BR112014013175B1 - Processo para preparar comprimidos de composição de liberação prolongada - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES DE LIBERAÇÃO PROLONGADA BASEADAS EM LIPÍDIOS ANFIPÁTICOS E PROCESSO PARA PREPARAR COMPRIMIDOS DE COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA. A presente invenção refere-se a composições mastigáveis de liberação prolongada, bem como seus métodos de produção são fornecidos. As composições de liberação prolongada contêm lipídios anfipáticos, os quais são usados para encapsular vários fármacos e ingredientes ativos.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a composições mastigáveis de liberação prolongada e a métodos de preparo e uso dessas composições.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICARELACIONADA

[002] Composições de liberação prolongada foram desenvolvidas para prover uma liberação lenta e prolongada de um fármaco ou ingrediente ativo em um paciente ao longo de um período prolongado de tempo. Assim, composições de liberação prolongada atenuam a necessidade de dosagens diárias múltiplas de certos fármacos e outros ingredientes ativos. Entretanto, a maior parte das composições de liberação prolongada existentes não é adequada como formulações mastigáveis. De fato, a mastigação da maioria das composições de liberação prolongada inibirá sua capacidade de liberar vagarosamente o fármaco ou ingrediente ativo ao longo de um período prolongado de tempo e resultará em uma explosão não controlada do fármaco ou do ingrediente ativo. Além disso, a maioria das composições de liberação prolongada possui um gosto inaceitável quando mastigadas, o que reduz a vontade de muitos pacientes de aceitar esses comprimidos.

[003] Comprimidos mastigáveis de composições de liberação prolongada têm sido cada vez mais utilizados em diferentes mercados farmacêuticos e veterinários devido à sua capacidade de manter constante a liberação de fármaco ao longo de um período prolongado de tempo e manter as propriedades de mascaramento do sabor mesmo após serem mastigados e transformados em fragmentos menores. Por exemplo, comprimidos mastigáveis de liberação prolongada desenvolveram um nicho na medicina veterinária porque muitos dos animais tratados tendem a mastigar qualquer remédio administrado oralmente. Comprimidos mastigáveis de liberação prolongada estão também sendo cada vez mais usados em medicina humana para pacientes que possuem dificuldades de engolir ou tomar medicamentos inteiros.

[004] Recentemente, agentes baseados em cera têm sido incorporados em composições mastigáveis de liberação prolongada em uma tentativa de prover a desejada liberação prolongada e as propriedades de mascaramento do gosto. Por exemplo, Pedido de Patente U.S. No. 2010/0062988 divulga composições mastigáveis de liberação prolongada produzidas usando dispersões da proteína vegetal zeína acoplada com agentes similares a cera e um agente esferonizante para encapsular fármacos e outros ingredientes ativos. A matriz zeína/cera é capaz de produzir uma composição mastigável de liberação prolongada que pode adicionar um grau de mascaramento de gosto a fármacos de gosto amargo. Similarmente, a Publicação do Pedido de Patente U.S. No. 2008/0220079 utiliza agentes similares a cera em conjunto com um agente esferonizante para produzir uma composição mastigável de liberação prolongada que pode encapsular fármacos e outros ingredientes ativos. Entretanto, as composições mastigáveis de liberação prolongada nessas duas publicações exigem que as composições sejam aquecidas a uma temperatura que excede os pontos de fusão do agente similar a cera para efetivamente encapsular o fármaco ou ingrediente ativo. Infelizmente, esta etapa adicional de aquecimento pode aumentar os custos de produção destas composições mastigáveis de liberação prolongada e potencialmente danificar o fármaco ou ingrediente ativo encapsulado.

[005] Assim, existe a necessidade de uma composição mastigável de liberação prolongada, e um processo de fabricação da mesma que seja capaz de manter uma liberação prolongada de um fármaco ou ingrediente ativo ao longo de um período de tempo extenso e que apresente certas propriedades de mascaramento de gosto.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] Em uma modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição de liberação prolongada. A composição de liberação prolongada inclui (a) entre cerca de 0,5% e cerca de 80% em peso de um ou mais ingredientes ativos; (b) entre cerca de 0,5% e cerca de 80% em peso de um ou mais lipídios anfipáticos; e (c) entre cerca de 5% e cerca de 90% em peso de pelo menos um agente de volume ou de esferonização. Os ingredientes ativos são encapsulados em uma matriz contendo os lipídios anfipáticos e o agente de volume ou de esferonização. A composição apresenta uma taxa de dissolução in vitro dos ingredientes ativos, medida por um Aparelho de Dissolução USP II, de cerca de 10% a 50% após cerca de 2 horas, cerca de 25% a 90% após cerca de 4 horas, mais do que cerca de 60% após cerca de 12 horas, e mais do que cerca de 75% após cerca de 16 horas.

[007] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição de liberação prolongada. A composição de liberação prolongada inclui (a) entre cerca de 0,5% e cerca de 80% em peso de um ou mais ingredientes ativos; (b) entre cerca de 0,5% e cerca de 80% em peso de um ou mais lipídios anfipáticos selecionados no grupo que consiste em fosfolipídios e lecitinas; e (c) entre cerca de 5% e cerca de 80% em peso de pelo menos um agente de volume ou de esferonização. Os ingredientes ativos são encapsulados em uma matriz contendo os lipídios anfipáticos e o agente de volume ou de esferonização. A composição apresenta uma taxa de dissolução in vitro dos ingredientes ativos, medida por um Aparelho de Dissolução USP II, de cerca de 10% a 90% após cerca de 2 horas, cerca de 20% a 90% após cerca de 4 horas, mais do que cerca de 60% após cerca de 12 horas, e mais do que cerca de 70% após cerca de 16 horas.

[008] Em ainda outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para produzir uma composição de liberação prolongada. O processo inclui as etapas de: (a) combinar um ou mais ingredientes ativos e um ou mais lipídios em um solvente para produzir uma solução ou suspensão contendo um ativo; (b) misturar a solução ou suspensão contendo o ativo com pelo menos um agente de esferonização ou agente de volume para produzir uma mistura; e (c) conformar a mistura em comprimidos. Os comprimidos exibem uma taxa de dissolução in vitro dos ingredientes ativos, como medido por um Aparelho de dissolução USP II, de cerca de 10% a 90% após cerca de 2 horas, cerca de 20% a 90% após cerca de 4 horas, mais do que cerca de 60% após cerca de 12 horas, e mais do que cerca de 70% após cerca de 16 horas. Além disso, as etapas (a)-(c) são realizadas em temperaturas que não excedem os pontos de fusão dos lipídios.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[009] A FIG. 1 representa perfis de dissolução in vitro de comprimidos de liberação prolongada de fenilpropanolamina HCl (“PPA”) em duas concentrações de fosfolipídios diferentes em comparação com comprimidos de liberação prolongada de PPA contendo hipromelose.

[0010] A FIG. 2. representa perfis de dissolução in vitro de comprimidos de PPA de liberação prolongada em duas concentrações de fosfolipídios diferentes.

[0011] A FIG. 3. representa perfis de dissolução in vitro de comprimidos de PPA de liberação prolongada formulados com dois tipos diferentes de lecitina.

[0012] A FIG. 4. representa perfis de dissolução in vitro de comprimidos de PPA de liberação prolongada formulados com colesterol e fosfolipídios.

[0013] A FIG. 5. representa perfis de dissolução in vitro de comprimidos de PPA de liberação prolongada formulados com cerca de 1% e 3% de etilcelulose plastificados com fosfolipídios.

[0014] A FIG. 6. representa perfis de dissolução in vitro de comprimidos de PPA de liberação prolongada formulados com fosfolipídios e 5% e 10% de beenato de glicerila.

[0015] A FIG. 7. representa perfis de dissolução in vitro de comprimidos de PPA de liberação prolongada formulados com fosfolipídios e 10% e 20% de óleo de semente de algodão.

[0016] A FIG. 8. representa perfis de dissolução in vitro de comprimidos de liberação prolongada de guaifenesina formulados com fosfolipídios.

