하는 3차 스플라인의 예가 단지 설명을 위해 그리고 제한 없이 제공된다. 둘을 초과하는 내부 매듭들을 포함하는 실시예들에서, 매듭들은 상술한 범위들 중 하나 이상 내에 또는 일부 다른 적절한 범위 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 매듭들은 이웃하는 매듭들의 쌍들의 각 쌍 사이의 스플라인의 세그먼트(segment)의 길이가 본질적으로 동일하도록 지정될 수 있다.
상기 모델은 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pat00013
8. tPSA 및 fPSA에 대한 3차 스플라인들
이 모델에서, 3차 스플라인들은 변수들의 수를 줄이고 모델을 간소화하기 위하여 tPSA 및 fPSA에 대해서만 포함된다.
특정한 실시예들에서, tPSA 및 fPSA에 대한 내부 매듭들은 모든 4 평가분석들에 대한 3차 스플라인 모델에 관한 상술한 범위들 중 하나 이상을 사용하여 지정된다. 예를 들어, 내부 매듭들은 tPSA에 대해서는 약 2 내지 약 5 사이 그리고 약 5 내지 약 8 사이의 범위 내에서, fPSA에 대해서는 약 0.5 내지 약 1 사이 그리고 약 1.0 내지 약 1.5 사이의 범위 내에서 지정될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현에서, 3.89 및 5.54의 값들은 tPSA에 대한 내부 매듭들에 사용되고 0.81 및 1.19의 값들은 fPSA에 대한 내부 매듭들에 사용된다. 그러나, 다른 값들 및/또는 범위들이 대안으로 사용될 수 있음이 인정되어야 한다. 게다가, 임의의 수의 매듭들(예를 들어, 4개의 매듭들이 아닌)이 모든 4 평가분석들에 대한 3차 스플라인 모델에 관하여 상술한 바와 같이, 일부 실시예들에서 대안으로 사용될 수 있음이 인정되어야 한다.
상기 모델은 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pat00014
9. tPSA 및 fPSA에 대한 연령 층상형 3차원 스플라인들
이 모델에서, 특정한 연령(예를 들어 65세)보다 더 적거나 더 많은/동일한 연령을 가지는 환자들에 대해 사용되는 상이한 계수들(β)을 생성하기 위해 3차 스플라인들은 데이터세트에 2 부분들로 적용된다. 따라서, 이 모델에서, 환자들의 양 그룹들에 동일한 표현(상이한 계수 값들을 사용하는)이 사용된다. 이 모델에 의해 사용될 수 있는 상이한 계수들의 예들은 아래 표 1에서 제공된다.
모델은 다음과 같이 표현될 수 있다:
연령 < 65인 경우:
Figure pat00015
연령 ≥ 65인 경우:
Figure pat00016
상술한 로지스틱 회귀분석 모델들의 각각은 연령(age) 및 총 PSA(tPSA), 유리 PSA(fPSA), 무손상 PSA(iPSA) 및 인체 칼리크레인 2(hK2) 중 하나 이상에 대한 혈중 표지자 값들을 포함하는 복수의 입력 요인들을 포함한다. 일부 경우들에서, 혈중 표지자 값들은 환자 샘플에서의 혈중 표지자들의 농도들이다. 상술한 로지스틱 회귀분석 모델들 중 일부에서, 선형 또는 비선형 항들에 대한 3차 스플라인들이 결정된다. 본원에서 서술되는 기술들이 이 점에 있어서 제한되지 않는 바와 같이, 상위 차수의 스플라인들이 대안으로 사용될 수 있음이 인정되어야 한다.
상술한 로지스틱 회귀분석 모델들의 경우, 항들의 각각은 대응하는 계수 값(β)에 의해 승산된다. 이 계수들은 임의의 적절한 방식으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 모델들의 각각은 환자 정보, 혈청 평가분석 결과들 및 생체 검사 결과들을 포함하는 데이터세트에 적용될 수 있다. 암을 예측하기 위한 상기 모델들의 각각의 데이터세트 내의 정보에 대하여 최상의 적합도가 결정될 수 있고 최상의 적합도 결과에 대응하는 계수들은 본원에서 서술되는 기술들에 따라 사용될 수 있다. 상술한 모델들의 각각에 대해 결정된 계수들의 예시 표가 아래 표 1에서 도시된다. 이 모델들의 경우, 연령(age)은 년(year)으로 입력되고 각각의 평가분석 결과는 ng/mL로 측정된다.
Figure pat00017
상술한 9개의 선형 회귀분석 모델들의 각각에 대한 예시 계수들(β). 계수들은 1420명의 개인들로부터의 정보를 포함하는 데이터세트에 대한 각각의 모델의 최상의 적합도에 기초하여 결정되었다.
본원에서 서술되는 기술들의 구현에 사용되는 특정한 계수들은 표 1에서의 값들이 단지 설명을 위해 제공되므로 표 1에서 설명된 것들과는 상이할 수 있음이 인정되어야 한다. 추가로, 일부 실시예들에서, 상이한 계수들은 상이한 환자 개체군들에 그리고/또는 상이한 결과들의 확률들을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상이한 계수들은 연령 층상형 3차 스플라인 모델에 대해 상술한 바와 같이, 상이한 연령 범위들의 환자들에 대해 사용될 수 있다. 상이한 계수들은 또한 상이한 등급의 암에 대한 양성의 생체 검사의 확률들을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 고 위험 암(예를 들어, Gleason 스코어 ≥ 7) 양성 생체 검사의 확률을 결정하는 데 사용되는 실시예들은 상기 모델들 중 하나 이상에 대해 저 등급 암 양성 생체 검사의 확률을 결정하는 데 사용되는 실시예들과는 상이한 계수를 사용할 수 있다. 게다가, 상이한 계수들은 혈중 표지자 값들 중 하나 이상이 혈청으로부터 결정되었는지 또는 혈장(plasma)로부터 결정되었는지의 여부에 적어도 부분적으로 기초하여 사용될 수 있다.
일부 실시예들에서, 제 1 로지스틱 회귀분석 모델은 마커들 중 하나 이상에 대한 값이 특정한 임계치를 초과할 때 사용될 수 있고, 제 2 로지스틱 회귀분석 모델은 상기 값이 상기 임계치 이하일 때 사용될 수 있다. 도 2는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 임계치에 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 선택하는 프로세스를 도시한다. 행위 210에서, 혈중 표지자 총 PSA(tPSA)에 대한 값이 수신된다. 어떤 로지스틱 회귀분석 모델을 사용할지를 결정하기 위하여 도 2의 예시 프로세스가 tPSA를 혈중 표지자 값으로서 사용할지라도, 임의의 다른 혈중 표지자 값, 혈중 표지자 값들의 결합 또는 임의의 다른 적절한 정보가 대안으로 사용될 수 있음이 인정되어야 한다. 따라서, 일부 실시예들에서, 적어도 하나의 프로세서는 하나 이상의 입력 값들에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 모델들을 구현하고 상기 복수의 모델들로부터 선택하도록 프로그램될 수 있다.
tPSA에 대한 값을 수신한 후에, 프로세스는 행위 212로 진행되고, 여기서 로지스틱 회귀분석 모델이 수신된 tPSA 값에 적어도 부분적으로 기초하여 선택된다. 예를 들어, 하나의 구현에서, tPSA의 값이 ≥15ng/ml, 바람직하게는 ≥20ng/ml, 가장 바람직하게는 ≥25ng/ml이면, 로지스틱 회귀분석 모델은 tPSA에 단독으로 기초할 수 있다(예를 들어, 상술한 "단순 모델(tPSA 전용)" 모델이 사용된다). 이 구현의 경우, tPSA 값이 특정한 임계치보다 더 작을 때(예를 들어, 15ng/ml보다 더 작을 때), 다른 로지스틱 회귀분석 모델들 중 하나 이상이 선택될 수 있다.
도 2의 프로세스를 계속하면, 모델이 선택된 후에, 프로세스는 행위 214로 진행되고, 여기서 선택된 모델이 전체 모델(예를 들어, 모든 4개의 칼리크레인 마커들을 포함하는)인지 또는 칼리크레인 패널 내의 모든 마커들보다 적은 마커들을 포함하는 부분 모델인지가 결정된다. 선택된 모델이 전체 모델이 아니라고 결정되면, 프로세스는 행위 216으로 진행되고, 여기서 암의 확률은 상술한 바와 같이, 수신된 tPSA 값에 단독으로 기초하여 결정된다. 선택된 모델이 전체 모델이라고 결정되면, 프로세스는 행위 218로 진행하고, 여기서 암의 확률은 다수의 혈중 표지자들을 사용하여 선택되는 모델에 기초하여 결정된다. 선택되는 특정한 모델과는 관계 없이, 암의 확률이 결정된 후에, 프로세스는 행위 220으로 진행하고, 여기서 암의 확률은 도 1과 관련하여 상술한 바와 같이 출력된다.
본 발명의 일부 실시예들에서, 상기 확률이 획득되는 상기 이벤트는 무통증 남성 또는 하부 요도 증상들이 있는 남성들로부터 취해지는 전립선 생체 검사에서 전립선 암의 증거이다.
본 발명의 일부 실시예들에서, 상기 확률이 획득되는 이벤트는 무통증 남성 또는 하부 요도 증상들을 가지는 남성으로부터 취해지는 전립선 생체 검사에서 고 위험 전립선 암, 즉 Gleason 스코어 7 이상의 증거이다. 전형적으로, 전립선 암의 진행 또는 전립선 암의 상태는 (i) Gleason 스코어 7 이상, (ii) Gleason 등급 4 + 3 이상 또는 (iii) Gleason 스코어 8 이상으로 규정된다.
많은 바람직한 실시예들에서 다수의 남성들의 데이터는 생체 검사에 대한 이유, 생체 검사의 연도, 생체 검사 코어(core)의 수, 양성 코어들의 수, 각 코어에서의 양성의 퍼센티지 및 이들의 임의의 다른 가능한 결합들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 생체 검사 데이터를 포함한다.
상술한 바와 같이, 많은 바람직한 실시예들에서, 혈중 표지자들은 적어도 하나의 혈중 표지자에 대해 최대 2개의 비선형 항들을 사용하는 로지스틱 회귀분석 모델에 포함된다. 특정한 실시예들에서, 혈중 표지자들은 적어도 하나의 혈중 표지자들에 대해 최대 3개의 비선형 항들을 사용하는 로지스틱 회귀분석 모델에 포함된다. 특정한 실시예들에서, 혈중 표지자들은 적어도 하나의 혈중 표지자에 대해 최대 4개의 비선형 항들을 사용하는 로지스틱 회귀분석 모델에 포함된다. 특정한 실시예들에서, 혈중 표지자들은 적어도 하나의 혈중 표지자에 대해 최대 5개의 비선형 항들을 포함하는 로지스틱 회귀분석 모델에 포함된다.
일부 실시예들에서, 로지스틱 회귀분석 모델은 이벤트 확률이 획득될 수 있는 남성을 표본으로 하는 목표 개체군에서의 예상 이벤트 레이트(rate)가 식 (II):
Figure pat00018
에 따라, 규정하여, 로지스틱 회귀분석 모델을 획득하는 데 데이터가 사용되었던 다수의 남성의 이벤트 레이트와 상이할 때 재교정(recalibrate)될 수 있고, 여기서 ρ는 상기 다수의 남성들의 상기 데이터에서의 이벤트 레이트이고, P는 식 (III):
Figure pat00019
에 따라, 규정한 상기 목표 개체군에서의 예상 이벤트 레이트이고,
여기서 π는 모델로부터의 원래의 확률이고, 식 (IV):
Figure pat00020
에 따라 규정하고, 식 (V):
Figure pat00021
에 따라 재교정된 확률을 획득하고, 여기서 πrecalibrated는 상기 이벤트의 확률이다.
일부 실시예들은 선형 회귀분석 모델을 사용하여 전립선 부피를 예측하는 방법들 및 장치에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은 a) 다수의 남성들의 데이터의 선형 회귀분석을 사용함으로써 획득되는 선형 회귀분석 모델을 제공하는 행위를 포함하고, 상기 데이터는 상기 다수의 남성들에서 각 남성 별로: (i) 전립선 부피에 대한 데이터, 및 (ii) 전립선 부피에 대한 데이터에 선행하고, 연령 및 상기 남성들의 혈액 샘플들로부터의 tPSA, fPSA, iPSA 및 선택적으로 hK2를 포함하는 혈중 표지자들의 결정들을 포함하는 데이터를 포함한다. 상기 선형 회귀분석 모델은 식 (VI):
Figure pat00022
을 사용하여 생성될 수 있고, 여기서 V는 전립선 부피이고, βi는 상기 선형 회귀분석 모델을 획득하기 위하여 연령, tPSA, fPSA, iPSA 및 선택적으로 hK2를 각각 포함하는 j개의 변수들에 걸친 변수 xi에 대한 계수이다. 상기 방법은 b) 남성의 연령을 년으로 제공하고, c) 상기 남성의 혈액 샘플로부터 상기 혈중 표지자들 tPSA, fPSA, iPSA 및 선택적으로 hK2를 각각 결정하고, d) 상기 남성의 상기 예측된 전립선 부피를 획득하기 위하여 단계 b)의 상기 제공된 연령 및 단계 c)의 상기 결정된 혈중 표지자들을 사용하여 상기 선형 회귀분석 모델을 사용하는 행위를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 암에 대한 상기 위험성의 통계 모델은 tPSA가 ≥15ng/ml, 바람직하게는 ≥20ng/ml, 가장 바람직하게는 ≥25ng/ml인 경우, tPSA에 단독으로 기초한다.
생체 검사 시에 전립선 암의 확률을 결정하기 위하여 상술한 모델들을 포함하나 이로 제한되지 않는 임의의 적절한 로지스틱 회귀분석 모델은 전립선 부피를 결정하기 위하여 본 발명의 실시예들과 함께 사용될 수 있음이 인정되어야 한다.
일부 실시예들에서, 로지스틱 회귀분석 모델 또는 선형 회귀분석 모델 및 상기 남성의 혈중 표지자들의 결정을 제공하는 단계 a) (ii)의 데이터는 인체 칼리크레인 2를 포함한다.
전립선 부피가 예측되는 본 발명의 방법의 많은 바람직한 실시예들에서, 전립선 부피는 경직장 초음파(transrectal ultrasoun)에 의해 규정되는 바와 같이 제공된다.
본 발명의 방법들의 많은 바람직한 실시예들에서, 상기 다수의 남성들에서의 각 남성 별로 로지스틱 회귀분석 모델 또는 선형 회귀분석 모델을 제공하는 데이터는 디지털 직장 검사(DRE)의 결과들을 더 포함하고 이에 따라 DRE는 남성에 대해 수행되고 획득되는 결과는 상기 확률을 획득하기 위해 로지스틱 회귀분석 모델 또는 선형 회귀분석 모델을 사용할 때 사용된다. 바람직하게 DRE의 결과들은, 추정 부피에 대한 제 2 값, 즉 작음 = 0, 중간 =1 및 큼 = 1이 있거나 없거나, 이진 값들, 즉 정상 = 0, 소결절형성(nodularity) 존재 = 1로 표현된다.
본 발명의 방법의 일부 바람직한 실시예들에서, 상기 모델을 획득하기 위한 다수의 남성들의 데이터는 연령별 중앙값 또는 그 이상으로 규정되는, 상승된 레벨들의 tPSA을 가지는 남성들의 데이터만 포함하며, 그리고 이에 따라 이벤트의 확률들 또는 예측되는 전립선 부피가 상기 상승된 레벨들의 tPSA을 가지는 남성들에 대해서만 획득된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시예들에서 다수의 남성들의 각 남성 별로 모델을 획득하기 위한 혈중 표지자들의 결정들 및 이에 따라 확률 또는 예측된 전립선 부피를 획득하도록 결정되는 그러한 혈중 표지자들은 바람직하게는 신선하거나 또는 동결된 응고 억제된 혈청 또는 혈장의 혈액 샘플들로부터 결정된다. 바람직하게 모든 샘플들은 동일 종류로 이루어지는, 즉 혈청 또는 혈장이고 신선하거나 동결된다.
본 발명의 방법의 일부 바람직한 실시예들에서 로지스틱 회귀분석 모델 또는 선형 회귀분석 모델은 40 내지 75세의 연령인 다수의 남성들의 데이터를 사용하여 제공되고, 이에 따라 이벤트의 확률 또는 예측되는 전립선 부피는 40 내지 75세의 연령의 남성으로부터 획득된다.
본 발명의 방법의 일부 바람직한 실시예들에서 로지스틱 회귀분석 모델 또는 선형 회귀분석 모델은 혈액 내의 tPSA가 ≥ 최고 연령 3분위수, ≥ 최고 연령 4분위수, ≥ 최고연령 5분위수 또는 ≥ 최고연령 10분위수인 다수의 남성들의 데이터를 사용하여 제공되고 이에 따라 이벤트의 확률 또는 예측되는 전립선 부피는 혈액 내의 tPSA가 각각 ≥ 최고 연령 3분위수, ≥ 최고 연령 4분위수, ≥ 최고연령 5분위수 또는 ≥ 최고연령 10분위수의 남성으로부터 획득된다. 하나의 예로서, 60세의 남성의 경우, 대응하는 총 PSA 값들은: ≥최고 연령 3분위수에 대해 1.5ng/ml, ≥최고 연령 4분위수에 대해 1.9ng/ml, ≥ 최고 연령 5분위수에 대해 2.1mg/ml, 그리고 ≥ 최고 연령 10분위수에 대해 3ng/ml일 수 있다.
예시 컴퓨터 시스템
본원에서 서술되는 기술들 및/또는 사용자 상호 작용들의 일부 또는 모두가 구현될 수 있는 컴퓨터 시스템(300)의 예시 구현이 도 3에 도시된다. 컴퓨터 시스템(300)은 하나 이상의 프로세서들(310) 및 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 비일시적 저장 매체(예를 들어, 메모리(320) 및 하나 이상의 비휘발성 저장 매체(330))를 포함할 수 있다. 프로세서(들)(310)는 본원에서 기술되는 본 발명의 양태들이 이 점에 있어서 제한되지 않은 바와 같이, 임의의 방식으로 메모리(320) 및 비휘발성 저장 디바이스(330)에 데이터를 기록하고 메모리(320) 및 비휘발성 저장 디바이스(330)로부터 데이터를 판독하는 것을 제어할 수 있다.
본원에서 서술되는 기능 중 임의의 기능을 수행하기 위하여, 프로세서(들)(310)는 프로세서(310)에 의해 실행되는 명령들을 저장하는 비일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 매체 역할을 할 수 있는 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 저장 매체(예를 들어, 메모리(320))에 저장되는, 프로그램 모듈들과 같은 하나 이상의 명령들을 실행할 수 있다. 일반적으로, 프로그램 모듈들은 특정한 업무들을 수행하거나 특정한 추상 데이터 유형들을 구현하는 루틴들, 프로그램들, 객체들, 구성요소들, 데이터 구조들 등을 포함한다. 실시예들은 또한 통신 네트워크를 통해 링크되어 있는 원격의 프로세싱 디바이스들에 의해 업무들이 수행되는 분산 컴퓨팅 환경(distributed computing environment)들에서 구현될 수 있다. 분산 컴퓨팅 환경에서, 프로그램 모듈들은 메모리 저장 디바이스들을 포함하는 국지적인 그리고 원격의 컴퓨터 저장 매체 이 둘 모두에 위치될 수 있다.
컴퓨터(300)는 하나 이상의 원격의 컴퓨터들로의 논리 접속들을 사용하여 네트워킹된 환경에서 동작할 수 있다. 하나 이상의 원격의 컴퓨터들은 개인용 컴퓨터, 서버, 라우터, 네트워크 PC, 피어 디바이스(peer device) 또는 다른 공통 네트워크 노드(node)를 포함할 수 있고 전형적으로 컴퓨터(300)와 관련되는 상술한 요소들 중 다수 또는 모두를 포함한다. 컴퓨터(300) 및 하나 이상의 원격의 컴퓨터들 사이의 논리 접속들은 로컬 에어리어 네트워크(local area network; LAN) 및 와이드 에어리어 네트워크(wide area network; WAN)를 포함하지만 이로 제한되지 않고 또한 다른 네트워크들을 포함할 수 있다. 그와 같은 네트워크들은 임의의 적절한 기술에 기초할 수 있고 임의의 적절한 프로토콜에 따라 동작할 수 있고 무선 네트워크들, 유선 네트워크들 또는 광섬유 네트워크들을 포함할 수 있다. 그와 같은 네트워킹 환경들은 사무실들, 전-기업 컴퓨터 네트워크들, 인트라넷들 및 인터넷에서 아주 흔하다.
LAN 네트워킹 환경에서 사용될 때, 컴퓨터(300)는 네트워크 인터페이스 또는 어댑터를 통해 LAN에 접속될 수 있다. WAN 네트워킹 환경에서 사용될 때, 컴퓨터(30)는 전형적으로 인터넷과 같은 WAN을 통해 통신들을 설정하는 모뎀 또는 다른 수단을 포함한다. 네트워킹된 환경에서, 프로그램 모듈들 또는 이의 일부들은 원격의 메모리 저장 디바이스에 저장될 수 있다.
전립선 암의 위험성을 평가하고/하거나 전립선 부피를 결정하기 위하여 본원에서 서술되는 다양한 입력들은 네트워크(예를 들어, LAN, WAN 또는 어떤 다른 네트워크)를 통해 입력들과 연관되는 데이터를 저장하는 하나 이상의 원격의 컴퓨터들 또는 디바이스들로부터 컴퓨터(300)에 의해 수신될 수 있다. 원격의 컴퓨터들/디바이스들 중 하나 이상은 입력 데이터로서의 분석 결과들을 컴퓨터(300)에 송신하기 전에 원격 저장된 데이터에 대한 분석을 수행할 수 있다. 대안으로, 원격으로 저장되는 데이터는 데이터가 어떠한 원격 분석 없이 원격으로 저장되었던 바대로 컴퓨터(300)에 송신될 수 있다. 추가로, 입력들은 컴퓨터(300)의 구성요소들로서 컴퓨터에 통합될 수 있는 다수의 입력 인터페이스들(예를 들어, 입력 인터페이스(340)) 중 임의의 인터페이스를 사용하여 컴퓨터(300)의 사용자에 의해 직접적으로 수신될 수 있다.
전립선 암 위험성의 확률 및/또는 전립선 부피의 출력을 포함하는, 본원에서 서술되는 다양한 출력들은 컴퓨터(300)에 직접적으로 접속되는 출력 디바이스(예를 들어, 디스플레이) 상에 시각적으로 제공될 수 있거나 출력(들)은 하나 이상의 유선 또는 무선 네트워크들을 통해 컴퓨터(300)에 접속되는 원격으로 위치되는 출력 디바이스에 제공될 수 있고, 그와 같은 본 발명의 실시예들은 이 점에 있어서 제한되지 않는다. 본원에서 기술되는 출력들은 시각적 프리젠테이션을 사용하는 것 이외에 추가로 또는 대안으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 출력이 제공되는 컴퓨터(300) 또는 원격의 컴퓨터는 출력의 표시를 제공하기 위하여 스피커들 및 진동 출력 인터페이스들을 포함하나 이로 제한되지 않는 하나 이상의 출력 인터페이스들을 포함할 수 있다.
컴퓨터(300)가 도 3에서 단일 디바이스인 것으로 도시될지라도, 일부 실시예들에서, 컴퓨터(300)는 본원에서 기술되는 기능 일부 또는 모두를 수행하도록 통신적으로 결합되는 복수의 디바이스들을 포함할 수 있고, 컴퓨터(300)는 본 발명의 실시예들에 따라 사용될 수 있는 컴퓨터의 단 하나의 예시 구현임이 인정되어야 한다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 컴퓨터(300)는 도 5에 도시된 시스템에 통합되고/되거나 상기 시스템과 전자 통신될 수 있다.
상술한 바와 같이, 일부 실시예들에서, 컴퓨터(300)는 네트워킹된 환경에 포함될 수 있고, 여기서 전립선 암의 확률 및/또는 전립선 부피를 결정하는 데 사용되는 하나 이상의 혈중 표지자들에 대한 정보는 본원에서 서술되는 기술들 중 하나 이상을 사용하여 분석하기 위하여 외부 소스로부터 컴퓨터(300)로 송신된다. 본 발명의 일부 실시예들에 따른 예시의 네트워킹된 환경(400)은 도 4에 도시된다. 네트워킹된 환경(400)에서, 컴퓨터(300)는 네트워크(410)를 통해 검출기(420)에 접속된다. 상술한 바와 같이, 네트워크(410)는 임의의 적절한 유형의 유선 또는 무선 네트워크일 수 있고 하나 이상의 로컬 에어리어 네트워크(LAN)들 또는 인터넷과 같은 와이드 에어리어 네트워크(WAN)들을 포함할 수 있다.
검출기(420)는 본원에서 서술되는 기술들 중 하나 이상에 따라 전립선 암의 확률 및/또는 전립선 부피를 결정하는 데 사용되는 혈중 표지자들 중 하나 이상에 대한 값들을 결정하도록 구성될 수 있다. 검출기(420)가 도 4에서 단일 검출기로서 도시될지라도, 검출기(420)는 다수의 검출기들로 구현될 수 있고, 각 검출기는 본원에서 서술되는 기술들 중 하나 이상에 따라 사용되는 혈중 표지자 값들 중 하나 이상을 결정하도록 구성되는 것이 인정되어야 한다. 검출기들 및 검출 시스템들의 추가 예들은 아래에서(예를 들어, 도 12) 더 상세하게 제공된다.
일부 실시예들에서, 검출기(420)로부터 결정되는 혈중 표지자들에 대한 값들에 대응하는 정보는 이 값들을 컴퓨터(300)에 송신하기 전에 저장될 수 있다. 그와 같은 실시예들에서, 상기 값들에 대응하는 정보는 검출기(420)에 통신적으로 결합되는 지역 저장소(430)에 국지적으로 저장되고/되거나 네트워크-접속된 중앙 저장소(440)에 저장될 수 있다. 이에 따라, 혈중 표지자들에 대응하는 값들이 본원에서 서술되는 기술들 중 하나 이상에 따라 컴퓨터(300)에 의해 수신될 때, 값들의 적어도 일부는 검출기(420)로부터 또는 값들이 저장되었던 하나 이상의 저장 디바이스(예를 들어, 지역 저장소(430), 중앙 저장소(440))로부터 직접적으로 수신될 수 있고, 이와 같은 실시예들은 값들이 어디서 수신되는지에 기초하여 제한되지 않음이 인정되어야 한다.
다른 시스템들 및 구성요소들
본원에서 기술되는 바와 같이, 일부 실시예들에서, 시스템은 전립선 암과 연관되는 이벤트(예를 들어, 전립선 암의 위험성 및/또는 전립선 부피)의 확률을 결정하기 위해 분석기와 전자 통신하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램되는 프로세서 또는 컴퓨터를 포함할 수 있다. 분석기는 로지스틱 회귀분석 모델로 입력하기 위한 혈중 표지자들의 하나 이상의 특징들을 결정하도록 적응 및 배열될 수 있다. 일부 실시예들에서, 분석기는 미세 유체 샘플 분석기이고; 예를 들어, 분석기는 미세 유체 디바이스/카세트에서 프로세싱되는 샘플을 결정하도록 적응 및 배열될 수 있다. 그러나, 본원에서 기술되는 시스템들이 이 점에서 제한되지 않으므로 다른 유형들의 분석기들 또한 사용될 수 있음(예를 들어, 마이크로웰(microwell) ELISA-유형 평가분석들을 위한 분석기들)이 인정되어야 한다.
