MX2014006271A - Composiciones de liberacion sostenida a base de lipidos anfipaticos. - Google Patents

Composiciones de liberacion sostenida a base de lipidos anfipaticos.

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Abstract

Se proporcionan composiciones de liberación sostenida masticables y sus métodos de producción. Las composiciones de liberación sostenida contienen lípidos anfipáticos, que se utilizan para encapsular diversos fármacos e ingredientes activos.

Description

COMPOSICIONES DE LIBERACION SOSTENIDA A BASE DE LIPIDOS ANFIPATICOS Campo de la invención La presente invención está dirigida a composiciones masticables de liberación sostenida y a métodos para preparar y utilizar tales composiciones.
Antecedentes de la invención Las composiciones de liberación sostenida se han desarrollado para proporcionar una liberación lenta y sostenida de un fármaco o ingrediente activo en un sujeto durante un período prolongado de tiempo. Así, las composiciones de liberación sostenida mitigan la necesidad de múltiples dosificaciones diarias de ciertos medicamentos y otros ingredientes activos. Sin embargo, la mayoría de composiciones de liberación sostenida existentes no son apropiadas como formulaciones masticables. De hecho, masticar composiciones de liberación sostenidas inhibirá su capacidad para liberar lentamente el fármaco o el ingrediente activo durante un período prolongado de tiempo y resultará en un estallido no controlado del fármaco o ingrediente activo. Además, la mayoría de las composiciones de liberación sostenida tienen un sabor inaceptable cuando se mastican, lo que disminuye el deseo de muchos pacientes a aceptar las tabletas.
Ref.: 248354 Las tabletas masticables de composiciones de liberación sostenida se han utilizado cada vez más en diversos mercados farmacéuticos y veterinarios debido a su capacidad de mantener liberación de fármaco constante durante un período de tiempo prolongado y mantener las propiedades de enmascaramiento de sabor incluso después de ser masticadas en fragmentos más pequeños. Por ejemplo, las tabletas de liberación sostenida masticables han desarrollado un nicho en la medicina veterinaria debido a que muchos de los animales tratados tienden a masticar cualquier medicamento que se administra por vía oral. Las tabletas de liberación sostenida masticables también se utilizan cada vez más en la medicina humana para pacientes que tienen dificultades para tragar o tomar medicamentos intactos.
Recientemente, agentes a base de cera se han incorporado en composiciones de liberación sostenida masticables en un intento de proporcionar la liberación sostenida deseada y propiedades de enmascaramiento de sabor. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Estadounidense No 2010/0062988 describe composiciones de liberación sostenida masticables producidas mediante el uso de dispersiones de la zeína de proteína vegetal acoplada con agentes similares a la cera y un agente de esferonización para encapsular fármacos y otros ingredientes activos. La matriz de zeína/cera es capaz de producir una composición de liberación sostenida masticable que puede agregar un grado de enmascaramiento del sabor para fármacos de sabor amargo. De manera similar, la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense No 2008/0220079 utiliza agentes similares a la cera junto con un agente de esferonización para producir una composición de liberación sostenida masticable que puede encapsular fármacos y otros ingredientes activos. Sin embargo, las composiciones de liberación sostenida masticables, en ambas de estas publicaciones requieren que las composiciones se calienten a una temperatura que excede los puntos de fusión del agente tipo cera con el fin de encapsular eficazmente el fármaco o ingrediente activo. Desafortunadamente, este paso de calentamiento adicional puede aumentar los costos de producción de estas composiciones de liberación sostenida masticables y potencialmente dañar el fármaco encapsulado o ingrediente activo.
Por lo tanto, hay una necesidad de una composición de liberación sostenida masticable, y un proceso para su fabricación, que es capaz de mantener una liberación sostenida de un fármaco o ingrediente activo durante un período de tiempo prolongado y que exhibe ciertas propiedades de enmascaramiento de sabor.
Sumario de la invención En una modalidad de la presente invención, se proporciona una composición de liberación sostenida. La composición de liberación sostenida comprende (a) entre aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 80% en peso de uno o más ingredientes activos; (b) entre aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 80% en peso de uno o más lípidos antipáticos; y (c) entre aproximadamente 5% hasta aproximadamente 90% en peso de por lo menos un agente espesante o de esferonización. Los ingredientes activos se encapsulan dentro de una matriz que comprende los lípidos antipáticos y el agente espesante o de esferonización. La composición exhibe una velocidad de disolución in vitro de los ingredientes activos, cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II, de aproximadamente 10% hasta 50% después de aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 25% hasta 90% después de aproximadamente 4 horas, más de aproximadamente 60% después de aproximadamente 12 horas, y más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 16 horas.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición de liberación sostenida. La composición de liberación sostenida comprende (a) entre aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 80% en peso de uno o más ingredientes activos; (b) entre aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 80% en peso de uno o más lípidos antipáticos seleccionados del grupo que consiste de fosfolípidos y lecitinas; y (c) entre aproximadamente 5% hasta aproximadamente 80% en peso de por lo menos un agente espesante o de esferonización . Los ingredientes activos se encapsulan dentro de una matriz que comprende los lípidos antipáticos y el agente espesante o de esferonización. La composición exhibe una velocidad de disolución in vitro de los ingredientes activos, cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II, de aproximadamente 10% hasta 90% después de aproximadamente 2 horas, aproximadamente 20% hasta 90% después de aproximadamente 4 horas, más de aproximadamente 60% después de aproximadamente 12 horas, y más de aproximadamente 70% después de aproximadamente 16 horas.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir una composición de liberación sostenida. El proceso comprende los pasos de: (a) combinar uno o más ingredientes activos y uno o más lípidos en un solvente para producir una solución o suspensión que contiene principio activo; (b) mezclar la solución o suspensión que contiene el principio activo con por lo menos un agente de esferonización o espesante para producir una mezcla; y (c) formar la mezcla en tabletas. Las tabletas exhiben una velocidad de disolución in vitro de los ingredientes activos, cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II, de aproximadamente 10% hasta 90% después de aproximadamente 2 horas, aproximadamente 20% hasta 90% después de aproximadamente 4 horas, más de aproximadamente 60% después de aproximadamente 12 horas, y más de aproximadamente 70% después de aproximadamente 16 horas. Además, los pasos (a) - (c) se llevan a cabo a temperaturas que no exceden los puntos de fusión de los lípidos.
Breve descripción de las Figuras La figura 1 representa perfiles de disolución in vitro de tabletas de liberación sostenida de fenilpropanolamina HCl ("PPA") en dos concentraciones de fosfolípidos diferentes en comparación con tabletas de liberación prolongada de PPA que contienen hipromelosa.
La Figura 2 muestra perfiles de disolución in vitro de tabletas de liberación sostenida de PPA en dos concentraciones de fosfolípidos diferentes.
La Figura 3 representa perfiles de disolución in vitro de tabletas de liberación sostenida de PPA formuladas con dos tipos diferentes de lecitina.
La Figura 4 representa perfiles de disolución in vitro de tabletas de liberación sostenida de PPA formuladas con colesterol y fosfolípidos.
La Figura 5 representa perfiles de disolución in vitro de tabletas de liberación sostenida de PPA formuladas con aproximadamente 1% y 3% de etilcelulosa plastificada con fosfolípidos .
La Figura 6 representa perfiles de disolución in vitro de tabletas de liberación sostenida de PPA formuladas con fosfolípidos y un 5% y un 10% de behenato de glicerilo.
La Figura 7 muestra perfiles de disolución in vitro de tabletas de liberación sostenida de PPA formuladas con fosfolípidos y 10% y 20% de aceite de semilla de algodón hidrogenado .
La Figura 8 muestra perfiles de disolución in vitro de tabletas de liberación sostenida de guaifenesina formuladas con fosfolípidos.
La Figura 9 muestra perfiles de disolución in vitro de tabletas de liberación sostenida de dextrometorfano HBr formuladas con fosfolípidos.
Descripción detallada de la invención La presente descripción está dirigida a composiciones de liberación sostenida masticables que comprenden por lo menos un lípido antipático. Un "lípido anfipático," tal como se usa en el presente documento, pertenece a cualquier molécula que es lipofílica y tiene por lo menos una región que es polar o iónica (en este caso, hidrofílica) . Las composiciones de liberación sostenida de la presente descripción pueden comprender, o consistir esencialmente de, o consistir de: (i) por lo menos un ingrediente activo, (ii) por lo menos un lípido anfipático, y (iii) por lo menos un agente espesante y/o de esferonización . Además, la composición de liberación sostenida de la presente descripción puede tomar la forma de tabletas o multiparticulados . En ciertas modalidades, las composiciones de liberación sostenida proporcionadas en este documento son capaces de mantener la liberación sostenida de ingredientes activos posteriores a la masticación o ser fragmentados en pedazos más pequeños. En otras modalidades, las composiciones de la presente descripción tienen estallido inicial mínimo de ingredientes activos para permitir la fabricación de formulaciones de enmascaramiento de sabor.