[0017] A FIG. 9. representa perfis de dissolução in vitro de comprimidos de liberação prolongada de dextrometorfano HBr formulados com fosfolipídios.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0018] A presente descrição refere-se a composições mastigáveis de liberação prolongada que incluem pelo menos um lipídio anfipático. Um “lipídio anfipático,” neste contexto, refere-se a qualquer molécula que é lipofílica e tem pelo menos uma região que é polar ou iônica (i.e., hidrofílica). As composições de liberação prolongada da presente descrição podem conter, consistem essencialmente de, ou consistem de: (i) pelo menos um ingrediente ativo, (ii) pelo menos um lipídio anfipático, e (iii) pelo menos um agente de volume e/ou de esferonização. Além disso, a composição de liberação prolongada da presente descrição pode tomar a forma de comprimidos ou multiparticulados. Em certas modalidades, as composições de liberação prolongada aqui fornecidas são capazes de manter a liberação prolongada de ingredientes ativos após mastigação ou após serem fragmentadas em pedaços menores. Em outras modalidades, as composições da presente descrição possuem uma explosão inicial mínima de ingredientes ativos para permitir a fabricação de formulações de mascaramento de gosto.

[0019] A não ser que indicado de outra forma, qualquer percentagem em peso é o peso do componente listado em relação ao peso total de uma composição, ao peso total de um comprimido ou ao peso total de um multiparticulado.

[0020] Neste contexto, o termo “e/ou,” quando usado em uma lista de dois ou mais itens, significa que qualquer um dos itens listados pode ser empregado sozinho ou qualquer combinação de dois ou mais dos itens listados pode ser empregada. Por exemplo, se uma composição é descrita como contendo os componentes A, B, e/ou C, a composição pode conter A sozinho; B sozinho; C sozinho; A e B combinados; A e C combinados, B e C combinados; ou A, B, e C combinados.

[0021] No contexto da presente descrição, o termo "cerca de" refere-se a qualquer valor na faixa de 90% a 110% do valor especificado.

Lipídios anfipáticos

[0022] A composição de liberação prolongada da presente descrição inclui um ou mais lipídios anfipáticos. Em certas modalidades, os lipídios anfipáticos podem conter pelo menos cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50 porcento em peso de uma composição, comprimido, ou multiparticulado. Adicionalmente ou alternativamente, os lipídios anfipáticos podem conter não mais do que cerca de 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, ou 5 porcento em peso de uma composição, comprimido, ou multiparticulado.

[0023] Em uma modalidade, os lipídios anfipáticos podem incluir qualquer lipídio que apresente tanto propriedades hidrofílicas quanto lipofílicas. Em certas modalidades, os lipídios anfipáticos são selecionados no grupo que consiste em fosfolipídios, lecitinas, esteroides, esfingolipídios, ceramidas, e glicolipídios. Em uma modalidade mais particular, os lipídios anfipáticos são selecionados no grupo que consiste em fosfolipídios e lecitinas. Em uma modalidade, os lipídios anfipáticos não incluem lipídios formados a partir de polímeros hidrofóbicos e/ou polímeros hidrofílicos.

[0024] Fosfolipídios são lipídios anfipáticos que geralmente contêm caudas lipofílicas de hidrocarboneto e uma cabeça hidrofílica contendo um grupo fosfato. Devido a essa cabeça hidrofílica, fosfolipídios podem ser prontamente solúveis ou dispersíveis em vários solventes orgânicos. Lecitina é geralmente uma mistura não refinada de fosfolipídios que contém uma razão não definida de fosfatidilcolina. Razão de fosfatidilcolina na lecitina depende da fonte da lecitina.

[0025] Em uma modalidade, os fosfolipídios incluem fosfatidilcolina, fosfatidiletanol, fosfatidilserina, ou misturas dos mesmos. Em outra modalidade, os fosfolipídios incluem pelo menos cerca de 5, 10, 15, ou 20 e/ou não mais do que 99, 95, ou 90 porcento em peso de fosfatidilcolina. Fosfolipídios de exemplo incluem, por exemplo, PHOSPHOLIPON 90H e PHOSPHOLIPON 20 da LIPOID (Newark, NJ). Lecitinas de exemplo incluem, por exemplo, ULTRALEC da ARCHER DANIELS MIDLAND (Decatur, IL) e lecitina da BULKFOODS.COM (Toledo, OH).

[0026] Esteroides são lipídios anfipáticos que geralmente contêm uma estrutura base de pelo menos quatro anéis cicloalcano unidos. Vários grupos funcionais podem ser ligados a este núcleo de quatro anéis para conferir propriedades hidrofílicas ao esteroide. Esteroides de exemplo incluem, por exemplo, colesterol.

[0027] Os lipídios anfipáticos podem incluir, por exemplo, lipídios que são suspensos, dispersos ou dissolvidos em um solvente aquoso, hidroalcoólico ou orgânico. Em uma modalidade, os lipídios anfipáticos podem ser suspensos, dispersos, ou dissolvidos em um solvente selecionado no grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, acetato de etila, acetona, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade alternativa, os lipídios anfipáticos não incluem soluções de polímeros em solventes orgânicos.

[0028] Em certas modalidades, os lipídios anfipáticos não são expostos a quaisquer temperaturas que excedam seus pontos de fusão durante a produção das composições de liberação prolongada. Por exemplo, durante a produção das composições de liberação prolongada, os lipídios anfipáticos não podem ser submetidos a temperaturas que excedam 120°C, 110°C, 100°C, 90°C, 80°C, 70°C, 60°C, 50°C, 40°C, 35°C, ou 30°C. Diferentemente de lipídios baseados em cera convencionais, lipídios anfipáticos não precisam ser fundidos em qualquer grau para efetivamente encapsular os ingredientes ativos. A ausência de uma etapa de aquecimento pode reduzir os custos de produção e minimizar a degradação potencial dos ingredientes ativos durante a produção.

[0029] Existe a teoria de que o mecanismo envolvido nesta descrição é baseado na formação de uma matriz sólida do ingrediente ativo pelos lipídios anfipáticos. Os lipídios anfipáticos "selam" embutindo o ingrediente ativo na matriz. Para esclarecimento, os lipídios anfipáticos desta descrição não são usados como revestimento.

Ingredientes ativos

[0030] No contexto da presente descrição, o termo “ingrediente ativo” inclui qua(l)(is)quer ingrediente(s) ativo(s) e ingrediente(s) nutracêutico(s). Os ingredientes ativos da composição podem ser quaisquer ingredientes ativos (i.e., um composto ou uma composição) com efeitos farmacêuticos, terapêuticos, nutricionais ou cosméticos benéficos. Os ingredientes ativos podem conter pelo menos cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, ou 60 porcento em peso de uma composição, comprimido, ou multiparticulado. Adicionalmente ou alternativamente, os ingredientes ativos podem conter não mais de cerca de 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, ou 10 porcento em peso de uma composição, comprimido, ou multiparticulado.

[0031] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é fenilpropanolamina (“PPA”) ou seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g., cloridrato de fenilpropanolamina). PPA tem sido usado como um descongestionante e um supressor de apetite em humanos. Em medicina veterinária, é também usado para controlar incontinência urinária em cães.

[0032] Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser um ou mais analgésicos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como acetaminofeno, um agente analgésico de ação central, opiato, narcótico, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (“NSAID”), e/ou salicilato. NSAIDs de exemplo incluem, por exemplo, aspirina, carprofeno, deracoxib, etodolaco, firocoxib, celecoxib, diclofenaco, diflunisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido mefenâmico, meloxicam, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, rofecoxib, sulindac, tepoxalina, valdecoxib, e/ou vedaprofeno.

[0033] Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser uma ou mais medicações para tratamento de congestão respiratória, sintomas de alergia, corrimento nasal, ou tosse. Estas incluem, por exemplo, bromofeniramina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina, efedrina, guaifenesina, PPA, pseudoefedrina, e/ou sais aceitáveis dos mesmos.

[0034] Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser um antiepiléptico, antiataque, anticonvulsante, ou GABAérgicos. Estes incluem, por exemplo, barbituratos, benzodiazepinas, carbamatos, carbamazepinas, gabapentina, oxazolidinedionas, fenitoína, brometo de potássio, pregabalina, pirrolidinas, succinimidas, sulfonamidas, triazinas, topiramato, valproaminas, zonisamida, e/ou sais aceitáveis dos mesmos.

[0035] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um suplemento dietético ou nutracêutico, como vitaminas, multivitaminas (i.e., uma mistura de múltiplas vitaminas como uma mistura de duas ou mais vitaminas solúveis em gordura, uma mistura de duas ou mais vitaminas solúveis em água, e uma mistura de uma ou mais vitaminas solúveis em gordura e uma ou mais vitaminas solúveis em água), minerais, ervas ou outros produtos botânicos, aminoácidos, proteínas (e.g., concentrados de proteína do leite), antioxidantes (e.g., extrato de semente de uva e cardo mariano (milk thistle)), agentes anti- inflamatórios (e.g., bromelina), carotenoides (e.g., licopeno e luteína), flavonoides (e.g., quercetina e rutina), prebióticos (e.g., arabinogalactana e fruto-oligossacarídeos), e/ou agentes de perda de peso (e.g., garcinia cambogia).

