MX2014003642A - Compuestos heterociclicos como inbidores de mdm2 para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Compuestos heterociclicos como inbidores de mdm2 para el tratamiento del cancer.

Info

Publication number
MX2014003642A
MX2014003642A MX2014003642A MX2014003642A MX2014003642A MX 2014003642 A MX2014003642 A MX 2014003642A MX 2014003642 A MX2014003642 A MX 2014003642A MX 2014003642 A MX2014003642 A MX 2014003642A MX 2014003642 A MX2014003642 A MX 2014003642A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
chlorophenyl
oxomorpholin
acetic acid
acid
tert
Prior art date
Application number
MX2014003642A
Other languages
English (en)
Other versions
MX352672B (es
Inventor
Xiaoqi Chen
Zhihong Li
Michael D Bartberger
Hilary Plake Beck
Richard V Connors
Jeffrey Deignan
Jason A Duquette
John Eksterowicz
Brian M Fox
Jiasheng Fu
Ana Gonzalez Buenrostro
Felix Gonzalez Lopez De Turiso
Darin J Gustin
Julie A Heath
Michael G Johnson
Frank Kayser
David J Kopecky
Yihong Li
Zhihua Ma
Joel Mcintosh
Julio C Medina
Jeffrey T Mihalic
Steven H Olson
Yosup Rew
Philip M Roveto
Michael J Schmitt
Daqing Sun
Xiaodong Wang
Malgorzata Wanska
Christine Weathers
Xuelei Yan
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MX2014003642A publication Critical patent/MX2014003642A/es
Publication of MX352672B publication Critical patent/MX352672B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

La invención actual proporciona compuestos inhibidores MDM2 de la Fórmula I o II, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, (ver fórmula), en donde las variables se definen anteriormente, cuyos compuestos son útiles como agentes terapéuticos, particularmente para el tratamiento de cánceres. La invención actual también se refiere a composiciones farmacéuticas que contiene un inhibidor MDM2.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE MDM2 PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención actual se refiere a compuestos que son inhibidores de MDM2 que son útiles como agentes terapéuticos, particularmente para el tratamiento de cánceres. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor MDM2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El p53 es un supresor de tumor y factor de transcripción que responde a la tensión celular al activar la transcripción de numerosos genes involucrados en la detención del ciclo celular, apoptosis, senescencia, y reparación de ADN. A diferencia de las células normales, que tienen causas no frecuentes para activación p53, las células de tumor están bajo tensión celular constante a partir de varios ataques incluyendo hipoxia y activación del oncogén pro-apoptótico . De esta manera, hay una ventaja selectiva fuerte para la inactivación de la trayectoria p53 en tumores, y se ha propuesto que eliminar la función p53 puede ser un pre-requisito para la supervivencia de tumores. En soporte de esta noción, tres grupos de investigadores han usado modelos de ratones para demostrar que la ausencia de función p53 es un requerimiento continuo para el mantenimiento de tumores establecidos. Cuando los investigadores restauran la función p53 para tumores con p53 inactivado, los tumores regresan .
El p53 está inactivado por la mutación y/o pérdida en el 50% de los tumores sólidos y el 10% de tumores líquidos. Otros miembros clave de la trayectoria p53 también están genéticamente o epigenéticamente alterados en el cáncer. MDM2, una oncoproteína, inhibe la función p53, y se activa por la amplificación de genes en relaciones incidentales que se reportan como que son tan altas como el 10%. DM2, de nuevo, se inhibe por otro supresor de tumor, pl4ARF. Se ha sugerido que las alteraciones cadena abajo de p53 pueden ser responsables para al menos inactivar parcialmente la trayectoria p53 en tumores p53WT (p53 de tipo natural) . En soporte a este concepto, algunos tumores p53WT parecen exhibir capacidad apoptótica reducida, aunque su capacidad para experimentar la detención del ciclo celular se mantiene intacta. Una estrategia de tratamiento de cáncer involucra el uso de moléculas pequeñas que enlazan MDM2 y neutraliza su interacción con p53. MDM2 inhibe la actividad p53 por tres mecanismos: 1) actuando como una ubiquitina ligasa E3 para promover la degradación p53; 2) enlazado a y bloqueando el dominio de activación transcripcional p53; y 3) exportar p53 de los núcleos al citoplasma. Todos estos tres mecanismos se bloquearían al neutralizar la interacción DM2-p53. En particular, esta estrategia terapéutica pudiera aplicarse a tumores que son p53WT, y los estudios con inhibidores DM2 de molécula pequeña han proporcionado reducciones prometedoras en el crecimiento de tumor tanto in vitro como in vivo. Además, en pacientes con tumores inactivados en p53, la estabilización de p53 de tipo natural en tejidos normales por la inhibición de MDM2 puede permitir la protección selectiva de tejidos normales de envenenamientos mitóticos.
La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir la interacción entre p53 y MD 2 y activar genes efectores cadena abajo de p53. Como tal, los compuestos de la presente invención pudieran ser útiles en el tratamiento de cánceres, infecciones bacterianas, infecciones víricas, úlceras e inflamación. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar tumores sólidos tal como: tumores de mama, colon, pulmón y próstata; y tumores líquidos tal como linfornas y leucemias. Como se usa en la presente, MDM2 significa una proteína MDM2 humana y p53 significa una proteína p53 humana. Se nota que MDM2 humano también puede referirse como HDM2 o hMDM2.
SUMARIO DE LA INVENCION En la modalidad 1, la invención actual proporciona compuestos de la Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, I p en donde : Q es 0, S, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NRe; Z es -C(=0)- o -S(=0)2-; R1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -OH, - N02, -NHC (=0) alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, - (CH2)nC (=0)NRfRf, -CN, -NRgRg o A, o R1 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-S, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2)nC (=0) Rf, - (CH2)nC (=0)NRfRf o -CN, y sustituyentes en dos átomos de carbono adyacentes del grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden unirse en conjunto para formar un anillo de cinco o seis miembros, incluyendo los dos átomos de carbono, fusionados al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cuando R1 está sustituido con -NRgRg, entonces Rg y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F o -CN; cada A es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, -S (=0) 2alquiloCi_g, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -OH, -N02, -NHC (=0) alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi-6, -CF3 -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, - (CH2) nC (=0) NRfRf, -CN, -NRgRg o B, o cuando R2 está sustituido con -NRgRg, entonces Rg y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6 , -S (=0) 2 lquiloCi-6 , -S (=0) alquiloCi-6 , -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; cada B es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y los grupos arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 , -S (=0) 2alquiloCi- 6 , -S (=0) alquiloCi-6 , -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2a es hidrógeno o -alquiloCi_3; R3 es hidrógeno, -alquiloCi_6, -C (=0) 0Rf, -C (=0) alquiloCi_6, -S(=0)2Rf, -S(=0)Rf, -0Rf, -C (=0) NRfN (Rf) 2, -C (=0) NRfS (=0) 2Rf, -S (=0) 2NRfC (=0) Rf, -S (=0) 2NRfRf, -N (Rf) C (=0) NRfRf, -NRfC ( =0) 2Rf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0)2RE, -CN, -NRfRf, -C(=0)N0H, -NRfC (=0) 0Rf, -NRfC(=0)Rf, -alquiloCi-6 sustituido con desde 1 hasta 3 grupos hidroilo, -alqueniloCi- 6 , o un grupo arilo o heteroarilo de 5 0 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN, y cualquier grupo alquiloCi-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R4 es hidrógeno, -alquiloCi_6, -alqueniloC2-6r -CF3, -CH2F, -CHF2, -S(=0)2Rf, -SRf, -S(=0)Rf, -S (=0) 2NRfRf, - NRfS (=0) 2NRfRf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0) 2Rf, -C(=0)2Rf, -0Rf, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 -OH, -S (=0) 2alquiloCi_ 6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y el grupo -alquiloCi-6 o -alqueniloC2-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NRfRf, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R5 es hidrógeno o -alquiloCi-6; R6 es hidrógeno, -alquiloCi-6, - (CH2) nNRfRf, o (CH2)nC(=0)NRfRf; cada Ra es independientemente hidrógeno, halo o alquiloCi-6, o dos grupos Ra que se enlazan al mismo átomo de carbono pueden formar un grupo (=0) o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, o un grupo Ra y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6/ -S (=0) alquiloCi_6/ -OalquiloCi-6, -CF3; -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; cada Rc es independientemente hidrógeno, -alquiloCi-6, -alquiloCi-6-CF3, -CF3, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3 -0CHF2, -0CH2F, o -CN; o dos grupos R° que se enlazan a los mismos o adyacentes átomos de carbono pueden junto con el átomo o átomos de carbono a los cuales se enlazan formar o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; cada Rd es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6; cada Re es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6; cada Rf es independientemente hidrógeno, -CN, -alquiloCi-6, -alquiloCi-e-CN, -alquiloCi-5-CF3, hidroxialquiloCi-g, alquiloCi-6NReRe, o un grupo arilo, -alquilariloCi-6, heteroarilo, o -alquilheteroariloCi-6 de 5 hasta 6 miembros, o un cicloalquilo-alquilcicloalquiloCi-6, heterocicloalquilo o -alquilheterocicloalquiloCi-6 de 3 hasta 9 miembros cuyo grupo heteroarilo, alquilheteroarilo, heterocicloalquilo, o alquilheterocicloalquilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, o alquilheterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; o cuando Rf y Rf son parte de una porción NRfRf o CRfRf en un grupo, entonces Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno o carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; cada Rg es independientemente hidrógeno, o -alquiloCi-e; y cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que el compuesto no sea ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (15, 2S) -2- ( isopropilsulfonil ) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 S, 5 R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S,2S) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( { I R, 2R) -2 - (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( { IR, 2 R) -2- ( isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético.
En la modalidad 1A, la invención actual proporciona compuestos de la Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, I n en donde: Q es 0, S, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NRe; Z es -C(=0) - o -S(=0)2-; R1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -OH, -N02, -NHC (=0) alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, -(CH2) nC (=0) NRfRE, -CN, -NRgRg o A, o R1 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6/ -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2)nC (=0) Rf, - (CH2) nC (=0) NRfRf o -CN, y sustituyentes en dos átomos de carbono adyacentes del grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden unirse en conjunto para formar un anillo de cinco o seis miembros, incluyendo los dos átomos de carbono, fusionados al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cuando R1 está sustituido con -NRgRg, entonces Rg y Rg junto con · el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F o -CN; cada A es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -OH, -N02, -NHC (=0) alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3 -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, - (CH2)nC(=0)NRfRf, -CN, -NRgRg o B, o cuando R2 está sustituido con -NRgRg, entonces Rg y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; cada B es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y los grupos arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2a es hidrógeno o -alquiloCi-3; R3 es hidrógeno, -alquiloCi_6, -C (=0) 0R£, -C (=0) alquiloCi-e, -S(=0)2Rf, -S(=0)Rf, -0Rf, -C(=0)NRfN(Rf)2, -C (=0) NRfS (=0) 2Rf, -S (=0)2NRfC(=0)Rf, -S (=0) 2NRfRf, -N (Rf) C (=0) NRfRf, -NRfC (=0) 2Rf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0) 2Rf, -CN, -NRfRf, -C(=0)NOH, -alqueniloCi-6, o un grupo arilo o heteroarilo de - 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN, y cualquier grupo alquiloCi_6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -0alquiloCi-6 -CF3, OCF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; R4 es hidrógeno, -alquiloCi-6, -alqueniloC2_6, -CF3, -CH2F, -CHF2, -S(=0)2RE, -SRf, -S(=0)Rf, -S (=0) 2NRfRf, - NRfS (=0) 2NRfRf, -C(=0)NR£Rf, -NRfS (=0) 2Rf, -C(=0)2Rf, -0R£, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 -OH, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y el grupo -alquiloCi-6 o -alqueniloC2-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NRfRf, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; R5 es hidrógeno o -alquiloCi-6; R6 es hidrógeno, -alquiloCi-6, - (CH2) nNR£Rf, o (CH2)nC(=0)NRfRf; cada Ra es independientemente hidrógeno, halo o alquiloCi-6, o dos grupos Ra que se enlazan al mismo átomo de carbono pueden formar un grupo (=0) o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, o un grupo R y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; cada Rc es independientemente hidrógeno, -alquiloCi-6, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6/ -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2 , -0CH2F, o -CN; o dos grupos Rc que se enlazan a los mismos o adyacentes átomos de carbono pueden junto con el átomo o átomos de carbono a los cuales se enlazan formar o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2 , -OCH2F, o -CN; cada Rd es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6; cada Re es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6; cada Rf es independientemente hidrógeno, -alquiloCi-6, hidroxialquiloCi-6, -alquiloCi-6NReRe, - o un grupo arilo, alquilariloCi-6, heteroarilo, o - alquilheteroariloCi-6 de 5 hasta 6 miembros, o un cicloalquilo, -alquilcicloalquiloCi-6, heterocicloalquilo o -alquilheterocicloalquiloCi_6 de 3 hasta 7 miembros, cuyo heteroarilo, alquilheteroarilo, heterocicloalquilo, o alquilheterocicloalquilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, o alquilheterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0)2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; o cuando Rf y Rf son parte de una porción NRfRf o CRfRf en un grupo, entonces Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno o carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, o -CN; cada Rg es independientemente hidrógeno, o -alquiloCi-6; y cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que el compuesto no sea ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5i¾, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (1S, 2S) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2- il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil ) -5- (4- clorofenil) -4- ( ( I R , 2 R ) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3- oxomorfolin-2-il) acético; o ácido 2- ( ( 2 S, S R , 6R ) -6- ( 3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (li, 2 R ) -2 - ( isopropilsulfonil ) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético.
En la modalidad la, la invención actual proporciona compuestos de la Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, Q es O, S, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NRe; Z es -C(=0)- o -S(=0)2-; R1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, -OH, -N02, -NHC (=0) alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, - (CH2) nC (=0) NRfRf, -CN, -NRgRg o A, o R1 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -Oalquilod-e, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2)nC (=0) Rf, - (CH2)nC (=0) NRfRf o -CN, y sustituyentes en dos átomos de carbono adyacentes del grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden unirse en conjunto para formar un anillo de cinco o seis miembros, incluyendo los dos átomos de carbono, fusionados al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cuando R1 está sustituido con -NRgRg, entonces Rg y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, "CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F o -CN; cada A es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -OH, - N02, -NHC (=0) alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6r -CF3 -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, -(CH2)nC(=0)NRfRf, -CN, -NRgRg o B, o cuando R2 está sustituido con -NR9Rg, entonces Rg y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, o -CN; cada B es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y los grupos arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi-6, -CF3f -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2a es hidrógeno o -alquiloCi-3; R3 es hidrógeno, -alqúiloCi_6, -C (=0) 0Rf, -C (=0) alquiloCi-6, -S(=0)2Rf, -S(=0)Rf, -0Rf, -C(=0)NRfN(Rf)2, -C (=0) NRES (=0) 2Rf, -S(=0)2NRfC(=0)Rf, -S (=0) 2NRfRf, -N (Rf) C (=0) NRfRf, -NRfC (=0) 2Rf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0) 2Rf, -CN, -NRfRf, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y cualquier grupo alquiloCi-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -S (=0) 2al iloCi_6, S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R4 es hidrógeno, -alquiloCi-6, -alqueniloC2_6, -CF3, -CH2F, -CHF2, -S(=0)2Rf, -SRf, -S(=0)Rf, -S (=0) 2NRfRf, - NRfS (=0) 2NRfRf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0) 2Rf, -C(=0)2Rf, -0Rf, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 -OH, -S (=0) 2alquiloC1_ 6 -S (=0) alquiloCi-e, -OalquiloCi-6, -CF3 -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y el grupo -alquiloCi_6 o -alqueniloC2-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NRfR£, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; R5 es hidrógeno o -alquiloCi- 6 ; R6 es hidrógeno, -alquiloCi_6, - (CH2) nNRfRf, o (CH2)nC(=0)NRfRf; cada Ra es independientemente hidrógeno, halo o alquiloCi- 6 o dos grupos Ra que se enlazan al mismo átomo de carbono pueden formar un grupo (=0) o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, o un grupo Ra y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 , -S (=0) 2alquiloCi_6 , -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi- 6 , -CF3 , -OCF3, -OCHF2 , -OCH2 F , o -CN; cada Rc es independientemente hidrógeno, -alquiloCi_6, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6 , -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6 -CF3, -0CF3, -OCHF2 , -0CH2F, o -CN; o dos grupos Rc que se enlazan a los mismos o adyacentes átomos de carbono pueden junto con el átomo o átomos de carbono a los cuales se enlazan formar o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6 , -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -OCF3, -OCH F2 , -0CH2F, o -CN; cada Rd es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6 ; cada Re es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6 ; cada Rf es independientemente hidrógeno, -alquiloCi-6 o un grupo arilo, -alquilariloCi_6, heteroarilo, o alquilheteroariloCi-6 de 5 hasta 6 miembros, o uno cicloalquil-alquilcicloalquiloCi-6 , heterocicloalquil o alquilheterocicloalquiloCi-6 de 3 hasta 7 miembros, cuyo grupo heteroarilalquilheteroarilo, heterocicloalquilo, o alquilheterocicloalquilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, o alquilheterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 , S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; o cuando Rf y Rf son parte de una porción NRfRf o CRfRf en un grupo, entonces Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno o carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6 , -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi- 6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, o -CN; cada R9 es independientemente hidrógeno, o -alquiloCi-6 ; y cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que el compuesto no sea ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6-(3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (1S,2S) -2-( isopropilsulfonil ) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (1S, 25) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-((li,2í?)-2 - ( isopropilsulfonil ) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; o ácido 2- ( (2S, 5i , 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (1J¾, 2J?) -2- ( isopropilsulfonil ) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético.
En la modalidad 2, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 1, 1A o la, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Q es O; Z es -C(=0)-; R1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi_6, -CF3 -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, -CN, o A; cada A es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S02alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -CN, o B; cada B es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-e, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R3 es hidrógeno, -alquiloCi-6, -C (=0) 0Rf, -C (=0) alquiloCi-6, -S(=0)2Rf, -S(=0)Rf, -0Rf, -C(=0)NRfN(Rf)2, -C (=0) NRfS (=0) 2Rf, -S (=0)2NRfC(=0)Rf, -S (=0)2NRfRf, -N (Rf) C (=0) NRfRf, -NRfC (=0) 2Rf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0) 2Rf, -CN, -NRfRf, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-e, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y cualquier grupo alquiloCi_6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -S (=0) 2alquiloCi_6, S (=0)alquiloCi-6/ -0alquiloCi-6, -CF3f -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R4 es hidrógeno, -alquiloCi-6, -alqueniloC2_6, -CF3, -CH2F, -CHF2, -S(=0)2Rf, -SRf, -S(=0)Rf, -S (=0) 2NRfRf, - NRfS (=0) 2NRfRf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0) 2Rf, -C(=0)2Rf, -0Rf, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 -OH, -S (=0) 2alquiloCi_ 6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y el grupo -alquiloCi-6 o -alqueniloC2-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NRfRf, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -0alquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, o -CN; R6 es hidrógeno o -alquiloCi-6; cada Ra es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6; y cada Rc es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6. En la modalidad 3, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 1, 1A o la, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Q es 0; Z es -C(=0)-; R1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, S (=0)2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3 -0CF3, -OCHF2 -0CH2F, -CN, o A; cada A es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6/ -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6/ -S02alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -0alquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -CN, o B; cada B es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R3 es hidrógeno, -C(=0)0H, -C (=0) OalquiloCi-6, S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OH, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-e, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R4 es hidrógeno, -alquiloCi_s, -alqueniloC2_6, _CF3, -CH2F, -CHF2, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -C (=0) alquiloCi-6, -0Rf, -S(=0)2Rf, -S(=0)2Rf, -NRfS (=0) 2Rf, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, o un arilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0)alquiloCi-6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R6 es hidrógeno o -alquiloCi-6; cada Ra es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6; y cada Rc es independientemente hidrógeno o -alquiloCi_6. En la modalidad 4, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 1, 1A o la, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Q es O.
En la modalidad 5, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 1, 1A o la, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z es -C(=0)-.
En la modalidad 6, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 3, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde -(CRaRa)n- es -CH2-.
En la modalidad 7, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 3, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R3 es -C02Rf o tetrazolilo.
En la modalidad 8, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 3, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R3 es -C02H o tetrazolilo.
En la modalidad 9, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 3, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde -(CRaRa)n- es -CH2- y R3 es -C02H o tetrazolilo .
En la modalidad 10, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 9, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde -(CRcRc)n- está ausente, -CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3) CH2-, CH(CHCH3CH3)CH2-, o -C (CCH3CH3CH3) CH2- .
En la modalidad 11, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 10, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde (CRcRc)n- está ausente.
En la modalidad 12, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 10, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde (CRcR°)n- es -CH2-.
En la modalidad 13, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 10, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde (CRcRc)n- es -CH (CH2CH3) -.
En la modalidad 14, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 10, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde (CRcRc)n- es -CH(CH3)-.
En la modalidad 15, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 10, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde (CRcRc)n- es -CH (CH2CH3) CH2- .
En la modalidad 16, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 15, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es hidrógeno, ciclopropilo, C (=0) 2alquiloCi-6, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo, oxazolilo, -CF3, -alquiloCi-6, -alqueniloC2-6 S (=0)2alquiloCi-6, -OH, -S (=0) 2fenilo, o -N ( fenil ) S (=0) z-ciclopropilo.
En la modalidad 17, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 16, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es ciclopropilo.
En la modalidad 18, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 16, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es - C (=0) 2alquiloCi-6.
En la modalidad 19, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 16, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es -alquiloCi-6.
En la modalidad 20, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 16, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es -S (=0) 2alquiloCi-6.
En la modalidad 21, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 16, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es -OH.
En la modalidad 22, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 16, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es -S (=0) 2fenilo.
En la modalidad 23, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 16, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4 es - (fenil) S (=0) 2_ciclopropilo .
En la modalidad 24, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 9, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R4(CRcRc)n- es hidrógeno, -CH2-ciclopropilo, -CH(CH2CH3) CH2S (=0) 2alquiloCi_6, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o -alquiloCi- 6 .
En la modalidad 25, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 24, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es fenilo sustituido, indolilo, benzimidazolilo sustituido, benztiazolilo, piridilo sustituido, o tiofenilo sustituido.
En la modalidad 26, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 25, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es 4-clorofenilo .
En la modalidad 27, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 25, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es 3-clorofenilo .
En la modalidad 28, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 27, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R2 es fenilo sustituido o piridilo sustituido .
En la modalidad 29, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 28, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R2 es 3-clorofenilo .
En la modalidad 30, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 29, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R6 es hidrógeno o -CH3.
En la modalidad 31, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 30, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R6 es hidrógeno .
En la modalidad 32, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 31, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R5 es hidrógeno o -CH3.
En la modalidad 33, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 32, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R5 es hidrógeno .
En la modalidad 34, la invención actual proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 33, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rd es hidrógeno.
En la modalidad 35, la invención actual proporciona compuestos de conformidad con la modalidad 1A, la o 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Q es O; Z es -C(=0)-; -(CRaRa)n- es -CH2-; R3 es -C(=0)2H o tetrazolilo; -(CRcRc)n- está ausente, -CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3) CH2-, -CH ( CHCH3CH3 ) CH2- , o -C ( CCH3CH3CH3 ) CH2-; R4 es hidrógeno, ciclopropilo, -C (=0) 2alquiloCi_6, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo, oxazolilo, -CF3, -alquiloCi_6, -alqueniloC2_6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -OH, S (=0) 2fenilo, o - (fenil) S (=0) 2-ciclopropilo; R1 es fenilo sustituido, indolilo, benzimidazolilo sustituido, benztiazolilo, piridilo sustituido, o tiofenilo sustituido; y R2 es fenilo sustituido o piridilo sustituido.
En la modalidad 36, la invención actual proporciona compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de: ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5- (lH-indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( lH-indol-2-il) -3-oxoraorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6S) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S,5R,6S)-5-(benzo[d]tiazol-2-il)-6-(3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxoitiorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- ( ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 5-cloropiridin-2-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-cloropiridin-2-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- (3,3, 3-trifluoropropil ) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-ciclobutil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-ciclobutil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-ciclopentil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-ciclopentil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-ciclohexil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-ciclohexil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -1-ciclohexiletil ) -3-oxomor olin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclohexiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -1-ciclobutiletil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (R) -l-feniletil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (R) -1-feniletil) morfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1-feniletil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1-feniletil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopentilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopentilmetil) -3-oxomorfolin-2-i1) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-butoxi) -l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butoxi) -l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butoxi) -l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2- il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-butoxi) -l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-(ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-butil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclohexilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-bencil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (oxazol-2-ilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-etil-3-oxomorfolin-2-il) acétice- ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4-alil-6- (3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4-propilmorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-???-4-propilmorfolin-2-il) acético; (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -2- ( (tetrazol-5-il) metil) morfolin-3-ona; (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -2- ( (tetrazol-5-il) metil) morfolin-3-ona; ácido (Z) -2- ( (5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iliden) acético; ácido (E) -2- ( (5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iliden) acético ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- (pentan-3-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S,5R, 6R) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5-fenilmorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( -fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (4- (trifluorometil) fenil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4-(ciclopropilmetil) -5- (4-etilfenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (4-(trifluorometoxi) fenil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (p-tolil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (p-tolil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-cloro-2-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5-fenilmorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (4-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2- il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (4-(trifluorometoxi ) fenil ) morfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (4-isopropilfenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-bromofenil) -6- (3-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-bromofenil) -6- (3-clorofenil) -4- ( ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (tiofen-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (tiofen-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 6-cloropiridin-3-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (6-cloropiridin- 3-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 6-metoxipiridin-3-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4-(ciclopropilmetil) -5- (4-metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (4-metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (2-bromo-4-clorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (2-bromo-4-clorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- ( 6- (trifluorometil ) piridin-3-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -5- (4- clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; . ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -6- ( 3-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- ( 3-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- ( 5-cloropiridin- 3-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- ( 5-cloropiridin- 3-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- ( 3-metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ciclopropilmetil) -6- ( 3-metoxifenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (2-cloropiridin- 4-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- ( 5-metoxipiridin-3-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( -clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3, 5-diclorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-6- (3-(trifluorometoxi) fenil) morfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -6- (3, 5-difluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3, 5-difluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil ) -6- (3-ciano-5-fluorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil) -6- ( 3-ciano-5-fluorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 5-cloro-2-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (5-cloro-2-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-6- (m-tolil ) morfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-6- (m-tolil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-bromo-5-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-bromo-5-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5- ( lH-pirazol-4-il) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- ( lH-pirazol-4-il) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- (pirimidin-5-il ) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- (pirimidin-5-il) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5- (metilsulfonil ) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- (metilsulfonil ) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -1- (etilsulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -1- (etilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (fenilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (fenilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil ) butan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (tert-pentilsulfonil) butan-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( S ) -1- (tert-pentilsulfonil ) butan-2-il ) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( isopropilsulfonil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil)-4-( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (3S, 5S) -5-hidroxihexan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (3S, 5R) -5-hidroxihexan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-i1) acético; ácido 2-( (2R,5R, 6R)-4-( (S ) -1- ( terfc-butilsulfonil ) butan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomor olin-2-il ) acético; ácido 2-( (2S,5 , 6R)-4-( (S ) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético .
En la modalidad 37, la invención actual proporciona compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de: ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) - 3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- {N- { 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2 -il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (4-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- ( -fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) - 3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (22?, 52?, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( (2-clorofenil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -1- ( (2-clorofenil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (ciclopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -1- (ciclopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5 R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclobutilsulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5«, 6i) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclobutilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (22?, 52?, 6?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (neopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 S, 52?, 62?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (5) -1- (neopentilsulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2- il) acético; ácido ( { 2 R, 5R, 6R ) -5- (4-clorofenil) diclorofenil ) 4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2 il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) 4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2 il) acético; ácido ( (2i , 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) butan-2-il ) oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; metil 2- ( ( 2 R, SR, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato; metil 2- ( (2S, 5i?, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato; ( 2 S, bR , 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3-ona; { 2 R , 5R, 6R ) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3- ona; (22?, 5 R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6-( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -2- (2-metoxietil ) morfolin-3-ona; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -4- ( (5) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5JR, 6J¾) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 51?, 6J?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 2); ácido 2- ( ( 2 R , 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6J?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( ( S) -1- ( N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( { 2 S, bR, 6R) - 4 - { ( ) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( [ 2 R, 5R, 6R) -4- ( ( R ) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 5 R, 6R) -4- ( ( R ) -1- ( ert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3, 3-dimetilbutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -3,3-dimetilbutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (N- (2-fluorofenil)metilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N- (2-fluorofenil)metilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) propan-2-ilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) propan-2-ilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2£, 5f?, 6i ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (5) -1- (N- ( 2-fluorofenil ) -1-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) -1- metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; N- ( ( S) -2- ( (2S, 5R, 6£) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin) util) -N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida; N- ( (5) -2- ( ( 2 R, 5R , 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin) butil) -N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida; ácido 2- ( (25, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- { N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-íl) acético; ácido 2- ( (2R, bR, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2- il)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R , 5 R, 6R) -4- ( ( S ) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan- 2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( ( 2 S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan- 2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( [ 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (oxetan-3-ilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R , 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (oxetan-3-ilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R , 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( (tetrahidro-2ií-piran-4-il) sulfonil) butan-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) sulfonil) butan-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R , 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- ( N- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5i?, 6J ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5f?, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -3-metil-l- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (R) -3-metil-l- (AJ-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) pentan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) pentan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (21?, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (?7- (2-fluorofenil) propan-2-ilsulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ( S) -1- ( N- (2-fluorofenil) propan-2-ilsulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4 -clorofenil ) -4-( ( S) -1- ( N- (2-fluorofenil) -2 -metilpropan-2-ilsulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) -2-metilpropan-2-ilsulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (piridin-2-ilsulfonil)butan-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 S, 5R , 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (piridin-2-ilsulfonil)butan-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -1- ( N- (2, 4-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2, 4-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-cianofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-cianofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S)-l-( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5fl, 6£) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (5) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( ( [ R ) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( { 2 S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (f?) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2i?, 5iR, 6i) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclopropilsulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6i?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1- (ciclopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R , 5 R , 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (IV, N-dimetilsulfamoil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -1- (N, N-dimetilsulfamoil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il)-4-((S)-l-(¿V- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 55, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S)-l-(N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( (2R,5S,6R)-4-{ ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S, 5S, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il ) -3-oxomorfolin- 2-il) acético; ácido 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) entan- 3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; {5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona; ácido 2-( (2S,5R,6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2- il) acético; ácido 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; 2-( {2R,5R,6R) -4- ( (S)-l-( tert-butilsulfonil) propan-2-il) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2-( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-metilacetamida; 2-( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-metilacetamida; 2- ( {2S,5R,6R) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-hidroxiacetamida ; 2- ( (2£,5#,6£) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-hidroxiacetamida ; 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (5) -1- ( ert-butilsulfonil) propan-2-il) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N, N- dimetilacetamida; 2- ( (2R,bR,6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N, N-dimetilacetamida; 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-hidroxietil) acetamida; 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -?7- (2-hidroxietil) acetamida; (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (2-morfolino-2-oxoetil) morfolin-3-ona; (2^,5^,6^) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil)propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2- (2-morfolino-2-oxoetil) morfolin-3-ona; 2- ( {2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (metilsulfonil) acetamida; 2-( (2J¾,52¾,62¾) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) - - (metilsulfonil) acetamida; 2- ( (2S,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) - 1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3- oxomorfolin-2-il) -N- (metilsulfonil) acetamida; 2-( (2i?,5£,6i?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) 1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (metilsulfonil) acetamida; 2- ( (2S,5i,6i) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) 1- (W- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida; 2- ( {2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) 1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; N-( {S) -2- ( (2R, R,6R) -2- ( ( lH-tetrazol-5-il ) metil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) butil) -N-meti1ciclopropansulfonamida; N-( (S)-2-( (2S,5R,6R) -2- ( (lH-tetrazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) butil) -?7-metilciclopropansulfonamida; (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2- ( 3-hidroxi-2-oxopropil) morfolin-3-ona; {2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil) butan-2-il) -6 (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (3-hidroxi-2-oxopropil) morfolin-3-ona; metil 2- ( (2£,5£,6í0 -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - ( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3- oxomorfolin-2-il) acetato; metil 2- ( (2S,5J?,6K) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil ) sulfonil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato; ácido 2- ( {2R,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2 -il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2R,5R,6R)-4-( ( 1S, 2S) -2- ( tert-butilsulfonil) ciclohexil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (IV- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 52?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2,6-difluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido (R) -2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) propanoico; ácido (S) -2- ( (2J?,52¾,6J¾) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico; ácido {R) -2-( (2S,5f?,6_)-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) propanoico; ácido (S) -2- ( (2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico; 2- ( (2S, R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (isopropilsulfonil) acetamida; 2- ( ( 2R, 5 R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido)butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (isopropilsulfonil) acetamida; 2- ( (2S, 5R , 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( ( 2 R , 5R , 6R) -4- ( ( S ) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; ácido 3- ( { 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico; ácido 3- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1- ( N- (2-clorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; o ácido 2- ( ( 2 S, 5 R , 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- { N- (2-clorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético .
En la modalidad 38, la invención actual proporciona compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de: ácido 2-( {2R,5R,6R) -A-( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5£, 6. ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- (tert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- (tert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2£,5#, 6£) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( {R) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( R) -1, 1, 1-trifluoro-3- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( R ) -1, 1, 1-trifluoro-3- ( N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) propan-2-il ) morfolin-2 -il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5 R , 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-3- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5i , 6i?) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-3- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2 -il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5 R , 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- ( N- (2,5-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético ácido 2- ( (2S, 5£, 6i) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2, 5-difluorofenil) ciclopropansulfonamido ) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (5) -4, 4, 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -4, , 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5J, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (R) -4, 4, 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-i1) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (R) -4, , 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-i1 ) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( (S) -sec-butilsulfonil) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( [2R, 5R, 6f?)-4- ( (S) -1- ( {R) -sec-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( (2S,5R,6R)-4-( (S)-l-( (S)-sec-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) - 3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( (R) -sec-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-( ( {R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S)-l-( ( (5) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1- ( ( {R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- ( ( (5) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilsulfonil ) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2- metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (22?, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( (2-cianopropan-2-il) sulfonil) -1-ciclopropiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5.R, 6J¾) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( (2-cianopropan-2-il) sulfonil) -1-ciclopropiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2i¾, 5J¾, 6J¾) -4- ( ( S) -2- (N- ( tert-butil ) sulfamoil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- (IV- ( tert-butil ) sulfamoil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- ( 2-fluorofenil ) sulfamoil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) sulfamoil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (22?, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l- il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( 5-fluoroindolin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( (5-fluoroindolin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- (N- ( ert-butil) -N-metilsulfamoil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- (N- ( tert-butil) - -metilsulfamoil) -l-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (morfolinosulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (morfolinosulfonil ) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( {R) -2-metilpirrolidin-l- il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 Rr 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (5) -l-ciclopropil-2- ( (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -4- ( (5) -1- ( ert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -4- ( { R) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) - 3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5J, 6J¾) -4- ( ( R) -1- ( tert-butilsulfonil ) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (21?, 51?, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5i¾, 6i¾) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( [ 2 S, 5 R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -4- ( (5) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S 5J¾, 6J¾) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5i?, 6R ) -6- (4-bromo-3-clorofenil) -4- ( (S) -2-( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R ) -6- ( 4-bromo-3-clorofenil ) -4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -l-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5Rr 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-cianofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2 - ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-2-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S, 5R, 6R ) -4- ( ( S) - 2 - { tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-cloro-2-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-metilfenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (21?, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-cloro-4-metoxifenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( ( 2 S, 5R, 6R) - 4 - { ( S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-metoxifenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R , 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5 R , 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- { N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5J¾, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5J?, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil ) morfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (22?, 5J¾, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil ) morfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 51?, 6R) -4- ( (S) -2 - ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (21?, 51?, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 51?, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3- oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-((21?,51?,61?)-4-((S)-l-(tert-butilsulfonil)-4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 61?) -4-( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-eti1-3-oxomorfolin-2-il ) acético; 2- ( (2S, 5i?, 6i?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-cianoacetamida; 2- ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -2V-cianoacetamida; 2-( (21?, 51?, 61?) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2,2, 2-trifluoroetil) acetamida; 2-( (2S,51?, 61?) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3- oxomorfolin-2-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) acetamida; 2-( (2R,5R,6R)-4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (cianometil) acetamida; 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (cianometil) acetamida; 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-fenilacetamida; 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-fenilacetamida; 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-fluorofenil) acetamida; 2- ( (25, 5i?, 6R) -4- ( (5) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (2-fluorofenil) acetamida; 2- ( [2R, 5R, 6R) -A- { (S) -2- ( ert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (piridin-2-il) acetamida; 2-( (2S,5R, 6R)-4-( ( S) -2- ( ert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3- oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il) acetamida; 2-( { 2 R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2-( (2S, 5 Rr 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida; 2- ( (21?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2,6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( (2S, 5i?, 6?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (IV- (2,6-difluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( ( 2 R, 5R , 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida; 2- ( (2S, 5J¾, 6i¾) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2 - { ( 2 R, 5 R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida; 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida; 2-( (22?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- eti1acetamida ; 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) - -metilacetamida; 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N, W-dimetilacetámida; 2-{(2S,5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N, N-dimetilacetamida; 2-( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il ) acetamida; 2- ( (25, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (5) - l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il ) acetamida; ( 2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3-ona; (2S, 5R, 6R ) - A - ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3-ona; { 2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( ( R) -2,3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona; (2i, 5 R , 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( ( S) -2,3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona; (2S, 5í?, 6f?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( { R) -2,3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona; (2S, 5?, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona; 3- ( ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) -1, l-dietilurea; 3-( ( (2S,5R, 6R) -A- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il)metil) -1, 1-dietilurea; tert-butil ( ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil) utan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) carbamato; tert-butil ( ( (2S, 51?, 6R) -4- ( (5) -1- ( ert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) metil) carbamato; (21?, 51?, 61?) -2- (aminometil) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona; y (2S, 51?, 61?) -2- (aminometil) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona; N- ( ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) acetamida; N- ( ( (2S, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) acetamida; 2- ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (5) -1- ( ert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo; (22?, 52?, 62?) -2- ( (lff-tetrazol-5-il)metil) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona; (2S, 52?, 6R) -2- ( (lH-tetrazol-5-il)metil) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona; (2S, 52?, 62?) -4- ( (S) -2- (tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -2- ( isoxazol-5-ilmetil) morfolin-3-ona; (22?, 52?, 62?) -2- ( ( 1H-1, 2, 3-triazol-5-il ) metil) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona; (2S, 52?, 62?) -2- ( (12Í-1, 2, 3-triazol-5-il)metil) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona; 2-( (22?, 52?, 62?) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo; 2- ( (2S, 52?, 62?) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo; (22?, 52?, 62?) -2- ( ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-5-il ) metil ) -4 - ( (S) -2- ( ter -butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil) morfolin-3-ona; (2S, 5R, 6R) -2- ( (lff-1,2, 4-triazol-5-il) metil) -4- ( (S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5-( -clorofenil ) morfolin-3-ona; {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (3-metil-lff-1, 2, 4-triazol-5-il) metil) morfolin-3-ona; (2S, 5?, 62¾) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2- ( (3-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il ) metil) morfolin-3-ona; N-{ (S) -2- ( {2R, 3Rr 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) - 6- ( (3-metil-líí-l, 2, 4-triazol-5-il) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida ; N- ( (S) -2- ( (2S, 3£, 6i?) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (3-metil-líí-l, 2, 4-triazol-5-il ) metil ) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-( (S)-2-( (2?, 5?, 6?)-2-( (1H-1,2, 3-triazol-5-il)metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-((S) -2- ( (2S, 5?, 6i¾) -2- ( (lff-1, 2, 3-triazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-{ (S)-2-( (2J¾, 5J¾, 6R)-2-( ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-5-il ) metil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-( (S)-2-{ (2S,5R,6R)-2- ( ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-5-il ) metil ) -6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida; N- ( (S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2- ( ( ltf-tetrazol-5-il) metil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-((S) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2- ( ( ltf-tetrazol-5-il) metil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida; {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( ( l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) morfolin-3-ona; (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6-(3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -2- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)morfolin-3-ona; {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (1-metil-lfí-imidazol-2-il) metil) morfolin-3-ona; N- ( (S) -2- ( (2i, 3?, 6J?) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( ( 5-meti1-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il ) metil ) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida; N-{{S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; JV- ( ( S) -2- ( ( 2 R, 3R, 6R ) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (l-metil-lH-tetrazol-5"-il)metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida; N- ( (S) -2- ( (2S, 3R , 6R ) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il)metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N- ( ( S) -2 - ( (2í?, 3i¾, 62¾) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( ( 2-metil-2íí-tetrazol-5-il ) metil ) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) - - (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N- ( (S) -2- ( (21?, 3R, 6R ) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) - 6- ( (2-metil-2fí-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N- ( (S) -2- ( (2£, 3i?, 6S) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -5-???-6- ( sulfamoilmetil ) morfolin) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N- { ( S) -2- ( (2S, 3 R, 65) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -5-???-6- (sulfamoilmetil)morfolin) -2-ciclopropiletil) -N- ( 2 -fluorofenil) ciclopropansulfonamida; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R ) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (2i, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2R, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (1S, 2S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( {1S, 2S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( {1S, 2R) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (15, 2R) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (2S, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( {2S,5R,6R)-4-{ (25, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (21?, 5R, 6R) -4- ( (22¾, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5J?, 61?) -4- ( (2?, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (2S, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (2S, 3?) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-((2R,5R,6R)- -((2R,3R)-2-(tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (2R, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil ) pentan-3-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( [2R,5R,6R)-4-( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) -5- ( 4 -cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) -5- ( -cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -5- ( -cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; o ácido 2-( (2S, 5K, 62?) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan- 2-il) -5- ( -cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético.
En la modalidad 39, la invención actual proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 38, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la modalidad 40, la invención actual proporciona método de tratamiento del cáncer en un sujeto que necesita del mismo, los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1A, la o 1 hasta 38, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la modalidad 41, la invención actual proporciona método de tratamiento del cáncer de acuerdo con la modalidad 40, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de vejiga, mama, colon, recto, riñon, hígado, pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cérvico, tiroides, próstata, piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenosa crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodkin, linfoma de célula pilosa, linfoma de Burkett, leucemia mielogenosa aguda y crónica, melanoma, cáncer endometrial, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, u osteosarcoma .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención actual proporciona compuestos de la Fórmula I o II, como se define anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. La invención actual también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y métodos de tratamiento de enfermedades y/o afecciones, tal como diabetes, usando compuestos de la Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, , isobutilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los grupos alquilo típicos son grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, cuyos grupos son comúnmente representados como alquiloCi-8.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, tert-butoxi, propoxi e isobutoxi. Los grupos alquilo comunes son Ci-ealcoxi.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenil . Los grupos alquenilo comunes son alqueniloC2 -8 · El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo (propargilo) y butinilo. Los grupos alquinilo comunes son alquiniloC2 - 8 · El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico, no aromático. Los . ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Un grupo cicloalquilo puede contener uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo que contiene enlaces dobles incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y ciclobutadienilo . Los grupos cicloalquilo comunes son grupos cicloalquiloC3-s . Un grupo cicloalquilo puede también ser un grupo biciclico que comprende un anillo cicloalquilo fusionado a un anillo arilo o eteroarilo . Un ejemplo de un tal grupo biciclico fusionado es tetrahidronaftaleno .
El término "perfluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno han sido remplazados con átomos de flúor. Los grupos perfluoroalquilo comunes son perfluoroalquiloCi-g . Un ejemplo de un grupo perfluoroalquilo común es -CF3.
El término "acilo" se refiere a un grupo derivado de un ácido orgánico por remoción del grupo hidroxi (-0H) . Por ejemplo, el grupo acilo CH3C (=0) - está formado por la remoción del grupo hidroxi de CH3C(=0)0H .
El término "arilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico, hidrocarburo aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo comunes son anillos con de seis a trece miembros.
El término "heteroátomo" como se usa en la presente se refiere a un átomo de anoxigeno, nitrógeno o azufre.
El término "heteroarilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico, aromático en el que uno o más átomos de carbono de un grupo arilo han sido remplazados con un heteroátomo. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, triazolilo, piridazinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, isotiazolilo y benzo [b] tienilo . Los grupos heteroarilo comunes son anillos con cinco a trece miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos. Los grupos heteroarilo son anillos con cinco a seis miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos son particularmente comunes.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno o más átomos de carbono han sido remplazados con un heteroátomo. Si el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofurilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo . Es también posible para el grupo heterocicloalquilo tener uno o más enlaces dobles, pero no es aromático. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo que contiene enlaces dobles incluyen dihidrofurano . Los grupos heterocicloalquilo comunes son anillos de tres a diez miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos . Los grupos heterocicloalquilo que son anillos de cinco a seis miembros que contienen 1 a 2 heteroátomos son particularmente comunes. Un grupo heterocicloalquilo puede también ser un grupo biciclico que comprende un anillo heterocicloalquilo fusionado a un anillo arilo o heteroarilo. Los ejemplos de tal anillo biciclico fusionado incluyen tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina .
También se observa que los grupos de anillo cíclico, esto es, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, pueden comprender más de un anillo. Por ejemplo, el grupo naftilo es un sistema de anillo biciclico fusionado. También se pretende que la invención actual incluya grupos de anillo que tengan átomos de puente, o grupos de anillo que tengan orientación espiro.
Los ejemplos representativos de anillos aromáticos de cinco a seis miembros, opcionalmente que tiene uno o dos heteroátomos, son fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridiazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Los ejemplos representativos de anillos de cinco a ocho miembros parcialmente saturados, completamente saturados o completamente no saturados, opcionalmente tienen uno hasta -tres heteroátomos, son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo. Los anillos de cinco miembros de e emplificación adicionales son furilo, tienilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1, 3-ditiolilo, 3H-1 , 2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadizaolyl, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1,3,4 oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3H-1, 2, 3-dioxazolilo, 1, 2, 4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1, 3, 4-dioxazolilo, 5H-1 , 2 , 5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo .
Los anillos de seis miembros de ej emplificación adicionales son 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1 , 2-dioxinilo, 1, 3-dioxinilo, 1, 4-dioxanilo, morfolinilo, 1, 4-ditianilo, tiomorfolinilo, pindazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 3, 5-tritianilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1 , 3-oxazinilo, 6H-1, 3-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1, 4-oxazinilo, 2H-1, 2-oxazinilo, 4H-1, 4-oxazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 1, 4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 1,2, 6- (3 oxatiazinilo, y 1,4, 2-oxadiazinilo .
Los anillos de siete miembros de ejemplificación adicionales son azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1,2,4-triazepinilo .
Los anillos de ocho miembros de ejemplificación adicionales son ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo .
Los anillos bicíclicos de ejemplificación consisten de dos anillos de cinco y/o seis miembros fusionados parcialmente saturados, completamente saturados o completamente no saturados, opcionalmente que tiene de uno a cuatro heteroátomos, son indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ciclopenta (b) piridinilo, pirano (3, -b) pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo (b) thienilo, benzo (c) tienilo, lH-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, anthranililo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido ( 3 , 4-b) piridinilo, pirido (3, 2-b) piridinilo, pirido ( 4, 3-b) -piridinilo, 2H-1, 3-benzoxazinilo, 2H-1, 4-benzoxazinilo, 1H-2 , -benzoxazinilo, 4H-3,1- benzoxazinilo, 2H-1, 2-benzoxazinilo y 4H-1, 4-benzoxazinilo .
Un grupo de anillo cíclico puede estar enlazado a otro grupo en más de un modo. Si no se especifica ajuste de enlace particular, entonces se pretenden todos los ajustes posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3-, o 4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2-, o 3-tienilo.
El término "sustituido" se refiere a un átomo de hidrógeno en un grupo o molécula que se remplaza con un grupo o átomo. Los sustitutos típicos incluyen: halógeno, alquiloCi-8, hidroxilo, alcoxiCi-8, -NRXRX, nitro, ciano, halo o perhaloalquiloCi-s, alqueniloC2-8, alquiniloC2-8, -SRX, S(=0)2Rx, -C(=0)ORx, -C(=0)Rx, en donde cada Rx es independientemente hidrógeno o alquiloCi-Cs . Se observa que cuando el sustituto es -NRXRX, los grupos Rx pueden unirse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo.
El término "oxo", cuando se usa como un sustituto, se refiere al grupo =0, que está típicamente adjunto a un átomo de carbono.
Un grupo o átomo que remplaza un átomo de hidrógeno es también llamado un sustituto.
Cualquier molécula o grupo particular puede tener uno o más sustitutos dependiendo del número de átomos de hidrógeno que pueden remplazarse.
El símbolo "-" representa un enlace covalente y puede también usarse en un grupo radical para indicar el punto de adjunción a otro grupo. En las estructuras químicas el símbolo es comúnmente usado para representar un grupo metilo en una molécula.
El término "comprende" se refiere a un extremo abierto, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos .
Un grupo o átomo que remplaza un átomo de hidrógeno es también llamado, un sustituto.
Cualquier molécula o grupo particular puede tener uno o más sustitutos adicionales dependiendo del número de átomos de hidrógeno que pueden remplazarse.
El símbolo "-" representa un enlace covalente y puede también usarse en un grupo radical para indicar el punto de adjunción de otro grupo. En estructuras químicas, el símbolo es comúnmente usado para representar un grupo metilo en una molécula .
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que alivie, atenúe o elimine uno o más síntomas de una enfermedad particular o condición, o prevenga o retrase la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o condición particular.
Los términos "paciente" y "sujeto" pueden usarse intercambiablemente y referirse a animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y humanos. Los pacientes particulares son mamíferos. El término paciente incluye machos y hembras.
El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a la sustancia referenciada, tal como un compuesto de la Fórmula I o II, una sal de un compuesto de la Fórmula I o II, o una formulación que contiene un compuesto de la Fórmula I o II, o un excipiente particular, son idóneas para administración a un paciente.
Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" y los similares incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
El término "excipiente" se refiere a cualquier aditivo, portador, diluyente, auxiliar farmacéuticamente aceptable, u otro ingrediente, otro que no es el ingrediente farmacéuticamente activo (API) , que es típicamente incluido para la formulación y/o administración a un paciente.
Los compuestos de la invención actual se administran a un paciente en una cantidad terapéuticamente efectiva. Los compuestos pueden administrarse solos o como parte de una composición o formulación farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos o composiciones pueden administrarse todos de una sola vez, como por ejemplo, por inyección de un bolo, muchas veces, tal como por una serie de comprimidos, o entregados sustancialmente uniformemente en un periodo de tiempo, como por ejemplo, usando entrega transdérmica . También se observa que la; dosis del compuesto puede variar con el tiempo.
Además, los compuestos de la invención actual pueden administrarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención actual, o con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los otros compuestos farmacéuticamente activos pueden pretenderse para tratar la misma enfermedad o condición como los compuestos de la invención actual o una enfermedad o condición diferente. Si el paciente va a recibir o está recibiendo compuestos múltiples farmacéuticamente activos, los compuestos pueden administrarse simultáneamente, o secuencialmente . Por ejemplo, ' en el caso de los comprimidos, los compuestos activos pueden encontrarse en un comprimido o comprimidos separados, que pueden administrarse de una sola vez o secuencialmente en cualquier orden. Además, debe de reconocerse que las composiciones pueden estar en formas diferentes. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden entregarse por medio de un comprimido, mientras que otro se administra por medio de inyección u oralmente como un jarabe. Todas las combinaciones, métodos de suministro y secuencias de administración se contemplan.
El término "cáncer" se refiere a una afección fisiológica en mamíferos que se caracteriza por el crecimiento celular no regulado. Las clases generales del cáncer incluyen carcinomas, linfornas, sarcomas, y blastomas.
Los compuestos de la invención actual pueden usarse para tratar cáncer. Los métodos de tratamiento de un cáncer comprenden administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención actual pueden usarse para tratar tumores. Los métodos de tratamiento de un tumor comprenden administrar al paciente de necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
A la invención también concierne el uso de un compuesto de la invención actual en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección tal como un cáncer.
Los cánceres que pueden tratarse con los compuestos de la invención actual incluyen, sin limitación, carcinomas tal como cáncer de vejiga, mama, colon, recto, riñon, hígado, pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata, y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas) ; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett) ; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimal (que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, tejido liso y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi) . Otros cánceres que pueden tratarse con el compuesto de la invención actual incluyen cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, ascitis malignas y cánceres hematopoyéticos.
Los cánceres particulares que pueden tratarse con el compuesto de la invención actual incluyen sarcomas de tejido liso, cánceres de hueso tal como osteosarcoma, tumores de mama, cáncer de vejiga, el síndrome de Li-Fraumeni, tumores cerebrales, rabdomiosarcoma, carcinoma adrenocortical, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, y la leucemia mielogenosa aguda (AML) .
En una modalidad particular de la invención que se refiere al tratamiento de cánceres, el cáncer se identifica como p53wildtype (tipo natural) (p53WT) . En otra modalidad particular, el cáncer se identifica como p53 T y mutante CDKN2A. En otro aspecto, la invención actual proporciona un diagnóstico para determinar a qué pacientes se les debe de administrar un compuesto de la invención actual. Por ejemplo, una muestra de un paciente de células cancerígenas puede tomarse y analizarse para determinar el estado de las células cancerosas con respecto a p53 y/o CDKN2A. En un aspecto, un paciente que tiene un cáncer que es p53WT se seleccionará para tratamiento sobre los pacientes que tiene un cáncer que está mutado con respecto a p53. En otro aspecto, un paciente que tiene un cáncer que es tanto p53WT y tiene una proteina CDNK2A mutante se selecciona sobre un paciente que no tiene estas características. El tomado de las células cancerígenas para análisis es bien conocido para las personas expertas en la técnica. El término "p53WT" se refiere a una proteína codificada por una secuencia de ADN genómica no. NC_000017 versión 9 (7512445..7531642 ) (GenBank) ; una proteína codificada por una secuencia cADN no. NM_000546 (GenBank); o una proteína que tiene la secuencia GenBank no.
NP_000537.3. El término "mutante CDNK2A" se refiere a una proteina CDNK2A que no es tipo natural. El término "tipo natural CD N2A" se refiere a una proteina codificada por una secuencia de ADN genómico no. 9:21957751-21984490 (Ensembl ID); una proteina codificada por una secuencia cADN no. NM_000077 (GenBank) o NM_058195 9GenBank) o; o una proteina que tiene la secuencia GenBank no. NP_000068 o NP_478102.
Los compuestos de la invención actual pueden también usarse para tratar trastornos hiperproliferativos tal como hiperplasia de tiroides (especialmente la enfermedad de Grave) , y quistes (tal como hipervascularidad de estroma ovárico, característica del síndrome de ovario poliquístico (síndrome Stein-Leventhal) ) .
Los compuestos de la invención actual pueden también usarse para tratar las siguientes enfermedades o afecciones: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el enfisema, la psoriasis, la dermatitis de contacto, conjuntivitis, rinitis alérgica, lupus eritematoso sistémico (LES) , colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Alzheimer, la aterosclerosis y la enfermedad de Huntington.
Los compuestos de la invención actual también pueden usarse para tratar enfermedades inflamatorias, hipoxia, úlceras, infecciones virales, infecciones bacterianas, y septicemia bacteriana.
Los compuestos de la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, pueden también administrarse en combinación con uno o más compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales. En una modalidad particular, el agente adicional farmacéuticamente activo es un agente que puede usarse para tratar cáncer. Por ejemplo, un agente adicional farmacéuticamente activo puede seleccionarse de agentes antineoplásticos, agentes anti-angiogénicos, agentes quimioterapéuticos y agentes de terapia de cáncer peptidico. Aún en otra modalidad, los agentes antineoplásticos se seleccionan de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos , agentes de tipo interferon, inhibidores quinasa, agentes diversos y combinaciones de los mismos. Se observa que los compuestos/agentes adicionales farmacéuticamente activos pueden ser moléculas químicas orgánicas pequeñas tradicionales o pueden ser macromoléculas tal como proteínas, anticuerpos, pepticuerpos , ADN, ARN o fragmentos de tales macromoléculas .
Los ejemplos de agentes específicos farmacéuticamente activos que pueden usarse en el tratamiento de cánceres y que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención actual incluyen: metotrexato; tamoxifeno; fluorouracilo; 5-fluorouracilo; hidroxiurea; mercaptopurina; cisplatino; carboplatino; daunorubicina; doxorrubicina; etopósido; vinblastina; vincristina; pacitaxel; tioguanina; idarubicina; dactinomicina; imatinib; gemcitabina; altretamine; asparaginasa; bleomicina; capecitabina; carmustina; cladisat., solución acuosa NaCl; ciclofosfamina; citarabina; decarazina; docetaxel; idarubicina; ifosfamida; irinotecan; fludarabina; mitosmycin; mitoxano; mitoxantrona; topotecan; vinorelbina; adriamicina; mitram; imiquimod; alemtuzmab; exemestano; bevacizumab; cetuximab; azacitidina; clofarabina; decitabina; desatinib; dexrazoxano; docetaxel; epirubicina; oxaliplatino; erlotinib; raloxifeno; fulvestrant; letrozol; gefitinib; gemtuzumab; trastuzumab; gefitinib; ixabepilona; lapatinib; lenalidomida; ácido aminolevulinico; temozolomida; nelarabina; sorafenib; nilotinib; pegaspargasa; pemetrexed; rituximab; dasatinib; talidomida; bexaroteno; temsirolimus ; bortezomib; vorinostat; capecitabina; ácido zoledrónico; anastrozol; sunitinib; aprepitant y nelarabina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los agentes adicionales farmacéuticamente activos que pueden usarse en el tratamiento de cánceres y que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención actual incluyen: inhibidores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , inhibidores de factor/dispersor/factor de crecimiento (HGF/SF) , inhibidores de angiopoyetina 1 y/o 2, agonistas de ligando inducido-apoptosis relacionada- factor de necrosis de tumor (TRAIL) , ligando de humano recombinante (TRAIL) , inhibidores de receptor 1 de factor de crecimiento similar a insulina (IGFR-1), inhibidores de cFMS, inhibidores HER 2, inhibidores c-met, inhibidores quinasa aurora, inhibidores CDK 4 y/o 6, e inhibidores B-raf.
Además los agentes adicionales farmacéuticamente activos que pueden usarse en el tratamiento de cánceres y que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención actual incluyen conjugados de fármaco de anticuerpo (ADCs) por donde un anticuerpo que enlaza a una proteina, preferiblemente en una célula cancerosa, se conjuga usando un ligador con un compuesto químico que es perjudicial a la célula cancerosa. Los ejemplos de compuestos químicos que son perjudiciales a una célula cancerosa incluyen derivados de maitansinoides y derivados de auristatina.
Además aún agentes adicionales farmacéuticamente activos que pueden usarse en el tratamiento de cánceres y que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención actual incluyen: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; A G 319; AMG 386; AMG 479 (Ganitumab) ; AMG 511, AMG 900, AMG 655 (Conatumumab) ; AMG 745; AMG 951; y AMG 706 (Motesanib) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la invención actual se refiere al uso de los compuestos de la invención actual en combinación con uno o más agentes farmacéuticos que sea un inhibidor de una proteina en la trayectoria fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) . Las combinaciones de los compuestos de la invención actual junto con los inhibidores de proteínas en el sendero PI3K han mostrado sinergia en los ensayos de crecimiento de células de cáncer, incluyendo apoptosis y exterminio celular mejorados. Los ejemplos de proteínas en el sendero PI3K incluyen PI3K, mTOR y P B (también conocido como Akt) . La proteína PI3K existe en muchas isoformas incluyendo a, ß, d, o ?. Se contempla, que un inhibidor PI3K que puede usarse en combinación con un compuesto de la invención actual puede ser selectivo para una o más isoformas. Por selectivo se refiere a que los compuestos inhiban una o más isoformas más que otras isoformas. La selectividad es un concepto bien conocido para las personas expertas en la técnica y puede medirse por actividad bien conocida e in vitro o ensayos basados en células. La selectividad preferida incluye mayor que 2 tantos, preferiblemente 10 tantos, o más preferiblemente selectividad mayor 100 tantos para una o más isoformas sobre las otras isoformas. En un aspecto, los inhibidores PI3K que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención actual es un inhibidor selectivo PI3K a. En otro aspecto el compuesto es un inhibidor selectivo PI3K d.
Los ejemplos de inhibidores PI3K que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención actual incluyen aquellos descritos en lo siguiente: Solicitud PCT publicada no. WO2010/151791; Solicitud PCT publicada no .
WO2010/151737; Solicitud PCT publicada no. WO2010/151735; Solicitud PCT publicada no. WO2010151740; Solicitud PCT publicada no .
WO2008/118455; Solicitud PCT publicada no .
WO2008/118454; Solicitud PCT publicada no .
WO2008/118468; Solicitud publicada de E.U.A. no .
US20100331293; Solicitud publicada de E.U.A. no .
US20100331306; Solicitud publicada de E.U.A. no .
US20090023761; Solicitud publicada de E.U.A. no .
US20090030002; Solicitud publicada de E.U.A. no .
US20090137581; Solicitud publicada de E.U.A. no. US2009/0054405; Solicitud publicada de E.U.A. de E.U.A . no . 2009/01634 89; Solicitud publicada de E.U.A. no. US 2010/0273764; Solicitud publicada de E.U.A. de E.U.A. no. 2011/0092504; o Solicitud PCT publicada no. WO2010/108074.
Los inhibidores PI3K preferidos para su uso en combinación con los compuestos de la invención actual incluyen: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se prefiere un compuesto de la Fórmula lia a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ha en donde X1 es flúor o hidrógeno; Y1 es hidrógeno o metilo; y Z1 es hidrógeno o metilo.
Se conocen compuestos que inhiben tanto PI3K como mTOR (inhibidores dobles) . Aún en otro aspecto, la invención actual proporciona el uso de los inhibidores PI3K y mTOR dobles para su uso en combinación con un compuesto de la invención actual. mTOR es una proteina en el sendero PI3K. Es otro aspecto de la invención actual usar un inhibidor mTOR en combinación con uno o más compuestos de la invención actual. Los inhibidores mTOR que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención actual incluyen aquellos descritos en los siguientes documentos: Solicitud PCT publicada no. WO2010/132598 o Solicitud PCT publicada no. WO2010/096314.
PKB (Akt) es también una proteina en el sendero PI3K. Es otro aspecto de la invención actual usar un inhibidor mTOR en combinación con uno o más compuestos de la invención actual. Los inhibidores PKB que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención actual incluyen aquellos descritos en los siguientes documentos: Patente de E.U.A. no. 7,354,944; Patente de E.U.A. no. 7,700,636; Patente de E.U.A. no. 7,919,514; Patente de E.U.A. no. 7,514,566; Patente de E.U.A. solicitud de la patente no. US 2009/0270445 Al; Patente de E.U.A. no. 7,919,504; Patente de E.U.A. no. 7,897,619; o Solicitud PCT publicada no. WO 2010/083246 Al.
Los compuestos de la invención actual pueden usarse en combinación con inhibidores CDK4 y/o 6. Los inhibidores CDK 4 y/o 6 que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención actual incluyen aquellos descritos en los siguientes documentos: Solicitud PCT publicada no. WO 2009/085185 o Patente de E.U.A. publicación de la solicitud no. US2011/0097305.
Los compuestos de la invención actual pueden también usarse en combinación con agentes farmacéuticamente activos que tratan náusea. Los ejemplos de los agentes que pueden usarse para tratar náusea son: dronabinol; granisetron; metoclopramida; ondansetron; y proclorperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además, los compuestos de la invención actual pueden usarse en combinación con otros agentes que pueden usarse para tratar tal como acemannan; aclarubicina; aldesleucina; alitretinoina; amifostina; amrubicina; amsacrina; anagrelida; arglabin; trióxido de arsénico; BAM 002 (Nóvelos); bicalutamida; broxuridina; celmoleucina; cetrorelix; cladribina; clotrimazol; DA 3030 (Dong-A) ; daclizumab; denileucina diftitox; deslorelin; dilazep; docosanol; doxercalciferol; doxifluridina; bromocriptina; citarabina; HIT diclofenac; interferon alfa; tretinoina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; emitefur; epirubicina; epoetina beta; fosfato etoposida; exisulind; fadrozole; finasterida; fosfato fludarabina; formestano; fotemustina; nitrato de galio; gemtuzumab zogamicina; combinación gimeracil/oteracil/tegafur; glicopina; goserelina; heptaplatin; gonadotropina coriónica humana; fetoproteina alfa feto humano; ácido ibandrónico; interferon alfa; interferon alfa natural; interferon alfa-2; interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-Nl; interferon alfa-n3; interferon alfacon-1; interferon alfa natural; interferon beta; interferon beta-la; interferon beta-lb; interferon gamma natural; interferon gamma-la; interferon gamma-lb; interleukin-1 beta; iobenguane; irsogladina; lanreótida; LC 9018 (Yakult) ; leflunomida; lenograstim; sulfato de lentinan; letrozol; leucocitos interferon alfa; leuprorelina; levamisol + fluorouracilo; liarozol; lobaplatino; lonidamina; lovastatina; masoprocol; melarsoprol; metoclopramida; mifepristona; miltefosina; milimostim; ARN de hebars dobles mal combinado; mitoguazona; mitolactol; mitoxantrona; molgramostim; nafarelina; naloxona + pentazocina; nartograstim; nedaplatino; nilutamida; noscapina; proteina novedosa estimulante de eritropoiesis; NSC 631570 octreotida; oprelvekin; osaterona; paclitaxel; ácido pamidrónico; peginterferón alfa-2b; pentosan polisulfato de sodio; pentostatina; picibanil; pirarrubicina; anticuerpo policlonal de conejo antitimocito; interferon alfa-2a gtlicol polietileno; porfimero sódico; raltitrexed; rasburicasa; renio Re 186 etidronato; RII retinamida; romurtida; samario (153 Sm) lexidronam; sargramostim; sizofiran; sobuzoxano; sonermin; cloruro de estroncio-89; suramina; tasonermina; tazaroteno; tegafur; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaoxide; timalfasina; tirotropina alfa; toremifeno; tositumomab de yodo-131; treosulfano; tretinoina; trilostano; trimetrexato; triptorelina; factor de necrosis de tumor alpha natural; ubenimex; vacuna de cáncer de vejiga; vacuna aruyama; vacuna lisada de melanoma; valrubicina; verteporfina; virulizina; zinostatina stimalamer; abarelix; AE 941 (Aeterna) ; ambamustina; oligonucleótido antisentido; bcl-2 (Genta); APC 8015 (Dendreon) ; dexaminoglutetimida; diaziquona; EL 532 (Elan) ; EM 800 (Endorecherche) ; eniluracil; etanidazola; fenretinida; filgrastim SD01 (Amgen) ; galocitabina; inmunógeno 17 gastrina; terapia de gen HLA-B7 (Vical) ; factor de estimulación de colonia de macrófago granulocito; dihidrocloruro de histamina; ibritumomab tiuxetan; ilomastat; IM 862 (Cytran) ; interleucina-2; iproxifeno; LDI 200 (Milkhaus) ; leridistim; lintuzumab; CA 125 anticuerpo monoclonal (MAb) (Biomira) ; cáncer MAb (Japan Pharmaceutical Development) ; HER-2 y Fe MAb (Medarex) ; idiotipico 105AD7 MAb (CRC Technology) ; CEA MAb idiotipico (Trilex) ; LYM-l-iodine 131 MAb (Techniclone) ; mucin-itrio epitelial polimórfico 90 MAb (Antisoma) ; marimastat; menogaril; mitumomab; motexafin gadolinio; MX 6 (Galderma) ; nolatrexed; proteina P30; pegvisomant; porfiromicina; prinomastat; RL 0903 (Shire) ; rubitecan; satraplatino; fenilacetato de sodio; ácido esparfósico SRL 172 (SR Pharma); SU 5416 (Pfizer); TA 077 (Tanabe) ; tetratiomolibdato; taliblastina; thrombopoietin; tin etil etiopurpurin; tirapazamina; vacuna de cáncer (Biomira) ; vacuna melanoma (Universidad de Nueva York) ; vacuna melanoma (Instituto Sloan Kettering) ; vacuna oncolisato melanoma (Colegio Médico de Nueva York) ; vacuna de Usados celulares melanoma virales (Hospital Royal Newcastle) ; o valspodar. Se observa que los agentes citados anteriormente pueden también administrarse como sales farmacéuticamente aceptables cuando es apropiado.
Los compuestos de la invención actual pueden también usarse en combinación con terapia de radiación, terapia de hormonas, cirugía e inmunoterapia, cuyas terapias son bien conocidas para las personas expertas en la técnica.
Ya que un aspecto de la invención actual contempla el tratamiento de las enfermedades/afecciones con una combinación de compuestos farmacéuticamente activos que pueden administrarse por separado, la invención además se refiere a composiciones farmacéuticas combinadas separadas en la forma de un kit . El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la invención actual, y un segundo compuesto farmacéutico. El kit comprende un contenedor para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. Los ejemplos adicionales de contenedores incluyen jeringas, cajas y bolsas. Típicamente, el kit comprende direcciones para el uso de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando la titulación de los componentes individuales de la combinación es deseada por un médico o veterinario.
Un ejemplo de un tal kit es un llamado paquete en blíster. Los paquetes en blíster son bien conocidos en la industria del empaquetado y están siendo ampliamente usados para el empaquetado de las formas de dosificación de unidad farmacéutica (comprimidos, cápsulas, y similares) . Los paquetes en blíster generalmente consisten de una lámina de material relativamente rígido cubierto con papel aluminio de un material preferiblemente transparente. Durante el proceso del empaquetado se forman cavidades en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas a empaquetarse. Luego, los comprimidos y cápsulas se colocan en las cavidades y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara del papel aluminio que está opuesta a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en las cavidades entre la lámina de plástico y la lámina. Preferiblemente la tensión de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas pueden removerse del paquete en blister aplicando presión manualmente en las cavidades por donde se forma una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad. El comprimido o cápsula puede removerse por medio de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un auxiliar de memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas por donde los números correspondientes con los días del régimen en el que los comprimidos o cápsulas especificadas asi deben de ingerirse. Otro ejemplo de un tal auxiliar de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue "Primera semana, Lunes, Martes . . . etc. . . . Segunda semana, Lunes, Martes, . . . " etc. Otras variaciones de auxiliares de memoria serán fácilmente aparentes. Una "dosis diaria" puede ser un comprimido o cápsula sencilla o muchas pildoras o cápsulas a ser ingeridas en un día. También, una dosis diaria de un compuesto de la invención actual puede consistir de un comprimido o una cápsula, mientras que una dosis diaria de un segundo compuesto puede consistir de muchos comprimidos o cápsulas y viceversa. El auxiliar de memoria debe reflejar esto y ayudar en la administración correcta de los agentes activos.
En otra modalidad especifica de la invención, un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una a la vez en el orden de su uso pretendido se proporcionan. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un auxiliar de memoria, para además facilitar el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de un tal auxiliar de memoria es un contador mecánico que indique el número de dosis diarias que han sido dispensadas. Otro ejemplo de un tal auxiliar de memoria es una memoria de micro-chip con batería micro-acoplado con una lectura de cristal líquido, o una señal recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha que la última dosis ha sido ingerida y/o recuerda cuando debe de tomarse la siguiente dosis.
Los compuestos de la invención actual y otros compuestos farmacéuticamente activos, si se desea, pueden administrarse a un paciente ya sea oralmente, rectalmente, parenteralmente, (por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente, o subcutáneamente) intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, intravesicularmente, localmente (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como un rocío bucal o nasal. Todos los métodos que son usados por aquellas personas expertas en la técnica para administrar un agente farmacéuticamente activo se contemplan.
Las composiciones idóneas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones, o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estables estériles. Los ejemplos de portadores idóneos acuosos y no acuosos, diluyentes, solventes, o vehículos incluyen agua, etanol, poliolos (glicol propileno, glicol polietileno, glicerol, y similares) , mezclas idóneas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez propia puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso ' de dispersiones, y por el uso de tensoactivos .
Estas composiciones pueden también contener auxiliares tal como agentes de conservación, humectación, emulsificación, y dispersión. La contaminación de microorganismo puede prevenirse agregando varias agentes antibacterianos y antihongos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y similares. Puede también se deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede presentarse por el uso de agentes retrasando la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos, y gránulos. En tales formas sólidas de dosificación, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente inerte habitual (o portador) tal como citrato de sodio o fosfato dicalcio o (a) rellenos o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, y ácido silico; (b) enlazadores, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegradores, tal como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos complejos, y carbonato de sodio; (a) retardadores de solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes de humectación, como por ejemplo, cetil alcohol y glicerol monoestearato; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietileno sólidos, sulfato de sodio laurilo, o mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, y comprimidos, las formas de dosificación pueden también comprender agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también usarse como rellenos en cápsulas suaves y duras rellenas de gelatina usando tales excipientes como lactosa o azúcar leche, asi como también glicoles polietileno de peso molecular alto, y similares.
Las formas sólidas de dosificación tal como comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cáscaras, tal como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y pueden también ser de tal composición que liberan el compuesto activo o compuestos en cierta parte del tracto intestinal de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden también estar en forma micro-encapsulada, según sea apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados .
Las formas liquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además para los compuestos activos, la forma de dosificación liquida puede contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tal como agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsificantes , como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propileno, glicol 1,3-butileno, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietileno y ésteres de ácido graso de sorbitan, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de tales diluyentes inertes, la composición puede también incluir auxiliares, tal como agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsificación, edulcorantes, saborizantes, y agentes de perfumado. Las suspensiones del compuesto activo, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isistearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol y ésteres sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares .
Las composiciones para administración rectal son supositorios preferibles, que pueden preparase mezclando los compuestos de la invención actual con excipientes o portadores idóneos no irritantes tal como manteca de cacao, glicol polietileno o una cera supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal, y por lo tanto, se derriten en el recto o cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de la invención actual incluyen ungüentos, polvos, rocíos e inhalantes. El compuesto activo o compuestos de ajuste se mezclan bajo condición estéril con un portador fisiológicamente aceptable, y cualquiera de los preservativos, soluciones amortiguadoras, o propulsores que pueden requerirse. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos, y soluciones también se contemplan como estando dentro del enfoque de la invención.
Los compuestos de la invención actual pueden administrarse a un paciente en niveles de dosificación en el intervalo de 0.1 a alrededor de 3,000 mg por día. Para un humano adulto normal que tiene un peso normal de alrededor de 70 kg, una dosificación en el intervalo de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal es típicamente suficiente. La dosificación específica e intervalo de dosificación que puede usarse depende de un número de factores, incluyendo los requisitos del paciente, la severidad de la afección o enfermedad siendo tratada, y la actividad farmacológica del compuesto siendo administrado. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificación óptimas para un paciente particular está dentro de la persona ordinaria experta en la técnica.
Los compuestos de la invención actual pueden administrarse como sales, ásteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "sales" se refiere a sales orgánicas e inorgánicas de compuestos de la invención actual. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de un compuesto, o por separado reaccionando un compuesto purificado en su base libre o forma ácida con una base orgánica o inorgánica o ácido y aislando la sal de este modo formada. Las sales representativas incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y similares. Las sales pueden incluir cationes basados en metales alcalinotérreos y alcalinos, tal como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como también amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina incluyendo, pero no limitado a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Ver, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención actual incluyen ésteres alquilo Ci-Ce. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres cicloalquilo C5-C7, asi como también ésteres arilalquilo tal como bencil. Los ésteres alquilo C1-C se usan comúnmente. Los ésteres de compuestos de la invención actual pueden prepararse de acuerdo a los métodos que son bien conocidos en la técnica.
Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención actual incluyen amidas derivadas de amoniaco, aminas alquilo Ci-Cs primarias, y aminas dialquilo Ci-C8 secundarias. En el caso de las aminas secundarias, la amina puede también estar en la forma de un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amoniaco, aminas alquilo primarias C1-C3 y aminas secundarias dialquilo C1-C2 se usan comúnmente. Las amidas de los compuestos de la invención actual pueden prepararse de acuerdo a los métodos bien conocidos para aquellas personas expertas en la técnica.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que son transformados in vivo para producir un compuesto de la invención actual. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos, tal como a través de hidrólisis en la sangre. Un discusión del uso de los profármacos es proporcionada por T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Para ilustrar, si el compuesto de la invención contiene un grupo funcional de ácido carboxilico, un profármaco puede comprender un éster formado por el del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como (alquilo Ci-Cs, alcanoiloximetilo (C2-CI2) , 1- (alcanoiloxi) etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcanoiloxi) etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi ) etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil) aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil) aminometilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-fthalidil, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N, N-alquilamino (Ci-C2) alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo) , carbamoil-alquilo (Ci-C2) , N, N-dialquilcarbamoil (Ci-C2) -alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2- 3 ) .
Similarmente, si un compuesto de la invención actual comprende un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse por el remplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo (Ci-C6) , etil 1- (alcanoiloxi (C1-C6) ) , 1-metil-l- (alcanoiloxi (C1-C6).) etilo, alcoxicarboniloximetilo (C1-C6) , N-alcoxicarbonilaminometilo (C1-C6) , succinoilo, alcanoilo (Ci-C e ) , a-aminoalcanoilo (C1-C4) , arilacilo y -aminoacilo, o c¡-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo es seleccionado independientemente de los L-aminoácidos que aparecen de manera natural, -P(0) (0H)2, -P(0) (Oalquilo (Ci-C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) .
Los compuestos de la invención actual pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas . Se contempla que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos así como también las mezclas de las mismas, incluyan mezclas racémicas, formen parte de la invención actual. Además, la invención actual contempla todas las isoformas geométricas y posicionales . Por ejemplo, si el compuesto contiene un enlace doble, se contemplan tanto las formas cis como trans (designadas como Z y E, respectivamente) , así como también las mezclas.
La mezcla de estereoisómeros , tal como mezclas diaestereoméricas, pueden separarse en sus componentes estereoquímicos individuales en la base de sus diferencias químicas físicas por métodos conocidos tal como cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden también separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diaestereomérica por reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo, un alcohol) , separando los diaestereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diaestereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos compuestos pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) .
Los compuestos de la invención actual pueden existir en formas no solvatadas así como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua (hidrato), etanol, y similares. La invención actual contempla y abarca tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. También es posible que los compuestos de la invención actual pueden existir en diferentes formas tautoméricas . Todos los tautómeros de los compuestos de la invención actual se contemplan. Por ejemplo, todas de las formas tautoméricas de la porción tetrazol se incluyen en esta invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol o imina-enamina de los compuestos se incluyen en esta invención.
Aquellas personas expertas en la técnica reconocerán que los nombres de los compuestos y estructuras contenidas en la presente pueden estar basados en un tautómero particular de un compuesto. Mientras el nombre o estructura para únicamente un tautómero particular puede usarse, se pretende que todos los tautómeros sean abracados por la invención actual, a menos que se señale de otro modo.
También se pretende que la invención actual abarque compuestos que son sintetizados in vitro usando técnicas de laboratorio, tal como aquellas bien conocidas para los químicos sintéticos; o sintetizadas usando técnicas in vivo, tal como a través del metabolismo, fermentación, diqestión, y similares. También se contempla que los compuestos de la invención actual pueden sintetizarse usando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.
La invención actual también incluye compuestos isotópicamente etiquetados, que son idénticos a aquellos citados en la presente, pero para el hecho de que uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporase en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 160, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36C1. En un aspecto, la invención actual se refiere a compuestos en donde uno o más átomos de hidrógeno se remplazan con átomos deuterio (2H) .
Los compuestos de la invención actual que contiene los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del enfoque de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente-etiquetados de la invención actual, por ejemplo aquellos en los que los isótopos radioactivos tal como 3H y 14C se incorporan, son útiles en los ensayos de distribución de tejido en fármaco y/o sustrato. Los isótopos titulados, esto es, 3H, y carbono 14, esto es, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, esto es, 2H, puede lograr ciertas ventajas terapéuticas resultando de estabilidad metabólica mayor, por ejemplo vida media in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente etiquetados de esta invención pueden generalmente preparase sustituyendo un reactivo fácilmente disponible isotópicamente etiquetado por un reactivo no isotópicamente etiquetado.
Los compuestos de la invención actual pueden existir en varios estados sólidos incluyendo estados cristalinos y como un estado amorfo. Los diferentes estados cristalinos, también llamados poliformos, y los estados amorfos de los presentes compuestos se contemplan como parte de esta invención.
En el sintetizado de los compuestos de la invención actual, puede ser deseable usar ciertos grupos de partida. El término "grupos de partida" ("LG") generalmente se refiere a grupos que son dispersables por un nucleófilo. Tales grupos de partida son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de grupos de partida incluyen, pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato) , sulfuros (por ejemplo, SCH3) , N-hidroxsuccinimida, N-hidroxibenzotriazola, y similares. Los ejemplos de nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares .
Todas las patentes, solicitudes de patentes publicadas y otras publicaciones citadas en la presente de este modo se incorporan como referencia.
Los ejemplos presentados a continuación ilustran modalidades especificas de la invención actual. Estos ejemplos se refieren a representativos y no se pretende limiten el enfoque de las reivindicaciones de ninguna manera. A menos que se observe de otro modo, cuando un porcentaje se usa en la presente con respecto a un sólido, el porcentaje está en peso con respecto a la composición sólida referenciada . Cuando un porcentaje se usa en la presente con respecto a un liquido, el porcentaje está en volumen con respecto a la solución referenciada .
Los espectros 1H-RMN fueron típicamente adquiridos en un sistema espectrómetro Bruker Avance III 500 (Bruker, Bilerica, MA) operando a una frecuencia 1H de 500.13 MHz, equipado con una sonda Bruker 5 mm PABBI con un gradiente z-eje; o en un espectrómetro Bruker Avance II o Avance III 400 operando a una frecuencia XH de 400.23 MHz, equipado con una sonda Bruker 5 mm PABBO con un gradiente de eje z. Las muestras disolvieron típicamente 500 L de ya sea DMSO-d6 o CD3OD para análisis NMR. Los cambios químicos XH hacen referencia a las señales de solvente residual de DMSO-d6 a d 2.50 y CD3OD a d 3.30.
Los picos importante se tabulan y típicamente incluyen: número de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singlete ancho) y constante (s) de acoplamiento en Hertz.
Los espectros de masa de electrón de ionización (El) se registraron típicamente en un espectrómetro de masa Agilent Technologies 6140 Quadrupole LC/MS. Los resultados de la espectrometría de masa se reportaron como la relación de masa sobre la carga, a veces seguidos de la abundancia relativa de cada ion (en paréntesis). Los materiales de partida en los Ejemplos a continuación están típicamente disponibles de las fuentes comerciales tal como Sigma-Aldrich, St . Louis, MO, o por medio de procedimientos de bibliografía.
Puede.n usarse en la presente las siguientes abreviaturas : alrededor de +ve o pos. ion ion positivo ? calor Ac acetilo Ac20 anhídrido acético aq acuoso AcOH ácido acético Bn bencilo Boc tert-butiloxicarbonilo BSA albúmina de suero de becerro Bu butilo Bz benzoilo Caled o Cal calculado Conc concentrado CSA ácido camfor-10-sulfónico d dia (s) DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7 DCE dicloroetano DCM diclorómetaño 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4- DDQ benzoquinona DEA dietilamina Peryodinato 1, 1, 1-triacetoxi-l, 1-dihidro-l Martin; reactivo benziodoxol-3- (1H) -ona Dess-Martin DIEA o DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1, 2-dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido DPPA difenilfosforil azida dr relación diastereomérica DTT ditiotreitol DVB Divinilbenceno N-etil-N' - (3- EDC dimetilaminopropil ) carbodiimida ee o e.e exceso enantiomérico eq equivalente ESI O ES ionización por electrorocio Et etilo Et20 dietil éter Et3N Trietilamina EtOAc etil acetato EtOH alcohol etílico g gramo (s) h hora (s) hexafluorofosfato de 0-(7- HATU azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' , N' - tetrametiluronio O-benzotriazol-N, N, ' , N' -tetrametil- HBTU uronio-hexafluorofosfato Hex hexanos HMP hexametilfosforamida HOAt l-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta presión IPA o iPrOH alcohol isopropílico Solución de óxido de cromo (IV) y ácido Reactivo de Jones sulfúrico en agua KHMDS potasio hexametildisilazida KOAc Acetato de potasio Espectrometría de masa cromatografía LCMS, LC-MS o LC/ S líquida LDA litio diisopropilamida LHMDS o LiHMDS litio hexametildisilazida tri-sec-butilborohidruro de litio L-Selectride® ( Sigma-Aldrich, San Luis) M molar (mol L_1) mCPBA Ácido m-cloroperoxibenzoico Me Metilo MeCN acetonitrilo el Yodometano MeOH Alcohol metílico mg miligramo (s) min minuto (s) mL mililitro ( s ) M mol (es) MS Espectrometría de masa MsCl Cloruro de metansulfonilo MTBE o MtBE metil tert-butil éter m/z Relación masa a carga NaHMDS sodio hexametildisilazida NaOtBu tert-butóxido de sodio NBS N-bromosuccinimida nBuLi n-butil litio NMO N-metilmorfolin-N-óxido NMP l-metil-2-pirrolidinona RMN Resonancia magnética nuclear tri-sec-butilborohidruro de sodio N-Selectride' (Sigma-Aldrich, San Luis) PBS Solución salina amortiguada en fosfato PMB Parametoxibencilo Pr Propilo ppm partes por millón PTFE Politetrafluoroetileno p-tol para-toluoilo rac Racémico Cromatografía líquida de alta presión RP-HPLC o RPHPLC de fase inversa TA o ta o t.a. Temperatura ambiente sat. o sat'd o satd Saturado SFC Cromatografía de fluido supercrítica TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS tert-butildimetilsililo TBDMS- Cloruro de tert-butildimetilsililo TBDPS tert-butildifenilsililo (2,2, 6, 6-tetrametilpiperidin-l- TE PO il ) oxidanilo tert o Terciario FA Ácido triflouroacético THF Tetrahidrofurano TIPS Triisopropilsililo TLC Cromatografía de capa delgada TMS trimetilsililo o trimetilsilano TPAP Perrutenato de tetrapropilamonio tR Tiempo de retención tBuOH Alcohol tert-butílico v/v volumen por volumen EJEMPLOS Esquemas de Reacción Sintéticos Generales Los compuestos de la presente invención generalmente pueden prepararse iniciando con materiales de partida comercialmente disponibles y usando técnicas sintéticas conocidas para aquellos de experiencia en el arte. A continuación se resumen algunos esquemas de reacción adecuados para preparar los compuestos de la presente invención. La ej emplificación adicional se encuentra en los ejemplos específicos proporcionados.
Procedimiento General 1 por cristalización Intermediario Al (IR, 2R) -2-Amino-l- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil ) etanol y (1S, 2S) -2-Amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) etanol Etapa A. l-Cloro-4- (nitrometil ) benceno Una suspensión de AgN02 (392 g) en dietiléter (1.6 L) se enfrió hasta 0°C y una solución de 4-clorobencilbromuro (395 g, 1.92 mol) en dietiléter (1.6 L) se agregó gota a gota durante 1 h (temperatura mantenida debajo de 3°C durante la adición) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 0°C en la oscuridad. Luego la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con dietiléter (3x) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 10% de EtOAc en heptano; elución de gradiente) para dar el compuesto del título.
Etapa B. Clorhidrato de (IR, 2R) -2-Amino-l- (3-clorofenil) -2-(4-clorofenil) etanol y clorhidrato de (1S, 2S) -2-Amino-l- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) etanol A un matraz que contiene 3-clorobenzaldehido (135 mL, 168 g, 1.19 mol) se agregó l-cloro-4- (nitrometil) -benceno (205 g, 1.19 mol, Etapa A), alúmina (135 g) , piridina (96 mL, 1.19 mol) y clorotrietilsilano (200 mL, 180 g, 1.19 mol). El matraz se cubrió en papel aluminio y se giró durante 16 h en la oscuridad a temperatura ambiente en un evaporador rotatorio. La pasta espesa resultante luego se filtró y lavó con isopropanol. El filtrado se dividió en dos porciones iguales y se usó en el siguiente etapa. Procedimiento para cada porción: A cada solución se agregó HC1 1 M (7 L, 7 mol) y luego se agregó polvo Zn (800 g, 12.3 mol) en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó hasta que la reacción exotérmica observada (hasta 35°C) se completó (90 mins) . Luego la mezcla se enfrió hasta 0°C y se hizo básica con NaOH al 30% a un pH de alrededor de 10. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, tierra diatomácea) y lavó con DCM. El filtrado se transfirió a un embudo separador y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MTBE (1.5 L) y enfrió hasta 0°C. Luego HC1 4 N en dioxano (375 mL, 1.5 mol) se agregó gota a gota. El sólido se recolectó por filtración. El sólido se purificó por cristalización de dioxano/etanol para dar una mezcla racémica de los compuestos del titulo.
Etapa C. ( IR, 2R) -2-Amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- ( 4-clorofenil) etanol y (1S, 2S) -2-Amino-l- (3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) etanol A una mezcla racémica de clorhidrato de (IR, 2R) -2-amino-1- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) etanol y clorhidrato de (1S, 2S) -2-amino-l- ( 3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (65.5 g, 0.205 mol, Etapa B) en EtOAc (500 mL) se agregó NaOH ac. 2 N (500 mL, 1 mol) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión reducida para dar una mezcla racémica de los compuestos del titulo como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI) m/z = 282.0 (M+H) .
Alternativamente, el Intermediario Al también puede prepararse por el siguiente Procedimiento General 2: Procedimiento General 2 Intermediario Al (IR, 2R) -2-Amino-l- ( 3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol y (1S, 2S) -2-Amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) etanol Etapa A. ácido (R) -2- ( (tert-Butoxicarbonil) amino) -2- ( 4-clorofenil) acético y ácido (S) -2- ( (tert- Butoxicarbonil) amino) -2- (4-clorofenil) acético A una solución agitada de ácido 2-amino-2- ( 4-clorofenil ) acético racémico (20 g, 108 mmol) en dioxano:agua (200 mL:100 mL) a 0°C se agregó hidróxido de sodio (solución acuosa 1N, 100 mL, 100 mmol) . La reacción se agitó durante 5 minutos y luego bicarbonato de di-tert-butilo (35 g, 162 mmol) y carbonato ácido de sodio (9.08 g, 108 mmol) se agregaron en una porción. La reacción se agitó a t.a. durante 24 horas. Después de este tiempo la reacción se evaporó bajo un vacío y luego se hizo ácida a un pH de alrededor de 4 con solución KHS04 acuosa saturada. La capa orgánica separada se extrajo con EtOAc (300 mL) , secó sobre MgSC , filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título. Espectro de masa (ESI) m/z = 229.9 (M-tBu+H) .
Etapa B. 1- (4-clorofenil) -2- (metoxi (metil) amino) -2-oxoetilcarbamato de (R) -tert-Butilo y 1- ( 4-clorofenil) -2- (metoxi (metil) amino) -2-oxoetilcarbamato de (S) -tert-Butilo A una solución agitada de ácido 2-((tert-butoxicarbonil) amino) -2- ( 4-clorofenil) acético (14 g, 49 mmol, Etapa A) , HBTU (19 g, 49 mmol), HOBT (7.5 g, 49 mmol) y DIEA (8.5 mL, 49 mmol) a 0°C en DCM (200 mL) se agregó una solución de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (4.8 g, 49 mmol) y DIEA (8.5 mL, 49 mmol) en DCM (40 mL) gota a gota durante 10 minutos. La reacción se permitió entibiar a t.a. durante la noche. Después de este tiempo el solvente se evaporó bajo un vacio y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (400 mL) y NH4C1 (100 mL, solución ac. sat.). La capa orgánica separada se lavó con NaCl (solución acuosa saturada, 100 mL) , secó sobre MgSC , filtró y evaporó bajo un vacio. La cromatografía de columna en gel de sílice (80 g, hexanos/EtOAc, 1:0 hasta 1:1, elución de gradiente) da el compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI) m/z = 351.1 (M+23) .