A menos que se indique lo contrario, cualquier porcentaje en peso es el peso del componente enumerado con respecto al peso total de una composición, al peso total de una tableta, o al peso total de un multiparticulado .
Tal como se utiliza aquí, el término ny/o", cuando se utiliza en una lista de dos o más elementos, significa que cualquiera de los elementos de la lista se puede emplear por sí mismo o cualquier combinación de dos o más de los elementos de la lista que serán empleados. Por ejemplo, si una composición se describe como que contiene los componentes A, B, y/o C, la composición puede contener A solo; B solo; C solo; A y B en combinación; A y C en combinación, B y C en combinación; o A, B, y C en combinación.
Tal como se utiliza en la presente descripción, el término "aproximadamente" se refiere a cualquier valor en el intervalo de 90% a 110% del valor especificado.
Lípidos antipáticos La composición de liberación sostenida de la presente descripción comprende uno o más lípidos antipáticos. En ciertas modalidades, los lípidos antipáticos pueden comprender por lo menos aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, o 50 por ciento en peso de la composición, tableta, o multiparticulado . Adicionalmente o alternativamente, los lípidos antipáticos pueden comprender no más de aproximadamente 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, o 5 por ciento en peso de la composición, tableta o multiparticulado.
En una modalidad, los lípidos antipáticos pueden incluir cualquier lípido que exhibe propiedades tanto hidrofílicas como lipofílicas. En ciertas modalidades, los lípidos antipáticos son seleccionados del grupo que consiste de fosfolípidos , lecitinas, esteroides, esfingolípidos , ceramidas, y glicolípidos . En una modalidad más particular, los lípidos antipáticos son seleccionados del grupo que consiste de fosfolípidos y lecitinas. En una modalidad, los lípidos antipáticos no incluyen lípidos formados de los polímeros hidrofóbicos y/o polímeros hidrofilícos.
Los fosfolípidos son lípidos antipáticos que generalmente contienen colas de hidrocarburos lipofilícos y una cabeza hidrofílica que comprende un grupo fosfato. Debido a esta cabeza hidrofilíca, los fosfolípidos pueden ser fácilmente solubles o dispersables en diversos solventes orgánicos. La lecitina es generalmente una mezcla sin retinar de fosfolípidos que contiene una proporción no definida de fosfatidilcolina . La proporción de fosfatidilcolina en la lecitina depende de la fuente de la lecitina.
En una modalidad, los fosfolípidos comprenden fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, o mezclas de los mismos. En otra modalidad, los fosfolípidos comprenden por lo menos aproximadamente 5, 10, 15, o 20 y/o no más de 99, 95, o 90 por ciento en peso de fosfatidilcolina . Fosfolípidos ejemplares incluyen, por ejemplo, PHOSPHOLIPON 90H y PHOSPHOLIPON 20 de Lipoid (Newark, NJ) . Lecitinas ejemplares incluyen, por ejemplo, Ultralec de Archer Daniels Midland (Decatur, IL) y lecitina de BULKF00DS.COM (Toledo, OH) .
Los esteroides son lípidos antipáticos que por lo general contienen una estructura base de por lo menos cuatro anillos de cicloalcanos que se unen entre sí. Varios grupos funcionales pueden estar unidos a este núcleo de cuatro anillos con el fin de impartir propiedades hidrofílicas en el esteroide. Esteroides ejemplares incluyen, por ejemplo, colesterol .
Los lípidos antipáticos pueden incluir, por ejemplo, los lípidos que se encuentran suspendidos, dispersos o disueltos en un solvente acuoso, hidroalcohólico, u orgánico. En una modalidad, los lípidos antipáticos pueden ser suspendidos, dispersados o disueltos en un solvente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, t- butanol, acetato de etilo, acetona, y mezclas de los mismos. En una modalidad alternativa, los lipidos antipáticos no incluyen soluciones de polímeros en solventes orgánicos.
En ciertas modalidades, los lipidos antipáticos no están expuestos a ningunas temperaturas que excedan sus puntos de fusión durante la producción de composiciones de liberación sostenida. Por ejemplo, durante la producción de las composiciones de liberación sostenida, los lipidos antipáticos pueden no ser sometidos a temperaturas superiores a 120°C, 110°C, 100°C, 90°C, 80°C, 70°C, 60°C, 50°C, 40°C, 35°C, o 30°C. A diferencia de los lipidos a base de cera convencionales, los lipidos antipáticos no necesitan ser fundidos en cualquier grado con el fin de encapsular eficazmente los ingredientes activos. La ausencia de un paso de calentamiento puede reducir los costos de producción y minimizar la degradación potencial de los ingredientes activos durante la producción.
Se ha teorizado que el mecanismo implicado en esta descripción se basa en la formación de una matriz sólida del ingrediente activo por los lipidos antipáticos. Los lipidos antipáticos "sellan" los ingredientes activos mediante la incorporación del ingrediente activo en la matriz. Para mayor claridad, los lipidos anfipáticos de esta descripción no se utilizan como un recubrimiento.
Ingredientes Activos Tal como se utiliza en la presente descripción, el término "ingrediente activo" incluye cualquier ingrediente farmacéutico activo y el ingrediente nutracéutico . Los ingredientes activos en la composición pueden ser cualquiera de los ingredientes activos (en este caso, un compuesto o una composición) con efectos farmacéuticos, terapéuticos, nutricionales o cosméticos beneficiosos. Los ingredientes activos pueden comprender por lo menos aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, o 60 por ciento en peso de la composición, tableta, o multiparticulado . Adicionalmente o alternativamente, los ingredientes activos pueden comprender no más de aproximadamente 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, o 10 por ciento en peso de la composición, tableta, o multiparticulado.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es fenilpropanolamina ("PPA") o su sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, hidrocloruro de fenilpropanolamina) . PPA se ha utilizado como un descongestionante y un supresor de apetito en seres humanos. En la medicina veterinaria, también se utiliza para controlar la incontinencia urinaria en perros.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo puede ser uno o más analgésicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como acetaminofeno, un agente analgésico que actúan centralmente, opiáceos, narcóticos, fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID, por sus siglas en inglés) , y/o salicilato. Los NSAIDs ejemplares incluyen, por ejemplo, aspirina, carprofeno, deracoxib, etodolaco, firocoxib, celecoxib, diclofenaco, diflunisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, kietorolaco, ácido mefenámico, meloxicam, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, rofecoxib, sulindaco, tepoxalina, valdecoxib, y/o vedaprofeno.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo puede ser uno o más medicamentos para el tratamiento de congestión respiratoria, síntomas de alergia, descarga nasal, o tosferina. Estos incluyen, por ejemplo, bromofeniramina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, efedrina, guaifenesina, PPA, pseudoefedrina, y/o sales aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo puede ser un antiepiléptico, anticonvulsivo, anticonvulsante , o GABA-érgicos. Estos incluyen, por ejemplo, barbituratos , benzodiazepinas , carbamatos, carbamazepinas , gabapentina, fenitoína, oxazoladinediones , bromuro de potasio, pregabalina, pirrolidinas, succinimidas , sulfonamidas, triazinas, topiramato, zonisamida, valproamines , y/o sales aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es un suplemento dietético o nutracéutico, tal como vitaminas, multi-vitaminas (en este caso, una mezcla de múltiples vitaminas, tales como una mezcla de dos o más vitaminas solubles en grasa, una mezcla de dos o más vitaminas solubles en agua, y una mezcla de una o más vitaminas solubles en grasa y una o más vitaminas solubles en agua) , minerales, hierbas u otros botánicos, aminoácidos, proteínas (por ejemplo, concentrados de proteínas lácteas) , antioxidantes (por ejemplo, extracto de semilla de uva y cardo mariano) , agentes anti- inflamatorios (por ejemplo, brome1ina) , carotenoides (por ejemplo, licopeno y luteína) , flavonoides (por ejemplo, quercetina y rutina) , prebióticos (por ejemplo, arabinogalactano y fructooligosacáridos) , y/o agentes para la pérdida de peso (por ejemplo, Garcinia cambogia) .
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es uno o más agentes anti-infecciosos o antimicrobianos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyendo, por ejemplo, antibióticos de ß-lactama (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, y ceftiofur) , lincosamidas , clindamicina, aminoglucósidos , cefalosporinas , macrólidos, ketólidos, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas , tetraciclinas (por ejemplo, doxiciclina) , cicloserina, vancomicina, linezolid, oxazolidinona, pirimetamina, atovacuona, tigeciclina, glicilciclinas , antihelmínticos, antifúngicos , agentes antimaláricos, agentes antiprotozoarios , leprostáticos, agentes antituberculosos, y/o antiparasitarios. En otras modalidades, el agente anti-infeccioso es azitromicina, claritromicina, roxitromicina, eritromicina, telitromicina, ciprofloxacina, una combinación de amoxicilina y clavulanato de potasio, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es un agente de tiroides o de modulación de tiroides, incluyendo levotiroxina de sodio útil para tratar hipotiroidismo y metimazol útil para el tratamiento de hipertiroidismo .