[0036] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um ou mais agentes anti-infecciosos ou antimicrobianos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo, por exemplo, antibióticos β-lactama (e.g., amoxicilina, ampicilina, e ceftiofur), lincosamidas, clindamicina, aminoglicosídeos, cefalosporinas, macrolídeos, cetolídeos, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas (e.g., doxiciclina), cicloserina, vancomicina, linezolideo, oxazolidinona, pirimetamina, atovaquona, tigeciclina, glicilciclinas, anti- helmínticos, antifúngicos, agentes antimalária, antiprotozoários, hansenostáticos, agentes antituberculose, e/ou antiparasitas. Em outras modalidades, o agente anti-infeccioso é azitromicina, claritromicina, roxitromicina, eritromicina, telitromicina, ciprofloxacina, uma combinação de amoxicilina e clavulanato de potássio, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0037] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é uma tireoide ou um agente modulador de tireoide, incluindo lecotiroxina sódica útil para o tratamento de hipotiroidismo e metimazol útil para o tratamento de hipertiroidismo.

[0038] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um fármaco modificador de comportamento, como agentes antiansiedade e antidepressivos. Fármacos modificadores de comportamento de exemplo incluem, por exemplo, cloridrato de buspirona, cloridrato de fluoxetina, paroxetina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de clomipramina, doxepina, e cloridrato de imipramina.

[0039] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um agente antidiabético. Agentes antidiabéticos de exemplo incluem, por exemplo, glipizida, metformina, acarbose, e glibenclamida.

[0040] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um composto de ligação a fosfato. Compostos de exemplo incluem, por exemplo, cloridrato de sevelamer, carbonato de alumínio, e hidróxido de alumínio.

[0041] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um ou mais agentes antivirais ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como, por exemplo, abacavir, aciclovir, ganciclovir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, valaciclovir, e zidovudina.

[0042] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um antiácido como, por exemplo, antiácidos de sódio (e.g., fosfato trissódico), antiácidos de cálcio (e.g., carbonato de cálcio), antiácidos de alumínio (e.g., hidróxido de alumínio), antiácidos de magnésio (e.g., hidróxido de magnésio), e suas combinações.

[0043] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um ou mais de um regulador de crescimento de inseto (“IGR”) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como, por exemplo, metopreno, quinopreno, hidropreno, diflubenzuron, e/ou piriproxifeno.

[0044] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um ou mais antioxidantes ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como, por exemplo, ácido ascórbico, bromelana, extrato de semente de uva, cardo mariano (milk thistle), rosa mosqueta (rose hip), ácido alfa lipoico, beta caroteno, licopeno, luteína, e/ou alfa tocoferol.

[0045] Em certas modalidades, o ingrediente ativo é um ingrediente ativo de alta dose. Um ingrediente ativo de "alta dose" se refere a um ingrediente ativo que é oralmente administrado a uma dose diária de cerca de ou mais de 1 mg/kg de peso corporal a um paciente adulto humano ou um paciente adulto não humano. Em uma modalidade, o ingrediente ativo tem uma dose diária de cerca de ou mais do que 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, ou 50 mg/kg de peso corporal para um paciente adulto humano ou paciente adulto não humano. Em outra modalidade, o ingrediente ativo tem uma dose diária de cerca de ou mais do que 100, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, ou 1000 mg para um paciente adulto humano ou um paciente adulto não humano. Em ainda outra modalidade, os ingredientes ativos são aqueles que devem ser administrados em cerca de 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, ou 1 g por dose em um regime de duas vezes ao dia, uma vez ao dia, ou uma vez por tratamento.

[0046] Ingredientes ativos de alta dose de exemplo incluem, por exemplo, guaifenesina (100 mg/dose ou mais), aciclovir (200 mg/dose), acetaminofeno (300 mg/dose), metformina (500 mg/dose), gabapentina (100-800 mg/dose), glucosamina, sulfato de glucosamina, e glucosamina HCl (500 mg/dose).

[0047] Em certas modalidades, o ingrediente ativo tem uma meia- vida curta. Um ingrediente ativo de "meia-vida curta" se refere a um ingrediente ativo que tem uma meia-vida de cerca de ou menos do que 12 horas. Em outras modalidades, o ingrediente ativo da presente descrição tem uma meia-vida de cerca de ou menos do que cerca de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, ou 2 horas em um paciente humano ou não humano. Em geral, um ingrediente ativo de meia-vida curta deve ser tomado mais do que duas vezes ao dia em suas formas de liberação imediata para manter o nível de concentração no sangue eficaz durante o dia.

[0048] Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser insolúvel, ligeiramente solúvel, pouco solúvel, solúvel, facilmente solúvel, ou muito solúvel em água.

[0049] Em certas modalidades, a composição pode conter adicionalmente um segundo ingrediente ativo. Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo pode ter o mesmo efeito farmacológico ou efeito farmacológico similar do primeiro ingrediente ativo. Em outra modalidade, o segundo ingrediente ativo pode ter um efeito farmacológico diferente do primeiro ingrediente ativo.

[0050] Agente secundário de liberação prolongada

[0051] Em certas modalidades, um agente secundário de liberação prolongada pode ser adicionado à composição para complementar e reforçar lipídios anfipáticos. Nessa modalidade, o agente secundário de liberação prolongada forma pelo menos cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50 porcento em peso de uma composição, comprimido, ou multiparticulado. Adicionalmente ou alternativamente, o agente secundário de liberação prolongada pode formar não mais do que cerca de 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, ou 5 porcento em peso da composição, comprimido, ou multiparticulado.

[0052] Em uma modalidade, o agente secundário de liberação prolongada é diferente dos lipídios anfipáticos. O agente secundário de liberação prolongada pode ser constituído, por exemplo, de ésteres de um álcool graxo e um ácido graxo saturado e/ou insaturado, glicerídeos (mono-, di- ou triglicerídeos) de ácidos graxos saturados e insaturados, gorduras hidrogenadas, óleos vegetais hidrogenados, colesterol, hidrocarbonetos, ceras, polímeros hidrofóbicos tendo uma espinha dorsal de hidrocarboneto, polímeros hidrofílicos tendo uma espinha dorsal de hidrocarboneto, ou uma combinação dos mesmos.

[0053] Em uma modalidade, o agente secundário de liberação prolongada inclui uma cera, como ceras animais e de insetos (e.g., cera de abelha, cera chinesa, cera de goma-laca, cera de espermacete, e cera de lanolina), ceras vegetais (e.g., cera de loureiro, cera de candelila, cera de carnaúba, cera de rícino, cera de esparto, cera do Japão, óleo de jojoba, cera de ouricuri, e cera de farelo de arroz), ceras minerais (e.g., ceras de ceresina, cera montana extraída de lignito e carvão marrom, ozocerita, e ceras de turfa), ceras de petróleo (e.g., cera de parafina e cera microcristalina), e/ou ceras sintéticas (e.g., ceras de polietileno, ceras quimicamente modificadas, ceras de amida substituída, e alfa-olefinas polimerizadas).

[0054] Em outra modalidade, o agente secundário de liberação prolongada inclui cera vegetal, cera de candelila, cera de carnaúba, cera de rícino, cera de esparto, cera do Japão, óleo de jojoba, cera de ouricuri, e/ou cera de farelo de arroz.

[0055] Em ainda outra modalidade, o agente secundário de liberação prolongada inclui óleos vegetais hidrogenados como, por exemplo, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, óleo de soja parcialmente hidrogenado, e álcool de estearila.

[0056] Agentes de volume ou de esferonização

[0057] As composições de liberação prolongada da presente descrição também incluem um ou mais agentes de volume ou de esferonização. Os agentes de volume ou de esferonização podem formar pelo menos cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 45, ou 50 porcento em peso da composição, comprimido, ou multiparticulado. Adicionalmente ou alternativamente, o agente de volume ou de esferonização pode formar não mais do que cerca de 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, ou 50 porcento em peso da composição, comprimido, ou multiparticulado.

[0058] Um "agente de volume," neste contexto, se refere a um agente que melhora a capacidade da composição de liberação prolongada de formar uma massa plástica coesiva que pode ser subsequentemente granulada ou extrudada e comprimida em comprimidos.