Etapa C. (2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) -2-oxoetil) carbamato de (R) -tert-Butilo y (2- ( 3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) -2-oxoetil) carbamato de (S) -tert-Butilo A una solución agitada de 1- (4-clorofenil) -2- (metoxi (metil) amino) -2-oxoetilcarbamato de tert-butilo (3.2 g, 10 mmol, Etapa B) en THF (50 mL) a -10°C se agregó bromuro de (3-clorofenil)magnesio (49 mL, 24 mmol, 0.5 M en THF) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se agitó a t.a. durante 6 horas y luego se apagó por la adición de una solución acuosa saturada de NH4C1 (40 mL) . La mezcla luego se dividió entre EtOAc (200 mL) y agua (50 mL) . La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl (50 mL, solución acuosa saturada) , secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se evaporó bajo un vacio. La cromatografía de columna en gel de sílice (80 g, hexanos/EtOAc 1:0 hasta 2:1, elución de gradiente) da una mezcla racémica de los compuestos del título como un sólido blanco.
Etapa D. ( (IR, 2S) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) -2-hidroxietil) carbamato de tert-Butilo y ( (1S, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) -2-hidroxietil) carbamato de tert-Butilo A una solución agitada de (2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) -2-oxoetil) carbamato de tert-butilo (8.2 g, 22 mmol, Etapa C) en THF (100 mL) a 0°C se agregó una suspensión de borohidruro de sodio (0.82 g, 22 mmol) en THF (30 mL) . La reacción se permitió entibiar a t.a. durante 3 horas. Después de este tiempo la reacción se trató con EtOAc (300 mL) y aHC03 (50 mL, solución ac. sat.). La capa orgánica separada se lavó con NaCl (solución acuosa saturada, 50 mL) , secó sobre MgSC>4 , filtró y el filtrado se evaporó bajo un vacio para dar una mezcla de los compuestos del titulo como un sólido blanco.
Etapa E. ( R, 5R) -5- ( 3-Clorofenil) -4- ( 4-clorofenil ) oxazolidin-2-ona y (4S, 5S) -5- ( 3-Clorofenil) -4- (4-clorofenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada de ( (IR, 2S) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil ) -2-hidroxietil) carbamato de tert-butilo y ( (1S, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) -2-hidroxietil ) carbamato de tert-butilo (2.5 g, 6.54 mmol, Etapa D) en DC (25 mL) a t.a. se agregó cloruro de metan sulfonilo (1.01 mL, 13.08 mmol) y DIEA (4.56 mL, 26.16 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 48 horas. Después de este tiempo la reacción se enfrió hasta t.a. y diluyó con DCM (80 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 (solución acuosa saturada, 30 mL) , NaCl (solución acuosa saturada, 30 mL) , secó sobre MgS04, filtró y evaporó in vacuo. La cromatografía de columna (40 g de Si02, hexanos/EtOAc, 1:0 hasta 1:1, elución de gradiente) da los compuestos del titulo como un sólido blanco.
Etapa F. ( IR, 2R) -2-Amino-l- ( 3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) etanol y (1S,2S) -2-Amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol La (4R, 5R) -5- (3-clorofenil) -4- ( 4-clorofenil ) oxazolidin-2-ona y (4S, 5S) -5- (3-clorofenil) -4- (4-clorofenil) oxazolidin-2-ona (400 mg, 1.30 mmol, Etapa E) en agua (10 mL) y acetona (10 mL) se trató con Cs2C03 (4.23 g, 12.98 mmol) en un recipiente de microondas. La reacción se calentó en un reactor de microondas durante 50 minutos hasta 200°C. Después de este tiempo la mezcla de reacción se concentró y diluyó con DCM (40 mL) y agua (20 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y el filtrado se concentró in vacuo. La cromatografía de columna (12g Si02, EtOAc/hexanos, 1:0 hasta 1:1, elución de gradiente) da los compuestos del título como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI) m/z = 282.0 (M+H) .
Intermediario A2 (IR, 2R) -2-Amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) etanol Una mezcla racémica de ( IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol y (1S, 2S) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2-(4-clorofenil) etanol (57g, 0.2 mol; Intermediario Al) se disolvió en etanol (2.65L) y se agregó ácido (+)-di-p-toluoil-D-tartárico (68.4 g, 0.169 mol). La mezcla se calentó hasta reflujo y agua se agregó hasta que la solución se vuelva transparente (175 mL) . La mezcla se sembró con cristales de siembra (ee 95%) y se permitió enfriar hasta ta durante un periodo de 16 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con etanol y secó para dar la sal, ee. 75%. Esta sal se recristalizó dos veces desde 12.5:1 EtOH/agua (36 mL/gramo de sal) usando cristales de siembra para inicializar la cristalización para proporcionar la sal con 97.6% de ee. La sal se disolvió en 1:1 EtOAc / NaOH ac. 2 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre a2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo con 97.8% de ee. El exceso enantiomérico se determinó por HPLC usando una columna Chiralpak AD-H (Chiral Technologies, Inc., West Chester, y eluyendo con IPA/hexanos al 5%.
Tr = 20.1 min. [ ]D 23-5 = + 92.7° (c = 0.385, en MeOH) . (1S, 2S) -2-amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) etanol: 21.7 min.
Procedimiento General 3 Intermediario Bl (IR, 2R) -2-Amino-2- (4-cloro-2-fluorofenil) -1- (3-clorofenil) etanol Etapa A. -Bencil-3- (2- ( 4-cloro-2-fluorofenil) acetil) oxazo La (S) -4-Benciloxazolidin-2-ona (4.68 g, 26.4 mmol) , ácido 2- (4-cloro-2-fluorofenil) acético (7.47 g, 39.6 mmol), y trietilamina (11.04 mL, 79 mmol) se disolvieron en 50mL de tolueno y la mezcla se calentó hasta 80°C. Luego cloruro de pivaloilo (4.9 mL, 39.6 mmol) en 10 mL de tolueno se agregó mientras que la temperatura interna se mantuvo entre 80 °C y 85°C. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 18 h, enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con ácido clorhídrico 2N, carbonato de sodio acuoso al 5%, y salmuera. La capa orgánica se concentró y el producto crudo se trituró con hexano . El compuesto del título se filtró completamente como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 3.31 (dd, ¿£=13.30, 3.13 Hz, 1 H) 4.21 - 4.37 (m, 4 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 5 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H) .
Etapa B. (S) -4-Bencil-3- ( (2R, 3S) -2- (4-cloro-2-fluorofenil) -3- (3-clorofenil) -3-hidroxipropanoil ) oxazolidin-2-ona A una solución agitada de (S) -4-bencil-3- (2- ( 4-cloro-2-fluorofenil) acetil) oxazolidin-2-ona (12 g, 35 mmol, Etapa A), 3-clorobenzaldehido (7.8 g, 55 mmol), clorotrimetilsilano (11 g, 104 mmol) y cloruro de magnesio (0.66 g, 6.9 mmol) en 80 mL de EtOAc bajo nitrógeno, se agregó gota a gota una solución de trietilamina (14 g, 138 mmol) en 20 mL de EtOAc. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego 200 mL de solución NH4CI sat. ac. y 100 mL de EtOAc se agregaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre gSC>4 y concentró. Después, el producto crudo se disolvió en 100 mL de DCM, y 15 mL de HCl/dioxano 4N, diluyó hasta 50 mL con DCM, se agregó gota a gota. Después de gue la eliminación del grupo sililo se completó (menos de 2h) , la mezcla de reacción se apagó por adición en porciones de 200 mL de una solución NaHC03 sat. ac. La capa orgánica se separó, lavó con salmuera, secó sobre gS04, filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice emplea un gradiente de acetato de etilo en hexano proporciona el producto deseado en la fracción de elución más lenta. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.81 (dd, J=13.50, 9.00 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=13.60, 3.42 Hz, 1 H) 3.36 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=1.04 Hz, 1 H) 4.65 - 4.73 (m, 1 H) 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 5.65 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=9.78, 2.15 Hz, 1 H) , 7.00 - 7.04 (m, 11H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 470.0 (M-18).
Etapa C. ácido ( 2R, 3S) -2- ( 4-Cloro-2-fluorofenil ) -3- ( 3-clorofenil) -3-hidroxipropanoico La (S) -4-Bencil-3- ( (2R, 3S) -2- ( 4-cloro-2-fluorofenil) -3- ( 3-clorofenil ) -3-hidroxipropanoil) oxazolidin-2-ona (7.19g, 15 mmol, Etapa B) y peróxido de hidrógeno (8.6g, 88 mmol) se combinaron en 125 mL de THF y enfriaron en un baño de hielo. Una solución de LiOH (0.71g, 15 mmol) en 10 mL de agua se agregó gota a gota durante 10 minutos. Después de 25 minutos la mezcla de reacción se removió del baño de hielo, concentró y volvió a disolver en 200 mL de DCM y 200 mL de una solución de ácido citrico/sulfito de sodio. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 200 mL de DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente en el intervalo desde 0 hasta 40% de acetato de etilo en hexano, 0.1% v/v de AcOH en todos los solventes) . 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.20 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.04 (dd, J=8.41, 1.96 Hz, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 4 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 346.0 (M+18).
Etapa D. (4R, 5R) -4- (4-Cloro-2-fluorofenil) clorofenil) oxazolidin-2-ona A una solución de ácido (2R, 3S) -2- (4-cloro-2-fluorofenil) -3- (3-clorofenil) -3-hidroxipropanoico (1.24g, 3.8 mmol, Etapa C) en 50 mL de tolueno se agregó trietilamina (0.42 g, 4.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C en un baño de aceite, después de lo cual se agregó DPPA (difenilfosforil azida, 1.1 g, 4.1 mmol) . La reacción luego se calentó hasta 85°C durante la noche para dar el producto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 5.04 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.18 (dd, J L0.1, 2.1 Hz, 2 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 3 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.46 (t, J=8.1 Hz, 5 H) . Espectro de masa (ESI) m/z =326.0 (M+l) .
Etapa E. 4- (4-cloro-2-fluorofenil) -5- (3-clorofenil) -2-oxooxazolidin-3-carboxilato de ( 4R, 5R) - ert-Butilo A (4R, 5R) -4- (4-cloro-2-fluorofenil) -5- (3-clorofenil) oxazolidin-2-ona (0.38g , 1.2 mmol, Etapa D) se agregó 8 mL de THF seguido por hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.23g, 5.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente, luego se agregó bicarbonato de di-tert-butilo (0.31g, 1.4 mmol) . Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional, la mezcla se apagó con solución ácido cítrico ac. al 20%. Las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida.
Espectro de masa (ESI) m/z = 450.0 (M+23) .
Etapa F. ( ( IR, 2R) -1- ( 4-cloro-2-fluorofenil ) -2- ( 3-clorofenil ) -2-hidroxietil ) carbamato de tert-Butilo A 4- (4-cloro-2-fluorofenil) -5- (3-clorofenil) -2-oxooxazolidin-3-carboxilato de ( 4R, 5R) -tert-butilo (0.38g, 1.2 mmol) de la Etapa E de arriba se agregó 10 mL de MeOH seguido por NaOH (0.23g, 5.9 mmol, disuelto en 5 mL de H20) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mL) , las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa G. (IR, 2R) -2-Amino-2- ( 4-cloro-2-fluorofenil ) -1- (3-clorofenil) etanol El (IR, 2R) -1- (4-cloro-2-fluorofenil) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietilcarbaraato de tert-Butilo (0.165 g, 0.41 mmol) de la Etapa E de arriba se disolvió en 6 mL de HC1 4.0 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó solución de bicarbonato de sodio ac. saturado seguido por EtOAc. La mezcla se filtró a través de un cartucho Chem Elut™ de 5 mL sin solución amortiguadora (Agilent technologies, Santa Clara, CA) y lavó con acetato de etilo. La concentración del filtrado orgánico bajo presión reducida da el compuesto del titulo como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI) m/z =300.1 (M+l).
Los siguientes intermediarios B2-B8 también se prepararon por un procedimiento análogo a uno descrito arriba, sustituyendo ácido 2- (4-cloro-2-fluorofenil) acético en la Etapa A para el ácido carboxilico apropiado: Procedimiento General 4 inano artin^ Intermediario Cl (IR, 2R) -2-Amino-l- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol Etapa A. (R) -2-Amino-2- etanol Una solución de LiAlH4 1. OM en THF se diluyó con 460 mL de THF anhidro y se calentó hasta 75°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó ácido (R) -2-Amino-2- (4-clorofenil) acético (25.0 g, 135 mmol; Asta Tech, Inc., Bristol, PA) en varias porciones. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante alrededor de 3 horas, enfrió hasta temperatura ambiente y apagó al agregar agua (8.0 mL) , NaOH al 15% ac. (8.0 mL) y agua (25.6 mL) , sucesivamente. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron completamente, enjuagaron con THF y los orgánicos combinados se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.59 (br. s., 2 H) 2.48 (br. s., 1 H) 3.53 (dd, J=10.56, 8.02 Hz, 1 H) 3.69 - 3.78 (m (br. s., 1 H) 7.29 (m, 2 H) 7.31 - 7.35 (m, 2 H) de masa (CI+) m/z = 172.0 ( +l) .
Etapa B. 1- (4-clorofenil) -2-hidroxietilcarbamato tert-Butilo Una solución de bicarbonato de di-tert-butilo (36.6 g, 168 mmol) en DC (50 mL) se agregó gota a gota a una solución de (R) -2-amino-2- ( -clorofenil ) etanol (23.01 g, 134 mmol, Etapa A) en DCM (200 mL) a 0°C. Después de que la adición se completó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el material crudo se trituró con DCM / hexano al 10% (850 mL) para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo blanco.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.36 (s, 9 H) 3.41 - 3.52 (m, 2 H) 4.43 - 4.56 (m, 1 H) 4.75 - 4.84 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/e =565.0 (2M+ + 23).
Etapa C. 1- (4-clorofenil) -2-oxoetilcarbamato de (R)-tert-Butilo La 1,1,1, -Tris (acetoxi) -1, 1-dihidro-l, 2-benziodoxol-3-(lH)ona ( "peroyodinano Dess Martin") (17.42 g, 41.1 mmol) se agregó en varias porciones a una suspensión agitada de l-(4-clorofenil) -2-hidroxietilcarbamato de (R) -tert-butilo (5.58 g, 20.53 mmol) en DCM húmedo (40 mL DCM ?µ? de agua) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas, diluyó con dietil éter (40 mL) y apagó al agregar una solución de a2S203 (10 eq) en solución NaHC03 ac. sat. (80 mL) a ta. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (40mL) . Los orgánicos se agruparon, lavaron con solución NaHC03 ac. sat. y salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D. (IR, 2R) -2- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -1- (4-clorofenil) - 2-hidroxietilcarbamato de tert-Butilo y (IR, 2S) -2- (3-cloro-5- fluorofenil) -1- (4-clorofenil) -2-hidroxietilcarbamato de tert- Butilo Un matraz de 3 cuellos de 500 mL se cargó con una barra de agitación magnética, magnesio (2.163 g, 89 mmol) , un cristal de yodo y éter de etilo anhidro (100 mL) . El matraz se equipó con un embudo de adición y un condensador de reflujo. El embudo de adición se cargó con una solución de l-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (18.64 g, 89 mmol) en éter anhidro. 15 mL de esta solución se agregó gota a gota en el matraz bajo agitación vigorosa. Luego la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante alrededor de 5 minutos hasta que el color del yodo ya no era visible. La fuente de calentamiento se removió y el resto de la solución de 1- bromo-3-cloro-5-fluorobenceno se agregó gota a gota a una tasa para mantener reflujo suave. Después de que la adición se ha completado, la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura de reflujo durante otros 30 min. La mezcla de reacción volvió al café ligero durante el calentamiento. El baño de aceite se removió y, sin enfriamiento, una solución de 1- (4-clorofenil) -2-oxoetilcarbamato de (R) -tert-butilo (4.80 g, 17.80 mmol) en éter de etilo anhidro (66 mL) se agregó durante un periodo de 30 min. La reacción se agitó durante 2 horas más a ta. La mezcla de reacción se vació en 200 mL de una solución NH4C1 ac. sat. fría. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con 100 mL de hexanos, filtró y secó para proporcionar los compuestos del título como una mezcla de dos diastereómeros (antiisin = 10:1 por RMN) . El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E. (IR, 2R) -2-Amino-l- (3-cloro-5-fluorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol y (1S, 2R) -2-Amino-l- (3-cloro-5-fluorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol El material obtenido en el procedimiento General 4, Etapa D (3.0 g, 7.49 mmol) se trató con 20mL de HC1 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó. El residuo se trituró con etil éter, filtró, lavó con éter y secó bajo vacio. El material crudo se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini™ 10 µµ 250 x 30 mm Ci8 110A, Phenomenex, Torrance, CA; 10 hasta 19% de MeCN/agua con TFA al 0.1%) para dar los compuestos del titulo como una mezcla de dos diastereómeros (antirsin = 18:1 por R N) .
XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 4.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 4.85 (dd, J=8.22, 3.91 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.30 (dt, J=8.75, 2.08 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.47 (br. s., 3 H) . [a]D = +96° (c = 0.11, MeOH, 23.4°C).
Los siguientes intermediarios C2 - C15 también se prepararon por un procedimiento análogo a uno descrito arriba, sustituyendo el reactivo Grignard preparado de 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno en la Etapa D por el reactive Grignard apropiado que estaba ya sea comercialmente disponible o se preparó del haluro apropiado como se describe en la Etapa D.
Procedimiento General 5 Peryodinano o M9Br Dess-Martin BocHN J R" , Intermediario Dl (IR, 2S) -2-Amino-l- (3-clorofenil) -2- ( 5-clorotiofen-2-il ) etanol Etapa A. (S) -N- (2- ( tert-Butildimetilsililoxi) etiliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida Se agregó sulfato de cobre (II) (30.3 g, 190 mmol) a una mezcla de (tert-butildimetilsililoxi) acetaldehido (16.55 g, 95 mmol) y (S) -(-) -2-metil-2-propansulfinamida (9.59 g, 79 mmol) en DC (150 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, tierra diatomácea) seguido por un enjuague con 500 mL de DCM. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 30% de EtOAc en hexano, gradiente) para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masa (CI+) m/z =278.1 (M+l) .
Etapa B. ( S ) -N- ( (S) -2- (tert-Butildimetilsililoxi) -1- (5-clorotiofen-2-il) etil) -2-metilpropan-2-sulfinamida A una solución de (S) -N- (2- (tert-butildimetilsililoxi) etiliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida (6.02 g, 21.69 mmol) en DCM (120 mL) a -78°C se agregó una solución 0.5M de bromuro de 5-cloro-2-tienilmagnesio en THF (87 mL, 43.4 mmol) durante un periodo de 30 min por medio de jeringa. Después de 10 minutos a -78°C, la mezcla de reacción se entibió hasta 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h., luego se apagó por adición de 30 mL de una solución NH4CI sat. ac. y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con 100 mL de salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente lineal 0 hasta 70% de EtOAc p/AcOH : hexano al 0.1%) para dar el compuesto del título.
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.02 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 1.12 (s, 9 H) 3.31 (s, 1 H) 3.62 - 3.89 (m, 2 H) 4.31 -4.53 (m, 1 H) 5.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.98 (s, 2 H) . Espectro de masa (CI+ ) m/z =419.0 (M+23) .
Etapa C. Clorhidrato de (S) -2-Amino-2- ( 5-clorotiofen-2-il) etanol .
A una solución de (S) -N- ( (S) -2- (tert-butildimetilsililoxi ) -1- ( 5-clorotiofen-2-il ) etil) -2-metilpropan-2-sulfinamida (4.60 g, 11.61 mmol) en MeOH (20 mL) a 0°C se agregó lentamente una solución 4.0M de HC1 en 1,4-dioxano (14.5 mL, 58.1 mmol). Después de 45 min a 0°C la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.04 -3.09 (m, 2 H) 3.13 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.99 (br. s. , 2 H) .
Etapa D. 1- (5-clorotiofen-2-il) -2-hidroxietilcarbamato (S) -tert-Butilo Una solución de bicarbonato de di-tert-butilo (3.05 g, 13.96 mmol) en DCM (10 mL) se agregó durante un periodo de 30 min a una solución de clorhidrato de (S ) -2-amino-2- (5-clorotiofen-2-il) etanol (2.48 g, 13.96 mmol) y trietilamina (3.89 mL, 27.9 mmol) en DCM seco (50 mL) . El baño de hielo se removió después de la adición hasta completar y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se lavó con agua, concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de silice (0 hasta 100% de EtOAc en hexano, elución de gradiente) para proporcionar el compuesto del titulo junto con una cantidad pequeña de 2 - ( tert-butoxicarboniloxi ) -1- ( 5-clorotiofen-2-il ) etilcarbamato de ( S ) -tert-butilo . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.46 (s, 9 H) 1.92 (br. s., 1 H) 3.89 (dd, J=8.61, 4.30 Hz, 2 H) 4.94 (br. s., 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 300.0 ( +23) .
Etapa E. 1- ( 5-clorotiofen-2-il ) -2-oxoetilcarbamato tert-Butilo Se agregó peryodinano Dess-Martin (7.39 g, 17.42 mmol) a una solución de 1- (5-clorotiofen-2-il) -2-hidroxietilcarbamato de (S) -tert-butilo (2.420 g, 8.71 mmol) en DCM húmedo (l L agua/1 mL DCM) (18 mL) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter (20 mL) y se agregó una solución de Na2S203 (10 equiv) en NaHCC>3 acuoso saturado (40 mL) . La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con dietil éter. Los orgánicos se combinaron, lavaron con solución NaHCC sat. ac, agua, y salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del titulo que se usó sin purificación adicional.
Etapa F. (1S, 2R) -2- ( 3-clorofenil ) -1- (5-clorotiofen-2-il) -2-hidroxietilcarbamato de tert-Butilo El 1- (5-clorotiofen-2-il) -2-oxoetilcarbamato de (S)-tert-butilo (2.170g, 7.87 mmol) disuelto en THF (40 mL) se agregó a bromuro de 3-clorofenilmagnesio, 0.5M en THF (79 mL, 39.3 mmol) por medio de jeringa durante 15 minutos a temperatura ambiente con agitación. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas y luego se apagó por adición de una solución NH4C1 sat. ac. a 0°C. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, secaron con gS04, filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar material crudo. El producto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0 hasta 80% de EtOAc p/AcOH al 0.1% en hexano, elución de gradiente) y por medio de cromatografía HPLC prep (50 hasta 95% de gradiente MeCN en agua, con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título . 1h RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.33 (br. s., 9 H) 4.97 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 5.33 (br. s., 1 H) 6.71 - 6.75 (m, 1 H) 6.75 - 6.80 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 410.0 (M+23).
Etapa G. (IR, 2S) -2-Amino-l- (3-clorofenil) -2- (5-clorotiofen-2-il) etanol El (1S, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- ( 5-clorotiofen-2-il) -2-hidroxietilcarbamato de tert-Butilo (0.32g, 0.824 mmol) se disolvió en 40 mL de HCl (4.0 en dioxano) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó solución de bicarbonato de sodio ac. saturado seguido por EtOAc. Las capas se separaron, la capa ac. se extrajo con más EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.61 -3.68 (m, 1 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 4.19 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.12 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 288.0 (M+l).
Los siguientes intermediarios D2 hasta D5 también se prepararon por un procedimiento análogo a uno descrito arriba, sustituyendo bromuro de 5-cloro-2-tienilmagnesio en la Etapa A para el reactivo Grignard apropiado que estuvo ya sea comercialmente disponible o se preparó del haluro apropiado como se describe en la Etapa D.
Procedimiento General 6 Intermediario El (IR, 2R) -2-Amino-2- (2-bromo-4-clorofenil) -1- (3-clorofenil) etanol Etapa A. [2-Bromo-4-clorofenil) metanol A una solución de ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (25.2 g, 107 mmol) en THF (100 mL) a 0°C se agregó complejo de borano tetrahidrofurano, 1.0M en THF (214 mL, 214 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 9 h. La reacción se apagó al agregar solución NaOH ac. 1M a 0°C con agitación. La mezcla se concentró y luego extrajo con DC . Las fracciones DCM combinadas se lavaron con 100 mL de salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (220g gel de sílice, gradiente lineal 0 hasta 50% de EtOAc : hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.96 (s, 1 H) , 4.72 (s, 2 H), 7.33 (dd, J=8.22, 2.15 Hz, 1 H) , 7.44 (d, J=8.22 Hz, 1 H) , 7.57 (d, J=2.15 Hz, 1 H) .
Etapa B. 2-Bromo-4-clorobenzaldehído A una solución de (2-bromo-4-clorofenil)metanol (10.33 g, 46.6 mmol) en CHC13 (100 mL) se agregó óxido de manganeso (IV) (40.5 g, 466 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 4 h bajo N2. Luego la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (220g gel de sílice, gradiente lineal 0 hasta 50% de EtOAc : hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.43 (ddd, J=8.36, 1.91, 0.88 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 10.31 (d, J=0.78 Hz, 1 H) .
Etapa C. (R) -N- (2-Bromo-4-clorobenciliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida Se disolvieron 2-Bromo-4-clorobenzaldehído (8.72g, 39.8 mmol) y (R) -(+) -t-butilsulfinamida (4.38g, 36.1 mmol) en 100 mL de THF y isopropóxido de titanio (IV) (22.6g, 80.0 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 17 horas. Luego 120 mL de salmuera se agregó y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos y filtró a través de una almohadilla de Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, tierra diatomácea) , lavó con EtOAc adicional. Después de la filtración las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y el filtrado se concentró. El material resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (220g gel de sílice, gradiente lineal 0 hasta 60% de EtOAc : hexano) para dar el compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.28 (s, 9 H) 7.39 (ddd, J=8.46, 2.01, 0.68 Hz, 1 H) 7.68 (d, .7=2.15 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.91 - 8.94 (m, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z =322.0 (M+l), 645.2 (2M+1) .
Etapa D. (S) -N- ( (S) -1- (2-Bromo-4-clorofenil) alil) -2-metilpropan-2-sulfinamida solución de (S) -N- (2-bromo-4-clorobenciliden) metilpropan-2-sulfinamida (5.85 g, 18.13 mmol) en DCM (50 mL) se enfrió hasta -78 °C y bromuro de vinilmagnesio (1.0 en THF, 36.3 mL, 36.3 mmol) se agregó gota a gota durante un periodo de 25 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78 CC durante 5 h, luego 40 mL de solución NH4C1 sat. ac. se agregó a -78 °C. La mezcla de reacción se removió del baño de enfriamiento y se permitió llegar a ta. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Agua y EtOAc se agregó y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC>4, filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (220g columna de gel de sílice, RedíSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo / DCM = 0:1 hasta 1:1, elución de gradiente durante 50min, manteniendo 1:1 durante 10 min; relación de flujo 100 mL/min) para dar el compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppml.23 (s, 9 H) 3.52 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 5.21 - 5.34 (m, 2 H) 5.44 (dd, J=5.87, 4.50 Hz, 1 H) 6.00 (ddd, J=16.92, 10.47, 6.26 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 7.59 (d, J=1.96 Hz, 1 H) Espectro de masa (ESI) m/z =352.0 (M+l), 703.0 (2M+1) .
Etapa E. 1- (2-bromo-4-clorofenil) alilcarbamato de (S)-tert-Butilo Una solución 4.0M de cloruro de hidrógeno en dioxano (11.4 mL, 45.5 mmol) se agregó a una solución de (S)-N-((S)- 1- (2-bromo-4-clorofenil) alil) -2-metilpropan-2-sulfinamida (4.56 g, 13.00 mmol) en MeOH (12 mL) . La mezcla se agitó a ta durante 30 minutos y concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter y filtró. La torta filtro se lavó con éter y secó in vacuo para dar (S) -1- (2-bromo-4-clorofenil) prop-2-en-l-amina como el clorhidrato de sal.
Se agregó bicarbonato de di-t-butilo (3.05 g, 13.99 mmol) gota a gota a una solución agitada de trietilamina (3.54 mL, 25.4 mmol) y el producto de arriba en DCM (50 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía en gel de sílice (120 g de columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo en hexano 0% hasta 40%, elución de gradiente) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.43 (br. s., 9 H) 4.96 (br. s., 1 H) 5.08 - 5.19 (m, 1 H) 5.19 - 5.29 (m, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 5.86 - 6.06 (m, 1 H) 7.16 - 7.34 (m, 2 H) 7.59 (d, J=1.96 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 695.0 (2M+1) .
Etapa F. (1- (2-bromo-4-clorofenil) -2-oxoetil) carbamato de (R) -tert-Butilo Se agregó tetróxido de osmio (4% en peso en agua, 8.20 mL, 158 mmol) gota a gota a una mezcla de 1- (2-bromo-4-clorofenil) alilcarbamato de (S) -tert-butilo (4.06 g, 11.71 mmol) y hidrato de 4-óxido de 4-metilmorfolina (3.17 g, 23.42 mmol) en 120 mL de 2:1 t-BuOH (80 mL) y agua (40.0 mL) La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, apagó con 30 mL de solución de tiosulafot de sodio ac. sat. y se extrajo con 4 x 80 mL de CHC13. Los extractos CHCI3 combinados se secaron sobre gS04, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (120 g de columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo/ exanos 0% hasta 100%, elución de gradiente durante 40min, manteniendo 100% durante 10 min; relación de flujo 80 mL/min) para dar el diol, ( (IR) -1- (2-bromo-4-clorofenil) -2, 3-dihidroxipropil) carbamato de tert-butilo. Este material se disolvió en una mezcla de Et20 (70.0 mL) y agua (35 mL) , luego se agregó peryodato de sodio (4.59 g, 21.44 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 horas, diluyó con éter (50 mL) y se apagó con 40 mL de solución Na2S203 sat. ac. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 x 60 mL de éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título. XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.44 (br. s., 9 H) 5.77 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 7.22 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.31, 1.96 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 9.58 (br. s., 1 H) .
Etapa G: ( (IR, 2R) -1- (2-bromo-4-clorofenil) -2- ( 3-clorofenil ) - 2-hidroxietil) carbamato de tert-But Una solución de 1- (2-bromo-4-clorofenil) -2-oxoetilcarbamato de (R) -tert-butilo (3.74 g, 10.73 mmol; procedimiento General 6, etapa F) en 40 mL de THF se agregó a una solución 0.5M de bromuro de 3-clorofenilmagnesio en THF (107 mL, 53.6 mmol) gota a gota durante un periodo de 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante otras 1.5 horas y apagó con 40 mL de solución NH4C1 sat. ac. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 xlOO mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución NaCl sat. ac, luego se secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (120 g columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo/ exanos 0% hasta 100%, elución de gradiente) para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.31 (s, 9 H) 4.92 (br. s., 1 H) 5.20 (br. s., 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.45 - 7.57 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.15 Hz, 1 H) .
Etapa H. Clorhidrato de (IR, 2R) -2-Amino-2- (2-bromo-4-clorofenil) -1- (3-clorofenil) etanol Una solución de HC1 4. OM en 1,4-dioxano (12.68 mL, 50.7 mmol) se agregó a (IR, 2R) -1- (2-bromo-4-clorofenil) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietilcarbamato de tert-butilo (2.34 g, 5.07 mmol, Etapa G) en DCM (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1.5 h y concentró in vacuo para proporcionar un semi-sólido que se trituró con éter. Los sólidos se separaron por filtración para proporcionar el compuesto del titulo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masa (ESI) m/z =360.0 (M+l) .
El siguiente intermediario E2 se preparó por un procedimiento análogo a uno descrito arriba. 7.40 1 H) 7.86 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.19, 2.08 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=1.71 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 317.0 (M+l) .
Procedimiento General 7 1. Peryodano Boc.
NH QH Dess-Martin Intermediario Fl (IR, 2R) -2-Amino-l- ( 3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil ) propan-l-ol Etapa A. (R) -4- (4-Clorofenil) -4-metiloxazolidin A un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un embudo de adición se agregó sal de HC1 de (2R) -2-amino-2- ( 4-clorofenil) ) propan-l-ol (5 g, 22.51 mmol) y trietilamina (9.4 mL, 67.5 mmol) en CH2CI2 (45.0 mL) a 0°C. A esta mezcla una solución de trifosgeno (1.670 mL, 11.26 mmol) en DCM (20 mL) se agregó gota a gota durante un periodo de 1 h a 0°C. La reacción se agitó durante unas 2 h adicionales a 0°C. La reacción luego se permitió agitar a ta durante la noche. Después de este periodo, la reacción se apagó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mL) y se permitió agitar durante 1 hora. La mezcla bifásica cruda luego se separó. La capa acuosa se lavó con DCM (3 x 30 mL) . El extracto orgánico se secó sobre MgS04. La solución se filtró y concentró in vacuo para dar el material crudo como un aceite amarillo ligero. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluido con gradiente de la etapa isocrático 3 de 10% hasta 30% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo ligero. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.40 (t, J = 2.50 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 2.50 Hz, 2H) , 7.34 (t, J = 2.35 Hz, 2H) , 7.31 (t, J= 2.20 Hz, 1H) , 5.77 - 5.97 (m, 1H) , 4.38 (d, J = 8.41 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 8.61 Hz, 1H) , 1.76 (s, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 212.2 [ ]+.
Etapa B. 4- ( 4-clorofenil) -4-metil-2-oxooxazolidin-3-carboxilato de (R) -tert-Butilo A un matraz de fondo redondo de 100 mL se agregó (R)-4-(4-clorofenil) -4-metiloxazolidin-2-ona (4.6 g, 21.73 mmol, Etapa A), DMAP (0.266 g, 2.173 mmol) y trietilamina (4.53 mL, 32.6 mmol) en THF (43.5 mL) . A esta solución a 0°C, se agregó bicarbonato de di-tert-butilo (6.98 mL, 32.6 mmol). La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (30 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre gSÜ4, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (120 g, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE) , eluida con un gradiente de 0% hasta 30% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.28 - 7.35 (m, 2?) , 7.21 - 7.28 (m, 2?) , 4.10 (s, 2?) , 1.89 (s, 3?) , 1.21 (s, 9?) . Espectro de masa (ESI) m/z = 256.2 [M - tBu]+.
Etapa C: (2- ( 4-clorofenil ) -l-hidroxipropan-2-il ) carbamato -de (R) -tert-Butilo A un matraz de fondo redondo de 250 mL se agregó 4-(4-clorofenil) -4-metil-2-oxooxazolidin-3-carboxilato de (R)-tert-butilo (5.7 g, 18.28 mmol, Etapa B) y carbonato de potasio (2.76 g, 45.7 mmol) en metanol (73 mL) . La reacción se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 mL) y se extrajo con salmuera (3 x 30 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua (30 mL) y secó sobre MgS04. La solución se filtró y concentró in vacuo para dar el material crudo como un sólido amarillo ligero. El material crudo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (120 g, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE) , eluida con un gradiente de 5% hasta 35% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco.
XH R N (400 MHz , CDC13) d 7.33 (d, J = 0.78 Hz, 4H) , 5.13 -5.26 (m, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 1H) , 3.73 (s, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.43 (br. s., 9H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 308.2 [M + Na]+.
Etapa D. (2- ( 4-clorofenil) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (R)-tert-Butilo Se agregó peryodinano Dess-martin (13.36 g, 31.5 ramol) a una suspensión de (2- (4-clorofenil) -l-hidroxipropan-2-il) carbamato de (R) -tert-butilo (4.5 g, 15.75 mmol, Etapa C) en DCM húmedo (lpL agua/ ImL DCM) a ta. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. Después de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con éter (40 mL) y una solución de a2S203 (10 equiv) en solución NaHC03 ac. saturada (40 mL) se agregó. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa ac. se extrajo con dietil éter. Los orgánicos se agruparon, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar un sólido blanco opaco. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(Nota: La reacción requiere el uso de DCM húmero. Esto se prepara por agitación vigorosamente l]iL agua/ lmL DCM hasta que no se observan gotas de agua. El aldehido resultante es propensa a la formación de hemiacetales para avatar el uso de etanol-dietil éter estabilizado) .
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.28 (s, 1H) , 7.29 - 7.42 (m, 4H) , 5.60 - 5.85 (m, 1H) , 1.82 (s, 3H) , 1.42 (d, J = 8.80 Hz, 9H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 306.1 [M + Na]+.
Etapa E. ( (1S, 2R) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -1-hidroxipropan-2-il) carbamato de tert-Butilo y ( (IR, 2R) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -l-hidroxipropan-2-il) carbamato de tert-Butilo A una solución de bromuro de (3-clorofenil) magnesio (1M, 40 mmoles) en dietil éter se agregó una solución de (2- (4-clorofenil) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (R) -tert-butilo (5.66 g, 19.95 mmol, Etapa D) en Et20 (20 mL) . Después de agitación durante la noche, la mezcla de reacción se apagó por adición de solución NH4C1 sat. ac. (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se agruparon y secaron sobre MgS04. La solución se filtró y concentró. El material crudo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (330 g, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE) , eluida con un gradiente de 0 % hasta 40 % de EtOAc en hexano, para proporcionar los compuestos del título como una mezcla 3:1 de isómeros. Espectro de masa (ESI) m/z = 418.2 [M + Na] + .
Etapa F. (IR, 2R) -2-Amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) propan-l-ol La mezcla de ( (1S, 2R) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -l-hidroxipropan-2-il ) carbamato de tert-butilo y ((1R,2R)-1- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) -l-hidroxipropan-2-il) carbamato de tert-butilo (3.0 g, 7.57 mmol, Etapa E) se trató con una solución 4.0M de HC1 en 1,4-dioxano (34.1 mL, 136 mmol) a ta durante 2 h. La mezcla cruda se hizo básica con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución bifásica se separó y la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (120 g, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE) , eluida con 70/25/5 DCM/Acetona/MeOH isocrático con 0.1 % de trietilamina para proporcionar el compuesto del título como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.21 - 7.25 (m, 3H) , 7.11 - 7.16 (m, 1H) , 7.03 - 7.10 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 2.07 (s, 2H) , 1.18 (s, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 296.2 [ ]+.
La elución adicional proporciona: Intermediario F2 (1S, 2R) -2-Amino-l- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil ) propan-l-ol 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7.10 - 7.18 (m, 2H) , 7.02 -7.09 (m, 2H), 6.97 (d, J = 15.65 Hz, 1H) , 6.87 (t, J = 1.86 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 4.54 (s, 1H) , 2.01 - 2.10 (m, 2H) , 1.46 (s, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 296.2 [M] + .
Intermediario 6 4-bromobencensulfonato de (R)-l-( (3,4- Dimetoxibencil) oxi) butan-2-ilo Etapa A. (R) -1- ( ( 3 , 4-Dimetoxibencil) oxi) butan-2-ol Durante un periodo de 30 min, a una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 8.91 g, 223 mmol) en DMF (300 mL) a 60°C se agregó gota a gota una solución de alcohol 3 , -dimetoxibencilico (29.4 mL, 202 mmol) en DMF (100 mL) . La reacción se agitó a 60°C durante 0.5 h hasta la evolución de H2 cesó. La reacción se enfrió hasta 45°C, y luego (R) -2-etiloxirano (17.61 mL, 202 mmol) se agregó gota a gota. La reacción se permitió agitar a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con solución NaHC03 sat ac. (300 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 300 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua (3 x 300 mL) y secó sobre MgS0 . La solución se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (330 g, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE) , eluida con un gradiente de 10 % hasta 40% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite blanco opaco. 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 6.81 -6.93 (m, 3H), 4.51 (s, 2H) , 3.91 (d, J = 1.00 Hz, 6H) , 3.69 -3.82 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 3.03, 9.49 Hz, 1H) , 3.33 (dd, J = 8.02, 9.39 Hz, 1H) , 1.44 - 1.58 (m, 2H) , 0.98 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . EM (ESI) 263.2 [M + Na]+.
Etapa B. 4-bromobencensulfonato de (R)-l-((3,4-Dimetoxibencil) oxi) butan-2-ilo A DMAP (14.54 g, 119 mmol) y (R)-l-((3,4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-ol (13.0 g, 54.1 mmol) en CH2CI2 (180 mL) se agregó cloruro de 4-bromobenceno-l-sulfonilo (20.74 g, 81 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y bicarbonato de sodio saturado (100 mL) . Los orgánicos se secuestraron y el acuoso se extrajo además con acetato de etilo (50 mL) . Los orgánicos se combinaron y lavaron con HC1 0.1 M (2 x 50 mL) . Los orgánicos luego se lavaron con salmuera (50 mL) , secaron sobre MgS04, y concentraron in vacuo. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (330 g, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE) , eluida con un 3 etapa gradiente de 10% hasta 30% de acetona en hexanos que proporciona el compuesto del título. XH R N (400 MHz, CDC13) d 7.75 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.31 Hz, 2H) , 6.66 - 6.89 (m, 3H) , 4.67 (quin, J = 5.62 Hz, 1H) , 4.25 - 4.45 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H), 3.42 - 3.58 (m, 2H) , 1.64 - 1.82 (m, 2H) , 0.88 (t, J = 7.46 Hz, 3H) . EM (ESI) 481.0 [M + Na]+.
EJEMPLO 1 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5- (lH-indol-2-il).-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (1H-indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (Fenilsulfonil) -lH-indol Se agregó lentamente indol (10.00 g, 85 mmol) a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 4.27 g, 107 mmol) en DMF anhidro (213 mL) a 0°C bajo argón. Después de 20 minutos el baño de hielo se removió. Después de 1 hora la mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta 0°C, cloruro de bencensulfonilo (12.1 mL, 94 mmol) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se permitió entibiar a ta. Después de 16 horas la mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo (500 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 300 mL) . Los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un sólido blanco opaco. La purificación por cromatografía en gel de sílice (300 g columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo en hexano 0% hasta 10%, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.90 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) .
Etapa B. 2- (3-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (R) -Metilo Se agregó ácido sulfúrico (1.43 mL, 26.8 mmol) a una solución de ácido (R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxiacético (50.00 g, 268 mmol) en MeOH (536 mL) a ta. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 5 horas. La mayoría del MeOH se removió in vacuo y la solución restante se dividió entre EtOAc (200 mL) y solución NaHC03 ac. sat. (300 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) . Los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.74 (s, 3H) , 5.11 (s, 1H) , 7.26 (m, 3 H) , 7.45 (s, 1H) .
Etapa C. 2- ( tert-butildimetilsililoxi ) -2- ( 3-clorofenil ) acetato de (R) -Metilo Se agregó TBDMS-C1 (59.8 g, 397 mmol) a una solución de 2- (3-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (R) -metilo (53.10 g, 265 mmol; Ejemplo 1, etapa B) e imidazol (45.0 g, 662 mmol) en DMF anhidro (265 mL) a ta bajo argón. Después de 9 horas la mezcla de reacción se vació en agua (1 L) y se extrajo con Et2Ü (3 x 500 mL) . Los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un liquido incoloro. La purificación por cromatografía en gel de sílice (2 apilado de 330 g columnas de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo en hexano 0% hasta 25%, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDG13) d ppm 0.03 (s, 3H), 0.10 (s, 3H) , 0.91 (s, 9H) , 3.68 (s, 3H) , 5.08 (s, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.34 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) .
Etapa D. (R) -2- ( tert-Butildimetilsililoxi ) -2- (3-clorofenil) acetaldehído Se agregó gota a gota DIBAL-H (1.5 en tolueno, Aldrich) (249 mL, 374 mmol) durante 1.5 horas a una solución de 2- ( tert-butildimetilsililoxi) -2- (3-clorofenil) acetato de (R) -metilo (78.50 g, 249 mmol, Etapa C) en dietil éter anhidro (499 mL) a -78°C bajo argón. Después de 1 hora la reacción se apagó por la adición de metanol (45 mL) . La mezcla de reacción se vació en una solución ac. sat. de tartrato de potasio sodio (sal de Rochelle) y agitó a ta durante la noche. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 500 mL) . Los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron (MgS04) , filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un liquido incoloro. La purificación por cromatografía en gel de sílice (2 apilados de 330g de columnas de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo en hexano 0% hasta 25%, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.07 (s, 3H) , 0.14 (s, 3H) , 0.96 (s, 9H) , 4.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.31 (m, 3H) , 7.41 (m, 1H) , 9.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H) .
Etapa E. (R) -N- ( (R) -2- ( tert-Butildimetilsililoxi ) -2- ( 3-clorofenil) etiliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida Se agregó sulfato de cobre (II) (14.64 g, 92 mmol) a una solución de (R) -2- ( tert-butildimetilsililoxi ) -2- (3-clorofenil) acetaldehído (11.88 g, 41.7 mmol, Etapa D) y (R) -2-metilpropan-2-sulfinamida (5.56 g, 45.9 mmol) en diclorometano anhidro (83 mL) a ta. Después de 68 horas la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, tierra diatomácea) , lavó con DCM y los filtrados combinados se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite anaranjado. La purificación por cromatografía en gel de sílice (330 g columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo en hexano 0% hasta 25%, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.05 (s, 3H), 0.11 (s, 3H) , 0.93 (s, 9H) , 1.23 (s, 9H) , 5.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.42 (m, 1H) , 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H) .
Etapa F. (R) -N- (( IR, 2R) -2- ( tert-Butildimetilsililoxi) clorofenil) -1- ( 1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2-il ) etil ) -2-metilpropan-2-sulfinamida Se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos) (8.02 mL, 20.04 mmol) durante 30 minutos a una solución de 1- (fenilsulfonil) -lH-indol (5.50 g, 21.38 mmol, Etapa A) en THF anhidro (25 mL) a -78°C bajo argón. La mezcla de reacción se entibió lentamente a 0°C durante un periodo de 1.5 horas. Esta solución se agregó por medio de cánula a una solución de (R)-N- ( (R) -2- (tert-butildimetilsililoxi) -2- (3-clorofenil) etiliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida (5.18 g, 13.36 mmol, Etapa E) en THF anhidro (25 mL) a -78°C bajo argón. La mezcla de reacción se permitió entibiar a ta como el baño entibiado. Después de 14 horas la reacción se apagó por la adición de solución NH4C1 sat. ac. y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron (MgS04) , filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite café. La purificación por cromatografía en gel de sílice (330 g columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo en hexano 10% hasta 35%, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo. XH RMN (500 MHz , CDC13) d ppm -0.53 (s, 3H) , -0.29 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.10 (s, 9H) , 4.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.30-7.40 (m, 5H) , 7.43-7.52 (m, 3H) , 7.61 (m, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z 645.2 [M + H]+.