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es un fármaco de modificación de conducta, tales como agentes antiansiedad y antidepresivos. Fármacos modificadores de comportamiento ejemplar incluyen, por ejemplo, hidrocloruro de buspirona, hidrocloruro de fluoxetina, paroxetina, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de clomipramina, doxepina, e hidrocloruro de imipramina.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es un agente anti-diabético . Agentes anti-diabéticos ejemplares incluyen, por ejemplo, glipizida, metformina, acarbosa, y glibenclamida .
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es un compuesto de unión a fosfato. Los compuestos ejemplares incluyen, por ejemplo, hidrocloruro de sevelamer, carbonato de aluminio, e hidróxido de aluminio.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es uno o más agentes antivirales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como, por ejemplo, abacavir, aciclovir, ganciclovir, lammivudina, nelfmavir, ritonavir, valaciclovir y zidovudina.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es un antiácido, tal como, por ejemplo, antiácidos de sodio (por ejemplo, fosfato trisódico) , antiácidos de calcio (por ejemplo, carbonato de calcio) , antiácidos de aluminio (por ejemplo, hidróxido de aluminio) , antiácidos de magnesio (por ejemplo, hidróxido de magnesio), y combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es uno o más reguladores del crecimiento de insectos (IG, por sus siglas en inglés") o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tales como, por ejemplo, metopreno, kinopreno, hidropreno, diflubenzurón, y/o piriproxifeno .
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es uno o más antioxidantes o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, bromelaína, extracto de semilla de uva, cardo mariano, rosa mosqueta, ácido alfa lipoico, beta caroteno, licopeno, luteína, y/o alfa-tocoferol .
En ciertas modalidades, el ingrediente activo es un ingrediente activo de alta dosis. Un ingrediente activo de "alta dosis" se refiere a un ingrediente activo que se administra por vía oral a una dosis diaria de aproximadamente o superior a 1 mg/kg de peso corporal a un paciente humano adulto o un sujeto no humano adulto. En una modalidad, el ingrediente activo tiene una dosis diaria de aproximadamente o mayor que 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, o 50 mg/kg de peso corporal para un ser humano adulto o un sujeto no humano adulto. En otra modalidad, el ingrediente activo tiene una dosis diaria de aproximadamente o superior a 100, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 mg para un ser humano adulto o un sujeto no humano adulto. En aún otra modalidad, los ingredientes activos son los que deben ser dados en aproximadamente 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, o 1 g por dosis en dos veces al día, una vez al día, o un régimen de una vez por tratamiento .
Ingredientes activos ejemplares de alta dosis incluyen, por ejemplo, guaifenesina (100 mg/dosis o más), aciclovir (200 mg/dosis) , paracetamol (300 mg/dosis) , metformina (500 mg/dosis) , gabapentina (100-800 mg/dosis) , glucosamina, sulfato de glucosamina, y HC1 de glucosamina (500 mg/dosis) .
En ciertas modalidades, el ingrediente activo tiene una vida media corta. Un ingrediente activo de "vida media corta" se refiere a un ingrediente activo que tiene una vida media aproximadamente o menos de 12 horas. En otras modalidades, el ingrediente activo de la presente descripción tiene una vida media de aproximadamente o menos de aproximadamente 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, o 2 horas en un sujeto humano o no humano. En general, se requiere un ingrediente activo de una vida media corta para ser tomado más de dos veces al día en sus formas de liberación inmediata para mantener el nivel de concentración en sangre eficaz a través del día.
En ciertas modalidades, el ingrediente activo puede ser insoluble, ligeramente soluble, poco soluble, soluble, fácilmente soluble, o muy soluble en agua.
En ciertas modalidades, la composición puede comprender además un segundo ingrediente activo. En una modalidad, el otro ingrediente activo puede tener el mismo o similar efecto farmacológico como el primer ingrediente activo. En otra modalidad, el segundo ingrediente activo puede tener un efecto farmacológico diferente del primer ingrediente activo. Agente de liberación sostenida secundario En ciertas modalidades, un agente de liberación sostenida secundario se puede agregar a la composición con el fin de complementar y reforzar los lípidos antipáticos. En tal modalidad, el agente de liberación sostenida secundario comprende por lo menos aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, o 50 por ciento en peso de la composición, tableta, o multiparticulado . Adicionalmente o alternativamente, el agente de liberación sostenida secundario puede comprender no más de aproximadamente 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, o 5 por ciento en peso de la composición, tableta o multiparticulado.
En una modalidad, el agente de liberación sostenida secundario es diferente de los lípidos antipáticos. El agente de liberación sostenida secundario puede comprender, por ejemplo, ésteres de un alcohol graso y un ácido graso saturado y/o insaturado, y glicéridos de ácidos grasos insaturados y saturados (mono-, di-, o triglicéridos) , grasas hidrogenadas, aceites vegetales hidrogenados, colesterol, hidrocarburos, ceras, polímeros hidrofóbicos que tienen una estructura de hidrocarburo, polímeros hidrofilícos que tienen una estructura de hidrocarburo, o una combinación de los mismos .
En una modalidad, el agente de liberación sostenida secundario comprende una cera, tales como ceras de animales e insectos (por ejemplo, cera de abejas, cera china, cera de goma laca, cera espermaceti, y cera de lanolina) , ceras vegetales (por ejemplo, cera de arrayán, cera candelilla, cera de carnauba, cera de ricino, cera de esparto, cera de Japón, aceite de jojoba, cera ouricury, y cera de salvado de arroz) , ceras minerales (por ejemplo, cera ceresina, cera montana extraída de lignito y carbón marrón, ozocerita, y ceras de turba), ceras de petróleo (por ejemplo, cera de parafina y cera microcristalina) , y/o ceras sintéticas (por ejemplo, ceras de polietileno, ceras modificadas químicamente, ceras de amida sustituida, y alfa-olefinas polimerizadas) .
En otra modalidad, el agente de liberación sostenida secundario comprende cera vegetal, cera de candelilla, cera de carnauba, cera de ricino, cera de esparto, cera de Japón, aceite de jojoba, cera ouricury, y/o cera de salvado de arroz.
En otra modalidad, el agente de liberación sostenida secundario comprende aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de semilla de algodón parcialmente hidrogenado, aceite de soya hidrogenado, aceite de soya parcialmente hidrogenado, y alcohol estearílico.
Agentes espesante o de esferonización Las composiciones de liberación sostenida de la presente descripción también comprenden uno o más agentes espesante o de esferonización. Los agentes espesante o de esferonización pueden comprender por lo menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 45, o 50 por ciento en peso de la composición, tableta, o multiparticulado . Adicionalmente o alternativamente, el agente espesante o de esferonización puede comprender no más de aproximadamente 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, o 50 por ciento en peso de la composición de la tableta, o multiparticulado.
Un "agente espesante", como se usa aquí, se refiere a un agente que mejora la capacidad de la composición de liberación sostenida para formar en una masa de plástico cohesiva que posteriormente puede ser granulada o extruida y comprimida en tabletas.
Un "agente de esferonización" , como se usa aquí, se refiere a un agente que mejora la capacidad de la composición de liberación sostenida para formar en una masa de plástico cohesiva que puede ser posteriormente esferonizada para producir comprimidos esféricos o fragmentados para formar comprimidos no esféricos.
En una modalidad, el agente espesante o comprimidos es seleccionado de un grupo que consiste de celulosa microcristalina , almidón, carboximetilcelulosa de sodio, almidón pregelatinizado, fosfato de dicalcio, azúcar en polvo, fosfato de calcio, sulfato de calcio, lactosa, manitol, caolín, cloruro de sodio, sorbitol, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, el agente espesante o comprimidos e es celulosa microcristalina. En otras modalidades, el agente espesante o comprimidos es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de dicalcio.
Liberación sostenida La composición de liberación sostenida de la presente descripción proporciona una liberación sostenida del ingrediente activo. El término "liberación sostenida", como se usa aquí, se refiere a una liberación de un ingrediente activo que se produce más lentamente con respecto a una forma de dosificación de liberación inmediata. El término puede ser usado de manera intercambiable con "liberación lenta", "liberación controlada", "liberación modificada" o "liberación prolongada" . La propiedad de liberación sostenida de una composición se mide típicamente mediante un método de disolución in vi ro y confirmada mediante un perfil de tiempo de concentración en sangre in vivo (en este caso, un perfil farmacocinético) .