[0059] Um "agente de esferonização," neste contexto, se refere a um agente que melhora a capacidade da composição de liberação prolongada de formar uma massa plástica coesiva que pode ser subsequentemente esferonizada para produzir péletes esféricos ou fragmentada para formar péletes não esféricos.

[0060] Em uma modalidade, o agente de volume ou de esferonização é selecionado em um grupo que consiste em celulose microcristalina, amido, carboximetilcelulose sódica, amido pré- gelatinizado, fosfato dicálcico, açúcar em pó, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, lactose, manitol, caulim, cloreto de sódio, sorbitol, e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o agente de volume ou de esferonização é celulose microcristalina. Em outras modalidades, o agente de volume ou de esferonização é uma combinação de celulose microcristalina e fosfato dicálcico.

[0061] Liberação Prolongada

[0062] A composição de liberação prolongada da presente descrição provê liberação prolongada do ingrediente ativo. O termo "liberação prolongada," neste contexto, se refere a uma liberação de um ingrediente ativo que ocorre mais vagarosamente em relação a uma forma de dosagem de liberação imediata. O termo pode ser usado intercambiavelmente com "liberação lenta," "liberação controlada," "liberação modificada," ou "liberação estendida." A propriedade de liberação prolongada de uma composição é tipicamente medida por um método de dissolução in vitro e confirmado por um perfil concentração no sangue-tempo in vivo (i.e., um perfil farmacocinético).

[0063] O termo "formas de dosagem de liberação imediata" se refere a formas de liberação em que pelo menos 75% do ingrediente ativo é liberado ou dissolvido em cerca de meia hora após administração in vivo ou em um ensaio de dissolução in vitro conhecido na arte ou testado usando um aparelho de dissolução USP II.

[0064] Em certas modalidades, a composição de liberação prolongada libera o ingrediente ativo de uma maneira quase linear por pelo menos cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, ou 16 horas. Um ingrediente ativo é liberado de uma maneira "quase linear" por um período especificado de tempo se a taxa de liberação do agente não se altera mais do que 20% em cada hora no período especificado de tempo.

[0065] Em certas modalidades, a composição de liberação prolongada tem uma taxa de dissolução in vitro, medida por um Aparelho de Dissolução USP II, de pelo menos cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, ou 30% do ingrediente ativo liberado após 2 horas, pelo menos cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, ou 40% do ingrediente ativo liberado após 4 horas, pelo menos cerca de 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ou 50% do ingrediente ativo liberado após 6 horas, pelo menos cerca de 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ou 50% do ingrediente ativo liberado após 8 horas, pelo menos cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, ou 55% do ingrediente ativo liberado após 10 horas, pelo menos cerca de 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, ou 70% do ingrediente ativo liberado após 12 horas, e/ou pelo menos cerca de 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, ou 80% do ingrediente ativo liberado após 16 horas.

[0066] Em certas modalidades, a composição de liberação prolongada tem uma taxa de dissolução in vitro, medida por um aparelho de dissolução USP II, de não mais do que cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% do ingrediente ativo liberado após 2 horas, não mais do que cerca de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% do ingrediente ativo liberado após 4 horas, não mais do que cerca de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% do ingrediente ativo liberado após 6 horas, não mais do que cerca de 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% do ingrediente ativo liberado após 8 horas, não mais do que cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% do ingrediente ativo liberado após 10 horas, não mais do que cerca de 60%, 70%, 80%, ou 90% do ingrediente ativo liberado após 12 horas, e/ou não mais do que cerca de 70%, 80%, ou 90% do ingrediente ativo liberado após 16 horas.

[0067] O termo "explosão inicial" se refere a liberação não controlada ou rápida do ingrediente ativo (e.g., mais do que 10% da carga do fármaco) de uma forma de dosagem imediatamente após uma exposição a um meio aquoso (como saliva ou fluido gástrico). Uma explosão é indesejada uma vez que anula o objetivo de uma liberação prolongada e/ou mascaramento de sabor para uma composição mastigável.

[0068] Em certas modalidades, a composição de liberação prolongada pode ter uma explosão inicial mínima de não mais do que cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% durante os primeiros 1 a 5 minutos medida em um ensaio de dissolução in vitro por um aparelho de dissolução USP II. Essa característica permite a realização de formulações de mascaramento de sabor para ingredientes ativos com gostos desagradáveis (e.g., fenilpropanolamina, ibuprofeno, acetaminofeno, e certas vitaminas).

[0069] Em certas modalidades, as composições de liberação prolongada são mastigáveis. "Mastigável," neste contexto, se refere à capacidade de um comprimido ou composição multiparticulada manter sua propriedade de liberação prolongada e propriedade de mascaramento de sabor se fragmentados em vários pedaços menores.

[0070] Em certas modalidades, quando os comprimidos ou multiparticulados são quebrados em vários fragmentos, a composição fragmentada pode manter uma taxa de dissolução in vitro do ingrediente ativo, medida por um Aparelho de dissolução USP II, de não mais do que cerca de 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, ou 20% do ingrediente ativo liberado após 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 horas.

[0071] Em certas modalidades, a taxa média de dissolução in vitro da composição de liberação prolongada nas formas de comprimido ou multiparticulado, medida por um Aparelho de dissolução USP II, não aumenta em mais do que cerca de 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% durante as primeiras 2, 4, 6, 8, 10, ou 12 horas quando os comprimidos ou péletes são fragmentados.

[0072] Em certas modalidades, a composição de liberação prolongada, quando administrada oralmente a um paciente com necessidade da dose diária equivalente de uma formulação de liberação imediata, provê uma concentração no plasma de seu ingrediente ativo igual ou maior que sua concentração mínima efetiva por um período de tempo pelo menos igual, ou cerca de 1,5, 2, 3, 4, ou 5 vezes aquele da formulação de liberação imediata administrada em uma dose diária padrão (i.e., a dose diária de acordo com a descrição oficial do produto para formulação ou a dose aprovada por uma autoridade regulatória para formulação).

Multiparticulados

[0073] Em certas modalidades, a composição de liberação prolongada está na forma de multiparticulados, que são partículas discretas que constituem uma forma de dosagem de unidades múltiplas. Multiparticulados incluem, por exemplo, péletes (e.g., péletes esféricos ou não esféricos) e grânulos.

[0074] O termo "péletes" refere-se a partículas pequenas com formatos e tamanhos aproximadamente uniformes produzidos por um processo de extrusão. Uma "partícula pequena" refere-se a uma partícula cujo diâmetro, comprimento, altura e largura é no máximo 10 mm (e.g., no máximo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 mm).

[0075] Em certas modalidades, a composição da presente descrição está na forma de péletes esféricos. O termo "pélete esférico" se refere a contas, glóbulos, partículas esféricas, esferoides, ou similares que são redondos ou de forma aproximadamente redonda e são geralmente feitos por um processo de extrusão ou de esferonização.

Ingredientes e Revestimentos Adicionais

[0076] Opcionalmente, a composição de liberação prolongada pode conter um ou mais excipientes, incluindo ligantes, antioxidantes, colorantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, e saborizantes. Em uma modalidade, os excipientes podem formar pelo menos cerca de 0,1, 1, 5, 10, ou 15 e/ou não mais do que cerca de 50, 40, 25, 20, 15, ou 10 em peso da composição, comprimido, ou multiparticulado.

[0077] Ligantes adequados incluem hidroxialquil celuloses solúveis em água como povidona, polivinilpirrolidona, goma xantana, gomas de celulose (e.g., hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose (“HPMC”), e carboximetilcelulose sódica (“CMC”)), gelatina, amido, e/ou polímeros insolúveis em água (e.g., amido pré- gelatinizado, polímeros ou copolímeros acrílicos, ou alquil celuloses como etil celulose).

[0078] Antioxidantes adequados incluem hidroxianisol butilado (“BHA”), hidroxitolueno butilado (“BHT”), vitamina E, e/ou palmitato de ascorbila.

[0079] Corantes adequados podem ser selecionados entre quaisquer pigmentos ou corantes FD&C.

[0080] Lubrificantes adequados incluem talco, ácido esteárico, óleo vegetal, estearato de cálcio, estearato de zinco, e/ou estearato de magnésio.

[0081] Agentes de deslizamento adequados incluem talco, dióxido de silício, e amido de milho.

[0082] Outros excipientes que podem ser incorporados nas composições de liberação prolongada incluem preservativos ou qualquer outro excipiente comumente usado na indústria farmacêutica.

