KR20140083014A - 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염 - Google Patents

5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염, 이들의 제조 및 이들의 응용에 관한 것이다.

Description

5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염{Acid addition salts of 5α-hydroxy-6β-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethylamino]cholestan-3β-ol}
본 발명은 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올(5α-hydroxy-6β-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethylamino]cholestan-3β-ol)의 산 첨가 염, 이들의 제조 및 이들의 응용에 관한 것이다.
약학적으로 활성화된 화합물 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올은 덴드로게닌 A(Dendrogenin A)라는 명칭으로 알려져 있다. 이것의 구조식은 하기와 같음:
Figure pct00001
덴드로게닌 A는 WO03/89449 및 de Medina et al (J. Med . Chem ., 2009)에서 자유 염기로 개시되었다. 자유 염기의 수중 용해도는 0.47 mg/ml이다.
그러나, 덴드로게닌 A의 산 첨가 염은 지금까지 개시된 바가 없다.
본 발명이 해결하려는 과제는 수중 용해도가 우수한 덴드로게닌 A의 산 첨가 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 물에서 현저한 용해도(자유 염기의 용해도에 비해 130배까지 높음)를 갖는 덴드로게닌 A의 산 첨가 염에 관한 것이다.
본 발명의 염은 그들의 현저한 용해도 때문에, 높은 투여량(doses)으로 투여(administration)됨에 따라 그들이 주사될 때(injected) 자유 염기에 비해 보다 생체활용가능(bioavailable)할 것으로 기대된다.
본 발명의 염은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 산으로 형성된(formed) 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염이다:
- 무기산
- 8 이하의 탄소원자를 포함하는 비고리형의 지방족 카르복실릭(carboxylic) 또는 설포닉(sulfonic) 산
- 4 이하의 아릴 그룹을 포함하는 방향족 카르복실릭 또는 설포닉 산
본 발명의 염은 1 및 70 mg/ml 사이, 특히 1.4 및 65 mg/ml 사이, 보다 구체적으로 하기를 포함하는 수중 용해도를 가질 수 있다:
- L-락트산(L-lactic acid), 말론산(malonic acid), L-말산(L-malic acid) 또는 타르타르산(tartric acid)(D 또는 L)으로 형성된 염에서는, 35 및 65 mg/ml 사이;
- 벤젠셀폰산(benzenesulfonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid), 4-메틸벤젠설폰산(4-methylbenzene sulfonic acid) 또는 염산(hydrochloride acid)에서는 20 및 35 mg/ml 사이;
- 황산(sulphuric acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루타르산(glutaric acid) 또는 메실산(mesylic acid)에서는 10 및 20 mg/ml 사이;
- 또는 시트르산(citric acid), 아세트산(acetic acid) 또는 팜산(pamoic acid)에서는 1.4 및 10 mg/ml 사이.
본 발명의 염은 상기 나열된 산 가운데 어느 하나와 자유 염기로써 덴드로게닌 A의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 예를 들어 에탄올, 물 또는 톨루엔일 수 있다. 이것은 반응 동안 가열될 수 있다. 결과(resulting) 염은 기술 분야에서 통상의 기술자에 의해 잘 알려진 방법에 따라 수득될 수 있다.
본 발명의 덴드로게닌 A의 산 첨가 염은 무기산으로부터 형성될 수 있다.
일 실시예에서, 무기산은 염산을 포함하지 않는다.
바람직한 무기산은 염산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
무기산으로 형성된 덴드로게닌 A의 산 첨가 염은 15 및 25 mg/ml 사이를 포함하는 수중 용해도를 가질 수 있다.
본 발명의 덴드로게닌 A의 산 첨가 염은 또한 8 이하의 탄소 원자를 포함하는 비고리형 지방족 카르복실산으로부터 형성될 수 있다.
비고리형 지방족 카르복실산은 바람직하게는 2 및 6 사이의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 및 4 사이의 탄소 원자를 포함한다.
그들은 모노카르복실산(monocarboxylic acids) 또는 디카르복실산(dicarboxylic acids)을 포함한다.
모노카르복실산은 적어도 하나의 수산기로 치환될 수 있다.
바람직한 모노카르복실산은 아세트산 또는 L-락트산(2(S)-하이드록시프로판산(2(S)-hydroxypropanoic acid))을 포함한다.
디카르복실산은 또한 적어도 하나의 수산기로 치환될 수 있다.