El término "formas de dosificación de liberación inmediata" se refiere a formas de liberación en las que por lo menos 75% del ingrediente activo se libera o disuelve en aproximadamente una media hora después de la administración in vivo o en un ensayo de disolución in vitro como se conoce en el arte previo o probada utilizando un Aparato de Disolución USP II.
En ciertas modalidades, la composición de liberación sostenida libera el ingrediente activo en una forma casi lineal durante por lo menos aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, o 16 horas. Un ingrediente activo se libera de forma "casi lineal" por un período de tiempo especificado si la tasa de liberación del agente no cambia más de un 20% durante cada hora dentro del período de tiempo especificado.
En ciertas modalidades, la composición de liberación sostenida tiene una velocidad de disolución in vitro, cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II, de por lo menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25% o 30%) , del ingrediente activo liberado después de 2 horas, por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, o 40% del ingrediente activo liberado después de 4 horas, por lo menos aproximadamente 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, o 50% del ingrediente activo liberado después de 6 horas, por lo menos aproximadamente 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, o 50% del ingrediente activo liberado después de 8 horas, por lo menos aproximadamente 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, o 55% del ingrediente activo liberado después de 10 horas, por lo menos aproximadamente 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, o 70% del ingrediente activo liberado después de 12 horas, y/o por lo menos aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, u 80% del ingrediente activo liberado después de 16 horas.
En ciertas modalidades, la composición de liberación sostenida tiene una velocidad de disolución in vitro, cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II, de no más de aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% , 70%, 80%, o 90% del ingrediente activo liberado después de 2 horas, no más de aproximadamente 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% del ingrediente activo liberado después de 4 horas, no más de aproximadamente 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% del ingrediente activo liberado después de 6 horas, no más de aproximadamente 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% del ingrediente activo liberado después de 8 horas, no más de aproximadamente 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% del ingrediente activo liberado después de 10 horas, no más de aproximadamente 60%, 70%, 80%, o 90% del ingrediente activo liberado después de 12 horas, y/o no más de aproximadamente 70%, 80%, o 90% del ingrediente activo liberado después de 16 horas .
El término "estallido inicial" se refiere a una liberación no controlada o rápida del ingrediente activo (por ejemplo, mayor que 10% de la carga de fármaco) desde una forma de dosificación inmediatamente después de una exposición a un medio acuoso (tal como saliva o fluido gástrico) . Un estallido es indeseado puesto que contradice el objetivo de una liberación sostenida y/o de enmascaramiento de sabor para una composición masticable.
En ciertas modalidades, la composición de liberación sostenida puede tener un estallido instantáneo mínimo inicial de no más de aproximadamente 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% durante los primeros 1 a 5 minutos, cuando es medido en un ensayo de disolución in vitro por un Aparato de Disolución USP II. Esta característica permite la fabricación de formulaciones de enmascaramiento de sabor, especialmente deseables para los ingredientes activos con sabores desagradables (por ejemplo, fenilpropanolamina, ibuprofeno, paracetamol, y ciertas vitaminas) .
En ciertas modalidades, las composiciones de liberación sostenida son masticables. "Masticable," tal como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de una tableta o composición multiparticulada para mantener sus propiedades de liberación sostenida y propiedades de enmascaramiento de sabor si es fragmentada en una pluralidad de piezas más pequeñas.
En ciertas modalidades, cuando las tabletas o multiparticulados se dividen en una pluralidad de fragmentos, la composición fragmentada puede mantener una velocidad de disolución in vitro del ingrediente activo, cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II, de no más de aproximadamente 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, o 20% del ingrediente activo liberado después de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 horas.
En ciertas modalidades, el promedio de la velocidad de disolución in vitro de la composición de liberación sostenida en forma de tabletas o de multiparticulados, cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II, no aumenta en más de aproximadamente 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, o 10% durante los primeros 2, 4, 6, 8, 10, o 12 horas cuando las tabletas o gránulos están fragmentados.
En ciertas modalidades, la composición de liberación sostenida, cuando se administra por vía oral a un paciente en necesidad de la dosis diaria equivalente de una formulación de liberación inmediata, proporciona una concentración plasmática de su ingrediente activo a o por encima de su concentración mínima eficaz durante un período de tiempo de por lo menos aproximadamente el mismo que, o aproximadamente 1.5, 2, 3, 4, o 5 veces de, la de la formulación de liberación inmediata administrada en una dosis diaria estándar (en este caso, la dosis diaria de conformidad con la descripción de producto oficial para la formulación o la dosis aprobada por una Autoridad reguladora para la formulación) .
Multiparticulados En ciertas modalidades, la composición de liberación sostenida está en forma de multipartículas , que son partículas discretas que conforman una forma de dosificación de múltiples unidades. Los multiparticulados incluyen, por ejemplo, comprimidos (por ejemplo, comprimidos esféricos o no esféricos) y gránulos .
El término "comprimidos" se refiere a pequeñas partículas con formas y tamaños aproximadamente uniformes producidos por un proceso de extrusión. Una "partícula pequeña" se refiere a una partícula cuyo diámetro, longitud, altura, y anchura es como máximo de 10 mm (por ejemplo, como máximo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 mm) .
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción está en la forma de comprimidos esféricos. El término "comprimidos esféricos" se refiere a microesferas , perlas, partículas esféricas, esferoides o similares que son redondas o aproximadamente de forma redonda y generalmente se hacen por un proceso de extrusión y esferonización .
Ingredientes y Recubrimientos adicionales Opcionalmente , la composición de liberación sostenida puede comprender uno o más excipientes, incluyendo aglutinantes, antioxidantes, colorantes, lubricantes, deslizantes, y agentes saborizantes .
En una modalidad, los excipientes pueden comprender por lo menos aproximadamente 0.1, 1, 5, 10, o 15 y/o no más de aproximadamente 50, 40, 25, 20, 15, o 10 en peso de la composición, tableta, o multiparticulado .
Aglutinantes apropiados incluyen hidroxialquil celulosas solubles en agua tales como povidona, polivinilpirrolidona, goma de xantano, gomas de celulosa (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa ( "HPMC" ) , y carboximetilcelulosa de sodio ("CMC")), gelatina, almidón, y/o polímeros insolubles en agua (por ejemplo, almidón pregelatinizado, polímeros o copolímeros acrílicos, o celulosas de alquilo tales como etil celulosa) .
Antioxidantes apropiados incluyen hidroxianisol butilado ( "BHA" ) , hidroxitolueno butilado ( "BHT" ) , vitamina ?, y/o palmitato de ascorbilo.
Los colorantes apropiados pueden ser seleccionados de cualquier pigmento o colorante FD&C.
Los lubricantes apropiados incluyen talco, ácido esteárico, aceite vegetal, estearato de calcio, estearato de zinc, y/o estearato de magnesio.
Los deslizantes apropiados incluyen talco, dióxido de silicio y almidón de maíz.
Otros excipientes que se pueden incorporar en las composiciones de liberación sostenida incluyen conservadores o cualquier otro excipiente comúnmente utilizado en la industria farmacéutica.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción está opcionalmente revestida para el control de liberación de fármaco adicional, apariencia, protección contra humedad, sabor, o mejoramiento de sabor.
El término "revestimiento de barrera de liberación sostenida" se refiere a un revestimiento sobre las tabletas o multiparticulados que ralentiza sustancialmente la liberación del ingrediente activo. Más específicamente, la presencia de un recubrimiento de barrera de liberación sostenida reduce la velocidad de disolución in vitro del ingrediente activo dentro de las primeras dos horas por lo menos aproximadamente 50%.
Los materiales de revestimiento de liberación sostenida apropiados incluyen ceras insolubles en agua y polímeros tales como aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado), polimetacrilatos , y/o celulosas insolubles en agua (por ejemplo, etilcelulosa) .
Modalidades Ejemplares A menos que se disponga otra cosa, las formulaciones ejemplares descritas en esta sección pueden comprender cualquier ingrediente activo, especialmente uno o más de los específicamente descritos anteriormente, cualquier lípido antipático, cualquier agente de liberación sostenida secundaria, y cualquier agente espesante o de esferonización. Además, las formulaciones ejemplares pueden estar en forma de tableta o formas de multipartículas y proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulados comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 70% en peso de un ingrediente activo; (b) desde 1% hasta 30% en peso de uno o más lípidos antipáticos; (c) desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 80% en peso de agente secundario de liberación sostenida, y (d) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 70% en peso de un agente espesante o de esferonización.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de un ingrediente activo; (b) desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 40% en peso de uno o más lípidos anfipáticos ; y (c) desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 60% en peso de uno o más agentes espesantes o de esferonización .