[0083] Em certas modalidades, a composição da presente descrição é opcionalmente revestida para controle adicional de liberação de fármaco, aparência, proteção conta umidade, melhoria de gosto ou aroma.

[0084] O termo "revestimento barreira de liberação prolongada" refere-se a um revestimento dos comprimidos ou multiparticulados que torna substancialmente mais lenta a liberação do ingrediente ativo. Mais especificamente, a presença de um revestimento barreira de liberação prolongada reduz a taxa de dissolução in vitro do ingrediente ativo nas primeiras duas horas em pelo menos cerca de 50%.

[0085] Materiais de revestimento de liberação prolongada adequados incluem ceras e polímeros insolúveis em água como óleo vegetal hidrogenado (e.g., óleo de semente de algodão hidrogenado), polimetacrilatos, e/ou celuloses insolúveis em água (e.g., etilcelulose).

Modalidades de Exemplo

[0086] Salvo indicação em contrário, as formulações de exemplo descritas nesta seção podem conter qualquer ingrediente ativo, especialmente um ou mais dos especificamente descritos acima, qualquer lipídio anfipático, qualquer agente secundário de liberação prolongada, e qualquer agente de volume ou de esferonização. Além disso, essas formulações exemplares podem estar em forma de comprimido ou multiparticulado e prover liberação prolongada do ingrediente ativo.

[0087] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) de cerca de 1% a cerca de 70% em peso de um ingrediente ativo; (b) de 1% a 30% em peso de um ou mais lipídios anfipáticos; (c) de cerca de 10% a cerca de 80% em peso de um agente secundário de liberação prolongada, e (d) de cerca de 5% a cerca de 70% em peso de um agente de volume ou de esferonização.

[0088] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) de cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso de um ingrediente ativo; (b) de cerca de 0,5% a cerca de 40% em peso de um ou mais lipídios anfipáticos; e (c) de cerca de 10% a cerca de 60% em peso de um ou mais agentes de volume ou de esferonização.

[0089] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) de cerca de 3% a cerca de 25% em peso de um ingrediente ativo; (b) de 1% a 15% em peso de um ou mais lipídios anfipáticos; (c) de cerca de 5% a cerca de 55% em peso de um agente secundário de liberação prolongada, e (d) de cerca de 15% a cerca de 45% em peso de um agente de volume ou de esferonização.

[0090] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) de cerca de 1% a cerca de 80% em peso de um ingrediente ativo; (b) de 1% a 30% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica; (c) de cerca de 1% a cerca de 70% em peso de óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, ou cera vegetal, e (d) de cerca de 5% a cerca de 50% em peso de celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, ou uma mistura dos mesmos.

[0091] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) de cerca de 3% a cerca de 25% em peso de um ingrediente ativo; (b) de 1% a 15% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica; (c) de cerca de 1% a cerca de 25% em peso de óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, ou cera vegetal, e (d) de cerca de 15% a cerca de 45% em peso de celulose microcristalina, etilcelulose, fosfato dicálcico ou uma mistura dos mesmos.

[0092] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) de cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso de cloridrato de fenilpropanolamina; (b) de 0,5% a 10% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica; (c) de cerca de 10% a cerca de 40% em peso de celulose microcristalina, e (d) de cerca de 5% a cerca de 25% em peso de fosfato dicálcico.

[0093] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) de cerca de 1% a cerca de 10% em peso de cloridrato de fenilpropanolamina; (b) de 5% a 25% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica; (c) de cerca de 40% a cerca de 65% em peso de óleo vegetal hidrogenado ou óleo vegetal (e.g., óleo de semente de algodão hidrogenado, ácido esteárico, e cera de carnaúba), (d) de cerca de 15% a cerca de 35% em peso de celulose microcristalina, e (e) de cerca de 10% a cerca de 20% em peso de fosfato dicálcico.

[0094] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) de cerca de 1% a cerca de 50% em peso de multivitaminas e minerais, (b) de cerca de 1% a cerca de 25% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica, (c) de cerca de 1% a cerca de 20% em peso de óleo vegetal hidrogenado ou cera vegetal (e.g., óleo de semente de algodão hidrogenado, ácido esteárico, ou cera de carnaúba), e (d) de cerca de 10% a cerca de 50% em peso de celulose microcristalina.

[0095] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) de cerca de 5% a cerca de 30% em peso de um fármaco solúvel em água ou sal do mesmo, (b) de cerca de 1% a cerca de 25% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica, (c) de cerca de 5% a cerca de 50% em peso de óleo vegetal hidrogenado ou cera vegetal (e.g., óleo de semente de algodão hidrogenado, ácido esteárico, ou cera de carnaúba), e (d) de cerca de 15% a cerca de 60% em peso de celulose microcristalina.

[0096] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) cerca de 8% ou 9% em peso de cloridrato de fenilpropanolamina; (b) cerca de 8,5% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica; (c) cerca de 10% em peso de óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, ou cera vegetal (e.g., óleo de semente de algodão hidrogenado e cera de carnaúba), (d) cerca de 24% em peso de celulose microcristalina, e (e) cerca de 14% em peso de fosfato dicálcico.

[0097] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) cerca de 8,25% em peso de cloridrato de fenilpropanolamina; (b) cerca de 16,5% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica; (c) cerca de 48% em peso de óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, ou cera vegetal (e.g., óleo de semente de algodão hidrogenado e cera de carnaúba), (d) cerca de 24% em peso de celulose microcristalina, e (e) cerca de 14% em peso de fosfato dicálcico.

[0098] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) cerca de 10% em peso de cloridrato de fenilpropanolamina; (b) cerca de 8,5% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica; (c) cerca de 1 a cerca de 10% em peso de óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, ou cera vegetal (e.g., óleo de semente de algodão hidrogenado e cera de carnaúba), (d) cerca de 27% em peso de celulose microcristalina, e (e) cerca de 24% em peso de fosfato dicálcico.

[0099] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) cerca de 8,25% em peso de guaifenesina; (b) cerca de 8,25% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica; (c) cerca de 1% em peso de óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, ou cera vegetal (e.g., óleo de semente de algodão hidrogenado e cera de carnaúba), (d) cerca de 25% em peso de celulose microcristalina, e (e) cerca de 33% em peso de fosfato dicálcico.

[00100] Em certas modalidades, a composição da presente descrição em forma de comprimido ou multiparticulado inclui, consiste essencialmente de, ou consiste em: (a) cerca de 0,9% em peso de dextrometorfano HBr; (b) cerca de 8,25% em peso de fosfolipídios de uma dispersão alcoólica; (c) cerca de 1% em peso de óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, ou cera vegetal (e.g., óleo de semente de algodão hidrogenado e cera de carnaúba), (d) cerca de 25% em peso de celulose microcristalina, e (e) cerca de 40% em peso de fosfato dicálcico.

Formas de Dosagem

[00101] Em outro aspecto, são fornecidas formas de dosagem oral que incluem as composições aqui divulgadas. O termo "forma de dosagem oral" refere-se a um dispositivo que transfere, coletivamente, por ingestão oral, o montante desejado de um ingrediente ativo, para atingir uma dose desejada do ingrediente ativo. Tipicamente, a forma de dosagem oral é um pó para suspensão oral, uma dose unitária em pacote ou sachê, um comprimido, ou uma cápsula.

[00102] Em certas modalidades, os péletes da presente descrição podem ser misturados com um veículo e embalados em um recipiente como um frasco com tampa roscada. Antes da dosagem, adiciona-se água ou outro líquido à mistura e sacode-se para formar uma "suspensão oral." Nesta suspensão oral, os péletes contendo o ingrediente ativo podem ser (a) completamente suspensos no veículo, ou (b) parcialmente suspensos no veículo e parcialmente em solução com o veículo.

[00103] Em certas modalidades, a composição multiparticulada da presente descrição pode ser misturada com ou colocada na ração para permitir que o paciente animal coma voluntariamente.

[00104] O termo "veículo" refere-se a uma mistura que facilita a suspensão de péletes e melhora o gosto de uma suspensão oral. Um veículo útil nesta invenção pode conter agentes de suspensão, agentes antiaglomerantes, cargas, adoçantes, saborizantes, colorantes, e/ou lubrificantes.

[00105] Exemplos de agentes de suspensão ou espessantes incluem goma xantana, amido, goma guar, alginato de sódio, carboximetil celulose, carboximetil celulose sódica, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, ácido poliacrílico, sílica gel, silicato de alumínio, silicato de magnésio, e/ou dióxido de titânio.