바람직한 디카르복실산은 타르타르산, L-말산, 숙신산, 말론산, 푸마르산 및 글루타르산을 포함한다.
적어도 하나의 수산기로 치환된 모노 또는 디카르복실산은 바람직하게는 L-타르타르산, D-타르타르산, L-말산, 시트르산 또는 2(S)-하이드록시프로판산을 포함한다.
비고리형 지방족 카르복실릭(carboxylic)은 또한 시트르산과 같은 트리카르복실산 또는 말론산과 같은 하나의 불포화를 포함하는 산을 포함한다.
비고리형 지방족 카르복실릭(carboxylic)으로 형성된 덴드로게닌 A의 산 첨가염은 4 및 60 mg/ml 사이를 포함하는 수중 용해도를 가질 수 있다.
바람직한 비고리형 지방족 카르복실산은 L-락트산, 말론산, L-말산 및 타르타르산(D 또는 L)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
그러한 산으로 형성된 덴드로게닌 A의 산 첨가 염은 35 및 65 mg/ml 사이를 포함하는 수중 용해도를 가질 수 있다.
본 발명의 덴드로게닌 A의 산 첨가 염은 또한 메실산과 같이 8 이하의 탄소 원자를 포함하는 비고리형 지방족 설폰산으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 덴드로게닌 A의 산 첨가 염은 또한 4 이하의 아릴 그룹을 포함하는 방향족 카르복실릭 또는 설포닉 산으로부터 형성될 수 있다.
4 이하의 아릴 그룹을 포함하는 방향족 카르복실릭 또는 설포닉 산은 바람직하게는 벤젠설폰산, 벤조산 또는 4-메틸벤젠설폰산과 같이 1 이하의 아릴 그룹을 포함한다.
그러한 산으로 형성된 덴드로게닌 A의 산 첨가 염은 20 및 35 mg/ml 사이를 포함하는 수중 용해도를 가질 수 있다.
4 까지의 아릴 그룹을 함유하는 바람직한 방향족 카르복실산은 팜산(4,4'메틸렌비스(3-하이드록시-2-나트토산)(4,4'methylenebis(3-hydroxy-2-naphtoic acid)))을 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 수송체 및 상기 언급된 덴드로게닌 A의 산 첨가 염 가운데 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관련된다.
본 발명은 또한 신경병성(neurodegenerative) 질환, 암의 치료 또는 환자의 면역체계를 활성화하는 용도를 위해 상기 언급된 덴드로게닌 A의 산 첨가 염 가운데 어느 하나에 관련된다.
본 발명의 염은 그들의 현저한 용해도 때문에, 높은 투여량으로 투여됨에 따라 그들이 주사될 때 자유 염기에 비해 보다 생체활용가능할 것으로 기대된다.
하기 실시예들은 본 발명에 따른 덴드로게닌 A의 산 첨가 염의 제조를 설명한다.
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1 H - 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜레스탄 - 3베타 -올, 염산염:
염산 수용액(0.9 g, 37%)이 에탄올(10 ml) 내 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.14g, 10 mmole)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었고 결과 잔기(resulting residue)는 메탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올, 염산염을 수득하기 위해, 여과 및 에탄올로부터 재-결정화되었다: 분석 결과 : C, 77.11; H, 10.40; N, 7.79; Cl, 6.58%. H2O, 1.75%. C36H56ClN3O2-0.52H2O 에 대한 계산: C, 77.09; H, 10.37; N, 7.78; Cl, 6.57%. H2O, 1.73%.
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, L- 타르타르산염 :
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol)이 에탄올(40 ml) 내 (2R,3R)2,3-디하이드록시부탄다이오산((2R,3R)2,3-dihydroxybutanedioic acid)(L-(+)-타르타르산; Fluka; 1.5 g 10 mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었고 결과 잔기는 메탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 타르타르산염을 수득하기 위해, 여과 및 재-결정화되었다: 분석 결과: C, 66.61; H, 9.42; N, 6.48%. H2O, 2.23%. C36H61N3O8-0.8H2O에 대한 계산: C, 66.60; H, 9.46; N, 6.48%. H2O, 2.22%.
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, L- 말산염 :
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol)이 물/에탄올(1:1)(40 ml) 내 (2S)-(-)-하이드록시부탄산((2S)-(-)-hydroxybutanoic acid)(L-(-)-말산; Fluka; 1.34 g 10 mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었고 결과 잔기는 메탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 말산염을 수득하기 위해, 여과 및 재-결정화되었다: 분석 결과: C, 67.22; H, 9.53; N, 6.51%. H2O, 0.65%. C36H61N3O7-0.23H2O 에 대한 계산: C, 67.20; H, 9.49; N, 6.53%. H2O, 0.64%.