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en forma de tableta o formas de multipartículas comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 25% en peso de un ingrediente activo; (b) desde 1% hasta 15% en peso de uno o más lípidos antipáticos; (c) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 55% en peso de un agente secundario de liberación sostenida, y (d) desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 45% en peso de un agente espesante o de esferonización.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 80% en peso de un ingrediente activo; (b) desde 1% hasta 30% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica; (c) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 70% en peso de aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, o cera vegetal, y (d) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50% en peso de celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, o una mezcla de los mismos.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 25% en peso de un ingrediente activo; (b) desde 1% hasta 15% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica; (c) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 25% en peso de aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, o cera vegetal, y (d) desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 45% en peso de celulosa microcristalina, etilcelulosa, fosfato dicálcico o una mezcla de los mismos.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de hidrocloruro de fenilpropanolamina; (b) desde 0.5% hasta 10% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica; (c) desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% en peso de celulosa microcristalina, y (d) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de fosfato de dicalcio.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% en peso de hidrocloruro de fenilpropanolamina ; (b) desde 5% hasta 25% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica; (c) desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 65% en peso de aceite vegetal hidrogenado o aceite vegetal (por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, ácido esteárico, y cera de carnauba) , (d) desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 35% en peso de microcristalina de celulosa, y (e) desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de fosfato de dicalcio.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 50% en peso de multi-vitaminas y minerales, (b) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 25% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica, (c) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20% en peso de aceite vegetal hidrogenado o cera vegetal (por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, ácido esteárico, o cera de carnauba) , y (d) desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 50% en peso de celulosa microcristalina.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30% en peso de un fármaco soluble en agua o sal del mismo, (b) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 25% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica, (c) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50% en peso de aceite vegetal hidrogenado o cera vegetal (por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, ácido esteárico, o cera de carnauba) , y (d) desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 60% en peso de celulosa microcristalina .
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) aproximadamente 8% o 9% en peso de hidrocloruro de fenilpropanolamina ; (b) aproximadamente 8.5% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica; (c) aproximadamente 10% en peso de aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, o cera vegetal (por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado y cera de carnauba) , (d) aproximadamente 24% en peso de celulosa microcristalina, y (e) aproximadamente 14% en peso de fosfato de dicalcio.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o de multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) aproximadamente 8.25% en peso de hidrocloruro de fenilpropanolamina; (b) aproximadamente 16.5% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica; (c) aproximadamente 48% en peso de aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, o cera vegetal (por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado y cera de carnauba) , (d) aproximadamente 24% en peso de celulosa microcristalina, y (e) aproximadamente 14% en peso de fosfato de dicalcio.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) aproximadamente 10% en peso de hidrocloruro de fenilpropanolamina; (b) aproximadamente 8.5% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica; (c) aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso de aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, o cera vegetal (por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado y cera de carnauba) , (d) aproximadamente 27% en peso de celulosa microcristalina, y (e) aproximadamente 24% en peso de fosfato de dicalcio.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) aproximadamente 8.25% en peso de guaifenesina ; (b) aproximadamente 8.25% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica; (c) aproximadamente 1% en peso de aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, o cera vegetal (por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado y cera de carnauba) , (d) aproximadamente 25% en peso de celulosa microcristalina, y (e) aproximadamente 33% en peso de fosfato de dicalcio.
En ciertas modalidades, la composición de la presente descripción en una forma de tableta o multiparticulado comprende, consiste esencialmente de, o consiste de: (a) aproximadamente 0.9% en peso de dextrometorfano HBr; (b) aproximadamente 8.25% en peso de fosfolípidos de una dispersión alcohólica; (c) aproximadamente 1% en peso de aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, o cera vegetal (por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado y cera de carnauba) , (d) aproximadamente 25% en peso de celulosa microcristalina, y (e) aproximadamente 40% en peso de fosfato de dicalcio.
Formas de dosificación En otro aspecto, se proporcionan formas de dosificación orales que comprenden las composiciones descritas en el presente documento. El término "forma de dosificación oral" se refiere a un dispositivo que proporciona colectivamente, por ingestión oral, la cantidad deseada de un ingrediente activo, para conseguir una dosis deseada del ingrediente activo. Típicamente, la forma de dosificación oral es un polvo para suspensión oral, un paquete o sobrecito de dosis unitaria, una tableta o una cápsula.
En ciertas modalidades, los comprimidos de la presente descripción se pueden mezclar con un vehículo y envasarse en un recipiente tal como una botella de tapón de rosca. Antes de la dosificación, la mezcla se agrega con agua u otro líquido y se agita para formar una "suspensión oral" . En esta suspensión oral, los comprimidos que contienen el ingrediente activo pueden ser (a) completamente suspendidos en el vehículo, o (b) suspendidos parcialmente en el vehículo y parcialmente en la solución con el vehículo.
En ciertas modalidades, la composición de multiparticulado de la presente descripción puede ser mezclada con o colocada sobre alimentación para permitir que el paciente animal coma voluntariamente.
El término "vehículo" se refiere a una mezcla que facilita la suspensión de comprimidos y mejora el sabor de una suspensión oral. Un vehículo útil en esta invención puede contener agentes de suspensión, agentes antiapelmazantes , rellenadores , edulcorantes, aromatizantes, colorantes, y/o lubricantes .
Ejemplos de agentes de suspensión o espesantes incluyen goma de xantano, almidón, goma guar, alginato de sodio, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, ácido poliacrílico, gel de sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio, y/o dióxido de titanio.
Ejemplos de agentes antiapelmazantes o rellenadores incluyen óxido de silicio coloidal y lactosa.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación puede envasarse en un frasco, paquete, bolsa, sobrecito o cápsula.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación comprende el ingrediente activo a una dosis de por lo menos aproximadamente 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 750, 800, o 900 mg, o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 gramos por dosis.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación es para el uso de dosis única. "Dosis única", como se usa aquí, se refiere a la administración de una sola dosis de un ingrediente activo en el curso completo de la terapia.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación, durante su administración oral a un paciente en necesidad del mismo, proporciona una concentración plasmática del agente activo en el paciente en o por encima de su concentración mínima eficaz durante por lo menos aproximadamente 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, o 168 horas.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación, durante su administración oral a un paciente en necesidad del mismo, proporciona una concentración plasmática del agente activo en el paciente en o por encima de su concentración mínima eficaz durante un período de tiempo que es por lo menos aproximadamente 2, 3, 4, o 5 veces de la de una formulación de liberación inmediata administrada en una dosis estándar.
Métodos de producción de la composición de liberación sostenida En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para preparar las composiciones y formas de dosificación descritas en el presente documento.
En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método para hacer la composición de liberación sostenida que comprende: (a) combinar uno o más ingredientes activos y uno o más lípidos antipáticos en un disolvente para producir una solución o suspensión que contiene el principio activo; (b) mezclar la solución o suspensión que contiene el principio activo con por lo menos un agente de esf eronización o espesante para producir una mezcla; y (c) formar la mezcla en tabletas. En tal modalidad, los pasos (a) - (c) se llevan a cabo a temperaturas que no superan el punto de fusión de los lípidos antipáticos. El solvente se puede seleccionar de entre el grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, acetato de etilo, acetona, y mezclas de los mismos.
En otra modalidad, el método comprende: (a) combinar uno o más ingredientes activos y uno o más lípidos antipáticos en un solvente para producir una solución o suspensión que contiene el principio activo; (b) mezclar la solución o suspensión que contiene el principio activo con por lo menos un agente de esf eronización o espesante para producir una mezcla; (c) granular o extruir la mezcla del paso (b) para obtener gránulos húmedos o extrudados, (d) secar los gránulos extrudados para producir un gránulo seco o extrudado, y (e) dimensionar los gránulos secos o fragmentar los extrudados secos para formar comprimidos. En tal modalidad, los pasos (a) - (e) se llevan a cabo a temperaturas que no superan el punto de fusión de los lípidos antipáticos. En otra modalidad, los pasos (a) -(e) se llevan a cabo a temperaturas que no superan los 120°C, 110°C, 100°C, 80°C, 60°C, 50°C, 40°C, 35°C, o 30°C. En todavía otra modalidad, por lo menos 75, 80, 85, 90, 95, 99, o 99.9 por ciento de ingrediente activo agregado en el paso (a) permanece presente en los extrudados, gránulos o comprimidos en los pasos (d) o (e) .
Como se usa en este documento, el término "gránulos" se refiere a pequeñas partículas sin formas y tamaños aproximadamente uniformes formadas por el proceso en la presente descripción. Los gránulos generalmente son menos uniformes en tamaño o forma que los comprimidos.
En ciertas modalidades, los gránulos o comprimidos secos se llenan además en cápsulas.
En ciertas modalidades, los gránulos o comprimidos secos se recubren adicionalmente con una composición de recubrimiento proporcionada en este documento.