[00106] Exemplos de agentes antiaglomerantes ou cargas incluem óxido de silício coloidal ou lactose.

[00107] Em certas modalidades, a forma de dosagem pode ser embalada em um frasco, pacote, bolsa, sachê ou cápsula.

[00108] Em certas modalidades, a forma de dosagem inclui o ingrediente ativo em uma dose de pelo menos cerca de 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 750, 800, ou 900 mg, ou cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 gramas por dose.

[00109] Em certas modalidades, a forma de dosagem é para uso de dose única. "Dose única," neste contexto, refere-se a administrar somente uma dose de um ingrediente ativo no curso total da terapia.

[00110] Em certas modalidades, a forma de dosagem, na administração oral a um paciente com necessidade da mesma provê uma concentração no plasma do agente ativo no paciente na concentração mínima eficaz ou acima dela por pelo menos cerca de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, ou 168 horas.

[00111] Em certas modalidades, a forma de dosagem, na administração oral a um paciente com necessidade da mesma provê uma concentração no plasma do agente ativo no paciente na concentração mínima eficaz ou acima dela por um período de tempo que é pelo menos cerca de 2, 3, 4, ou 5 vezes aquele de uma formulação de liberação imediata administrada em uma dose padrão. Métodos de Produção da Composição de liberação prolongada

[00112] Em outro aspecto, a presente descrição provê um método para fabricação das composições e formas de dosagem aqui descritas.

[00113] Em certas modalidades, a presente descrição provê um método para fabricar a composição de liberação prolongada que consiste em:

[00114] combinar um ou mais ingredientes ativos com um ou mais lipídios anfipáticos em um solvente para produzir uma solução ou suspensão contendo ativo; (b) misturar a solução ou suspensão contendo ativo com pelo menos um agente de esferonização ou agente de volume para produzir uma mistura; e (c) conformar a mistura em comprimidos. Nessa modalidade, as etapas (a)-(c) são realizadas em temperaturas que não excedem o ponto de fusão dos lipídios anfipáticos. O solvente pode ser selecionado no grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, acetato de etila, acetona, e suas misturas.

[00115] Em outra modalidade, o método consiste em: (a) combinar um ou mais ingredientes ativos com um ou mais lipídios anfipáticos em um solvente para produzir uma solução ou suspensão contendo ativo; (b) misturar a solução ou suspensão contendo ativo com pelo menos um agente de esferonização ou agente de volume para produzir uma mistura; (c) granular ou extrudar a mistura da etapa (b) para produzir grânulos ou extrudados úmidos da dita composição de liberação prolongada secar os ditos grânulos úmidos; secar os grânulos ou extrudados para produzir um grânulos ou extrudado seco e (e) dimensionar os grânulos secos ou fragmentar os extrudados secos para formar péletes. Nessa modalidade, as etapas (a)-(e) são realizadas em temperaturas que não excedem o ponto de fusão dos lipídios anfipáticos. Em outra modalidade, as etapas (a)-(e) são realizadas em temperaturas que não excedem 120°C, 110°C, 100°C, 80°C, 60°C, 50°C, 40°C, 35°C, ou 30°C. Em ainda outra modalidade, pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 99, ou 99,9 porcento do ingrediente ativo adicionado na etapa (a) permanece presente nos extrudados, grânulos, ou péletes das etapas (d) ou (e).

[00116] Neste contexto, o termo "grânulos" refere-se a pequenas partículas sem formatos e tamanhos aproximadamente uniformes formadas pelo processo da presente descrição Grânulos geralmente são menos uniformes em tamanho ou formato do que péletes.

[00117] Em certas modalidades, os grânulos ou péletes secos são adicionalmente adicionados em cápsulas.

[00118] Em certas modalidades, os grânulos ou péletes secos são adicionalmente revestidos com uma composição de revestimento aqui fornecida.

[00119] Em certas modalidades, os grânulos ou péletes secos são adicionalmente misturados com outros ingredientes de formação de comprimidos e prensados em comprimidos. Em outras modalidades, os comprimidos são adicionalmente revestidos com uma composição de revestimento aqui fornecida.

[00120] A etapa de secagem é principalmente usada para remover água, solvente hidroalcoólico ou orgânico da mistura e fazer com que os grânulos/extrudados/péletes endureçam suficientemente. Uma temperatura mais baixa (e.g., de não mais do que cerca de 40°C, 35°C, ou 30°C) é usualmente suficiente para a finalidade de secagem e é preferida para a estabilidade do ingrediente ativo. Em uma modalidade preferida, a etapa de secagem não ocorre em temperaturas que excedem os pontos de fusão dos lipídios anfipáticos. Por exemplo, a etapa de secagem não excede as temperaturas de 120°C, 110°C, 100°C, 80°C, 60°C, 50°C, 40°C, 35°C, ou 30°C.

[00121] O tempo de secagem pode variar de 10 minutos a várias horas ou mais dependendo do tamanho da batelada, eficiência do secador usado e temperatura de secagem. O estágio de secagem continuará até que uma porção substancial de água, solvente hidroalcoólico ou orgânico tenha sido removida grânulos ou extrudados. Neste contexto, o termo “seco,” usado em conjunto com os grânulos, extrudados, e péletes, refere-se a grânulos, extrudados, ou péletes tendo um teor residual de solvente de menos do que 10 porcento em peso. Em outras modalidades, a etapa de secagem pode continuar até que os grânulos, extrudados, ou péletes contenham um teor de solvente residual de não mais do que 7, 5, ou 3 porcento em peso.

[00122] Em certas modalidades, a etapa de secagem pode ser realizada em um liofilizador, processo de leito fluidizado, forno de convecção, ou forno de micro-ondas.

[00123] Em certas modalidades, o método da presente descrição não utiliza uma etapa de aquecimento que usa temperaturas que excedem os pontos de fusão dos lipídios anfipáticos. Nessa modalidade, os ingredientes ativos apresentam pouca ou nenhuma degradação durante o método de produção aqui fornecido.

[00124] Em certas modalidades, os grânulos, péletes, extrudados, ou comprimidos secos produzidos por meio do processo de extrusão são adicionalmente revestidos com uma composição de revestimento. Essa composição de revestimento pode conter lipídios anfipáticos, um agente secundário de liberação prolongada, um saborizante, um colorante, ou uma combinação dos mesmos.

Métodos de Uso das Composições

[00125] Em um aspecto, a presente descrição provê métodos para uso das composições de liberação prolongada e formas de dosagem aqui descritas para tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios. As doenças ou distúrbios incluem, por exemplo, incontinência, congestão, hipotiroidismo, hipertiroidismo, ansiedade, depressão e outros distúrbios comportamentais, dor, inflamação, infecção, diabetes, hiperfosfatemia, doenças crônicas, e deficiências dietéticas. Como previamente mencionado, a composição de liberação prolongada aqui descrita pode ser usada para tratar doenças ou distúrbios em pacientes humanos ou não humanos.

[00126] Esta invenção pode ser adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos de modalidades da mesma, embora deva ser entendido que estes exemplos são incluídos meramente para fins de ilustração e não se pretenda limitar o escopo da invenção a não ser que especificamente indicado.

EXEMPLOS HABILITADOS

[00127] Os seguintes exemplos são fornecidos com a finalidade de ilustração e não de limitação.

Exemplo 1

[00128] Comprimidos mastigáveis de liberação prolongada contendo PPA foram preparados misturando, primeiramente, fosfolipídios (PHOSPHOLIPON 90, “PL90H”) com um PPA dissolvido em etanol em cerca de 30°C a cerca de 40°C para produzir uma dispersão. Usando um misturador de baixo cisalhamento, celulose microcristalina, mistura de fígado, e fosfato dicálcico foram misturados com a dispersão para produzir um material molhado em massa. Extrudados (i.e., grânulos úmidos) foram produzidos passando o material úmido através de uma peneira de malha 16. Os grânulos foram secos em temperatura ambiente de um dia para o outro até o nível de umidade não ser superior a 5% em peso. Os grânulos secos foram, então, adicionalmente fragmentados forçando-os através de uma peneira de malha 10. Os grânulos classificados por tamanho (sized) foram então misturados com um ácido esteárico lubrificante. Finalmente, os grânulos foram prensados em comprimidos tendo o peso alvo e apresentando uma dureza de menos de 20 kP. Os comprimidos de liberação prolongada continham PPA e montantes variados de fosfolipídios como mostrado na TABELA 1. A potência de PPA em cada uma das amostras de comprimido foi calculada usando um método de RP-HPLC. TABELA 1

[00129] Os per fis de dissolução in vitro dos comprimidos de liberação prolongada foram testados usando um Aparelho de dissolução USP II. Cada amostra testada foi filtrada através de um filtro de 10 mícrons antes do teste. Os perfis de dissolução in vitro dos comprimidos de liberação prolongada foram comparados a comprimidos de PPA de liberação prolongada contendo hipromelose (“HPMC”), 100 mg PPA, e nenhum fosfolipídio. A formulação deste comprimido é mostrada na TABELA 1. Os perfis de dissolução in vitro dos comprimidos de liberação prolongada da TABELA 1 são apresentados na FIG. 1. Os comprimidos contendo 16,5% e 8,25% de fosfolipídios demonstraram taxas de dissolução similares ao comprimido de HPMC. As duas formulações liberaram continuamente PPA ao longo de um período de 16 horas, atendendo assim critérios USP para comprimidos de PPA de liberação prolongada.