Etapa G. ( IR, 2R) -2- ( tert-Butildimetilsililoxi) -2- ( 3-clorofenil) -1- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il) etanamina Se agregó HC1 4M en dioxano (10.38 mL, 41.5 mmol) a una solución de (R) -N- ( ( IR, 2R) -2- ( tert-butildimetilsililoxi) -2- (3-clorofenil) -1- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il) etil) -2-metilpropan-2-sulfinamida (5.36 g, 8.31 mmol) en eOH (83 mL) a ta. Después de 45 minutos la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) , ajustó a un pH de alrededor de 8 con solución NaHC03 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) . Los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron sobre gS04, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo crudo como un aceite, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.54 (s, 3H) , -0.31 (s, 3H) , 0.77 (s, 9H) , 4.72 (s, 1H), 5.42 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.26-7.36 (m, 5H) , 7.43 (m, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z 541.2 [M + H]+.
Etapa H. (IR, 2R) -2- ( tert-Butildimetilsililoxi) -2- (3-clorofenil) -N- (ciclopropilmetil) -1- (1- (fenilsulfonil) -1H-indol-2-il) etanamina Se agregó ciclopropancarbaldehido (0.456 mL, 6.10 mmol) a una solución de ( IR, 2R) -2- ( tert-butildimetilsililoxi ) -2- ( 3-clorofenil) -1- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il ) etanamina (3.00 g, 5.54 mmol) en eOH (27.7 mL) a ta. Después de 1 h borohidruro de sodio (0.252 g, 6.65 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes se apagó con solución NH4C1 sat . ac. Se agregó agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron sobre gS04, filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (330 g columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo en hexano 0% hasta 20%, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm -0.50 (s, 3H) , -0.34 (s, 3H) , -0.14 (m, 2H) , 0.29 (m, 2H) , 0.67 (m, 1H), 0.79 (s, 9H) , 1.96 (dd, J = 6.3 y 11.7 Hz, 1H) , 2.12 (dd, J = 6.9 y 11.8 Hz, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H) , 7.35 (m, 2H) , 7.45-7.52 (m, 3H) , 7.65 (m, 3H) , 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z 595.2 [M + H]+.
Etapa I. 4- ((( IR, 2R) -2- ( tert-butildimetilsililoxi ) -2- ( 3-clorofenil) -1- (1- ( fenilsulfonil) -lH-indol-2-il) etil) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E)-tert-butilo Una gota de DMF se agregó a una solución de ácido (E) -4- tert-butoxi-4-oxobut-2-enoico (1.952 g, 11.34 mmol) y cloruro de oxalilo (1.588 mL, 18.14 mmol) en DCM (23 mL) a ta. Después de 2 horas la mezcla de reacción se concentró in vacuo, diluyó con DCM y concentró in vacuo de nuevo (esto se repitió dos veces) para proporcionar un aceite café. Este aceite se disolvió en DCM (20 mL) y agregó a una solución de (lR,2R)-2- ( ert-butildimetilsililoxi) -2- (3-clorofenil) -N- (ciclopropilmetil) -1- (1- ( fenilsulfonil) -lH-indol-2-il) etanamina (2.70 g, 4.54 mmol, Etapa H) en DCM (20 mL) a ta. DIPEA (2.97 itiL, 17.01 mmol) luego se agregó a la mezcla de reacción. Después de 2 horas la mezcla de reacción se diluyó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite café oscuro. La purificación por cromatografía en gel de sílice (330 g columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: acetato de etilo en hexano 10% hasta 35%, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como una espuma blanca opaca. Espectro de masa (ESI) m/z 749.2 [M + H]+.
Etapa J. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4 (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il)morfolin-2-il) acetato de tert-Butilo o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3 clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il)morfolin-2-il) acetato de tert-Butilo Se agregó TBAF ( 1 en THF) (3.83 mL, 3.83 mmol) a una solución de 4- ((( IR, 2R) -2- ( tert-butildimetilsililoxi) -2- ( 3-clorofenil) -1- (1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2-il) etil) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E)-tert-butilo (2.61 g, 3.48 mmol, Etapa I) en THF (34.8 mL) a ta. Después de 1 h la mezcla de reacción se diluyó con solución NH4C1 sat. ac. y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. RMN indica un aproximado de mezcla de isómeros 3.3:1. La purificación por cromatografía en gel de sílice (330 g columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: 2.5% TBE / 20% hexanos en DCM) proporciona uno de los compuestos del título como el primer eluido, isómero mayor. H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.16 (m, 1H) , 0.24 (m, 1H), 0.55 (m, 1H) , 0.66 (m, 1H) , 1.01 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H), 2.35 (dd, J = 7.6 y 14.3 Hz, 1H) , 2.65 (dd, J = 8.8 y 16.0 Hz, 1H) , 3.00 (dd, J = 3.3 y 16.0 Hz, 1H) , 4.03 (dd, J = 6.9 y 14.1 Hz, 1H) , 4.33 (dd, J = 3.3 y 8.8 Hz, 1H) , 5.26 (s, 1H), 5.95 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.35- 7.44 (m, 5H) , 7.56 (m, 3H) , 7.65 (m, 3H) , 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z 657.2 [M + Na]+.
La elución adicional proporciona otras uno de los compuestos del titulo como el segundo eluido, isómero menor. H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.00 (m, 1H) , 0.12 (m, 1H) , 0.28 (m, 1H), 0.36 (m, 1H) , 0.82 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 2.45 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 4.74 (m, 1H) , 5.02 (m, 1H), 5.90 (m, 1H) , 6.76 (bs, 1H) , 7.10-7.22 (m, 8H) , 7.25-7.45 (m, 4H) , 7.85 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z 657.2 [M + Na]+.
Etapa K. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -4 (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2-il)morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3 Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il) morfolin-2-il) acético Se agregó TFA (5.00 mL, 64.9 mmol) a una solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- ( fenilsulfonil) -lH-indol-2-il)morfolin-2-il) acetato de tert-butilo o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-???-5- ( 1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il) morfolin-2-il) acetato de tert-butilo (1.19 g, 1.874 mmol, Etapa J; primera elución, isómero mayor) en DCM (15.00 mL) a ta. Después de 2 horas la mezcla de reacción se concentró in vacuo, unos pocos mL de hexanos se agregaron y el solvente se removió bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. Este procedimiento se repitió dos veces para proporcionar uno de los compuestos del titulo como una espuma. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.17 (m, 1H) , 0.27 (m, 1H) , 0.60 (m, 1H) , 0.70 (m, 1H), 1.03 (m, 1H) , 2.41 (dd, J = .7 y 14.1 Hz, 1H) , 2.90 (dd, J = 6.6 y 16.6 Hz, 1H) , 3.08 (dd, J = 5.4 y 16.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 6.8 y 14.0 Hz, 1H) , 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.36-7.44 (m, 5H) , 7.49 (s, 1H) , 7.56-7.66 (m, 5H) , 8.19 (dd, J = 0.7 y 8.4 Hz, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z 579.2 [M + H] + .
Etapa L. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (lH-indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (lH-indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Una solución de ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il)morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- (fenilsulfonil) - lH-indol-2-il)morfolin-2-il) acético (1.09 g, 1.882 mmol, Etapa K) en TBAF (18.82 mL, 18.82 mmol; 1 en THF) se calentó hasta reflujo. Después de 1.5 horas la mezcla de reacción se enfrió hasta ta, diluyó con solución NH4C1 sat. ac. y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (120 g columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: 0 hasta 5% de MeOH/DCM con AcOH al 0.5% como aditivo; elución de gradiente) proporciona uno de los compuestos del título como una espuma blanca opaca. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.02 (m, 1H), 0.23 (m, 1H) , 0.37 (m, 1H) , 0.52 (m, 1H) , 0.96 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 8.0 y 14.1 Hz, 1H) , 2.65 (dd, J = 3.9 y 18.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 4.2 y 18.1 Hz, 1H) , 3.81 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 6.3 y 14.2 Hz, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 6.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.87 (dt, J = 1.0 y 7.6 Hz, 1H) , 6.96 (dt, J = 1.2 y 7.7 Hz, 1H) , 7.15-7.23 (m, 4H) , 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H) , 10.13 (s, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z 439.2 [M + H]+.
EJEMPLO 2 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- ( ciclopropilmetil ) (lH-indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (1H- indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2- il)morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3- Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- (fenilsulfonil) - Se agregó TFA (1.00 mL, 12.98 mmol) a una solución de 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il)morfolin-2-il) acetato de tert- butilo o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil ) -3-???-5- (1- ( fenilsulfonil) -lH-indol-2-il) morfolin-2-il) acetato de tert-butilo (0.254 g, 0.399 mmol; Ejemplo 1, etapa J; segunda elución, isómero menor) en DCM (3 mL) a ta. Después de 2 h la mezcla de reacción se concentró in vacuo, unos pocos mL de hexanos se agregaron y el solvente se removió bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. Este procedimiento se repitió dos veces para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma. Espectro de masa (ESI) m/z 579.2 [M + H]+.
Etapa B. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( lH-indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( lH-indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Se agregó TBAF (solución 1M en THF) (3.99 mL, 3.99 mmol) a una solución de ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2-il)morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il)morfolin-2-il) acético (0.231 g, 0.399 mmol; Ejemplo 2, Etapa A) en THF (3.0 mL) a ta. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Después de 1.5 h la mezcla de reacción se enfrió hasta ta, diluyó con NH4CI sat. ac. y se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (24 g columna de gel de sílice, RediSep® Rf, Teledyne Isco, Lincoln, NE; eluyente: 0 hasta 5% MeOH/DCM con 0.5% AcOH como aditivo; elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como una espuma blanca opaca. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 0.02 (m, 1H) , 0.16 (m, 1H) , 0.44 (m, 1H) , 0.52 (m, 1H) , 1.00 ( , 1H), 2.27 (dd, J = 7.8 y 14.0 Hz, 1H) , 3.03 (dd, J = 6.5 y 16.8 Hz, 1H) , 3.33 (dd, J = 5.1 y 16.8 Hz, 1H) , 3.92 (dd, J = 6.4 y 14.1 Hz, 1H) , 4.89 (m, 1H) , 4.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.18-7.25 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.52 (bs, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z 439.2 [M + H]+.
EJEMPLO 3 Ácido 2- ( (2S, 5S, 6R) -5- (Benzo [d] tiazol-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2- ( (2R, 5R, 6S) -5- (Benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. 2- (Clorometil) benzo [d] tiazol Una solución de 2-aminotiofenol (2.29 g, 18.33 mmol) en 2-cloro-l, 1, 1-trietoxietano (7.00 mL, 36.7 mmol) se calentó hasta 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 sat . /salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación of el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 10% de EtOAc/hexano, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título. Espectro de masa (ESI) m/z = 168 (M+l) .
Etapa B. benzo [d] tiazol-2-ilometil (ciclopropilmetil) carbamato de tert-Butilo A una solución de ciclopropilmetanamina (0.820 mL, 19.75 mmol) y carbonato de cesio (19.80 g, 60.8 mmol) en DMF (76 mL) se agregó lentamente 2- ( clorometil ) benzo [d] tiazol (2.79 g, 15.19 mmol; Ejemplo 3, Etapa A) . Cuando la reacción se juzgó completa por LCMS, se agregó bicarbonato de di-tert-butilo (7.63 g, 34.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego diluyó con solución NaHCC>3 sat. ac. /salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución NaCl sat . , luego secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 20% de EtOAc/hexano, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título. Espectro de masa (ESI) m/z = 219 (M+l-Boc) , 263 (M+l-tbutil) , 319 (M+l), 341 ( +Na) .
Etapa C. ( (1S, 2R) -1- (benzo [d] tiazol-2-il) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-Butilo y ( (1R,2S) -1- (benzo[d] tiazol-2-il) -2- ( 3-clorofenil ) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-Butilo A una solución de benzo [d] tiazol-2-ilometil ( ciclopropilmetil ) carbamato (3.15g, 9.89 mmol; Ejemplo 3, Etapa B) y 3-clorobenzoato de metilo (1.375 mL, 9.89 mmol) en THF anhidro (19.78 mL) se agregó LiHMDS , 1M en THF (24.73 mL, 24.73 mmol). La reacción se monitoreó por LCMS, con adiciones de reactivo LiHMDS hasta que la formación de cetona se completó. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, neutraliza con NaHCC>3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 30 mL de EtOH, enfrió hasta 0°C y redujo con borohidruro de sodio (0.748 g, 19.78 mmol). Todavía a 0°C, la mezcla de reacción se apagó cuidadosamente con alrededor de 5mL de solución NaHC03 saturado ac. y concentró bajo presión reducida para remover el etanol. La mezcla se extrajo con EtOAc y lavó con salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 10 hasta 20% de EtOAc/hexanos, elución de gradiente) proporciona los compuestos del título como la elución más rápida, pico de producto mayor. lR RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.07 (br. s., 1 H) , 0.08 (br. s., 1 H) , 0.26 (br. s., 2 H) , 0.67 (br. s., 1 H) , 1.47 (br. s., 9 H) , 2.91 (br. s., 1 H) , 3.15 (br. s., 1 H) , 5.51 (br. s., 1 H) , 5.71 (d, J=4.89 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.31 (m, 2 H) , 7.39 (br. s., 1 H) , 7.41 - 7.49 (m, 1 H) , 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.02 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=8.22 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 403 (M+l-tbutilo) , 459 (M+l) , 481 (M + Na) .
Etapa D. (IR, 2S) -2- (Benzo [d] tiazol-2-il) -1- (3-clorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) etanol y ( 1S, 2R) -2- (Benzo [d] tiazol-2-il) -1- (3-clorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) etanol La mezcla racémica de ( (1S, 2R) -1- (benzo [d] tiazol-2- il) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-butilo y ( (1R,2S) -1- (benzo [d] tiazol-2-il) -2- ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-butilo (875 mg, 1.906 mmol; Ejemplo 3, Etapa C) se disolvió en una solución de HC1 4N en dioxano (10 mL, 40.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante lh a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó en EtOAc y lavó con NaHCC para neutralizar. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 100% de EtOAc/hexano, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.00 - 0.20 (m, 2 H) , 0.40 - 0.57 (m, 2 H) , 0.89 - 1.03 (m, 1 H) , 2.50 (dd, J=12.13, 7.24 Hz, 1 H) , 2.64 (dd, J=12.13, 6.46 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=7.43 Hz, 1 H) , 4.70 (s, 1 H) , 4.98 (d, J=7.43 Hz, 1 H) , 7.03 - 7.11 (m, 1 H) , 7.15 (t, J=7.73 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H) , 7.27 - 7.30 (m, 1 H) , 7.35 - 7.43 (m, 2 H) , 7.49 (ddd, J=8.22, 7.14, 1.27 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.02 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=8.22 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 359 (M+l) .
Etapa E. 4- ( ( (1S, 2R) -1- (benzo [d] tiazol-2-il) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil ) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E) -Metilo y 4- ( ( (IR, 2S) -1- (benzo [d] tiazol-2-il) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E) -Metilo A una solución de la mezcla racémica de (lR,2S)-2- (benzo [d] tiazol-2-il) -1- ( 3-clorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) etanol y (1S, 2R) -2- (benzo [d] tiazol-2-il) -1- ( 3-clorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) etanol (310 mg, 0.864 mmol; Ejemplo 3, Etapa D) y trietilamina (0.60 mL, 4.32 mmol) en DMF (4 mL) se agregó fumarato de monometilo (112 mg, 0.864 mmol) seguido por HATU (328 mg, 0.864 mmol). La reacción se monitoreó por LCMS, agregando reactivos adicionales hasta que se completó. La purificación de la mezcla de reacción filtrada se hizo por RP-HPLC preparatoria (columna Sunfire™ Prep Ci8 OBD 10 µ??; Waters, Milford, MA; eluyente: 55 hasta 75% de acetonitrilo, agua, TFA al 0.1%, elución de gradiente) . Las fracciones agrupadas se neutralizaron por adición de solución NaHC03 sat. ac, concentraron bajo presión reducida, y se extrajeron con DCM. Luego las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar los compuestos del titulo como un aceite amarillo.
Etapa F. 2- ( (2R, 5S, 6R) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6S) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- ('3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5S, 6R) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2R, 5R, 6S) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo A una solución de 4- ( ( (1S, 2R) -1- (benzo [d] tiazol-2-il) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E) -metilo y 4- ( ( (IR, 2S) -1- (benzo [d] tiazol-2-il) -2- ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E) -metilo (203 mg, 0.43 mmol; Ejemplo 3, etapa E) en DMSO (2.1 mL) a temperatura ambiente se agregó carbonato de cesio (281 mg, 0.86 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. Se diluyó con solución NaHC03 ac. sat. y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por RP-HPLC preparatoria (eluyente: 50% de acetonitrilo, agua, TFA al 0.1%, isocrático) proporciona los compuestos del titulo en dos fracciones separadamente eluidas como mezclas racémicas. Las fracciones HPLC agrupadas se neutralizaron por solución NaHC03 sat. ac, concentraron bajo presión reducida, y se extrajeron con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar los compuestos del titulo. 2-( (2R,5S, 6R) -5- (benzo [d] tiazol-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6S) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (primeros dos compuestos eluidos) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.24 (dq, J=10.42, 4.81 Hz, 1 H) , 0.46 (dq, J=9.78, 4.83 Hz, 1 H) , 0.52 - 0.67 (m, 1 H) , 0.70 - 0.82 (m, 1 H) , 1.16 (dddd, J=9.63, 6.41, 4.70, 3.52 Hz, 1 H) , 2.66 (dd, J=14.28, 7.83 Hz, 1 H) , 2.91 (dd, J=16.24, 9.39 Hz, 1 H) , 3.20 (dd, .7=16.24, 3.52 Hz, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 4.20 (dd, J=14.28, 6.46 Hz, 1 H) , 4.55 (dd, J=9.39, 3.52 Hz, 1 H) , 5.38 (s, 1 H) , 5.73 (d, J=1.37 Hz, 1 H) , 7.34 - 7.61 (m, 5 H) , 7.66 (s, 1 H) , 7.88 - 7.99 (m, 1 H) , 7.99 - 8.07 (m, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 471 (M+l) , 493 (M+Na) . 2- ( (2S, 5S, 6R) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo y 2-( (2R,5R, 6S) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (últimos dos compuestos eluidos) Espectro de masa (ESI) m/z = 471 (M+l) , 493 (M+Na) .
Etapa G. ácido 2- ( (2S, 5S, 6R) -5- (Benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2R, 5R, 6S) -5- (Benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético A una solución de la mezcla racémica de 2- ( (2R, 5S, 6R) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6S) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (20 mg, 0.042 mmol; primera elución los compuestos del Ejemplo 3, Etapa F) en dioxano (425 µ?) a temperatura ambiente se agregó solución LiOH ac. 1M (425 ]i , 0.425 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se hizo ácida con ácido acético (28.1 mg, 0.467 mmol) y concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por RP-HPLC preparatoria (columna Sunfire™ Prep Ci8 OBD 10 µp?; Waters, Milford, A; eluyente: 40 hasta 60% de acetonitrilo, agua, TFA al 0.1%, elución de gradiente) da los compuestos del titulo como la primera elución ajustada de los compuestos (Nota: Racemización ocurre en C2 durante el tratamiento con base) . Las fracciones agrupadas se neutralizaron con solución NaHC03 sat. ac, concentraron bajo presión reducida, se hicieron ácidas (HC1 ac. 1N) , y se extrajeron (3 x DCM) . Luego las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. 1ft RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.09 - 0.22 (m, 1 H) , 0.24 - 0.48 (m, 2 H) , 0.48 - 0.63 (m, 1 H) , 0.95 - 1.07 (m, 1 H) , 2.98 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H) , 3.06 - 3.19 (m, 1 H) , 3.19 - 3.30 (m, 1 H), 3.80 (dd, J=14.09, 6.65 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=7.83, 4.69 Hz, 1 H) , 5.41 (d, J=2.93 Hz, 1 H) , 5.53 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 7.01 - 7.20 (m, 3 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.33 - 7.51 (m, 2 H), 7.80 - 7.94 (m, 2 H) ; Espectro de masa (ESI) m/z = 457 (M+l) .
La elución adicional proporciona: EJEMPLO 4 Ácido 2- ( (2R, 5S, 6R) -5- (Benzo [d] tiazol-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6S) -5- (Benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Los compuestos del titulo se obtuvieron del Ejemplo 3, Etapa G como la última elución ajustada de los compuestos (Nota: Racemización ocurre en C2 durante el tratamiento con base) . Las fracciones agrupadas se neutralizaron con solución NaHC03 sat. ac, concentraron bajo presión reducida, se hicieron ácidas (HC1 ac. 1N) , y se extrajeron (3 x DCM) . Luego las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 0.22 - 0.33 (m, 1 H) , 0.48 (td, J=9.73, 4.60 Hz, 1 H) , 0.58 - 0.68 (m, 1 H) , 0.74 - 0.84 (m, 1 H), 1.12 - 1.24 (m, 1 H) , 2.02 (s, 1 H) , 2.72 (dd, J=14.28, 7.82 Hz, 1 H), 2.94 (dd, J=16.33, 6.94 Hz, 1 H) , 3.25 (dd, J=16.33, 5.77 Hz, 1 H) , 4.20 (dd, J=14.38, 6.55 Hz, 1 H) , 4.45 (t, J=6.46 Hz, 1 H) , 5.39 (s, 1 H) , 5.76 (d, J=0.98 Hz, 1 H) , 7.37 - 7.44 (m, 2 H) , 7.44 - 7.52 (m, 2 H) , 7.55 (ddd, J=8.22, 7.14, 1.27 Hz, 1 H) , 7.65 (s, 1 H) , 7.95 (d, J=7.43 Hz, 1 H) , 8.04 (d, J=7.63 Hz, 1 H) ; Espectro de masa (ESI ) m/z = 457 (M+l) .
EJEMPLO 5 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- ( 3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ciclopropilmetil ( ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il)metil) carbamato de tert-Butilo A una mezcla de [1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-carbaldehido (1.78 g, 11.11 mmol) y ciclopropilmetanamina (0.790 g, 11.11 mmol) se agregó unos 2 mL de acetonitrilo anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. Este procedimiento se repitió varias veces hasta que se obtuvo un sólido blanquecino. Esto luego se disolvió en 100 mL de DCM, enfrió hasta 0°C, y NaBH(OAc)3 (3.53 g, 16.67 mmol) se agregó en una porción. Después de 30 min, la mezcla se volvió a enfriar hasta 0°C y luego se agregaron trietilamina (4.65 mL, 33.3 mmol) y bicarbonato de di-tert-butilo (2.91 g, 13.34 mmol). La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente durante la noche, en cuyo tiempo se apagó por adición de 100 mL * de agua y se extrajo con DCM (100mL><2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetonitrilo y filtró para remover impurezas insolubles. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 25% de EtOAc/hexano) proporciona el compuesto del título. Espectro de masa (ESI) m/z = 316 (M+l) .
Etapa B. ( (IR, 2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxi-l- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-Butilo y ( (1S, 2S) -2- ( 3-clorofenil ) -2-hidroxi-l- (1-metil-??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-Butilo El compuesto del titulo se preparó de ciclopropilmetil ( ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) metil) carbamato de tert-butilo (Ejemplo 5, Etapa A) y 3-clorobenzoato de metil por un procedimiento similar a uno descrito en el Ejemplo 3, Etapa C. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 10 hasta 20% de EtOAc/Hexano) proporciona los compuestos del título como una mezcla racémica como el isómero de elución más rápidas mayores. Espectro de masa (ESI) m/z = 456 (M+l) .
Etapa C. (IR, 2R) -1- (3-Clorofenil) ( (ciclopropilmetil) amino) -2- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2 il)etanol y ( 1S, 2S) -1- ( 3-Clorofenil) ( (ciclopropilmetil) amino) -2- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2 il) etanol Los compuestos del titulo se prepararon de ((1R,2R)-2-(3-clorofenil) -2-hidroxi-l- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il)etil) ( ciclopropilmetil ) carbamato de tert-Butilo y ( (1S, 2S) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxi-l- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) ( ciclopropilmetil ) carbamato de tert-Butilo (Ejemplo 5, Etapa B) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 3, Etapa D. El material crudo se llevó adelante sin purificación adicional a el siguiente etapa. Espectro de masa (ESI) m/ z = 356 ( +l) .
Etapa D. 4- ((( IR, 2R) -2- ( 3-clorofenil) -2-hidroxi-l- ( 1-metil-??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) (ciclopropilmetil) araino) -4-oxobut-2-enoato de (E) -Metilo y 4- ( ( (1S, 2S) -2- ( 3-clorofenil ) -2-hidroxi-l- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il)etil) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E)-Metilo El compuesto del titulo se preparó de ( IR, 2R) -1- ( 3-clorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) -2- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanol y (1S, 2S) -1- ( 3-clorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) -2- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanol (Ejemplo 5, Etapa C) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 3, Etapa E. Cuando se completa, la mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, enjuagó con NaHCOs/salmuera, lavó con agua, secó sobre MgSC>4, filtró y eluyó a través de un tapón Si02 pequeño. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar producto crudo que se llevó adelante sin purificación adicional a el siguiente etapa. Espectro de masa (ESI) m/z = 468 (M+l) , 490 (M+Na) .
Etapa E. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético A una solución de 4- ( ( ( IR, 2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxi-1- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo y 4- ( ( ( 1S, 2S) -2- ( 3-clorofenil ) -2-hidroxi-l- ( 1-metil-??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E) -metilo (323 mg, 0.690 mmol; Ejemplo 5, Etapa D) en dioxano (3.5 mL) se agregó solución LiOH 1M ac. (2071 µ??, 2.07 mmol) . La reacción se agitó hasta que el análisis LCMS indica consumo completo de material de partida y un pico de producto sencillo fue aparente. La mezcla de reacción se neutralizó con AcOH y los solventes se removieron. La purificación del residuo por RP-HPLC preparatoria (columna Sunfire™ Prep Cis OBD 10 µp?; Waters, Milford, MA; eluyente: 35 hasta 55% de acetonitrilo, agua, TFA al 0.1%, elución de gradiente) seguido por liofilización proporciona fracciones mezcladas en en las cuales se observaron tanto productos ácidos ciclizados como no ciclizados. Las fracciones combinadas se' disolvieron en dioxano (3451 µL) y se agregó una suspensión NaH al 55% en aceite mineral (90 mg, 2.071 mmol). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó por adición de AcOH y la mezcla se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por RP-HPLC preparatoria (columna Sunfire™ Prep Ci8 OBD 10 µ??; Waters, Milford, MA; eluyente: 26% de acetonitrilo, agua, TFA al 0.1%, elución isocrática) proporciona los compuestos del titulo como la elución más rápida, productos mayores, que fueron sólidos blancos después de liofilización . ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.27 hasta -0.20 (m, 1 H) , -0.03 (dq, J=9.83, 5.14 Hz, 1 H), 0.33 - 0.50 (m, 2 H) , 0.72 - 0.81 (m, 1 H) , 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H) , 3.16 - 3.27 (m, 4 H) , 4.16 (dd, J=14.97, 6.16 Hz, 1 H) , 4.93 (t, J=4.89 Hz, 1 H) , 5.40 (q, J=9.52 Hz, 2 H) , 6.77 - 6.83 (m, 1 H) , 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H) , 7.34 - 7.39 (m, 1 H) , 7.46 -7.54 (m, 2 H) , 7.93 - 7.99 (m, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 454 (M+l) .
La elución adicional proporciona: EJEMPLO 6 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) - 5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2- il) acético Los compuestos del título se obtuvieron del Ejemplo 5, Etapa E como la última elución ajustada de los compuestos (productos menores). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.26 hasta -0.14 (m, 1 H) , 0.03 (dq, J=9.68, 4.99 Hz, 1 H) , 0.33 - 0.54 (m, 2 H) , 0.71 - 0.85 (m, 1 H) , 2.37 (dd, J=14.77, 7.73 Hz, 1 H), 3.05 - 3.32 (m, 5 H) , 4.21 (dd, J=14.77, 6.16 Hz, 1 H) , 4.92 (t, J=4.79 Hz, 1 H) , 5.33 - 5.44 (m, 2 H) , 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H) , 7.10 (t, J=7.83 Hz, 1 H) , 7.18 (t, J L.76 Hz, 1 H) , 7.28 - 7.38 (m, 2 H) , 7.44 - 7.55 (m, 2 H) , 7.98 (dd, J=6.55, 2.25 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 454 (M+l) .
EJEMPLO 7 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 5-cloropiridin-2-il ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. ( ( 5-cloropiridin-2 il)metil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-Butilo El compuesto del título se preparó de 5-cloropicolinaldehído, ciclopropilmetanamina, y bicarbonato de di-tert-butilo como se describe en el Ejemplo 5, Etapa A. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 25% de EtOAc/Hexano, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo .
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.17 (br. s., 2 H) 0.25 - 0.55 (m, 2 H) 0.94 (br. s., 1 H) 1.08 - 1.78 (m, 9 H) 3.07-3.37 (m, 2 H) 4.62 (br. s., 2 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.48 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 197 ( +H-Boc), 241 ( +H-tbutilo ) , 297 (M+l), 319 (M+Na) .
Etapa B. (IR, 2R) - (2- (3-clorofenil) -1- ( 5-cloropiridin-2-il ) -2-hidroxietil ) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-Butilo y (1S,2S) - (2- (3-clorofenil) -1- (5-cloropiridin-2-il) -2-hidroxietil ) ( ciclopropilmetil ) carbamato de tert-Butilo El compuesto del titulo se preparó de ( ( 5-cloropiridin-2-il)metil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-butilo (Ejemplo 1, Etapa A) y 3-clorobenzoato de metilo como se describe en el Ejemplo 3, Etapa C. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 7 hasta 10% de EtOAc/hexano, solventes purgados con gas NH3; elución de gradiente) proporciona los compuestos del título como una mezcla racémica. Los estereisómeros individuales se separaron por HPLC quiral durante diversas corridas (relación de flujo: 100 mL/min en una columna Chiralcel AD-H 10 cm I.D. * 50 cm, 20µ?? (Daicel Chemical Industries LTD) , usando alcohol isopropílico/hexano al 15% como el eluyente) para dar ( (IR, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- (5- cloropiridin-2-il) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-butilo (Tr = 16-20 min) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.67 hasta -0.32 (m, 1 H) -0.31 hasta -0.07 (m, 1 H) 0.00 (br. s., 2 H) 0.24 - 0.50 (m, 1 H) 1.19 (br. s., 9 H) 2.59 - 3.16 (m, 2 H) 4.88 - 5.16 (m, 1 H) 5.36 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 5.54 - 6.03 (m, 1 H) 6.90 - 7.34 (m, 5 H) 7.46 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H) 8.33 (d, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 437 (M+H) y 459 (M+Na) , tR = 6.09 min en columna HPLC análitica Chiralpak® AD-H, Daicel Chemical Industries LTD, 15% iPrOH/hexanos, elución isocrática.
La elución adicional usando iPrOH/hexanos al 50% proporciona el otro enantiomero, (1S, 2S) - (2- (3-clorofenil) -1- (5-cloropiridin-2-il) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-butilo.
Espectro de masa (ESI) m/z = 381 (M+l-tbutilo) , 437 (M+Na) , tR = 17.5 min en columna HPLC analítica AD-H, Daicel Chemical Industries LTD, iPrOH/hexanos al 15%, elución isocrática.
Etapa D. ( IR, 2R) -1- ( 3-Clorofenil) -2- ( 5-cloropiridin-2-il ) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) etanol El compuesto del título se preparó de ( IR, 2R) - (2- ( 3-clorofenil) -1- (5-cloropiridin-2-il) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) carbamato de tert-butilo (Ejemplo 7, Etapa C) como se describe en el Ejemplo 3, Etapa D, excepto que la reacción se corrió a 50 °C durante 1.5h. El producto se usó sin purificación adicional en el siguiente etapa. Espectro de masa (ESI) m/z = 337 (M+l) .
Etapa E. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (5-cloropiridin-2-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una solución de fumarato de monometilo (42.4 mg, 0.326 mmol) y 3 equiv. de trietilamina (0.123 mL, 0.890 mmol) en DMF anhidro (1 mL) se agregó HATU (118 mg, 0.311 mmol) . La solución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se agregó lentamente a una solución agitada vigorosamente de ( IR, 2R) -1- (3-clorofenil) -2- ( 5-cloropiridin-2-il ) -2- ( ciclopropilmetilamino ) etanol (100 mg, 0.297 mmol; Ejemplo 7, Etapa D) en DMF anhidro (2 mL) . La reacción se monitoreó por LCMS hasta que se juzgó completa, (éster activada adicional se agregó si se requiere) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó una suspensión NaH al 55% en aceite mineral (39 mg, 0.890 mmol). El producto crudo se filtró. La purificación del filtrado por RP-HPLC preparatoria (columna Sunfire™ Prep Ci9 OBD 10 µp?, Waters, Milford, MA; eluyente: 40-70% de acetonitrilo, agua, TFA al 0.1%, elución de gradiente) proporciona una mezcla de éster ciclizado. Este material se disolvió en dioxano (2 mL) y se agregó una solución de LiOH 1M en agua (0.89 mL, 0.89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtró. La purificación del residuo por RP-HPLC preparatoria (columna Sunfire™ Prep Ci8 OBD 10 µ??, Waters, Milford, MA; eluyente: 40-70% de acetonitrilo, agua, TFA al 0.1%, elución de gradiente durante 30 min) proporciona el compuesto del titulo como el primer compuesto de elución. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.06 - 0.12 (m, 2 H) 0.34 - 0.54 (m, 2 H) 0.73 - 0.89 (m, 1 H) 2.28 (dd, J=14.38, 7.14 Hz, 1 H) 3.01 - 3.22 (m, 2 H) 3.93 (dd, J=14.48, 6.85 Hz, 1 H) 4.80 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 4.86 - 4.99 (m, 2 H) 6.78 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.35 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 435 (M+l) .
La elución adicional proporciona: EJEMPLO 8 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-cloropiridin-2-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético compuesto del titulo se obtuvo de Ejemplo 7, Etap E como el último compuesto de elución. 1H R N (400 MHz, CDC13) d ppm 0.20 (dq, J=9.85, 4.87 Hz, 1 H) , 0.32 (dq, J=9.66, 4.80 Hz, 1 H) , 0.49 - 0.63 (m, 1 H) , 0.63 - 0.76 (m, 1 H) , 0.98 - 1.16 (m, 1 H) , 2.49 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H) , 2.85 - 3.00 (m, 1 H) , 3.00 - 3.15 (m, 1 H) , 4.12 (dd, J=14.09, 6.65 Hz, 1 H) , 4.38 (dd, J=6.65, 5.09 Hz, 1 H), 5.17 (d, J=1.57 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J=1.96 Hz, 1 H) , 7.30 - 7.43 (m, 4 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.73 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H) , 8.57 (d, J=1.96 Hz, 1 H). Espectro de masa (ESI) m/z = 435 (M+l) .
EJEMPLO 9 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. ácido (S) -2-bromo-4- tert-butoxi-4-oxobutanoico A una solución de bromuro de sodio (10.1 g, 97.8 mmol) en HBr 0.75 M ac. (50 mL, 37.5 mmol) a -15°C se agregó nitrito de sodio (2.37 g, 34.4 mmol). La mezcla de reacción se volvió color café amarillento luego azul ligero. Luego se agregó ácido (S) -2-amino-4- tert-butoxi-4-oxobutanoico (5.0 g, 26.4 mmol). La mezcla espesa se agitó a -15°C durante 30 min. Se formó un sólido blanco gomoso . La mezcla se extrajo con EtOAc pre-enfriado (0°C) (3x) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión reducida para dar un aceite incoloro. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 100% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título (4.07 g, 61%) .
Etapa B. (1R,2R) -l-(3-Clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) -2- (ciclopropilmetilamino) etanol A una solución de (IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil ) etanol (890 mg, 2681 µ?a?? Intermediario A2 ) en EtOH (25 mL) se agregó ciclopropancarboxaldehído (200 µ?, 2681 µ????) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h luego se agregó borohidruro de sodio (162 mg, 4290 µ????) . La mezcla de reacción turbia se agitó a ta durante 10 min. Luego la mezcla de reacción se apagó con HC1 1 M ac. Se observó la evolución de gas y la mezcla de reacción turbia se volvió transparente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con solución Na2CC>3 sat. ac. y se extrajo con DCM (2 x) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice {eluyente: 0 hasta 50% [10% (NH3 2 M en MeOH) en DCM] /DCM} para dar el compuesto del título.
Etapa C. 4- ( ( (IR, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) -2-hidroxietil) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E) -tert-Butilo una solución de ácido (S) -2-bromo-4-tert-butoxi oxobutanoico (35 mg, 140 µ????; Ejemplo 9, Etapa A) en DC (1 mL) a ta se agregó DIEA (49 µ?, 280 µp???) , hidrato de 1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-l-ol (21 mg, 140 µmol·) y clorhidrato de EDC (27 mg, 140 µ????) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, luego se agregó (IR, 2R) -1- (3-clorofenil) - 2- (4-clorofenil) -2- (ciclopropilmetilamino) etanol (47 mg, 140 µ?t???; Ejemplo 9, etapa B) en DCM (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Luego la mezcla de reacción se entibió hasta ta y agitó a ta durante 16 h. Se agregó más DIEA (49 µ?, 280 µp???) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta 1 mL y diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con HC1 1 M, solución NaHC03 sat. ac, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre a2S04, filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 25-100% de EtOAc en hexanos, elución de gradiente) para dar el compuesto del título.
Etapa D. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-Butilo A una solución de 4- ( ( ( IR, 2R) -2- (3-clorofenil ) -1- ( 4-clorofenil) -2-hidroxietil ) (ciclopropilmetil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E) - tert-butilo (20 mg, 41 µ?t???; Ejemplo 9, etapa C) en THF (1 mL) a ta se agregó una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (2.4 mg, 61 µp???) . Se observó la evolución de gas y la mezcla de reacción se volvió amarilla ligera en color. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con solución NH4C1 sat. y se observó la evolución de gas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre a2S04, filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: MTBE al 30% en hexanos) proporciona 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo como el primer isómero de elución y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo como el segundo isómero de elución.
Etapa E. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (68 mg, 139 µp???; Ejemplo 9, Etapa D, isómero de elución más rápido) en DCM (1.5 mL) se agregó TFA (214 µL, 2.8 µp???) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 60 min y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: 0 hasta eCN al 100% en agua, TFA al 0.1%, elución de gradiente durante 20 minutos) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 0.15 - 0.21 (m, 1 H) , 0.23 - 0.29 (m, 1 H) , 0.54 - 0.61 (m, 1 H) , 0.62 - 0.74 (m, 1 H) , 0.96 - 1.10 (m, 1 H) , 2.45 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H) , 3.04 (dd, J=16.2, 7.24 Hz, 1 H) , 3.15 (dd, J=16.24, 4.89 Hz, 1 H) , 4.08 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) , 4.55 - 4.62 (m, 1 H) , 4.90 (d, J=3.72 Hz, 1 H) , 5.05 (d, J=3.91 Hz, 1 H) , 7.08 - 7.21 (m, 3 H) , 7.29 - 7.39 (m, 4 H) , 7.44 (s, 1 H) , 8.94 (brs, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 434 (M+l).
EJEMPLO 10 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del titulo se preparó de 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (Ejemplo 9, Etapa D, isómero de elución más lento) como se describe en el Ejemplo 9, Etapa E.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.03 - 0.09 (m, 2 H) 0.38 - 0.53 (m, 2 H) 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 2.32 (dd, J=14.28, 7.43 Hz, 1 H) 3.08 - 3.20 (m, 2 H) 4.01 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 2 H) 6.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 434 (M+l) .
Los Ejemplos 11 hasta 29 también se prepararon de (IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (890 mg, 2681 µp???; Intermediario A2) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 9, reemplazando ciclopropancarboxaldehido y borohidruro de sodio en la Etapa B con los reactivos designados en la tabla a continuación.
EJEMPLO 11 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo- 4- (3, 3, 3-trifluoropropil)morfolin-2-il) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 2.26 - 2.38 (m, 1 H) , 2.40 - 2.54 (m, 1 H) , 2.77 - 2.87 (m, 1 H) , 3.06 - 3.13 (m, 1 H) , 3.14 - 3.21 (m, 1 H) , 3.96 (ddd, J = 14.18, 8.44, 5.50 Hz, 1 H) , 4.58 - 4.61 (m, 1 H) , 4.61 - 4.65 (m, 1 H) , 4.73 (t, J = 4.89 Hz, 1 H) , 6.73 (dt, J = 7.83, 1.22 Hz, 1 H) , 6.93 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.06 (t, J = 1.83 Hz, 1 H) , 7.12 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) , 7.24 (ddd, J = 8.07, 2.20, 0.98 Hz, 1 H) , 7.28 - 7.34 (m, 2 H) ; EM (ESI) m/z = 476.1 [M+H]+.
EJEMPLO 12 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-ciclobutil-3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.40 - 1.47 (m, 2 H) , 1.59 - 1.67 (m, 1 H) , 2.16 (t, J = 9.54 Hz, 1 H) , 2.22 - 2.29 (m, 1 H), 2.31 - 2.37 (m, 1 H) , 2.99 - 3.08 (m, 1 H) , 3.09 - 3.18 (m, 1 H) , 3.72 - 3.83 (m, 1 H) , 4.42 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) , 4.61 - 4.70 (m, 2 H) , 6.71 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) , 6.83 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.11 (s, 1 H) , 7.14 (t, J = 7.95 Hz, 1 H) , 7.24 - 7.27 (m, 3 H) ; EM (ESI) m/z = 434.2 [M+H]+.
EJEMPLO 13 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-ciclobutil-3-oxomorfolin-2-il ) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.54 - 1.62 (m, 1 H) , 1.63 - 1.68 (m, 1 H) , 1.69 - 1.75 (m, 1 H) , 1.98 - 2.06 (m, 1 H) , 2.25 (quin, J = 10.09 Hz, 1 H) , 2.31 - 2.39 (m, 1 H) , 2.89 (dd, J = 16.26, 7.46 Hz, 1 H) , 3.14 (dd, J = 16.26, 5.26 Hz, 1 H) , 4.25 - 4.35 (m, 1 H) , 4.49 (dd, J = 7.46, 5.26 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 3.67 Hz, 1 H) , 4.94 (d, J = 3.67 Hz, 1 H) , 7.08 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) , 7.12 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) , 7.28 - 7.32 (m, 1 H) , 7.32 - 7.38 (m, 4 H) ; EM (ESI) m/z = 434.1 [M+H] +.
EJEMPLO 14 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-ciclopentil-3-oxomorfolin-2-il) acético ½ RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.31 - 1.34 (m, 1 H) , 1.37 - 1.46 (m, 2 H) , 1.67 - 1.74 (m, 1 H) , 1.75 - 1.83 (m, 2 H) , 1.94 - 2.04 (m, 1 H) , 2.06 - 2.17 (m, 1 H) , 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H) , 3.25 (t, J = 8.60 Hz, 1 H) , 4.52 -4.60 (m, 2 H) , 4.67 (t, J = 5.38 Hz, 1 H) , 6.71 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.09 (s, 1 H) , 7.12 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) , 7.24 (dt, J = 8.07, 0.98 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J = 6.85 Hz, 2 H); EM (ESI) m/z = 448.2 [M+H]+.
EJEMPLO 15 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-ciclopentil-3-oxomorfolin-2-il ) acético 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.45 - 1.54 (m, 2 H) , 1.67 - 1.84 (m, 5 H) , 1.89 - 2.00 (m, 1 H) , 2.91 (dd, 16.14, 6.85 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 16.14, 5.62 Hz, 1 H) , 3.84 -3.94 (m, 1 H) , 4.39 (t, J = 6.24 Hz, 1 H) , 4.83 - 4.93 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.31 Hz, 3 H) , 7.30 - 7.34 (m, 1 H) , 7.34 -7.42 (m, 4 H) ; EM (ESI) m/z = 448.1 [M+H]+.
EJEMPLO 16 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-ciclohexil-3-oxomorfolin-2-il ) acético 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.83 - 1.00 (m, 1 H) , 1.00 - 1.16 (m, 1 H) , 1.29 - 1.37 (m, 1 H) , 1.38 - 1.52 (m, 1 H) , 1.53 - 1.63 (m, 1 H) , 1.63 - 1.73 (m, 2 H) , 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.95 - 2.15 (m, 2 H) , 2.96 - 3.09 (m, 1 H) , 3.09 - 3.16 (m, 1 H) , 3.16 - 3.32 (m, 1 H) , 4.50 - 4.56 (m, 1 H) , 4.56 -4.63 (m, 1 H) , 4.65 - 4.75 (m, 1 H) , 6.72 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.41 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J = 8.41 Hz, 1 H) , 7.08 (br. s., 1 H) , 7.12 (dd, J = 7.80 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J = 8.22 Hz, 1 H) , 7.26 - 7.32 (m, 2 H) ; EM (ESI) m/z = 462.2 [M+H]+.
EJEMPLO 17 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-ciclohexil-3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.96 - 1.06 (m, 1 H) , 1.18 - 1.24 (m, 2 H) , 1.39 - 1.50 (m, 1 H) , 1.54 - 1.62 (m, 2 H) , 1.64 - 1.70 (m, 1 H) , 1.72 - 1.76 (m, 1 H) , 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.92 (dd, J = 16.26, 7.21 Hz, 1 H) , 3.19 (dd, J = 16.14, 5.38 Hz, 1 H), 3.98 (ddd, J = 11.25, 7.83, 3.67 Hz, 1 H) , 4.41 (dd, J = 7.09, 5.38 Hz, 1 H) , 4.83 (s, 1 H) , 4.92 (d, J = 1.47 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.27 - 7.30 (m, 1 H) , 7.33 - 7.36 (m, 2 H) , 7.38 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.41 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z = 462.1 [M+H]+.