En ciertas modalidades, los gránulos o comprimidos secos son mezclados adicionalmente con otros ingredientes de formación de tabletas y comprimidos en tabletas. En otras modalidades, las tabletas se recubren adicionalmente con una composición de recubrimiento proporcionada en este documento.
El paso de secado se utiliza principalmente para eliminar agua, hidroalcohólico, o solvente orgánico de la mezcla y para hacer que los gránulos/extrudados/comprimidos se endurezcan suficientemente. Una temperatura inferior (por ejemplo, no más de aproximadamente 40°C, 35°C, o 30°C) es por lo general suficiente para el propósito de secado, y se prefiere para la estabilidad del ingrediente activo. En una modalidad preferida, el paso de secado no se produce a temperaturas que exceden los puntos de fusión de los lípidos antipáticos. Por ejemplo, el paso de secado no excede las temperaturas de 120°C, 110°C, 100°C, 80°C, 60°C, 50°C, 40°C, 35°C, o 30°C.
El tiempo de secado puede variar desde 10 minutos a varias horas o más dependiendo del tamaño del lote, la eficiencia de la secadora utilizada, y la temperatura de secado. La etapa de secado continuará hasta que una parte sustancial del agua, hidroalcohólico, o disolvente orgánico ha sido eliminada de los gránulos o extrudados. Como se usa aquí, el término "seco", como se usa junto con los gránulos, extrudados, y comprimidos, se refiere a gránulos, extrudados, y comprimidos que tienen un contenido de solvente residual de menos de 10 por ciento en peso. En otras modalidades, el paso de secado puede continuar hasta que los gránulos, extrudados, o comprimidos contienen un contenido de solvente residual de no más de 7, 5, o 3 por ciento en peso.
En ciertas modalidades, el paso de secado puede llevarse a cabo en un liofilizado , proceso de lecho fluido, horno de convección, u horno de microondas.
En ciertas modalidades, el método de la presente descripción no utiliza un paso de calentamiento que utiliza temperaturas superiores a los puntos de fusión de los lípidos antipáticos. En tal modalidad, los ingredientes activos exhiben poca o ninguna degradación durante el método de producción proporcionado en el presente documento.
En ciertas modalidades, los gránulos, comprimidos, extrudados, o tabletas secos producidos mediante el proceso de extrusión anterior se recubren adicionalmente con una composición de revestimiento. Tal composición de revestimiento puede comprender lípidos anfipáticos, un agente de liberación sostenida secundario, un aromatizante, un colorante, o una combinación de los mismos.
Métodos de utilizar las composiciones En un aspecto, la presente descripción proporciona métodos para usar las composiciones de liberación sostenida y formas de dosificación descritas en el presente documento para tratar o prevenir enfermedades o trastornos . Las enfermedades o trastornos incluyen, por ejemplo, incontinencia, congestión, hipotiroidismo , hipertiroidismo, ansiedad, depresión y otros trastornos del comportamiento, dolor, inflamación, infección, diabetes, hiperfosfatemia, enfermedades crónicas, y deficiencias de la dieta. Como se mencionó anteriormente, la composición de liberación sostenida descrita en este documento puede ser utilizada para tratar enfermedades o trastornos en pacientes humanos o no humanos .
Esta invención puede ilustrarse adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de modalidades de la misma, aunque se entenderá que estos ejemplos se incluyen simplemente para propósitos de ilustración y no están previstos a limitar el alcance de la invención a menos que se indique específicamente lo contrario.
E emplos Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no a modo de limitación.
Ejemplo 1 Tabletas de liberación sostenida masticables, que contienen PPA se prepararon mezclando primero fosfolípidos (Phospholipon 90, "PL90H") con un PPA disuelto en etanol a aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 40°C para producir una dispersión. Utilizando un mezclador de bajo cizallamiento, celulosa microcristalina, mezcla de hígado, y fosfato de dicalcio se mezclaron con la dispersión para producir un material de masa húmedo. Los extrudados (en este caso, gránulos húmedos) se produce haciendo pasar el material húmedo de masa a través de un tamiz de malla 16. Los gránulos se secaron a temperatura ambiente durante la noche hasta que el nivel de humedad no era más que 5% en peso. Los gránulos secos después fueron fragmentados adicionalmente forzándolos a través de un tamiz de malla 10. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron a continuación con un ácido esteárico de lubricación. Finalmente, los gránulos se comprimieron en tabletas que tienen el peso objetivo y que exhiben una dureza de menos de 20 kP. Las tabletas de liberación sostenida contenían PPA y cantidades variables de fosfolípidos que se muestran en la Tabla 1. La potencia de PPA en cada una de las muestras de tabletas se calculó utilizando un método de RP-HPLC.
TABLA 1 Los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de liberación sostenida se probaron utilizando un Aparato de Disolución USP II. Cada muestra analizada se filtró a través de un filtro de 10 mieras antes de la prueba. Los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de liberación prolongada se compararon con tabletas de liberación prolongada de PPA que comprenden hipromelosa ("HPMC"), 100 mg de PPA, y no hay fosfolípidos . La formulación de esta tableta se muestra en la Tabla 1. Los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de liberación prolongada de la Tabla 1 se presentan en la Figura 1. Las tabletas que contienen 16.5% y 8.25% de los fosfolípidos demostraron velocidades de disolución similares a la tableta de HPMC. Ambas de estas formulaciones continuamente liberaron PPA durante un período de 16 horas, cumpliendo así con los criterios de USP para tabletas de liberación sostenida de PPA.
Ejemplo 2 Este ejemplo centrado en los efectos que Phospholipon 20 tenían en la disolución in vitro de las tabletas de liberación sostenida masticables. Las tabletas de liberación sostenida se prepararon utilizando el método descrito en el Ejemplo 1. Las tabletas de liberación sostenida contenían 100 mg de PPA y cantidades variables de fosfolípidos (Phospholipon 20, "PL20"), como se muestra en la Tabla 2. La potencia de PPA de las tabletas se confirmó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1.
TABLA 2 Los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de liberación sostenida se probaron como se describe en el Ejemplo 1. Los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de liberación sostenida en la Tabla 2 se presentan en la Figura 2. Las tabletas que contienen 24.75% y 16.5% de PHOSPHOLIPON 20 demostraron velocidades de disolución similares a la tableta de HP C PPA del Ejemplo 1. Ambas de estas formulaciones liberaron consistentemente PPA durante un período de 16 horas, cumpliendo así con los criterios USP para las tabletas de liberación sostenida de PPA.
Ejemplo 3 Este ejemplo está centrado en los efectos que los diferentes tipos de lecitina tienen en la disolución in vitro de las tabletas de liberación sostenida masticables. Tabletas de liberación sostenida se prepararon utilizando el método descrito en el Ejemplo 1. Las tabletas de liberación sostenida contenían 100 mg de PPA y lecitina de cualquiera de BULKFOODS.COM o ULTRALEC como se muestra en la TABLA 3. La potencia de PPA de las tabletas se confirmó utilizando el método descrito en Ejemplo 1.
TABLA 3 Los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de liberación sostenida se probaron como se describe en el Ejemplo 1. Los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de liberación sostenida en la Tabla 3 se presentan en la Figura 3. Ambas tabletas de liberación sostenida que contienen lecitina liberan consistentemente PPA durante un período de 16 horas, cumpliendo así con los criterios de USP para tabletas de liberación extendida de PPA.
Ejemplo 4 En este ejemplo se centró en la producción de tabletas de liberación sostenida masticables que contienen PPA con propiedades de enmascaramiento de sabor. Las tabletas de liberación sostenida fueron producidas por adición y disolución de PPA en isopropanol a aproximadamente 30 °C. A continuación se agregó colesterol y se disolvió en la mezcla. Después de disolver el colesterol, se agregaron fosfolípidos ( PHOSPHOLIPON 20) a la mezcla para producir de este modo una dispersión homogénea. Por separado, se agregaron los ingredientes secos (en este caso, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, y mezcla para hígado) a un mezclador de bajo cizallamiento y se mezclan juntos. Después se agregó la mezcla de isopropanol a los ingredientes secos y se mezclaron hasta que se produjo una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se pasó por un tamiz de malla 16 y los gránulos producidos se secaron a temperatura ambiente durante la noche. Los gránulos secos se fragmentaron adicionalmente forzándolos a través de un tamiz de malla 10. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron a continuación con un ácido esteárico lubricante. Finalmente, los gránulos se comprimieron en tabletas que tienen el peso objetivo de 1,200 mg y que presentan una dureza de menos de 20 kP . Las tabletas producidas eran de 1.2 g de peso y de forma redonda y eran apropiados para la administración a los animales para la condición de la incontinencia. Como se muestra en la Tabla 4, los tabletas producidos contenían colesterol y, en algunos casos, una mezcla de fosfolípidos . La potencia de PPA de las tabletas se confirmó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1.