[00130] Exemplo 2 Este exemplo focalizou os efeitos que PHOSPHOLIPON 20 teve na dissolução in vitro dos comprimidos mastigáveis de liberação prolongada. Comprimidos de liberação prolongada foram preparados usando o método indicado no Exemplo 1. Os comprimidos de liberação prolongada continham 100 mg de PPA e montantes variados de fosfolipídios (PHOSPHOLIPON 20, “PL20”) como mostrado na TABELA 2. A potência de PPA dos comprimidos foi confirmada usando o método indicado no Exemplo 1. Tabela 2

[00131] Os perfis de dissolução in vitro dos comprimidos de liberação prolongada foram testados como indicado no Exemplo 1. Os perfis de dissolução in vitro dos comprimidos de liberação prolongada da TABELA 2 são apresentados na FIG. 2. Os comprimidos contendo 24,75% e 16,5% de PHOSPHOLIPON 20 demonstraram taxas de dissolução similares às do comprimido de HPMC PPA do Exemplo 1. As duas formulações liberaram consistentemente PPA ao longo de um período de 16 horas, atendendo assim critérios USP para comprimidos PPA de liberação prolongada.

Exemplo 3

[00132] Este exemplo focalizou os efeitos que diferentes tipos de lecitina têm na dissolução in vitro dos comprimidos mastigáveis de liberação prolongada. Comprimidos de liberação prolongada foram preparados usando o método indicado no Exemplo 1. Os comprimidos de liberação prolongada continham 100 mg de PPA e lecitina de BULKFOODS.COM ou ULTRALEC como mostrado na TABELA 3. A potência de PPA dos comprimidos foi confirmada usando o método indicado no Exemplo 1. Tabela 3

[00133] Os perfis de dissolução in vitro dos comprimidos de liberação prolongada foram testados como indicado no Exemplo 1. Os perfis de dissolução in vitro dos comprimidos de liberação prolongada da TABELA 3 são apresentados na FIG. 3. Os dois comprimidos de liberação prolongada contendo lecitina liberaram consistentemente PPA ao longo de um período de 16 horas, atendendo assim critérios USP para comprimidos de PPA de liberação prolongada.

Exemplo 4

[00134] Este exemplo focalizou a produção de comprimidos mastigáveis de liberação prolongada contendo PPA com propriedades de mascaramento de sabor. Os comprimidos de liberação prolongada foram produzidos adicionando e dissolvendo PPA em isopropanol em cerca de 30°C. Colesterol foi, então, adicionado e dissolvido na mistura. Após a dissolução do colesterol, fosfolipídios (PHOSPHOLIPON 20) foram adicionados à mistura para produzir uma dispersão homogênea. Separadamente, os ingredientes secos (i.e., fosfato dicálcico, celulose microcristalina, e mistura de fígado) foram adicionados a um misturador de baixo cisalhamento e misturados. A mistura em isopropanol foi, então, adicionada aos ingredientes secos e misturada até produzir uma mistura homogênea. A mistura homogênea foi passada através de uma peneira de malha 16 e os grânulos produzidos foram secos em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os grânulos secos foram adicionalmente fragmentados forçando-os através de uma peneira com malha 10. Os grânulos classificados por tamanho foram então misturados com um ácido esteárico lubrificante. Finalmente, os grânulos foram prensados em comprimidos tendo o peso alvo de 1200 mg e apresentando uma dureza de menos de 20 kP. Os comprimidos tinham peso de 1,2 g e forma redonda e eram adequados para administração a animais para a condição de incontinência. Como mostrado na TABELA 4, os comprimidos produzidos continham colesterol e, em alguns casos, uma mistura de fosfolipídios. A potência de PPA dos comprimidos foi confirmada usando o método indicado no Exemplo 1. Tabela 4

[00135] Os perfis de dissolução in vitro dos comprimidos de liberação prolongada foram testados como indicado no Exemplo 1. Como mostrado na FIG. 4, a combinação de colesterol e fosfolipídios forneceu uma liberação prolongada de PPA ao longo de cerca de 16 horas. Além disso, a mistura de colesterol e fosfolipídios nos comprimidos forneceu uma barreira de mascaramento de gosto eficaz para o gosto amargo de PPA.

Exemplo 5

[00136] Este exemplo focalizou a produção de comprimidos mastigáveis de PPA de liberação prolongada contendo fosfolipídios e etilcelulose. Os comprimidos de liberação prolongada foram produzidos adicionando e dissolvendo PPA em etanol a 30°C. Etilcelulose e fosfolipídios (PHOSPHOLIPON 90H) foram, então, adicionados à solução de PPA/etanol e misturados em até ser obtido um líquido homogêneo sem quaisquer partículas sólidas visíveis. Separadamente, os ingredientes secos (i.e., fosfato dicálcico, celulose microcristalina, e sabor de rosbife) foram adicionados a um misturador de baixo cisalhamento e misturados. O líquido homogêneo baseado em etanol foi, então, adicionado aos ingredientes secos e misturado até ser produzida uma mistura homogênea. A mistura homogênea foi passada através de uma peneira de malha 16 e os grânulos produzidos foram secos em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os grânulos secos foram adicionalmente fragmentados forçando-os através de uma peneira de malha 10. Os grânulos classificados por tamanho (sized) foram então misturados com um ácido esteárico lubrificante. Finalmente, os grânulos foram prensados em comprimidos com um punção/matriz circular biconvex(o)(a) de 1,6 cm. Como mostrado na Tabela 5, os comprimidos produzidos continham etilcelulose e fosfolipídios como os agentes de liberação prolongada. A potência de PPA dos comprimidos foi confirmada usando o método indicado no Exemplo 1. Tabela 5

[00137] Os perfis de dissolução in vitro dos comprimidos de liberação foram testados como indicado no Exemplo 1. Como representado na FIG. 5, a combinação de etilcelulose e fosfolipídios fornece uma liberação prolongada de PPA ao longo de cerca de 16 horas. Além disso, estes resultados indicam que fosfolipídios são um bom plastificante parta filmes de etilcelulose, que são usados para encapsular o PPA. Consequentemente, a etilcelulose é capaz de formar uma barreira de liberação controlada contínua e flexível para o PPA durante a dissolução. Adicionalmente, a etilcelulose plastificada com fosfolipídios mostrou flexibilidade equivalente a filmes de etilcelulose fundidos com plastificantes tradicionais como citrato de trietila e ftalato de dibutila.

Exemplo 6

[00138] Este exemplo focalizou a produção de comprimidos mastigáveis de PPA de liberação prolongada contendo beenato de glicerila. Os comprimidos de liberação prolongada foram produzidos adicionando e dissolvente PPA em etanol a 30°C. Beenato de glicerila (COMPRITOL 888 ATO) foi adicionado e misturado na solução de PPA/etanol. Após mistura do beenato de glicerila, fosfolipídios (PHOSPHOLIPON 90) foram, então adicionados e misturados até que uma emulsão bruta foi obtida. Separadamente, os ingredientes secos (i.e., fosfato dicálcico, celulose microcristalina, e sabor de rosbife) foram adicionados a um misturador de baixo cisalhamento e misturados. A emulsão bruta foi, então, adicionada aos ingredientes secos e misturada até que foi produzida uma mistura homogênea. A mistura homogênea foi passada através de uma peneira de malha 16 e grânulos produzidos foram secos em temperatura ambiente de um dia para o outro em temperatura ambiente. Os grânulos secos foram adicionalmente fragmentados forçando-os através de uma peneira com malha 10. Os grânulos classificados por tamanho (sized) foram então misturados com um ácido esteárico lubrificante. Finalmente, os grânulos foram prensados em comprimidos tendo o peso alvo de 1200 mg e apresentando uma dureza de menos de 20 kP. Como mostrado na Tabela 6, os comprimidos produzidos continham montantes variados de beenato de glicerila. A potência de PPA dos comprimidos foi confirmada usando o método indicado no Exemplo 1 Tabela 6

[00139] Os comprimidos produzidos foram partidos em quatro partes e então submetidos a análise de dissolução in vitro como indicado no Exemplo 1. Como representado na FIG. 6, os comprimidos contendo beenato de glicerila consistentemente liberaram PPA ao longo de um período de 16 horas, atendendo, assim, critérios de USP para comprimidos de PPA de liberação prolongada.

