MX2014004744A - Sales acidas de adicion de 5alfa-hidroxi-6beta-[2-(1h-imidazol-4-i l)etilamino]colestan-3beta-ol. - Google Patents

Sales acidas de adicion de 5alfa-hidroxi-6beta-[2-(1h-imidazol-4-i l)etilamino]colestan-3beta-ol.

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Abstract

La presente invención se refiere a sales ácidas de adición de 5a-hidroxi-6ß-[2-(1H-imidazol-4-il)etiIamino]coIestan-3ß-ol, a su preparación y a aplicaciones de las mismas.

Description

SALES ACIDAS DE ADICIÓN DE 5ALFA-HIDROXI-6BETA-r2-(1H- IMIPAZ0L-4-IUETILAMIN01C0LESTAN-3BETA-0L MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a sales acidas de adición de 5a-hidroxi-6 -[2-(1/-/-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol, a su preparación y a aplicaciones de las mismas.
El compuesto farmaceuticamente activo, 5a-hidroxi-6p-[2-(1/-/-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol, se conoce bajo el nombre dendrogenina A. Su fórmula estructural eS la siguiente: Dendrogenina A La dendrogenina A se describe en el documento WO03/89449 y en de Medina et al. ( J . Med. Chem., 2009) como base libre. La solubilidad en agua de la base libre, es de 0.47 mg/ml.
Sin embargo, sales acidas de adición de dendrogenina A nunca se han descrito hasta ahora.
La presente invención está dirigida a sales ácidas de adición de dendrogenina A que poseen una notable solubilidad en agua (hasta 130 veces mayor que la solubilidad de la base libre).
Debido a su notable solubilidad, se espera que las sales de la presente invención esten más biodisponibles que la base libre cuando son inyectadas, permitiendo de esta manera la administración de mayores dosis.
Las sales de la presente invención son sales ácidas de adición de 5a-hidroxi-6 -[2-(1/-/-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3 -ol formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de: - Un ácido inorgánico, un ácido carboxílico o sulfónico alifático acíclico que comprende no más de 8 átomos de carbono, y un ácido carboxílico o sulfónico aromático que comprende no más de 4 grupos arilo.
Las sales de la invención pueden tener una solubilidad en agua comprendida entre 1 y 70 mg/ml, en particular entre 1.4 y 65 mg/ml, más específicamente: entre 35 y 65 mg/ml, dichas sales formadas con ácido L-láctico, ácido malónico, ácido L-málico o ácido tartárico (D o L); entre 20 y 35 mg/ml, tal como ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido 4-metilbencensulfónico o ácido clorhídrico; entre 10 y 20 mg/ml, tal como ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido glutárico o ácido mesílico; o entre 1.4 y 10 mg/ml, tal como ácido cítrico, ácido acetico o ácido pamoico.
Las sales de la invención pueden prepararse mediante la reacción de la Dendrogenina A como base libre con uno de los ácidos enlistados anteriormente. El solvente usado para la reacción puede ser, por ejemplo, etanol, agua o tolueno. Puede calentarse durante la reacción. La sal resultante puede recuperarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la téenica.
Las sales ácidas de adición de Dendrogenina A de la presente invención pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos.
En una modalidad, los ácidos inorgánicos no incluyen ácido clorhídrico.
Los ácidos inorgánicos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
Las sales áridas de adición de Dendrogenina A formadas con ácidos inorgánicos pueden tener una solubilidad en agua comprendida entre 15 y 25 mg/ml.
/ Las sales áridas de adición de Dendrogenina A de la presente invención pueden formarse también a partir de ácidos carboxílicos alifáticos acíclicos que comprendan no más de 8 átomos de carbono.
Los ácidos carboxílicos alifáticos acíclicos comprenden de preferencia entre 2 y 6 átomos de carbono, de preferencia entre 3 y 4 átomos de carbono.
Incluyen ácidos monocarboxílicos o ácidos dicarboxílicos.
Los ácidos monocarboxílicos pueden ser sustituidos con por lo menos un grupo hidroxilo.
Los áridos monocarboxílicos preferidos incluyen ácido acético o ácido L-láctico (ácido 2(S)-hidroxipropanoico).
Los ácidos dicarboxílicos pueden ser sustituidos también con por lo menos un grupo hidroxilo.
Los ácidos dicarboxílicos preferidos incluyen ácido tartárico, ácido L-málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido fumárico y ácido glutárico.