EJEMPLO 18 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (R) -1-ciclohexiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclohexiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético :H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.54 - 0.66 (m, 1 H) , 0.85 - 0.95 (m, 1 H) , 1.03 - 1.13 (m, 1 H) , 1.14 - 1.20 (m, 1 H) , 1.23 (d, J = 6.60 Hz, 3 H) , 1.24 - 1.27 (m, 1 H) , 1.62 - 1.71 (m, 3 H) , 1.80 (d, J = 12.72 Hz, 1 H) , 1.95 (d, J = 11.49 Hz, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H) , 2.45 - 2.57 (m, 1 H) , 2.93 (dd, J = 16.38, 5.87 Hz, 1 H) , 3.20 (dd, J = 16.38, 5.62 Hz, 1 H) , 4.42 (d, J = 9.78 Hz, 1 H) , 4.60 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) , 4.75 (t, J= 5.75 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) , 6.99 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.04 (s, 1 H) , 7.10 (t, J = 7.90 Hz, 1 H) , 7.22 (dd, J = 7.83, 1.22 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) ; EM (ESI) m/z = 490.1 [M+H]+.
EJEMPLO 19 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclohexiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -1-ciclohexiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.66 - 0.73 (m, 1 H) , 0.92 - 0.98 (m, 1 H) , 1.07 - 1.15 (m, 2 H) , 1.24 (d, J = 6.85 Hz, 3 H), 1.66 (m, 4 H) , 1.77 (m, 2 H) , 1.92 - 2.00 (m, 1 H) , 2.75 - 2.83 (m, 1 H) , 3.04 (dd, J = 15.89, 7.09 Hz, 1 H) , 3.21 (dd, J = 16.02, 5.50 Hz, 1 H) , 4.58 (d, J = 6.36 Hz, 1 H), 4.76 - 4.83 (m, 2 H) , 6.93 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) , 7.15 (d, J = 8.07 Hz, 2 H) , 7.19 (t, J = 7.80 Hz, 1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.25 - 7.29 (m, 1 H) , 7.34 (d, J = 8.07 Hz, 2 H) ; EM (ESI) m/z = 490.1 [M+H]+.
EJEMPLO 20 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (R) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.11 (d, J = 6.85 Hz, 3 H) , 1.48 - 1.56 (m, 1 H) , 1.68 - 1.80 (m, 4 H) , 1.82 - 1.93 (m, 1 H), 2.45 - 2.58 (m, 1 H) , 2.98 (dd, J = 16.14, 7.58 Hz, 1 H) , 3.16 (dd, J = 16.14, 5.14 Hz, 1 H) , 3.69 - 3.85 (m, 1 H) , 4.56 (dd, J = 6.97, 5.26 Hz, 1 H) , 4.74 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 3.42 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) , 7.22 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.24 - 7.28 (m, 1 H) , 7.28 - 7.31 (m, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 7.36 (d, J= 8.31 Hz, 2 H) ; EM (ESI) m/z = 462.2 [M+H]+.
EJEMPLO 21 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (R) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.11 (d, J = 6.85 Hz, 3 H) , 1.42 - 1.48 (m, 1 H) , 1.71 - 1.79 (m, 2 H) , 1.80 - 1.87 (m, 1 H) , 1.88 - 1.97 (m, 1 H) , 1.99 - 2.07 (m, 1 H) , 2.81 (m, 1 H) , 2.95 (dd, J = 16.02, 4.77 Hz, 1 H) , 3.10 - 3.22 (m, 2 H) , 4.47 - 4.53 (m, 1 H) , 4.54 - 4.60 (m, 1 H) , 4.69 (dd, J = 6.97, 4.77 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.05 (dd, J = 1.70 Hz, 1 H) , 7.11 (t, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H) , 7.32 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) ; EM (ESI) m/z = 462.2 [M+H]+.
EJEMPLO 22 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.84 (d, J= 7.09 Hz, 3 H) , 1.52 - 1.58 (m, 1 H) , 1.59 - 1.65 (m, 1 H) , 1.69 - 1.75 (m, 1 H), 1.79 - 1.86 (m, 2 H) , 1.96 - 2.06 (m, 1 H) , 2.61 - 2.73 (m, 1 H) , 2.92 (dd, J = 16.14, 6.11 Hz, 1 H) , 3.20 (dd, J = 16.14, 6.36 Hz, 1 H) , 4.21 - 4.34 (m, 1 H) , 4.48 (t, J= 6.24 Hz, 1 H) , 4.76 (s, 1 H) , 4.85 (d, J = 1.22 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J = 8.56 Hz, 3 H) , 7.32 - 7.37 (m, 2 H) , 7.37 - 7.42 (m, 3 H) ; EM (ESI) m/z = 462.2 [M+H]+.
EJEMPLO 23 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.78 (d, J = 6.85 Hz, 3 H) , 1.44 - 1.52 (m, 1 H) , 1.54 - 1.63 (m, 1 H) , 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H) , 1.87 - 2.01 (m, 2 H) , 2.57 - 2.65 (m, 1 H) , 2.96 (dd, J = 16.26, 5.75 Hz, 1 H) , 3.15 (dd, J = 16.38, 5.87 Hz, 1 H) , 3.87 - 3.98 (m, 1 H) , 4.35 (d, J= 9.29 Hz, 1 H), 4.60 (d, J= 9.29 Hz, 1 H) , 4.74 (t, J = 5.62 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.04 (t, J = 1.70 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 7.80 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.25 (m, 1 H) , 7.28 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) ; EM (ESI) m/z = 462.2 [M+H]+.
EJEMPLO 24 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (R) -1-feniletil ) morfolin-2-il ) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.71 (d, J = 6.85 Hz, 3 H) , 2.94 (dd, J = 15.45, 7.24 Hz, 1 H) , 3.14 (dd, J= 16.53, 5.38 Hz, 1 H) , 4.44 - 4.54 (m, 1 H) , 4.80 (s, 2 H) , 4.89 - 4.99 (m, 1 H) , 6.93 (d, J = 7.43 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J = 8.22 Hz, 2 H), 7.11 - 7.22 (m, 7 H) , 7.23 - 7.27 (m, 3 H) ; EM (ESI) m/z =¦484.1 [M+H]+.
EJEMPLO 25 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (R) -l-feniletil)morfolin-2-il) acético 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.64 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) , 2.97 (dd, J = 16.43, 5.28 Hz, 1 H) , 3.13 (dd, J = 16.43, 5.87 Hz, 1 H) , 4.59 - 4.71 (m, 2 H) , 4.81 (t, J = 5.50 Hz, 1 H) , 5.10 - 5.18 (m, 1 H) , 6.65 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) , 6.76 (d, J = 8.41 Hz, 2 H) , 6.99 - 7.14 (m, 6 H) , 7.14 - 7.19 (m, 3 H) , 7.21 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) ; EM (ESI) m/z = 484.1 [M+H]+.
EJEMPLO 26 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -l-feniletil)morfolin-2-il) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.16 (d, J = 7.24 Hz, 3 H) , 2.96 (dd, J = 16.24, 7.24 Hz, 1 H) , 3.26 (dd, J = 15.85, 4.89 Hz, 1 H) , 4.51 (t, J = 6.16 Hz, 1 H) , 4.55 (s, 1 H) , 4.65 (s, 1 H) , 6.05 - 6.17 (m, 1 H) , 6.75 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) , 6.87 (s, 1 H) , 7.07 - 7.14 (m, 1 H) , 7.15 - 7.23 (m, 3 H) , 7.23 -7.27 (m, 2 H) , 7.39 (d, J = 8.41 Hz, 2 H) , 7.41 - 7.47 (m, 3 H) ; EM (ESI) m/z = 484.1 [M+H]+.
EJEMPLO 27 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1-feniletil) morfolin-2-il) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.21 (d, J = 7.06 Hz, 3 H) , 2.98 - 3.10 (m, 1 H) , 3.13 - 3.24 (m, 1 H) , 4.26 (d, J = 8.61 Hz, 1 H) , 4.62 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) , 4.82 (br. s., 1 H) , 5.54 (d, J = 6.65 Hz, 1 H) , 6.59 (d, J = 1.24 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 7.82 Hz, 2 H) , 6.91 (br. s., 1 H) , 7.01 (t, J = 7.70 Hz, 1 H) , 7.07 (d, J = 6.26 Hz, 2 H) , 7.15 (d, J = 7.82 Hz, 3 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H) ; EM (ESI) m/z = 484.1 [M+H]+.
EJEMPLO 28 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( -clorofenil) -4- (ciclopentilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.07 - 1.14 (m, 1 H) , 1.20 -1.27 (m, 1 H) , 1.53 - 1.73 (m, 6 H) , 2.12 - 2.22 (m, 1 H) , 2.52 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1 H) , 3.02 (dd, J=16.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 16.2, 5.1 Hz, 1 H) , 4.04 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1 H) , 4.75 - 4.78 (m, 1 H) , 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 1 H) , 4.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 6.99 - 7.07 (m, 4 H) , 7.22 - 7.36 (m, 5 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 462 (M+l) .
EJEMPLO 29 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopentilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético *H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.96 - 1.05 (m, 1 H) , 1.10 - 1.16 (m, 1 H) , 1.48 - 1.75 (m, 6 H) , 2.04 - 2.13 (m, 1 H) , 2.38 (dd, J= 13.7, 6.8 Hz, 1 H) , 3.08 (dd, J=16.7, 5.3 Hz, 1 H) , 3.18 (dd, J=16.8, 5.6 Hz, 1 H) , 4.04 (dd, J=13.9, 8.5 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H) , 4.62 (d, J=9.6 Hz, 1 H) , 4.76 - 4.79 (m, 1 H) , 6.19 (brs, 1 H) , 6.70 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 6.'90 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.07 - 7.08 (m, 1 H) , 7.12 (t , J=8.0 Hz, 1H) , 7.24 - 7.30 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 462 (M+l).
EJEMPLO 30 Ácido 2-( (2S,5R, 6R)-4-( (R) -1- ( tert-butoxi) -l-oxobutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 4- (( IR, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) -2-hidroxietilamino) -4-oxobut-2-enoato de (E) -Metilo A una solución de ácido (E) -4-metoxi-4-oxobut-2-enoico (91 mg, 0.702 mmol) en DCM (7 mL) a 0°C se agregó hidrato de ??-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-l-ol (107 mg, 0.702 mmol) y DCC (145 mg, 0.702 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 60 min luego se agregó una solución de (1R,2R)-2-amino-l- ( 3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil ) etanol (198 mg, 0.702 mmol; Intermediario A2 ) en DCM (7 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y luego entibió hasta ta durante 2 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 100% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título como una película incolora.
Etapa B. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo A una solución de 4- ( (IR, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) -2-hidroxietilamino) -4-oxobut-2-enoato de (E) -metilo (220 mg, 0.558 mmol; Ejemplo 28, Etapa A) en THF (6 mL) se agregó una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (33 mg, 0.837 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con solución NH4C1 sat. y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 50% de EtOAc en hexanos) para dar los compuestos del título como una mezcla de dos diastereómeros (129 mg, 57% de rendimiento) .
Etapa C. 2- ( (2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil) -6- (2-metoxi-2-oxoetil) -5-oxomorfolino) butanoato de (R)-tert-Butilo y 2- ( (2R, 3R, 6S) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -6- (2-metoxi-2-oxoetil) -5-oxomorfolino) butanoato de (R)-tert-Butilo y 2- ( (2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil) -6- (2-metoxi-2-oxoetil) -5-oxomorfolino) butanoato de (S)-tert-Butilo y 2- ( (2R, 3R, 6S) -2- ( 3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (2-metoxi-2-oxoetil) -5-oxomorfolino) butanoato de (S)-tert-Butilo A una solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (129 mg, 0.327 mmol; Ejemplo 28, Etapa B) en DMF (3 mL) a 0°C se agregó una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (31.4 mg, 1.309 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min y luego enfrió hasta 0°C. Se agregó 2-bromobutanoato de tert-Butilo (304 \iL, 1.636 mmol) y la mezcla de reacción se entibió hasta ta y aigtó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se apagó con solución NH4C1 sat. ac. y se extrajo con DCM (3 x) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y lavó con solución LiCl 1 M (3 x) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtó y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 50% DCM en hexanos y luego 30% de EtOAc en hexanos) para dar los compuestos del título como una mezcla de cuatro diastereómeros .
Etapa D. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- tert-Butoxi-l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- tert-Butoxi-1-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1-tert-Butoxi-l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1-tert-Butoxi-l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una mezcla de 2- ( (2R, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (2-metoxi-2-oxoetil) -5-oxomorfolino) butanoato de (R) -tert-butilo, 2- ( (2R, 3R, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (2-metoxi-2-oxoetil) -5-oxomorfolino) butanoato de (R) -tert-butilo, 2- ( (2R, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (2-metoxi-2-oxoetil) -5-oxomorfolino) butanoato de (S) -tert-butilo, y 2- ( (2R, 3R, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (2-metoxi-2-oxoetil) -5-oxomorfolino) butanoato de (S) -tert-butilo (100 mg, 0.186 mmol; Ejemplo 28, Etapa C) en agua y THF (1:1, 3 mL total) a ta se agregó solución LiOH ac. 3 M (311 µ?., 0.932 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y diluyó con EtOAc. La capa acuosa se hizo ácida con HC1 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre Na2SC>4, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por SFC quiral (relación de flujo: 24 mL/min en una columna Lux Celulosa-2 21 x 250 mm, Phenomenex, Torrance, CA; usando metanol (DEA 0.2%) /C02 como el eluyente) proporciona el compuesto del titulo como el primer isómero de elución que luego se purificó además por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 7:3:0.1 EtOAc :Hex:AcOH) para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.99 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.95 - 2.08 (m, 2 H) 3.13 - 3.20 (m, 3 H) 4.63 - 4.75 (m, 3 H) 6.70 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 4 H) 7.21 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 466 (M-58+1) .
EJEMPLO 31 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S ) -1- ( tert-Butoxi) -l-oxobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético El segundo isómero de elución del Ejemplo 28, Etapa D se purificó además por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 7:3:0.1 EtOAc : Hex :AcOH) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.67 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.63 - 1.75 (m, 1 H) 2.26 (dt, J=14.38, 7.48 Hz, 1 H) 2.83 (dd, J=16.33, 6.55 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=7.73, 5.18 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=16.33, 5.97 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.86 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 2 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 466 (M-58+1) .
EJEMPLO 32 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butoxi) -l-oxobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético El tercer isómero de elución del Ejemplo 28, Etapa D se purificó además por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: EtOAc / Hex / AcOH = 7:3:0.1) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.69 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 3.07 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.45 (dd, J=8.12, 4.99 Hz, 1 H) 4.65 (t, J=6.16 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.28 - 7.30 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.37 (brs, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 466 (M-58+1) .
EJEMPLO 33 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-Butoxi) -l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético El cuarto isómero de elución del Ejemplo 28, Etapa D se purificó además por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: EtOAc / Hex / AcOH = 7:3:0.1) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.96 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.84 -2.02 (m, 2 H) 3.04 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=16.0, 5.3 Hz, 1 H) 3.47 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.82 - 4.90 (m, 2 H) 6.90 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.12 -7.25 (m, 5 H) 7.30 (d, J=8.41 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 466 (M-58+1) .
EJEMPLO 34 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa' A. ácido (R) -2-Bromo-4- terfc-butoxi-4-oxobutanoico El compuesto del titulo se preparó de ácido (R) -2-amino-4-tert-butoxi-4-oxobutanoico (Bachem Americas, Inc., Torrance, CA) usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 9, Etapa A.
Etapa B. 3-bromo-4- ( ( IR, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil ) -2-hidroxietilamino) -4-oxobutanoato de (R) -tert-Butilo A una solución de ácido (R) -2-bromo-4-tert-butoxi-4-oxobutanoico (0.806 g, 3.19 mmol; Ejemplo 34, Etapa A) en DC (30 mL) a 0°C se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.488 g, 3.19 mmol) y DCC (0.657 g, 3.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 60 min, luego se agregó ( (IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol y (1S, 2S) -2-amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) etanol (899 mg, 3.19 mmol; Intermediario A2 ) en DC (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Luego la mezcla de reacción se entibió hasta ta y agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró to 5 mL y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 25 hasta 100% de EtOAc en hexanos) proporciona el compuesto del título como el segundo isómero de elución.
Etapa C. 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo A una solución de 3-bromo-4- ( ( IR, 2R) -2- ( 3-clorofenil ) -1- ( 4-clorofenil) -2-hidroxietilamino) -4-oxobutanoato de (R)-tert-butilo (352 mg, 681 µp???; Ejemplo 34, Etapa B) en DMF (7 mL) a 0°C se agregó una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (33 mg, 817 µp???) . Se observó la evolución de gas y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con agua. Se observó la evolución de gas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con LiCl 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 50% de EtOAc en hexanos) para dar un residuo. El residuo se disolvió en THF (1.5 mL) y una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (26 mg, 639 µp???) se agregó a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con agua y diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: TBE al 5% en DCM) (2x) 1 proporciona 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3- oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo como el primer diastereómero de elución y 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo como el segundo diastereómero de elución.
Etapa D. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético A 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo (26 mg, 60 mol; Ejemplo 34, Etapa C, primer isómero de elución) en DCM (2 mL) a ta se agregó TFA (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 90 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis, 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: 0 hasta 100% MeCN en agua, TFA al 0.1%, elución de gradiente durante 20 minutos) para dar el compuesto del título. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.09 - 3.25 (m, 2 H) 4.53 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 4.77 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.74 (dt, J=7.8, 1.37 Hz, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, 2 H) 7.09 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 3 H) 7.98 (br. s, 1 H) 10.53 (br. s, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 380 (M+l) .
EJEMPLO 35 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Usando 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo (Ejemplo 34, Etapa C; segundo diastereómero de elución) en el procedimiento previo proporciona el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.06 - 3.19 (m, 2 H) 4.65 - 4.74 (m, 2 H) 4.96 -5.02 (m, 1 H) 6.80 (dt, J=7.78, 1.39 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 3 H) 8.06 (br. s, 1 H) 9.87 (br. s, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 380 (M+l) .
EJEMPLO 36 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se preparó de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorófenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 30, Etapa B) por un procedimiento similar a uno descrito en el Ejemplo 30, Etapa C, reemplazando hidruro de sodio y 2-bromobutanoato de tert-butilo con bromuro de isobutilo y CS2CO3. La mezcla de estereoisómeros obtenidos se separó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Sunfire™ Prep Ci8 OBD 10 µm; aters, Milford, MA; eluyente: acetonitrilo, agua, 0.1% TFA, elución de gradiente) para proporcionar el compuesto del título como el primer isómero de elución.
Etapa B. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il ) acético A una solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (5.3 mg, 0.012 mmol; Ejemplo 36, Etapa B) en THF (0.26 mL) se agregó una solución 1N de hidróxido de litio en agua (7.41 mg en 0.177 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas, luego se hizo ácida hasta alrededor de pH 4 usando HC1 1 N, y luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y los orgánicos se lavaron con agua, secaron sobre MgS0 , filtraron y el filtrado se concentró para dar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.76 (ddd, J=18.10, 6.60, 3.18 Hz, 6 H) , 1.82 (dt, J=6.17, 3.39 Hz, 1 H) 2.13 - 2.30 (m, 1 H) 2.81 - 3.06 (m, 2 H) 3.68 - 3.88 (m, 1 H) 4.41 - 4.68 (m, 1 H) 4.70 - 4.89 (m, 2 H) 6.86 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H) 7.04 - 7.16 (m, 1 H) 7.16 -7.38 (m, 5 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 436 (M+l) .
EJEMPLO 37 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución en Ejemplo 36, Etapa A.
Etapa B. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del titulo se obtuvo de 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 37, Etapa A) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 36, Etapa B. XH RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 0.79 (d, J= 8 Hz, 3H) , 0.86 (d, J= 8 Hz, 3H) , 1.82 - 1.90 (m, 1 H) , 2.23 (dd, J=12, 8 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J=16, 4 Hz, 1H) , 3.19 (dd, J=16, 4 Hz, 1H) , 3.88 (dd, J=16, 8 Hz, 1H) , 4.54 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=8 Hz, 1 H) , 4.79 (t, J=6 Hz, 1 H) , 6.69 (d, J=8 Hz, 1H) , 6.89 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.08 - 7.12 (m , 2H) , 7.22 - 7.29 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 436 (M+l) .
EJEMPLO 38 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-.il) acético Etapa A. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ciclobutilmetil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo Los compuestos del titulo se prepararon como una mezcla de estereoisómeros de 2- (( 2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2-( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 30, Etapa B) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 30, Etapa C, reemplazando hidruro de sodio y 2-bromobutanoato de tert-butilo con ciclobutano de bromometilo y CS2CO3.
Etapa B. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del titulo se obtuvo de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 38, Etapa A) por un procedimiento similar a uno descrito en el Ejemplo 36, Etapa B. Los estereoisómeros individuales se separaron por HPLC quiral (columna 250 x 30 mm Chiralpak® IC (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 46 g/min ispropilamina + (20 µ? NH3) + 84 g/min C02 en un Thar 350 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar el compuesto del título como el primer isómero de elución. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.84 - 0.94 (m, 1 H) , 1.50 - 1.96 (m, 2 H) , 2.02 - 2.15 (m, 1 H) , 2.59 - 2.68 (m, 1 H) , 2.94 (dd, J= 16.1, 6.7 Hz, 1 H) , 3.00 (dd, J=16.0, 6.8 Hz, 1 H) , 3.16 (dd, J=16.0, 6.0 Hz, 1 H) , 4.04 (dd, J=13.9, 8.5 Hz, 1 H) , 4.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H) , 4.12 - 4.18 (m, 1 H) , 4.55 (t, J=6.5 Hz, 1 H) , 4.75 (d, J=4.1 Hz, 1H) , 4.83 (d, J=4.1 Hz, 1H) , 7.05 - 7.13 (m, 3 H) , 7.27 - 7.36 (m, 5 H) , 9.43 (brs, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 448 (M+l) .
EJEMPLO 39 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético compuesto del título se obtuvo como el segundo isómero de elución del Ejemplo 38, Etapa B.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.50 - 1.66 (m, 2 H) , 1.73 - 1.88 (m, 2 H) , 1.96 (brs, 1 H) , 2.42 - 2.51 (m, 2 H) , 2.81 - 2.86 (m, 2 H) , 3.10 - 3.16 (m, 1 H) , 4.10 - 4.13 (m, 1 H) , 4.46 (d, J=9.4 Hz, 1 H) , 4.53 (d, J=9. Hz, 1 H) , 4.81 (brs, 1 H) , 6.63 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.07 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.11 (brs, 1 H) , 7.07 - 7.08 (m, 1 H) , 7.20 - 7.23 (m , 1H) , 7.26 - 7.28 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 448 (M+l) .
EJEMPLO 40 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-Butil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-butil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-Butilo A una solución agitada de 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo (75.0 mg, 0.172 mmol; Ejemplo 34, Etapa C) disuelto en 430 µ:.. de D F se agregó carbonato de cesio (280 mg, 0.859 mmol) a ta. La reacción se agitó a ta durante otros 15 min y luego se trató con 1-yodobutano (157 µ?·, 1.375 mmol) . Después de agitarse a ta durante 14 h, la reacción se apagó con solución NaHC03 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución NaCl sat. ac, secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 40% de EtOAc en hexanos, elución de gradiente) proporciona el compuesto del título como un sólido incoloro .
Etapa B. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-Butil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una solución agitada de 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-butil-6- (3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (45.0 mg, 0.091 mmol; Ejemplo 40, Etapa A) disuelto en 920 \iL de diclorometano a ta se agregó ácido 2, 2, 2-trifluoroacético (305 L, 0.091 mitiol) . Después de agitarse a ta durante 4 h, la reacción se apagó (agua) y se extrajo con EtOAc (2X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución NaCl sat. ac, secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por placa prep. de gel de sílice (MeOH/DC al 5%) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.82 (t, J = 1.00 Hz, 3 H) , 1.10 - 1.25 (m, 2 H) , 1.36 - 1.48 (m, 2 H) , 2.47 (ddd, J = 13.99, 8.31, 6.06 Hz, 1 H) , 2.98 - 3.10 (m, 1 H) , 3.10 - 3.21 (m, 1 H) , 3.86 - 3.98 (m, 1 H) , 4.50 - 4.57 (m, 1 H), 4.58 - 4.64 (m, 1 H) , 4.76 (t, J = 5.38 Hz, 1 H) , 6.70 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 8.41 Hz, 2 H) , 7.08 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H) , 7.20 - 7.25 (m, 1 H) , 7.28 (d, J = 8.41 Hz, 2 H) . E (ESI) m/z = 436.1 [M+l] .
Los EJEMPLOS 41 - 49 también se prepararon de 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (Ejemplo 34, Etapa C) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 40, reemplazando 1-yodobutano en la Etapa A con el reactivo apropiado .
EJEMPLO 41 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclohexilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.79 - 0.90 (m, 2 H) , 1.10 - 1.26 (m, 3 H) , 1.51 (d, J = 13.94 Hz, 1 H) , 1.57 (ddd, J = 11.07, 6.42, 3.06 Hz, 1 H) , 1.65 (m, 3 H) , 1.70 - 1.76 (m, 1 H), 2.24 (dd, J = 13.94, 6.36 Hz, 1 H) , 3.00 (dd, J = 16.26, 5.26 Hz, 1 H) , 3.19 (dd, J = 16.26, 6.24 Hz, 1 H) , 3.90 (dd, J = 13.94, 8.31 Hz, 1 H) , 4.49 - 4.55 (m, 1 H) , 4.56 - 4.61 (m, 1 H) , 4.76 (t, J = 5.87 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.09 (s, 1 H) , 7.12 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) , 7.23 - 7.26 (m, 1 H) , 7.29 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) . EM (ESI) m/z = 476.1 [M+H]+.
EJEMPLO 42 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-Bencil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.08 - 3.18 (m, 1 H) , 3.20 - 3.29 (m, 1 H) , 3.50 (d, J = 14.67 Hz, 1 H) , 4.36 (d, J = 9.78 Hz, 1 H) , 4.66 (d, J = 9.78 Hz, 1 H) , 4.86 (t, J = 5.48 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 14.67 Hz, 1 H) , 6.63 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) , 6.80 (d, 7 = 8.41 Hz, 2 H) , 6.98 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 6.99 - 7.02 (m, 2 H) , 7.05 (dd, J = 7.92 Hz, 1 H) , 7.18 (ddd, J = 8.02, 1.96, 0.98 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J = 5.09 Hz, 2 H) , 7.27 - 7.30 (m, 3 H) . EM (ESI) m/z = 492.1 [M+Na] .
EJEMPLO 43 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (oxazol-2-ilometil) -3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.03 - 3.13 (m, 1 H) , 3.15 - 3.24 (m, 1 H) , 3.94 (d, J = 16.04 Hz, 1 H) , 4.69 - 4.78 (m, 2 H), 4.88 (t, J = 5.38 Hz, 1 H) , 5.13 (d, J = 16.04 Hz, 1 H) , 6.72 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 8.22 Hz, 2 H) , 7.03 (s, 1 H) , 7.05 - 7.09 (m, 1 H) , 7.10 (s, 1 H) , 7.18 -7.22 (m, 1 H) , 7.25 (d, J = 8.41 Hz, 2 H) , 7.56 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z = 483.1 [M+Na] .
EJEMPLO 44 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.15 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 2.79 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 2.90 - 3.09 (m, 1 H) 3.09 -3.20 (m, 1 H) 3.99 (dd, J=13.69, 7.09 Hz, 1 H) 4.56 - 4.71 (m, 1 H) 4.77 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 4.87 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.20 - 7.39 (m, 5 H) 7.66 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 408 (M+l) .
EJEMPLO 45 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.03 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.68 (dq, J=13.88, 6.79 Hz, 1 H) 3.06 - 3.27 (m, 2 H) 3.86 -4.02 (m, 1 H) 4.54 - 4.72 (m, 2 H) 4.78 (t, J=4.65 Hz, 1 H) 6.64 - 6.79 (m, 1 H) 6.95 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 - 7.36 (m, 3 H) 10.33 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 408 (M+l) .
EJEMPLO 46 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4-A1Í1-6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.90 - 3.12 (m, 3 H) 4.54 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 4.63 - 4.75 (m, 2 H) 4.80 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=16.87 Hz, 1 H) 5.20 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 5.63 - 5.75 (m, 1 H) 6.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.12 - 7.32 (m, 5 H) 9.15 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 420 (M+l) .
EJEMPLO 47 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-A1Í1-6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.02 - 3.23 (m, 3 H) 4.55 - 4.75 (m, 3 H) 4.82 (t, J=4.77 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=20 ??,? H) 5.17 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.58 - 5.79 (m, 1 H) 6.64 - 6.80 (m, 1 H) 6.92 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 -7.37 (m, 3 H) 10.11 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 420 (M+l) .
EJEMPLO 48 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4-propilmorfolin-2-il) acético 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.78 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.43 - 1.56 (m, 2 H) 2.54 (ddd, J=13.84, 8.85, 5.48 Hz, 1 H) 2.90 (dd, J=16.04, 7.24 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=16.24, 5.48 Hz, 1 H) 3.83 (ddd, J=13.55, 9.34, 7.04 Hz, 1 H) 4.56 (dd, J=6.94, 5.77 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 6.93 - 7.04 (m, 3 H) 7.15 - 7.29 (m, 5 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 422 (M+l) .
EJEMPLO 49 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4-propilmorfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.71 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.28 - 1.47 (m, 2 H) 2.39 (ddd, J=13.79, 8.90, 5.28 Hz, 1 H) 3.03 (qd, J=16.82, 5.28 Hz, 2 H) 3.80 (ddd, J=13.74, 9.15, 6.85 Hz, 1 H) 4.44 - 4.57 (m, 2 H) 4.68 (t, J=5.38 Hz, 1 H) .63 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.94 - 7 (m, 2 H) 7.10 - 7.31 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/ 422 (M+l) .
EJEMPLO 50 (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -2- ( (tetrazol-5-il) metil) morfolin-3-ona (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-(ciclopropilmetil) -2- ( (tetrazol-5-il)metil)morfolin-3-ona Etapa A. ( IR, 2R) -1- (3-Clorofenil) -2- (4-clorofenil) (ciclopropilmetilamino) etanol y (1S, 2S) -1- (3-Clorofenil) (4-clorofenil) -2- (ciclopropilmetilamino) etanol Los compuestos del titulo se prepararon de la me racémica de (IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4- clorofenil) etanol y (1S, 2S) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4- clorofenil) etanol (Intermediario Al) usando un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 9, Etapa B.
Etapa B. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-Butilo A una solución de ( IR, 2R) -1- (3-clorofenil ) -2- ( - clorofenil) -2- (ciclopropilmetilamino) etanol y ( 1S, 2S) -1- ( 3- clorofenil) -2- (4-clorofenil) -2- (ciclopropilmetilamino) etanol (82 mg, 0.244 mmol; Ejemplo 50, Etapa A) en THF (2 mL) a ta se agregó una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceité mineral (10 mg, 268 µ????) . Se observó la evolución de gas y la mezcla de reacción se volvió amarilla ligera en color. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 0.5 h Luego una solución de (S) -4-tert-butil-l-metil-2-bromosuccinato (65 mg, 0.244 mmol; Ejemplo 9, Etapa A) en THF (1 mL) se agregó gota a gota durante 5 min. La mezcla espesa anaranjada se agitó a ta durante la noche. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (columna de 4 g; eluyente: 0 hasta 25% de EtOAc en hexanos) para proporcionar los compuestos del título.
Etapa C. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5 , 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Los compuestos del título se prepararon de 2-( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo (Ejemplo 46, etapa B) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 9, Etapa E.
Etapa D. 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo A una solución de ácido 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (81 mg, 187 µ?t???; Ejemplo 50, Etapa C) en 1 mL de MeOH y se agregó 2 mL de DCM a 0°C (trimetilsilil) diazometano (2.0 M en dietil éter (187 µ?, 373 µp???) ) gota a gota. Se observó la evolución de gas. La mezcla de reacción amarilla se agitó a 0°C durante 15 min. La mezcla de reacción se entibió hasta ta y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 20% de EtOAc en hexanos, elución de gradiente) para dar los compuestos del título como una mezcla de stereoisomers .
Etapa E. 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida y 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida ( (2R,5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida ( (2S,5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida A una solución de 2- ( (2S,,5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2-( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2-( (2S,5Rf 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (56 mg, 125 µp???; Ejemplo 50, Etapa D) en 2M NH3 en MeOH (1 mL) se agregó cianuro de sodio (0.61 mg, 12 mol) . La mezcla de reacción se tapó y calentó hasta 50°C durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y saturó con NH3 (g) durante 1 min. La mezcla de reacción se tapó y calentó hasta 50°C durante 16 h. De nuevo, la mezcla de reacción se enfrió hasta ta y saturó con NH3 (g) durante 1 min. Este proceso se repitió (3x) . Luego la reacción se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se usó sin purificación adicional.
Etapa F. 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-(ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo y 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo y 2- ( (2R,5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo y 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo A una solución de 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida y 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida y 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida (54 mg, 125 umol; Ejemplo 50, Etapa E) en THF (1 mL) a 0°C se agregó trietilamina (87 µ?, 623 µ????) seguido por anhídrido de ácido trifluoroacético (44 µ?, 312 µp???) . La mezcla de reacción anaranjado ligero se agitó a 0°C durante 90 min. La mezcla de reacción se apagó con solución de ácido cítrico ac. al 10% y se extrajo con EtOAc (2 x) . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre a2S04 y concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se usó sin purificación adicional.
Etapa G. (2S, 5R, 6R) -2- ( (2H-Tetrazol-5-il ) metil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) morfolin-3-ona y (2R, 5R, 6R) -2- ( (2H-Tetrazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ciclopropilmetil ) morfolin-3-ona A una solución de 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo y 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo y 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo (21 mg, 51 µp???; Ejemplo 50, Etapa F) en dioxano (1 mL) a ta se agregó azidotributilestaño (139 µ?, 506 µp???) . La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 2 d, enfrió hasta ta y diluyó con 3 mL de solución de ácido cítrico ac. al 10%. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min luego extrajo con EtOAc (3 x) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: (0 hasta MeCN al 100% + TFA al 0.1%) en (agua + TFA al 0.1%), elución de gradiente durante 20 minutos) . El residuo luego se purificó en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos / AcOH 7:3:0.1). Los estereoisómeros individuales se separaron por SFC quiral (relación de flujo: 12 mL/min; 250 x 30 mm columna Chiralpak® AD-H (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) usando metanol (DEA al 0.2%) /C02 como el eluyente en un Thar 350 SFC, Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) . El material enantiopuro obtenido luego se purificó además por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos / AcOH 7 : 3 : 0.1) para dar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.07 hasta -0.01 (m, 1 H) , 0.00 - 0.10 (m, 1 H) , 0.37 - 0.54 (m, 2 H) , 0.69 - 0.80 (m, 1 H) , 2.35 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H), 3.61 - 3.77 (m, 2 H) , 3.93 (dd, J=14.18, 6.75 Hz, 1 H) , 4.61 (d, J=9.8 Hz, 1 H) , 4.69 - 4.73 (m, 2 H) , 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H) , 6.89 (d, J=8.41 Hz, 2 H) , 7.09 (s, 1 H) , 7.15 (t, J=7.83 Hz, 1 H) , 7.24 - 7.33 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 458 (M+l).
EJEMPLO 51 * Ácido (Z) -2- ( (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iloidene) acético o ácido ( E) -2 - ( (5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iloiden) acético (Isómero 1) El (IR, 2R) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -2- (ciclopropilmetilamino) etanol (146 mg, 434 mol; Ejemplo 9 etapa B) se disolvió en benceno (8684 µ?, 434 µp???) luego se agregó cloruro de oxalilo (110 µ?, 1303 µ????) , seguido por piridina (106 µ?, 1303 µ????) . La reacción se agitó durante 2 h. Luego la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF/MeOH y purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: (MeCN al 0 hasta 100% en agua, amobos contienen TFA al 0.1%, elución de gradiente durante 20 minutos). Las fracciones gue contienen el producto deseado se combinaron y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d -0.07 (dt, J = 9.68, 4.94 Hz, 0 H) , 0.01 (dq, J = 9.56, 4.77 Hz, 0 H) , 0.15 - 0.24 (m, 1 H) , 0.32 (s, 1 H) , 0.53 (ddd, J = 12.23, 7.43, 4.60 Hz, 0 H) , 2.59 (dd, J = 14.18, 7.53 Hz, 0 H) , 5.01 (d, J = 3.91 Hz, 1 H) , 5.49 (d, J = 3.72 Hz, 1 H) , 6.98 - 7.12 (m, 3 H) , 7.18 - 7.39 (m, 5 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 390.1 (M+l) .
Etapa B. 2- ( (5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iloiden) acetato de {E)~ tert-Butilo y 2- ( (5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iloiden) acetato de (Z)-tert-Butilo La (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4 -cloro fenil) -4- ( ciclopropilmetil ) morfolin-2 , 3-diona (50 mg, 129 µ????; Ejemplo 51, etapa A) se disolvió en 1 mL de DCM, luego se agregó (tert-butoxicarbonilmetilen) trifenilfosforano (68 mg, 181 µ?t???) . Después de 2 d la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: gradiente lineal de 5% hasta 100% de EtOAc / hexanos) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y concentraron para proporcionar una mezcla de los compuestos del título.
Etapa C. ácido (Z) -2- ( (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iloiden) acético o ácido ( E) -2- ( (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iloiden) acético (Isómero 1) A una solución de 2- ( (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil ) -3-oxomorfolin-2- iloiden) acetato de (£) y ( Z ) -tert-butilo (10 mg, 20 mol; Ejemplo 51, Etapa B) en 1 mL de DCM se agregó 0.5 mL de TFA. Después de 2 h la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en DMF y purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cie 5 pm; Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: (0 hasta 100% MeCN en agua, ambos contienen TFA al 0.1%, elución de gradiente durante 20 minutos) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y concentraron para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero de elución. XH RMN (400 MHz, CDC13) d -0.08 - 0.03 (m, 1 H) , 0.04 - 0.15 (m, 1 H), 0.24 - 0.33 (m, 1 H) , 0.38 - 0.48 (m, 1 H) , 0.60 - 0.72 (m, 1 H) , 2.54 (dd, J = 14.28, 7.63 Hz, 1 H) , 3.85 (dd, J = 14.09, 7.24 Hz, 1 H) , 5.06 (d, J = 3.52 Hz, 1 H) , 5.33 (d, J = 3.33 Hz, 1 H) , 6.33 (s, 1 H) , 7.03 - 7.39 (m, 8 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 432.1 (M+l) .
EJEMPLO 52 Ácido (E) -2- ( (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iloiden) acético o ácido (Z) -2- ( (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iloiden) acético (Isómero 2) Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) del Ejemplo 51, Etapa C. XH RMN (400 MHz, CDC13) d -0.13 - 0.07 (m, 2 H) , 0.20 -0.44 (m, 2 H) , 0.57 - 0.77 (m, 1 H) , 2.48 (dd, J = 14.08, 7.63 Hz, 1 H) , 3.78 (dd, J = 14.18, 6.75 Hz, 1 H) , 4.85 (s, 1 H) , 4.98 (d, J = 5.28 Hz, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 6.81 - 6.98 (m, 2 H) , 7.04 - 7.32 (m, 6 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 432.1 (M+l) .
EJEMPLO 53 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- (pentan-3-il) morfolin-2-il ) acético Etapa A. ( IR, 2R) -1- ( 3-Clorofenil) -2- (4-clorofenil ) -2- (pentan- oamino) etanol El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 9, Etapa B, sustituyendo ciclopropancarboxaldehido con pentan-3-ona .
Etapa B . 2- ( (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -3-oxo-4- (pentan-3-il) morfolin-2-iloiden) acetato de tert-Butilo y ácido (Z) -2- ( (5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- (pentan-3-il) morfolin-2-iloiden) acético El compuesto del titulo se obtuvo de ( IR, 2R) -1- ( 3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) -2- (pentan-3-iloamino) etanol (Ejemplo 53, Etapa A) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 51, Etapa A. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 5 hasta 95% de EtOAc en hexanos, elución de gradiente) proporciona una mezcla de los compuestos del título. Espectro de masa (ESI) m/z = 504 (M+l, éster de butilo) y m/z = 448 (M+l, ácido) .
Etapa C. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -3-oxo-4- (pentan-3-il ) morfolin-2-il ) acético A una solución de 620 mg (1.23 mmol) de 2- ( (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- (pentan-3-il ) morfolin-2-iloiden) acetato de tert-butilo en lOmL de metanol se agregó 70mg de Pt02. El recipiente de reacción se purgó con hidrógeno (g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2. Después de 24h la mezcla de reacción se filtró a través de una membrana PTFE de 0.45 ym y luego se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó 3 mL DCM seguido por 1.0 mL TFA. La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; 5 hasta 95% CH3CN (TFA al 0.1%) : H20 (TFA al 0.1%) gradiente) para dar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.66 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.88 - 0.97 (m, 3 H) 1.36 - 1.46 (m, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.75 - 1.92 (m, 2 H) 2.94 - 3.03 (m, 2 H) 3.19 (dd, J=16.14, 6.94 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.74 (dd, J=6.85, 4.70 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.01 - 7.15 (m, 4 H) 7.23 - 7.34 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 450 (M+l).
Los Ejemplos 54 hasta 61 también se prepararon por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 9, Etapa B y Ejemplo 53, reemplazando ( IR, 2R) -2-amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) etanol (Intermediario A2) con los intermediarios designados.
EJEMPLO 54 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Cloro-2-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético 1ti RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 0.03 - 0.09 (m, 2 H) 0.47 (dd, J=17.85, 8.07 Hz, 2 H) 0.85 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=14.67, 7.34 Hz, 1 H) 3.06 - 3.20 (m, 2 H) 3.98 (dd, J=14.43, 6.60 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.75 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=9.78, 1.96 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 7.27 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 452.0 (M+l), 926.2 (2M+23) .
EJEMPLO 55 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-???-5-fenilmorfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.06 - 0.11 (m, 2 H) 0.34 - 0.53 (m, 2 H) 0.87 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 1.04 - 1.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.21 (m, 1 H) 1.21 - 1.30 (m, 1 H) 1.36 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 1.59 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 1.76 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 3.06 (dd, J-16.38, 5.14 Hz, 2 H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 3.98 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.60 - 4.77 (m, 2 H) 4.79 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.09 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 4 H) 7.74 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 400.1 (M+l) , 823.3 (2 +23) .
EJEMPLO 56 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 4-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.07 - 0.06 (m, 2 H) 0.34 - 0.48 (m, 2 H) 0.79 - 0.89 (m, 1 H) 1.13 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 1.24 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 3.96 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 4.79 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.89 -7.02 (m, 4 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 418.1 (M+l) , 859.2 (2M+23) .
EJEMPLO 57 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (4- (trifluorometil) fenil) morfolin-2-il ) acético 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.03 (br. s., 2 H) 0.32 -0.47 (m, 2 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H) 2.21 (dd, J=L2.47, 7.09 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=13.69, 1.96 Hz, 1 H) 2.98 - 3.13 (m, 1 H) 3.94 - 4.05 (m, 1 H) 4.13 (q, 1 H) 4.61 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 4.79 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 3 H) 7.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.83 Hz, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 468.1 (M+l), 959.3 (2M+23) .
EJEMPLO 58 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 4-etilfenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.0.5 - 0.11 (m, 2 H) 0.31 - 0.50 (m, 2 H) 0.82 - 0.93 (m, 1 H) 1.14 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 1.19 - 1.26 (m, 3 H) 2.34 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H) 2.63 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 2.82 (q, J=7.34 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=16.14, 5.38 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=16.14, 5.87 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.94, 6.60 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 4.81 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.19 (d, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 428.2 (M+l), 879.3 (2M+23) .
EJEMPLO 59 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6 ) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (4- (trifluorometoxi) fenil) morfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.03 - 0.06 (m, 2 H) 0.35 - 0.51 (m, 2 H) 0.86 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 1.16 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.31 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H) 2.83 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=16.14, 5.87 Hz, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.82 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.03 - 7.07 (ra, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.14 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 7.22 (d, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 484.1 (M+l), 991.2 (2M+23).
EJEMPLO 60 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (p-tolil) morfolin-2-il) acético 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.08 - 0.11 (m, 2 H) 0.31 - 0.51 (m, 2 H) 0.78 - 0.94 (m, 1 H) 1.13 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 2.26 - 2.41 (m, 4 H) 2.81 (q, J=7.34 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=L6.14, 5.38 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=L6.14, 5.87 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=L4.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.58 - 4.74 (m, 2 H) 4.80 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 6.98 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 414.1 (M+l) , 851.2 (2M+23) .
EJEMPLO 61 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (p-tolil ) morfolin-2-il ) acético 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.08 (s, 1 H) 0.13 (br. s., 1 H) 0.42 (br. s., 1 H) 0.52 (br. s., 1 H) 0.56 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 0.71 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 0.81 - 1.02 (m, 2 H) 1.11 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 4 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 2.79 - 2.87 (m, 1 H) 3.05 (br. s., 1 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.76 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 4.83 (br. s., 2 H) 6.96 (br. s., 2 H) 7.02 - 7.25 (m, 5 H) 7.25 -7.33 (m, 4 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 414.1 (M+l), 851.2 (2M+23) .