Exemplo 7

[00140] Este exemplo focalizou a produção de comprimidos mastigáveis de PPA de liberação prolongada contendo óleo de semente de algodão hidrogenado. Os comprimidos de liberação prolongada foram produzidos adicionando e dissolvendo PPA em etanol a 30°C. Óleo de semente de algodão hidrogenado (STEROTEX NF) foi adicionado e misturado na solução de PPA/etanol. Depois de se misturar o óleo de semente de algodão hidrogenado, fosfolipídios (PHOSPHOLIPON 90) foram adicionados e misturados até que uma emulsão bruta foi obtida. Separadamente, os ingredientes secos (i.e., fosfato dicálcico, celulose microcristalina, e sabor de rosbife) foram adicionados a um misturador de baixo cisalhamento e misturados. A emulsão bruta foi, então, adicionada aos ingredientes secos e misturada até que uma mistura homogênea foi produzida. A mistura homogênea foi passada através de uma peneira de malha 16 e os grânulos produzidos foram secos em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os grânulos secos foram adicionalmente fragmentados forçando-os através de uma peneira de malha 10. Os grânulos classificados por tamanho foram, então, misturados com um ácido esteárico lubrificante. Finalmente, os grânulos foram prensados em comprimidos tendo o peso alvo de 1200 mg e apresentando uma dureza de menos de 20 kP. Como mostrado na TABELA 7, os comprimidos produzidos continham montantes variados de óleo de semente de algodão hidrogenado. A potência de PPA dos comprimidos foi confirmada usando o método indicado no Exemplo 1. Tabela 7

[00141] Os comprimidos produzidos foram partidos em quatro partes e então submetidos a análise de dissolução in vitro como indicado no Exemplo 1. Como representado na FIG. 7, os comprimidos contendo óleo de semente de algodão hidrogenado consistentemente liberaram PPA ao longo de um período de 16 horas, atendendo, assim, critérios de USP para comprimidos de PPA de liberação prolongada.

Exemplo 8

[00142] Este exemplo focalizou a produção de comprimidos mastigáveis de liberação prolongada contendo guaifenesina. Os comprimidos de liberação prolongada foram produzidos adicionando e dissolvendo guaifenesina em etanol a 30°C. Fosfolipídios (PHOSPHOLIPON 90) foram adicionados e misturados até que uma emulsão bruta foi obtida. Separadamente, os ingredientes secos (i.e., fosfato dicálcico, celulose microcristalina, e sabor de rosbife) foram adicionados a um misturador de baixo cisalhamento e misturados. A emulsão bruta foi, então, adicionada aos ingredientes secos e misturada até que uma mistura homogênea foi produzida. A mistura homogênea foi passada através de uma peneira de malha 16 e os grânulos produzidos foram secos em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os grânulos secos foram adicionalmente fragmentados forçando-os através de uma peneira de malha 10. Os grânulos classificados por tamanho foram, então, misturados com um ácido esteárico lubrificante. Finalmente, os grânulos foram prensados em comprimidos tendo o peso alvo de 1200 mg e apresentando uma dureza de menos de 20 kP. Tabela 8.

[00143] Os comprimidos produzidos formados com guaifenesina continham a formulação representada na TABELA 8. A potência de guaifenesina dos comprimidos foi confirmada usando o método indicado no Exemplo 1. Os comprimidos produzidos foram partidos em quatro partes e então submetidos a análise de dissolução in vitro como indicado no Exemplo 1. Como mostrado na FIG. 8, os comprimidos consistentemente liberaram guaifenesina ao longo de um período de 12 horas, atendendo, assim, critérios de USP para comprimidos de guaifenesina de liberação prolongada.

Exemplo 9

[00144] Este exemplo focalizou a produção de comprimidos de liberação prolongada contendo dextrometorfano. Os comprimidos de liberação prolongada foram produzidos adicionando e dissolvendo dextrometorfano em etanol a 30°C. Fosfolipídios (PHOSPHOLIPON 90) foram adicionados e misturados até que uma emulsão bruta foi obtida. Separadamente, os ingredientes secos (i.e., fosfato dicálcico, celulose microcristalina, e sabor de rosbife) foram adicionados a um misturador de baixo cisalhamento e misturados. A emulsão bruta foi, então, adicionada aos ingredientes secos e misturada até que uma mistura homogênea foi produzida. A mistura homogênea foi passada através de uma peneira de malha 16 e os grânulos produzidos foram secos em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os grânulos secos foram adicionalmente fragmentados forçando-os através de uma peneira de malha 10. Os grânulos classificados por tamanho foram, então, misturados com um ácido esteárico lubrificante. Finalmente, os grânulos foram prensados em comprimidos tendo o peso alvo de 1200 mg e apresentando uma dureza de menos de 20 kP. Tabela 9

[00145] Os comprimidos produzidos formados com dextrometorfano continham a formulação representada na TABELA 9. Os comprimidos produzidos foram partidos em quatro partes e então submetidos a análise de dissolução in vitro como indicado no Exemplo 1. Como mostrado na FIG. 9, os comprimidos consistentemente liberaram dextrometorfano ao longo de um período de 12 horas, atendendo, assim, critérios de USP para comprimidos de dextrometorfano de liberação prolongada.

[00146] As formas preferidas da invenção descritas acima devem ser usadas somente como ilustração, e não devem ser usadas em um sentido limitativo para interpretar o escopo da presente invenção. Modificações nas modalidades de exemplo, apresentadas acima, poderiam ser prontamente feitas por especialistas na arte sem se afastar do espírito da presente invenção.

[00147] Os inventores por este meio manifestam a intenção de se basear na Doutrina de Equivalentes para determinar e avaliar o escopo razoavelmente justo da presente invenção no que se refere a qualquer aparato que não se afaste materialmente mas que esteja fora do escopo literal da invenção apresentada nas reivindicações a seguir.

Claims (5)

1. Processo para preparar comprimidos de uma composição de liberação prolongada, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) dissolver um ou mais ingredientes ativos e um ou mais lipídios anfipáticos em um solvente para produzir uma solução ou suspensão contendo ativo, em que o referido solvente é selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, t- butanol, acetato de etila, acetona e suas misturas, em que os referidos um ou mais lípidos anfipáticos são seleccionados do grupo que consiste em fosfolípidos e lecitinas; (b) misturar a dita solução ou suspensão contendo ativo com pelo menos um agente de esferonização ou agente de volume para produzir uma mistura, em que o referido pelo menos um agente de ligação ou esferonização compreende celulose microcristalina e fosfato dicálcico; e (c) conformar a dita mistura em comprimidos compreendendo uma matriz que compreende os ditos lipídeos e a dita esferonização ou agente de volume, em que os ditos ingredientes ativos são encapsulados dentro da matriz, em que a dita composição apresenta uma taxa de dissolução in vitro dos ditos ingredientes ativos, conforme medida por um Aparelho de Dissolução USP II, de 10% a 50% após 2 horas, de 25% a 90% após 4 horas, mais de 60% após 12 horas, e mais de 75% após 16 horas, em que as referidas etapas (a)-(c) são realizadas em temperaturas que não excedem o ponto de fusão dos ditos um ou mais lipídios, em que a referida composição de liberação prolongada tem uma taxa de dissolução in vitro dos referidos ingredientes ativos, medida por um Aparelho de dissolução USP II de não mais que 10% durante os primeiros 1 a 5 minutos.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda, antes da etapa (c), granular a mistura da etapa (b) para produzir grânulos úmidos da dita composição de liberação prolongada.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que os referidos grânulos secos contêm um teor de solvente residual inferior a 10 por cento em peso.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita etapa (c) compreende prensar os ditos grânulos secos da dita composição de liberação prolongada formando os ditos comprimidos.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda misturar os grânulos com um ou mais excipientes.

Images