Los ácidos monocarboxílicos o dicarboxílicos sustituidos con por lo menos un grupo hidroxilo incluyen de preferencia ácido L-tartárico, ácido D- tartárico, ácido L-málico, ácido cítrico o ácido 2(S)-hidroxipropanoico.
El ácido carboxílico alifático acíclico incluye también ácidos tricarboxílicos tales como ácido cítrico o ácidos que contienen una insaturación, tal como ácido malónico.
Las sales ácidas de adición de Dendrogenina A formadas con el ácido carboxílico alifático acíclico pueden tener una solubilidad en agua comprendida entre 4 y 60 mg/ml.
Los ácidos carboxílicos alifáticos acíclicos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de ácido L-láctico, ácido malónico, ácido L-málico y ácido tartárico (D o L).
Las sales ácidas de adición de Dendrogenina A formadas con dichos ácidos pueden tener una solubilidad en agua comprendida entre 35 y 65 mg/ml.
Las sales ácidas de adición de Dendrogenina A de la presente invención pueden formarse también de ácidos sulfónicos alifáticos acíclicos que comprendan no más de 8 átomos de carbono, tal como ácido mesílico.
Las sales ácidas de adición de Dendrogenina A de la presente invención pueden formarse también de ácidos carboxílicos o sulfónicos aromáticos que comprendan no más de 4 grupos arilo.
Los ácidos carboxílicos o sulfónicos aromáticos que comprenden no más de 4 grupos arilo contienen de preferencia no más de un grupo arilo, tal como ácido bencensulfónico, ácido benzoico o ácido 4-metilbencensulfónico.
Las sales ácidas de adición de Dendrogenina A formadas con dichos ácidos pueden tener una solubilidad en agua comprendida entre 20 y 35 mg/ml.
Los ácidos carboxílicos aromáticos preferidos que contienen hasta 4 grupos arilo incluyen ácido pamoico (ácido 4,4'metilenbis(3-hidrox¡-2-naftoico)).
La presente invención se refiere tambien a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una de las sales ácidas de adición de dendrogenina A mencionadas anteriormente.
La presente invención se refiere también a una de las sales ácidas de adición de dendrogenina A mencionadas anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o cánceres, o para activar el sistema inmune de un paciente.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de sales ácidas de adición de dendrogenina A de conformidad con la presente invención.
EJEMPLO 1 Clorhidrato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-(1 H-imidazol-4-il)etilaminolcolestan- 3beta-ol Se añade ácido clorhídrico acuoso (0.9 g, 37%) a una solución de 5alfa-Hidroxí-6beta-[2-(1H-¡midazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.14 g, 10 mmoles) en etanol (10 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de metanol. El producto se filtra y se recristaliza a partir de etanol para dar, despues de filtración y desecación, clorhidrato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 77.11; H, 10.40; N, 7.79; Cl, 6.58%. H20, 1.75%. Calculado para C36H56CIN302-0.52H2O: C, 77.09; H, 10.37; N, 7.78; Cl, 6.57%. H20, 1.73%.
EJEMPLO 2 L-tartrato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-(1 H-imidazol-4-iOetilaminolcolestan- 3beta-ol Se añade 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) a una solución de ácido (2R,3R)2,3-dihidroxibutanodioico y ácido L-(+)-tartárico; Fluka; 1.5 g, 10 mmoles) en etanol (40 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de metanol. El producto se filtra y se recristaliza para dar, después de filtración y desecación, tartrato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 66.61; H, 9.42; N, 6.48%. H20, 2.23%.
Calculado para C36H61N3O8-0.8H2O: C, 66.60; H, 9.46; N, 6.48%. H20, 2.22%.
EJEMPLO 3 L-malato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-(1 H-imidazol-4-il)etilaminolcolestan- 3beta-ol Se añade 5alfa-H¡droxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) a una solución de ácido (2S)-(-)-hidroxibutanoico y ácido L-(-)-málico; Fluka; 1.34 g, 10 mmoles) en agua/etanol (1:1) (40 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de metanol. El producto se filtra y se recristaliza para dar, despues de filtración y desecación, malato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 67.22; H, 9.53; N, 6.51%. H20, 0.65%. Calculado para C36H61N3O7-0.23H2O: C, 67.20; H, 9.49; N, 6.53%. H20, 0.64%.