EJEMPLO 62 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-Cloro-2-fluorofer.il) -6- (3 clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 4- ( ( (IR, 2R) -1- (4-cloro-2-fluorofenil) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E)-tert-Butilo A ácido (E) -4-tert-butoxi-4-oxobut-2-enoico (0.90g, 0.525 mmol; AMRI, Albany, NY) y HBTU (0.2g, 0.525 mmol) se agregó DMF seco (858uL) seguido por DIEA (0.12 g, 0.913 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante alrededor de 20 min. después de lo cual se agregó (1R,2R)-2-amino-2- (4-cloro-2-fluorofenil) -1- ( 3-clorofenil ) etanol (0.137g, 0.456 mmol, Intermediario Bl). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 22h. La mezcla se diluyó con EtOAc, lavó con agua, luego solución NaHC03 ac. saturada. Las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc, combinaron , secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 5 hasta 95% de EtOAc : hexanos, elución de gradiente) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d ppm 1.13 - 1.21 (m, 6 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 1.34 - 1.46 (m, 12 H) 1.95 (s, 1 H) 4.03 (d, J=7.34 Hz, 1 H). 4.89 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 5.35 (dd, J=8.31, 4.40 Hz, 1 H) 6.47 - 6.57 (m, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.93 - 6.96 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.13 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 454.1 (M+l), 909.2 (2M+1) .
Etapa B. 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo solución de 4- ( (IR, 2R) -1- (4-cloro-2-fluorofenil) (3-clorofenil) -2-hidroxietilamino) -4-oxobut-2-enoato de (E)-tert-butilo (0.73g, 0.161 mmol) en THF seco (2 mL) se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo/agua. A la solución enfriada se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.02g, 0.482 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2h. La mezcla de reacción se apagó con solución NH4C1 ac. saturada; después de lo cual se agregó EtOAc. La capa orgánica se extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por gel de sílice la cromatografía de columna (eluyente: 5 hasta 95% de EtOAc : hexanos, elución de gradiente) .
Espectro de masa (CI+) m/z = 454.1 (M+l) , 909.2 (2M+1), 931.2 (2M+23) .
Etapa C. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-Cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una mezcla de 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (0.054g, 0.120 mmol; Ejemplo 62, Etapa B) en 3 mL de DMF seco se agregó carbonato de cesio (0.195g, 0.595 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, luego se agregó (bromometil) ciclopropano (0.128 g, 0.951 mmol, Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 22 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con agua, solución NaHC03 ac. saturada y concentraron bajo presión reducida.
A la mezcla diastereomérica cruda de 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo de esta manera obtenido se agregó 2 mL de DCM seguido por 1.0 mL ácido trifluoroacético (0.014g, 0.120 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 2 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por SFC (Método: 250 x 21.2 mm de columna IC-H p/ 20 g/MeOH men. (0.2%DEA) + 60 g/min C02 en un Thar 80 SFC. Presión de salida 100 bar; Temp. 20°C; Longitud de onda 220 nm) . El compuesto del titulo se obtuvo como el primer estereoisómero de elución. Las fracciones agrupadas que contienen el compuesto del titulo se concentraron, luego diluyeron con tolueno y concentraron seguido por repetición de este procedimiento con etanol con objeto de hacer azeótropo completamente la dietilamina empleada como co-solvente durante SFC. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.13 - 0.38 (m, 2 H) 0.55 - 0.79 (m, 2 H) 1.07 (br. s., 1 H) 2.43 (dd, J=14.28, 7.63 Hz, 1 H) 2.76 (br. s., 1 H) 2.85 - 3.00. (m, 2 H) 3.03 (s, 1 H) 3.11 (dd, J=16.24, 5.67 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=14.18, 6.75 Hz, 1 H) 4.43 (t, J=6.16 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 5.49 (d, J=2.15 Hz, .1 H) 7.15 (dd, J=10.17, 1.57 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 7.55 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z =453.1 (M+l) , 927.3 (2M+23) .
Los Ejemplos 63 hasta 82 también se prepararon por procedimientos similares a uno descrito en el Ejemplo 62, reemplazando ( IR, 2R) -2-amino-2- ( 4-cloro-2-fluorofenil) -1- ( 3-clorofenil ) etanol (Intermediario Bl) en la Etapa A con los intermediarios designados.
EJEMPLO 63 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-???-5-fenilmorfolin-2-il ) acético 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.03 - 0.21 (m, 2 H) 0.38 -0.60 (m, 2 H) 0.89 - 1.04 (m, 1 H) 2.33 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J=16.04, 7.43 Hz, 1 H) 3.07 (dd, J=16.04, 5.48 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 2 H) 4.47 (dd, J=7.24, 5.67 Hz, 2 H) 4.82 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H) 7.35 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 400.1 (M+l), 823.2 (2M+23) .
EJEMPLO 64 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 4-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético ?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.17 - 0.33 (m, 2 H) 0.53 -0.73 (m, 2 H) 1.01 - 1.14 (m, 1 H) 2.46 (dd, J=13.82, 7.70 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=16.14, 6.11 Hz, 2 H) 3.17 (dd, J=16.14, 6.85 Hz, 2 H) 4.09 (dd, J=13.45, 7.34 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 4.90 (br. s., 1 H) 4.89 - 4.90 (m, 1 H) 5.06 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 418.1 (M+l), 859.2 (2M+23) .
EJEMPLO 65 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (4- (trifluorometoxi) fenil)morfolin-2-il) acético XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.15 - 0.36 (m, 2 H) 0.48 -0.76 (m, 2 H) 1.00 - 1.17 (m, 1 H) 2.45 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 2.88 - 3.00 (m, 2 H) 3.03 (s, 1 H) 3.15 (dd, J=16.24, 6.06 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=13.99, 6.75 Hz, 1 H) 4.47 (t, J=6.36 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=3.33 Hz, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 3 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 484.1 (M+l) , 991.3 (2M+23) .
EJEMPLO 66 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (4-isopropilfenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.08 - 0.14 (m, 2 H) 0.28 - 0.55 (m, 2 H) 0.77 - 0.95 (m, 1 H) 1.06 (d, J=7.04 Hz, 6 H) 2.27 (dd, J=14.09, 7.83 Hz, 1 H) 2.67 - 2.85 (m, 2 H) 2.99 (dd, .=16.14, 5.77 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=14.08, 6.65 Hz, 1 H) 4.35 (t, J=6.46 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.00 - 7.06 (m, 3 H) 7.06 - 7.17 (m, 3 H) 7.20 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 442.1 (M+l), 907.3 (2M+23) .
EJEMPLO 67 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-Bromofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.05 - 0.23 (m, 2 H) 0.40 -0.65 (m, 2 H) 0.93 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 0.96 (br. s., 1 H) 1.27 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 2.87 (d, J=14.09 Hz, 1 H) 3.08 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J L3.79, 5.97 Hz, 1 H) 4.13 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 4.65 (br. s., 1 H) 4.84 (br. s., 1 H) 4.93 (br. s., 1 H) 7.04 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.47 (d, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 478.0 (M+l), 977.1 (2M+23) .
EJEMPLO 68 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Bromofenil ) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.00 (d, J=4.30 Hz, 2 H) 0.35 - 0.51 (m, 2 H) 0.77 - 0.86 (m, 1 H) 1.19 - 1.29 (m, 2 H) 2.29 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.00 - 3.22 (m, 2 H) 3.97 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.69 - 4.78 (m, 2 H) 6.68 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.01 - 7.15 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=8.02, 0.98 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 10.47 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 478.0 (M+l) , 977.1 (2M+23) .
EJEMPLO 69 Ácido 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (tiofen-2-il) morfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62. 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.03 - 0.28 (m, 2 H) 0.38 -0.62 (m, 2 H) 0.94 (br. s., 1 H) 1.16 - 1.32 (m, 1 H) 2.58 (dd, J=14.38, 7.53 Hz, 1 H) 3.00 - 3.23 (m, 1 H) 3.92 - 4.12 (m, 1 H) 4.62 - 4.78 (m, 2 H) 4.93 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 (d, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/e = 440.0 (M+l), 903.0 (2M+23) .
EJEMPLO 70 Ácido 2- ( (2S, 5S, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (tiofen-2-il ) morfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.06 - 0.23 (m, J=19.76, 9.15, 4.72, 4.72 Hz, 2 H) 0.41 - 0.59 (m, 2 H) 0.84 - 1.00 (m, 1 H) 1.26 (s, 1 H) 2.57 (dd, J=14.38, 7.53 Hz, 1 H) 3.13 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=14.28, 6.65 Hz, 1 H) 4.63 -4.77 (m, 2 H) 4.93 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.10 -7.23 (m, 2 H) 8.54 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/e = 440.0 (M+l) , 903.1 (2M+23) .
EJEMPLO 71 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 6-cloropiridin-3-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.01 (br. s., 2 H) 0.32 -0.53 (m, 2 H) 0.74 - 0.87 (m, 1 H) 2.26 (dd, J L4.18, 7.34 Hz, 1 H) 2.81 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 2.88 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 3.08 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=14.08, 6.26 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.02, 1.56 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z =435.1 (M+l), 871.1 (2M+1) .
EJEMPLO 72 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 6-cloropiridin-3-il ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.11 - 0.32 (m, 2 H) 0.48 -0.74 (m, 2 H) 0.78 - 0.97 (m, 3 H) 1.02 (br. s., 2 H) 1.16 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 2.39 (dd, J=8.22, 2.54 Hz, 1 H) 2.83 -3.08 (m, 3 H) 3.91 - 4.13 (m, 2 H) 4.49 (br. s., 2 H) 4.92 (br. s., 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 435.1 (M+l) , 871.2 (2M+1) .
EJEMPLO 73 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 6-metoxipiridin-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.16 - 0.38 (m, 2 H) 0.54 - 0.80 (m, 2 H) 1.03 - 1.17 (m, 1 H) 2.51 (dd, J=13.99, 7.73 Hz, 1 H) 3.05 (dd, J=13.79, 5.97 Hz, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 3 H) 4.37 (t, J=5.67 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 5 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=8.71, 2.45 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.15 Hz, 1 H). Espectro de masa (CI+) m/z = 431.1 (M+l) .
EJEMPLO 74 Ácido 2- ( (2S, 5Rf 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.07 (q, J=4.24 Hz, 2 H) 0.49 (dd, J=15.65, 8.22 Hz, 2 H) 0.80 - 0.93 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=14.28, 7.24 Hz, 1 H) 3.04 - 3.24 (m, 2 H) 3.90 - 4.01 (m, 4 H) 4.62 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.71 - 4.88 (m, 2 H) 6.80 (t, J=8.41 Hz, 2 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.25 - 7.27 (m, 1 H) 7.28 (dd, J=2.15, 1.17 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.71, 2.45 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.35 Hz, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 431.1 (M+l), 861.3 (2M+1).
EJEMPLO 75 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5- (4-metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.16 - 0.34 (m, 2 H) 0.55 - 0.72 (m, 2 H) 1.05 - 1.11 (m, 1 H) 2.48 (dd, J=13.89, 7.83 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=15.85, 5.48 Hz, 1 H) 3.19 (dd, J=15.94, 7.34 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.07 (dd, J=14.48, 6.65 Hz, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 4.89 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.45 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 430.1 (M+l) , 883.3 (2M+23) .
EJEMPLO 76 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5-( 4-metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.04 - 0.13 (m, 2 H) 0.33 - 0.53 (m, 2 H) 0.81 - 0.94 (m, 1 H) 2.37 (dd, ,7=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.04 - 3.23 (m, J=16.95, 16.95, 16.58, 5.48 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.97 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) 4.59' - 4.72 (m, 2 H) 4.76 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 2 H) 6.85 - 6.91 (m, 2 H) 7.06 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.22 (ddd, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 430.1 (M+l), 883.3 (2M+23) .
EJEMPLO 77 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-Cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.10 - 0.07 (m, 2 H) 0.28 - 0.49 (m, 2 H) 0.76 - 0.87 (m, 1 H) 2.15 (dd, .7=14.09, 7.63 Hz, 1 H) 2.67 (q, J=7.17 Hz, 3 H) 3.89 (dd, J=14.18f 6.55 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J=7.83, 4.50 Hz, 1 H) 4.67 - 4.80 (m, 2 H) 6.73 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 2 H) 7.03 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.20 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 452.0 (M+l) , 928.2 (2M+23) .
EJEMPLO 78 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.01 (d, J=4.30 Hz, 2 H) 0.34 - 0.53 (m, 2 H) 0.71 - 0.91 (m, 1 H) 2.26 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 2.97 (d, J=4.50 Hz, 2 H) 3.99 (dd, J=14.28, 6.46 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.67 - 4.83 (m, 2 H) 6.68 (dd, J L7.90, 7.92 Hz, 2 H) 6.80 (dd, J=9.19, 1.37 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 9.00 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z =452.0 (M+l), 928.2 (2M+23) .
EJEMPLO 79 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 2-Bromo-4-clorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.21 (dt, J=9.63, 4.87 Hz, 1 H) 0.33 (dd, J=9.10, 4.60 Hz, 1 H) 0.52 - 0.68 (m, 1 H) 0.68 - 0.84 (m, 1 H) 1.00 - 1.17 (m, 1 H) 2.33 (dd, J=14.08, 8.02 Hz, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 1 H) 3.02 - 3.21 (m, 1 H) 4.04 - 4.26 (m, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.02 (s, 1 H) 5.71 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.50 (m, 4 H) 7.55 - 7.72 (m, 2 H) 9.43 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 514.0 (M+l).
EJEMPLO 80 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (2-Bromo-4-clorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm ppm -0.07 - 0.16 (m, 2 H) 0.28 - 0.54 (m, 2 H) 0.69 - 0.92 (m, 1 H) 2.27 (dd, J=14.18, 6.94 Hz, 1 H) 3.07 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 3.73 - 3.86 (m, 1 H) 4.51 - 4.68 (m, 1 H) 4.74 (t, J .21 Hz, 1 H) 5.26 (br. s., 1 H) 6.67 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.97 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.41 (br. s., 1 H) 9.04 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 514.0 (M+l) .
EJEMPLO 81 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) morfolin-2-il ) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.11 - 0.31 (m, 2 H) 0.49 -0.74 (m, 2 H) 0.96 - 1.08 (m, 1 H) 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 2.99 (br. s., 2 H) 4.07 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 4.42 (br. s., 1 H) 4.93 (br. s., 1 H) 5.23 (br. s., 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.52 (br. s., 1 H) 7.76 (br. s., 2 H) 7.95 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 469.1 (M+l), 959.2 (2M+23) .
EJEMPLO 82 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) morfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.04 (br. s., 2 H) 0.33 -0.49 (m, 2 H) 0.75 - 0.83 (m, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 2.89 - 3.14 (m, 2 H) 3.96 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.91 (d, J=9.19 Hz, 2 H) 6.68 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.22 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 7.63 (br. s., 2 H) 8.25 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 469.1 (M+l), 959.2 (2M+23) .
Los Ejemplos 83 hasta 105 también se prepararon por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 9, Etapa B y Ejemplo 53, reemplazando (IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (Intermediario A2) con los intermediarios designados. 339 EJEMPLO 83 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5-fluorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.13 - 0.30 (m, 2 H) 0.58 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 0.67 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 0.96 - 1.08 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=13.99, 7.53 Hz, 1 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=13.89, 6.85 Hz, 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.88 (d, J=3.33 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.28 - 6.38 (m, 1 H) 7.00 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 3 H) 7.20 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 451.0 (M+l), 927.1 (2M+23) .
EJEMPLO 84 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5-fluorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.00 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 0.43 (dd, J=15.06, 8.22 Hz, 2 H) 0.73 - 0.88 (m, 1 H) 1.20 -1.25 (m, 1 H) 2.29 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.95 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.65 - 4.80 (m, 2 H) 6.54 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.97 (dt, J=8.36, 1.98 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 8.71 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 451.0 (M+l) , 927.1 (2 +23) .
EJEMPLO 85 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -6- ( 3-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.12 - 0.28 (m, 2 H) 0.54 (dd, J=8.12, 4.21 Hz, 1 H) 0.60 - 0.68 (m, 1 H) 1.01 (br. s., 1 H) 2.44 (dd, J=14.09, 7.63 Hz, 1 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=13.99, 6.16 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.02 Hz, 3 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 7.66 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 418.1 (M+l), 859.2 (2M+23) .
EJEMPLO 86 Ácido 2- ( (2S,5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.00 (d, J=4.11 Hz, 2 H) 0.42 (dd, J L4.67, 8.02 Hz, 2 H) 0.77 - 0.89 (m, 1 H) 1.21 -1.25 (m, 1 H) 2.29 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.12 (t, J=4.40 Hz, 2 H) 3.96 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.71 - 4.80 (m, 2 H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 6.93 (td, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H) 7.13 (td, J=7.92, 6.06 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 418.1 (M+l) , 859.2 (2M+23) .
EJEMPLO 87 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil) -6- ( 5-cloropiridin-3-il ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm ppm -0.10 - 0.10 (m, 2 H) 0.30 - 0.49 (m, 2 H) 0.62 - 0.83 (m, 4 H) 2.24 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 2.81 - 3.09 (m, 2 H) 3.89 (dd, J=14.38, 6.94 Hz, 1 H) 4.47 - 4.62 (m, 1 H) 4.55 (br. s., 1 H) 4.74 - 4.91 (m, 2 H) 4.75 - 4.92 (m, 2 H) 4.93 - 4.94 (m, 0 H) 6.93 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.45 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 435.1 (M+l), 891.1 (2M+23) .
EJEMPLO 88 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil) -6- ( 5-cloropiridin-3-il ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.35 - 0.56 (m, 2 H) 0.83 (dd, J=10.96, 7.24 Hz, 2 H) 1.25 (s, 2 H) 2.33 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.05 - 3.30 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.70 - 4.79 (m, 1 H) 4.80 - 4.88 (m, 2 H) 6.98 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 10.09 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 435.1 (M+l), 891.1 (2M+23) .
EJEMPLO 89 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( -Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3-metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.05 - 0.11 (m, 2 H) 0.30 - 0.51 (m, 2 H) 0.67 - 0.77 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 1 H) 1.00 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 1.05 - 1.17 (m, 3 H) 2.25 (dd, J L4.08, 7.83 Hz, 1 H) 2.67 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 2.75 (dd, J=15.85, 7.04 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=15.65, 5.87 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.91 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=6.46 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.12, 2.05 Hz, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 2 H) 6.99 (d, <J=8.61 Hz, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.19 (d, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 430.1 (M+l) , 883.3 (2 +23) .
EJEMPLO 90 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -6-(3-metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.00 (d, J=4.11 Hz, 2 H) 0.41 (dd, J=16.43, 8.22 Hz, 2 H) 0.81 - 0.86 (m, 1 H) 1.22 (d, 1 H) 2.26 (dd, J=14.09, 7.63 Hz, 1 H) 2.82 - 2.90 (m, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.97 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.70 - 4.81 (m, 2 H) 6.46 - 6.54 (m, 2 H) 6.76 (dd, J=8.12, 2.25 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.09 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z =430.1 (M+l), 883.3 (2M+23) .
EJEMPLO 91 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil) -6- (2-cloropiridin-4-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.03 - 0.08 (m, 2 H) 0.37 - 0.56 (m, 2 H) 0.77 - 0.90 (m, 1 H) 2.31 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J-5.09, 2.93 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J=14.28, 6.46 Hz, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 2 H) 4.78 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=5.18, 1.27 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.59 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 435.1 (M+l) , 893.2 (2M+23) .
EJEMPLO 92 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -6- (5-metoxipiridin-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm -0.01 (br. s., 2 H) 0.46 (br. s., 2 H) 0.77 - 0.90 (m, 1 H) 1.18 - 1.31 (m, 2 H) 2.36 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 3.04 - 3.25 (m, 2 H) 3.98 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.91 (m, 2 H) 4.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.96 - 7.16 (m, 3 H) 7.39 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.31 - 8.45 (m, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 431.2 (M+l), 863.2 (2M+1) .
EJEMPLO 93 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-Clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6-(3, 5-diclorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.04 (ddd, J=3.23, 1.47, 1.17 Hz, 2 H) 0.38 - 0.53 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 1 H) 2.31 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.68 - 4.80 (m, 2 H) 6.83 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 6.89 -6.97 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.61 Hz, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 468.1 (M+l) , 961.0 (2M+23) .
EJEMPLO 94 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.00 (d, J=2.35 Hz, 2 H) 0.43 (dd, J=16.24, 8.02 Hz, 2 H) 0.83 (br. s., 1 H) 2.28 (dd, J=13.89, 7.24 Hz, 1 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.93 - 4.03 (m, 1 H) 4.57 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=9.59 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=2.74 Hz, 2 H) 6.62 - 6.72 (m, 1 H) 6.84 - 7.00 (m, 3 H) 7.14 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 452.0 (M+l) , 925.2 (2M+23) .
EJEMPLO 95 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-6- (3- (trifluorometoxi) fenil) morfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 0.02 (d, J=3.33 Hz, 2 H) 0.37 - 0.52 (m, 2 H) 0.79 - 0.90 (m, 1 H) 1.19 - 1.28 (m, 1 H) 2.30 (dd, J=14.09, 7.63 Hz, 1 H) 3.03 - 3.20 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.70 - 4.75 (m, 1 H) 4.79 (br. s., 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.89 (d, <J=8.41 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.23 -7.26 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 483.1 (M+l), 991.2 (2M+23) .
EJEMPLO 96 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3, 5-difluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.04 - 0.12 (m, 2 H) 0.30 - 0.51 (m, 2 H) 0.80 - 0.88 (m, 2 H) 2.22 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H) 2.76 (dd, J=L6.24, 7.24 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=16.24, 5.28 Hz, 1 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 4.34 (dd, .7=7.14, 5.38 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.59 -6.67 (m, 1 H) 6.76 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.95 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.19 (d, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 436.1 ( +l) , 895.2 (2 +23) .
EJEMPLO 97 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3, 5-difluorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.00 (br. s., 2 H) 0.42 (dd, J=19.56, 8.22 Hz, 2 H) 0.80 - 0.90 (m, 2 H) 2.27 (dd, J L3.79, 7.34 Hz, 1 H) 2.97 - 3.15 (m, 2 H) 3.97 (dd, J-=13.79, 5.77 Hz, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 4.71 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 6.50 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 6.69 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.83 Hz, '2 H) 7.28 (d, 1 H) 7.30 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 436.1 (M+l), 895.2 (2M+23) .
EJEMPLO 98 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -6- ( 3-ciano-5-fluorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.05 - 0.11 (m, 2 H) 0.35 - 0.53 (m, 2 H) 0.76 - 0.88 (m, 1 H) 2.24 (dd, J=14.28, 7.63 Hz, 1 H) 2.86 (dd, J=16.53, 8.12 Hz, 1 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=14.28, 6.65 Hz, 1 H) 4.50 (dd, J=8.12, 4.01 Hz, 1 H) 4.76 (q, J=4.89 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.22 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=15.45 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 459.1 (M+l) , 941.0 (2M+23) .
EJEMPLO 99 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil) -6- ( 3-ciano-5-fluorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
H RMN (400 MHz , CDCI3) d ppm -0.02 - 0.03 (m, 2 H) 0.36 - 0.52 (m, 2 H) 0.76 - 0.88 (m, 1 H) 2.30 (dd, J=14.28, 7.63 Hz, 1 H) 3.16 (dd, J=9.19, 5.09 Hz, 2 H) 3.53 (s, 1 H) 3.93 -4.03 (m, 2 H) 4.63 - 4.74 (m, 2 H) 4.77 (t, J=4.79 Hz, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=1.76 Hz, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 459.1 (M+l), 941.1 (2M+23).
EJEMPLO 100 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (5-Cloro-2-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.00 (br. s., 2 H) 0.42 (dd, J=14.57, 8.71 Hz, 2 H) 0.78 - 0.96 (m, 2 H) 2.28 (dd, J=13.50, 7.43 Hz, 1 H) 2.95 - 3.17 (m, 2 H) 3.99 (dd, J=13.79, 5.18 Hz, 1 H) 4.72 - 4.88 (m, 2 H) 4.97 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 7.13 - 7.33 (m, 3 H) 7.51 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 452.0 (M+l) , 927.1 (2M+23) .
EJEMPLO 101 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 5-Cloro-2-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
:H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.01 (d, J=3.72 Hz, 2 H) 0.40 (dd, J=17.80, 8.02 Hz, 2 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H) 0.92 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 1.06 - 1.13 (m, 2 H) 2.21 (dd, J=14.09, 7.43 Hz, 1 H) 2.64 (q, J=7.11 Hz, 1 H) 2.76 - 2.86 (m, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.89 (dd, J=13.89, 6.65 Hz, 1 H) 3.92 - 4.01 (m, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 4.73 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=9.10 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 3 H) 7.48 (dd, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 452.0 (M+l) , 927.1 (2M+23) .
EJEMPLO 102 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-6- (m-tolil)morfolin-2-il) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.17 - 0.35 (m, 2 H) 0.48 -0.75 (m, 2 H) 1.02 - 1.16 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.90 (dd, J=15.94, 4.99 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=16.04, 8.02 Hz, 1 H) 4.02 - 4.15 (m, 1 H) 4.37 (d, J=14.08 Hz, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.90 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 3 H) 7.27 (s, 3 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 414.1 (M+l), 851.2 (2M+23) .
EJEMPLO 103 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-6- (m-tolil)morfolin-2-il) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.05 (d, J=3.72 Hz, 2 H) 0.38 - 0.54 (m, 2 H) 0.84 - 0.94 (m, 1 H) 1.25 - 1.30 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H) 3.16 (br. s., 2 H) 4.00 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 4.79 (br. s., 1 H) 4.84 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.27 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 9.44 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 414.1 (M+l), 851.2 (2M+23) .
EJEMPLO 104 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Bromo-5-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.01 (dd, J=3.03, 1.66 Hz, 2 H) 0.35 - 0.48 (m, 2 H) 0.73 - 0.88 (m, 1 H) 2.27 (dd, J=14.28, 7.43 Hz, 1 H) 3.00 - 3.22 (m, 2 H) 3.97 (dd, J=14.28, 6.65 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.72 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.83 (t, J=1.47 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.38 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 7.59 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 514.0 (M+l).
EJEMPLO 105 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Bromo-5-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 62.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm -0.02 (d, J=19.76 Hz, 2 H) 0.24 - 0.51 (m, 2 H) 0.79 (br. s., 1 H) 0.91 - 1.02 (m, 2 H) 1.02 - 1.14 (m, 1 H) 2.02 - 2.22 (m, 1 H) 2.59 - 2.77 (m, 2 H) 2.85 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 3.78 - 3.97 (m, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.76 (m, 2 H) 6.91 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 7.01 -7.11 (m, 3 H) 7.11 - 7.22 (m, 3 H) . Espectro de masa (CI+) m/e = 514.0 (M+l) .
EJEMPLO 106 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Cloro-5- ( lH-pyrazol-4-il ) fenil) (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -6- ( 3-bromo-5-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-bromo-5-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 9, etapa A hasta etapa D, reemplazando ( IR, 2R) -2-amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- ( 4-clorofenil) etanol (Intermediario A2) con ( IR, 2R) -2-amino-l- ( 3-bromo-5-clorofenil ) -2- ( 4-clorofenil ) etanol (Intermediario C15) .
Etapa B. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- (lH-pyrazol-4-il) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- (1H-pyrazol-4-il) fenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo Una mezcla de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-bromo-5-clorofenil) -5-( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-bromo-5-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo (100 mg, 0.176 mmol, Ejemplo 106, Etapa A), 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol-l-carboxilato de tert-butilo (155 mg, 0.527 mmol; Acros Organics, Belgium) , dicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (7.17 mg, 8.78 µ????; Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) y carbonato de sodio (0.314 mL, 0.878 mmol) en 1 mL de agua se mezclaron en 1 mL de dioxano. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante unos pocos minutos. La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 16 horas. Después de enfriamiento hasta ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho Chem Elut™ (Agilent technologies, Santa Clara, CA) , lavó con 50 mL de DCM y concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 hasta 100% de EtOAc/Hexano, elución de gradiente) para proporcionar los compuestos del titulo como una mezcla de dos diastereomers, que se usó en la siguiente etapa sin purificación o separación adicional.
Espectro de masa (ESI) m/z = 556.2 (M+l).
Etapa C. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5- ( lH-pyrazol-4-il) fenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético Una mezcla de 2- ( (2R, 5 , 6R) -6- (3-cloro-5- ( lH-pyrazol-4-il) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- ( lH-pyrazol-4-il) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (59 mg, 0.106 mmol, Ejemplo 106, Etapa B) en 2 mL de DCM se trató con 1 mL de TFA a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta secado y purificó en una columna de gel de sílice de 12 g (0 hasta 100% de EtOAc / hexanos, elución de gradiente) para proporcionar 17mg de sólido blanco como una mezcla de dos diastereómeros . La mezcla se concentró bajo presión reducida. La purificación quiral se llevó a cabo por medio de SFC usando MeOH (0.2%DEA) + 60 g/min C02 en un Thar 80 SFC. Presión de salida 100 bar; Temp. 20 °C; Longitud de onda 220 nm. Se usó tolueno seguido por etanol para hacer azeótropo completamente la dietilamina empleada como co-solvente durante SFC. El compuesto del título se obtuvo como el primer isómero de elución. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.06 - 0.24 (m, 2 H) 0.49 (tt, J=8.71, 4.60 Hz, 1 H) 0.59 (tt, J=8.51, 4.50 Hz, 1 H) 0.91 - 1.03 (m, 1 H) 1.14 (t, J=7.24 Hz, 6 H) 2.33 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H) 2.77 (q, J=7.24 Hz, 4 H) 2.94 (dd, J=15.06, 10.56 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J L5.26, 3.13 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.89 (dd, J=10.56, 3.13 Hz, 1 H) 4.92 - 5.01 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.55 (s, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 500.0 (M+l) .
EJEMPLO 107 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Cloro-5- ( lH-pyrazol-4-il ) fenil) ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del título se obtuvo como el segundo isómero de elución del Ejemplo 106, Etapa C. 1R RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.02 - 0.07 (m, 2 H) 0.32 - 0.49 (m, 2 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H) 1.22 (t, J=7.24 Hz, 6 H) 2.30 (dd, J=14.28, 7.63 Hz, 1 H) 2.73 - 2.93 (m, 5 H) 3.24 (dd, J=15.85, 3.33 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.92 (dd, J=8.71, 3.42 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.37 (s, 2 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 500.0 (M+l) .
EJEMPLO 108 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Cloro-5- (pyrimidin-5-il ) fenil ) -5- ( 4 clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético El compuesto del título se obtuvo por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 106 Etapa B y Etapa C, reemplazando 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol-l-carboxilato de tert-butilo con ácido pirimidin-5-iloborónico (Combi-Blocks Inc., San Diego, CA) , como el primer isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 106, Etapa C. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.13 (dq, J=9.51, 4.85 Hz, 1 H) 0.21 (dq, J=9.44, 4.68 Hz, 1 H) 0.50 (tt, J=8.73, 4.57 Hz, 1 H) 0.56 -0.65 (m, 1 H) 0.80 - 1.04 (m, 2 H) 1.20 (t, J=7.34 Hz, 6 H) 2.34 (dd, J L4.08, 7.63 Hz, 1 H) 2.89 (q, J=7.37 Hz, 4 H) 3.07 (dd, J=15.75, 3.42 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=9.10, 3.42 Hz, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 7.15 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 3 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 8.89 (s, 2 H) 9.21 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 512.0 (M+l) .
EJEMPLO 109 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5- (pirimidin-5-il ) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del titulo se obtuvo por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 106 Etapa B y Etapa C, reemplazando 4- ( 4 , , 5 , 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol-l-carboxilato de tert-butilo con ácido pirimidin-5-iloborónico (Combi-Blocks Inc., San Diego, CA) , como el segundo isómero de elución usando separación SFC quiral como se describe en el Ejemplo 106, Etapa C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.03 - 0.07 (m, 2 H) 0.35 - 0.43 (na, 1 H) 0.43 - 0.51 (m, 1 H) 0.81 - 0.90 (m, 1 H) 1.19 - 1.26 (m, 6 H) 2.31 (dd, J=14.08, 7.63 Hz, 1 H) 2.86 (q, J=l .30 Hz, 4 H) 3.13 (dd, .7=16.04, 4.50 Hz, 1 H) 3.49 (q, J=7.04 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=14.28, 6.26 Hz, 1 H) 4.68 - 4.78 (m, 2 H) 4.87 (dd, J=6.94, 4.60 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=1.37 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=1.57 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 8.69 (s, 2 H) 9.22 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 512.0 (M+l) .
EJEMPLO 110 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5- (metilsulfonil) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Una mezcla de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-bromo-5-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-bromo-5-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3- oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (51 mg, 0.090 mmol, Ejemplo 106, Etapa A), yoduro de cobre (I) (4.55 mg, 0.134 mmol) y ácido metansulfinico, sal de sodio (36.6 mg, 0.358 mmol) se mezclaron en DMF. Se inyectó ?,?'-dimetiletilendiamina (0.048 mL, 0.448 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 1 minuto, luego calentó hasta 125°C durante 16 horas. Después de enfriamiento hasta ta, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 hasta 100%, EtOAc / hexano, elución de gradiente) para proporcionar 103 mg del producto como una mezcla de dos diastereómeros .
La purificación quiral se llevó a cabo por medio de SFC usando MeOH (0.2%DEA) + 60 g/min C02 en un Thar 80 SFC. Presión de salida 100 bar; Temp. 20°C; Longitud de onda 220 nm.
Las fracciones agrupadas que contienen el primer isómero de elución se trataron con lmL TFA/DCM (1:2) a temperatura ambiente durante 2 horas, concentraron in vacuo, y purificaron por HPLC de fase inversa en una columna 250 x 30 mm 10 µp? Ci8 (Phenomenex, Torrance, CA; 10 hasta 90% MeCN/agua con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título.
XH R N (400 MHz, CDC13) d ppm 0.11 - 0.29 (m, 2 H) 0.52 - 0.63 (m, 1 H) 0.65 - 0.76 (m, 1 H) 0.94 - 1.08 (m, 1 H) 2.37-2.39 (m, J=13.89 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=16.63, 8.02 Hz, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.21 (dd, J=16.53, 4.60 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=13.99, 6.55 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=7.83, 4.30 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=4.11 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=4.11 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 512.0 (M+l).
EJEMPLO 111 Ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5- (metilsulfonil) fenil) -5- (4 clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del título se obtuvo en Ejemplo 110. Las fracciones agrupadas que contienen el segundo isómero de elución después de separación SFC quiral se trataron con 1 mL TFA/DCM (1:2) a temperatura ambiente durante 2 horas, concentraron in vacuo, y purificaron por HPLC de fase inversa en una columna 250 x 30 mm 10 µ?? Ci8 (Phenomenex, Torrance, CA; 10 hasta 90% MeCN/agua con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -0.01 -0.08 (m, 2 H) 0.39 - 0.54 (m, 2 H) 0.77 - 0.93 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=14.28, 6.46 Hz, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 4.80 (t, .J=5.28 HZ, 1 H) 6.94 (d, .7=8.41 Hz, 2 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.84 (t, J=1.76 Hz, 1 H) . Espectro de masa (CI+) m/z = 512.0 (M+l) EJEMPLO 112 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (etilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (etilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 1) Etapa A. (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona A una solución de (IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (0.47 g, 1.666 mmol; Intermediario A2) y trietilamina (0.349 mL, 2.499 mmol) en THF a 0°C se agregó cloruro de cloracetilo (0.16 mL, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante lh. Después de este tiempo se agregó solución NH4C1 sat ac. y acetato de etilo. Las capas se separaron y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 mL) secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para dar 2-cloro-N- ( ( IR, 2R) -2- ( 3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) -2-hidroxietil) acetamida como un aceite amarillo ligero que se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) 380.0 [M + Na]+.
El producto de arriba se disolvió en THF (15 mL) y trató con diversas porciones de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.167 g, 4.16 mmol) durante un periodo de 5 minutos. La reacción se agitó a ta durante 5 h. Después de este tiempo se agregó solución NH4C1 sat ac. y acetato de etilo. Las capas se separaron y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 mL) secaron sobre MgSC , filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para dar el material crudo como un aceite amarillo. Esto se absorbió en un tapón de gel de silice y purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0% hasta 30% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.47 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 1H) , 7.34 - 7.42 (m, 2H) , 7.29 -7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H) , 7.13 - 7.25 (m, 1H) , 6.98 (d, J = 8.41 Hz, 1H) , 4.57 - 4.65 (m, 1H) , 4.45 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 5.67 Hz, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 322.2 (M+) .
Etapa B. (5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) morfolin-3-ona Una solución de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona (260 mg, 0.807 mmol, Ejemplo 112, Etapa A), 4-bromobencensulfonato de (R)-l-((3,4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-ilo (556 mg, 1.210 mmol, Intermediario G) , y 2-metilpropan-2-olato de sodio (116 mg, 1.210 mmol) en 1 , 4-dioxano (2 mL) se agitó a 85°C durante la noche. Después de este periodo los contenidos de reacción se vaciaron en solución NaHCC ac. sat. (10 mL) y salmuera (10 mL) y se extrajo con MeOH al 2.5% en CH2CI2 (3 x 30 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente con 10 hasta 40% de acetona en hexanos) proporciona el compuesto del título como la segunda fracción mayor de elución.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.29 (s, 3H) , 7.21 - 7.25 (m, 1H) , 7.18 (t, J = 1.66 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 7.92 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.41 Hz, 1H) , 6.78 - 6.92 (m, 3H) , 4.77 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.96 (t, J = 9.49 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 1.80 - 1.95 (m, J = 7.14, 14.77 Hz, 1H) , 1.61 - 1.72 (m, 1H) , 0.63 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de Masa (ESI) m/z = 566.2 [M + Na]+ Etapa C. (5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona A una solución a 0°C de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il)morfolin-3-ona (140 mg, 0.257 mmol; Ejemplo 112, Etapa B) en CH2C12 (2443 µ?) y agua (129 µ?) se agregó DDQ (Fluka, Buchs, Suiza) (70.0 mg, 0.309 mmol) . La reacción se agitó a 0°C. Después de 2 h los contenidos de reacción se vaciaron en solución NaHC03 ac. sat . (50 mL) y CH2C12 (30 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo además con CH2C12 (2 x 20 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente 10 hasta 40% de acetona en hexanos) proporciona el compuesto del título. XH R N (400 MHz, CDC13) d 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 1H) , 7.01 - 7.13 (m, 4H) , 6.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.70 Hz, 2H) , 4.35 (d, J = 2.74 Hz, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 2H) , 3.41 (q, J = 7.04 Hz, 1H) , 3.26 - 3.37 (m, 1H) , 1.76 - 1.92 (m, 1H) , 1.41 (ddd, J = 6.06, 7.53, 13.79 Hz, 1H) , 1.14 (t, J = 6.94 Hz, 1H) , 0.62 - 0.70 (m, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 394.2 [M]+ .
Etapa D. (5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (etiltio) butan-2-i1) morfolin-3-ona A una · solución de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona (300mg, 0.761 mmol; Ejemplo 112, Etapa C) y etanotiol (0.225 mL, 3.04 mmol) en 0.2 mL de tolueno se agregó cianometilentributilfosforano (TCI America, Portland, OR) (0.735 mL, 3.04 mmol). La solución resultante se agitó a 110 °C durante la noche. Después de este periodo, la mezcla se concentró, el material crudo se absorbió en un tapón de gel de silice y purificó por cromatografía en gel de sílice, eluido con acetona al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo ligero. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.21 - 7.34 (m, 3H) , 7.11 - 7.18 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8.41 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 4.44 (q, J = 16.43 Hz, 2H) , 3.06 - 3.15 (m, 2H) , 2.44 - 2.62 (m, 3H) , 2.04 (td, J = 7.36, 14.43 Hz, 1H) , 1.56 - 1.68 (m, 1H) , 1.23 -1.31 (m, 3H) , 0.66 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 438.2 [M] + .
Etapa E. (5R, 6R) -2A1Í1-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -1- (etiltio) butan-2-il)morfolin-3-ona A un matraz de fondo redondo de 5 mL se agregó (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (etiltio) butan-2-il) morfolin-3-ona (40 mg, 0.091 mmol; Ejemplo 112, Etapa D) y bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 137 µ?, 0.137 mmol) en THF (456 µ?) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Después de este periodo bromuro de alilo (11.84 µ?, 0.137 mmol) se agregó a -78°C. La reacción se permitió agitar durante 3 h. Después de este periodo se apagó por adición de una solución NH4C1 sat. ac. (3 mL) , luego se extrajo con dietil éter (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La solución se filtró y concentró in vacuo para dar el material crudo como un aceite amarillo ligero. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0 % hasta 20% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como una mezcla 2:1 de epímeros en C2. Espectro de masa (ESI) m/z = 478.0 [ ]+ Etapa F. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (etilsulfonil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il)acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (etilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 1) A una solución rápidamente agitada de (5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (etiltio) butan-2-il) morfolin-3-ona (25 mg, 0.052 mmol; Ejemplo 112, Etapa E) en una mezcla de agua (280 µ?) , acetonitrilo (187 µ?) y CC14 (187 µ?) se agregó peryodato de sodio (67 mg, 0.31 mmol), seguido por hidrato de cloruro de rutenio (III) (1.2 mg, 5.2 µp???) . La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a ta durante 5 h, y luego se hizo ácida con ácido cítrico al 10%. La mezcla se diluyó con EtOAc y filtró a través de una almohadilla de Celite® (tierra diatomácea) para removerse. El filtrado se extrajo (2 x EtOAc) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , secaron (Na2S04) , y concentraron bajo presión reducida. La purificación del residuo por RP-HPLC (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp\; Phenomenex, Torrance, CA; 30 hasta 60% de eCN/H20 en 30 min) proporciona uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida (tR = 17.51 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.33 - 7.38 (m, 2?) , 7.25 (td, J = 2.15, 3.91 Hz, 4H) , 7.14 - 7.21 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.04 Hz, 1H) , 4.79 (t, J = 5.87 Hz, 1H) , 4.05 (br. s., 1H) , 3.44 (br. s., 1H) , 3.01 -3.16 (m, 4H), 2.97 (d, J = 12.91 Hz, 1H) , 2.14 (ddd, J = 7.34, 9.44, 14.13 Hz, 1H) , 1.60 (ddd, J = 4.21, 7.53, 13.89 Hz, 1H), 1.38 - 1.50 (m, 3H) , 0.57 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 528.0 [ ]+.
EJEMPLO 113 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (etilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (etilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 2) Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 112, Etapa F (tR = 18.56 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.23 (d, J = 7.82 Hz, 9H), 7.13 (d, J = 8.02 Hz, 4H) , 6.93 - 7.09 (m, 15H) , 6.75 (d, J = 7.63 Hz, 3H) , 4.94 (d, J = 9.39 Hz, 3H) , 4.56 - 4.71 (m, 7H) , 3.09 (d, J = 6.46 Hz, 3H) , 2.92 - 3.03 (m, 10H) , 2.88 - 2.92 (m, 1H) , 2.78 - 2.88 (m, 3H) , 2.00 -2.16 (m, 3H), 1.49 - 1.61 (m, 1H) , 1.36 (t, J= 7.53 Hz, 3H) , 0.49 (t, J= 7.34 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 528.0 [M] + .
EJEMPLO 114 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A: 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo ? una solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (0.34 g, 0.779 mmol; Ejemplo 32, Etapa C, segundo isómero de elución) y 4-bromobencensulfonato de (R)-l-((3,4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-ilo (0.394 g, 0.857 mmol, Intermediario G) en 2 mL de 1,4-dioxano 2-metilpropan-2-olato de sodio (0.082 g, 0.857 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche. Los contenidos de reacción se vaciaron en una mezcla de agua (50 mL) y salmuera (10 mL) y se extrajo contra MeOH al 2.5% en CH2CI2 (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía (elución de gradiente 10 hasta 40% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masa (ESI) m/z = 480.2 [ + 2]+.
Etapa B. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-Butilo A una solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo (140 mg, 0.213 mmol; Ejemplo 114, Etapa A) en una mezcla de CH2C12 (2019 µ?) y agua (106 µ?) a 0°C se agregó DDQ (Fluka, Buchs, Suiza) (57.9 mg, 0.255 mmol). La reacción se agitó a 0°C. Después de 2 h los contenidos de reacción se vaciaron en bicarbonato de sodio ac. saturado (50 mL) y CH2CI2 (30 mL) . Los orgánicos se secuestraron y los acuosos se extrajeron además con CH2CI2 (2 x 20 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente 10% hasta 30% de acetona en hexanos) proporciona el compuesto del título. 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.28 (s, 2H) , 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.00 - 7.12 (m, 4H) , 6.68 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 4.52 (dd, J = 3.13, 4.11 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.66, 11.84 Hz, 1H) , 3.53 (dd, J = 4.11, 12.13 Hz, 1H) , 3.35 (dd, J = 2.93, 17.02 Hz, 1H), 2.75 - 2.94 (m, 2H) , 1.89 - 2.07 (m, 1?)·, 1.61 (ddd, J = 4.11, 7.83, 14.09 Hz, 1H) , 1.55 (s, 9H) , 0.58 (t, J = 7.63 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 530.1 [M + Na]+.
Etapa C. ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una- solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (20 mg, 0.039 mmol; Ejemplo 114, Etapa B) en DCM (1.0 mL) se agregó ácido trifluoroacético al 0.1% en 98/2 acetonitrilo/agua (0.974 L, 0.013 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos. El producto crudo se concentró y purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 5 pm; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min method) para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma blanca (tR = 15.5 min).
?? RMN (400 MHz, CDC13) d 7.25 - 7.36 (m, 3H) , 7.21 (dd, J = 1.08, 7.92 Hz, 1H), 7.03 - 7.16 (m, 4H) , 6.75 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 9.39 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 3.52 Hz, 1H) , 4.35 (t, J = 11.15 Hz, 1H) , 3.55 (dd, J = 3.91, 11.93 Hz, 1H) , 3.41 (dd, J = 3.03, 17.70 Hz, 1H), 2.80 - 3.01 (m, 2H) , 1.99 (dt, J = 1.96, 7.14 Hz, 1H) , 1.48 - 1.67 (m, 1H) , 0.56 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 452.0 [ ]+.