그와 같은 시스템의 하나의 예는 하나의 세트의 실시예들에서 하우징, 적어도 하나의 미세 유체 채널을 가지는 카세트를 수용하도록 구성되는 하우징 내의 개구를 포함하는 미세 유체 샘플 분석기를 포함하고, 여기서 하우징은 하우징 내에서 카세트를 검출하기 위해서 카세트 상의 메이팅(mating) 구성요소와 인터페이스하도록 구성되는 구성요소를 포함한다. 상기 분석기는 또한 하우징 내에 위치되는 압력 제어 시스템을 포함하고, 상기 압력 제어 시스템은 적어도 하나의 미세 유체 채널을 통해 샘플을 이동시키기 위해 카세트 내의 적어도 하나의 미세 유체 채널을 가압하도록 구성된다. 광학 시스템이 하우징 내에 위치되고, 상기 광학 시스템은 적어도 하나의 광원 및 상기 광원으로부터 떨어져 이격되는 적어도 하나의 검출기를 포함하고, 여기서 상기 광원은 카세트가 샘플 분석기에 삽입될 때 카세트를 통해 광을 통과시키도록 구성되고 검출기는 카세트를 통과하는 광의 양을 검출하기 위하여 광원에 대향하여 위치된다. 상기 시스템은 또한 선형 회귀분석 모델 내로 입력하도록 적어도 사람의 연령 및/또는 다른 정보를 입력하기 위해 하우징과 연관되는 사용자 인터페이스를 포함할 수 있다.
특정한 실시예들에서, 프로세서는 미세 유체 샘플 분석기와 전자 통신된다(또는 전자 통신되도록 적응된다). 일부 경우들에서, 프로세서는 분석기의 하우징 내에 있다. 그러나, 다른 실시예들에서, 프로세서는 분석기의 하우징 내에 포함되지 않지만 본원에서 기술되는 바와 같이 전자 수단에 의해 액세스될 수 있다. 프로세서는 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위하여 적어도 하나의 검출기로부터 수신되는 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램될 수 있고, 여기서 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 크기 조정된 변수들을 산출하기 위해 복수의 변수들의 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정하고 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 산출하는 데 사용되는 크기 조정된 변수들에 대한 값들을 합산하는 것을 포함하고, 복수의 변수들은 연령 및 검출기로부터 수신되는 정보에 포함되는 적어도 2개의 변수들을 포함하고 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법은 예를 들어, 미세 유체 샘플 분석기를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 미세 유체 샘플 분석기는 하우징, 적어도 하나의 미세 유체 채널을 가지는 카세트를 수용하도록 구성되는 하우징 내의 개구를 포함할 수 있고, 하우징은 하우징 내에서 카세트를 검출하기 위하여 카세트 상의 메이팅 구성요소와 인터페이스하도록 구성되는 구성요소를 포함한다. 분석기는 하우징 내에 위치되는 압력 제어 시스템을 더 포함할 수 있고, 압력 제어 시스템은 샘플을 적어도 하나의 미세 유체 채널을 통해 이동시키기 위해 카세트 내에서 적어도 하나의 미세 유체 채널을 가압하도록 구성된다. 광학 시스템은 하우징 내에 위치되고, 광학 시스템은 적어도 하나의 광원 및 광원과 떨어져 이격되는 적어도 하나의 검출기를 포함하고, 여기서 광원은 카세트가 샘플 분석기 내로 삽입될 때 카세트를 통하여 광을 통과시키도록 구성되고 검출기는 카세트를 통과하는 광의 양을 검출하기 위해 광원에 대향하여 위치된다. 분석기는 또한 적어도 사람의 연령을 입력하기 위하여 하우징과 연관되는 사용자 인터페이스를 포함할 수 있다. 상기 방법은 미세 유체 샘플 분석기를 사용하여 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보를 결정하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 복수의 혈중 표지자들에 대한 정보는 fPSA 값, iPSA 값, tPSA 값 및 선택적으로 hK2 값을 포함한다. 상기 방법은 또한 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해, 적어도 하나의 프로세서를 사용하여, 상기 정보에 적어도 부분적으로 기초하여, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 단계는 크기 조정된 변수들을 산출하기 위해 복수의 변수들의 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정하는 단계 및 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 산출하는 데 사용되는 크기 조정된 변수들에 대한 값들을 합산하는 단계를 포함하고, 복수의 변수들은 연령 및 검출기로부터 수신되는 정보에 포함되는 적어도 2개의 변수들을 포함하고 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
시스템의 다른 예는 하나의 세트의 실시예들에서, 제 1 결합 파트너를 포함하는 제 1 분석 영역 및 제 2 결합 파트너를 포함하는 제 2 분석 영역을 포함하는 디바이스(예를 들어, 미세 유체 카세트)를 포함한다. 제 1 결합 파트너는 fPSA, iPSA 및 tPSA 중 적어도 하나에 결합하도록 적응되고 제 2 결합 파트너는 fPSA, iPSA 및 tPSA 중 적어도 다른 하나에 결합하도록 적응된다. 일부 실시예들에서, 상기 디바이스는 fPSA, iPSA 및 tPSA 중 세번째와 결합하도록 적응되는 제 3 결합 파트너를 포함하는 제 3 분석 영역을 포함한다. 선택적으로, 상기 디바이스는 hK2와 결합하도록 적응되는 제 4 결합 파트너를 포함하는 제 4 분석 영역을 포함할 수 있다. 상기 시스템은 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 제 1 및 제 2 분석 영역들과 연관되는 검출기 및 검출기로부터 수신되는 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램된 프로세서를 포함한다. 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 크기 조정된 변수들을 산출하기 위해 복수의 변수들의 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정하고 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 산출하는 데 사용되는 크기 조정된 변수들에 대한 값들을 합산하는 것을 포함하고, 여기서 복수의 변수들은 연령 및 검출기로부터 수신되는 정보에 포함되는 적어도 2개의 변수들을 포함하고 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
그와 같은 시스템에서 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하는 방법은 예를 들어 제 1 결합 파트너를 포함하는 제 1 분석 영역 및 제 2 결합 파트너를 포함하는 제 2 분석 영역을 포함하는 디바이스(예를 들어, 미세 유체 카세트) 내로 샘플을 도입하는 행위들을 포함할 수 있고, 여기서 제 1 결합 파트너는 fPSA, iPSA 및 tPSA 중 적어도 하나와 결합하도록 적응되고 상기 제 2 결합 파트너는 fPSA, iPSA 및 tPSA 중 적어도 다른 하나와 결합하도록 적응된다. 일부 실시예들에서, 상기 디바이스는 fPSA, iPSA 및 tPSA 중 세번째와 결합하도록 적응되는 제 3 결합 파트너를 포함하는 제 3 분석 영역을 포함한다. 선택적으로, 상기 디바이스는 hK2와 결합하도록 적응되는 제 4 결합 파트너를 포함하는 제 4 분석 영역을 포함할 수 있다. 상기 방법은 샘플로부터의 fPSA, iPSA 및/또는 tPSA 중 임의의 PSA가 제 1 및 제 2 분석 영역들에서 적어도 제 1 및/또는 제 2 결합 파트너들과 결합하도록 하는 단계 및 제 1 및 제 2 분석 영역들과 연관되는 하나 이상의 검출기들을 사용하여 fPSA, iPSA 및/또는 tPSA의 특징을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 결정하기 위해 적어도 하나의 검출기로부터 수신되는 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램되는 프로세서 내로 fPSA, iPSA 및/또는 tPSA의 특징을 입력하는 단계를 포함하고, 여기서 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은 크기 조정된 변수들을 산출하기 위해 복수의 변수들의 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정하고 인체 내에서의 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률을 산출하는 데 사용되는 크기 조정된 변수들에 대한 값들을 합산하는 것을 포함하고, 여기서 복수의 변수들은 연령 및 검출기로부터 수신되는 정보에 포함되는 적어도 2개의 변수들을 포함하고 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 따라서, 전립선 암과 연관되는 이벤트의 확률이 결정될 수 있다.
특정한 실시예들에서, 혈중 표지자들(예를 들어, fPSA, iPSA, tPSA 및/또는 hK2)을 결정하는 디바이스가 제공된다. 일부 경우들에서, 상기 디바이스는 예를 들어, 단일 카세트 상에서 혈중 표지자들을 동시 결정하는 것이 가능할 수 있다. 상기 디바이스는 적어도 하나의 유입구 및 하나의 유출구를 포함하는 제 1 미세 유체 채널, 제 1 미세 유체 채널 내에 저장되는 제 1 시약, 제 1 시약을 제 1 미세 유체 채널 내에 저장하도록 제 1 미세 유체 채널의 유입구를 덮는 시일 및 제 1 미세 유체 채널의 유출구를 덮는 시일을 포함하는 미세 유체 시스템을 포함할 수 있다. 상기 디바이스는 적어도 하나의 유입구 및 하나의 유출구를 포함하는 제 2 미세 유체 채널, 제 1 분석 영역, 제 2 분석 영역 및 제 3 분석 영역을 더 포함할 수 있다. 상기 분석 영역들의 각각은 항-iPSA 특이 포획 항체, 항-fPSA 특이 포획 항체 및 항-tPSA 특이 포획 항체(및 선택적으로 hK2 특이 포획 항체) 중 하나를 포함할 수 있다. 제 1, 제 2 및 제 3 분석 영역들 중 하나 이상은 제 2 미세 유체 채널과 유체 연통될 수 있다. 상기 디바이스는 또한 미세 유체 시스템에 연결될 수 있는 유체 커넥터를 포함하고, 여기서 유체 커넥터는 유체 경로 유입구 및 유체 경로 유출구를 포함하는 유체 경로를 포함하고, 연결 시에 유체 경로 유입구는 유체 경로 및 제 1 미세 유체 채널 사이의 유체 연통이 가능하도록 제 1 미세 유체 채널의 유출구에 연결되고, 유체 경로 유출구는 유체 경로 및 제 2 미세 유체 채널 사이의 유체 연통이 가능하도록 제 2 미세 유체 채널의 유입구에 연결된다. 제 1 및 제 2 미세 유체 채널은 유체 커넥터를 통한 연결의 부재로 서로 유체 연통되지 않는다. 상기 디바이스는 선택적으로 항-PSA에 결합되는 항체에 접합되는 금속 콜로이드의 소스(source)를 포함할 수 있다.
본원에서 서술되는 디바이스를 포함하는 일부 실시예들에서, 제 1, 제 2 및 제 3 분석 영역들 중 적어도 2개(또는 적어도 3개)는 제 2 미세 유체 채널과 유체 연통된다. 특정한 경우들에서, 제 1, 제 2 및 제 3(및 선택적으로 제 4) 분석 영역들의 각각은 제 2 미세 유체 채널과 유체 연통된다. 일부 예들에서, 제 1 분석 영역은 제 2 미세 유체 채널과 유체 연통되고, 제 2 분석 영역은 제 3 미세 유체 채널과 유체 연통된다. 제 2 및 제 3 분석 영역들(제 2 및 제 3 미세 유체 채널들뿐만 아니라)은 예를 들어 본원에서 기술되는 바와 같이 동일한 기질 층 상에 또는 상이한 기질 층들 상에 형성될 수 있다. 추가로, 일부 실시예들에서, 제 3 분석 영역은 제 4 미세 유체 채널과 유체 연통된다. 제 3 및 제 4 분석 영역들(제 3 및 제 4 미세 유체 채널들뿐만 아니라)은 예를 들어, 본원에서 기술되는 바와 같이, 동일한 기질 층 상에 또는 상이한 기질 층들 상에 형성될 수 있다. 일부 경우들에서, 제 1, 제 2 및 제 3(및 선택적으로 제 4) 분석 영역들의 각각은 상이한 기질 층들에 형성된다. 다른 실시예들에서, 제 4 분석 영역(예를 들어, 항-hK2 특이 포획 항체를 포함할 수 있는)은 제 1, 제 2 및 제 3 분석 영역들 중 적어도 하나를 포함하는 기질 층과 상이한 기질 층에 형성된다. 일부 그와 같은 실시예들에서, 제 1, 제 2 및 제 3 분석 영역들은 동일한 기질 층에 형성된다. 분석 영역들이 상이한 기질 층들에서 형성되는지 또는 동일한 기질 층에서 형성되는지와는 관계 없이, 일부 실시예들에서, 시약들은 예를 들어 디바이스가 사용되기 전에, 제 1, 제 2 및/또는 제 3(선택적으로 제 4) 분석 영역들에 저장되고 이것들 내에서 밀봉될 수 있다. 시약들은 예를 들어, 항-iPSA 특이 포획 항체, 항-fPSA 특이 포획 항체 및 항-tPSA 특이 포획 항체(및, 선택적으로, hK2 특이 포획 항체)를 포함할 수 있다. 상기 디바이스를 사용할 때(예를 들어, 유체 커넥터를 미세 유체 시스템에 연결할 때), 제 1 미세 유체 채널은 제 1, 제 2 및 제 3(및 선택적으로 제 4) 분석 영역들 중 하나 이상과 유체 연통되도록 배치될 수 있다. 예를 들어, 유체 커넥터는 미세 유체 시스템에 연결될 때 제 2, 제 3 및/또는 제 4 미세 유체 채널(들)의 하나 이상의 유입구들에 연결될 수 있다. 디바이스 구성들의 예들은 더 상세하게 후술된다.
본원에서 서술되는 특정한 디바이스들에서, 분석은 iPSA, fPSA, tPSA 및 hK2 중에서 둘 이상을 인식하는 검출 항체의 사용을 포함한다. 예를 들어, 검출 항체는 PSA 및 hK2 모두를 인식할 수 있고 그 후에 단지 hK2만이 검출되도록 PSA를 방해하는 데 차단체(blocker)가 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 특정한 실시예에서, 분석 영역은 항-hK2 포획 항체(이는 또한 예를 들어, 5 내지 10%의 tPSA를 포획할 수 있고 본원에서 기술되는 바와 같이 사용되기 전에 분석 영역 내에 저장될 수 있다)뿐만 아니라 tPSA를 차단하는 차단체 항체들을 포함할 수 있다. 항-hK2 검출기 항체(또한 tPSA를 검출할 수 있는)는 hK2의 결합의 양을 검출하도록 사용될 수 있다. 상이한 분석 영역은 예를 들어 fPSA 및 tPSA 모두를 포획하는 항-tPSA 포획 항체(본원에서 기술되는 바와 같이 사용되기 전에 분석 영역 내에 저장될 수 있는)를 포함할 수 있다. 2개의 상이한 검출기 항체들, 예를 들어 하나의 파장에 대한 형광 태그(fluorescent tag)를 가지는 항-tPSA 검출기 항체 및 상이한 파장에 대한 형광 태그를 가지는 항-fPSA 검출기 항체가 검출을 위해 사용될 수 있다. 상이한 분석 영역은 예를 들어, 항-fPSA 포획 항체 및 선택적으로 항-iPSA 포획 항체를 포함할 수 있다. 2개의 상이한 검출기 항체들, 예를 들어 하나의 파장에 대한 형광 태그를 가지는 항-fPSA 검출기 항체 및 상이한 파장에 대한 형광 태그를 가지는 항-iPSA 검출기 항체가 검출을 위해 사용될 수 있다.
그러나, 다른 실시예들에서, 특이 포획 항체들은 종(species)들의 검출에 사용될 수 있다. 특이 포획 항체들의 각각은 본원에서 기술되는 바와 같이, 상이한 분석 영역들에 위치될 수 있다. 유용하게는, 특이 포획 항체들을 사용하는 것 그리고/또는 포획 항체들을 상이한 분석 영역들에 위치시키는 것은 종들의 각각을 검출하는 데 동일한 검출 항체를 사용하는 것을 가능하게 할 수 있다. 일부 그와 같은 실시예들에서, 종들 각각을 결정하기 위해 동일한 파장이 사용될 수 있다.
이것은 검출을 위해 간소화된 검출기들 및/또는 광학 구성요소들을 사용하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 검출은 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 특정한 파장에서 결정될 수 있는 상이한 분석 영역들에 불투명한 재료를 축적시키는 것을 포함한다.
예를 들어, 하나의 세트의 실시예들에서, 항-iPSA 특이 포획 항체, 항-fPSA 특이 포획 항체 및 항-tPSA 특이 포획 항체(및 선택적으로, hK2 특이 포획 항체)는 본원에서 기술되는 바와 같이, 상이한 분석 영역들에, 선택적으로 네거티브(negative) 및 포지티브(positive) 제어부들과 함께 포함될 수 있다. 항-PSA 및 항-hK2인 금 라벨링된 항체와 같은 검출 항체는 iPSA, fPSA, tPSA 및/또는 hK2의 각각을 검출하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 다른 실시예들에서, 금 라벨링된 항-hK2 항체, 금 라벨링된 항-PSA 항체 및/또는 금 라벨링된 항-iPSA 항체와 같이, 금 라벨링된 항체들의 혼합이 검출을 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 시스템에서, 동일한 파장은 종들의 각각을 결정하는 데 사용될 수 있고 이것은 검출을 위하여 간소화된 검출기 및/또는 광학 구성요소들을 사용하는 것을 가능하게 할 수 있다.
본원에서 제공되는 실시예들과 결합되어 사용될 수 있는 특정한 시스템들, 디바이스들 및 분석기들의 예들이 이제 설명된다.
도 5는 하나의 세트의 실시예들에 따라 포함될 수 있는 미세 유체 시스템 및 다양한 구성요소들의 블록도(510)를 도시한다. 미세 유체 시스템은 예를 들어, 펌프(예를 들어, 하나 이상의 유체들을 카세트 내로 도입하기 위해 그리고/또는 유체 플로우의 레이트들을 제어하기 위해)와 같은 유체 플로우 소스(540), 선택적으로 정압(positive pressure) 또는 진공 중 어느 하나 또는 이 둘 모두를 적용하도록 구성될 수 있는 펌프 또는 진공과 같은 유체 플로우 소스(540)(예를 들어, 카세트 내에서/로부터 하나 이상의 유체들을 이동시키기/제거하기 위한 그리고/또는 유체 플로우의 레이트를 제어하기 위한), 밸브 시스템(528)(예를 들어, 하나 이상의 밸브들을 가동시키기 위한), 검출 시스템(534)(예를 들어, 하나 이상의 유체들 및/또는 프로세스들을 검출하기 위한) 및/또는 온도 조절 시스템(541)(예를 들어, 카세트의 하나 이상의 영역들을 가열 및/또는 냉각하는)과 같은 하나 이상의 구성요소들과 작동적으로 연관되는 카세트(520)를 포함할 수 있다. 이 구성요소들은 미세 유체 디바이스의 외부 또는 내부에 있을 수 있고, 선택적으로 구성요소 또는 구성요소들의 시스템을 제어하는 하나 이상의 프로세서들을 포함할 수 있다. 특정한 실시예들에서, 하나 이상의 그러한 구성요소들 및/또는 프로세서들은 카세트 내에 포함되는 샘플을 프로세싱 및/또는 분석하도록 구성되는 샘플 분석기(547)와 연관된다. 프로세서는 선택적으로 본원에서 기술되는 바와 같이 선형 회귀분석 모델을 평가하도록 프로그램될 수 있다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 다른 구성요소들과 "작동적으로 연관되는(operatively associated with)" 구성요소는 그와 같은 구성요소들이 직접적으로 서로 연결되거나, 서로 연결 또는 부착되지 않고 서로 직접적으로 물리적으로 접촉되거나 또는 서로 직접적으로 연결되거나 서로 접촉되지 않지만, 그렇게 연관되는 구성요소들이 자신들이 의도하는 기능을 수행하도록 하거나 수행하는 것을 가능하게 하도록 기계적으로, 전기적으로(공간을 통해 전송되는 전자기 신호들을 통하는 것을 포함하여) 또는 유체 공학적으로 상호 연결되는(예를 들어, 튜브와 같은 채널들을 통한) 것을 나타낸다.
도 5에 예시하여 도시되는 구성요소들 뿐만 아니라 본원에서 기술되는 것과 같은 다른 선택적인 구성요소들은 제어 시스템(550)과 작동적으로 연관될 수 있다. 일부 실시예들에서, 제어 시스템은 미세 유체 시스템에서 발생하는 하나 이상의 이벤트들로부터의 피드백을 사용함으로써 유체들을 제어하고/하거나 품질 제어를 수행하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제어 시스템은 하나 이상의 구성요소들로부터 입력 신호들을 수신하고, 다양한 파라미터들을 계산 및/또는 제어하고, 하나 이상의 신호들 또는 신호들의 패턴을 제어 시스템 내로 사전 프로그램된 신호들과 비교하고, 그리고/또는 유체 플로우를 조절하고/하거나 미세 유체 시스템의 동작을 제어하기 위해 신호들을 하나 이상의 구성요소들에 송신하도록 구성될 수 있다. 제어 시스템은 또한 선택적으로, 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 사용자 인터페이스(554), 아이덴티피케이션 시스템(identification system)(556), 외부 통신 유닛(558)(예를 들어, USB) 및/또는 다른 구성요소들과 같은 다른 구성요소들과 연관될 수 있다.
카세트(예를 들어, 미세 유체 디바이스)(520)는 원하는 분석을 수행하기 위하여 채널들 및/또는 구성요소들의 임의의 적절한 구성을 가질 수 있다. 하나의 세트의 실시예들에서, 카세트(520)는 예를 들어, 본원에서 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 화학 및/또는 생물학적 반응(예를 들어, 면역학적 평가분석(immunoassay)을 수행하는 데 사용될 수 있는 저장된 시약들을 포함한다. 카세트는 예를 들어, 선택적 시약 저장 에어리어(564)와 유체 연통되는 선택적 시약 유입구(562)를 포함할 수 있다. 저장 에어리어는 예를 들어 일부 실시예들에서 유체들(예를 들어, 본원에서 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 선택적으로 비혼화성(immiscible) 유체들에 의해 분리되는, 시약 용액들 및 세정 용액들과 같은 비혼화성 시약들을 포함하는 액체들 및 기체들)이 부분적으로 또는 완전히 채워질 수 있는 하나 이상의 채널들 및/또는 저장고를 포함할 수 있다. 카세트는 또한 시약 저장 에어리어(564)를 선택적인 분석 영역(568)에 연결하는 데 사용될 수 있는 유체 커넥터와 같은 선택적 샘플 또는 시약 로딩(loading) 에어리어(566)를 포함할 수 있다. 샘플 내의 성분을 검출하기 위한 하나 이상의 에어리어들(예를 들어, 분석 영역들)을 포함할 수 있는 분석 영역은 선택적인 노폐물 에어리어(570)와 유체 연통되고 유출구(572)에 결합될 수 있다. 일부 경우들에서, 그와 같은 또는 다른 디바이스 특징들은 본원에서 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 카세트의 상이한 구성요소들 또는 층들 내에 또는 상에 형성될 수 있다. 그러므로, 카세트는 단일 구성요소 또는 본원에서 서술되는 바와 같은 아티클(article) 및 부착 유체 커넥터의 결합과 같이, 사용 중에 부착되는 다수의 구성요소들을 포함할 수 있음이 인정되어야 한다. 하나의 세트의 실시예들에서, 유체는 도면에 도시되는 화살표들의 방향으로 흐를 수 있다. 그와 같은 그리고 다른 구성요소들의 추가 설명 및 예들이 본원에서 제공된다.
일부 실시예들에서, 카세트의 섹션들(571 및 577)은 샘플을 카세트 내로 도입하기 전에 서로 유체 연통되지 않는다. 일부 경우들에서, 섹션들(571 및 577)은 카세트를 처음 사용하기 전에 서로 유체 연통되지 않고, 처음 사용 시에, 상기 섹션들은 서로 유체 연통하게 된다. 그러나, 다른 실시예들에서, 섹션들(571 및 577)은 처음 사용하기 전에 그리고/또는 샘플을 카세트 내로 도입하기 전에 서로 유체 연통된다. 다른 카세트들의 구성들 또한 가능하다.
도 5에서 예시되는 예시 실시예에서 도시되는 바와 같이, 펌프 및/또는 진공과 같은 하나 이상의 유체 플로우 소스(540) 또는 다른 압력 제어 시스템, 밸브 시스템(528), 검출 시스템(534), 온도 조절 시스템(541) 및/또는 다른 구성요소들은 시약 유입구(562), 시약 저장 에어리어(564), 샘플 또는 시약 로딩 에어리어(566), 반응 에어리어(568), 노폐물 에어리어(570), 유출구(572) 및/또는 카세트(520)의 다른 영역들 중 하나 이상과 작동적으로 연관될 수 있다. 카세트의 하나 이상의 영역들 내에서의 프로세스들 또는 이벤트들의 검출은 제어 시스템(550)으로 전송될 수 있는 신호 또는 신호들의 패턴을 발생시킬 수 있다. 제어 시스템에 의해 수신되는 신호(들)에 기초하여, 이 피드백은 펌프, 진공, 밸브 시스템, 검출 시스템, 온도 조절 시스템 및/또는 다른 구성요소들 중 하나 이상을 제어함으로써와 같이, 미세 유체 디바이스의 이 영역들의 각각 내에 또는 상기 영역들 사이에서 유체들을 조작하는 데 사용될 수 있다.
도 6으로 전환하여, 미세 유체 샘플 분석기(600)의 하나의 실시예가 도시된다. 도 6의 예시 실시예에서 도시되는 바와 같이, 분석기는 아래에서 더 상세하게 논의되는 분석기의 구성요소들을 커버하거나 보유하도록 구성되는 하우징(601)을 포함한다. 하우징 내의 개구(620)는 카세트(520)를 수용하도록 구성된다. 아래에서 더 상세하게 진술되는 바와 같이, 분석기(600)는 또한 하우징 내에 위치되는 사용자 인터페이스(650)를 포함할 수 있고, 이 인터페이스는 사용자가 정보를 샘플 분석기에 입력하도록 구성된다. 이 특정한 실시예에서, 사용자 인터페이스(650)는 터치 스크린을 포함하지만, 후술되는 바와 같이, 사용자 인터페이스는 상이하게 구성될 수 있다.
일부 실시예들에서, 분석기는 카세트를 가압하도록 구성되는 유체 플로우 소스(예를 들어, 진공 시스템), 카세트와 연관되는 정보를 판독하도록 구성되는 아이덴티피케이션(identification) 판독기 및 하우징 내에서 카세트를 검출하기 위해 카세트와 인터페이스하도록 구성되는 구성요소를 포함하는 기계적 서브시스템을 포함할 수 있다. 상술한 바와 같이, 하우징 내의 개구는 카세트를 수용하도록 구성된다. 개구(620)는 가늘고 긴 슬롯으로 구성될 수 있다. 개구는 이 방식에서 실질적으로 카드 형상의 카세트를 수용하도록 구성될 수 있다. 다른 실시예들에서, 본 발명은 그렇게 제한되지 않는 바와 같이 개구는 상이하게 형상화 및 구성될 수 있음이 인정되어야 한다.
상술한 바와 같이, 미세 유체 샘플 분석기(600)는 다양한 유형들의 카세트들(520)(예를 들어, 미세 유체 디바이스들)을 수용하도록 구성될 수 있다. 도 7 내지 도 11f는 분석기(600)와 함께 사용되는 카세트(520)의 다양한 예시적인 실시예들을 도시한다. 도시되는 바와 같이, 카세트는 실질적인 강성의 평판-형 구조를 가지는 실질적인 카드 형상(즉, 카드 키와 유사한)일 수 있다.