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 숙신산염 :
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol)이 에탄올(40 ml) 내 부탄다이오산(butanedioic acid)(숙신산; Fluka; 1.18 g 10 mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 90?로 가열, 물(18g)로 처리 및 여과되었다. 냉각되는 동안 생성물은 결정화시키고 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 숙신산염을 수득하기 위해, 여과 및 건조되었다: 분석 결과: C, 68.99; H, 9.81; N, 6.72%. H2O, 0.78%. C36H61N3O6-0.25H2O에 대한 계산: C, 68.95; H, 9.74; N, 6.70%. H2O, 0.72%.
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 벤조산염 :
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol)이 톨루엔(40 ml) 내 벤조산(Fluka; 1.22 g 10 mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 가열 및 여과되었다. 냉각되는 동안 생성물은 결정화시키고 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 갈색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 벤조산염을 수득하기 위해, 여과 및 건조되었다: 분석 결과: C, 73.73; H, 9.66; N, 6.63%. C39H61N3O4에 대한 계산: C, 73.70; H, 9.61; N, 6.61%.
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 벤젠 설폰산염 :
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol)이 뜨거운 톨루엔(40 ml) 내 벤젠설폰산(Fluka; 1.61 g 10 mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었고 결과 잔기는 에탄올-에틸 아세트산염으로부터 재-결정화되었다. 생성물은 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 벤젠설폰산염을 수득하기 위해, 여과 및 건조되었다: 분석 결과: C, 72.80; H, 9.89; N, 5.77%. H2O, 1.11%. C38H61N3O5S- 0.38H2O에 대한 계산: C, 72.78; H, 9.85; N, 5.75%. H2O, 1.09%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 팜산염( pamoate ):
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol) 및 4,4'메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토산)(4,4'methylenebis(3-hydroxy-2-naphtoic acid))(Fluka; 3.88 g 10 mmol)의 혼합물이 에탄올(40 ml) 내에서 가열되었다. 물이 첨가되었다(25 ml). 냉각되는 동안 생성물은 결정화시키고 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 팜산염을 수득하기 위해, 여과 및 건조되었다: 분석 결과: C, 74.96; H, 8.15; N, 4.78%. H2O, 2.37%. C55H71N3O8-1.15H2O에 대한 계산: C, 74.93; H, 8.08; N, 4.77%. H2O, 2.35%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 글루타르산염 :
1,5-펜탄다이오산(1,5-pentanedioic acid)(글루타르산, Fluka, 660 mg, 5 mmole)의 용액이 뜨거운 에탄올(100 ml) 내 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(2.57 g, 5 mmole)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었고 결과 잔기는 에탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 글루타르산염을 수득하기 위해, 여과 및 건조되었다: 분석 결과: C, 71.09; H, 10.74; N, 6.76%. H2O, 3.38%. C37H63N3O6-1.15H2O에 대한 계산: C, 71.07; H, 10.68; N, 6.72%. H2O, 3.31%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 말론산염:
1,3-프로판다이오산(1,3-propanedioic acid)(말론산, Fluka, 520 mg, 5 mmole)의 용액이 뜨거운 에탄올(100 ml) 내 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(2.57 g, 5 mmole)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었으며 결과 잔기는 에탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 말론산염을 수득하기 위해, 여과 및 재-결정화되었다: 분석 결과: C, 69.09; H, 9.77; N, 5.95%. H2O, 1.53%. C35H59N3O6-0.51H2O에 대한 계산: C, 69.05; H, 9.70; N, 5.92%. H2O, 1.51%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 푸마르산염 :
(트랜스)-부텐다이오산((Trans)-butenedioic acid)(푸마르산, Fluka; 1.16 g, 10 mmol)이 에탄올(20ml) 내 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.14 g, 10 mmole)의 용액에 첨가되었다. 용액은 90?로 가열, 물(18g)로 처리 및 여과되었다. 냉각되는 동안 생성물은 결정화시키고 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 푸마르산염을 수득하기 위해, 여과 건조되었다: 분석 결과: C, 68.01; H, 9.58; N, 6.63%. H2O, 1.05%. C36H59N3O6-0.36H2O에 대한 계산: C, 67.98; H, 6.58; N, 6.61%. H2O, 1.02%.