EJEMPLO 115 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del titulo se preparó de 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo (Ejemplo 32, Etapa C, primer isómero de elución) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 114. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 um ; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma blanca (tR = 14.3 min). XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.48 (s, 1H) , 7.29 - 7.42 (m, 6H), 7.22 (s, 1H) , 4.80 - 4.96 (m, 2H) , 4.41 - 4.53 (m, 1H), 3.82 - 3.94 (m, 1H) , 3.65 - 3.79 (m, 1H) , 2.98 - 3.17 (m, 2H) , 1.83 - 1.99 (m, 1H) , 1.43 - 1.58 (m, 1H) , 0.71 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 452.0 [M]+.
EJEMPLO 116 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (fenilsulfonil) butan-2-il)morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( fenilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético (Isómero 1) Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con tiofenol. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 18.82 min). XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7.96 (d, J = 7.24 Hz, 2H) , 7.56 - 7.77 (m, 3H) , 7.14 - 7.46 (m, 9H) , 7.0.2 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.88 - 5.12 (m, 2H) , 4.63 (dd, J = 4.89, 6.85 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.39, 14.28 Hz, 1H) , 3.42 (br. s., 1H) , 2.98 - 3.21 (m, 3H) , 2.09 (ddd, J = 7.43, 9.44, 14.23 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J = 4.11, 7.58, 13.94 Hz, 1H) , 0.48 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 576.0 [M]+.
EJEMPLO 117 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( ( S) -1- ( fenilsulfonil ) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1- (fenilsulfonil) butan-2-il)morfolin-2-il) acético (Isómero Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 116 como una espuma blanca (tR = 19.61 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.83 - 8.06 (m, 2H) , 7.50 - 7.78 (m, 3H) , 7.03 - 7.46 (m, 8H) , 6.85 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.64 - 4.87 (m, 2H) , 4.24 (dd, J = 9.29, 13.79 Hz, 1H) , 2.90 - 3.40 (m, 4H), 2.06 - 2.23 (m, 1H) , 1.46 - 1.72 (m, 1H) , 0.47 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 576.0 [ ]+.
EJEMPLO 118 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-(isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 1) Uno del compuesto del titulo se preparó de ( 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con propan-2-tiol . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como una espuma blanca (tR = 17.16 min) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7.32 - 7.39 (m, 3H) , 7.30 (s, 2H) , 7.21 - 7.27 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.99 - 7.07 (m, 1H) , 5.07 - 5.17 (m, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 3.11 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 2.86 - 2.98 (m, 1H) , 2.05 - 2.21 (m, 1H) , 1.55 - 1.69 (m, 1H) , 1.43 (dd, J = 4.30, 6.85 Hz, 6H) , 0.56 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 542.0 [M]\ EJEMPLO 119 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 2) Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 118 como una espuma blanca (tR = 17.7 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 3H), 7.17 - 7.24 (m, 1H) , 7.14 (s, 5H) , 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.75 (dd, J = 5.09, 6.46 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J = 6.65, 16.43 Hz, 1H) , 3.07 - 3.16 (m, 1H) , 2.99 (dd, J = 4.79, 16.33 Hz, 1H) , 2.86 (d, J= 13.50 Hz, 1H) , 2.12 - 2.25 (m, 1H) , 1.56 -1.70 (m, 1H), 1.44 (dt, J = 1.57, 4.89 Hz, 6H) , 0.56 (t, J = 7.63 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 542.0 [M]+.
EJEMPLO 120 Ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético El compuesto del titulo se preparó de (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-metilpropan-2-tiol. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5mm; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, método 30 min) , que proporcionan el compuesto del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 16.7 min) . La estereoquímica se confirmó por examinación de la estructura de co-cristal del compuesto en complejo con MDM2.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.18 - 7.27 (m, 5H) , 7.11 -7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.82 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.46 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 6.65 Hz, 1H) , 4.63 (t, J = 5.97 Hz, 1H) , 3.85 (dd, J = 9.00, 13.69 Hz, 1H) , 3.23 - 3.39 (m, 1H) , 3.00 (s, 2H) , 2.87 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 1.97 - 2.17 (m, 1H) , 1.45 - 1.64 (m, 1H) , 1.31 -1.40 (m, 9H) , 0.45 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 556.0 [M]+.
EJEMPLO 121 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil ) utan-2-il ) 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 120 como una espuma blanca (tR = 17.4 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.17 - 7.22 (m, 1H) , 7.03 - 7.16 (m, 4H) , 6.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.07 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.75 (t, J = 5.77 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.95 - 4.08 (m, 1H) , 3.26 - 3.37 (ra, 1H) , 3.16 - 3.26 (m, J= 6.46 Hz, 1H) , 2.82 - 3.02 (m, 2H) , 2.11 - 2.27 (m, 1H), 1.52 - 1.71 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 0.55 (t, J= 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 556.0 [ ]+.
EJEMPLO 122 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3 4- ( (S) -1- (tert-pentilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (tert-pentilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético (Isómero 1) Uno del compuesto del titulo se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-metilbutan-2-tiol . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torranee, CA) (elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 19.5 min). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.34 (s, 5H) , 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H) , 7.03 - 7.12 (m, 1H) , 5.16 (d, J = 6.26 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 6.46 Hz, 1H) , 4.68 (t, J = 6.06 Hz, 1H) , 3.86 - 3.98 (m, 1H) , 3.10 (dd, J = 3.91, 6.06 Hz, 1H) , 2.95 (dd, J = 2.25, 13.60 Hz, 1H) , 2.08 -2.21 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 2.35, 7.63 Hz, 1H) , 1.56 - 1.70 (m, 1H), 1.38 (s, 6H) , 1.03 (t, J = 7.53 Hz, 3H) , 0.54 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.0 [M]+.
EJEMPLO 123 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3 4 - ( (S) -1- (tert-pentilsulfonil) butan-2-il ) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (tert-pentilsulfonil) butan-2-il)morfolin-2-il) acético (Isómero 2) El compuesto del título se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 122 como una espuma blanca (tR = 20.04 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27 - 7.35 (m, J= 8.41 Hz, 3H) , 7.03 - 7.24 (m, 5H) , 6.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.08 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.64 - 4.79 (m, 2H) , 3.94 - 4.09 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 7.04, 16.24 Hz, 1H) , 2.97 (dd, J = 4.79, 16.33 Hz, 1H) , 2.89 (dd, J = 2.45, 13.40 Hz, 1H) , 2.12 - 2.24 (m, 1H) , 1.77 - 1.90 (m, 2H) , 1.56 - 1.71 (m, 1H) , 1.32 - 1.41 (m, 6H) , 1.03 (t,. J = 7.53 Hz, 3H) , 0.54 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.0 [M]+.
EJEMPLO 124 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5-fluorofenil ) -5- ( 4 clorofenil) -4- ( (S) -1- ( isopropilsulfonil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5 fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( isopropilsulfonil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 1) Etapa A. (5R, 6R) -6- (3-Cloro-5-fluorofenil) -5- (4- orofenil) morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de ( IR, 2R) -2-amino-l-(3-cloro-5-fluorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (Intermediario Cl) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa A. El material crudo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0 % hasta 30 % de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como un sólido. ½ RMN (400 Hz, CDC13) d 7.29 - 7.35 (m, 2H) , 6.94 -7.06 (m, 3H), 6.83 (s, 1H) , 6.57 - 6.65 (m, 1H) , 6.04 - 6.11 (m, 1H), 4.53 - 4.62 (m, 2H) , 4.37 - 4.48 (m, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 340.0 [M]+.
Etapa B. (5R, 6R) -6- (3-Cloro-5-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 124, Etapa A) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa B. El material crudo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0 % hasta 30% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.22 Hz, 1H) , 6.87 - 6.92 (m, 3H) , 6.85 (s, 1H), 6.67 - 6.75 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.57 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 17.22 Hz, 1H) , 4.34 -4.37 (m, 2H) , 3.96 (s, 1H) , 3.87 - 3.93 (m, 6H) , 3.38 (s, 1H), 3.17 - 3.27 (m, 1H) , 1.79 - 1.94 (m, 1H) , 1.60 - 1.73 (m, 1H) , 0.62 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 562.0 [M]+.
Etapa C. (5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de ( (5R, 6R) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -5- ( -clorofenil ) -4- (1- ( (3,4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 124, Etapa B) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa C. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0% hasta 30% de acetona en hexanos (se dejó en una mezcla isocrática de acetona/hexanos al 15% durante 15 minutos antes se incrementa el gradiente, el aldehido sale primero) , para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.32 - 7.40 (m, 2H) , 7.11 -7.18 (m, 2H), 7.02- (td, J = 2.10, 8.31 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.69 (td, J = 1.86, 9.00 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.42 (d, J = 2.54 Hz, 2H), 3.59 - 3.72 (m, 2H) , 3.32 - 3.44 (m, 1H) , 1.83 - 1.98 (m, 1H) , 1.49 (s, 1H) , 0.73 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 412.0 [M]+.
Etapa D. (5R, 6R) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (1- (isopropiltio) butan-2-il)morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- (l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 124, Etapa C) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa D. La mezcla cruda se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con acetonas isocráticas al 20% en hexanos, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.35 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 6.97 - 7.15 (m, 3H) , 6.85 (s, 1H) , 6.67 (d, J = 8.80 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 4.37 - 4.61 (m, 3H) , 3.12 - 3.26 (m, 1H) , 2.99 - 3.12 (m, 1H), 2.84 - 2.99 (m, 1H) , 2.49 - 2.61 (m, 1H) , 1.98 -2.16 (m, 1H), 1.53 - 1.73 (m, 1H) , 1.30 (d, J = 6.65 Hz, 6H) , 0.65 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 470.2 [M]+.
Etapa E. ( 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropiltio) butan-2-il) morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropiltio) butan-2-il)morfolin-3^ona (Ejemplo 124, Etapa D) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa E. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con 3 etapa isocrática 0% hasta 30% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masa (ESI) m/z = 510.2 [M]+.
Etapa F. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil)butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (5R,6R)-2-alil-6- (3-cloro-5-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropiltio) butan-2-il)morfolin-3-ona (Ejemplo 124, Etapa E) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método), para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida (tR = 17.9 min). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 - 7.44 (m, 6H) , 6.97 - 7.10 (m, 2H) , 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.97 (d, J = 6.46 Hz, 1H) , 4.68 - 4.77 (m, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 4.27 - 4.35 (m, 1H) , 3.12 (d, J = 5.87 Hz, 2H) , 2.94 (d, J = 13.50 Hz, 1H) , 1.78 (s, 2H) , 1.45 (dd, J = 3.42, 6.75 Hz, 6H) , 0.57 (t, J = 7.24 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 560.0 [M]+, 582.0 [M + Na]+.
EJEMPLO 125 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5-fluorofenil ) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-5-fluorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- ( isopropilsulfonil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (Isómero 2) Uno de los compuestos del título se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 124 (tR = 18.37 min) como una espuma. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.29 -7.41 (m, 3H) , 7.12 - 7.20 (m, 2H) , 6.90 - 6.99 (m, 1H) , 6.73 - 6.80 (m, 1H) , 6.61 - 6.69 (m, 1H) , 4.98 - 5.07 (m, 1H) , 4.63 - 4.79 (m, 3H) , 3.19 - 3.29 (m, 1H) , 3.06 - 3.17 (m, 1H) , 2.93 - 3.03 (m, 1H) , 2.79 - 2.92 (m, 1H) , 2.10 - 2.26 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 1H) , 1.43 (s, 8H) , 0.49 - 0.62 (m, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 560.0 [M] +, 582.0 [M + Na]+.
EJEMPLO 126 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (3S, 5S) -5-hidroxihexan-3-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (3S, 5R) -5-hidroxihexan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 1) Etapa A. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (3S) -2-hidroxipentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo A una solución de cloruro de oxalilo (13.13 µ?, 0.150 mmol) en DCM (295 µ?) a -60°C se agregó una solución de (metilsulfinil)metano (21.4 µ?, 0.301 mmol) en DCM (295 µ?) bajo N2. Después de agitarse durante 2 min, una solución de 2- ( (2R, 5Rf 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo (50 mg, 0.100 mmol; Ejemplo 114, Etapa B) en DCM (295 µ?) se agregó, y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. A esta mezcla se agregó trietilamina (70.0 µ?, 0.502 mmol). Después de agitarse a -60°C durante 5 min, la reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente, y apagó (H20, 10 mL) . La solución se extrajo (3 x 20 mL DCM) y los orgánicos se lavaron con H20 y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -l-oxobutan-2-il) morfolin-2-il) acetato de tert-butilo que se usó inmediatamente sin purificación adicional. A un matraz de fondo redondo de 25 mL se agregó 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -l-oxobutan-2-il) morfolin-2-il) acetato de tert-butilo de arriba (0.051 g, 0.1 mmol) y bromuro metilmagnesio, solución 1.4M en tolueno/THF (75:25) (0.079 mL, 0.110 mmol) en THF (0.500 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2h y se permitió alcanzar temperatura ambiente durante la noche. Después de este periodo, el análisis LC S muestra que parece dejarse sobre el material de partida (3 picos: Espectro de masa (ESI) m/z= 544.2 [M + Na]+, 528.1 [M + Na]+ , y 544.2 [M + Na]+). Como un resultado, an unos 0.2 equiv adicionales de bromuro metilmagnesio, solución 1.4M en tolueno/THF (75:25) se agregó y agitó durante lh a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 10 mL) . La mezcla cruda se usó sin purificación adicional en el siguiente reacción asumiendo 100% de rendimiento.
Etapa B. ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil ) -5- ( 4- clorofenil) -4- ( (3S, 5S) -5-hidroxihexan-3-il) -3-oxomorfolin-2- il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4- clorofenil) -4- ( (3S, 5R) -5-hidroxihexan-3-il ) -3-oxomorfolin-2- il) acético (Isómero 1) Uno de los compuestos del titulo se preparó de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (3S) -2- hidroxipentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo (Ejemplo 126, Etapa A) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 114, Etapa C. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5mm; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para · proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida (tR = 15.2 min).
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.33 (d, J= 8.41 Hz, 2H) , 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 2H) , 7.04 (d, J = 8.41 Hz, 2H) , 6.75 (d, J= 7.83 Hz, 1H) , 4.72 - 4.79 (m, 1H) , 4.69 (t, J = 4.50 Hz, 1H) , 4.58 - 4.66 (m, 1H) , 4.29 - 4.43 (m, 1H) , 3.19 (d, J = 4.30 Hz, 1H) , 3.07 (d, J = 4.89 Hz, 1H) , 2.67 - 2.80 (m, 1H) , 1.89 - 2.11 (m, 2H) , 1.19 (d, J=.6.65 Hz, 3H) , 0.71 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 466.2 [M]\ EJEMPLO 127 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (3S,5R) 5-hidroxihexan-3-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2 , 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (3S, 5S) -5-hidroxihexan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 2) Uno de los compuestos del título se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 126 (tR = 16.9 min) como una espuma. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.04 - 7.15 (m, 4H), 6.77 (d, J = 9.00 Hz, 2H) , 4.85 (d, J = 10.17 Hz, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.55 - 3.62 (m, 1H) , 3.15 (dd, J = 2.35, 5.09 Hz, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 1H) , 2.13 - 2.32 (m, 1H) , 1.54 - 1.72 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.26 Hz, 3H) , 0.82 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 466.2 [M]+.
EJEMPLO 128 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-¦il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il)morfolin-2-il) acético (Isómero 1) Uno del compuesto del titulo se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2- il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- fenilciclopropansulfonamida. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 pm; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) que proporciona uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida (tR = 20.2 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.43 - 7.54 (m, 4H) , 7.33 - 7.43 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 1.37 Hz, 1H) , 7.16 - 7.27 (m, 2H), 6.95 - 7.14 (m, 3H) , 4.79 (d, J = 12.52 Hz, 2H) , 4.44 - 4.62 (m, 1H) , 4.33 (s, 1H) , 3.72 - 3.92 (m, 1H) , 2.91 - 3.16 (m, 3H) , 2.30 - 2.47 (m, 1H) , 1.83 - 2.07 (m, 1H) , 1.45 - 1.67 (m, 1H) , 1.06 (d, J = 4.70 Hz, 2H) , 0.93 (d, J = 6.46 Hz, 2H) , 0.51 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 631.1 [M]+.
EJEMPLO 129 Ácido 2-( (2S,5R, 6R)-6-(3-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-oxo-4-( (S) -1- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (N-fenilciclopropansulfonamido) utan-2-il)morfolin-2-il) acético (Isómero 2) Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 128 (tR = 20.8 min) . XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7.35 - 7.57 (m, 5H) , 7.25 - 7.29 (m, 3H) , 7.14 - 7.24 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.22 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.50 - 4.69 (m, 3H) , 3.74 - 3.88 (m, 1H), 2.89 - 3.07 (m, 1H) , 2.72 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 2.51 (d, J = 5.09 Hz, 1H) , 2.28 - 2.42 (m, 1H) , 1.90 - 2.06 (m, 1H), 1.47 - 1.66 (m, 1H) , 0.82 - 1.13 (m, 4H) , 0.54 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z= 631.1 [M]+.
EJEMPLO 130 Ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert- Butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 1) Etapa A. (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona y (2R, 5S, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofénil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona A una solución de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( 1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) morfolin-3-ona (1.0 g, 1.837 mmol) (Ejemplo 112, Etapa B) en THF (4.59 mL) a -78 °C se agregó una solución 1.0M de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (2.2 mL, 2.204 mmol, Fluka, Buchs, Suiza) . A esta mezcla se agregó yodometano (Fluka, Buchs, Suiza) (0.125 mL, 2.02 mmol) a esta temperatura y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después de este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con solución NH4C1 sat. ac. (10 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con 10% hasta 30% de acetona en hexanos (gradiente) , para proporcionar los compuestos del título como una mezcla 2:1 de epímeros en C2. Espectro de masa (ESI) m/z = 580.1 [M + Na]+.
Etapa B. (2S, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi ) butan-2-il ) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-((S)-l-((3, 4-dimetoxibencil) oxi ) butan-2-il ) -2-metilmorfolin-3-ona A una mezcla de (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona y (2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona (620 mg, 1.110 mmol; Ejemplo 130, Etapa A) en THF (2775 µ?) a -78°C se agregó una solución 1.0M de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (1332 µ?, 1.332 mmol). A esta mezcla se agregó alil bromuro (106 µ?, 1.221 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2h a -78 °C, lh a -60 °C, y 2h a -42°C. Después de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 10 mL) . El extracto orgánico se secó sobre MgS04. La solución se filtró y concentró in vacuo para dar el material crudo como un aceite amarillo ligero que se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con un 5% hasta 25% de acetona en hexanos (gradiente) , para proporcionar los compuestos del título como una mezcla 3:1 de diastereómeros. ?? RM (400 MHz, CDC13) d 7.24 (d, J = 7.24 Hz, 2H) , 7.17 - 7.22 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H) , 6.84 - 7.01 (m, 5H) , 6.62 (d, J= 7.63 Hz, 1H) , 5.80 - 6.09 (m, 1H) , 5.08 - 5.27 (m, 2H) , 4.72 (d, J= 19.37 Hz, 2H) , 4.29 - 4.55 (m, 2H) , 3.98 (s, 1H) , 3.85 -3.94 (m, 6H), 3.27 - 3.42 (m, 1H) , 2.93 - 3.09 (m, 1H) , 2.81 -2.93 (m, 1H), 2.44 - 2.70 (m, 1H) , 1.81 - 1.99 (m, 1H) , 1.65 -1.80 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 0.56 - 0.69 (m, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 620.2 [ + Na]+.
Etapa C. (2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) 4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona (2S, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1 hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona Uno del compuesto del título se preparó de ((2S,5R,6R)-2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi ) butan-2-il ) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-( (3, -dimetoxibencil) oxi) utan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 130, Etapa B) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa C. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0% hasta 30% de acetona en hexanos (se dejó en una mezcla isocrática de acetona/hexanos al 10% durante 15 minutos antes se incrementa el gradiente, el aldehido sale primero, el producto deseado llega en 15% de acetona en hexanos), para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.08 - 7.25 (m, 3H) , 6.87 - 7.06 (m, 4H) , 6.61 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.92 - 6.12 (m, 1H) , 5.11 - 5.28 (m, 2H) , 4.66 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 3.56 (t, J = 12.70 Hz, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 1H) , 3.07 - 3.23 (m, 1H) , 2.87 -3.03 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 8.22, 13.69 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 6.26, 13.69 Hz, 1H) , 1.70 - 1.88 (m, 1H) , 1.57 (s, 3H) , 1.28 - 1.46 (m, 3H) , 0.60 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 448.2 [M]+.
La elución adicional proporciona otros de uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.17 - 7.24 (m, 2H) , 6.88 -7.08 (m, 4H) , 6.59 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.69 - 5.86 (m, 1H) , 5.03 - 5.19 (m, 2H) , 4.77 (d, J = 9.59 Hz, 2H) , 4.49 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 3.38 - 3.57 (m, 2H) , 3.25 - 3.38 (m, 1H) , 2.93 (dd, J = 6.36, 14.57 Hz, 1H) , 2.50 - 2.64 (m, 1H) , 1.70 -1.90 (m, 1H) , 1.38 - 1.46 (m, 1H) , 1.31 - 1.37 (m, 2H) , 1.19 (s, 3H) , 0.68 (t, J = 7.43 Hz, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 448.2 [M]+.
Etapa D. (2R, 5R, 6R) -2-AÜ1-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( (S) -1- (tert-butiltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona Los compuestos del titulo se prepararon de (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S,5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona (mezcla de isómeros del Ejemplo 130, Etapa C) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa D. La mezcla cruda se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con 0% y 15% acetonas en hexanos (isocrática de dos etapas), para proporcionar los compuestos del título como una mezcla 3:1 de epimeros en C2. lH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27 (s, 2H) , 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 3.91 Hz, 2H) , 6.66 - 6.76 (ra, 1H) , 5.95 - 6.13 (m, 1H) , 5.13 - 5.28 (m, 1H) , 4.72 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 3.18 - 3.31 (ra, 1H) , 2.80 - 2.97 (ra, 2H) , 2.49 - 2.66 (m, 1H) , 2.39 - 2.50 (m, 1H) , 2.01 - 2.16 (m, 1H) , 1.58 - 1.75 (m, 5H) , 1.28 - 1.32 (m, 9H) , 0.64 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 520.2.
Etapa E. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-( (S) -1- (tert-Butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 1) Uno de los compuestos del titulo se preparó de (2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -1- (tert-butiltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4-( (S) -1- (tert-butiltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona (mezcla de isómeros del Ejemplo 130, Etapa D) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 um; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método), para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida (tR = 19.03 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27 (s, 3H) , 7.17 - 7.22 (m, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.85 (d, J= 8.02 Hz, 2H) , 5.01 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.73, 13.79 Hz, 1H) , 3.27 - 3.43 (m, 1H) , 3.10 - 3.21 (m, 1H) , 2.93 - 3.09 (m, J = 16.04 Hz, 2H) , 2.10 - 2.25 (m, J = 7.04, 16.43 Hz, 1H) , 1.69 - 1.83 (m, 4H) , 1.79 (s, 4H) , 1.42 (s, 9H) , 0.61 (t, J= 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.0 [M]+.
EJEMPLO 131 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2-il) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2- il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert- Butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) - 2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 2) Uno de los compuestos del título se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 130 (tR = 20.2 min) como una espuma. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27 - 7.40 (m, 2H) , 7.13 - 7.18 (m, 1H) , 6.99 - 7.10 (m, 2H) , 6.89 - 6.98 (m, 1H), 6.81 - 6.88 (m, 1H) , 6.55 - 6.66 (m, 1H) , 5.31 - 5.43 (m, 1H) , 5.07 (s, 1H) , 3.63 - 3.75 (m, 1H) , 3.44 - 3.57 (m, 1H), 3.28 (s, 2H) , 2.85 (s, 1H) , 1.93 - 2.07 (m, 1H) , 1.79 - 1.92 (m, 1H) , 1.61 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) , 0.64 (t, J = 7.63 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.0 [M]+.
EJEMPLO 132 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. (IR, 2R) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) propan-l-ol A una solución agitada de ( IR, 2R) -2-amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- ( -clorofenil ) propan-l-ol (340 mg, 1.148 mmol; Intermediario Fl) en metanol (3 mL) se agregó ciclopropancarboxaldehído (87 µ?, 1.15 mmol) y la reacción se agitó a ta durante la noche bajo una atmósfera N2. Después de este tiempo NaBH4 (76 mg, 2.01 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 10 minutos. La reacción se hizo ácida hasta pH 2 con HC1 (solución acuosa 1M) y luego se concentró bajo un vacio. El residuo resultante se dividió entre DCM y NaHC03. La capa acuosa separada se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masa (ESI) m/z = 350.2 [M]+.
Etapa B. (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5-metilmorfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de (IR, 2R)-l-(3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) propan-l-ol (Ejemplo 132, Etapa A) por un procedimiento similar a uno descrito en el Ejemplo 112, Etapa A. El material crudo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0% hasta 40% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.32 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 7.14 (ddd, J = 0.88, 2.05, 8.02 Hz, 1H) , 6.94 - 7.12 (m, 3H) , 6.78 (t, J = 1.66 Hz, 1H) , 6.33 (d, J= 7.82 Hz, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.37 -4.63 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 5.97, 14.18 Hz, 1H) , 2.42 (dd, J = 6.85, 14.28 Hz, 1H) , 1.55 (s, 3H) , 0.37 - 0.45 (m, 2H) , - 0.15 - 0.09 (m, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 390.2 [M]+.
Etapa C. (2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) - 4- (ciclopropilmetil) -5-metilmorfolin-3-ona y (2R, 5R, 6R) -2-Alil-ß- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) - 5-metilmorfolin-3-ona Los compuestos del título se prepararon de (5R, 6R)-6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 132, Etapa B) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa E. El material crudo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (120 g) , eluida con un gradiente de 5% hasta 15% de acetona en hexanos, para proporcionar los compuestos del título como una mezcla 2:1 de diastereómeros . RMN para la mezcla 2:1 de diastereómeros: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.28 - 7.37 (m, 4H) , 7.15 (td, J = 0.98, 8.02 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.02 Hz, 4H) , 6.96 - 7.02 (m, 2H) , 6.76 - 6.83 (m, 2H) , 6.30 - 6.41 (m, 2H) , 5.80 - 6.08 (m, 2H) , 5.27 (dd, J= 1.86, 17.12 Hz, 1H) , 5.02 -5.19 (m, 3H), 4.76 (s, 1H) , 4.59 - 4.67 (m, 2H) , 4.51 (t, J = 4.99 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 5.77, 14.18 Hz, 1H) , 3.32 (dd, J = 5.97, 14.18 Hz, 2H) , 2.74 - 2.86 (m, 4H) , 2.47 (dd, J = 6.75, 14.18 Hz, 2H) , 2.24 (dd, J = 7.14, 14.18 Hz, 1H) , 1.52 - 1.57 (m, 6H) , 0.96 - 1.05 (m, 2H) , 0.35 - 0.48 (m, 4H) , -0.09 - 0.06 (m, 4H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 430.2 [M]+.
Etapa D. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert- Butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4-( (S) -1- (tert-Butilsulfonil)butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del titulo se preparó de una mezcla de (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5-metilraorfolin-3-ona y (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 132, Etapa C) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cs 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como una espuma blanca (tR = 19.13 min) .
XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7.37 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 7.18 (dd, J= 1.17, 8.02 Hz, 1H) , 6.96 - 7.14 (m, 3H) , 6.81 (s, 1H) , 6.38 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.11 (t, J= 6.16 Hz, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 3.50 (dd, J = 5.87, 14.28 Hz, 1H) , 3.20 (d, J = 5.48 Hz, 1H) , 2.98 - 3.11 (m, 1H) , 2.42 (dd, J = 7.04, 14.28 Hz, 1H) , 1.62 (s, 3H), 0.94 - 1.13 (m, 1H) , 0.40 - 0.55 (m, 2H) , 0.03 (d, J = 4.70 Hz, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 448.0 [M]+.
EJEMPLO 133 Ácido 2- ( (2R, bR, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida El compuesto de arriba se sintetizó por el siguiente procedimiento : A una solución de cloruro de ciclopropansulfonilo (1.010 mL, 9.92 mmol) y piridina (2 mL) en DCM (2 mL) se agregó 2-fluoroanilina (0.956 mL, 9.92 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a 50 °C durante 5 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó dietil éter a la reacción (20 mL), y la mezcla se lavó con H20 (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04. Durante la concentración, el material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (80 g) , eluida a través de un método isocrático de dos etapas de 10% y 20% de acetona en hexanos, para proporcionar N- (2-fluorofenil) propan-2-sulfonamida como un sólido blanco opaco. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.56 -7.68 (m, 1H) , 7.06 - 7.24 (m, 3H) , 6.56 (br. s., 1H) , 2.51 (tt, J = 4.89, 8.02 Hz, 1H) , 1.15 - 1.22 (m, 2H) , 0.93 - 1.03 (m, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 216.2 [ + H]+.
El compuesto del título se preparó de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con W-(2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5 um; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar el compuesto del título como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 20.0 min) . La estereoquímica se confirmó por examinación de la estructura de co-cristal del compuesto en complejo con MDM2. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.52 (dt, J = 1.56, 7.82 Hz, 1H) , 7.35 - 7.43 (m, 1H) , 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.28 (m, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.14 - 7.24 (m, 5H) , 7.07 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 4.90 - 4.98 (m, 1H) , 4.82 -4.89 (m, 1H) , 4.44 (t, J = 6.36 Hz, 1H) , 4.34 (dd, J = 8.90, 14.77 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 4.60, 14.77 Hz, 1H) , 3.15 (br. s., 1H) , 3.04 (d, J = 6.46 Hz, 2H) , 2.41 - 2.55 (m, 1H) , 1.83 -2.00 (m, J = 7.04, 8.22 Hz, 1H) , 1.47 - 1.65 (m, J= 2.25, 7.14 Hz, 1H), 0.87 - 1.12 (m, 4H) , 0.49 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 649.0 [M]+.
EJEMPLO 134 Ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Los compuestos del título se obtuvieron como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 133 como una espuma blanca (tR = 20.5 min) . La estereoquímica se confirmó por examinacion de la estructura de co-cristal del compuesto en complejo para MDM2. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.54 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 1H) , 7.30 (s, 2H) , 7.12 - 7.26 (m, 4H) , 7.00 - 7.11 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.59 - 4.72 (m, 2H) , 4.39 (dd, J = 10.37, 14.48 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 12.32 Hz, 1H) , 2.96 (bs, 1H) , 2.81 (dd, J = 7.04, 16.04 Hz, 1H) , 2.38 - 2.58 (m, 2H) , 1.95 (td, J = 7.51, 14.92 Hz, 1H) , 1.43 - 1.61 (m, 1H) , 0.83 - 1.12 (m, 4H) , 0.50 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 649.0 [M]+.
EJEMPLO 135 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (4-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (4-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético N- ( 4-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida El compuesto de arriba se sintetizó por el siguiente procedimiento : A una solución de cloruro de ciclopropansulfonilo (697 mg, 4.96 mmol) en diclorometano (1 mL) y piridina (1 mL) se agregó 4-fluoroanilina (0.476 mL, 4.96 mmol) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó a 50°C durante 5 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. EtOAc se agregó a la reacción y la mezcla se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S0 . Durante la concentración el crudo se purificó por cromatografía instantánea (Combiflash; acetato de etilo/Hexanos) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.30 - 7.33 (m, 2H) , 7.06 - 7.12 (m, 2H) , 3.34 (s, 1H) , 2.48 - 2.55 (m, 1H) , 0.93 - 1.04 (m, 4H) .
Uno de los compuestos del título se preparó de (5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con IV- (4- fluorofenil) ciclopropansulfonamida . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 20.3 min). XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7.39 - 7.46 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.19 - 7.28 (m, 3H) , 7.10 - 7.18 (m, 4H) , 7.06 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 4.84 (td, J = 7.43, 9.19 Hz, 2H) , 4.33 - 4.48 (m, J = 8.80 Hz, 2H) , 3.80 (dd, J = 4.79, 14.38 Hz, 2H) , 2.95 - 3.14 (m, 2H) , 2.31 - 2.42 (m, 1H) , 1.84 - 2.00 (m, 1H), 1.51 - 1.65 (m, 1H) , 1.00 - 1.10 (m, 2H) , 0.89 -1.00 (m, 2H) , 0.50 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 649.0 [M]+.
EJEMPLO 136 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) - 1- (A7- ( 4-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (4-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 135 como una espuma blanca (tR = 20.7 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.39 - 7.49 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.23 - 7.28 (m, 2H) , 7.04 - 7.22 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.61 - 4.79 (m, 3H) , 4.49 (dd, J = 9.49, 14.18 Hz, 1H) , 3.74 (dd, J = 3.62, 14.38 Hz, 2H) , 2.89 (dd, J = 6.65, 16.24 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 5.48, 16.24 Hz, 1H) , 2.27 - 2.40 (m, 1H) , 1.95 (dd, J = 7.04, 8.61 Hz, 1H) , 1.50 - 1.66 (m, 1H) , 0.85 - 1.09 (m, 4H) , 0.53 (t, J = 7.53 Hz, 3H) .
Espectro de masa (ESI) m/z = 649.0 [M]+.
EJEMPLO 137 Ácido 2- ( (21?, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (5) -1- ( (2-clorofenil) sulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2-clorofenil) sulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-clorotiofenol . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 19.7 min) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.20 (dd, J = 1.27, 7.92 Hz, 1H) , 7.50 - 7.66 (m, 3H) , 7.31 - 7.39 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.21 - 7.26 (m, 3H) , 7.13 - 7.20 (m, 1H) , 7.00 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 7.24 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 7.04 Hz, 1H) , 4.57 (dd, J = 5.28, 6.65 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.00, 14.48 Hz, 1H) , 3.35 - 3.50 (m, 2H), 2.97 - 3.17 (m, 2H) , 2.06 - 2.23 (m, 1H) , 1.45 -1.64 (m, 1H) , 0.52 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 610.8 [M] \ EJEMPLO 138 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2-clorofenil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2-clorofenil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se obtuvo como segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 137 como una espuma blanca (tR = 20.6 min) . XH R N (400 MHz, CDC13) d 8.15 (dd, J = 1.56, 7.83 Hz, 1H) , 7.48 - 7.65 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 8.41 Hz, 2H) , 7.21 (td, J = 0.98, 8.02 Hz, 1H) , 7.04 - 7.15 (m, 4H) , 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.87 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.47 (dd, J = 9.59, 14.28 Hz, 1H) , 3.41 (dd, J = 2.54, 14.28 Hz, 1H) , 3.32 (br. s., 1H) , 3.21 (dd, J = 5.97, 16.53 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 5.87, 16.43 Hz, 1H) , 2.10 - 2.25 (m, 1H) , 1.50 - 1.65 (m, 1H) , 0.50 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 610.8 [M]+.
EJEMPLO 139 Ácido 2- ( (2R, 52?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) (ciclopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) (ciclopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R,SR)- 6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con ciclopentil mercaptan. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 18.5 min). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.22 (ddd, J = 6.46, 8.61, 12.52 Hz, 5H) , 7.12 -7.17 (m, J = 1.17, 1.96 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 7.82 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 6.65 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 6.65 Hz, 1H) , 4.62 (t, J = 6.06 Hz, 1H) , 3.89 (dd, J = 9.00, 13.50 Hz, 1H) , 3.19 - 3.39 (m, 2H) , 2.98 - 3.04 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 2.64, 13.99 Hz, 1H) , 1.87 - 2.12 (m, 5H) , 1.75 (br. s., 2H) , 1.60 (d, J = 4.11 Hz, 3H) , 0.46 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 568.1 [M]+.
EJEMPLO 140 Ácido 2- ( (2i?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 139 como una espuma blanca (tR = 19.2 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.21 (dd, J = 1.08, 2.05 Hz, 1H) , 7.05 - 7.18 (m, 4H) , 6.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.07 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.77 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.07 (t, J = 10.86 Hz, 1H) , 3.40 (quin, J = 8.12 Hz, 1H) , 3.23 (dd, J = 6.46, 16.43 Hz, 1H) , 3.00 (dd, J = 4.99, 16.33 Hz, 1H) , 2.89 (d, J = 12.32 Hz, 1H) , 2.07 (d, J = 7.43 Hz, 5H), 1.81 - 1.94 (m, 2H) , 1.53 - 1.79 (m, 3H) , 0.57 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 568.1 [M]+.
EJEMPLO 141 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclobutilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5Rr 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (ciclobutilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5J ,6.R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con ciclobutanotiol (preparado del bromuro de alquilmagnesio correspondiente y sulfuro en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 212, Etapa A) . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de eCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 17.8 min) .
*H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.23 - 7.28 (m, 2H) , 7.21 (s, 2H) , 7.16 (d, J =-9.39 Hz, 2H) , 7.06 - 7.12 (m, 1H) , 6.95 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 6.65 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.06 Hz, 1H) , 3.66 (quin, J = 8.17 Hz, 1H) , 3.02 (d, J = 6.26 Hz, 2H) , 2.72 (dd, J = 2.64, 14.18 Hz, 2H) , 2.38 - 2.62 (m, 3H) , 2.17 - 2.30 (m, 2H) , 1.93 - 2.10 (m, 3H) , 1.44 - 1.59 (m, 1H) , 0.46 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 554.2 [ ]+.
EJEMPLO 142 Ácido 2- ( (2R, SR, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) 1- (ciclobutilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 ( (S) -1- (ciclobutilsulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 141 como una espuma blanca (tR = 18.3 min) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.33 (d, J = 8.61 Hz, 3H) , 7.20 - 7.26 (m, 1H) , 7.06 - 7.18 (m, 3H), 6.83 - 6.90 (m, 1H) , 5.02 - 5.13 (m, 1H) , 4.63 -4.79 (m, 2H) , 3.88 - 4.05 (m, 1H) , 3.70 - 3.86 (m, 1H) , 3.17 - 3.40 (m, 2H) , 2.95 - 3.08 (m, 1H) , 2.50 - 2.82 (m, 3H) , 2.26 - 2.44 (m, 3H) , 2.15 - 2.24 (m, 2H) , 1.54 - 1.73 (m, 1H) , 0.57 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 554.0 [ ]+.
EJEMPLO 143 Ácido 2- ( {2Rr 52?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) 1- (neopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) 1- (neopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R)-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con neopentiltiol (preparado del bromuro de alquilmagnesio y sulfuro correspondiente en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 212, Etapa A). El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 21.1 min) . 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.23 - 7.28 (m, 2H) , 7.21 (s, 3H) , 7.14 - 7.17 (m, 1H) , 7.05 - 7.12 (m, 1H) , 6.95 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 6.46 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 6.65 Hz, 1H) , 4.60 (t, J = 6.06 Hz, 1H) , 3.82 - 3.97 (m, 1H) , 3.01 (d, J = 6.46 Hz, 2H), 2.77 - 2.95 (m, 3H) , 1.95 - 2.10 (m, 1H) , 1.41 - 1.56 (m, 1H), 1.16 (s, 10H), 0.38 - 0.52 (m, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.2 [ ]+.
EJEMPLO 144 Ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5)-1- (neopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5K, 6?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -1- (neopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 143 como una espuma blanca (tR = 20.6 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.33 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.21 - 7.26 (m, 1H) , 7.12 - 7.18 (m, J = 6.26 Hz, 3H) , 7.10 (t, J = 1.86 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.76 (dd, J = 4.89, 6.85 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 3.26 (dd, J = 6.94, 16.33 Hz, 1H) , 2.87 - 3.07 (m, 5H) , 2.07 - 2.26 (m, 1H) , 1.48 - 1.71 (m, 1H) , 1.27 (s, 10H) , 0.56 (t, J = 7.43 Hz, 3H) .
Espectro de masa (ESI) m/z = 570.2 [M]+.
EJEMPLO 145 Ácido 2- ( (22?, 52?, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( isopropilsulfonil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 52?, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de ( 12?, 2R) -2-amino-2- ( -clorofenil ) -1- (3, 5-diclorofenil) etanol (Intermediario C7) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa A. El material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0% hasta 30% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como un sólido. XH R N (400 MHz, CDC13) d 7.29 - 7.36 (m, 3H) , 6.96 -7.06 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 1.96 Hz, 2H) , 6.20 (s, 1H) , 4.54 -4.63 (m, 2H) , 4.38 - 4.48 (m, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 355.4 [M - H]+.
Etapa B. (bR, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi ) butan-2-il ) morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de ( 5R, 6R) -5- ( -clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 145, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa B. El material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0% hasta 30% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.34 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.27 - 7.29 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 8.41 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 1.56 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 0.78 Hz, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 4.76 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.35 - 4.51 (m, 4H) , 3.98 (s, 1H) , 3.92 (d, J = 4.89 Hz, 6H) , 3.39 (dd, J = 4.11, 9.78 Hz, 1H) , 3.17 - 3.31 (m, 1H) , 1.82 - 1.96 (m, 1H) , 1.63 - 1.74 (m, 1H) , 0.65 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 600.0 [M + Na]+.
Etapa C. (5í?, 6R) -5- ( 4-clorofenil ) -6- (3, 5-diclorofenil ) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il)morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de (5R, 6R) -5- {4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ((3,4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 145, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa C. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida con un gradiente de 0% hasta 30% de acetona en hexanos (eluida en una mezcla isocrática de acetona/hexanos al 15% durante 15 minutos antes se incrementa el gradiente, el aldehido sale primero) , para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.35 - 7.41 (m, 2H) , 7.26 - 7.32 (m, 2H) , 7.09 - 7.21 (m, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 4.54 - 4.67 (m, 2H) , 4.43 (d, J = 2.15 Hz, 2H) , 3.58 - 3.81 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 3.62, 5.58 Hz, 1H) , 1.93 (ddd, J = 7.43, 8.51, 13.99 Hz, 1H) , 1.52 (ddd, J = 6.06, 7.53, 13.79 Hz, 1H), 0.75 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI ) m/z = 427.4 [M - H]+.
Etapa D. (5R, 6i?) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropiltio) butan-2-il) morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de {5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 145, Etapa C) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa D, reemplazando etanotiol en con isopropiltiol . La mezcla cruda se concentró y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, en una elución isocrática con 5% acetonas en hexanos, para proporcionar el compuesto de arriba. 1H R N (400 MHz, CDC13) d 7.33 - 7.40 (m, 2H) , 7.31 (t, J = 1.96 Hz, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 1.96 Hz, 2H) , 5.22 (d, J = 16.43 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 1.17, 16.04 Hz, 1H) , 4.43 (s, 2H), 4.11 (s, 1H) , 3.18 - 3.31 (m, 1H) , 2.74 - 2.88 (m, 2H) , 1.70 (d, J = 7.24 Hz, 1H) , 1.37 - 1.51 (m, 1H) , 1.18 -1.27 (m, 6H) , 0.75 (t, J = 7.34 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 585.2 [M - H]+.
Etapa E. (2R, 5R, 6R) -2-alil-5- ( 4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropiltio) butan-2-il) morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-5- ( 4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropiltio) butan-2-il) morfolin-3-ona Los compuestos de arriba se prepararon de {5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropiltio) butan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 145, Etapa D) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa E. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluido a través de un método isocrático de dos etapas de 5% y 10% de acetona en hexanos, para proporcionar los compuestos del título. Espectro de masa (ESI) m/z = 527.2 [M] + para ambos isómeros.
Etapa F. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil ) -6- ( 3 , 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido ( (2S, 5J¾, 6R) clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil ) -4- ( (5) -1- ( isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó del isómero de elución rápido del Ejemplo 145, Etapa E, por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) , para proporcionar uno de los compuestos del título (tR = 18.7 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.36 (dd, J = 8.41, 12.91 Hz, 4H) , 7.27 (t, J = 1.86 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 1.76 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 6.26 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 4.79, 6.94 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 3.33 - 3.47 (m, 1H) , 3.04 - 3.20 (m, 3H) , 2.95 (dd, J = 2.25, 13.79 Hz, 1H) , 2.16 (dt, J = 2.35, 7.04 Hz, 1H) , 1.54 - 1.70 (m, 1H) , 1.45 (dd, J = 4.30, 6.85 Hz, 6H) , 0.57 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 575.0 [M -H] + .
EJEMPLO 146 Ácido 2- ( {2R, SR, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) ( ( S) -1- ( isopropilsulfonil ) butan-2-i1 ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3 diclorofenil) -4-((S)-l- (isopropilsulfonil) butan-2-i1) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó del isómero de elución más lento del Ejemplo 145, Etapa E) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cía 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) , para proporcionar uno de los compuestos del titulo (tR = 19.5 min). lR RMN (400 Hz, CDC13) d 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 1.57 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.57 Hz, 2H) , 4.98 - 5.04 (m, 1H) , 4.71 - 4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 1H) , 3.98 - 4.11 (m, 1H) , 3.23 (dd, J = 6.55, 16.33 Hz, 1H) , 3.11 (quin, J = 6.90 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J = 5.09, 16.43 Hz, 1H) , 2.86 (dd, J = 1.96, 13.50 Hz, 1H) , 2.12 - 2.23 (m, 1H) , 1.57 - 1.67 (m, 1H) , 1.43 (dd, J = 4.60, 6.75 Hz, 6H) , 0.56 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 575.0 [M - H]+.
EJEMPLO 147 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil ) -6- ( 3, 5-diclorofenil ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. (2R, 5R, 6R) -2-alil-5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il ) morfolin-3- ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) morfolin-3-ona Los compuestos de arriba se prepararon de (5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 145, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D y E, reemplazando etanotiol en la Etapa D con tert-butiltiol . El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluido a través de un método isocrático de dos etapas de 5% y 10% de acetona en hexanos, para proporcionar los compuestos de arriba. Espectro de masa (ESI) m/z = 539.1 [M - H]+ para ambos isómeros.