카세트(520)는 카세트의 한 단부 내로 딸깍하고 들어갈 수 있는 유체 커넥터(720)를 포함하도록 구성된다. 특정한 실시예들에서, 유체 커넥터는 하나 이상의 유체들(예를 들어, 샘플 또는 시약)을 카세트 내로 도입하는 데 사용될 수 있다.
하나의 세트의 실시예들에서, 유체 커넥터는 처음 사용하는 동안 카세트의 2개(또는 그 이상의) 채널들을 유체 연결(fluidly connect)하는 데 사용되고, 이 채널들은 처음 사용하기 전에 연결되지 않는다. 예를 들어, 카세트는 카세트를 처음 사용하기 전에 유체 연통되지 않은 2개의 채널들을 포함할 수 있다. 비 연결 채널들은 채널들의 각 채널 내에 상이한 시약들을 저장하기 위한 것과 같은 특정한 경우들에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 제 1 채널은 건조한 시약들을 저장하는 데 사용될 수 있고 제 2 채널은 습한 시약들을 저장하는 데 사용될 수 있다. 채널들을 물리적으로 서로 이격시키는 것은 예를 들어 건조한 형태로 저장되는 시약(들)이 습한 형태로 저장되는 시약(들)에 의해 발생될 수 있는 습기로부터 보호되도록 유지함으로써 채널들의 각각에 저장되는 시약들의 장기간 안정성을 강화시킬 수 있다. 처음 사용 시에, 채널들은 카세트의 채널들 사이에 유체 연통이 가능하도록 유체 커넥터를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 유체 커넥터는 유체 커넥터를 카세트 내에 삽입하는 것이 가능하도록 카세트의 유입구들 및/또는 유출구들을 덮는 실들을 펑처링(puncturing)할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "카세트를 처음 사용하기 전에"는 카세트가 상업적인 판매 이후에 의도되는 사용자에 의해 처음 사용되기 전의 시간 또는 시간들을 의미한다. 처음 사용은 사용자에 의한 디바이스의 조작을 요구하는 임의의 단계(들)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 처음 사용은 카세트 내에 시약을 도입하기 위해 밀봉된 유입구를 펑처링하고, 채널들 사이의 유체 연통을 일으키기 위해 둘 이상의 채널들을 연결하고, 샘플의 분석 전에 디바이스를 준비하고(예를 들어, 시약들을 디바이스 내에 로딩하고), 샘플을 디바이스 상에 로딩하고, 디바이스의 영역 내에 샘플을 준비하고, 샘플과의 반응을 수행하고, 샘플을 검출하는 것 등과 같은 하나 이상의 단계들을 포함할 수 있다. 이 상황에서, 처음 사용은 제조 또는 카세트의 제조자에 의해 취해지는 다른 준비 또는 품질 제어 단계들을 포함하지 않는다. 당업자는 이 상황에서 처음 사용의 의미를 충분히 인지하고 본 발명의 카세트가 처음 사용을 경험했는지 또는 안 했는지를 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 하나의 세트의 실시예들에서, 본 발명의 카세트는 처음 사용 이후에(예를 들어, 평가분석의 완료 이후에) 처분될 수 있고, 이것은 그와 같은 디바이스들이 처음 사용될 때 특히 명백한데 왜냐하면 어쨌든간에 디바이스들을 처음 사용한 후에 사용하는 것은(예를 들어, 제 2 평가분석을 수행하기 위해) 전형적으로 비실용적이기 때문이다.
도 8에 예시되는 예시적인 실시예에서 도시되는 바와 같이, 유체 커넥터(720)는 카세트에 연결되기 전에 유체 및/또는 시약(예를 들어, 유체 샘플 및/또는 하나 이상의 검출 항체들)을 담을 수 있는 실질적으로 U-형상의 채널(722) 또는 임의의 다른 적절한 형상을 가지는 채널을 포함할 수 있다. 채널(722)은 커넥터(720)를 형성하는 2개의 쉘(shell) 구성요소들 사이에 하우징될 수 있다. 일부 실시예들에서, 유체 커넥터는 유체 커넥터가 카세트에 연결되기 전에 환자로부터의 샘플을 수집하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 핑거 스틱 혈액 샘플을 획득하고 나서 상기 혈액 샘플이 유체 커넥터(720)에 의해 수집되고 모세관 작용에 의해 채널(722) 내로 로딩될 수 있도록 하기 위해 란셋(lancet) 또는 다른 적절한 기구가 사용될 수 있다. 다른 실시예들에서, 유체 커넥터(720)는 채널(722) 내에 샘플을 수집하기 위해 환자의 손가락을 펑처링하도록 구성될 수 있다. 특정한 실시예들에서, 유체 커넥터(720)는 카세트로의 연결 이전에 샘플(또는 시약)을 포함하지 않고, 단지 연결 시에 카세트의 둘 이상의 채널들 사이의 유체 연통을 가능하게 한다. 하나의 실시예에서, U-형상 채널에는 모세관 튜브가 형성된다. 유체 커넥터는 또한 다른 채널 구성들을 포함할 수 있고, 일부 실시예들에서, 서로 유체 공학적으로 연결 또는 연결 해제될 수 있는 하나 이상의 채널들을 포함할 수 있다.
도 9 내지 도 11f는 카세트(520)의 다양한 예시적인 실시예들을 더 상세하게 도시한다. 도 9의 분해 조립도에서 예시하여 도시되는 바와 같이, 카세트(520)는 샘플 또는 시약을 수용하도록 구성되고 샘플 또는 시약이 통하여 흐를 수 있는 적어도 하나의 채널(706)을 포함하는 카세트 몸체(704)를 포함할 수 있다. 카세트 몸체(704)는 또한 딸깍하고 끼워맞추기 위해 유체 커넥터 정렬 요소(702)와 상호 맞물리는 하나의 단부에 위치되는 래치(latch)들(708)을 포함할 수 있다.
카세트(520)는 또한 예를 들어 투명 재료로 제조될 수 있는 상부 및 하부 커버들(710 및 712)을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 커버는 생물 적합 접착제의 형태일 수 있고 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌(PE), 환형 올레핀 공중합체(cyclic olefin copolymer; COC), 폴리 염화비닐(polyvinyl chloride; PVC)) 또는 예를 들어 무기 재료로 제조될 수 있다. 일부 경우들에서, 하나 이상의 커버들은 접착 필름(예를 들어, 테이프)의 형태이다. 일부 응용예들의 경우, 커버의 재료 및 치수들은 커버가 실질적으로 수증기에 불침투성이도록 선택된다. 다른 실시예들에서, 커버는 비접착성일 수 있으나, 열, 레이저 에너지 또는 초음파 에너지의 직접적인 인가에 의해 미세 유체 기질에 열적으로 접착될 수 있다. 카세트의 채널의 임의의 유입구(들) 및/또는 유출구(들)는 하나 이상의 커버들을 사용하여 밀봉(예를 들어, 유입구(들) 및/또는 유출구(들) 위에 접착제를 배치함으로써)될 수 있다. 일부 경우들에서, 커버는 실질적으로 카세트 내의 하나 이상의 저장된 시약들을 밀봉한다.
도시되는 바와 같이, 카세트 몸체(704)는 카세트 몸체(704) 내에서 채널(706)과 결합되는 하나 이상의 포트(port)들(714)을 포함할 수 있다. 이 포트들(714)은 유체 커넥터(720)가 카세트 몸체(704) 내의 채널(706)을 유체 커넥터(720) 내의 채널(722)과 유체적으로 연결하기 위해 카세트(520)에 결합될 때 유체 커넥터(720) 내의 실질적인 U-형상의 채널(722)과 정렬되도록 구성될 수 있다. 특정한 실시예들에서, 실질적인 U-형상의 채널(722)은 또한 채널(707)에 유체 공학적으로 연결됨으로써 채널들(706 및 707)을 결합할 수 있다. 도시되는 바와 같이, 커버(716)는 포트(714)의 위에 제공될 수 있고, 커버(716)는 두 채널들(706 및 722)을 유체적으로 연결하기 위하여 관통(pierce)되거나 그렇지 않으면 개방(예를 들어, 커넥터(720)에 의해 또는 다른 수단에 의해)되도록 구성될 수 있다. 추가로, 커버(718)는 카세트 몸체(704) 내의 포트(719)(예를 들어, 진공 포트)를 덮도록 제공될 수 있다. 아래에서 더 상세하게 진술되는 바와 같이, 포트(719)는 샘플을 카세트를 통해 이동시키기 위하여 유체 플로우 소스(540)를 채널(706)과 유체적으로 연결하도록 구성될 수 있다. 포트(719) 위의 커버(718)는 채널(706)을 유체 플로우 소스(540)와 유체적으로 연결되도록 관통되거나 그렇지 않으면 개방되도록 구성될 수 있다.
카세트 몸체(704)는 흡수성 재료(717)(예를 들어, 노폐물 패드)를 포함하는 노폐물 에어리어와 같은 액체 수용 영역을 선택적으로 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 액체 수용 영역은 카세트 내에서 흐르는 하나 이상의 액체들을 포획하는 영역들을 포함하는 반면에 카세트 내의 기체들 또는 다른 유체들이 상기 영역을 통과하는 것이 가능하다. 이것은 일부 실시예들에서, 액체들을 흡수하기 위해 액체 수용 영역에 하나 이상의 흡수성 재료들을 위치시킴으로써 달성될 수 있다. 이 구성은 유체의 스트림으로부터 공기 버블들을 제거하는 데 그리고/또는 소수성 액체(hydrophobic liquid)들을 친수성 액체(hydrophilic liquid)와 분리하는 데 유용할 수 있다. 특정한 실시예들에서, 액체 수용 영역은 액체들이 이 영역을 통과하지 못하게 한다. 일부 그와 같은 경우들에서, 액체 수용 영역은 카세트 내의 액체들 모두를 실질적으로 포획하여 노폐물 에어리어 역할을 함으로써, 액체가 카세트를 탈출하지 못하게 할 수 있다(예를 들어, 반면에 기체들이 카세트의 유출구로부터 탈출하는 것을 가능하게 한다). 예를 들어, 노폐물 에어리어는 카세트 내에서 샘플 및/또는 시약들이 샘플의 분석 동안 채널(706)을 통과한 후에 이 샘플 및/또는 시약들을 저장하는 데 사용될 수 있다. 액체 수용 영역에 의해 사용자가 카세트 내에 있는 잠재적으로 해로운 유체들에 노출되지 않도록 할 수 있으므로, 상기 그리고 다른 배열들은 카세트가 진단 도구로서 사용될 때 유용할 수 있다.
도 10에 도시되는 카세트(520)의 개략도는 카세트(520)가 제 1 채널(706) 및 제 1 채널(706)과 떨어져 이격되는 제 2 채널(707)을 포함하는 하나의 실시예를 도시한다. 하나의 실시예에서, 채널들(706, 707)은 최대 단면 치수가 약 50 마이크로미터에서 약 500 마이크로미터에 이르지만, 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 다른 채널 크기들 및 구성들이 사용될 수 있다.
제 1 채널(706)은 샘플을 분석하는 데 사용되는 하나 이상의 분석 영역들(709)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나의 예시의 실시예에서, 채널(706)은 샘플 분석 동안 사용되는 4개의 분석 영역들(709)(예를 들어, 직렬로 또는 병렬로 연결되는)을 포함한다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 분석 영역들의 각각은 iPSA, fPSA, tPSA 및/또는 hK2 중 하나 이상을 검출하도록 적응될 수 있다.
특정한 실시예들에서, 하나 이상의 분석 영역들은 사행 영역(meandering region)들(예를 들어, 사행 채널들을 포함하는 영역들)의 형태이다. 사행 영역은 예를 들어, 적어도 0.25㎟, 적어도 0.5㎟, 적어도 0.75㎟ 또는 적어도 1.0㎟의 에어리어에 의해 규정될 수 있고, 여기서 사행 영역의 에어리어의 적어도 25%, 50% 또는 75%는 광 검출 경로를 포함한다. 사행 영역의 하나 이상의 인접한 세그먼트들을 통해 단일 신호의 측정이 가능한 검출기는 사행 영역에 인접하게 위치될 수 있다. 일부 경우들에서, 채널(706)은 직렬로 연결되는 적어도 2개의 사행 영역들에 유체 공학적으로 연결된다.
본원에서 서술되는 바와 같이, 제 1 채널(706) 및/또는 제 2 채널(707)은 카세트를 처음 사용하기 전에 샘플을 프로세싱하고 분석하는 데 사용되는 하나 이상의 시약들(예를 들어, iPSA, fPSA, tPSA 및/또는 hK2에 대한 포획 항체들)을 저장하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 건조 시약들은 카세트의 하나의 채널 또는 섹션에 저장되고 습한 시약들은 카세트의 제 2 채널 또는 섹션에 저장된다. 대안으로, 카세트의 2개의 별개의 섹션들 또는 채널들은 모두 건조 시약들 및/또는 습한 시약들을 담을 수 있다. 시약들은 예를 들어, 액체, 기체, 젤, 복수의 입자들 또는 필름으로 저장 및/또는 폐기될 수 있다. 시약들은 채널, 저장고 내, 면 상, 그리고 선택적으로 시약 저장 에어리어의 일부일 수 있는 멤브레인 내 또는 상을 포함하나 이로 제한되지 않는, 카세트 내의 임의의 적당한 부분에 위치될 수 있다. 시약은 카세트(또는 카세트의 구성요소들)와 임의의 적절한 방식으로 연관될 수 있다. 예를 들어, 시약들은 (예를 들어, 공유 결합으로 또는 이온으로) 교차 결합되거나, 흡수되거나, 카세트 내의 면 상에서 흡수(물리 흡수)될 수 있다. 하나의 특정한 실시예에서, 채널(유체 커넥터의 유체 경로 또는 카세트의 채널과 같은)의 모두 또는 일부는 항 응고제(예를 들어, 헤파린)로 코팅된다. 일부 경우들에서, 액체는 처음 사용하기 전에 그리고/또는 샘플들을 카세트 내에 도입하기 전에 카세트의 채널 또는 저장고 내에 담긴다.
일부 실시예들에서, 저장된 시약들은 사용 중에, 유체들이 분석 영역으로 흐를 때, 시약들이 미리 결정된 시퀀스로 전달되도록 선형의 순서로 위치되는 유체 플러그(plug)들을 포함할 수 있다. 평가분석을 수행하도록 설계된 카세트는 예를 들어, 연속해서 린스(rinse) 유체, 라벨링된 항체 유체 및 증폭 유체를 포함할 수 있고, 모두 내부에 저장된다. 유체들이 저장되지만, 유체들은 접촉될 때 통상적으로 서로 반응할 유체 시약들이 공통 채널 내에 저장될 수 있도록 실질적으로 비혼화성인 분리 유체들(예를 들어, 공기와 같은 기체)에 의해 분리 유지될 수 있다.
시약들은 다양한 시간 동안 카세트 내에 저장될 수 있다. 예를 들어, 시약은 1시간보다 더 긴 시간, 6시간보다 더 긴 시간, 12시간보다 더 긴 시간, 하루보다 더 긴 시간, 1주일보다 더 긴 시간, 한 달보다 더 긴 시간, 3개월보다 더 긴 시간, 6개월보다 더 긴 시간, 1년보다 더 긴 시간 또는 2년보다 더 긴 시간 동안 저장될 수 있다. 선택적으로, 카세트는 저장을 연장하기 위해 임의의 적절한 방식으로 처리될 수 있다. 예를 들어, 내부에 담겨 있는 저장된 시약들을 가지는 카세트들은 진공 밀봉되고, 어두운 환경에서 저장되고/되거나 저온에서(예를 들어 섭씨 0도 미만) 저장될 수 있다. 저장의 길이는 사용되는 특정한 시약들, 저장되는 시약들의 형태(예를 들어, 습하거나 건조한), 기질 및 커버 층(들)을 형성하는 데 사용되는 치수들 및 재료들, 기질 및 커버 층(들)을 부착하는 방법 및 카세트가 전체적으로 어떻게 취급 또는 저장되는지와 같은 하나 이상의 요인들에 좌우된다. 채널 내에 시약(예를 들어, 액체 또는 건조 시약)을 저장하는 것은 처음 사용 전에 또는 디바이스의 패키징 동안 채널의 유입구(들) 및 유출구(들)를 밀봉하는 것을 포함할 수 있다.
도 10 및 도 11a 내지 도 11f에서 도시되는 예시 실시예에서 설명되는 바와 같이, 채널들(706 및 707)은 유체 커넥터(720)가 카세트(520)에 결합될 때까지 서로 유체 연통되지 않을 수 있다. 즉, 두 채널들은, 일부 실시예들에서, 처음 사용 전에 그리고/또는 샘플을 카세트 내에 도입하기 전에 서로 유체 연통되지 않는다. 특히, 도시되는 바와 같이, 커넥터(720)의 실질적인 U-형상의 채널(722)은 제 2 채널(707) 내의 시약들이 U-형상의 채널(522)을 통과할 수 있고 제 1 채널(706) 내의 분석 영역(709) 내로 선택적으로 이동할 수 있도록 제 1 및 제 2 채널들(706 및 707)을 유체적으로 연결할 수 있다. 다른 실시예들에서, 두 채널들(706 및 707)은 처음 사용 전에 그리고/또는 샘플을 카세트 내에 도입하기 전에 서로 유체 연통되지만, 유체 커넥터는 처음 사용할 때 두 채널들을 더 연결한다(예를 들어, 폐루프 시스템을 형성하기 위하여).
일부 실시예들에서, 본원에서 기술되는 카세트는 하나 이상의 미세 유체 채널들을 포함할 수 있으나, 그와 같은 카세트들은 미세 유체 시스템들로 제한되지 않고 다른 유형들의 유체 시스템들과 관련될 수 있다. 미세 유체적인 카세트, 디바이스, 장치 또는 시스템은 예를 들어, 1mm 미만의 최대 단면 치수 및 적어도 3:1의 길이 대 최대 단면 치수의 비를 가지는 적어도 하나의 유체 채널을 포함할 수 있다.
채널의 단면 치수(예를 들어, 직경)는 유체 플로우의 방향에 수직으로 측정된다. 본원에서 서술되는 카세트들의 구성요소들에서의 대부분의 유체 채널들은 2mm 미만, 그리고 일부 경우들에서는 1mm 미만의 최대 단면 치수들을 가진다. 하나의 세트의 실시예들에서, 카세트의 모든 유체 채널들은 미세 유체적이거나 2mm 또는 1mm를 넘지 않는 최대 단면 치수를 가진다. 다른 세트의 실시예들에서, 채널(들)의 최대 단면 치수는 500 미크론 미만, 200 미크론 미만, 100 미크론 미만, 50 미크론 미만, 또는 25 미크론 미만이다. 일부 경우들에서, 채널의 치수들은 유체가 아티클 또는 기질을 통하여 자유로이 흐를 수 있도록 선택될 수 있다. 채널의 치수들은 또한 예를 들어, 채널 내에서의 유체의 특정한 체적 또는 선형 플로우레이트(flowrate)가 가능하도록 선택될 수 있다. 물론, 채널들의 수 및 채널들의 형상은 당업자에게 공지되어 있는 임의의 적절한 방법에 의해 변경될 수 있다. 일부 경우들에서, 하나 이상의 채널 또는 모세관이 사용될 수 있다.
채널은 유체의 플로우를 적어도 부분적으로 지향시키는 아티클(예를 들어, 카세트 상의 또는 내의 피처(feature)를 포함할 수 있다. 채널은 임의의 적절한 단면 형상(원형, 타원형, 삼각형, 불규칙, 정사각형 또는 직사각형 등)을 가질 수 있고 덮여 있거나 덮여있지 않을 수 있다. 채널이 완전히 덮여 있는 실시예들에서, 채널의 적어도 하나의 부분은 완전히 둘러싸인 단면을 가질 수 있거나 전체 채널이 자체의 유입구(들) 및 유출구(들)을 제외하고 자체의 전체 길이를 따라 완전히 둘러싸일 수 있다. 채널은 또한 적어도 2:1, 더 전형적으로는 적어도 3:1, 5:1 또는 10:1 이상의 종횡비(aspect ratio)(길이 대 평균 단면 치수)를 가질 수 있다.
본원에서 서술되는 카세트들은 카세트(또는 카세트의 기질 층)의 한 측 또는 두 측들에 위치되는 채널들 또는 채널 세그먼트들을 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 채널들은 카세트의 면에 형성된다. 채널 세그먼트들은 카세트를 통과하는 개재 채널에 의해 연결될 수 있다. 일부 실시예들에서, 채널 세그먼트들은 최종 사용자에 의해 처음 사용되기 전에 디바이스 내에 시약들을 저장하는 데 사용된다. 채널 세그먼트들의 특정한 기하구조 및 카세트 내의 채널 세그먼트들의 위치들에 의해 유체 시약들은 카세트들의 운반 동안과 같이, 심지어 카세트들을 일상적으로 처리하는 동안에, 그리고 카세트들이 물리적 충격 또는 진동을 당할 때에도 혼합되지 않고 연장된 시간 기간 동안 저장되는 것이 가능할 수 있다.
특정한 실시예들에서, 카세트는 카세트의 한 측에 일련의 유체 채널들에 대향하여 제조되는 광학 요소들을 포함한다. "광학 요소"는 제공되는 아티클 또는 카세트 상에 또는 내에 형성 또는 위치되고 상기 요소의 부재 시에 아티클 또는 카세트에 입사하는 광에 대한 전자기 복사의 방향(예를 들어, 굴절 또는 반사를 통한), 초점, 편광 및/또는 다른 속성을 변경하는 데 사용되는 피처를 칭하는 데 사용된다. 예를 들어, 광학 요소는 렌즈(예를 들어, 오목 또는 볼록), 미러, 격자, 그루브(groove) 또는 카세트 내에 또는 상에 형성 또는 위치되는 다른 피처를 포함할 수 있다. 그러나, 카세트 자체는 고유한 피처가 없으므로, 심지어 입사 광의 하나 이상의 속성들이 카세트와의 상호 작용 시에 변할지라도, 광학 요소를 이루지 않을 것이다. 광학 요소들은 카세트를 통과하는 입사 광을 가이드함으로써 광의 대부분이 유체 채널들 사이에 개재하는 부분들과 같은 카세트의 특정한 에어리어들로부터 벗어나 흩어지도록 할 수 있다. 이 개재하는 부분들에 입사하는 광의 양을 감소시킴으로써, 특정한 광학 검출 시스템들을 사용할 때 검출 신호 내의 노이즈의 양이 감소될 수 있다. 일부 실시예들에서, 광학 요소들은 카세트의 면 상에 또는 내에 형성되는 삼각 형상의 그루브들을 포함한다. 삼각 형상의 그루브들의 구배각(draft angle)은 카세트의 면에 수직인 입사 광이 외부 매질(예를 들어, 공기) 및 카세트 재료의 굴절율에 따른 각으로 재지향되도록 선택될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 광학 요소들은 분석 영역의 사행 영역의 인접한 세그먼트들 사이에 위치된다.
카세트 또는 카세트의 일부분들은 채널 또는 다른 구성요소를 형성하는 데 적합한 임의의 재료로 제작될 수 있다. 재료들의 비제한적인 예들은 중합체들(예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리스틸렌, 폴리메칠메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리카보네이트, 폴리(디메틸실록산)(poly(dimethylsiloxane)), PVC, PTFE, PET 및 환형 올레핀 공중합체), 유리, 석영 및 실리콘을 포함한다. 카세트 및 임의의 연관되는 구성요소들(예를 들어, 커버)를 형성하는 재료는 단단하거나 유연할 수 있다. 당업자는 예를 들어, 자체의 강성(rigidity), 자신을 통과하게 되는 유체에 대한 자체의 불활성도(예를 들어, 유체에 의한 열와로부터의 자유도), 특정한 디바이스가 사용될 수 있는 온도에서의 자체의 강인성(robustness), 자체의 광에 대한 투명도/불투명도(예를 들어, 적외선 및 가시광선 영역들에서의) 및/또는 재료 내의 피처들을 제조하는 데 사용되는 방법에 기초하여 적절한 재료(들)를 용이하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 사출 성형 또는 다른 압출 아티클들의 경우, 사용되는 재료는 열가소성 물질(예를 들어, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌(acrylonitrile-butadiene-styrene), 나일론 6), 엘라스토머(elastomer)(예를 들어, 폴리이소프렌, 이소부텐-이소프렌, 니트릴, 네오프렌, 에틸렌-프로필렌, 하이파론, 실리콘), 열경화성 재료(예를 들어, 에폭시, 불포화 폴리에스테르, 페놀) 또는 이의 결합들을 포함할 수 있다. 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 둘 이상의 구성요소들 또는 층들을 포함하는 카세트들은 예를 들어, 상술하고 본원에서 서술되는 상기 요인들에 기초하여, 구성요소들을 구성요소들의 각각의 주 기능(들)에 맞춰 맞춤화하도록 상이한 재료들로 형성될 수 있다.
일부 실시예들에서, 카세트 및/또는 커버의 재료 및 치수들(예를 들어, 두께)은 이것이 실질적으로 수증기에 불투과하도록 선택된다. 예를 들어, 처음 사용하기 전에 내부에 하나 이상의 유체들을 저장하도록 설계되는 카세트는 금속 포일, 특정 중합체들, 특정 세라믹들 및 이들의 결합들과 같은, 고 증기 차단층(vapor barrier)을 제공하는 것으로 공지되어 있는 재료를 포함하는 커버를 포함할 수 있다. 수증기 투과성이 낮은 재료들의 예는 아래에 제공된다. 다른 경우들에서, 재료는 카세트의 형상 및/또는 구성에 적어도 부분적으로 기초하여 선택된다. 예를 들어, 특정한 재료들은 편평한 디바이스들을 형성하는 데 사용될 수 있고 반면에 다른 재료들은 곡선 또는 불규칙하게 형상화되는 디바이스들을 형성하는 데 더 적합하다.
일부 예들에서, 카세트는 위에 기재된 재료들과 같은, 둘 이상의 재료들의 결합으로 구성된다. 예를 들어, 카세트의 채널들은 폴리스틸렌 또는 다른 중합체들로 형성될 수 있고(예를 들어, 사출 성형에 의해) 생물 적합 테이프는 채널들을 밀봉하는 데 사용될 수 있다. 생물 적합 테이프 또는 유연한 재료는 증기 차단층 속성들을 개선하는 것으로 공지되어 있는 재료(예를 들어, 금속 포일, 중합체들 또는 고 증기 차단층들을 가지는 것으로 공지되어 있는 다른 재료들)을 포함할 수 있으며 선택적으로 테이프를 펑처링하거나 벗겨냄으로써 유입구들 및 유출구들에 액세스하는 것이 가능할 수 있다. 미세 유체 채널 또는 채널의 일부분들을 밀봉하기 위하여, 또는 디바이스의 다수의 층들을 접합하기 위하여, 다양한 방법들이 사용될 수 있고, 이들은 접착제들, 접착 테이프들, 접착(gluing), 본딩(bonding), 재료들의 라미네이션(lamination)을 사용하는 것을 포함하거나 또는 기계적 방법들(예를 들어, 클램핑(clamping), 스냅핑(snapping) 메커니즘 등)에 의하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 예들에서, 카세트는 함께 장착되는 둘 이상의 별개의 구성요소들(예를 들어 층들 또는 카세트들)의 결합을 포함한다. 선택적으로 처음 사용하기 전에 내부에 저장되는 시약들을 포함할 수 있는 독자적인 채널 네트워크들(도 5의 섹션들(571 및 577)과 같은)은 카세트의 상이한 구성요소 상에 또는 내에 포함될 수 있다. 별개의 구성요소들은 예를 들어 단일(복합) 카세트를 형성하기 위하여, 함께 장착되거나 또는 그렇지 않으면 본원에서 서술되는 방법들에 의한 것과 같은 임의의 적절한 수단에 의해 서로 연관될 수 있다. 일부 실시예들에서, 둘 이상의 채널 네트워크들은 카세트의 상이한 구성요소들 또는 층들에 위치되고 처음 사용하기 전에 유체 공학적으로 연결되지 않으나, 예를 들어, 처음 사용 시에 유체 커넥터를 사용함으로써 유체 공학적으로 연결된다. 다른 실시예들에서, 둘 이상의 채널 네트워크들은 처음 사용하기 전에 유체 공학적으로 연결된다.