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 황산염:
에탄올 내 황산(Fluka, 5 ml, 1 M)의 용액이 뜨거운 에탄올(100 ml) 내 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(2.57 g, 5 mmole)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었으며 결과 잔기는 에탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 황산염을 수득하기 위해, 여과 및 재-결정화되었다: 분석 결과: C, 62.84; H, 9.39; N, 6.94%. H2O, 5.72%. C32H57N3O6S-1.92H2O에 대한 계산: C, 62.81; H, 9.32; N, 6.87%. H2O, 5.65%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 토실산염 :
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol)이 뜨거운 톨루엔(40 ml) 내 4메틸벤젠설폰산(4Methylbenzenesulfonic acid)(토실산염, Fluka; g 10 mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었으며 결과 잔기는 에탄올-에틸 아세트산염으로부터 재-결정화되었다. 생성물은 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 토실산염을 수득하기 위해, 여과 및 건조되었다: 분석 결과: C, 69.52; H, 9.39; N, 6.28%. H2O, 1.77%. C39H63N3O5S- 0.64H2O에 대한 계산: C, 69.49; H, 9.35; N, 6.24%. H2O, 1.71%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 메실산염 :
에탄올 내 메틸설폰산(메실산, Fluka, 5 ml, 1 M)의 용액이 뜨거운 에탄올(100 ml) 내 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(2.57 g, 5 mmole)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었으며 결과 잔기는 에탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 메실산염을 수득하기 위해, 여과 및 에탄올로부터 재-결정화되었다: 분석 결과: C, 66.10; H, 9.89; N, 7.05%. H2O, 1.63%. C34H59N3O5S-0.53H2O에 대한 계산: C, 66.06; H, 9.84; N, 7.01%. H2O, 1.59%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 아세트산염:
아세트산(sigma,0.6g, 10 mmol)이 에탄올(40 ml) 내 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.14 g, 10 mmole)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었으며 결과 잔기는 메탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 아세트산염을 수득하기 위해, 여과 및 에탄올로부터 재-결정화되었다: 분석 결과: C, 71.52; H, 10.38; N, 7.41%. H2O, 0.44%. C34H59N3O4-0.13H2O에 대한 계산: C, 71.50; H, 10.34; N, 7.36%. H2O, 0.41%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, 시트르산염:
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol) 및 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산(2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid)(Fluka; 1.92 g 10 mmol)의 혼합물이 에탄올(40 ml)에서 가열되었다. 물이 첨가되었다(25 ml). 냉각되는 동안 생성물은 결정화시키고 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 시트르산염을 수득하기 위해, 여과 건조되었다: 분석 결과: C, 66.06; H, 9.19; N, 6.12%. H2O, 2.11%. C38H63N3O9-0.78H2O에 대한 계산: C, 66.01; H, 9.12; N, 6.08%. H2O, 2.03%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, L- 락트산염 :
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol) 및 2(S)-하이드록시프로판산(L-락트산염, Fluka; 3.88 g 10 mmol)의 혼합물은 에탄올(40 ml)에서 가열되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었고 결과 잔기는 아세톤-에탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, 락트산염을 수득하기 위해, 여과 및 에틸 아세트산염으로부터 재-결정화되었다: 분석 결과: C, 70.53; H, 10.01; N, 6.88%. H2O, 0.43%. C36H61N3O5-0.14H2O에 대한 계산: C, 70.50; H, 9.96; N, 6.85%. H2O, 0.41%
5알파 - 하이드록시 - 6베타 -[2-(1H- 이미다졸 -4-릴) 에틸아미노 ] 콜라스탄 - 3베타 -올, (D) (-) 타르타르산염 :
5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올(5.4 g, 10 mmol)이 에탄올(40 ml) 내 (2S,3S)2,3-디하이드록시부탄다이오산((2S,3S)2,3-dihydroxybutanedioic acid)(D-(-)-타르타르산; Fluka; 1.5 g 10 mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 건조를 위해 증발되었고 결과 잔기는 에탄올로부터 재-결정화되었다. 생성물은 여과 및 건조 후에, 하기와 같은 분석적 성질을 갖는, 옅은 노랑색의 결정 고체로 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올, -(D)-타르타르산염을 수득하기 위해, 여과 및 재-결정화되었다: 분석 결과: C, 67.98; H, 9.48; N, 6.63%. H2O, 4.29%. C36H61N3O8-1.51H2O에 대한 계산: C, 67.94; H, 9.59; N, 6.61%. H2O, 4.27%.