EJEMPLO 4 Succinato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-(1 H-imidazol-4-il)etilaminolcolestan- 3beta-ol Se aaññaaddee 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) a una solución de ácido butanodioico (ácido succínico; Fluka; 1.18 g, 10 mmoles) en etanol (40 mi). La solución se calienta hasta 90°C, se trata con agua (18 g), y se filtra. Después de enfriamiento, el producto se cristaliza, se filtra y se seca, para dar succinato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 68.99; H, 9.81; N, 6.72%. H20, 0.78%. Calculado para C36H61N3O6-0.25H2O: C, 68.95; H, 9.74; N, 6.70%. H20, 0.72%.
EJEMPLO 5 Benzoato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino1colestan- 3beta-ol Se añade 5alfa-H¡droxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) a una solución de ácido benzoico (Fluka; 1.22 g, 10 mmoles) en tolueno (40 mi). La solución se calienta y se filtra. Después de enfriamiento, el producto se cristaliza, se filtra y se seca, para dar benzoato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino café pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 73.73; H, 9.66; N, 6.63%. Calculado para C39H61N304: C, 73.70; H, 9.61; N, 6.61%.
EJEMPLO 6 Bencensulfonato de 5alfa-Hidrox¡-6beta-r2-(1H-imidazol-4- il)etilamino1colestan-3beta-ol Se añade 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) a una solución de ácido bencensulfónico (Fluka; 1.61 g, 10 mmoles) en tolueno caliente (40 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de etanol-acetato de etilo. El producto se filtra y se deseca, para dar bencensulfonato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 72.80; H, 9.89; N, 5.77%. H20, 1.11%. Calculado para C38H61N305S- 0.38H2O: C, 72.78; H, 9.85; N, 5.75%. H20, 1.09%.
EJEMPLO 7 Pamoato de 5alfa-Hidroxi-6beta-f2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino1colestan- 3beta-ol Una mezcla de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-¡l)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) y ácido 4,4’metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico) (Fluka; 3.88 g, 10 mmoles) se calienta en etanol (40 mi). Se añade agua (25 mi). Despues de enfriamiento, el producto se cristaliza, se filtra y se seca, para dar pamoato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 74.96; H, 8.15; N, 4.78%. H20, 2.37%. Calculado para C55H71N308-1.15H20: C, 74.93; H, 8.08; N, 4.77%. H20, 2.35%.
EJEMPLO 8 Glutarato de 5alfa-Hidroxi-6beta-f2-(1 H-imidazol-4-il)et»lamino1colestan- 3 beta -oí Se añade una solución de ácido 1 ,5-pentanodioico (ácido glutárico, Fluka, 660 mg, 5 mmoles) a una solución de 5alfa-Flidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino)colestan-3beta-ol (2.57 g, 5 mmoles) en etanol caliente (100 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de etanol. El producto se filtra y se recristaliza para dar, despues de filtración y desecación, glutarato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 71.09; H, 10.74; N, 6.76%. H20, 3.38%. Calculado para C37H63N306-1.15H20: C, 71.07; H, 10.68; N, 6.72%. H20, 3.31%.
EJEMPLO 9 Malonato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-(1H-imidazol-4-il)etilamino1colestan- 3beta-ol Una solución de ácido 1,3-propanodioico (ácido malónico, Fluka, 520 mg, 5 mmoles) se añade a una solución de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (2.57 g, 5 mmoles) en etanol caliente (100 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de etanol. El producto se filtra y se recristaliza para dar, después de filtración y desecación, malonato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 69.09; H, 9.77; N, 5.95%. H20, 1.53%. Calculado para C35H59N3O6-0.51 H20: C, 69.05; H, 9.70; N, 5.92%. H20, 1.51%.
EJEMPLO 10 Fumarato de 5alfa-H¡droxi-6beta-f2-(1 H-imidazol-4-il)etilaminolcolestan- 3beta-ol Se añade ácido (trans)-butenodioico (ácido fumárico, Fluka; 1.16 g, 10 mmoles) a una solución de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.14 g, 10 mmoles) en etanol (20 mi). La solución se calienta hasta 90°C, se trata con agua (18 g), y se filtra. Despues de enfriamiento, el producto se cristaliza, se enfría y se seca, para dar fumarato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 68.01; H, 9.58; N, 6.63%. H20, 1.05%. Calculado para C36H59N3O6-0.36H2O: C, 67.98; H, 6.58; N, 6.61%. H20, 1.02%.