유용하게는, 복합 카세트를 형성하는 상이한 구성요소들 또는 층들의 각각은 상기 구성요소 또는 층의 설계된 기능(들)에 따라 개별적으로 맞춤화될 수 있다. 예를 들어, 하나의 세트의 실시예들에서, 복합 카세트의 하나의 구성요소는 습한 시약들을 저장하기 위하여 맞춤화될 수 있다. 일부 그와 같은 실시예들에서, 상기 구성요소는 상대적으로 낮은 증기 투과성을 가지는 재료로 형성될 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 예를 들어, 저장될 유체들의 양에 따라, 카세트의 저장 영역(들)은 액체들의 저장에 사용되지 않는 다른 구성요소들의 채널들 또는 영역들보다 단면 치수들이 더 크게 제조될 수 있다. 카세트를 형성하는 데 사용되는 재료는 더 큰 단면 치수들을 형성하는 데 적합한 제작 기술들과 양립할 수 있다. 대조적으로, 분석물의 검출을 위해 맞춤화될 수 있는 제 2 구성요소는, 일부 실시예들에서, 더 작은 단면 치수들을 가지는 채널 부분들을 포함할 수 있다. 더 작은 단면 치수들은 예를 들어, 특정한 실시예들에서 소정의 유체의 부피에 대해, 채널 내에서 흐르는 유체들(예를 들어, 시약 용액 또는 세척 유체) 및 채널의 면에 결합된 분석물 사이에 더 많은 접촉 시간이 가능하도록 하는 데 유용할 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 제 2 구성요소의 채널 부분은 다른 구성요소의 채널 부분과 비교하면 더 낮은 표면 거칠기(roughness)를 가질 수 있다(예를 들어, 검출 동안 신호 대 잡음 비(signal to noise ratio)를 증가시키기 위해). 제 2 구성요소의 채널 부분들의 더 작은 단면 치수들 또는 더 낮은 표면 거칠기는 특정한 실시예들에서, 카세트의 상이한 구성요소를 형성하는 데 사용되는 것과는 다른 어떤 제작 기술 또는 제작 도구를 필요로 할 수 있다. 더욱이, 일부 특정한 실시예들에서, 제 2 구성요소에 대해 사용되는 재료는 단백질 부착 및 검출에 대해 충분히 특징화될 수 있다. 그와 같으므로, 이후에 의도된 사용자에 의해 사용되기 전에 서로 결합될 수 있는 카세트의 상이한 구성요소들 상에 상이한 목적들을 위해 사용되는 상이한 채널 부분들을 형성하는 것이 유용할 수 있다. 구성요소들의 다른 장점들, 특징들 및 예들이 아래에 제공된다.
도 11b 내지 도 11e는 단일 카세트를 형성하기 위해 결합되는 다수의 구성요소들 또는 층들(520B 및 520C)을 포함할 수 있는 디바이스를 도시한다. 이 예시의 실시예들에서 도시되는 바와 같이, 구성요소(520B)는 제 1 측(521A) 및 제 2 측(521B)을 포함할 수 있다. 구성요소(520C)는 제 1 측(522A) 및 제 2 측(522B)을 포함할 수 있다. 채널들 또는 다른 엔티티(entity)들과 같이 본원에서 서술되는 디바이스 구성요소들 또는 부분들은 일부 실시예들에서, 구성요소의 제 1 측, 구성요소의 제 2 측에, 상에 또는 내에, 그리고/또는 상기 구성요소를 통하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 도 11c에서 실례로 도시되는 바와 같이, 구성요소(520C)는 유입구 및 유출구를 가지는 채널(706)을 포함할 수 있고, 제 1 재료로 형성될 수 있다. 채널(706)은 본원에서 기술되는 바와 같은 임의의 적절한 구성을 가질 수 있고, 예를 들어, 하나 이상의 시약 저장 영역들, 분석 영역들, 액체 수용 영역들, 혼합 영역들 등을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 채널(706)은 구성요소(520B)의 전체 두께를 통하여 형성되지 않는다. 즉, 채널은 구성요소의 한 측에 또는 상기 측 내에 형성될 수 있다. 채널(706)은 선택적으로 본원에서 서술되는 바와 같이, 테이프(도시되지 않음), 카세트의 다른 구성요소 또는 층 또는 다른 적절한 구성요소와 같은 커버에 의해 둘러싸일 수 있다. 다른 실시예들에서, 채널(706)은 구성요소(520B)의 전체 두께를 통하여 형성되고 커버들은 카세트의 양 측들 상에서 채널을 둘러싸는 데 필요하다. 본원에서 서술되는 바와 같이, 상이한 층들 또는 구성요소들은 샘플 내의 종들을 결정하기 위해 상이한 분석 영역들을 포함할 수 있다. 예를 들어, iPSA, fPSA, tPSA 및/또는 hK2에 대한 포획 항체들은 상이한 분석 영역들에, 선택적으로 도시되는 것과 같은 카세트의 상이한 구성요소들 또는 층들에 위치될 수 있다.
구성요소(520B)는 유입구 및 유출구를 가지는 채널(707)을 포함할 수 있고, 제 1 재료와 동일하거나 상이할 수 있는 제 2 재료로 형성될 수 있다. 채널(707)은 또한 본원에서 기술되는 바와 같이 임의의 적절한 구성을 가질 수 있고, 구성요소(520C)의 전체 두께를 통하여 형성될 수 있거나 형성되지 않을 수 있다. 채널(707)은 하나 이상의 커버들에 의해 둘러싸일 수 있다. 일부 경우들에서, 커버는 구성요소(520C)와 같은 하나 이상의 유체 채널들을 포함하는 구성요소가 아니다. 예를 들어, 커버는 구성요소들(520B 및 520C) 사이에 위치되는 생물 적합 테이프 또는 다른 면일 수 있다. 다른 실시예들에서, 채널(707)은 구성요소(520C)에 의해서 실질적으로 둘러싸일 수 있다. 즉, 구성요소(520C)의 면(522A)은 구성요소들(520B 및 520C)이 서로 직접적으로 인접하게 놓일 때 채널(707)의 일부를 형성할 수 있다.
도 11d 및 도 11e에서 실례로 도시되는 바와 같이, 구성요소들(520B 및 520C)은 실질적으로 편평할 수 있고 차곡차곡 포개져 놓일 수 있다. 그러나 일반적으로, 카세트를 형성하는 둘 이상의 구성요소들은 서로에 대한 임의의 적절한 구성으로 놓일 수 있다. 일부 경우들에서, 구성요소들은 서로 인접하게 놓인다(예를 들어, 나란히, 차곡차곡 포개져). 제 1 구성요소들은 완전히 오버랩되거나 구성요소들의 단지 일부분만이 서로 오버랩될 수 있다. 예를 들어, 도 11d 및 도 11e에서 실례로 도시되는 바와 같이, 구성요소(520C)는 구성요소(520C)의 일부분이 구성요소(520B)에 의해 오버랩되거나 덮이지 않도록 구성요소(520B)보다 더 멀리 연장될 수 있다. 일부 경우들에서, 이 구성은 구성요소(520C)가 실질적으로 투명하고 광으로 하여금 구성요소의 일부분(예를 들어, 반응 에어리어, 분석 영역 또는 검출 영역)을 통하여 이동하도록 하는 경우에, 그리고 구성요소(520B)가 불투명하거나 구성요소(520C)보다 덜 투명한 경우에 유리할 수 있다.
더욱이, 제 1 및 제 2 구성요소들은 임의의 적절한 형상 및/또는 구성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 제 1 구성요소는 제 1 및 제 2 구성요소들 사이의 비 유체 연결을 형성하도록, 제 2 구성요소의 피처를 보완하는 피처를 포함한다. 보완 피처들은 예를 들어, 조립 중에 제 1 및 제 2 구성요소들의 정렬을 보조할 수 있다.
제 1 및 제 2 구성요소들은 일부 실시예들에서 서로 일체로 연결될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "일체로 연결"은 둘 이상의 물체들을 칭할 때 정상적으로 사용하는 과정 동안에 서로 떨어지지 않는, 예를 들어 손으로 분리될 수 없는 물체들을 의미한다. 분리는 적어도 도구들을 사용하는 것이 필요하고/하거나 구성요소들의 적어도 하나에 손상을 일으키는 것에 의해, 예를 들어, 접착제들 또는 도구들을 통해 서로 고정된 구성요소들을 깨뜨리거나, 필링(peeling)하거나 분리하는 것에 의한다. 일체로 연결되는 구성요소들은 정상적으로 사용하는 과정 동안 서로 불가역적으로(irreversibly) 부착될 수 있다. 예를 들어, 구성요소들(520B 및 520C)은 접착제를 사용함으로써 또는 다른 본딩(bonding) 방법들을 사용함으로써 일체로 연결될 수 있다. 다른 실시예들에서, 카세트의 둘 이상의 구성요소들은 서로 가역적으로 부착될 수 있다.
본원에서 서술되는 바와 같이 일부 실시예들에서 복합 카세트를 형성하는 적어도 제 1 구성요소 및 제 2 구성요소는 상이한 재료들로 형성될 수 있다. 시스템은 제 1 구성요소가 제 1 구성요소의 하나 이상의 기능들을 보조하거나 강화시키는 제 1 재료를 포함하도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 제 1 구성요소가 사용자에 의해 처음 사용되기 전에 액체 시약을(예를 들어, 구성요소의 채널 내에) 저장하도록(예를 들어, 적어도 하루, 일주일, 한달 또는 일년 동안) 설계되면, 제 1 재료는 시간이 경과하면서 저장된 액체가 증발하는 양을 감소시키기 위해, 상대적으로 낮은 증기 투과성을 가지도록 선택될 수 있다. 그러나, 일부 실시예들에서 카세트의 다수의 구성요소들(예를 들어, 층들)에 대해 동일한 재료들이 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 카세트의 제 1 및 제 2 구성요소들 모두는 낮은 수증기 투과성을 가지는 재료로 형성될 수 있다.
특정한 실시예들에서, 카세트의 제 1 및 제 2 구성요소들은 상이한 정도의 광학적 투명도(optical clarity)를 가진다. 예를 들어, 제1 구성요소는 실질적으로 불투명할 수 있고 제 2 구성요소는 실질적으로 투명할 수 있다. 실질적으로 투명한 구성요소는 구성요소 내에 담겨 있는 샘플 또는 분석물의 광학적 검출에 적합할 수 있다.
하나의 세트의 실시예들에서, 카세트의 구성요소(예를 들어, 제 1 또는 제 2 구성요소)를 형성하는 데 사용되는 재료는 400 내지 800nm의 광(예를 들어, 가시광선 범위 내의 광)의 파장들 사이에서 광을 90%보다 더 크게 투과시킨다. 광 투과는 예를 들어, 약 2mm(또는 다른 실시예들에서, 약 1mm 또는 약 0.1mm)의 두께를 가지는 재료를 통해 측정될 수 있다. 일부 예들에서, 광 투과는 400 내지 800nm의 광의 파장들 사이에서 80%보다 더 크거나, 85%보다 더 크거나, 88%보다 더 크거나, 92%보다 더 크거나, 94%보다 더 크거나 또는 96%보다 더 클 수 있다. 디바이스의 다른 구성요소는 400 내지 800nm의 광의 파장들 사이에서 96%보다 더 작거나, 94%보다 더 작거나, 92%보다 더 작거나, 90%보다 더 작거나, 85%보다 더 작거나, 80%보다 더 작거나, 50%보다 더 작거나, 30%보다 더 작거나 또는 10%보다 더 작게 광을 투과시키는 재료로 형성될 수 있다.
본원에서 서술되는 바와 같이, 일부 실시예들에서 카세트의 제 1 구성요소의 채널은 사용자에 의해 처음 사용되기 전에 카세트의 제 2 구성요소의 채널과 유체 연통되지 않는다. 예를 들어, 두 구성요소들의 메이팅 이후에도, 도 11d에서 실례로 도시되는 바와 같이, 채널들(706 및 707)은 서로 유체 연통되지 않는다. 그러나, 카세트는 제 1 및/또는 제 2 구성요소들(520B 및 520C)에 또는 카세트의 다른 부분들에 부착될 수 있는 유체 커넥터 정렬 요소(702)(도 11e)와 같은 다른 부분들 또는 구성요소들을 더 포함할 수 있다. 본원에서 서술되는 바와 같이, 유체 커넥터 정렬 요소는 각각 제 1 및 제 2 구성요소들의 채널들(706 및 707) 사이의 유체 연통을 가능하게 할 수 있는 유체 커넥터(720)를 수용하고 이 유체 커넥터와 메이팅하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 유체 커넥터는 유체 경로 유입구 및 유체 경로 유출구를 포함하는 유체 경로를 포함할 수 있고, 여기서 유체 경로 유입구는 채널(706)의 유출구에 유체 공학적으로 연결될 수 있고, 유체 경로 유출구는 채널(707)의 유입구에 유체 공학적으로 연결될 수 있다(이 역도 마찬가지이다). 유체 커넥터의 유체 경로는 채널들을 연결하기 위해 임의의 적절한 길이(예를 들어, 적어도 1cm, 적어도 2cm, 적어도 3cm, 적어도 5cm)를 가질 수 있다. 유체 커넥터는 카세트와 함께 키트의 일부일 수 있고 유체 커넥터가 채널들(706 및 707)을 유체 공학적으로 연결하지 않도록 패키징될 수 있다.
유체 커넥터는 카세트 또는 카세트의 구성요소들에 관하여 임의의 적절한 구성을 가질 수 있다. 도 11e에 실례로 도시되는 바와 같이, 유체 커넥터를 카세트에 연결하는 도중에, 유체 커넥터는 다른 구성요소(예를 들어, 구성요소(520C))에 대향하는 구성요소(예를 들어, 구성요소(520B))의 한 측에 위치될 수 있다. 다른 실시예들에서, 유체 커넥터는 카세트의 두 구성요소들 사이에 위치될 수 있다. 예를 들어, 유체 커넥터는 카세트의 두 구성요소들 사이에 위치되는(예를 들어, 사이에 개재되는) 구성요소 또는 층일 수 있다. 다른 구성들 또한 가능하다.
본원에서의 설명의 대부분이 채널 네트워크들을 포함하는 하나 이상의 구성요소들 또는 층들을 가지는 카세트에 관한 것일지라도, 다른 실시예들에서는, 카세트가 2보다 많거나, 3보다 많거나 또는 4보다 많은 그와 같은 구성요소들 또는 층들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 11f에 실례로 도시되는 바와 같이, 카세트는 구성요소들(520B, 520C, 520D 및 520E)을 포함할 수 있고, 각각의 구성요소는 적어도 하나의 채널 또는 채널들의 네트워크를 포함한다. 일부 예들에서, 하나 이상의 구성요소들(예를 들어, 2, 3 또는 모든 구성요소들)의 채널(들)은 처음 사용하기 전에 유체 공학적으로 연결되지 않을 수 있으나, 처음 사용 시에, 예를 들어, 유체 커넥터를 사용함으로써 유체 공학적으로 연결될 수 있다. 다른 실시예들에서, 하나 이상의 구성요소들(예를 들어, 2, 3 또는 모든 구성요소들)의 채널(들)은 처음 사용하기 전에 유체 공학적으로 연결된다.
본원에서 서술되는 바와 같이, 카세트의 구성요소들 또는 층들의 각각은 카세트의 다른 구성요소의 기능과 상이한 특정한 기능을 가지도록 설계될 수 있다. 다른 실시예들에서, 둘 이상의 구성요소들은 동일한 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 11f의 실례의 실시예에서 도시되는 바와 같이, 구성요소들(520C, 520D 및 520E)의 각각은 직렬로 연결되는 하나 또는 다수의 분석 영역들(709)을 가질 수 있다. 유체 커넥터(722)가 복합 카세트에 연결되어 있을 시에, 다수의 분석들을 수행하기 위해 샘플(또는 다수의 샘플들)의 일부분이 구성요소들(520C, 520D 및 520E)의 각각에서 채널 네트워크 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 분석 영역들의 각각은 iPSA, fPSA, tPSA 및/또는 hK2 중 하나 이상을 검출하기 위하여 하나 이상의 결합 파트너들(예를 들어, iPSA, fPSA, tPSA 및/또는 hK2에 대한 포획 항체들)을 포함할 수 있다. 본원에서 서술되는 바와 같이, 일부 실시예들에서 상이한 분석 영역들에서의 특정한 포획 항체들을 사용하고/하거나 포획 항체들을 분리하는 것은 종들의 각각의 검출을 위해 동일한 검출 항체를 사용하는 것을 가능하게 할 수 있다. 일부 그와 같은 실시예들에서, 동일한 파장은 종들의 각각을 결정하는 데 사용될 수 있다. 이것은 검출을 위해 간소화된 검출기 및/또는 광학 구성요소들을 사용하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 검출은 특정한 파장에서 결정될 수 있는 상이한 분석 영역들에 불투명한 재료를 축적하는 것을 포함한다.
일부 실시예들에서, 카세트의 적어도 제 1 및 제 2 구성요소들은 특정한 화학적 또는 생물학적 여건을 결정하는 데 사용되는 디바이스 또는 키트의 일부일 수 있다. 디바이스 또는 키트는 예를 들어, 제 1 재료에 제 1 채널을 포함하는 제 1 구성요소를 포함할 수 있고, 제 1 채널은 유입구, 유출구를 포함하고 제 1 유입구 및 유출구 사이에 적어도 200 미크론보다 더 큰 단면 치수를 가지는 부분을 적어도 하나 포함한다. 디바이스 또는 키트는 또한 제 2 재료에 제 2 채널을 포함하는 제 2 구성요소를 포함할 수 있고, 제 2 채널은 유입구 및 유출구를 포함하고 제 2 유입구 및 유출구 사이에 적어도 200 미크론보다 더 작은 단면 치수를 가지는 부분을 적어도 하나 포함한다. 일부 경우들에서, 디바이스 또는 키트는 제 1 및 제 2 구성요소들이 서로 연결되도록 패키징된다. 예를 들어, 제 1 및 제 2 구성요소들은 서로 일체로 연결될 수 있다. 다른 실시예들에서, 제 1 및 제 2 구성요소들은 가역적으로 서로 부착된다. 디바이스 또는 키트는 제 1 및 제 2 채널들을 유체 공학적으로 연결하는 유체 커넥터를 더 포함할 수 있고, 유체 커넥터는 유체 경로 유입구 및 유체 경로 유출구를 포함하는 유체 경로를 포함하고, 여기서 유체 경로 유입구는 제 1 채널의 유출구에 유체 공학적으로 연결될 수 있고 유체 경로 유출구는 제 2 채널의 유입구에 유체 공학적으로 연결될 수 있다. 일부 실시예들에서, 디바이스 또는 키트는 유체 커넥터가 패키지 내에서 제 1 및 제 2 채널들을 유체 공학적으로 연결하지 않도록 패키징된다. 의도된 사용자에 의해 디바이스가 처음 사용될 때, 유체 커넥터는 제 1 및 제 2 채널들이 서로 유체 연통되도록 하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 서술되는 카세트는 화학적 및/또는 생물학적 반응과 같은 분석 또는 다른 프로세스를 수행하기 위하여 임의의 적절한 부피를 가질 수 있다. 카세트의 전체 부피는 예를 들어 임의의 시약 저장 에어리어, 분석 영역들, 액체 수용 영역들, 노폐물 에어리어들 뿐만 아니라 임의의 유체 커넥터들 및 이와 연관되는 유체 채널들을 포함한다. 일부 실시예들에서, 작은 양의 시약들 및 샘플들이 사용되고 유체 디바이스의 전체 부피는 예를 들어, 10mL, 5mL, 1mL, 500μL, 250μL, 100μL, 50μL, 25μL, 10μL, 5μL 또는 1μL보다 작다.
본원에서 서술되는 카세트는 휴대 가능할 수 있으며, 일부 실시예에서는 소형일 수 있다. 카세트의 길이 및/또는 폭은 예를 들어 20cm, 15cm, 10cm, 8cm, 6cm 또는 5cm보다 작거나 같을 수 있다. 카세트의 두께는 예를 들어, 5cm, 3cm, 2cm, 1cm, 8mm, 5mm, 3mm, 2mm 또는 1mm보다 작거나 같을 수 있다. 유리하게는, 휴대용 디바이스들은 현장 진단(point-of-care) 세팅들에 사용하는 데 적합할 수 있다.
본원에서 서술되는 카세트들 및 이들의 각각의 구성요소들은 예시적이며 다른 구성들 및/또는 유형들의 카세트들 및 구성요소들이 본원에서 서술되는 시스템들 및 방법들과 함께 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 서술되는 방법들 및 시스템들은 다양한 상이한 유형들의 분석들을 포함할 수 있고, 다양한 상이한 유형의 샘플들을 결정하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우들에서, 분석은 화학적 및/또는 생물학적 반응을 포함한다. 일부 실시예들에서, 화학적 및/또는 생물학적 반응은 결합(binding)을 포함한다. 상이한 유형들의 결합은 본원에서 서술되는 카세트들에서 발생할 수 있다. 결합은 생화학적, 생리학적 및/또는 약학적인 상호 작용들을 포함하여, 전형적으로 특정한 또는 불특정한 결합 또는 상호 작용인, 상호 친화도(mutual affinity) 또는 결합 능력(binding capacity)을 나타내는 대응하는 쌍의 분자들(예를 들어, 결합 파트너들) 사이의 상호 작용을 포함할 수 있다. 생물학적 결합은 단백질들, 핵산들, 당단백질들, 탄수화물들, 호르몬들 등을 포함하여, 분자들의 쌍들(예를 들어, 결합 파트너들) 사이에서 발생하는 상호 작용의 유형을 규정한다. 특정한 예들은 항체/항원, 항체 단편(antibody fragment)/항원, 항체/합텐(hapten), 항체 단편/합텐, 효소/기질, 효소/억제제, 효소/보조인자(cofactor), 결합 단백질/기질, 캐리어 단백질/기질, 렉틴(lectin)/탄수화물, 수용기(receptor)/호르몬, 수용기/이펙터(effector), 핵산의 상보 가닥(complementary strand)들, 단백질/핵산 억제제(repressor)/유도제(inducer), 리간드(ligand)/셀 표면 수용체(cell surfacereceptor), 바이러스/리간드 등을 포함한다. 결합은 또한 단백질들 또는 다른 구성요소들 및 셀들 사이에서 발생할 수 있다. 게다가, 본원에서 서술되는 디바이스들은 구성요소들, 농도 등의 검출과 같이, 다른 유체 분석들(결합 및/또는 반응들을 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있는)에 대해 사용될 수 있다.
일부 경우들에서, 불균일 반응(또는 평가분석)은 카세트 내에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 결합 파트너는 채널의 표면과 연관될 수 있고, 상보 결합 파트너는 유체 상(fluid phase)에 존재할 수 있다. 단백질들 또는 다른 생체 분자들(예를 들어, DNA, RNA, 탄수화물들), 또는 비자연적으로 발생하는 분자들 사이의 친화도 반응을 포함하는 다른 고체 상 평가분석들 또한 수행될 수 있다. 카세트에서 수행될 수 있는 전형적인 반응들의 비제한적인 예들은 화학적 반응들, 효소 반응들, 면역 기반 반응들(예를 들어, 항원-항체) 및 세포 기반 반응들을 포함한다.
전형적인 샘플 유체들은 인간 또는 동물 전체의 혈액, 혈청, 혈장, 정액, 눈물, 소변, 땀, 침, 뇌 척수액(cerebro-spinal fluid), 질 분비물들과 같은 생리학적 유체들, 연구에 사용되는 체외 유체들 또는 분석물에 의해 오염된 것으로 의심되는 수성 액체들과 같은 환경적 유체들을 포함한다.
일부 실시예들에서, 샘플의 분석물(예를 들어, 결정될 분석물의 결합 파트너)을 결정하는 데 사용될 수 있는 하나 이상의 시약들은 특정한 테스트 또는 평가분석을 수행하기 위하여 처음 사용하기 전에 채널 또는 카세트의 챔버(chamber) 내에 저장된다. 항원이 분석되는 경우들에서, 대응하는 항체 또는 앱타머(aptamer)는 미세 유체 채널의 면과 연관되는 결합 파트너일 수 있다. 항체가 분석물이라면, 적절한 항원 또는 앱타머가 표면과 연관되는 결합 파트너일 수 있다. 질병 상태가 결정되면, 표면에 항원을 두고 실험대상에서 생산되었던 항체를 테스트하는 것이 바람직할 수 있다. 본원에서 항체들이 언급될지라도, 항체 단편들이 항체들과 결합하여 또는 항체들 대신에 사용될 수 있음이 인정되어야 한다.
일부 실시예들에서, 카세트는 미세 유체 채널의 영역 상에 불투명 재료를 축적하고, 이 영역을 광에 노출시키고 불투명 재료를 통하는 광의 투과를 결정하는 것을 포함하여 분석을 수행하도록 적응 및 배열된다. 불투명 재료는 하나 이상의 파장들에서 광의 투과를 방해하는 물질을 포함할 수 있다. 불투명 재료는 단지 광을 굴절시키지 않을 뿐, 예를 들어 광을 흡수 또는 반사함으로써 상기 재료를 통하는 투과량을 감소시킨다. 상이한 불투명 재료들 또는 상이한 양의 불투명 재료는 예를 들어 불투명 재료를 조명하는 광이 예를 들어 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 1 퍼센트 미만으로 투과되는 것을 가능하게 할 수 있다. 불투명 재료들의 예들은 금속(예를 들어, 원소 금속)의 분자 층들, 세라믹 층들, 고분자 층들 및 불투명 물질(예를 들어, 염료)의 층들을 포함한다. 불투명 재료는, 일부 경우들에서, 무전해로 증착될 수 있는 금속일 수 있다. 이 금속들은 예를 들어, 은, 구리, 니켈, 코발트, 팔라듐 및 백금을 포함할 수 있다.