TABLA 4 Los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de liberación sostenida se probaron como se describe en el Ejemplo 1. Como se muestra en la Figura 4, la combinación de colesterol y fosfolípidos proporcionaron una liberación sostenida de PPA en el transcurso de aproximadamente 16 horas. Además, la mezcla de colesterol y fosfolípidos en las tabletas proporcionó una barrera de enmascaramiento del sabor eficaz al PPA de sabor amargo.
Ejemplo 5 Este ejemplo se centró en la producción de tabletas de liberación sostenida de PPA masticables que contienen fosfolípidos y etilcelulosa . Las tabletas de liberación sostenida fueron producidas por adición y disolución de PPA en etanol a 30°C. Etilcelulosa y fosfolípidos (PHOSPHOLIPON 90H) a continuación, se agregaron a la solución de PPA/etanol y se mezclaron hasta que se obtuvo un líquido homogéneo sin partículas sólidas visibles. Por separado, se agregaron los ingredientes secos (en este caso, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, y sabor de carne asada) a un mezclador de bajo cizallamiento y se mezclan juntos. El líquido homogéneo a base de etanol entonces se agregó a los ingredientes secos y se mezclaron hasta que se produjo una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se pasó por un tamiz de malla 16 y los gránulos producidos se secaron a temperatura ambiente durante la noche . Los gránulos secos se fragmentaron adicionalmente forzándolos a través de un tamiz de malla 10. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron a continuación con un ácido esteárico lubricante. Finalmente, los gránulos se comprimen en tabletas con un punzón/troquel circular biconvexo de 1.6 cm. Como se muestra en la Tabla 5, las tabletas producidas contenían etilcelulosa y fosfolípidos como agentes de liberación sostenida. La potencia de PPA de las tabletas se confirmó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1.
TABLA 5 Los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de liberación sostenida se probaron como se describe en el Ejemplo 1. Como se representa en la Figura 5, la combinación de etilcelulosa y fosfolípidos proporcionan una liberación sostenida de PPA en el transcurso de aproximadamente 16 horas. Además, estos resultados indican que los fosfolípidos son un buen plastificante para películas de etilcelulosa, que se utilizan para encapsular el PPA. En consecuencia, la etilcelulosa es capaz de formar una barrera de liberación controlada continua y flexible para el PPA durante la disolución. Además, la etilcelulosa plastificada con fosfolípidos mostró flexibilidad que es equivalente a películas de etilcelulosa con plastificantes tradicionales, tales como citrato de trietilo y ftalato de dibutilo.
Ejemplo 6 Este ejemplo se centró en la producción de tabletas de liberación sostenida masticables de PPA que contienen behenato de glicerilo. Las tabletas de liberación sostenida fueron producidas por adición y disolución de PPA en etanol a 30°C. Se agregó behenato de glicerilo (COMPRITOL 888 ATO) y se mezcló en la solución de PPA/etanol. Después de mezclar en el behenato de glicerilo, se agregaron a continuación fosfolípidos (Phospholipon 90) y se mezclaron hasta que se obtuvo una emulsión cruda.
Por separado, se agregaron los ingredientes secos (en este caso, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, y sabor de carne asada) a un mezclador de bajo cizallamiento y se mezclan juntos. A continuación, la emulsión cruda se agregó a los ingredientes secos y se mezclaron hasta que se produjo una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se pasó por un tamiz de malla 16 y los gránulos producidos se secaron a temperatura ambiente durante la noche. Los gránulos secos se fragmentaron adicionalmente forzándolos a través de un tamiz de malla 10. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron a continuación con un ácido esteárico lubricante. Finalmente, los gránulos se comprimieron en tabletas que tienen el objetivo de peso de 1,200 mg y que presenta una dureza de menos de 20 kP. Como se muestra en la Tabla 6, las tabletas producidas contenían cantidades variables de behenato de glicerilo. La potencia de PPA de las tabletas se confirmó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1.
TABLA 6 Las tabletas producidas se dividen en cuatro partes y después se sometieron a análisis de disolución in vitro como se describe en el Ejemplo 1. Como se representa en la Figura 6, las tabletas que contienen behenato de glicerilo liberan consistentemente PPA durante un período de 16 horas, cumpliendo así con los criterios de USP para tabletas de liberación sostenida de PPA.
Ejemplo 7 Este ejemplo se centró en la producción de tabletas de liberación sostenida de PPA masticable que contienen aceite de semilla de algodón hidrogenado. Las tabletas de liberación sostenida fueron producidas por adición y disolución de PPA en etanol a 30°C. Se agregó aceite de semilla de algodón hidrogenado (STEROTEX NF) y se mezcló en la solución de PPA/etanol. Después de la mezcla en el aceite de semilla de algodón hidrogenado, se agregaron a continuación fosfolípidos (Phospholipon 90) y se mezclaron hasta que se obtuvo una emulsión cruda. Por separado, los ingredientes secos (en este caso, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, y el sabor de carne asada) se agregaron a un mezclador de bajo cizallamiento y se mezclaron juntos. A continuación, la emulsión cruda se agregó a los ingredientes secos y se mezclaron hasta que se produjo una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se pasó por un tamiz de malla 16 y los granulos producidos se secaron a temperatura ambiente durante la noche. Los gránulos secos se fragmentaron adicionalmente forzándolos a través de un tamiz de malla 10. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron a continuación con un ácido esteárico lubricante. Finalmente, los gránulos se comprimieron en tabletas que tienen el peso objetivo de 1200 mg y exhibieron una dureza de menos de 20 kP. Como se muestra en la Tabla 7, las tabletas producidas contenían diferentes cantidades de aceite de semilla de algodón hidrogenado. La potencia de PPA de las tabletas se confirmó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1.
TABLA 7 Las tabletas producidas se dividieron en cuatro partes y después se sometieron a análisis de disolución in vitro como se describe en el Ejemplo 1. Como se representa en la Figura 7, las tabletas que contienen aceite de semilla de algodón hidrogenado liberan consistentemente PPA durante un período de 16 horas, cumpliendo asi con los criterios de USP para tabletas de liberación sostenida de PPA.
Ejemplo 8 Este ejemplo se centró en la producción de tabletas de liberación sostenida masticables que contienen guaifenesina . Las tabletas de liberación sostenida fueron producidas por adición y disolución de guaifenesina en etanol a 30°C. Se agregaron y mezclaron en fosfolípidos (Phospholipon 90) hasta que se obtuvo una emulsión cruda. Por separado, se agregaron los ingredientes secos (en este caso, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, y sabor de carne asada) a un mezclador de bajo cizallamiento y se mezclaron juntos. A continuación, la emulsión cruda se agregó a los ingredientes secos y se mezclaron hasta que se produce una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se pasó por un tamiz de malla 16 y los gránulos producidos se secaron a temperatura ambiente durante la noche. Los gránulos secos se fragmentaron adicionalmente forzándolos a través de un tamiz de malla 10. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron a continuación con un ácido esteárico lubricante. Finalmente, los gránulos se comprimieron en tabletas que tienen el peso objetivo de 1200 mg y que presenta una dureza de menos de 20 kP.
TABLA 8 Las tabletas producidas formadas con guaifenesina contenían la formulación como se muestra en la Tabla 8. La potencia de guaifenesina de las tabletas se confirmó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1. Las tabletas producidas se dividieron en cuatro partes y después se sometieron a análisis de disolución in vitro como se describe en el Ejemplo 1. Como se muestra en la Figura 8, las tabletas liberaron consistentemente guaifenesina durante un período de 12 horas, cumpliendo así con los criterios de USP para tabletas de liberación sostenida de guaifenesina.
Ejemplo 9 Este ejemplo se centró en la producción de tabletas de liberación sostenida que contienen dextrometorfano . Las tabletas de liberación sostenida fueron producidas por adición y disolución de dextrometorfano en etanol a 30°C. Se agregaron fosfolípidos (PHOSPHOLIPON 90) y se mezclaron hasta que se obtuvo una emulsión cruda. Por separado, se agregaron los ingredientes secos (en este caso, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, y sabor de carne asada) a un mezclador de bajo cizallamiento y se mezclaron juntos. A continuación, la emulsión cruda se agregó a los ingredientes secos y se mezclaron hasta que se produjo una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se pasó por un tamiz de malla 16 y los gránulos producidos se secaron a temperatura ambiente durante la noche. Los gránulos secos se fragmentaron adicionalmente forzándolos a través de un tamiz de malla 10. Los gránulos dimensionados de tamaño se mezclaron a continuación con un ácido esteárico lubricante.
Finalmente, los gránulos se comprimieron en tabletas que tienen el peso objetivo de 1200 mg y que presenta una dureza de menos de 20 kP.