EJEMPLO 11 Sulfato de 5alfa-Hidroxi-6beta-í2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino1colestan- 3beta-ol Una solución de ácido sulfúrico (Fluka, 5 mi, 1 M) en etanol, se añade a una solución de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (2.57 g, 5 mmoles) en etanol caliente (100 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de etanol. El producto se filtra y se recristaliza a partir de etanol para dar, despues de filtración y desecación, sulfato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 62.84; H, 9.39; N, 6.94%. H20, 5.72%. Calculado para C32H57N306S-1.92H20: C, 62.81; H, 9.32; N, 6.87%. H20, 5.65%.
EJEMPLO 12 Tosilato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-(1H-imidazol-4-il)etilaminolcolestan- 3beta-ol Se añade 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) a una solución de ácido 4-metilbencensulfónico (tosilato, Fluka; 10 mmoles) en tolueno caliente (40 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de etanol-acetato de etilo. El producto se filtra y se deseca, para dar tosilato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 69.52; H, 9.39; N, 6.28%. H20, 1.77%. Calculado para C39H63N305S- 0.64H2O: C, 69.49; H, 9.35; N, 6.24%. H20, 1.71%.
EJEMPLO 13 Mesilato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-(1 H-¡midazol-4-il)etilamino1colestan- 3beta-ol Se añade una solución de ácido metilsulfónico (ácido mesílico Fluka, 5 mi, 1 M) en etanol a una solución de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (2.57 g, 5 mmoles) en etanol caliente (100 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de etanol. El producto se filtra y se recristaliza a partir de etanol para dar, despues de filtración y desecación, mesilato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 66.10; H, 9.89; N, 7.05%. H20, 1.63%. Calculado para C34H59N3O5S-0.53H2O: C, 66.06; H, 9.84; N, 7.01%. H20, 1.59%.
EJEMPLO 14 Acetato de 5alfa-Hidroxi-6beta-f2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino1colestan- 3beta-ol Se añade ácido acético (Sigma, 0.6 g, 10 mmoles) a una solución de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.14 g, 10 mmoles) en etanol (40 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de metanol. El producto se filtra y se recristaliza a partir de etanol para dar, despues de filtración y desecación, acetato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 71.52; H, 10.38; N, 7.41%. H20, 0.44%. Calculado para C34H59N304-0.13H2O: C, 71.50; H, 10.34; N, 7.36%. H20, 0.41%.
EJEMPLO 15 Citrato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-f1 H-imidazol-4-il)etilamino1colestan- 3beta-ol Una mezcla de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) y ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico (Fluka; 1.92 g, 10 mmoles) se calienta en etanol (40 mi). Se añade agua (25 mi). Después de enfriamiento, el producto se cristaliza, se filtra y se seca, para dar citrato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 66.06; H, 9.19; N, 6.12%. H20, 2.11%. Calculado para C38H63N3O9-0.78H2O: C, 66.01; H, 9.12; N, 6.08%. H20, 2.03%.
EJEMPLO 16 L-lactato de 5alfa-Hidroxi-6beta-f2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino1colestan- 3beta-ol Una mezcla de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-¡midazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) y ácido 2(S)-hidroxipropanoico (L-lactato, Fluka; 3.88 g, 10 mmoles) se calienta en etanol (40 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de acetona-etanol. El producto se filtra y se recristaliza a partir de acetato de etilo para dar, despues de filtración y desecación, lactato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-¡midazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 70.53; H, 10.01 ; N, 6.88%. H20, 0.43%. Calculado para C36H61N3O5-0.14H2O: C, 70.50; H, 9.96; N, 6.85%. H20, 0.41%.
EJEMPLO 17 (D) (-) tartrato de 5alfa-Hidroxi-6beta-r2-(1H-imidazol-4- il)etilamino1colestan-3beta-ol Se añade 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4- ¡l)etilamino]colestan-3beta-ol (5.4 g, 10 mmoles) a una solución de ácido (2S,3S)2,3-dihidroxibutanodioico y ácido D-(-)-tartárico; Fluka; 1.5 g, 10 mmoles) en etanol (40 mi). La solución se evapora hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristaliza a partir de etanol. El producto se filtra y se recristaliza para dar, después de filtración y desecación, -(D)-tartrato de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol como un sólido cristalino amarillo pálido, que tiene las siguientes propiedades analíticas: Análisis encontrado: C, 67.98; H, 9.48; N, 6.63%. H20, 4.29%. Calculado para C36H61N308-1.51H20: C, 67.94; H, 9.59; N, 6.61%. H20, 4.27%.