채널 내에 형성되는 불투명 재료는 모여서 불투명 층을 형성하는 일련의 불연속적인 독립 입자들을 포함할 수 있으나, 하나의 실시예에서, 일반적으로 평탄한 형상을 취하는 연속 재료이다. 불투명 재료는 예를 들어 1 미크론보다 크거나 같은, 5 미크론보다 크거나 같은, 10 미크론보다 큰, 25 미크론보다 크거나 같은 또는 50 미크론보다 크거나 같은 치수(예를 들어, 길이의 폭)를 가질 수 있다. 일부 경우들에서, 불투명 재료는 불투명 재료를 함유하는 채널(예를 들어, 분석 영역)의 폭에 걸쳐 연장된다. 불투명 층은 예를 들어, 10 미크론보다 작거나 같은, 5 미크론보다 작거나 같은, 1 미크론보다 작거나 같은, 100 나노미터보다 작거나 같은 또는 10 나노미터보다 작거나 같은 두계를 가질 수 있다. 심지어 이 작은 두께들에서도, 투과의 감지 가능한 변화가 획득될 수 있다. 불투명 층은 불투명 층을 형성하지 않는 기술들과 비교하면 평가분석 민감도의 증가를 제공할 수 있다.
하나의 세트의 실시예들에서, 본원에서 서술되는 카세트는 면역학적 평가 분석(immunoassay)을 수행하는 데(예를 들어, tPSA, iPSA, fPSA 및/또는 hK2를 결정하는 데) 사용되고, 선택적으로, 신호 증폭을 위해 은 강화를 사용한다. 그와 같은 면역학적 평가 분석에서, 분석 영역들에서 검출되는 혈중 표지자를 함유하는 샘플을 전달한 후에, 혈중 표지자 및 대응하는 결합 파트너 사이의 결합이 발생할 수 있다. 사용 전에 디바이스의 채널 내에 선택적으로 저장될 수 있는 하나 이상의 시약들은 이후에 이 결합 쌍 복합체에 걸쳐서 흐를 수 있다. 저장되는 시약들 중 하나는 검출되는 항원에 결합되는 하나 이상의 금속 콜로이드들을 함유하는 용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항-PSA 및 항-hK2인 금 라벨링된 항체는 iPSA, fPSA, tPSA 및 hK2의 각각을 검출하는 데 사용될 수 있다. 다른 예에서, 금 라벨링된 hK2 항체, 금 라벨링된 항-PSA 항체들 및/또는 금 라벨링된 항-iPSA 항체들과 같은 금 라벨링된 항체들의 혼합은 검출을 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 시약들은 예를 들어, 사용 전에 카세트 내에 저장될 수 있다. 금속 콜로이드는 하나 이상의 분석 영역들의 표면 상에, 금속(예를 들어, 은)의 층과 같은 불투명한 재료의 증착을 위해 촉매 면을 제공할 수 있다. 금속 층은 사용 전에 상이한 채널들에 선택적으로 저장될 수 있는 금속 전구체(예를 들어, 은염들의 용액) 및 환원제(예를 들어, 하이드로퀴논(hydroquinone), 클로로하이드로퀴논(Chlorohydroquinone), 피로갈롤(Pyrogallol), 메톨(metol), 4-아미노페놀(4-aminophenol) 및 페니돈(phenidone))의, 2 구성요소 시스템을 사용함으로써 형성될 수 있다.
정 또는 부의 압력 차가 시스템에 적용될 때, 은염 및 환원액들은 혼합되고(예를 들어, 채널 교차부에서의 합쳐짐), 그 후에 분석 영역에 걸쳐 흐를 수 있다. 그러므로, 항체-항원 결합이 분석 영역에서 발생하면, 상기 영역을 통하는 금속 전구체 용액의 플로우은 결과적으로 항체-항원 복합체와 연관되는 촉매 금속 콜로이드의 존재로 인해 은 층과 같은 불투명 층을 형성할 수 있다. 불투명 층은 하나 이상의 파장들에서 광의 투과를 방해하는 물질을 포함할 수 있다. 채널 내에 형성되는 불투명 층은 예를 들어, 항체 또는 항원을 포함하지 않은 에어리어의 부분과 비교해서 분석 영역의 일부분(예를 들어, 사행의 채널 영역)을 통하는 광 투과가 감소하는 것을 측정함으로써 광학적으로 검출될 수 있다. 대안으로, 신호는 필름이 분석 영역 내에서 형성되고 있을 때, 시간의 함수로서 광 투과율의 변화를 측정함으로써 획득될 수 있다. 불투명 층은 불투명 층을 형성하지 않는 기술들과 비교할 때 평가분석 민감도의 증가를 제공할 수 있다. 추가적으로, 광학 신호들(예를 들어, 흡광도, 형광, 백열 또는 섬광 화학발광(chemiluminescence), 전기화학발광(electrochemiluminescence), 전기 신호들(예를 들어 무전해 프로세스에 의해 생성되는 금속 구조들의 저항 또는 전도율) 또는 자기 신호들(예를 들어, 자성 비드(magnetic bead)들)을 발생시키는 다양한 증폭 화학(amplification chemistry)들은 검출기에 의한 신호의 검출을 가능하게 하는 데 사용될 수 있다.
다양한 유형들의 유체들은 본원에서 서술되는 카세트들과 함께 사용될 수 있다. 본원에서 서술되는 바와 같이, 유체들은 처음 사용할 때 카세트 내로 도입되고/되거나 처음 사용 전에 카세트 내에 저장될 수 있다. 유체들은 솔벤트들, 용액들 및 부유액들과 같은 액체들을 포함한다. 유체들은 또한 기체들 및 기체들의 혼합들을 포함한다. 다수의 유체들이 카세트 내에 담겨 있을 때, 유체들은 처음 두 유체들의 각각에 바람직하게는 실질적으로 비혼화성인 다른 유체에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 채널이 두 상이한 수성 용액들을 담고 있으면, 제 3 유체의 분리 플러그는 이 수성 용액들 모두에 실질적으로 비혼화성일 수 있다. 수성 용액들이 분리되어 유지될 수 있으면, 분리자들로서 사용될 수 있는 실질적으로 비혼화성인 유체들은 공기 또는 질소와 같은 기체들 또는 수성 유체들과 실질적으로 비혼화성인 소수성 유체들을 포함할 수 있다. 유체들은 또한 유체의 인접한 유체들과의 반응도에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예들에서 질소와 같은 불활성 기체가 사용될 수 있고 이 불활성 기체는 임의의 인접한 유체들을 보존하고/하거나 안정화하는 데 도움을 줄 수 있다. 수성 용액들을 분리하기 위한 실질적으로 비혼화성인 액체의 예는 퍼플르오로데카린(perfluorodecalin)이다. 분리자 유체의 선택은 또한 분리자 유체가 인접하는 유체 플러그들의 표면 장력에 미칠 수 있는 임의의 영향을 포함하는 다른 요인들에 기초하여, 행해질 수 있다. 진동, 충격 및 온도 변화들과 같은 변하는 환경 여건들 하에서 단일 연속 유닛으로서의 유체 플러그의 유지를 촉진하기 위해 임의의 유체 플러그 내의 표면 장력을 최대화하는 것이 바람직할 수 있다. 분리자 유체들은 또한 유체가 공급될 분석 영역에 대해 불활성일 수 있다. 예를 들어, 분석 영역이 생물학적 결합 파트너를 포함하면, 공기 또는 질소와 같은 분리자 유체는 결합 파트너에 영향을 거의 미치지 않거나 전혀 미치지 않을 수 있다. 분리자 유체로서 기체(예를 들어, 공기)를 사용하는 것은 또한 온도(영하를 포함한) 또는 압력 변화들과 같은 변화들에 의해 디바이스 내에 담겨져 있는 액체들이 확장 또는 수축될 경우 유체 디바이스의 채널 내에서의 확장에 대한 여유를 제공할 수 있다.
미세 유체 샘플 분석기는 채널들을 가압하여 샘플 및/또는 다른 시약들을 채널들을 통해 이동시키기 위하여 채널들(706, 707, 722)에 유체적으로 연결될 수 있는 유체 플로우 소스(예를 들어, 압력 제어 시스템)을 포함할 수 있다. 특히, 유체 플로우 소스는 샘플 및/또는 시약을 초기에 실질적으로 U 형상인 채널(722)로부터 제 1 채널(706)로 이동시키도록 구성될 수 있다. 유체 플로우 소스는 또한 제 2 채널(707) 내에 있는 시약들을 실질적으로 U 형상인 채널(722)을 통해 그리고 제 1 채널(706) 내로 이동시키는 데 사용될 수 있다. 샘플 및 시약들이 분석 영역(709)을 통과하여 분석된 후에, 유체 플로우 소스(540)는 유체를 카세트의 흡수성 재료(717) 내로 이동시키도록 구성될 수 있다. 하나의 실시예에서, 유체 플로우 소스는 진공 시스템이다. 그러나, 밸브들, 펌프들 및/또는 다른 구성요소들과 같은 다른 유체 플로우의 소스들이 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 서술되는 바와 같이, 일부 실시예들에서 진공 소스는 유체 플로우를 유동(drive)시키는 데 사용될 수 있다. 진공 소스는 솔레노이드 동작 다이아프램 펌프와 같은 펌프를 포함할 수 있다. 다른 실시예들에서, 유체 플로우는 다른 유형들의 펌프들 또는 유체 플로우의 소스들의 사용을 통해 유동/제어될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시예에서, 외향하는 방향으로 주사기 플런저(plunger)를 당김으로써 진공을 만들기 위해 주사기 펌프가 사용될 수 있다. 다른 실시예들에서, 유체 플로우의 소스를 제공하기 위해 정압이 카세트의 하나 이상의 유입구들에 가해진다.
일부 실시예들에서, 유체 플로우는 카세트의 유입구 및 유출구에 걸쳐 실질적으로 일정한 0이 아닌 압력 강하(즉, △P)를 가하면서 발생한다. 하나의 세트의 실시예들에서, 전체 분석은 카세트의 유입구 및 유출구에 걸쳐 실질적으로 일정한 0이 아닌 압력 강하(즉, △P)를 가하면서 수행된다. 실질적으로 일정한 0이 아닌 압력 강하는 예를 들어, 유입구에 정압(positive pressure)을, 또는 유출구에 감소된 압력(예를 들어, 진공)을 가함으로써 달성될 수 있다. 일부 경우들에서, 실질적으로 일정한 0이 아닌 압력 강하는 모세관력들에 의해 그리고/또는 가동 밸브들의 사용 없이(예를 들어, 카세트의 유체 경로의 채널의 단면적을 변경하지 않고) 유체 플로우가 대부분 발생하지 않는 동안 달성된다. 일부 실시예들에서, 필수적으로 카세트에서 수행되는 전체 분석 동안, 실질적으로 일정한 0이 아닌 압력 강하는 예를 들어, 각각 분석 영역으로의 유입구(유체 커넥터에 연결될 수 있는) 및 이 분석 영역의 다운스트림(downstream)에 있는 유출구(예를 들어, 액체 수용 영역의 다운스트림에 있는 유출구)에 걸쳐 존재할 수 있다.
하나의 실시예에서, 진공 소스는 채널을 대략 -60kPa(대략 2/3의 대기압)으로 가압하도록 구성된다. 다른 실시예에서, 진공 소스는 채널을 대략 -30kPa로 가압하도록 구성된다. 특정한 실시예들에서, 진공 소스는 예를 들어 -100kPa와 -70kPa 사이, -70kPa와 -50kPa 사이, -50kPa와 -20kPa 사이 또는 -20kPa와 -1kPa 사이로 채널을 가압하도록 구성된다.
일단 카세트가 분석기 내에 위치되면, 유체 플로우 소스는 유체-기밀 연결을 보장하기 위해 카세트에 결합될 수 있다. 상술한 바와 같이, 카세트는 채널(707)을, 그리고 채널(706)에 유체 공학적으로 연결되면, 채널(706)을 유체 플로우 소스와 결합하도록 구성되는 포트를 포함할 수 있다. 하나의 실시예에서, 실들 또는 오-링(o-ring)들이 포트 주위에 위치되고 선형 솔레노이드가 오-링들 위에 위치되어 카세트 몸체에 대고 오링들을 눌러서 밀봉할 수 있다. 예를 들어, 도 11a에서 실례되는 예시 실시예에 도시되는 바와 같이, 포트(719) 외에도, 2개의 통기 포트들(715) 및 하나의 혼합 포트(713)가 있을 수 있다. 각 포트 및 매니폴드(manifold) 사이의 인터페이스는 독립적일 수 있다(예를 들어, 매니폴드 내에 어떠한 유체 연결도 없을 수 있다).
하나의 실시예에서, 유체 플로우 소스가 가동될 때, 카세트 내의 채널(706, 707)은 가압될 수 있고(예를 들어, 약 -30kPa로) 이는 채널 내의 유체들(유체 샘플들 뿐만 아니라 시약들 모두)을 유출구 쪽으로 유동시킬 것이다. 통기 포트(715) 및 혼합 포트(713)를 포함하는 하나의 실시예에서, 매니폴드를 통해 포트(713)에 연결되는 통기 밸브(vent valve)는 초기에 개방될 수 있고 이것은 혼합 포트(713)의 다운스트림에 있는 시약들 모두가 유출구 쪽으로 이동하는 것을 가능하게 할 수 있으나, 혼합 포트(713)의 업스트림(upstream)에 있는 시약들이 이동하도록 하지는 않을 것이다. 일단 통기 밸브가 닫히면, 혼합 포트(713)의 업스트림에 있는 시약들은 혼합 포트 쪽으로 이동하고나서 유출구로 이동할 수 있다. 예를 들어, 유체들은 혼합 포트의 업스트림에 있는 채널에 계속해서 저장될 수 있고 채널을 따라 위치되는 통기 밸브를 닫은 후에, 유체들은 연속적으로 채널 유출구 쪽으로 흐를 수 있다. 일부 경우들에서, 유체들은 별개의 교차 채널들에 저장될 수 있고 통기 밸브를 닫은 후에, 유체들은 교차 점 쪽으로 함께 흐를 것이다. 이 세트의 실시예들은 예를 들어 유체들이 함께 흐를 때 이 유체들을 제어 가능하게 혼합하는 데 사용될 수 있다. 전달의 타이밍 및 전달되는 유체의 부피는 예를 들어, 통기 밸브 가동의 타이밍에 의해 제어될 수 있다.
유리하게는, 통기 밸브들은 종래 기술에서의 특정한 밸브들에 있어서 발생하는 바와 같이, 자신들이 작동하는 미세 유체 채널의 단면을 수축하지 않고 동작될 수 있다. 그와 같은 동작 모드는 밸브에 걸친 누출을 방지하는 데 효과적일 수 있다. 더욱이, 통기 밸브들이 사용될 수 있으므로, 본원에서 서술되는 일부 시스템들 및 방법들은 예를 들어, 자체의 고 비용, 제조의 복잡성, 취약성(fragility), 혼합 기체 및 액체 시스템들과의 제한된 호환성 및/또는 미세 유체 시스템들에서의 비 신뢰성으로 인해 문제가 될 수 있는 특정한 내부 밸브들을 사용하는 것을 필요로 하지 않는다.
통기 밸브들이 설명되지만, 다른 유형들의 밸브 메커니즘들이 본원에서 서술되는 시스템들 및 방법들과 함께 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 밸브와 동작적으로 연관될 수 있는 밸브 메커니즘의 비제한적인 예들은 다이아프램 밸브, 볼 밸브, 게이트 밸브, 버터플라이 밸브, 글로브 밸브(glove valve), 니들 밸브(needle valve), 핀치 밸브(pinch valve), 포핏 밸브(poppet valve) 또는 핀치 밸브를 포함한다. 밸브 메커니즘은 솔레노이드, 모터를 포함하는 임의의 적절한 수단에 의해, 수동으로, 전기 가동에 의해 또는 유압/공압에 의해 가동될 수 있다.
상술한 바와 같이, 카세트 내의 액체 모두(샘플들 및 시약들)는 흡수성 재료(717)를 포함할 수 있는 액체 수용 에어리어 내로 이동될 수 있다. 하나의 실시예에서, 흡수성 재료는 기체들이 유출구를 통해 카세트 밖으로 흐를 수 있도록 액체만을 흡수한다.
다양한 결정(예를 들어, 측정, 정량, 검출 및 검증) 기술들은 예를 들어 본원에서 서술되는 미세 유체 시스템 또는 카세트와 연관되는 샘플 구성요소 또는 다른 구성요소 또는 상태를 분석하는 데 사용될 수 있다. 결정 기술들은 광 투과, 광 흡수, 광 산란, 광 반사와 같은 광학 기반 기술들 및 시각적 기술들을 포함할 수 있다. 결정 기술들은 또한 광발광(photoluminescence)(예를 들어, 형광), 화학발광, 생물학적 발광(bioluminescence) 및/또는 전기화학발광과 같은 발광 기술들을 포함할 수 있다. 다른 실시예들에서, 결정 기술들은 전도도 또는 저항을 측정할 수 있다. 이에 따라, 분석기는 그와 같은 그리고 다른 적절한 검출 시스템들을 포함하도록 구성될 수 있다.
상이한 광학 검출 기술들은 반응(예를 들어, 평가분석) 결과들을 결정하기 위하여 다수의 선택사양들을 제공한다. 일부 실시예들에서, 투과 또는 흡수의 측정은 광이 광원으로부터 방출되는 동일한 파장에서 검출될 수 있음을 의미한다. 광원이 단일 파장으로 방출하는 협소 대역 소스일 수 있을지라도, 많은 불투명 재료들이 광범위한 파장들을 효과적으로 차단할 수 있으므로, 광원은 다양한 파장들에 걸쳐 방출하는 넓은 스펙트럼 소스일 수 있다. 일부 실시예들에서, 시스템은 최소의 광학 디바이스들(예를 들어, 간소화된 광학 검출기)로 동작될 수 있다. 예를 들어, 결정 디바이스는 광증배기(photomultiplier)가 없을 수 있거나, 격자, 프리즘 또는 필터와 같은 파장 선택기가 없을 수 있거나, 컬럼네이터(columnator)와 같이 광을 지향하거나 컬럼네이팅(columnating)하는 디바이스가 없을 수 있거나, 또는 확대경들(예를 들어, 렌즈들)이 없을 수 있다. 이 피처들의 제거 또는 감소는 결과적으로 비용이 적게 들도록 하고, 디바이스를 더 강하게 할 수 있다.
도 12는 분석기의 하우징 내에 위치될 수 있는 예시 광학 시스템(800)을 도시한다. 이 실시예에서 실례로 도시되는 바와 같이, 광학 시스템은 적어도 하나의 제 1 광원(882) 및 제 1 광원과 떨어져 이격되는 검출기(884)를 포함한다. 제 1 광원(882)은 카세트가 분석기 내에 삽입될 대 카세트의 제 1 분석 영역을 통하여 광을 통과시키도록 구성될 수 있다. 제 1 검출기(884)는 카세트(520)의 제 1 분석 영역을 통과하는 광의 양을 검출하기 위하여 제 1 광원(882)에 대향하여 위치될 수 있다. 다른 실시예들에서, 광원들 및 검출기들의 수는 본 발명이 그렇게 제한되지 않으므로 다양할 수 있음이 인정되어야 한다. 상술한 바와 같이, 카세트(520)는 복수의 분석 영역들(709)을 포함할 수 있고 카세트(520)는 각각의 분석 영역이 광원 및 대응하는 검출기와 정렬되도록 분석기 내에 위치될 수 있다. 일부 실시예들에서, 광원은 광을 광원으로부터 카세트의 분석 영역 내의 특정한 영역으로 지향시키는 것을 도울 수 있는 광학 애퍼처(aperture)를 포함한다.
하나의 실시예에서, 광원들은 발광 다이오드(light emitting diode; LED)들 또는 레이저 다이오드들이다. 예를 들어, 654 nm로 방출하는 InGaAlP 적 반도체 레이저 다이오드가 사용될 수 있다. 다른 광원들 또한 사용될 수 있다. 광원은 네스트(nest) 또는 하우징 내에 위치될 수 있다. 네스트 또는 하우징은 광을 시준하는 것을 보조할 수 있는 협소한 애퍼처 또는 얇은 관을 포함할 수 있다. 광원이 카세트의 상면 상으로 하향하여 비추도록 광원들은 카세트가 분석기에 삽입되는 곳 위에 위치될 수 있다. 카세트에 관한 광원의 다른 적절한 구성들 또한 가능하다.
본 발명이 그렇게 제한되지 않으므로 광원들의 파장은 변할 수 있음이 인정되어야 한다. 예를 들어, 하나의 실시예에서, 광원의 파장은 약 670nm이고 다른 실시예에서, 광원의 파장은 약 650nm이다. 하나의 실시예에서 각 광원의 파장은 카세트의 각각의 분석 영역이 상이한 광 파장을 수용하도록 상이할 수 있음이 인정되어야 한다. 그러나, 다른 실시예에서, 각각의 광원의 파장은 카세트의 각각의 분석 영역이 동일한 광 파장을 수용하도록 동일할 수 있다. 광의 동일하고 상이한 파장들의 결합들 또한 가능하다.
언급되는 바와 같이, 검출기(884)는 카세트를 통과하는 광의 양을 검출하기 위해 광원(882)과 떨어져 이격되고 이 광원 아래에 위치될 수 있다. 하나의 실시예에서, 검출기들 중 하나 이상은 광 검출기들(예를 들어, 광 다이오드들)이다. 특정한 실시예들에서, 광 검출기는 광원에 의해 방출되는 광의 투과를 검출할 수 있는 임의의 적절한 디바이스일 수 있다. 광 검출기의 하나의 유형은 700nm에서 최대 감도를 가지는 광 다이오드, 증폭기 및 전압 조정기를 포함하는 광학 집적 회로(IC)이다. 검출기는 분석 영역(709)의 중심으로부터의 광만이 검출기(884)에서 측정되는 것을 보장하기 위해 협소한 애퍼처 또는 얇은 관을 포함할 수 있는 네스트(nest) 또는 하우징 내에 위치될 수 있다. 광원이 펄스 변조되면, 광 검출기는 선택된 주파수에 있지 않은 광의 효과를 제거하기 위해 필터를 포함할 수 있다. 다수 및 이웃하는 신호들이 동일한 시간에 검출되면, 각각의 분석 영역(예를 들어, 검출 영역) 별로 사용되는 광원은 자신과 이웃하는 광원의 주파수와 충분히 다른 주파수에서 변조될 수 있다. 이 구성에서, 각각의 검출기는 자체의 귀속되는 광원에 대해 선택되도록 구성됨으로써(예를 들어, 소프트웨어를 사용하여) 이웃하는 광학 쌍들로부터의 간섭 광을 방지할 수 있다.
출원인은 샘플들에 관한 정보 뿐만 아니라 카세트의 유체 시스템에서 발생하는 특정한 프로세스들(예를 들어, 시약들의 혼합, 플로우 레이트 등)에 관한 정보를 결정하는 데 카세트의 분석 영역을 투과하는 광의 양이 사용될 수 있음을 인식하였다. 일부 경우들에서, 하나의 영역을 통하는 광의 측정은 시스템 내의 유체 플로우를 제어하기 위해 피드백으로서 사용될 수 있다. 특정한 실시예들에서, 카세트의 동작 시의 품질 제어 또는 비정상들이 결정될 수 있다. 예를 들어, 분석 영역으로부터 제어 시스템으로의 피드백은 미세 유체 시스템에서 발생했던 비정상들을 결정하는 데 사용될 수 있고, 제어 시스템은 시스템의 모두 또는 일부들이 차단되도록 하기 위해 하나 이상의 구성요소들에 신호를 송신할 수 있다. 결과적으로, 미세 유체 시스템에서 수행되고 있는 프로세스들의 품질은 본원에서 서술되는 시스템들 및 방법들을 사용하여 제어될 수 있다.
맑은 액체(물과 같은)는 대량의 광이 광원(882)으로부터 분석 영역(709)을 통해 그리고 검출기(884)로 투과되는 것을 가능하게 할 수 있음이 인식되어야 한다. 분석 영역(709) 내의 공기는 분석 영역(709)을 통하여 더 적은 광이 투과되도록 할 수 있는데 왜냐하면 맑은 액체가 존재할 때와 비교해서 채널 내에서 더 많은 광이 산란될 수 있기 때문이다. 혈액 샘플들이 분석 영역(709) 내에 있을 때, 혈액 세포들의 광 산란으로 인해 또한 흡수로 인해 검출기(884)까지 현저히 더 적은 양의 광이 통과할 수 있다. 하나의 실시예에서, 은은 분석 영역 내의 면과 결합되는 샘플 구성요소와 연관되고 은이 분석 영역 내에서 축적될 때, 분석 영역(709)을 통해 아주 적은 광이 투과된다.
각각의 검출기(884)에서 검출되는 광의 양을 측정함으로써 사용자는 특정한 시점에서 특정한 분석 영역(709) 내에 어떤 시약들이 있는지를 결정할 수 있음이 인식된다. 또한 각각의 검출기(884)에 의해 검출되는 광의 양을 측정함으로써 각각의 분석 영역(709)에서 증착되는 은의 양을 측정하는 것이 가능한 것이 인식된다. 이 양은 반응 동안 포획되는 분석물의 양에 대응할 수 있고 그러므로 이는 샘플 내의 분석물의 농도의 측정을 제공할 수 있다.
상술한 바와 같이, 출원인은 광학 시스템(880)이 다양하게 품질 제어를 하므로 사용될 수 있음을 인식하였다. 첫째로, 광학 시스템이 분석 영역을 통과하는 광을 검출하는 분석 영역에 샘플이 도달하는 데 걸리는 시간은 샘플이 광학 시스템 내에 부족하거나 장애가 있는지를 결정하는 데 사용될 수 있다. 또한, 샘플이 특정한 부피, 예를 들어 약 10 마이크로리터인 것으로 예측되면, 샘플이 채널들 및 분석 영역들을 통과하는 것과 연관될 예상 플로우 시간이 존재한다. 샘플이 상기 예상 플로우 시간의 범위 밖에 있으면, 이는 분석을 행할 충분한 샘플이 없고/없거나 잘못된 유형의 샘플이 분석기 내에 로딩되었다는 표시일 수 있다. 게다가, 예상되는 결과의 범위가 샘플의 유형(예를 들어, 혈청, 혈액, 소변 등)에 기초하여 결정될 수 있고 이 샘플이 예상 범위의 밖에 있으면, 이는 에러의 표시일 수 있다.
하나의 실시예에서, 분석기는 하우징 내에 위치되는 온도 조절 시스템을 포함하고, 이 온도 조절 시스템은 분석기 내의 온도를 조절하도록 구성될 수 있다. 특정한 샘플 분석의 경우, 샘플은 특정한 온도 범위 내에서 유지될 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시예에서, 분석기 내의 온도를 약 37℃로 유지하는 것이 바람직하다. 따라서, 하나의 실시예에서, 온도 조절 시스템은 카세트를 가열하도록 구성되는 히터를 포함한다. 하나의 실시예에서, 히터는 카세트가 분석기 내에서 배치되는 곳의 하부 측에 위치될 수 있는 저항 히터이다. 하나의 실시예에서, 온도 조절 시스템은 또한 카세트의 온도를 측정하기 위해 서미스터(thermistor)를 포함하고 제어 회로는 온도를 제어하기 위해 제공될 수 있다.
하나의 실시예에서, 분석기 내의 공기의 수동 플로우는 필요한 경우에 분석기 내의 공기를 냉각하는 역할을 할 수 있다. 휀(fan)은 분석기 내의 온도를 낮추기 위해 분석기 내에 선택적으로 제공될 수 있다. 일부 실시예들에서, 온도 조절 시스템은 분석기 내에 Peltier 열전기 히터들 및/또는 냉각기들을 포함할 수 있다.