TABLA 9 Las tabletas producidas formadas con dextrometorfano contenían la formulación tal como se representa en la Tabla 9. Las tabletas producidas se dividen en cuatro partes y después se sometieron a análisis de disolución in vitro como se describe en el Ejemplo 1. Como se muestra en la Figura 9, las tabletas liberaron consistentemente dextrometorfano durante un período de 12 horas, cumpliendo así con los criterios de USP para tabletas de liberación sostenida de dextrometorfano .
Las formas preferidas de la invención descritas anteriormente son para ser utilizadas como ilustración solamente, y no deben utilizarse en un sentido limitativo para interpretar el alcance de la presente invención. Las modificaciones de las modalidades ejemplares, expuestas anteriormente, se podrían hacer fácilmente por las personas experimentadas en la técnica sin apartarse del espíritu de la presente invención.
Los inventores declaran por la presente su intención de basarse en la Doctrina de los equivalentes para determinar y evaluar el alcance razonablemente imparcial de la presente invención en lo que respecta a cualquier aparato de no apartarse materialmente de, pero fuera del alcance literal de la invención tal como se establece en las siguientes reivindicaciones .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1 Una composición caracterizada porque comprende: (a) aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 90 por ciento en peso de uno o más ingredientes activos; (b) entre aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de uno o más lípidos antipáticos; y (c) entre aproximadamente 5 hasta aproximadamente 90 por ciento en peso de por lo menos un agente espesante o de esferonización, en donde por lo menos un ingrediente activo está encapsulado dentro de una matriz que comprende uno o más lípidos antipáticos y por lo menos un agente espesante o de esferonización, en donde la composición exhibe una velocidad de disolución in vitro de los ingredientes activos cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II de aproximadamente 10% hasta 50% después de aproximadamente 2 horas, aproximadamente 25% hasta 90% después de aproximadamente 4 horas, más de aproximadamente 60% después de aproximadamente 12 horas, y más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 16 horas.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende por lo menos aproximadamente 1 y/o no más de aproximadamente 60 por ciento en peso de uno o más ingredientes activos.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende por lo menos aproximadamente 1 y no más de aproximadamente 50 por ciento en peso de uno o más lípidos antipáticos.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende por lo menos aproximadamente 10 y no más de aproximadamente 70 por ciento en peso de por lo menos un agente espesante o de esferonización .
5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque exhibe una velocidad de disolución in vitro de los ingredientes activos, cuando es medida por un Aparato de Disolución USP II de no más de 90% de los ingredientes activos liberados después de 8 horas.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o más lípidos antipáticos son seleccionados del grupo que consiste de fosfolípidos , lecitinas, ceramidas, esfingolípidos , esteroides, y glicolípidos .
7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque no ha sido sometida a temperaturas que exceden los puntos de fusión de uno o más lípidos antipáticos.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque no ha sido sometida a temperaturas que exceden 120°C.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un agente de liberación sostenida secundario seleccionado del grupo que consiste de ásteres de un alcohol graso y un ácido graso saturado e insaturado, glicéridos de ácidos grasos saturados e insaturados, grasas hidrogenadas, aceites vegetales hidrogenados, hidrocarburos, polímeros lipofílieos, ceras, y combinaciones de los mismos.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente de liberación sostenida secundario es diferente de uno o más lípidos anfipáticos.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende por lo menos aproximadamente 0.5 y/o no más de aproximadamente 80 por ciento en peso del agente de liberación sostenida secundario.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de tabletas o multiparticulados .
13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque las tabletas o los multiparticulados están sin revestir.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque las tabletas o los multiparticulados se revisten con un material de barrera de liberación sostenida .
15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque las tabletas o los multiparticulados , cuando se fragmentan en una pluralidad de piezas más pequeñas, mantienen una velocidad de disolución in vitro del ingrediente activo cuando se mide por el Aparato de Disolución USP II de no más de 90% del ingrediente activo liberado después de 4 horas.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos un agente espesante o de esferonización es seleccionado del grupo que consiste de celulosa microcristalina, almidón, carboximetilcelulosa de sodio, almidón pregelatinizado, fosfato de dicalcio, azúcar en polvo, fosfato de calcio, sulfato de calcio, lactosa, manitol, caolín, cloruro de sodio, sorbitol, y combinaciones de los mismos.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos un ingrediente activo es soluble en agua.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es un fármaco con una vida media de menos de 12 horas .
19. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo comprende un suplemento nutricional.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo comprende una o más vitaminas y minerales.
21. La comosición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo comprende un fármaco analgésico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es hidrocloruro de fen lpropanolamina .
23. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es seleccionado del grupo que consiste de guaifenesina, dextromethorophan HBr, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende (a) aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 20 por ciento en peso del ingrediente activo, caracterizada porque el ingrediente activo comprende hidrocloruro de fenilpropanolamina; (b) aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de uno o más lípidos antipáticos; y (c) aproximadamente 10 hasta aproximadamente 60 por ciento en peso del agente espesante o de esferonizado, en donde el agente espesante o de esferonizado comprende celulosa microcristalina.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una velocidad de disolución in vi tro del ingrediente activo cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II de no más de 20% del ingrediente activo durante los primeros 1 a 5 minutos.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además uno o más excipientes .
27. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque uno o más excipientes son seleccionados del grupo que consiste de aglutinantes, antioxidantes, colorantes, saborizantes, lubricantes, y combinaciones de los mismos.
28. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque comprende aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50.0 por ciento en peso de uno o más excipientes.
29. Una forma de dosificación de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la forma de dosificación es capaz de mantener una concentración plasmática del ingrediente activo en o por encima de su concentración mínima eficaz durante un periodo de tiempo de por lo menos 1.5 veces mayor que la de la formulación de liberación inmediata administrada a una dosis diaria estándar para el ingrediente activo.
30. Una composición caracterizada caracterizado porque comprende : (a) aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de uno o más ingredientes activos; (b) aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de uno o más lípidos anfipáticos seleccionados del grupo que consiste de fosfolipidos y lecitinas; (c) aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de por lo menos un agente espesante o de esferonización, en donde por lo menos un ingrediente activo está encapsulado dentro de una matriz que comprende uno o más lípidos anfipáticos y por lo menos un agente espesante o de esferonización, en donde la composición presenta una velocidad de disolución in vitro de los ingredientes activos cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II de aproximadamente 10% hasta 50% después de aproximadamente 2 horas, aproximadamente 25% hasta 90% después de aproximadamente 4 horas, más de aproximadamente 60% después de aproximadamente 12 horas, y más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 16 horas.
31. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque los lípidos anfipáticos están presentes en la composición a un nivel de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 30 por ciento en peso.
32. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque los fosfolipidos comprenden fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, o mezclas de los mismos.
33. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque comprende además un agente de liberación sostenida secundario seleccionado del grupo que consiste de ésteres de un alcohol graso y un ácido graso saturado e insaturado, glicéridos de ácidos grasos saturados e insaturados, grasas hidrogenadas, aceites vegetales hidrogenados, colesterol, hidrocarburos, polímeros lipofílieos, ceras, y combinaciones de los mismos.
34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el agente de liberación sostenida secundario es diferente de los lípidos antipáticos.
35. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso del agente de liberación sostenida secundario.
36. Un método para preparar tabletas de una composición de liberación sostenida caracterizado porque comprende: (a) combinar uno o más ingredientes activos y uno o más lípidos en un solvente para producir una solución o suspensión que contiene el ingrediente activo; (b) mezclar la solución o suspensión que contiene el ingrediente activo con por lo menos un agente espesante o de esferonización para producir una mezcla; y (c) formar la mezcla en tabletas, en donde la composición presenta una velocidad de disolución in vitro de los ingredientes activos cuando se mide por un Aparato de Disolución USP II aproximadamente 10% hasta 50% después de aproximadamente 2 horas, aproximadamente 25% hasta 90% después de aproximadamente 4 horas, más de aproximadamente 60% después de aproximadamente 12 horas, y más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 16 horas , en donde los pasos (a) - (c) se llevan a cabo a temperaturas que no exceden el punto de fusión de uno o más lípidos .
37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque además comprende, antes el paso (c) , granular la mezcla del paso (b) para producir gránulos húmedos de la composición de liberación sostenida.
38. El proceso de conformidad con la reivindicación 37 caracterizado porque además comprende, antes del paso (c) , secar los gránulos húmedos de la composición de liberación sostenida para producir gránulos secos de la composición de liberación sostenida.
39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque los gránulos secos contienen un contenido de solvente residual de menos de 10 por ciento en peso.
40. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el paso (c) comprende la compresión de los gránulos secos de la composición de liberación sostenida en las tabletas.
41. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende además mezclar los gránulos con uno o más excipientes.
42. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque por lo menos el 90% de uno o más ingredientes activos agregados al paso (a) se mantienen presentes en las tabletas del paso (c) .
43. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el solvente es seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, acetato de etilo, acetona, y mezclas de los mismos.
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