EJEMPLO 18 Solubilidad en agua La solubilidad en agua a temperatura ambiente que exhiben las sales ácidas de adición de 5alfa-Hidroxi-6beta-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3beta-ol de los ejemplos 1 a 17, se midió de acuerdo con el siguiente método: Se tomó una cantidad adecuada de cada muestra. Se añadió agua (50% en v/v) a cada muestra, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El sobrenadante se filtró a través de un filtro y se diluyó con una solución mixta de TFA acuoso a 0.1 %/acetonitrilo, según fuese necesario, para dar una solución muestra. La concentración (mg/ml) de la solución muestra se midió mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAR) con un método de curva de calibración, y se consideró como la solubilidad en agua a temperatura ambiente.
Condiciones de análisis de la CLAR: Se llevaron a cabo análisis y purificaciones mediante CLAR, usando un aparato serie LC200 de Perkin Elmer, y detector de luz UV con disposición de diodos, usando una columna de cromatografía de Bischoff Ultrasep C18 RP 100.
Se hizo el análisis de la CLAR usando un gradiente de acetonitrilo (40% de B por 8 minutos, entonces hasta 100% de B en 20 minutos; A fue 95:5 de agua/acetonitrilo, TFA a 0.1%; B fue 95:5 de acetonitrilo/agua, TFA a 0.1%) con un tiempo de retención de 18.5 minutos. La magnitud de flujo fue de 1 ml/min.
Los resultados se enlistan en el cuadro 1. Como comparación, la solubilidad de la base libre es de 0.47 mg/ml.
CUADRO 1 5

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1W-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol formada con un ácido seleccionado del grupo que consiste de: un ácido inorgánico, un ácido carboxílico o sulfónico alifático acíclico que comprende no más de 8 átomos de carbono, y un ácido carboxílico o sulfónico aromático que comprende no más de 4 grupos arilo.
2 - La sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1H-ímidazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha sal ácida de adición se forma con un ácido inorgánico seleccionado del grupo que consiste de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
3.- La sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1/-/-¡m¡dazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha sal ácida de adición se forma con un ácido carboxílico alifático acíclico que comprende entre 2 y 6 átomos de carbono, de preferencia entre 3 y 4 átomos de carbono.
4.- La sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1H-imidazol-4- ¡l)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho ácido carboxílico alifático acíclico que comprende entre 2 y 6 átomos de carbono, de preferencia entre 3 y 4 átomos de carbono, es un ácido monocarboxílico o dicarboxílico.
5.- La sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1/-/-im¡dazol-4-¡l)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con las reivindicaciones 3 o 4, caracterizada además porque dicha sal ácida de adición se forma con ácido succínico, ácido glutárico, ácido malónico, ácido fumárico o ácido acetico.
6.- La sal ácida de adición de 5a-hidrox¡-6p-[2-(1H-¡midazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con las reivindicaciones 3 o 4, caracterizada además porque dicho ácido carboxílico alifático acíclico que comprende entre 2 y 6 átomos de carbono, de preferencia entre 3 y 4 átomos de carbono, es sustituido con por lo menos un -OH.
7.- La sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicha sal ácida de adición se forma con ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ácido L-málico, ácido cítrico o ácido 2(S)-hidroxipropanoico.
8.- La sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1H-im¡dazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha sal ácida de adición se forma con un ácido sulfónico alifático acíclico seleccionado de ácido mesílico.
9.- La sal ácida de adición de 5<x-hidroxi-6p-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha sal ácida de adición se forma con un ácido carboxílico aromático que comprende no más de 4 grupos arilo, en donde por lo menos uno de dichos grupos arilo es sustituido con por lo menos un -OH.
10.- La sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1 H-im¡dazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicha sal ácida de adición se forma con ácido 4,4’metilenb¡s(3-hidroxi-2-naftoico).
11.- La sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha sal ácida de adición se forma con un ácido carboxílico o sulfónico aromático que comprende no más de 3 grupos arilo, de preferencia no más de un grupo arilo.
12.- La sal ácida de adición de 5a-hidroxi-6p-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3p-ol de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque dicha sal ácida de adición se forma con ácido bencensulfónico, ácido benzoico o ácido 4-metilbencensulfónico.
13.- Una composición farmaceutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y la sal ácida de adición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14 - La sal ácida de adición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usarse en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o cánceres, o para activar el sistema inmune de un paciente.
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