특정한 실시예들에서, 하나 이상의 식별자들을 포함하는 아이덴티피케이션 시스템이 사용되고 카세트 및/또는 분석기와 연관되는 하나 이상의 구성요소들 또는 재료들과 연관된다. "식별자(identifier)들"은 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 자신들이 식별자를 포함하는 구성요소에 대한 정보"와 인코딩"(즉, 무선 주파수 아이덴티피케이션(radio frequency identification; RFID) 태그 또는 바 코드와 같이 정보 반송, 저장, 발생 또는 전달 디바이스를 사용하는 것과 같이, 정보를 반송 또는 포함한다)될 수 있거나, 또는 자신들이 구성요소에 대한 정보와 인코딩되지 않을 수 있고, 오히려 단지 예를 들어, 컴퓨터 상의 또는 컴퓨터 판독 가능 매체 상의 데이터베이스 내에 포함될 수 있는 정보(예를 들어, 사용자 및/또는 분석될 샘플에 대한 정보)와 연관될 수 있다. 후자의 예에서, 그와 같은 식별자의 검출은 데이터베이스로부터 연관되는 정보를 검색하고 사용하는 것을 트리거(trigger)할 수 있다.
구성요소에 대한 정보"로 인코딩된" 식별자들은 반드시 구성요소에 대한 정보의 완전한 세트와 인코딩될 필요는 없다. 예를 들어, 특정한 실시예들에서, 식별자는 단지 카세트를 고유하게 식별(예를 들어, 시리얼 번호, 부품 번호 등에 관한)하는 것이 가능한 만큼의 충분한 정보로 인코딩될 수 있고, 반면에 카세트에 관한 추가 정보(예를 들어, 유형, 사용(예를 들어, 평가분석의 유형), 소유권, 장소, 위치, 접속, 컨텐츠 등)는 원격으로 저장되고 단지 식별자와 연관될 수 있다.
카세트, 재료 또는 구성요소 등에 "대한 정보" 또는 이들"과 연관되는 정보"는 카세트, 재료 또는 구성요소의 아이덴티티(identity), 포지셔닝 또는 장소 또는 카세트, 재료 또는 구성요소의 컨텐츠의 아이덴티티, 포지셔닝 또는 장소에 관한 정보이고 추가로 카세트, 재료, 구성요소 또는 컨텐츠의 성격, 상태 또는 구성에 관한 정보를 포함할 수 있다. 카세트, 재료 또는 구성요소 또는 이의 컨텐츠에 "대한 정보" 또는 이들"과 연관되는 정보"는 카세트, 재료 또는 구성요소 또는 이의 컨텐츠를 식별하고 카세트, 재료, 구성요소 또는 이의 컨텐츠를 다른 것들과 구별하는 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 카세트, 재료 또는 구성요소 또는 이의 컨텐츠에 "대한 정보" 또는 이들"과 연관되는 정보"는 유형 또는 카세트, 재료 또는 구성요소 또는 이의 컨텐츠가 무엇인지, 이것이 어디에 있거나 어디에 위치되어야 하는지, 이것이 어떠한지 또는 어떻게 포지셔닝되어야 하는지, 카세트, 재료 또는 구성요소 또는 이의 컨텐츠의 기능 또는 목적, 카세트, 재료 또는 구성요소 또는 이의 컨텐츠가 시스템의 다른 구성요소들과 어떻게 연결되어야 하는지, 제품 번호, 출처, 교정 정보, 만료 일자, 목적지, 카세트, 재료 또는 구성요소 또는 이의 컨텐츠의 제조자 또는 소유권, 카세트 내에서 수행될 분석/평가분석의 유형, 카세트가 사용/분석되었는지에 대한 정보 등을 나타내는 정보를 칭할 수 있다.
본 발명의 상황에서 사용될 수 있는 식별자의 비제한적인 예들은 그중에서도, 무선 주파수 아이덴티피케이션(RFID) 태그들, 바코드들, 시리얼 번호들, 컬러 태그들, 형광 또는 광 태그들(예를 들어, 양자 점(quantum dot)들을 사용하는), 화학적 화합물들, 무선 태그들, 자기 태그들을 포함한다.
하나의 실시예에서, 아이덴티피케이션 판독기는 카세트와 연관되는 RFID 식별자를 판독하도록 구성되는 RFID 판독기이다. 예를 들어, 하나의 실시예에서, 분석기는 분석기에 삽입된 카세트로부터 정보를 판독하도록 구성되는 RFID 모듈 및 안테나를 포함한다. 다른 실시예에서, 아이덴티피케이션 판독기는 카세트와 연관되는 바코드를 판독하도록 구성되는 바코드 판독기이다. 일단 카세트가 분석기 내로 삽입되면, 아이덴티피케이션 판독기는 카세트로부터 정보를 판독할 수 있다. 카세트 상의 식별자는 카세트 유형, 수행되는 분석/평가분석의 유형, 제품 번호, 카세트가 사용/분석되었는지에 대한 정보 및 본원에서 서술된 다른 정보와 같은 정보의 유형들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 판독기는 또한 카세트들의 박스에서와 같이, 카세트들의 그룹이 제공하는 교정 정보, 만료 일자 및 상기 제품에 특정한 임의의 추가 정보와 같은, 그러나 이로 제한되지 않는 정보를 판독하도록 구성될 수 있다. 식별되는 정보는 선택적으로, 예를 들어 정확한 카세트 및/또는 평가분석의 유형이 수행되고 있음을 확인하기 위하여, 사용자에게 디스플레이될 수 있다.
일부 경우들에서, 아이덴티피케이션 판독기는 통신 경로들을 통해 제어 시스템과 통합될 수 있다. 아이덴티피케이션 판독기들 및 제어 시스템 사이의 통신은 고정 배선 네트워크를 따라 발생하거나 무선으로 전송될 수 있다. 하나의 실시예에서, 제어 시스템은 카세트가 특정한 유형의 분석기 내에 적절하게 연결 또는 삽입되는 것을 표시할 때 특정한 식별자(예를 들어, 카세트 유형, 제조자, 실행될 평가분석 등에 관한 정보와 연관되는 카세트의)를 인식하도록 프로그램될 수 있다.
하나의 실시예에서, 카세트의 식별자는 특정한 목적, 사용자 또는 제품을 위해 또는 특정한 반응 여건들, 샘플 유형들, 시약들, 사용자들 등으로 시스템 또는 카세트를 사용하는 것에 관한 데이터베이스 내에 포함되는 미리 결정되거나 프로그램된 정보와 연관될 수 있다. 부정확한 정합이 검출되거나 식별자가 비활성화된 경우, 프로세스는 중단될 수 있거나 시스템은 사용자에게 통지될 때까지 또는 사용자에 의한 확인응답으로 동작하지 않도록 렌더링될 수 있다.
식별자로부터의 또는 식별자와 연관되는 정보는 일부 실시예들에서, 향후에 참조하거나 기록 유지 목적으로 예를 들어 컴퓨터 메모리 내에 또는 컴퓨터 판독 가능 매체 상에 저장될 수 있다. 예를 들어, 특정한 제어 시스템들은 어떤 구성요소들(예를 들어, 카세트들) 또는 카세트들의 유형이 특정한 분석에 사용되었는지, 날짜, 시간 및 사용 지속기간, 사용 상태들 등을 식별하기 위하여 식별자들로부터의 또는 식별자들과 연관되는 정보를 이용할 수 있다. 그와 같은 정보는 예를 들어, 분석기의 하나 이상의 구성요소들이 소제(clean)되거나 대체되어야 하는지를 결정하는 데 사용될 수 있다. 선택적으로, 제어 시스템 또는 임의의 다른 적절한 시스템은 식별자들에 의해 인코딩되거나 식별자들과 연관되는 정보를 포함하여, 품질 제어의 규제 표준들 또는 검증에 부합하는 증명을 제공하는 데 사용될 수 있는 수집된 정보로부터 리포트를 작성할 수 있다.
식별자로 인코딩되거나 식별자와 연관되는 정보는 또한 예를 들어, 식별자와 연관되는 구성요소(예를 들어, 카세트)가 진짜인지 가짜인지를 결정하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 가짜의 구성요소가 존재한다는 결정은 시스템을 락아웃(lockout)하도록 한다. 하나의 예에서, 식별자는 고유 아이덴티티 코드를 포함할 수 있다. 이 예에서, 프로세스 제어 소프트웨어 또는 분석기는 외부 또는 오정합된 아이덴티티 코드가 검출되었으면(또는 아이덴티티 코드가 검출되지 않았으면) 시스템 가동을 허용하지 않을 것이다(예를 들어, 시스템은 불능화될 수 있다).
특정한 실시예들에서, 식별자로부터 획득되거나 식별자와 연관되는 정보는 카세트 및/또는 분석기가 판매되거나 또는 생물학적, 화학적 또는 약학적 프로세스가 수행되어야 하는 고객의 아이덴티티를 검증하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우들에서, 식별자로부터 획득되거나 식별자와 연관되는 정보는 시스템을 고장수리하기 위한 데이터를 수집하는 프로세스의 일부로서 사용된다. 식별자는 또한 그중에서도, 배치(batch) 이력들, 조립 프로세스 및 계장도(process and instrumentation diagram; P 및 ID)들, 고장수리 이력들과 같은 정보를 포함하거나 이 정보와 연관될 수 있다. 시스템을 고장수리하는 것은 일부 경우들에서, 원격 액세스를 통해 달성되거나 진단 소프트웨어를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
하나의 실시예에서, 분석기는 하우징 내에 위치되고 사용자가 샘플 분석기 내로 정보를 입력하도록 구성될 수 있는 사용자 인터페이스를 포함한다. 하나의 실시예에서, 사용자 인터페이스는 터치 스크린이다.
터치 스크린은 분석기의 사용에 대한 텍스트 및/또는 그래픽 명령들을 제공하는 분석기의 동작을 통해 사용자를 가이드할 수 있다. 터치 스크린 사용자 인터페이스는 예를 들어 사용자가 카세트를 분석기 내로 삽입하는 것을 가이드할 수 있다. 이것은 그 후에 사용자가 환자의 이름 또는 다른 환자 아이덴티피케이션 소스/번호(예를 들어, 연령, DRE 검사의 결과들 등)를 분석기 내로 입력하는 것을 가이드할 수 있다. 이름, 출생일 및/또는 환자 ID 번호와 같은 환자 정보가 환자를 식별하기 위해 터치 스크린 사용자 인터페이스 내로 입력될 수 있음이 인정되어야 한다. 터치 스크린은 샘플의 분석을 완료하기 위하여 남은 시간량을 표시할 수 있다. 터치 스크린 사용자 인터페이스는 그 후에 환자의 이름 또는 다른 식별 정보와 함께 샘플 분석의 결과들을 도시할 수 있다.
다른 실시예에서, 사용자 인터페이스는 LCD 디스플레이 및 메뉴를 통한 단일 버튼 스크롤과 같이, 상이하게 구성될 수 있다. 다른 실시예에서, 사용자 인터페이스는 단순히 분석기를 가동하는 시작 버튼을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 별개의 독립 디바이스들(스마트폰 또는 모바일 컴퓨터와 같은)로부터의 사용자 인터페이스는 분석기와 인터페이스하는 데 사용될 수 있다.
상술한 분석기는 분석기 내에 배치된 샘플을 프로세싱하고 분석하는 다양한 방법들로 사용될 수 있다. 하나의 특정한 실시예에서, 일단 카세트가 분석기에 적절하게 로딩된 것을 카세트와 인터페이스하도록 구성되는 기계적 구성요소가 표시하면, 아이덴티피케이션 판독기는 카세트와 연관되는 정보를 판독 및 식별한다. 분석기는 자신이 이 특정한 샘플에 대한 교정 정보를 가지는 있음을 보장하기 위하여 제어 시스템에 저장된 데이터와 이 정보를 비교하도록 구성될 수 있다. 분석기가 적절한 교정 정보를 가지지 않는 경우, 분석기는 사용자에게 필요한 특정한 정보를 업로딩하라는 요청을 출력할 수 있다. 분석기는 또한 카세트와 연관되는 만료 일자 정보를 리뷰하고 만료 일자가 지났다면 분석을 중단하도록 구성될 수 있다.
하나의 실시예에서, 일단 카세트가 분석될 수 있다고 분석기가 결정했으면, 진공 매니폴드와 같은 유체 플로우 소스는 진공 포트 및 통기 포트들 주위의 기밀 밀봉을 보장하도록 카세트와 접촉하여 구성될 수 있다. 하나의 실시예에서, 광학 시스템은 참조 판독자료(reading)들을 획득하기 위하여 초기 측정치들을 취할 수 있다. 그와 같은 참조 판독자료들은 광원들이 활성화되고 비활성화된 상태 모두에서 취해질 수 있다.
샘플의 이동을 개시하기 위하여, 진공 시스템이 가동될 수 있고, 이것은 하나 이상의 채널들 내의 압력을 빠르게 변화시킬 수 있다(예를 들어 약 -30kPa로 감소된다). 이 채널 내의 압력의 감소는 샘플을 채널 내로 그리고 분석 영역들(709A 내지 709D)의 각각을 통하여 유동시킬 수 있다(도 10을 참조할 것). 샘플이 최종 분석 영역(709D)에 도달한 후에, 샘플은 액체 수용 영역(717) 내로 흐르는 것을 계속할 수 있다.
하나의 특정한 세트의 실시예들에서, 미세 유체 샘플 분석기는 혈액 샘플 내의 iPSA, fPSA, tPSA 및/또는 hK2의 레벨을 측정하는 데 사용된다. 일부 실시예들에서, 샘플을 분석하는 데 3, 4, 5, 6 이상의 분석 영역들(예를 들어, 분석 영역들(709A 내지 709D))이 사용될 수 있다. 예를 들어, 제 1 분석 영역에서, 채널의 벽들은 혈액 샘플 내의 단백질들이 분석 영역의 벽들에 거의 또는 전혀 부착되지 않도록(아마도 씻겨 나갈 수 있는 일부 비 특정 결합을 제외하고) 차단 단백질(소혈청 알부민(bovine serum albumin)과 같은)로 차단될 수 있다. 제 1 분석 영역은 네거티브 제어(negative control) 역할을 할 수 있다.
제 2 분석 영역에서, 채널의 벽들은 고 또는 포지티브 제어 역할을 하기 위하여 미리 결정된 다량의 전립선 특이 항원(PSA)으로 코팅될 수 있다. 혈액 샘플이 제 2 분석 영역을 통과할 때, 혈 내의 PSA 단백질들은 채널의 벽들에 거의 또는 전혀 결합하지 않을 수 있다. 샘플 내의 금 접합 검출 항체들은 유체 커넥터 튜브(722)의 내측으로부터 용해될 수 있거나 또는 임의의 다른 적절한 장소로부터 흐를 수 있다. 이 항체들은 아직 샘플 내의 PSA에 결합되지 않을 수 있으므로, 이 항체들은 고 또는 포지티브 제어 역할을 하기 위해 채널의 벽들 상에서 PSA에 결합할 수 있다.
제 3 분석 영역에서, 채널의 벽들은 금 접합 신호 항체와는 상이한 PSA 단백질 상의 에피토프(epitope)에 결합할 수 있는 iPSA에 대한 포획 항체(예를 들어, 항-iPSA 항체)로 코팅될 수 있다. 혈액 샘플이 제 3 분석 영역을 통과할 때, 혈액 샘플 내의 iPSA 단백질들은 혈 내의 이 단백질들의 농도와 비례하는 방식으로 항-iPSA 항체에 결합할 수 있다.
제 4 분석 영역에서, 채널의 벽들은 금 접합 신호 항체와는 상이한 PSA 단백질 상의 에피토프에 결합할 수 있는 fPSA에 대한 포획 항체(예를 들어, 항-fPSA 항체)로 코팅될 수 있다. 혈액 샘플이 제 4 분석 영역을 통과할 때, 혈액 샘플 내의 fPSA 단백질들은 혈 내의 이 단백질들의 농도에 비례하는 방식으로 항-fPSA 항체에 결합할 수 있다.
제 5 분석 영역에서, 채널의 벽들은 금 접합 신호 항체와는 상이한 PSA 단백질 상의 에피토프에 결합할 수 있는 tPSA에 대한 포획 항체(예를 들어, 항-tPSA 항체)로 코팅될 수 있다. 혈액 샘플이 제 5 분석 영역을 통과할 때, 혈액 샘플 내의 tPSA 단백질들은 혈 내의 이 단백질들의 농도에 비례하는 방식으로 항-tPSA 항체에 결합할 수 있다.
선택적으로, 제 6 분석 영역에서 채널의 벽은 금 접합 신호 항체와는 상이한 단백질 상의 에피토프에 결합할 수 있는 hK2에 대한 포획 항체(예를 들어, 항-hK2 항체)로 코팅될 수 있다. 혈액 샘플이 제 6 분석 영역을 통과할 때, 혈액 샘플 내의 hK2 단백질들은 혈 내의 이 단백질들의 농도에 비례하는 방식으로 항-hK2 항체에 결합할 수 있다.
항-PSA 및 항-hK2인 금 라벨링된 항체와 같은 검출 항체는 iPSA, fPSA, tPSA 및/또는 hK2의 각각을 검출하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 다른 실시예들에서, 금 라벨링된 항-hK2 항체, 금 라벨링된 항-PSA 항체 및/또는 금 라벨링된 항-iPSA항체와 같은 금 라벨링된 항체들의 혼합이 검출에 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 샘플 내의 금 접합 검출 항체들은 유체 커넥터 튜브(722)의 내측으로부터 용해될 수 있거나 임의의 다른 적절한 장소로부터 흐를 수 있다.
일부 예들에서, 분석하는 영역으로부터의 측정치들은 샘플 내의 분석물의 농도를 결정할 뿐만 아니라, 또한 제어하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 임계 측정치는 초기 증폭의 단계에서 설정될 수 있다. 이 값 이상의(또는 이 값 이하의) 측정치들은 분석물의 농도가 평가분석을 위한 원하는 범위 밖에 있음을 나타낼 수 있다. 이 기술은 예를 들어 분석 동안, 즉 매우 높은 분석물의 농도가 인위적으로 매우 낮은 판독값을 제공할 때, 하이 도즈 후크 효과(High Dose Hook effect)가 발생하는지를 식별하는 데 사용될 수 있다.
다른 실시예들에서, 상이한 수들의 분석 영역들이 제공될 수 있고, 분석은 선택적으로 샘플을 실제로 테스트하는 하나 이상의 분석 영역들을 포함할 수 있다. 추가 분석 영역들은 시스템이 단일 샘플로 동시에 다양한 평가분석들을 수행할 수 있도록 추가 분석물들을 측정하는 데 사용될 수 있다.
하나의 특정한 실시예에서, 10 마이크로리터의 혈액 샘플이 4개의 분석 영역들을 통하여 흐르는 데 약 8분이 소요된다. 이 분석의 시작은 채널 내의 압력이 약 -30kPa일 때 계산될 수 있다. 이 시간 동안, 광학 시스템은 각 분석 영역 별로 광 투과율을 측정하고, 하나의 실시예에서, 이 데이터는 대략 매 0.1 초마다 제어 시스템으로 전송된다. 기준 값을 사용하면, 이 측정치들은 다음의 식을 사용하여 변환될 수 있다:
투과율 = (l-ld)/(lr-ld) (1)
여기서:
l = 소정의 시점에서 분석 영역을 통하여 투과되는 광의 강도
ld = 광원을 오프(off)한 상태로 분석 영역을 통하여 투과되는 광의 강도
lr = 기준 강도(즉, 광원이 가동되는 상태로 또는 공기만이 채널 내에 있을 때 분석의 시작 전에 분석 영역에서 투과되는 광의 강도)
그리고
광학 밀도 = - log(투과율) (2)
그러므로, 이 식을 사용하면, 분석 영역 내의 광학 밀도(optical density)가 계산될 수 있다.
도 13은 제어 시스템(550)(도 12를 참조할 것)이 하나의 실시예에 따라 다양한 상이한 구성요소들과 어떻게 동작적으로 연관될 수 있는지를 도시하는 블록도(900)이다. 본원에서 서술되는 제어 시스템들은 전용 하드웨어 또는 펌웨어에 의해서, 위에서 열거된 기능들을 수행하기 위해 소프트웨어 또는 마이크로코드를 사용하여 프로그램되는 프로세서를 사용하여 또는 앞서 언급된 것의 임의의 적절한 결합과 같이 많은 방식들로 구현될 수 있다. 제어 시스템은 단일 분석의(예를 들어, 생물학적, 생화학적 또는 화학적 반응을 위한) 또는 다수의(별개의 또는 상호 연결된) 분석들의 하나 이상의 동작들을 제어할 수 있다. 예를 들어, 제어 시스템은 분석기의 하우징 내에 위치될 수 있고 카세트 내의 샘플을 분석하기 위해 아이덴티피케이션 판독기, 사용자 인터페이스, 유체 플로우 소스, 광학 시스템 및/또는 온도 조절 시스템과 통신하도록 구성될 수 있다.
하나의 실시예에서, 제어 시스템은 카세트와 직접적으로 인터페이스하는 서브 시스템들의 모두를 제어하고 모니터링하는 실시간 프로세서를 포함하여, 적어도 2개의 프로세서들을 포함한다. 하나의 실시예에서, 특정한 시간 간격으로(예를 들어, 매 0.1초 마다), 이 프로세서는 사용자 인터페이스 및/또는 통신 서브 시스템(후술되는)을 통해 사용자와 통신하는 제 2 상위 레벨 프로세서와 통신하고, 분석기의 동작을 지시한다(예를 들어, 언제 샘플을 분석하는 것을 시작할지를 결정하고 그 결과들을 해석한다). 하나의 실시예에서, 이 두 프로세서들 사이의 통신은 직렬 통신 버스를 통해 발생한다. 다른 실시예에서, 분석기는 본 발명이 이렇게 제한되지 않으므로, 단지 하나의 프로세서 또는 둘 이상의 프로세서들을 포함할 수 있음이 인정되어야 한다.
하나의 실시예에서, 분석기는 외부 디바이스들과 인터페이스할 수 있고 예를 들어, 하나 이상의 외부 통신 유닛들과의 접속을 위한 포트들을 포함할 수 있다. 외부 통신은 예를 들어, USB 통신을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 도 13에 도시되는 바와 같이, 분석기는 샘플 분석의 결과를 USB 프린터(901)에 또는 컴퓨터(902)에 출력할 수 있다. 추가로, 실시간 프로세서에 의해 발생되는 데이터 스트림은 컴퓨터 또는 USB 메모리 스틱(904)으로 출력될 수 있다. 일부 실시예들에서, 컴퓨터는 또한 USB 접속을 통해 분석기를 직접적으로 제어하는 것이 가능할 수 있다. 더욱이, 본 발명이 이 점에 있어서 제한되지 않으므로 다른 유형들의 통신 옵션들이 이용 가능하다. 예를 들어, 프로세서를 통해 분석기와의 이더넷, 블루투스 및/또는 WI-FI 통신이 설정될 수 있다.
본원에서 서술되는 계산 방법들, 단계들, 시뮬레이션들, 알고리즘들, 시스템들 및 시스템 요소들은 후술되는 다양한 실시예들의 컴퓨터 구현 시스템들과 같이, 컴퓨터 구현 제어 시스템을 사용하여 구현될 수 있다. 본 발명에서 서술되는 이 방법들, 단계들, 시스템들 및 시스템 요소들은 많은 다른 상이한 기계들이 사용될 수 있는 바와 같이, 자신들을 구현할 때 본원에서 서술되는 임의의 특정한 컴퓨터 시스템으로 제한되지 않는다.
컴퓨터 구현 제어 시스템은 샘플 분석기의 일부이거나 이 분석기와 동작적으로 연관되어 결합될 수 있고, 일부 실시예에서 상술한 바와 같이 샘플 분석기의 동작 파라미터들을 제어 및 조정할 뿐만 아니라 값들을 분석 및 계산하도록 구성 및/또는 프로그램될 수 있다. 일부 실시예들에서, 컴퓨터 구현 제어 시스템은 샘플 분석기 및 선택적으로 다른 시스템 장치의 동작 파라미터들을 세팅 및/또는 제어하도록 기준 신호들을 송신 및 수신할 수 있다. 다른 실시예들에서, 컴퓨터 구현 시스템은 샘플 분석기와 분리되고/되거나 샘플 분석기에 관하여 원격으로 위치될 수 있고 자기 디스크들과 같은 휴대용 전자 데이터 저장 디바이스들을 통하거나 인터넷 또는 로컬 인트라넷과 같은 컴퓨터 네트워크를 통한 통신을 통하는 것과 같이, 간접 및/또는 휴대용 수단을 통해 하나 이상의 원격의 샘플 분석기 장치로부터 데이터를 수신하도록 구성될 수 있다.
컴퓨터 구현 제어 시스템은 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 프로세싱 유닛(즉, 프로세서), 메모리 시스템, 입력 및 출력 디바이스들 및 인터페이스들(예를 들어, 상호 접속 메커니즘) 뿐만 아니라, 운송 회로소자(예를 들어, 하나 이상의 버스들), 비디오 및 오디오 데이터 입력/출력(input/output; I/O) 서브 시스템, 특수 목적 하드웨어와 같은 다른 구성요소들을 포함하는 여러 공지된 구성요소들 및 회로소자들 뿐만 아니라 다른 구성요소들 및 회로소자를 포함할 수 있다. 더욱이, 컴퓨터 시스템은 멀티 프로세서 컴퓨터 시스템일 수 있거나 컴퓨터 네트워크를 통해 접속되는 다수의 컴퓨터들을 포함할 수 있다.
컴퓨터 구현 제어 시스템은 예를 들어, Intel에서 구입 가능한 시리즈 x86, Celeron 및 Pentium 프로세서, AMD 및 Cyrix로부터의 유사한 디바이스들, Motorola에서 구입 가능한 680X0 시리즈 마이크로프로세서, IBM의 PowerPC 마이크로프로세서 및 ARM 프로세서들과 같이 상업적으로 구입 가능한 프로세서를 포함할 수 있다. 많은 다른 프로세서들이 구입 가능하고 컴퓨터 시스템은 특정한 프로세서로 제한되지 않는다.
프로세서는 전형적으로 운영 시스템으로 칭해지는 프로그램을 수행하고, 이의 예들은 WindowsNT, Windows95 또는 98, Windows 7, Windows 8, UNIX, Linux, DOS, VMS, MacOS 및 OSX 및 iOS이고, 이 운영 시스템은 다른 컴퓨터 프로그램들의 실행을 제어하고 스케줄링, 디버깅, 입력/출력 제어, 어카운팅(accounting), 컴파일링, 저장 할당, 데이터 관리 및 메모리 관리, 통신 제어 및 관련 서비스들을 제공한다. 프로세서 및 운영 시스템은 고 레벨 프로그래밍 언어들로 된 애플리케이션 프로그램이 기록되어 있는 컴퓨터 플랫폼을 함께 규정한다. 컴퓨터 구현 제어 시스템은 특정한 컴퓨터 플랫폼으로 제한되지 않는다.
컴퓨터 구현 제어 시스템은 전형적으로 컴퓨터 판독 가능 및 기록 가능 비휘발성 레코딩 매체를 포함하는 메모리 시스템을 포함할 수 있고, 상기 매체의 예는 자기 디스크, 광학 디스크, 플래시 메모리 및 테이프이다. 그와 같은 레코딩 매체는 제거 가능한, 예를 들어, 플로피 디스크, 판독/기록 CD 또는 메모리 스틱일 수 있거나, 영구적인, 예를 들어 하드 드라이브일 수 있다.