수중 용해도
실시예 1-17의 5알파-하이드록시-6베타-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜라스탄-3베타-올의 산 첨가 염의 실온에서 수중 용해도가 하기 방법에 따라 측정되었다:
각 샘플의 적절한 양이 준비되었다. 물(50% v/v)이 각 샘플에 첨가되었고, 혼합물은 5시간 동안 실온에서 혼합하였다. 상등액이 필터를 통해 여과되었고, 샘플 용액을 제공하기 위해 필요한 물 0.1%TFA/아세토니트릴의 혼합 용액으로 희석하였다. 샘플 용액의 농도(mg/ml)는 검량곡선법(calibration curve method)으로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 측정되었고, 실온에서 수중 용해도를 측정하였다.
HPLC 분석 조건:
HPLC 정제 및 분석은 LC200 시리즈 Perkin Elmer 기구, 및 다이오드 어래이 UV 검출기(diode array UV detector)를 사용하여, Bischoff 크로마토그래피로부터 Ultrasep C18 RP 100 칼럼을 사용하여 수행되었다.
HPLC 분석은 18.5분의 체류 시간(retention time)으로 아세토니트릴 구배(gradient)(8분 동안 40% B, 그 후 20분 내 100% B; A는 95:5 물/아세토니트릴, 0.1% TFA; B는 95:5 아세토니트릴/물 0.1% TFA)를 사용하여 수행되었다. 흐름 속도(flow rate)는 1 ml/min 이었다.
결과를 표 1에 나타내었다. 비교를 위해, 자유 염기의 용해도는 0.47 mg/ml이다.
실시예 실온에서 수중 용해도(mg/ml)
1 23
2 42
3 46
4 28
5 31
6 31.5
7 1.4
8 11.2
9 55
10 16
11 18
12 24
13 11
14 4.5
15 7.9
16 65
17 37

Claims (14)

  1. 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 산으로 형성된 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올(5α-hydroxy-6β-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethylamino]cholestan-3β-ol)의 산 첨가 염:
    - 무기산,
    - 8 이하의 탄소 원자를 포함하는 비고리형의 지방족 카르복실릭(carboxylic) 또는 설포닉(sulfonic) 산, 및
    - 4 이하의 아릴 그룹을 포함하는 방향족 카르복실릭 또는 설포닉 산.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산 첨가 염은 염산 및 황산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 무기산으로 형성된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 산 첨가 염은 2 및 6 사이의 탄소 원자, 바람직하게는 3 및 4 사이의 탄소 원자를 포함하는 비고리형 지방족 카르복실산으로 형성된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 2 및 6 사이의 탄소 원자, 바람직하게는 3 및 4 사이의 탄소 원자를 포함하는 비고리형 지방족 카르복실산은 모노 또는 디카르복실산인 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 산 첨가 염은 숙신산, 글루타르산, 말론산, 푸마르산 또는 아세트산으로 형성된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 2 및 6 사이의 탄소 원자, 바람직하게는 3 및 4 사이의 탄소 원자를 포함하는 비고리형 지방족 카르복실산은 적어도 하나의 수산기(-OH)로 치환된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 산 첨가 염은 L-타르타르산, D-타르타르산, L-말산, 시트르산 또는 2(S)-하이드록시프로판산으로 형성된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 산 첨가 염은 메실산으로부터 선택된 비고리형 지방족 설폰산으로 형성된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 산 첨가 염은 아릴 그룹(들)의 적어도 하나가 적어도 하나의 수산기(-OH)로 치환된 4 이하의 아릴 그룹을 포함하는 방향족 카르복실산으로 형성된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  10. 제9항에 있어서, 상기 산 첨가 염은 4,4'메틸렌비스[3-하이드록시-2-나프토산](4,4'methylenebis[3-hydroxy-2-naphtoic acid])으로 형성된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 산 첨가 염은 3 이하의 아릴 그룹, 바람직하게는 1 이하의 아릴 그룹을 포함하는 방향족 카르복실릭 또는 설포닉 산으로 형성된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 산 첨가 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 또는 4-메틸벤젠설폰산으로 형성된 것을 특징으로 하는 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염.
  13. 약학적으로 허용가능한 수송체 및 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 산 첨가 염을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 산 첨가 염의 신경병성 질환, 암의 치료 또는 환자의 면역체계를 활성화하기 위한 용도.
KR1020147012333A 2011-10-18 2012-10-17 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-릴)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의 산 첨가 염 KR20140083014A (ko)

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