그와 같은 레코딩 매체는 전형적으로 이진 형태로(즉, 1 및 0의 시퀀스로서 해석되는 형태) 신호들을 저장한다. 디스크(예를 들어, 자기 또는 광학 디스크)는 그와 같은 신호들이, 전형적으로 이진 형태로, 즉, 1들 및 0들의 시퀀스로서 해석되는 형태로 저장될 수 있는 다수의 트랙들을 가진다. 그와 같은 신호들은 마이크로프로세서에 의해 실행되는 소프트웨어 프로그램, 예를 들어 애플리케이션 프로그램, 또는 애플리케이션 프로그램에 의해 프로세싱되는 정보를 규정할 수 있다.
컴퓨터 구현 제어 시스템의 메모리 시스템은 또한 전형적으로 동적 랜덤 액세스 메모리(dynamic random access memory; DRAM)와 같은 휘발성의 랜덤 액세스 메모리이거나 정적 메모리(SRAM)인 집적 회로 메모리 요소를 포함할 수 있다. 전형적으로, 동작 시에, 프로세서는 프로그램들 및 데이터가 비휘발성 레코딩 매체로부터 집적 회로 메모리 요소 내로 판독되도록 하고, 접적 회로 메모리 요소로 인해 전형적으로 프로세서가 비휘발성 레코딩 매체에 가능한 것보다 더 빠르게 프로그램 명령들 및 데이터에 액세스하는 것이 가능하다.
프로세서는 일반적으로 프로그램 명령들에 따라 집적 회로 메모리 요소 내의 데이터를 조작하고나서 프로세싱이 완료된 이후에 조작된 데이터를 비휘발성 레코딩 매체에 카피한다. 비휘발성 레코딩 매체 및 집적 회로 메모리 요소 사이의 데이터 이동을 관리하는 데 다양한 메커니즘들이 공지되어 있고, 도 13과 관련하여 상술된 상기 방법들, 단계들, 시스템들 및 시스템 요소들을 구현하는 컴퓨터 구현 제어 시스템은 이로 제한되지 않는다. 컴퓨터 구현 제어 시스템은 특정한 메모리 시스템으로 제한되지 않는다.
상술한 그와 같은 메모리 시스템의 적어도 일부는 상술한 하나 이상의 데이터 구조들(예를 들어, 검색표) 또는 식들을 저장하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 비휘발성 레코딩 매체의 적어도 일부는 그와 같은 데이터 구조들의 하나 이상을 포함하는 데이터베이스의 적어도 일부를 저장할 수 있다. 그와 같은 데이터베이스는 다양한 데이터베이스의 유형들 중 임의의 유형, 예를 들어, 데이터가 딜리미터(delimiter)들에 의해 분리되는 데이터 유닛들로 조직되는, 하나 이상의 플랫-파일(flat-file) 데이터 구조들을 포함하는 파일 시스템, 데이터가 표들에 저장되는 데이터 유닛들로 조직되는 관계형 데이터베이스, 데이터가 객체들로서 저장되는 데이터 유닛들로 조직되는 객체 지향형 데이터베이스, 다른 유형의 데이터베이스, 또는 이의 임의의 결합일 수 있다.
컴퓨터 구현 제어 시스템은 비디오 및 오디오 데이터 I/O 서브시스템을 포함할 수 있다. 서브시스템의 오디오 부분은 아날로그 오디오 정보를 수신하고 이것을 디지털 정보로 변환하는 아날로그-대-디지털(analog-to-digital; A/D) 변환기를 포함할 수 있다. 디지털 정보는 다른 시간에 사용하도록 하드 디스크 상에 저장하기 위하여 공지된 압축 시스템들을 사용하여 압축될 수 있다. I/O 서브시스템의 전형적인 비디오 부분은 당업계에 다수가 공지되어 있는 비디오 이미지 압축기/복원기를 포함할 수 있다. 그와 같은 압축기/복원기들은 아날로그 비디오 정보를 압축된 디지털 정보로 변환하고 그 역도 마찬가지이다. 압축된 디지털 정보는 이후에 사용하기 위해 하드 디스크 상에 저장될 수 있다.
컴퓨터 구현 제어 시스템은 하나 이상의 출력 디바이스들을 포함할 수 있다. 예시 출력 디바이스들은 음극선관(CRT) 디스플레이, 액정 디스플레이(LCD) 및 다른 비디오 출력 디바이스들, 프린터들, 모뎀 또는 네트워크 인터페이스와 같은 통신 디바이스들, 디스크 또는 테이프와 같은 저장 디바이스들 및 스피커와 같은 오디오 출력 디바이스들을 포함한다.
컴퓨터 구현 제어 시스템은 또한 하나 이상의 입력 디바이스들을 포함할 수 있다. 예시 입력 디바이스들은 키보드, 키패드, 트랙 볼들, 마우스, 펜 및 태블릿, 상술한 바와 같은 통신 디바이스들 및 오디오 및 비디오 캡처 디바이스들과 같은 데이터 입력 디바이스들 및 센서들을 포함한다. 컴퓨터 구현 제어 시스템은 본원에서 서술되는 특정한 입력 또는 출력 디바이스들로 제한되지 않는다.
컴퓨터 구현 제어 시스템의 임의의 유형 중 하나 이상은 본원에서 서술되는 다양한 실시예들을 구현하는 데 사용될 수 있음이 인정되어야 한다. 본 발명의 양태들은 소프트웨어, 하드웨어 또는 펌웨어, 또는 이들의 임의의 결합으로 구현될 수 있다. 컴퓨터 구현 제어 시스템은 특수하게 프로그램되는 특수 목적 하드웨어, 예를 들어, 주문형 반도체(application-specific integrated circuit; ASIC)를 포함할 수 있다. 그와 같은 특수 목적 하드웨어는 상술한 방법들, 단계들, 시뮬레이션들, 알고리즘들, 시스템들 및 시스템 요소들 중 하나 이상을 상술한 컴퓨터 구현 제어 시스템의 일부로서 또는 독립 구성요소로서 구현하도록 구성될 수 있다.
컴퓨터 구현 제어 시스템 및 이의 구성요소들은 다양한 하나 이상의 적절한 컴퓨터 프로그래밍 언어들 중 임의의 언어를 사용하여 프로그램 가능할 수 있다. 그와 같은 언어들은 절차적 프로그래밍 언어들, 예를 들어, C, 파스칼, 포트란 및 베이직, 객체 지향 언어들, 예를 들어, C++, 자바 및 에펠 및 스크립팅 언어(scripting language) 또는 심지어 어셈블리 언어(assembly language)와 같은 다른 언어들을 포함할 수 있다.
방법들, 단계들, 시뮬레이션들, 알고리즘들, 시스템들 및 시스템 요소들은 그와 같은 컴퓨터 시스템에 의해 실행될 수 있는, 절차적 프로그래밍 언어들, 객체 지향 프로그래밍 언어, 다른 언어들 및 이들의 결합들을 포함하는 다양한 적절한 프로그래밍 언어들 중 임의의 언어를 사용하여 구현될 수 있다. 그와 같은 방법들, 단계들, 시뮬레이션들, 알고리즘들, 시스템들 및 시스템 요소들은 컴퓨터 프로그램의 별개의 모듈로서 구현될 수 있거나, 별개의 컴퓨터 프로그램들로 개별적으로 구현될 수 있다. 그와 같은 모듈들 및 프로그램들은 별개의 컴퓨터들에서 실행될 수 있다.
그와 같은 방법들, 단계들, 시뮬레이션들, 알고리즘들, 시스템들 및 시스템 요소들은, 개별적으로 또는 결합하여, 컴퓨터 판독 가능 매체, 예를 들어 비휘발성 레코딩 매체, 집적 회로 메모리 요소 또는 이들의 결합물에 컴퓨터 판독 가능 신호들로서 유형적으로 구체화되는 컴퓨터 프로그램 제품으로 구현될 수 있다. 그와 같은 방법, 단계, 시뮬레이션, 알고리즘, 시스템 또는 시스템 요소 별로, 그와 같은 컴퓨터 프로그램 제품은 컴퓨터 판독 가능 매체 상에서 유형적으로 구체화되는 컴퓨터 판독 가능 신호들을 포함할 수 있고, 이 신호들은 명령들을 예를 들어, 하나 이상의 프로그램들의 일부로서 규정하고, 이 명령들은 컴퓨터에 의해 실행되는 결과로서 컴퓨터에게 방법, 단계, 시뮬레이션, 알고리즘, 시스템 또는 시스템 요소를 수행하라고 지시한다.
다양한 실시예들에는 상술한 피처들 중 하나 이상이 형성될 수 있음이 인정되어야 한다. 본 발명이 이 점에서 제한되지 않으므로 상기 양태들 및 피처들은 임의로 적절하게 결합하여 사용될 수 있다. 또한 도면들은 다양한 실시예들에 통합될 수 있는 다양한 구성요소들 및 피처들을 예시하는 것임이 인정되어야 한다. 간소화를 위해, 도면들 중 일부는 하나 이상의 선택적 피처 또는 구성요소를 예시할 수 있다. 그러나, 본 발명은 도면들에서 개시되는 특정한 실시예들로 제한되지 않는다. 본 발명은 임의의 하나의 도면 도형에서 예시된 구성요소들의 일부만을 포함할 수 있는 실시예들을 포함하고/하거나 또한 다수의 상이한 도면 도형들에서 예시된 구성요소들을 결합한 실시예들을 포함할 수 있음이 인식되어야 한다.
다른 바람직한 실시예들
본 발명의 방법들은 다양한 실시예들의 형태로 통합될 수 있음이 인정될 것이고, 실시예들의 단지 일부만이 본원에 개시된다. 다른 실시예들이 존재하고 본 발명의 사상을 벗어나지 않음이 당업자에게는 명백할 것이다. 그러므로, 서술된 실시예들은 예시이며 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
예들
예 1
연구들
전체적으로, 통계학적 모델을 사용한 7개의 별개의 연구들이 수행되었다. 연구들은 총 7,647명의 상승된 PSA 및 2,270의 암들을 가지는 남성들을 포함하고, 5개의 연구들은 외부적 타당화(external validation)되었다. 더욱이, 상기 연구들은 광범위한 임상 시나리오들을 포괄하도록 체계적으로 설계되었다. 아마 가장 중요하게, 연구들 중 하나는 자연 이력 방법을 포함하였다. 생체 검사 결과는 대리결과변수(surrogate endpoint)이므로-중요한 것은 남성이 전립선 암을 가지고 있느냐가 아니고, 그 남성이 자신의 삶에 영향을 미칠 전립선 암의 위험성이 있느냐는 것- 이상적인 연구는 환자들로부터 혈액을 취하고 나서, 추가 스크리닝 없이 환자들을 수년 동안 추적하여 전립선 암 결과들을 결정할 것이다. 충분히 운좋게도 그와 같은 연구를 수행할 수 있었다[2011년, Vickers, A.J 등의 Cancer Epidemiol Biomarkers Prey, 20(2), p.255- 61].
말뫼(Malmoe) 다이어트 및 암 연구 집단(cohort)은 암 사망의 식이 위험 요인(dietary risk factor)들을 식별하기 위한 큰 개체군 기반 연구의 일부인, 스웨덴 말뫼라는 도시에서 살고 있었고 1923년에서 1945년 사이에 태어났으며, 1991년에서 1996년에 항-응고 혈액 샘플을 제공한 11,063명의 남성들이다. 결과 확인은 스웨덴 암 등록소(Swedish Cancer Registry)를 통하였다. 마커 값들은 2008년에 분석되었던 기록 보관된 혈액 샘플들로부터 획득되었고 이 혈액 샘플은 저장된 혈액으로부터 정확한 칼리크레인 측정들을 획득한 바에 따라 이전에 검증되었다[2006년 Ulmert, D 등, Clin. Chem., 52(2): p.235-9]. 거의 모든 경우들이 임상학적으로 진단했으나, PSA의 테스팅의 레이트는 매우 낮았다. 이와 같으므로, 상기 연구는 상승된 PSA를 가지는 남성에서 전립선 암의 "자연 이력"을 추적한다. 기준선에서 PSA 3ng/ml을 가지는 792명의 남성 중에서, 평균 11년의 추적에서, 474명이 후속해서 전립선 암으로 진단되었다. 4 칼리크레인 패널 통계 모델의 예측 구별은 중요하게도 임의의 암 및 정확히 치명적일 가능성이 가장 높은 진행 암(advanced cancer)들(단계 T3 또는 T4 또는 전이된)의 양 예측에 대한 PSA보다 더 높았다. 이전의 연구들에서 밝혔듯이, 남성들 약 50%에게는 20% 미만의 모델로 전립선 암의 위험성이 있었다. 상승된 PSA을 가지는 1000명당 단 13명의 남성들만이 모델로부터 < 20%의 위험성을 가지지만, 5년 내에 암으로 진단될 것이라고 추정하였다; 단 1명의 남성만이 진단 시에 진행된 암을 가졌을 것이다.
말뫼 집단은 예측 모델의 여러 중요한 특징들을 보여 주었다. 첫째로, 이는 외부적 타당화되었다. 둘째로, 이것은 모델이 정의상 과진단이 되지 않은, 임상학적으로 진단되는 암들을 예측하는 것을 나타낸다. 셋째로, 상기 연구는 모델에 의해 놓친 암들이 과진단으로 간주된 것들임을 제안한다: 생체 검사 연구들로부터의 데이터는 패널이 생체 검사 검출 가능 암들을 가지고 있는 1000명 당 약 60명을 위험성이 적은 것으로 분류하는 것을 나타낸다; 말뫼 집단 데이터는 이들 중 4명 당 1명 미만이 5년의 추적 이후에 임상학적으로 분명해질 것임을 제안한다. 넷째로, 이는 모델이 남성의 수명을 단축시킬 가능성이 가장 큰 공격적 암들의 종류를 매우 강하게 예측한다. 최종적으로, 데이터는, 1000명당 단 한 명만이 모델에 따라 낮은 전립선 암의 위험성을 가질 것이지만 후속해서 진행 암으로 진단될 때, 모델을 임상학적으로 사용하는 것이 지연된 진단들에 의한 중요한 손상을 일으키지 않을 것임을 나타낸다. 연구들의 개요는 표 2에 제공된다.
요약하면, 예비 연구들은 다음과 같이 요약될 수 있다:
1. 혈 내의 다양한 칼리크레인 형태들 - 총 PSA, 유리 PSA, 무손상 PSA 및 hK2 -은 상승된 총 PSA를 가지는 남성들 내에서의 전립선 생체 검사의 결과를 예측할 수 있다.
2. 4 칼리크레인들에 기초하는 통계 예측 모델은 단일 트레이닝 세트(training set)를 사용하여 구축되었다.
3. 이것은 암의 예측 확률을 제공하기 위하여 신규한 마커들로부터의 정보를 임상 검사와 통합한다.
4. 전체적으로, 패널은 2250에 가까운 암들로 진단된 7,500이 넘는 남성들에 적용되었고, 여기서 5개의 별개의 연구들이 외부적 타당화되었다.
5. 모델은 표준 예측자들 단독에 기초하는 통계 모델보다 훨씬 더 높은 AUC를 가져서(총 PSA, 연령 및 디지털 직장 검사), 전립선 암에 대해 고도로 차별적이다.
6. 전립선 생체 검사로의 이첩을 결정하기 위하여 4-칼리크레인 통계 예측 모델을 사용하는 것은 결정 분석에 따르면, 모든 남성들에 대해 생체 검사들을 수행하는 것과 같은 대안의 전략들과 비교해서 임상 결과를 개선할 것이다.
7. 모델은 상이한 임상 세팅들의 범위 내에서 가치가 있었다; 이전의 스크리닝(screening)이 있는 경우와 없는 경우; 이전의 생체 검사가 있는 경우와 없는 경우; 생체 검사로 이첩하기 전에 임상 정밀 검사가 있는 경우와 없는 경우.
연구들의 개요
집단 기술 샘플 크기 AUC의 증가: 4 칼리크레인 모델 대 PSA AUC의 증가: 4 칼리크레인 패널 플러스 DRE 모델 대 PSA + DRE
고텐부르그 라운드 1 스크리닝되지 않은 남성들 740 임의의 암:
0.832 대 0.680
고 위험:
0.870 대 0.816		 임의의 암:
0.836 대 0.724
고 위험:
0.903 대 0.868
고텐부르그 후속 라운드들 이전에 PSA 테스트가 있었던 남성들 1241 임의의 암:
0.674 대 0.564
고 위험:
0.819 대 0.658		 임의의 암:
0.697 대 0.622
고 위험:
0.828 대 0.717
로테르담 라운드 1 스크리닝되지 않은 남성들 2186 임의의 암:
0.764 대 0.637
고 위험:
0.825 대 0.776		 임의의 암:
0.776 대 0.695
고 위험:
0.837 대 0.806
로테르담 후속 라운드들 이전에 PSA 테스트가 있었던 남성들 1501 임의의 암:
0.713 대 0.557
고 위험:
0.793 대 0.699		 임의의 암:
0.711 대 0.585
고 위험:
0.798 대 0.709
로테르담 음성 생체 검사 이전 음성 생체 검사 이후의 지속적으로 상승되는 PSA 925 평가되지 않음 임의의 암:
0.681 대 0.584
고 위험:
0.873 대 0.764
타른 생체 검사 전의 임상 정밀검사 262 평가되지 않음 임의의 암:
0.782 대 0.628
고 위험:
0.870 대 0.767
말뫼 생체 검사 또는 스크리닝 없는 종적 추적 792 임의의 암:
0.751 대 0.654
진행 암*:
0.824 대 0.716		 평가되지 않음
* 진단 시의 T3/T4 또는 전의8. 스크리닝 없이 종적으로 추적된 남성들의 기록보관된 혈들에 모델을 적용하는 것은 상승된 PSA를 가지나, 통계 모델로부터의 위험성이 낮은 남성이 후속 5 내지 10년에 걸쳐 공격적 암들을 일으킬 가능성이 거의 없음을 보여 주었다. 결과적으로, 임상적으로 진단되는 공격적 암들은 모델로부터 고 위험성에 있는 남성들에게 흔하였다.
본 예에서 사용된 예시 모델
연령: 연령을 년으로 입력
tPSA: 총 PSA를 ng/ml로 입력
fPSA: 유리 PSA를 ng/ml로 입력
iPSA: 무손상 PSA를 ng/ml로 입력
hK2: hK2를 ng/ml로 입력
tPSA ≥ 25이면 사용할 것: L = 0.0733628 x tPSA - 1.377984
전립선 암의 위험성 = exp(L)/[1 + exp(L)]
tPSA < 25이면 아래의 두 식들 중 하나를 이용, 하나는 임상 정보를 통합하고 다른 하나는 그러하지 않음:
3차 스플라인 변수들은 다음과 같이 결정된다:
Spline1_tPSA
= -(162-4.4503)/(162-3)x(tPSA-3)^3+max(tPSA-4.4503,0)^3
Spline2_tPSA
= -(162-6.4406)/(162-3)x(tPSA-3)^3+max(tPSA-6.4406,0)^3
만일 fPSA < 11.8이면, Spline1_fPSA
= -(11.8-0.84)/(0.84-0.25)x(fPSA-0.25)^3+max(fPSA-0.84,0)^3
만일 fPSA > 11.8이면, Spline1_fPSA
= (11.8-0.84)x(0.84-0.25)x(11.8 + 0.84 + 0.25 - 3 x fPSA)
만일 fPSA < 11.8이면, Spline2_fPSA
= -(11.8-0.84)/(11.8-0.25)x(fPSA-0.25)^3+max(fPSA-1.29,0)^3
만일 fPSA > 11.8이면, Spline2_fPSA
= (11.8-1.29)x(1.29-0.25)x(11.8 + 1.29 + 0.25 - 3 x fPSA)
실험실 모델의 경우:
다음을 규정:
x1 = 0.0846726 x tPSA + -.0211959 x Spline1_tPSA + .0092731 x Spline2_tPSA
x2 = -3.717517 x fPSA - 0.6000171 x Spline1_fPSA + 0.275367 x Spline2_fPSA
x3 = 3.968052 x iPSA
x4 = 4.508231 x hK2
그러므로:
L = -1.735529 + 0.0172287 x 연령 + x1 + x2 + x3 + x4
전립선 암의 위험성 = exp(L)/[1 + exp(L)]
이것은 어떠한 임상 정보 없이 전립선 암의 위험성을 제공한다. 이 위험성이 높다면, 임상의는 환자에게 임상 정밀검사 및 디지털 직장 검사를 받아볼 것을 권할 것이라고 가정한다. 다음의 모델은 그 후에 DRE가 각각 정상 또는 비정상인지에 따라 위험성들을 제공하기 위해 2회 진행되고, 여기서 DRE는 0 또는 1로 코딩된다.
다음을 규정:
x1 = 0.0637121 x tPSA - 0.0199247 x Spline1_PSA + 0.0087081 x Spline2_tPSA
x2 = -3.460508 x fPSA - 0.4361686 x Spline1_fPSA + 0.1801519 x Spline2_fPSA
x3 = 4.014925 x iPSA
x4 = 3.523849 x hK2
그러므로 DRE가 양성의 경우의 위험성은:
L = -1.373544 + 0.9661025 + 0.0070077 x 연령 + x1 + x2 + x3 + x4
DRE 음성에 대해:
L = -1.373544 + 0.0070077 x 연령 + x1 + x2 + x3 + x4
위험성을 다음과 같이 결정:
전립선 암의 위험성: exp(L)/[1 + exp(L)]
재교정의 경우:
재교정은 이전의 생체 검사가 음성이었던 남성들에 대해 사용될 수 있으나, 재교정은 이벤트 레이트들이 (이전에 스크리닝되지 않은) 로테르담 집단에서 관찰된 이벤트 레이트(29%)와 중요하게 상이한 다른 상황들에서 사용될 수 있다.
다음을 규정:
odds_cancer = Pr(cancer)/(1-(Pr(cancer))
odds_prediction = 예측되는 암의 위험성/(1 - 예측되는 암의 위험성) 그러므로:
bayes_factor = odds_cancer/odds_prediction
y_adj = y + log(베이즈 요인)
재교정된 전립선 암의 위험성 = exp(y_adj)/[1 + exp(y_adj)]
예 2(예측)
이것은 은을 샘플과 연관되는 금 입자들 상에 무전해로 증착하여 샘플 내에서 iPSA, fPSA, tPSA 및 hK2를 검출하기 위하여 평가분석을 수행하는 카세트 및 분석기를 사용하는 것을 기술하는 예측 예이다. 도 14는 본 예에서 사용되는 카세트의 미세 유체 시스템(1500)의 개략적인 실례를 포함한다. 카세트는 도 7에 도시된 카세트(520)와 유사한 형상을 가졌다.
미세 유체 시스템은 분석 영역들(1510A 내지 1510F), 노폐물 수용 영역(1512) 및 유출구(1514)를 포함하였다. 분석 영역들은 50 미크론의 깊이 및 120 미크론의 폭의 미세 유체 채널을 포함하며 총 길이는 175mm이다. 미세 유체 시스템은 또한 미세 유체 채널(1516) 및 채널 브랜치(branch)들(1518 및 1520)(각각 유입구들(1519 및 1521)을 가진다)을 포함하였다. 채널 브랜치들(1518 및 1520)은 깊이가 350 미크론이고 폭이 500 미크론이었다. 채널(1516)은 깊이 350 미크론 및 폭 500 미크론이며 카세트의 교호하는 측들에 위치되는 서브 채널들(1515)로 형성되고, 이 서브채널들은 약 500 미크론의 직경을 가지는 쓰루 홀(through hole)들(1517)에 의해 연결된다. 도 14가 카세트의 단일 측에 시약들이 저장된 것을 도시할지라도, 다른 실시예들에서, 시약들은 카세트의 양 측들에 저장되었다. 채널(1516)은 총 390mm의 길이를 가졌고 브랜치들(1518 및 1520)은 각각 길이가 360mm이었다. 채널들을 밀봉하기 전에, 항-PSA 및 항-hK2 포획 항체들은 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 분석 영역들(1510 및 1511)의 세그먼트들에서의 미세 유체 시스템의 표면들에 부착되었다.
처음 사용 전에, 미세 유체 시스템에는 카세트 내에 저장되었던 엑체 시약들이 로딩되었다. 직렬의 7개의 세척 플러그들(1523 내지 1529)(물 아니면 버퍼, 각각 약 2 마이크로 리터이다)은 쓰루 홀들을 사용한 채널(1516)의 서브 채널들(1515) 내로 피펫(pipette)을 사용하여 로딩되었다. 세척 플러그들의 각각은 공기의 플러그들에 의해 분리되었다. 은염의 용액을 함유하는 유체(1528)는 피펫을 사용하여 포트(1519)를 통해 브랜칭 채널(branching channel)(1520) 내로 로딩되었다. 환원 용액을 함유하는 유체(1530)는 포트(1521)를 통해 브랜칭 채널(1520) 내로 로딩되었다. 도시되는 용액들의 각각은 공기의 플러그들에 의해 다른 액체들과 분리되었다. 포트들(1514, 1519, 1521, 1536, 1539 및 1540)은 용이하게 제거되거나 뚫릴 수 있는 접착 테이프로 밀봉되었다. 그러한 바와 같이, 액체들은 처음 사용 전에 미세 유체 시스템 내에 저장되었다.
처음 사용시에, 포트들(1514, 1519, 1521, 1536, 1538 및 1540)은 사용자가 포트들의 개구를 덮고 있는 테이프를 벗겨 냄으로써 밀봉 해제되었다. 콜로이드 금으로 라벨링된 동결 건조된 항-PSA 및 항-hK2 항체들을 함유하고 10 마이크로 리터의 샘플 혈액(1522)이 추가된 튜브(1544)는 포트들(1539 및 1540)에 연결되었다. 튜브는 도 7에 도시된 형상 및 구성을 가지는 유체 커넥터의 일부였다. 이 튜브로 인해 분석 영역(1510) 및 채널(1516) 사이가 유체 연결되었는데, 튜브가 없었으면이 분석 영역(1510) 및 채널(1516)은 처음 사용 전에 서로 연결되지 않고 유체 연통되지 않았다.
미세 유체 시스템(1500)을 포함하는 카세트는 분석기의 개구 내에 삽입되었다. 분석기의 하우징은 카세트 상의 캠형 면에 맞물리도록 구성된 하우징 내에 위치되는 암(arm)을 포함하였다. 암은 적어도 부분적으로 하우징 내의 개구 내로 연장됨으로써 카세트가 개구 내에 삽입될 때, 암이 개구로부터 제 2 위치로 밀려 나서 카세트가 개구에 진입하는 것이 가능하였다. 일단 암이 카세트의 내향 캠형 면과 맞물렸으면, 카세트는 분석기의 하우징 내에 위치 및 유지되었고 카세트가 분석기 밖으로 밀려나는 것을 스프링의 바이어스(bias)가 방지하였다. 분석기는 위치 센서에 의해 카세트의 삽입을 감지한다.
분석기의 하우징 내에 위치되는 아이덴티피케이션 판독기(RFID 판독기)는 제품 아이덴티피케이션 정보를 포함하는 카세트 상의 RFID 태그를 판독하는 데 사용되었다. 분석기는 분석기에 저장되는 제품 정보(예를 들어, 교정 정보, 카세트의 만료 일자, 카세트가 새 것인지에 대한 검증 및 카세트 내에서 수행될 분석/평가분석의 유형)와 정합하도록 이 식별자를 사용하였다. 사용자는 터치 스크린을 사용하여 분석기에 환자(샘플이 획득된)에 대한 정보를 입력하도록 유도되었다. 카세트에 대한 정보가 사용자에 의해 검증된 후에, 제어 시스템이 분석을 개시하였다.
제어 시스템은 분석을 수행하기 위하여 프로그램된 명령들을 포함하였다. 분석을 개시하기 위해, 신호는 분석기의 일부이고 유체 플로우를 제공하는 데 사용된 진공 시스템을 제어하는 전자기기들에 송신되었다. 오-링들을 가지는 매니폴드는 솔레노이드에 의해 카세트 면에 맞대어 가압되었다. 매니폴드 상의 하나의 포트는 카세트의 미세 유체 시스템의 포트(1536)를 밀봉하였다(오-링에 의해). 매니폴드 상의 이 포트는 튜브에 의해 대기에 개방된 간단한 솔레노이드 밸브에 연결되었다. 매니폴드 상의 별개의 진공 포트는 카세트의 미세 유체 시스템의 포트(1514)를 밀봉하였다(오-링에 의해). 약 -30 kPa의 진공이 포트(1514)에 인가되었다. 분석 전체에 걸쳐, 포트들(1540 및 1514) 사이에 위치되는 분석 영역(1510)을 포함하는 채널에서는 실질적으로 일정한 0이 아닌 약 -30 kPa의 압력 강하가 있었다. 샘플(1522)은 화살표(538)의 방향으로 분석 영역들(1510A 내지 1510H)의 각 영역 내로 흘렀다. 유체가 분석 영역들을 통과할 때, 샘플(1522) 내의 PSA 및 hK2 단백질들은 더 상세하게 후술되는 바와 같이, 분석 영역 벽들 상에서 고정된 항-PSA 및 항-hK2 항체들에 의해 포획되었다. 샘플은 분석 영역들을 통과하는 데 약 7 내지 8분이 소요되었고, 이 이후에 남은 샘플은 노폐물 수용 영역(1512)에서 포획되었다.
분석의 개시는 또한 검출을 개시하기 위해 각각 분석 영역들(1510)의 인접하게 위치되는 광학 검출기들에 신호를 송신하는 제어 시스템을 포함하였다. 분석 영역들과 연관되는 검출기들의 각각은 분석 영역들의 채널들을 통하는 광의 투과율을 기록하였다. 분석 영역들의 각각에 샘플이 통과될 때, 피크(peak)들이 발생되었다. 검출기들에 의해 측정되는 피크들(및 트러프(trough)들)은 제어 시스템으로 송신되었던 신호들이있고(또는 신호들로 변환된다), 제어 시스템은 측정된 신호들을 제어 시스템 내로 미리 프로그램된 기준 신호들 또는 값들과 비교했다. 제어 시스템은 신호들/값들의 비교에 적어도 부분적으로 기초하여 피드백을 미세 유체 시스템에 제공하는 미리 프로그램된 명령들의 세트를 포함하였다.
도 14의 디바이스(1500)의 제 1 분석 영역(1510-A)에서, 이 분석 영역의 채널의 벽들은 처음 사용 전에(예를 들어, 디바이스를 밀봉하기 전에) 차단 단백질(소혈청 알부민)로 차단되었다. 혈액 샘플 내의 단백질들은 분석 영역(1510-A)의 벽들에 거의 부착되지 않거나 전혀 부착되지 않는다(아마도 씻겨 나갈 수 있는 일부 비특이 결합을 제외하고). 제 1 분석 영역은 네거티브 제어 역할을 한다.
제 2 분석 영역(1510-B)에서, 이 분석 영역의 채널의 벽들은 고 또는 포지티브 제어 역할을 하기 위하여 처음 사용 전에(예를 들어, 디바이스를 밀봉하기 전에) 미리 결정된 대량의 전립선 특이 항원(PSA)으로 코팅되었다. 혈액 샘플이 제 2 분석 영역(1501-B)을 통과할 때, 혈액 내의 PSA 단백질들은 채널의 벽들에 거의 또는 전혀 결합되지 않는다. 샘플 내의 금 접합 신호 항체들은 샘플 내의 PSA에 아직 결합되지 않을 수 있으므로, 이것들은 고 또는 포지티브 제어 역할을 하기 위해 채널의 벽들 상에서 PSA에 결합할 수 있다.
제 3 분석 영역(1501-C)에서, 이 분석 영역의 채널의 벽들이 포획 항체, 곰 접합 신호 항체와는 상이한 iPSA 단백질 상의 에피토프에 결합하는 항-iPSA 항체로 코팅되었다. 벽들은 처음 사용 전에(예를 들어, 디바이스를 밀봉하기 전에) 코팅되었다. 혈액 샘플이 사용 중에 제 4 분석 영역을 통하여 흐를 때, 혈액 샘플 내의 iPSA 단백질들은 혈 내의 이 단백질들의 농도에 비례하는 방식으로 항-iPSA 항체에 결합되었다. iPSA를 포함한 샘플이 iPSA에 결합되는 금 라벨링된 항-iPSA 항체들을 또한 포함했으므로, 분석 영역 벽들 상에서 포획된 iPSA는 샌드위치형 면역 복합체를 형성하였다.
제 4 분석 영역(1510-D)에서, 이 분석 영역의 채널의 벽들은 포획 항체, 금 접합 신호 항체와는 상이한 fPSA 단백질 상의 에피토프에 결합하는 항-fPSA 항체로 코팅되었다. 벽들은 처음 사용 전에(예를 들어, 디바이스를 밀봉하기 전에) 코팅되었다. 혈액이 사용 중에 제 4 분석 영역을 통하여 흐를 때, 혈액 샘플 내의 fPSA 단백질들은 혈 내의 이 단백질들의 농도에 비례하는 방식으로 항-fPSA 항체에 결합하였다. fPSA를 포함한 샘플이 또한 fPSA에 결합되는 금 라벨링된 항-fPSA를 포함했으므로, 분석 영역 벽들 상에서 포획된 fPSA는 샌드위치형 면역 복합체를 형성하였다.
제 5 분석 영역(1510-E)에서, 이 분석 영역의 채널의 벽들은 포획 항체, 금 접합 신호 항체와는 상이한 tPSA 단백질 상의 에피토프에 결합하는 항-tPSA 항체로 코팅되었다. 벽들은 처음 사용 전에(예를 들어, 디바이스를 밀봉하기 전에) 코팅되었다. 혈액 샘플이 사용 중에 제 5 분석 영역을 통하여 흐를 때, 혈액 샘플 내의 tPSA 단백질들은 혈액 내의 이 단백질들의 농도에 비례하는 방식으로 항-tPSA 항체에 결합한다. tPSA를 포함한 샘플이 또한 tPSA에 결합되는 금 라벨링된 항-tPSA 항체들을 포함했으므로, 분석 영역 벽들 상에서 포획된 tPSA는 샌드위치형 면역 복합체를 형성하였다.
금 라벨링된 항-iPSA, 항-fPSA 및 항 tPSA 항체들이 사용될 수 있을지라도, 다른 실시예들에서 임의의 PSA 단백질에 결합되는 금 라벨링된 항-PSA 항체들이 검출에 사용될 수 있다.
제 1, 제 2, 제 3, 제 4 및 제 5 분석 영역들은 단일 기질 층 상에 형성되었다. 제 6(1510-F), 제 7(1510-G) 및 제 8(1510-H) 분석 영역들은 별개의 기질 층(1511) 상에 형성되었다.
제 6 분석 영역(1510-F)에서, 이 분석 영역의 채널의 벽들은 포획 항체, 금 접합 신호 항체와는 상이한 hK2 단백질 상의 에피토프에 결합하는 항-hK2 항체로 코팅되었다. 벽들은 처음 사용 전에(예를 들어, 디바이스를 밀봉하기 전에) 코팅되었다. 혈이 사용 중에 제 6 분석 영역을 통하여 흐를 때, 혈액 샘플 내의 hK2 단백질들은 혈 내의 이 단백질들의 농도에 비례하는 방식으로 항-hK2 항체에 결합되었다. hK2를 포함한 샘플이 또한 hK2에 결합되는 금 라벨링된 항-hK2 항체들을 포함했으므로, 분석 영역 벽들 상에서 포획된 hK2는 샌드위치형 면역 복합체를 형성한다.
제 7 분석 영역(1510-G)은 분석 영역(1510-A)에 대해 상술한 바와 같이 네거티브 제어로서 사용될 수 있다. 제 8 분석 영역(1510-H)은 분석 영역(1510-B)에 대해 상술한 바와 같이 고 또는 포지티브 제어로서 사용될 수 있다.
선택적으로, 제 9 분석 영역(도시되지 않음)은 저 제어로서 사용될 수 있다. 그와 같은 실시예에서, 이 분석 영역의 채널의 벽들은 저 제어 역할을 하기 위해 처음 사용 전에(예를 들어, 디바이스를 밀봉하기 전에) 미리 결정된 소량의 PSA로 코팅될 수 있다. 샘플이 이 분석 영역을 통하여 흐를 때, 샘플 내의 PSA 단백질은 채널의 벽에 거의 또는 전혀 결합하지 않는다. 샘플 내의 금 접합 신호 항체들은 저 제어 역할을 하기 위해 채널의 벽들 상에서 PSA에 결합할 수 있다.
세척 유체들(1523 내지 1529)은 분석 영역들(1510)을 통해 노폐물 수용 영역(1512)으로 화살표(1538)의 방향으로 샘플을 후행한다. 세척 유체들이 분석 영역들을 통하여 통과될 때, 이 유체들은 남은 결합되지 않은 샘플 성분들을 세척 제거하였다. 각각의 세척 플러그는 분석 영역들의 채널들을 소제하여, 점진적으로 더 완전한 세정을 제공한다. 최종 세척 유체(1529)(물)는 은염들(예를 들어, 염소, 인산염, 아자이드(azide))과 반응할 수 있는 염들을 세척 제거하였다.
도 15에서 예시되는 플롯에서 도시되는 바와 같이, 세척 유체들이 분석 영역들을 통하여 흐르고 있는 동안, 분석 영역들과 연관되는 검출기들의 각각은 피크들 및 트러프들의 패턴(1620)을 측정한다. 트러프들은 (맑은 액체들이므로 최대 광 투과율을 제공하는)세척 플러그들에 대응한다. 각각의 플러그 사이의 피크들은 맑은 액체의 각각의 플러그 사이의 공기를 나타낸다. 평가분석이 7개의 세척 플러그들을 포함했으므로, 플롯(1600) 내에 7개의 트러프들 및 7개의 피크들이 존재한다. 제 1 트러프(1622)는 제 1 세척 플러그가 흔히 채널 내에 남은 혈액 세포들을 잡으므로 일반적으로 다른 트러프들(1624)만큼 깊지 않고 그러므로 완전히 명확하지 않다.
공기의 마지막 피크(1628)는 따를 세척 플러그들이 존재하지 않았으므로 이전의 피크들보다 훨씬 더 길다. 검출기가 이 공기 피크의 길이를 검출할 때, 특정한 길이를 가지는 미리 세팅된 기준 신호 또는 입력 값과 이 피크의 시간의 길이를 비교하는 제어 시스템에 하나 이상의 신호들이 송신된다. 측정된 피크의 시간의 길이가 기준 신호와 비교할 때 충분히 길다면, 제어 시스템은 밸브를 가동시키고 유체들(1528 및 1530)의 혼합을 개시하기 위하여 통기 밸브(1536)를 제어하는 전자기기들에 신호들을 송신한다(공기의 피크(1628)의 신호들이 1) 피크의 강도; 2) 이 피크가 시간의 함수로서 위치되는 곳, 그리고/또는 3) 특정한 강도의 일련의 피크들(1620)이 이미 통과되었음을 나타내는 하나 이상의 신호들을 나타내는 신호와 결합될 수 있음을 주목할 것). 이 방식에서, 제어 시스템은 예를 들어, 신호들의 패턴을 사용하여, 샘플로부터의 피크(1610)와 같은 긴 지속기간의 다른 피크들 및 공기의 피크(1628)를 구별한다).
도 14를 다시 참조하면, 혼합을 개시하기 위해, 매니폴드에 의해 통기 포트(1536)에 접속되는 솔레노이드가 폐쇄된다. 진공이 계속 유지되고 공기가 통기 밸브(1536)를 통해 진입할 수 없으므로, 공기는 포트들(1519 및 1521)(개방되어 있는)을 통해 디바이스에 진입한다. 이것은 통기 밸브(1536)의 업스트림에 있는 2개의 저장 채널들 내의 두 유체들(1528 및 1530)이 유출구(1514) 쪽으로 실질적으로 동시에 강제로 이동하도록 한다. 이 시약들은 약 1x10-3Pa·s의 점도를 가지는 증폭 시약(반응 은 용액)을 형성하기 위하여 채널들의 교차점에서 혼합된다. 유체들(1528 및 1530)의 부피들의 비는 약 1: 1이었다. 증폭 시약은 다운스트림의 저장 채널을 통해, 튜브(1544)를 통해, 분석 영역들(1510)을 통해 그 후에 노폐물 수용 영역(1512)으로 계속되었다. 한 세트의 시간 후에(12 초), 분석기는 공기가 통기 밸브(1536)(통기 포트들 대신)를 통해 흐르도록 통기 밸브(1536)를 재개방하였다. 이것은 디바이스 상의 업스트림 저장 채널들(1518 및 1520) 내에 일부 시약들을 남겨 두었다. 이의 결과는 또한 단일 플러그의 혼합된 증폭 시약이다. 12초의 통기 밸브 폐쇄의 결과로서 증폭 플러그는 약 50μL이다(단순한 타이밍 대신, 통기 밸브의 재개방을 트리거하는 다른 방법은 증폭 시약이 처음 분석 영역들에 진입할 때 이 증폭 시약을 검출하는 것일 것이다).
혼합된 증폭 시약이 단 몇 분 동안(통상적으로 10분 미만이다) 안정적이기 때문에, 혼합은 분석 영역(1510)에서의 사용 전에 1분 미만으로 실행되었다. 증폭 시약은 맑은 액체이므로, 이것이 분석 영역들에 진입할 때, 광학 밀도는 가장 낮다. 증폭 시약이 분석 영역들을 거쳐 통과될 때, 은은 콜로이드들의 크기를 증가시켜 신호를 증폭시키기 위하여 포획된 은 입자들 상에 증착되었다(상술한 바와 같이, 금 입자들은 저 및 고 포지티브 제어 분석 영역들에 그리고 PSA 및 hK2가 샘플 내에, 테스트 분석 영역 내에 존재했던 정도까지 존재할 수 있다). 은은 그 후에 이미 증착된 은 위에 증착되어, 분석 영역들에 더욱 더 많은 은이 증착되도록 할 수 있다. 결국 증착된 은은 분석 영역들을 통하는 광의 투과율을 감소시킨다. 이 투과된 광의 감소는 증착되는 은의 양에 비례하고 채널 벽들 상에서 포획되는 금 콜로이드들의 양과 관련될 수 있다. 은이 증착되지 않은 분석 영역(예를 들어, 네거티브 제어 또는 샘플이 목표 단백질을 하나도 포함하지 않을 때의 테스트 에어리어)에서, 광학 밀도의 증가는 없을 것이다(또는 이 증가는 최소일 것이다). 은이 현저하게 증착된 분석 영역에서, 증가하는 광학 밀도의 패턴의 경사 및 궁극의 레벨은 높을 것이다. 분석기는 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위하여 테스트 에어리어 내의 증폭 동안 이 광학 밀도의 패턴을 모니터링한다. 테스트의 하나의 버전에서, 패턴은 처음 3분의 증폭 내에서 모니터링된다. 시간의 함수로서의 분석 영역들의 각 영역의 광학 밀도가 기록되었고 도 14에서 곡선들(1640 내지 1647)로 도시된다. 이 곡선들은 분석 영역들 내에서 발생하였던 신호들에 대응하였다. 3분의 증폭 후에, 분석기는 테스트를 중단한다. 더 이상 광학 측정들이 기록되지 않고 매니폴드는 디바이스로부터 맞물림 해제된다.
곡선들로부터, 혈중 표지자들(예를 들어, iPSA, tPSA 및/또는 hK2)의 값들(예를 들어, 농도들)이 컴퓨터(예를 들어, 분석기 내의)를 사용하여 결정된다. 이 값들은 환자의 전립선 암의 위험성의 확률, 추정된 전립선 부피의 표시 및/또는 전립선 암 생체 검사가 환자에게 양성일 가능성의 표시를 결정하기 위하여 수신된 값들에 적어도 부분적으로 기초하여 로지스틱 회귀분석 모델(예를 들어, 상술한 바와 같은)을 평가하도록 프로그램되는 프로세서(분석기와 전자 통신되어 있는)에 송신된다.
테스트 결과는 분석기 스크린 상에 디스플레이되고 프린터, 컴퓨터 또는 무엇이든지 사용자가 선택한 출력에 통신된다. 사용자는 분석기로부터 디바이스를 제거하고 이를 멀리 치울 수 있다. 평가분석에서 사용되는 샘플 및 모든 시약들은 디바이스 내에 남아 있다. 분석기는 다른 테스트에 준비된다.
이 예측 예는 iPSA, fPSA, tPSA 및 hK2를 함유하는 샘플의 분석이 카세트 내의 유체 흐름을 제어하는 분석기를 사용하는 단일 미세유체 시스템에서, 그리고 유체 흐름을 조절하기 위한 하나 이상의 측정된 신호들로부터의 피드백을 사용함으로써 수행될 수 있음을 보인다. 이 예측 예는 또한 그와 같은 분석으로부터의 결과들이 환자가 전립선 암일 확률, 추정되는 전립선 부피의 표시 및/또는 전립선 암 생체 검사가 환자에게 양성일 가능성의 표시를 결정하는 데 사용될 수 있음을 보인다.

Claims (20)

  1. 내부에 있는 고정 상 부분에 고정된 하나 이상의 결합 파트너(binding partner)를 포함하는 분석 영역으로서, 상기 하나 이상의 결합 파트너는 총 전립선 특이 항원(tPSA)을 결합시키는 결합 파트너, 유리 전립선 특이 항원(fPSA)을 결합시키는 결합 파트너, 무손상 전립선 특이 항원(iPSA)을 결합시키는 결합 파트너, 및 인체 칼리크레인 2(hK2)을 결합시키는 결합 파트너로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 상기 분석 영역과,
    상기 분석 영역으로부터 샘플 내의 분석물의 존재를 검출하도록 구성되는 검출 디바이스로서, 상기 분석물은 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 상기 검출 디바이스와,
    컴퓨터를 포함하고,
    상기 컴퓨터는,
    크기 조정된 변수(scaled variables)를 산출하기 위해 복수의 변수 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정 - 여기서 상기 복수의 변수는 상기 검출 디바이스로부터 수신된 정보 내에 포함된 값을 갖는 적어도 2개의 변수와 연령을 포함하고, 상기 적어도 두개의 변수는 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택됨 - 하고,
    전립선 암과 연관된 이벤트의 확률을 산출하기 위해 상기 크기 조정된 변수의 값을 합산하고,
    전립선 암과 연관된 상기 이벤트의 확률의 표시를 출력하도록 프로그래밍되는
    평가분석 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 2개의 변수는 fPSA 및 iPSA를 포함하고, 상기 컴퓨터는
    fPSA를 위한 제 1 스플라인을 규정하고,
    상기 검출 다바이스로부터 수신된 정보에 포함된 fPSA를 위한 값을 이용하여 fPSA를위한 제 1 스플라인을 평가함으로써 제 1 fPSA 값을 계산하고,
    tPSA를 위한 제 1 스플라인을 규정하고,
    상기 검출 다바이스로부터 수신된 정보에 포함된 tPSA를 위한 값을 이용하여 tPSA를위한 제 1 스플라인을 평가함으로써 제 1 tPSA 값을 계산하도록 추가로 프로그래밍되고,
    상기 크기 조정된 변수의 값은 제 1 계수 값으로 크기 조정된 상기 계산된 제 1 fPSA 값과 제 2 계수 값으로 크기 조정된 상기 계산된 제 1 tPSA 값을 포함하는
    평가분석 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 컴퓨터는
    fPSA를 위한 제 2 스플라인을 규정하고,
    상기 검출 다바이스로부터 수신된 정보에 포함된 fPSA를 위한 값을 이용하여 fPSA를위한 제 2 스플라인을 평가함으로써 제 2 fPSA 값을 계산하고,
    tPSA를 위한 제 2 스플라인을 규정하고,
    상기 검출 다바이스로부터 수신된 정보에 포함된 tPSA를 위한 값을 이용하여 tPSA를위한 제 2 스플라인을 평가함으로써 제 2 tPSA 값을 계산하도록 추가로 프로그래밍되고,
    상기 크기 조정된 변수의 값은 제 3 계수 값으로 크기 조정된 상기 계산된 제 2 fPSA 값과 제 4 계수 값으로 크기 조정된 상기 계산된 제 2 tPSA 값을 더 포함하는
    평가분석 시스템.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 fPSA를 위한 제 1 스플라인, 상기 fPSA를 위한 제 2 스플라인, 상기 tPSA를 위한 제 1 스플라인 및 상기 tPSA를 위한 제 2 스플라인의 각각은 3차 스플라인인
    평가분석 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서,
    전립선 암과 연관된 이벤트의 확률을 산출하기 위해 크기 조정된 변수의 값을 합산하는 것은,
    로짓(logit)을 결정하기 위해 로지스틱 희귀분석 모델을 평가하는 것과,
    상기 로짓에 적어도 부분적으로 기초하여, 전립선 암과 연관된 이벤트의 확률을 결정하는 것을 포함하는
    평가분석 시스템.
  6. 제 1 항에 있어서,
    검출 디바이스로부터 수신된 상기 정보는 fPSA, iPSA, tPSA 및 hK2에 대한 정보를 포함하고, 상기 복수의 변수는 연령, fPSA, iPSA, tPSA 및 hK2를 포함하는
    평가분석 시스템.
  7. 제 1 항에 있어서,
    전립선 암과 연관된 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 것은 전립선 암 생체 검사(prostate cancer biopsy)가 양성일 가능성의 표시를 출력하는 것을 포함하는
    평가분석 시스템.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 검출 디바이스는, 광 투과, 광 흡수, 광 산란, 광 반사, 시각적 기술들, 광발광(photoluminescence), 형광, 화학발광, 생물학적 발광(bioluminescence) 및 전기화학발광으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 광학 또는 발광 검출 기술을 이용하는
    평가분석 시스템.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 검출 디바이스는 화학발광 또는 형광 방출을 검출하고, 상기 화학발광 또는 형광 방출은 분석물 결합 파트너에 결합되는 분석물을 표시하는
    평가분석 시스템.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 검출 디바이스는 시간의 함수로서 광학 신호의 변화를 검출하는
    평가분석 시스템.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 샘플은 전체 혈액, 혈청 및 혈장인
    평가분석 시스템.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 분석 영역은 적어도 하나의 유입구 및 하나의 유출구를 구비하는 미세 유체 채널(microfluidic channel)을 포함하는
    평가분석 시스템.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 결합 파트너는 제 1 결합 파트너 및 제 2 결합 파트너를 포함하고, 상기 제 1 결합 파트너와 상기 제 2 결합 파트너는 상이한
    평가분석 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 제 1 결합 파트너는 특히 fPSA, iPSA 및 tPSA의 첫번째 것과 결합되도록 구성된
    평가분석 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 제 2 결합 파트너는 특히 fPSA, iPSA 및 tPSA의 두번째 것과 결합되도록 구성된
    평가분석 시스템.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 결합 파트너는 특히 hK2와 결합되도록 구성된 제 3 결합 파트너를 더 포함하는
    평가분석 시스템.
  17. 제 1 항에 있어서,
    전립선 암과 연관된 이벤트의 확률의 표시는, 사람이 생체검사를 획득하는지에 대한 결정을 가이드하기 위해 사용되는 해석가능 규모를 포함하는
    평가분석 시스템.
  18. 제 1 항에 있어서,
    전립선 암과 연관된 이벤트의 확률의 표시는, 고 위험 암 또는 저 위험 암에 대한 양성 생체검사의 결정을 포함하는
    평가분석 시스템.
  19. 내부에 있는 고정 상 부분에 고정된 하나 이상의 결합 파트너를 포함하는 평가분석 시스템의 분석 영역으로부터 검출 디바이스에 의해 샘플 내의 분석물의 존재를 검출하는 단계로서, 상기 하나 이상의 결합 파트너는 총 전립선 특이 항원(tPSA)을 결합시키는 결합 파트너, 유리 전립선 특이 항원(fPSA)을 결합시키는 결합 파트너, 무손상 전립선 특이 항원(iPSA)을 결합시키는 결합 파트너, 및 인체 칼리크레인 2(hK2)을 결합시키는 결합 파트너로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 상기 분석물은 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 분석물 존재 검출 단계와,
    크기 조정된 변수를 산출하기 위해 적어도 하나의 컴퓨터 프로세서에 의해 복수의 변수의 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정하는 단계 - 여기서 상기 복수의 변수는 상기 검출 디바이스로부터 수신된 정보 내에 포함된 적어도 2개의 변수와 연령을 포함하고, 상기 적어도 두개의 변수는 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택됨 - 와,
    암 센서와 관련된 이벤트의 확률을 산출하기 위해 상기 크기 조정된 변수에 대한 값을 상기 적어도 하나의 컴퓨터 프로세서에 의해 합산하는 단계와,
    상기 전립선 암과 연관된 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 단계를 포함하는
    방법.
  20. 분석 영역으로부터 샘플 내의 분석물의 존재를 검출하도록 구성된 검출 디바이스로서, 상기 분석 영역은 그 내의 고정 상 부분에 고정된 하나 이상의 결합 파트너를 포함하고, 상기 하나 이상의 결합 파트너는 총 전립선 특이 항원(tPSA)을 결합시키는 결합 파트너, 유리 전립선 특이 항원(fPSA)을 결합시키는 결합 파트너, 무손상 전립선 특이 항원(iPSA)을 결합시키는 결합 파트너, 및 인체 칼리크레인 2(hK2)을 결합시키는 결합 파트너로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 상기 분석물은 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 검출 디바이스와,
    복수의 명령으로 인코딩되는 비일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 매체를 포함하고,
    상기 복수의 명령은, 컴퓨터에 의해 실행될 때,
    크기 조정된 변수(scaled variables)를 산출하기 위해 복수의 변수 각각을 상이한 계수 값으로 크기 조정 - 여기서 상기 복수의 변수는 상기 검출 디바이스로부터 수신된 정보 내에 포함된 적어도 2개의 변수와 연령을 포함하고, 상기 적어도 두개의 변수는 fPSA, iPSA 및 tPSA로 구성되는 그룹으로부터 선택됨 - 하는 것과,
    전립선 암과 연관된 이벤트의 확률을 산출하기 위해 상기 크기 조정된 변수의 값을 합산하는 것과,
    전립선 암과 연관된 상기 이벤트의 확률의 표시를 출력하는 것을 포함하는
    방법을 수행하는
    평가분석 시스템.
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