Etapa B. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- ( 3 , 5-diclorofenil ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó del isómero de elución más rápido del Ejemplo 147, Etapa A, por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método), para proporcionar uno de los compuestos del titulo (tR = 20.0 min) . 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 7.34 (td, J = 8.61, 10.17 Hz, 4H) , 7.25 (t, J = 1.86 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 1.76 Hz, 2H) , 5.11 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.26 Hz, 1H) , 4.71 (t, J = 5.77 Hz, 1H) , 3.93 - 3.93 (m, 1H) , 3.89 - 4.01 (m, J = 9.39 Hz, 1H) , 3.02 - 3.16 (m, 2H) , 2.94 (dd, J = 2.25, 13.60 Hz, 1H) , 2.07 - 2.23 (m, 1H) , 1.54 - 1.70 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.54 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 590.0 [M - H]+.
EJEMPLO 148 Ácido 2- ( {ZR, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4-( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó del isómero de elución más lento del Ejemplo 147, Etapa A, por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa . F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método), para proporcionar uno de los compuestos del titulo (tR = 20.6 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.35 (d, J = 8.41 Hz, 2H) , 7.22 (t, J = 1.86 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.22 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 1.76 Hz, 2H) , 5.04 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.71 - 4.76 (m, J = 11.74 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.02 (dtd, J = 3.33, 9.88, 13.40 Hz, 1H) , 3.19 - 3.36 (m, J = 6.85, 16.24 Hz, 2H) , 2.98 (dd, J = 4.89, 16.43 Hz, 1H) , 2.86 - 2.93 (m, J = 2.74 Hz, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 1H) , 1.58 - 1.70 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.55 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 590.0 [M - H]+.
EJEMPLO 149 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se preparó con el siguiente procedimiento : A una solución de ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 120) (75 mg, 0.135 mmol) en MeOH (0.270 mL) y benceno (1.080 mL) se agregó ( trimetilsilil ) diazometano 2.0 M en hexanos (0.135 mL, 0.270 mmol) a 0°C gota a gota. Después de agitación durante 2 horas a 0°C, la reacción se concentró bajo presión reducida. El material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna pre-empacada Redi-Sep de gel de sílice (12 g) , eluido por un método de gradiente en etapa desde 5% hasta 25% de acetona en hexanos en cinco incrementos, para proporcionar 2- ( [2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofení1 ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo como una espuma. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.18 - 7.22 (m, 4H) , 7.12 - 7.17 (m, 1H) , 7.08 (t, J = 7.73 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 6.65 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 6.65 Hz, 1H) , 4.62 (dd, J = 3.91, 7.83 Hz, 1H) , 3.88 (dd, J = 8.80, 13.69 Hz, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.23 - 3.35 (m, 1H) , 2.97 - 3.09 (m, J = 7.83 Hz, 1H) , 2.82 - 2.96 (m, 2H) , 1.98 - 2.16 (m, 1H), 1.54 - 1.67 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 0.47 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.2 [ -H]\ EJEMPLO 150 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se preparó de ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (Ejemplo 121) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 149. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (12 g) , eluido por un método de gradiente en etapa desde 5% hasta 25% de acetona en hexanos en cinco incrementos, para proporcionar 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) utan-2-i1) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo como una espuma. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.29 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.16 - 7.21 (m, 1H) , 7.05 - 7.16 (m, 4H) , 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.69 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.05 (dd, J. = 8.51, 13.60 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.22 - 3.35 (m, 1?) , 3.05 - 3.16 (m, J = 4.70 Hz, 1H) , 2.86 - 3.03 (m, 2H) , 2.18 (s, 1H) , 1.62 - 1.76 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 0.56 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.2 [M - H]+.
EJEMPLO 151 (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( fcert-butil sulfoni 1 ) butan-2 -i 1 ) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -2- ( 2-hidroxietil ) morfolin-3-ona El compuesto del título se preparó a través del siguiente procedimiento: A una solución de 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (65 mg, 0.114 mmol, Ejemplo 150) en THF (0.114 mL) se agregó super hidruro (trietilborohidruro de litio, solución 1.0 M en THF) (0.239 mL, 0.239 mmol). Después de 15 minutos LC/MS muestra conversión completa para el producto deseado, y MeOH (0.5 mL) se agregó gota a gota. Luego, el compuesto peroxomonosulfato de potasio (oxona) (210 mg, 0.342 mmol) en agua (2 mL) se agregó gota a gota durante 1 minuto. Después de una hora, se agregó NaHS03 acuosa saturada (1 mL) a temperatura ambiente. Se observó una exotermia. La reacción se extrajo con dietil éter (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y evaporaron bajo un vacio. El material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (12 g) , eluido por un método de gradiente en etapa desde 10% hasta 40% de acetona en hexanos en seis incrementos, para proporcionar el compuesto del título. 1ti R N (400 MHz, CDC13) d 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.18 - 7.23 (m, 1H) , 7.06 - 7.17 (m, 4H) , 6.87 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = '9.78 Hz, 1H) , 4.51 (t, J = 5.48 Hz, 1H) , 4.06 (dd, J = 10.17, 13.50 Hz, 1H) , 3.89 - 3.97 (m, 1H) , 3.78 - 3.87 (m, 1H) , 3.23 -3.40 (m, 1H), 2.83 (d, J = 13.50 Hz, 1H) , 2.31 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 2.14 - 2.26 (m, 1H) , 1.56 - 1.69 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.53 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 542.2 [M]+.
EJEMPLO 152 {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3-ona El compuesto del título se preparó de 2- ( (2R, 5R, 6R) -4-( (S) -1- (tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 149) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 151. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (12 g) , eluido por un método de gradiente en etapa desde 10% hasta 30% de acetona en hexanos en seis incrementos, para proporcionar el compuesto del título como una espuma. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.30 - 7.37 (m, 2H) , 7.20 - 7.25 (m, 4H) , 7.15 (t, J = 8.02 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.50 (t, J = 6.85 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 9.10, 13.60 Hz, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 3.26 - 3.42 (m, 1H) , 2.86 -3.04 (m, J = 2.54 Hz, 1H) , 2.07 - 2.42 (m, 3H) , 1.57 - 1.71 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 0.55 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.2 [M - H]+.
EJEMPLO 153 {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (2-metoxietil) morfolin-3-ona El compuesto del titulo se preparó con el siguiente procedimiento : A una solución de (2R, 5R, 6R) -4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3-ona (40 mg, 0.074 mmol, Ejemplo 152) en DMF (0.737 mL) se agregó primero hidruro de sodio (60% en aceite; 2.95 mg, 0.074 mmol) a 0°C y luego yoduro de metilo (0.005 mL, 0.081 mmol) . La reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas, después de cuyo periodo la mezcla cruda se concentró. Purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma blanca (tR = 21.4 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 3.62, 4.79 Hz, 4H) , 7.15 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 7.24 Hz, 1H) , 4.45 (dd, J = 5.48, 7.82 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.90, 13.79 Hz, 1H) , 3.48 - 3.67 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 2.89 - 3.02 (m, 1H) , 2.24 - 2.37 (m, 2H) , 2.07 - 2.22 (m, 1H) , 1.55 - 1.72 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.54 (t, J = 7.53 Hz, 3H) .
Espectro de masa (ESI) m/z = 556.2 [ ]+.
EJEMPLO 154 Ácido 2-( {2R,5R, 6£)-4-( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético bromo-2-ciclopropilacetato de etilo racémico El compuesto de arriba se preparó al agregar una solución de ácido 2-ciclopropilacético (24.7 g, 247 mmol) en DCE anhidro (250 mL) a cloruro de tionilo (22 mL, 302 mmol) gota a gota durante 5 minutos a 25°C. Después de colocar a reflujo durante 2 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y N-bromosuccinimida (53.6 g, 301 mmol) y bromuro de hidrógeno (solución acuosa al 48%; 0.195 mL, 1.727 mmol) se agregaron sucesivamente a 25°C. La mezcla se colocó a reflujo durante 3 días, luego enfrió hasta temperatura ambiente.
Se agregó EtOH absoluto (200 mL) y la solución café oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en tetracloruro de carbono (300 mL) y filtró a través de un filtro de vidrio. El filtrado se concentró bajo la presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 330 g x 2, acetato de etilo al 5% en hexanos) para proporcionar 2-bromo-2-ciclopropilacetato de etilo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.24 (m, 2 H) , 3.58 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 1.58 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2 H) , 0.53 (m, 1H) , 0.42 (m, 1H) , 1.3 (t, J = 8.0 Hz, 3 H) .
Etapa A. 2- ( {2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropilacetato de etilo El compuesto de arriba se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una solución de ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4 -clorofenil ) morfolin-3-ona (4.3 g, 13.35 mmol) (Ejemplo 112, Etapa A) en DMF (26.7 mL) se agregó hidruro de sodio (1.068 g, 26.7 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se agregó 2-bromo-2-ciclopropilacetato de etilo racémico (3.71 mL, 26.7 mmol) en DMF (40 mL) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con NH4C1 sat. (10 mL) y diluyó con dietil éter (10 mL) . La solución se lavó con ácido cítrico al 10% (10 mL) , NaHC03 al 5% (10 mL) , agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , luego se secó con MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (120 g) eluida con 20% hasta 50% de acetona en hexanos 2- ( {2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil) -5-oxomorfolino ) -2-ciclopropilacetato de etilo como una mezcla 1.2:1 de epímeros que se tomaron en la siguiente etapa como una mezcla. Espectro de masa (ESI) m/z = 448.0 [M - H]+.
Etapa B. (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2?) -1- ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona y {5R, 6R) -6- (3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- hidroxietil) morfolin-3-ona Los compuestos de arriba se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una solución de 2- (( 2R, 3R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( - clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropilacetato de metilo (3.6 g, 8.29 mmol) (Ejemplo 154, Etapa A) en THF (8.29 mL) se agregó super hidruro ( trietilborohidruro de litio, solución 1.0 M en THF) (17.4 mL, 17.4 mmol) a 0°C. Después de 15 minutos LCMS muestra conversión completa para el producto deseado. Se agregó MeOH (3 mL) gota a gota durante 1 minuto. Luego, el compuesto peroxomonosulfato de potasio (oxona) (15.29 g, 24.87 mmol) en agua (60 mL) se agregó gota a gota durante 10 minutos. Después de 1 hora, se agregó NaHS03 acuoso saturado (9 mL) a temperatura ambiente. La reacción se extrajo con dietil éter (2 x 60 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC>4, filtraron, y evaporaron bajo un vacio. El material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (330 g) , eluida con isocrático 20% de acetona en hexanos, para proporcionar ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (R) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (isómero de elución rápido) y ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil ) morfolin-3-ona (isómero de elución lento) como sólidos blancos opacos.
Datos de caracterización para isómero de elución rápido, {5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -1-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.23 (d, J = 8.41 Hz, 3H) , 7.12 (d, J = 17.41 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 8.41 Hz, 2H) , 6.73 - 6.79 (m, 1H), 4.49 - 4.63 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 3.52 - 3.69 (m, 2H) , 2.28 - 2.39 (m, 1?) , 1.31 - 1.46 (m, 1H) , 0.55 (s, 2H) , 0.22 - 0.31 (m, 1H) , -0.04 - 0.05 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 405.4 [M - H]+.
Datos de caracterización para isómero de elución lento, (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona: 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7.04 - 7.25 (m, 7H) , 6.79 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 4.26 - 4.42 (m, 2H) , 3.50 - 3.59 (m, 1H) , 3.13 - 3.36 (m, 2H) , 2.88 (br. s., 1H) , 0.79 (ddd, J = 3.03, 4.94, 7.87 Hz, 1H) , 0.40 - 0.57 (m, 2H) , 0.11 - 0.23 (m, 1H), -0.10 - 0.06 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 405.4 [M - H]+.
Etapa C. (5£, 6R) -A- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil ) morfolin-3-?? (Ejemplo 154, Etapa B, isómero de elución lento) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa D, reemplazando etanotiol con tert-but iltiol . La mezcla cruda se concentró y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida a través de un método isocrático de dos etapas de 5% y 10% de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masa (ESI) m/z = 478.2 [M] + .
Etapa D. (5i, 6R) -2-alil-4 - ( (S) -2- ( ert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de ( 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa C) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa E. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluido a través de un método de isocrático de tres etapas de 0% , 5% y 10% de acetona en hexanos, para proporcionar (( 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -l-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona as a 2:1 mezcla de isómeros a C2. Espectro de masa (ESI) m/z = 518.2 [M] + para ambos isómeros.
Etapa E. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5 (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de {5R,6R)-2-alil-4- ( (S) -2- ( ert-butiltio) -l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa D) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) , para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida (tR = 18.4 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.28 (s, 5H) , 7.06 - 7.17 (m, 3H) , 5.10 (d, J = 4.70 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 4.70 Hz, 1H) , 4.50 (t, J = 6.16 Hz, 1H) , 3.74 - 3.98 (m, 1H) , 2.90 - 3.16 (m, J = 5.67 Hz, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) , 1.09 - 1.28 (m, 1H) , 0.22 - 0.43 (m, 2H) , -0.13 - 0.07 (m, 1H) , -0.69 hasta -0.66 (bs, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 568.1 [M]+.
EJEMPLO 155 Ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5 (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 154 como una espuma blanca (tR = 18.9 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.48 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.21 - 7.40 (m, 5H) , 7.04 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.23 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.85 - 4.98 (m, J = 2.54 Hz, 2H) , 4.30 - 4.54 (m, 1H) , 3.44 (dd, J = 7.24, 16.24 Hz, 1H) , 3.11 -3.25 (m, J = 4.60, 16.14 Hz, 2H) , 2.72 - 2.93 (m, 1H) , 1.62 (s, 9H) , 0.43 - 0.76 (m, 2H) , -0.07 - 0.13 (m, 1H) , -0.72 hasta -0.54 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 569.2 [M + H]+.
EJEMPLO 156 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con isopropiltiol . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5 pm; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida y una espuma blanca (tR = 17.3 min). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (m, 2H) , 7.08 - 7.23 (ra, 6H) , 5.09 (d, J = 4.70 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.06 Hz, 1H) , 3.72 - 3.98 (m, 1H) , 2.95 - 3.22 (m, 5H) , 1.56 - 1.80 (m, 1H) , 1.34 (dd, J = 4.70, 6.85 Hz, 6H) , 0.20 - 0.52 (m, 2H) , -0.12 - 0.08 (m, 1H) , -0.86 hasta -0.56 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 554.1 [M]+.
EJEMPLO 157 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( isopropilsulfonil ) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 156 como una espuma blanca (tR = 17.8 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.37 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.02 - 7.24 (m, 4H) , 6.85 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.69 -4.81 (m, 2H), 4.16 - 4.38 (m, 1H) , 3.20 - 3.34 (m, 2H) , 3.05 - 3.19 (m, 2H) , 2.92 - 3.04 (m, 2H) , 1.37 - 1.49 (m, 6H) , 0.24 - 0.58 (m, 2H) , -0.26 hasta -0.01 (m, 1H) , -0.89 hasta - 0.69 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 554.2 [M]+.
EJEMPLO 158 Ácido 2- ( {2R, 5Rr 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6 clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de {5R, 6R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (del Ejemplo 133) . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5 pm; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida y una espuma blanca (tR = 20.6 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.43 (t, J = 7.70 Hz, 1H) , 7.23 - 7.34 (m, 5H) , 7.06 - 7.21 (m, 6H) , 4.93 - 5.06 (m, 1H) , 4.82 (d, J = 5.62 Hz, 1H) , 4.33 (t, J = 6.24 Hz, 2H) , 3.69 -3.90 (m, 1H), 3.06 (d, J = 4.40 Hz, 1H) , 2.98 (d, J = 6.60 Hz, 1H) , 2.40 (br. s., 2H) , 1.31 - 1.56 (m, 1H) , 0.75 - 1.00 (m, 5H) , 0.16 - 0.55 (m, 2H) , -0.17 - 0.11 (m, 1H) , -0.99 hasta -0.59 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 661.0 [M]+.
EJEMPLO 159 Ácido 2-( (2£,5í?, 6#)-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-( (S)-l ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3 oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) 5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 158 como una espuma blanca (tR = 21.1 min) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.61 (br. s., 1H) , 7.36 - 7.46 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.03 - 7.27 (m, 7H) , 6.92 (d, J = 6.11 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.03 Hz, 1H) , 4.69 - 4.78 (m, 2H) , 4.57 (br. s., 1H) , 3.84 - 4.07 (m, 1H) , 2.77 (br. s., 1H) , 2.46 (br. s., 3H) , 0.81 - 1.16 (m, 6H) , 0.14 - 0.50 (m, 2H) , -0.19 (br. s., 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 661.0 [M]+.
EJEMPLO 160 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) - 1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2- il) acético o ácido 2- ( (2S, 5J¾, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4- clorofenil) -4- ( ( S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2- il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de una mezcla de ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4- clorofenil) -4- ( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5. , 6i ) -6-(3-clorofenil) -5- (4 -clorofenil) -4- ( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético que se preparó en el Ejemplo 243 Etapa E. Los compuestos se purificaron por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep i$ 5 µp\; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 17.0 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.28 - 7.38 (m, 4H) , 7.14 - 7.27 (m, 4H) , 4.82 - 4.98 (m, 2H) , 4.71 (t, J = 6.16 Hz, 1H) , 3.11 (dd, J = 6.26, 9.00 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H) , 2.33 (s, 1H) , 1.77 - 1.96 (m, 1H) , 1.53 - 1.73 (m, 1H) , 1.08 - 1.29 (m, 2H) , 0.85 - 1.07 (m, 4H) , 0.57 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 569.2 [M]+.
EJEMPLO 161 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -4- ( ( S) -1- ( N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 160 como una espuma blanca (tR = 18.3 min) . ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 77.32 (d, J = 8.41 Hz, 2H) , 7.12 - 7.28 (m, 2H) , 7.06 (td, J = 2.01, 3.81 Hz, 2H) , 6.81 - 6.96 (m, 2H) , 4.55 - 4.88 (m, 3H) , 3.36 (dd, J = 7.04, 16.24 Hz, 1H) , 3.18 (dd, J = 2.74, 4.89 Hz, 1H) , 2.86 - 2.99 (m, 5H) , 2.34 (br. s., 1H) , 1.93 (s, 1H), 1.64 - 1.81 (m, 1H) , 1.22 (d, J = 3.33 Hz, 2H) , 0.97 - 1.11 (m, 3H), 0.63 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 569.2 [M]+.
EJEMPLO 162 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) - 6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -5-metil-3-oxomorfolin-2- il) acético o ácido 2- ( (2S, 5J¾r 6R) -4- ( (S) -1- ( tert- butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) - 5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto de arriba se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una solución de (2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4- clorofenil) propan-l-ol (Intermediario F2, 300 mg, 1.013 mmol) e imidazol, 99+%, cristalino (138 mg, 2.026 mmol) en DMF (1 mL) se agregó tert-butildimetilclorosilano (168 mg, 1.114 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 45°C. Después de este periodo la mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . El extracto orgánico se secó sobre MgSC>4. La solución se filtró y concentró bajo un vacío para dar el material crudo como un aceite amarillo ligero. El material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna pre-empacada Redi-Sep de gel de sílice (120 g) , eluida con isocrático 70/25/5 DCM/Acetona/MeOH con 0.1% de trietilamina para proporcionar (2R) -1- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- (3-cloro enil) -2- (4-clorofenil) propan-2-amina como aceite amarillo ligero (segunda fracción mayor fuera de la columna) . 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 7.30 - 7.39 (m, 2H) , 7.26 - 7.29 (m, 2H) , 7.22 - 7.26 (m, 1H) , 7.13 - 7.20 (m, 2H) , 6.89 - 7.02 (m, 1H) , 4.66 (s, 1H) , 2.18 (s, 1H) , 1.27 (d, J = 2.15 Hz, 3H) , 0.77 -0.81 (m, 9H) , -0.26 (s, 3H) , -0.42 hasta -0.36 (m, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 410.2 [M]+.
Etapa B. [R) -1- ((( IR, 2R) -1- (( ert-butildimetilsilil) oxi) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) propan-2-il) amino) butan-2-ol El compuesto de arriba se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: Una mezcla de ( IR, 2R) -1- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-(3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) propan-2-amina (380 mg, 0.926 mmol) (Ejemplo 162, Etapa A) , trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (40.2 mg, 0.065 mmol) y (i?) - ( + ) -1, 2-epoxibutano, 98% (0.334 mL, 4.63 mmol) en acetonitrilo (3.086 rtiL) se calentó en un microondas a 130 °C durante 8 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida luego dividió entre acetato de etilo (3 x 30 mL) y agua (30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se agitaron sobre sulfato de magnesio anhidro y filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. La mezcla cruda se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masa (ESI) m/z = 482.2 [M]+.
Etapa C. (S)-l-( (lR,2R)-l-{ ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) propan-2-il) -2-etilaziridina El compuesto de arriba se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una solución a temperatura ambiente de trifenilfosfina (303 mg, 1.154 mmol) y (R) -1- ( ( ( IR, 2R) -1- ( ( tert-butildimetilsilil ) oxi) -1- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) propan-2-il) amino) butan-2-ol (454 mg, 0.962 mmol, Ejemplo 162, Etapa B) disuelta en THF (1.9 mL) se agregó azodicarboxilato de dietilo, solución al 40% en peso en tolueno (454 µ?,, 1.154 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla cruda se concentró, adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (80 g) , eluida con isocrático 5% de acetona en hexanos, para proporcionar ( 5) -1- ( ( IR, 2R) -1- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) propan-2-il) -2-etilaziridina como aceite amarillo ligero. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.12 - 7.17 (m, 2H) , 7.04 -7.09 (m, 2H) , 6.95 - 7.01 (m, 1H) , 6.84 (t, J = 7.82 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 1.96 -2.06 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H) , 1.25 - 1.34 (m, 1H) , 1.22 (d, J = 2.93 Hz, 1H) , 1.10 - 1.17 (m, 2H) , 1.08 (s, 3H) , 0.93 (t, J = 7.43 Hz, 3H), 0.81 - 0.86 (m, 9H) , 0.01 (s, 3H) -0.43 (s, 3H) . Espectro de masa (ESI ) m/z = 464.2 [M]+.
Etapa D. (S) -N- ( (IR, 2R) -1- ( ( tert-butildimetilsilil ) oxi) -1- ( 3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil ) propan-2-il) -1- ( tert- butiltio) butan-2-amina El compuesto de arriba se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: A un matraz de fondo redondo se agregó ( S) -1- ( ( IR, 2R) -1- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) propan-2-il) -2-etilaziridina (200 mg, 0.431 mmol, Ejemplo 162, Etapa C) , tert-butanotiol (0.097 mL, 0.861 mmol) y cloruro de indio (III) (0.275 \iL, 4.31 µ????) en DCM (2.153 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentró. Un 1H RMN de la mezcla cruda se tomó para confirmar que la reacción se complete, y este producto se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.26 (d, J = 1.17 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 6.88 (t, J = 7.83 Hz, 1H) , 6.75 - 6.83 (m, 1H) , 6.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H) , 2.43 - 2.64 (m, 1H) , 2.11 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 2.09 (m, 1H) , 1.50 - 1.64 (m, 1H) , 1.40 -1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.04 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 3H) , -0.32 (s, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 554.2 [M]+.
Etapa E. (1R,2R) -2- ( ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) propan-l-ol El compuesto de arriba se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: A un matraz de fondo redondo de 25 mL se agregó {S)-N- ( (1R,2R) -1- ( (tert-butildimetilsilil)oxi) -1- (3-clorofenil ) -2- ( 4-clorofenil) propan-2-il) -1- ( tert-butiltio) butan-2-amina (540 mg, 0.973 mmol, Ejemplo 162, Etapa D) y fluoruro de tetrabutilamonio, solución 1.0 M en tetrahidrofurano (2.434 mL, 2.434 mmol) en THF (1.261 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora a esta temperatura. Después de este tiempo la reacción se apagó con agua (10 mL) lavó con dietil éter (3 x 10 mL) y secó sobre MgS04. La solución se filtró y concentró bajo un vacio para dar el material crudo como un aceite amarillo ligero. El material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (40 g) , eluido a través de un método de isocrático de tres etapas de 0%, 5%, y 10% de acetona en hexanos, para proporcionar (1R,2R)-2- ( ( (S) -1- ( ert-butiltio) butan-2-il) amino) -1- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) propan-l-ol como aceite amarillo ligero.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.30 (s, 2H) , 7.22 - 7.27 (m, 2H) , 7.09 - 7.15 (m, 1H) , 6.98 (s, 2H) , 6.45 - 6.52 (m, 1H) , 4.66 - 4.76 (m, 1H) , 2.69 - 2.82 (m, 1H) , 2.27 - 2.38 (m, 1H) , 2.13 - 2.25 (m, 1H) , 1.59 - 1.72 (m, 1H) , 1.40 - 1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.12 (s, 9H) , 0.96 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 440.2 [ ]+.
Etapa F. ácido 2- ( ( IR, 22?) -2- ( ( ( S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) propoxi) acético El compuesto de arriba se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: A un matraz de fondo redondo se agregó {IR, 2R) -2- ( ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) propan-l-ol (270 mg, 0.613 mmol, Ejemplo 162, Etapa E) y ácido bromoacético (102 mg, 0.736 mmol) en THF (2.043 mL) . A esta solución, se agregó hidruro de sodio (60% en aceite; 73.6 mg, 1.839 mmol) en porciones durante 5 minutos. La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual la mezcla cruda se diluyó en agua (10 mi.) y se extrajo con dietil éter (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El material crudo se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masa (ESI) m/z = 498.2 [M]+.
Etapa G. (5R, GR) -4- ( (S) -1- ( ert-butiltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -5-metilmorfolin-3-ona El compuesto de arriba se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una solución de ácido 2- (( IR, 2R) -2- ((( S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) propoxi) acético (306 mg, 0.614 mmol, Ejemplo 162, Etapa F) y N, iV-dietilpropan-2-amina (0.405 mL, 2.60 mmol) en DMF (2.0 mL) se agregó HATU (280 mg, 0.737 mmol) . La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se apagó con agua (30 mL) , extrajo con dietil éter (3 x 30 mL) , secó sobre MgS04, filtró, y concentró. El material crudo se adsorbió en un : tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (40 g) , eluido a través de un método de isocrático de tres etapas de 5%, 10%, y 15% de acetona en hexanos, para proporcionar (52?, 62?) -4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -5-metilmorfolin-3-ona como sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.37 - 7.44 (m, 2H) , 7.31-7.38 (m, 2H) , 7.14 - 7.21 (m, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.79 - 6.86 (m, 1H) , 6.30 - 6.38 (m, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 4.33 - 4.62 (m, 2H), 3.26 - 3.38 (m, 1H) , 2.49 - 2.64 (m, 2H) , 1.95 - 2.14 (m, 2H), 1.51 (s, 3H) , 1.08 (s, 9H) , 0.94 (t, J = 7.63 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 480.2* [M] + .
Etapa H. ácido 2- ( (22?, 52?, 62?) -4- ( (S) -1- ( tert butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) - 5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -4 ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (52?, 62?) -4 - ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) -6- (3- clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -5-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 162, Etapa G) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E hasta F. El material se purificó en un Thar 200 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) (columna 250 mm x 30 mm IA; 2.0 mL inyecciones de 85 mg/10 mL (8.5 mg/mL) solución de muestra en MeOH (17 mg/inyección) ; tiempo de corrida = 6 min, tiempo de ciclo = 5 min; 42 mL/min (amoniaco 20 mM en metanol) + 98 g/min C02; presión de salida = 100 bar; temp. = 25°C; longitud de onda = 220 nm) , y proporciona uno de los compuestos del titulo como el primer isómero de elución. ti RMN (400 MHz, CDC13) d 7.44 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.26 - 7.28 (m, 2H) , 7.19 (dd, J = 1.27, 7.92 Hz, 1H) , 7.01 (t, J = 7.92 Hz, 1H) , 6.85 - 6.89 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 5.03 - 5.14 (m, 1H) , 3.69 (dd, J = 9.88, 13.01 Hz, 1H) , 3.09 - 3.27 (m, 2H) , 2.97 -3.07 (m, 1H) , 2.23 - 2.37 (m, 1H) , 2.02 - 2.18 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.21 - 1.28 (m, 9H) , 0.99 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.2 [M]+.
EJEMPLO 163 Ácido 2-( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 162 como una espuma. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.50 - 7.64 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.02 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 7.92 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.78 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.98, 12.91 Hz, 1H) , 3.32 - 3.51 (m, 1H), 2.87 - 3.24 (m, 3H) , 2.19 - 2.34 (m, 1H) , 2.03 -2.18 (m, 1H) , 1.59 (s, 3H) , 1.24 (s, 9H) , 1.01 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.0 [M]+.
EJEMPLO 164 Ácido 2- ( (21?, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5 (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. (5. , 6R) -4- ( (i?) -1- ( tert-butiltio) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona Los compuestos de arriba se prepararon de (lR,2R)-2-amino-1- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil ) etanol (Intermediario A2 ) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas A hasta F, reemplazando (R) - (+) -1, 2-epoxibutano en la Etapa B con 1 , 2-epoxi-3-met ilbutano racémico. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 50% hasta 90% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar los compuestos del titulo (tR = 14.0 min y tR = 14.8 min) como espumas blancas. Espectro de masa (ESI) m/z = 480.2 [ ]+ para ambos isómeros.
Etapa B. ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) metilbutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -A- ( ( S) ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5 (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5J , 6R) -4- ( (5) -1- ( tert-butiltio) -3-metilbutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 164, Etapa A, isómero de elución más lento) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E hasta F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 pm; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de eCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 19.0 min). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.49 (d, J = 8.22 Hz, 2H) , 7.33 - 7.42 (m, 3H) , 7.22 (d, J = 0.98 Hz, 3H) , 5.28 - 5.39 (m, 1H) , 5.16 (s, 1H) , 4.66 (t, J = 6.16 Hz, 1H) , 3.77 (dd, J = 7.43, 14.09 Hz, 1H) , 3.30 (t, J = 7.53 Hz, 1H) , 3.09 - 3.22 (m, J = 3.23, 6.16 Hz, 3H) , 2.33 - 2.49 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 0.78 (d, J = 6.65 Hz, 3H) , 0.53 (d, J = 6.85 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.0 [M]+.
EJEMPLO 165 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -A- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5Rr 6R) -A- ( (S) -1-( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 164, Etapa B, como una espuma blanca (tR = 19.7 min) . XH RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.28 - 7.35 (m, 2H) , 7.14 - 7.26 (m, 3H) , 7.06 - 7.13 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.22 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.83 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.74 (dd, J = 4.60, 6.36 Hz, 1H) , 3.94 (dd, J = 8.80, 13.89 Hz, 1H) , 3.18 (dd, J = 6.36, 16.33 Hz, 2H) , 2.96 - 3.08 (m, J = 4.50 Hz, 2H) , 2.30 -2.43 (m, 1H) , 1.43 - 1.49 (m, 9H) , 0.74 (d, J = 6.65 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.0 [M]+.
EJEMPLO 166 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( {R) -1- ( tert-butilsulfonil ) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (R) -1-( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de {5R,6R)- 4- ( (R) -1- ( tert-butiltio) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) - 5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 164, Etapa A, isómero de elución más rápido) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E hasta F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 17.9 min). ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.63 Hz, 4H) , 7.14 (t, J = 7.73 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.92 (dd, J = 5.38, 7.14 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 6.85, 13.89 Hz, 1H) , 3.57 (q, J = 6.59 Hz, 1H) , 3.24 - 3.32 (m, J = 5.28 Hz, 1H) , 3.14 - 3.20 (m, J = 4.70 Hz, 2H) , 2.34 (qd, J = 6.77, 13.52 Hz, 1H) , 1.35 (s, 9H) , 1.03 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.85 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.0 [M]+.
EJEMPLO 167 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-butilsulfonil ) -3-metilbutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5i¾, 6E) -4- ( (R) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 166 como una espuma blanca (tR = 18.3 min) . ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.18 - 7.25 (m, J = 0.98, 2.15 Hz, 1H) , 7.05 - 7.16 (m, 4H) , 6.75 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 4.71 - 4.84 (m, J = 1.76 Hz, 3H) , 3.89 (dd, J = 6.16, 13.79 Hz, 1H) , 3.50 -3.63 (m, 1H) , 3.35 (dd, J = 5.48, 14.09 Hz, 1H) , 3.13 (dd, J = 5.28, 11.15 Hz, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.08 (d, J = 6.65 Hz, 3H) , 0.97 (s, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570.0 [M]+.
EJE PLO 168 Ácido 2- ( (2R, SR, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3, 3-dimetilbutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3, 3-dimetilbutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. (5í?, 6R) -4- ( {R) -1- ( tert-butiltio) -3, 3-dimetilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona o (5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -3 , 3-dimetilbutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona Los compuestos de arriba se prepararon de (lR,2R)-2-amino-1- ( 3-clorofenil ) -2- ( 4-clorofenil ) etanol (Intermediario A2) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas A hasta F, reemplazando (R) - (+) -1 , 2- epoxibutano en la Etapa B con 3, 3-dimetil-l, 2-epoxibutano racémico. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 50% hasta 90% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar los compuestos del título (tR = 15.3 min y tR = 15.9 min) como espumas blancas. Espectro de masa (ESI) m/z = 494.2 [ ]+ para ambos isómeros.
Etapa B. ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -3, 3-dimetilbutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3, 3-dimetilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de {5R, 6K)-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (Etapa A, isómero de elución más lento) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E hasta F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 20.5 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.33 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.27 - 7.30 (m, 3H) , 7.08 - 7.23 (m, 3H) , 5.34 (d, J = 7.24 Hz, 1H) , 5.20 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 4.76 (t, J = 6.26 Hz, 1H) , 3.95 (dd, J = 9.59, 13.69 Hz, 1H) , 3.60 (d, J = 2.35 Hz, 1H) , 3.51 (s, 1H) , 3.12 (d, J = 6.26 Hz, 1H) , 2.99 (dd, J = 2.35, 13.69 Hz, 1H) , 1.48 (s, 9H) , 0.78 (s, 9H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 584.0 [M]+.
EJEMPLO 169 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -3 , 3 dimetilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1 ( tert-butilsulfonil) -3, 3-dimetilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) · 5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del título se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 168 como una espuma blanca (tR = 21.2 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27 - 7.48 (m, 4H) , 7.06 - 7.21 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.17 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 10.17 Hz, 1H) , 4.77 (dd, J = 4.89, 6.85 Hz, 1H) , 3.98 (dd, J = 10.37, 13.50 Hz, 1H) , 3.55 (dd, J = 2.15, 10.37 Hz, 1H) , 3.25 (dd, J = 7.04, 16.24 Hz, 1H) , 2.86 - 3.00 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) , 0.77 (s, 9H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 583.8 [M]+.
EJEMPLO 170 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil)metilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) metilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético N- ( 2-fluorofenil) metansulfonamida El compuesto de arriba se sintetizó con el siguiente procedimiento : A una solución de cloruro de metanosulfonilo (0.696 mL, 9.00 mmol) y piridina (2.250 mL) en DCM (2.250 mL) se agregó 2-fluoroanilina (0.867 mL, 9.00 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50°C durante 5 horas, luego enfrió hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se agregó dietil éter a la reacción (20 mL) y la mezcla se lavó con H2O (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó con a2S04. Durante la concentración el material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (80 g) , eluido a través de un método isocrático de dos etapas de 10% y 20% de acetona en hexanos, para proporcionar N- (2-fluorofenil) propan-2-sulfonamida como un sólido blanco opaco. 1ñ RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.54 - 7.67 (m, 1H) , 7.10 -7.25 (m, 3H) , 6.36 - 6.65 (m, 1H) , 3.06 (s, 3H) .
Uno de los compuestos del título se preparó de (5i?, 6. )-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorof nil ) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2V-(2-fluorofenil ) metilsulfonamida . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 18.5 min). 1H R N (400 MHz, CDC13) d 7.46 - 7.52 (m, J = 1.57 Hz, 1H) , 7.35 -7.44 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.41 Hz, 3H) , 7.14 - 7.26 (m, 6H) , 7.05 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.89 - 4.98 (m, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 4.41 (d, J = 12.72 Hz, 1H) , 4.29 (dd, J = 8.71, 14.77 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 4.70, 14.87 Hz, 1H) , 3.03 (dd, J = 3.23, 6.36 Hz, 3H) , 2.93 (br. s, 3H) , 1.80 - 1.98 (m, 1H) , 1.49 - 1.64 (m, 1H) , 0.48 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de (ESI) m/z = 623.1 [ ]+.
EJEMPLO 171 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( 1- (N- (2-fluorofeniDmetilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6 clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (IV- (2-fluorofenil) metilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 170 como una espuma blanca (tR = 19.1 min) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.52 - 7.61 (m, J = 1.57 Hz, 1H) , 7.40 - 7.49 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.16 - 7.28 (m, 4H) , 7.11 (t, J = 1.66 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.22 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.62 - 4.75 (m, 2H) , 4.38 (dd, J = 9.59, 14.67 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J = 3.72, 14.87 Hz, 1H) , 2.99 - 3.09 (m, 1H) , 2.93 (d, J = 0.78 Hz, 3H) , 2.82 (dd, J = 7.14, 16.14 Hz, 1H) , 2.58 (d, J = 5.28 Hz, 1H) , 1.88 - 2.06 (m, 1H), 1.46 - 1.63 (m, 1H) , 0.52 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) rti/z = 623.1 [M] + .
EJEMPLO 172 Ácido 2-( (2R, 5R, 6i?)-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-( (S)-l-(N- (2-fluorofenil) propan-2-ilosulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (W- (2-fluorofenil) propan-2-ilosulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético N- (2-fluorofenil) propan-2-sulfonamida El compuesto de arriba se sintetizó con el siguiente procedimiento : A una solución de cloruro de 2-propanosulfonilo (1.011 mL, 9.00 mmol) y piridina (2 mL) en DCM (2 mL) se agregó 2- fluoroanilina (0.867 mL, 9.00 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a 50°C durante 5 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó dietil éter a la reacción (20 mL) y la mezcla se lavó con H20 (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04. Durante la concentración el material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (80 g) , eluido a través de un método isocrático de dos etapas de 10% y 20% de acetona en hexanos, para proporcionar N-(2-fluorofenil ) propan-2-sulfonamida como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.64 - 7.73 (m, 1H) , 7.05 - 7.22 (ra, 3H) , 6.35 - 6.54 (m, 1H) , 3.17 - 3.39 (m, 1H) , 1.44 (d, J = 6.85 Hz, 6H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 240.2 [M + Na]+.
Uno de los compuestos del título se preparó de (5Rr6R)- 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N-(2-fluorofenil ) isopropilsulfonamida . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 20.5 min) . XH R N (400 MHz , CDC13) d 7.67 (dt, J = 1.47, 7.97 Hz, 1H) , 7.34 - 7.43 (m, J = 1.47, 4.79 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.41 Hz, 2H) , 7.26 - 7.28 (m, 1H) , 7.13 - 7.25 (m, 6H) , 7.04 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.89 - 4.98 (m, 1H) , 4.77 - 4.87 (m, 1H) , 4.37 (t, J = 6.16 Hz, 2H) , 3.78 (dd, J = 4.50, 14.87 Hz, 1H) , 2.92 - 3.28 (m, 4H), 1.90 (quind, J = 7.53, 15.06 Hz, 1H) , 1.47 -1.63 (m, 1H) , 1.39 (d, J = 6.85 Hz, 6H) , 0.45 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 651.2 [M]+.
EJEMPLO 173 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 1- (N- (2-fluorofenil) propan-2-ilosulfonamido) butan-2-il) oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) propan-2-ilosulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 172 como una espuma blanca (tR = 21.1 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.67 (dt, J = 1.47, 7.97 Hz, 1H) , 7.35 - 7.45 (m, 1H) , 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.15 - 7.27 (m, 4H) , 7.10 (t, J = 1.76 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.22 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.58 - 4.73 (m, 2H) , 4.40 -4.56 (m, 1H) , 3.65 - 3.80 (m, 1H) , 3.18 (s, 1H) , 2.76 - 2.92 (m, 1H) , 2.53 (dd, J = 4.89, 16.04 Hz, 1H) , 2.03 (s, 1H) , 1.43 - 1.60 (m, 1H) , 1.38 (t, J = 7.04 Hz, 6H) , 0.48 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 651.1 [M]+.
EJEMPLO 174 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) -l-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) -1-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético N- (2-fluorofenil) -1-metilciclopropan-l-sulfonamida El compuesto de arriba se sintetizó con el siguiente procedimiento : Un matraz de fondo redondo de 50 mL enfriado con argón con una barra de agitación se cargó con dimero de cloruro de paladio (II) (p-alilo) (0.014 g, 0.037 mmol) , 2-di-t-butilfosfino-3, ,5, 6-tetrametil-2 ' ,4',6'-tri-i-isopropilbifenil (0.053 g, 0.111 mmol), carbonato de potasio (0.714 mL, 11.84 mmol) y 1-metilciclopropan-l-sulfonamida (1.0 g, 7.40 mmol) en la caja seca. Tomado fuera de la caja, la mezcla se diluyó en 2-metiltetrahidrofurano (24.7 mL) , y se agregó l-bromo-2-fluorobenceno (0.731 mL, 6.66 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y colocó en un baño pre-calentado a 80 °C. La reacción se agitó durante el fin de semana. La reacción se diluyó en 20 mL de una solución de cloruro de amonio sat. y se extrajo con dietil éter (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron para dar un aceite crudo rojizo. El material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna pre-empacada Redi-Sep de gel de sílice (80 g) , eluido por un método de gradiente en etapa from 0% hasta 20% de acetona en hexanos en cuatro incrementos, para dar N- (2-fluorofenil) -l-metilciclopropan-l-sulfonamida como sólido amarillo ligero. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.64 (dd, J = 7.34, 9.10 Hz, 1H) , 7.07 - 7.23 (m, 3H) , 6.43 - 6.64 (m, 1?) , 1.54 (s, 3H) , 1.29 - 1.38 (m, 2H) , 0.71 - 0.79 (m, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 230.2 [M + H] + .
El compuesto de arriba se sintetizó con el siguiente procedimiento : Un matraz de fondo redondo de 50 mL enfriado con argón con una barra de agitación se cargó con dimero de cloruro de paladio (II) (p-alilo) (0.014 g, 0.037 mmol) , 2-di-t-butilfosfino-3, 4,5, 6-tetrametil-2' , 4' , 6' -tri-i-isopropilbifenilo (0.053 g, 0.111 mmol), carbonato de potasio (0.714 mL, 11.84 mmol) y 1-metilciclopropan-l-sulfonamida (1.0 g, 7.40 mmol) en la caja seca. Tomada fuera de la caja, la mezcla se diluyó en 2-metiltetrahidrofurano (24.7 mL) , y se agregó l-bromo-2-fluorobenceno (0.731 mL, 6.66 mmol). La reacción se permitió agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego se colocó en un baño pre-calentado a 80°C. La reacción se agitó durante el fin de semana. La reacción se diluyó en 20 mL de una solución de cloruro de amonio sat. y se extrajo con dietil éter (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron para dar un aceite crudo rojizo. El material crúdo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna pre-empacada Redi-Sep de gel de sílice (80 g) , eluido por un método de gradiente en etapa desde 0% hasta 20% de acetona en hexanos en cuatro incrementos, para dar N- (2-fluorofenil) -1-metilciclopropan-l-sulfonamida como sólido amarillo ligero. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.64 (dd, J = 7.34, 9.10 Hz, 1H) , 7.07 - 7.23 (m, 3H) , 6.43 - 6.64 (m, 1H) , 1.54 (s, 3H) , 1.29 - 1.38 (m, 2H), 0.71 - 0.79 (m, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 230.2 [M + H]+.
Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R,SR)-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil) metilciclopropansulfonamida . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 21.0 min) . XH R N (400 MHz, CDC13) d 7.60 (t, J = 7.24 Hz, 1H) , 7.28 -7.41 (m, 3H) , 7.11 - 7.26 (m, 7H) , 7.03 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.31 -4.51 (m, 2H) , 3.84 (dd, J = 4.40, 14.97 Hz, 1H) , 3.03 (dd, J = 6.46, 9.59 Hz, 2H) , 1.82 - 1.97 (m, 1H) , 1.54 (s, 5H) , 0.99 - 1.19 (m, 2H) , 0.66 (s, 2H) , 0.46 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 663.0 [M]+.
EJEMPLO 175 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N- (2-fluorofenil) -1-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (IV- (2-fluorofenil) -1-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 174 como una espuma blanca (tR = 21.7 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.54 -7.66 (m, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.10 - 7.26 (m, 5H) , 6.96 - 7.09 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 1.82 Hz, 1H) , 4.86 (d, J= 9.98 Hz, 1H), 4.58 - 4.73 (m, 2H) , 4.42 - 4.57 (m, 1H) , 3.65 - 3.87 (m, 1H) , 2.94 - 3.08 (m, 1H) , 2.74 - 2.92 (m, 1H) , 2.41 - 2.58 (m, 1H) , 2.02 (s, 1H) , 1.43 - 1.59 (m, 4H) , 0.96 -1.19 (m, 2H), 0.59 - 0.73 (m, 2H) , 0.48 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 663.1 [M]+.
EJEMPLO 176 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 62?) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N- { 3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético N- (3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonaraida El compuesto de arriba se sintetizó con el siguiente procedimiento: ? una solución de 2-amino—3-fluoropiridina (0.797 g, 7.11 mmol) y piridina (1.8 mL) en DCM (1.8 mL) se agregó cloruro de ciclopropansulfonilo (0.725 mL, 7.11 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50 °C durante 5 horas, luego, enfrió hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se agregó dietil éter a la reacción (20 mL) y la mezcla se lavó con H20 (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04. Durante la concentración, el material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (80 g) , eluido a través de un método de isocrático de tres etapas de 10%, 20% y 30% de acetona en hexanos, para proporcionar N-(3-fluoropiridin-2-il ) ciclopropansulfonamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.15 (bs, 1H) , 7.43 - 7.46 (m, 2H) , 7.02 (bs, 1H) , 3.27 (bs, 1H) , 1.45 - 1.48 (m, 2H) , 1.12 - 1.14 (m, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 217.2 [M + H]+.
Uno de los compuestos del título se preparó de (5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (3-fluoropiridin-2-il ) ciclopropansulfonamida . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 pm Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 18.4 min) .
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.35 (d, J = 3.72 Hz, 1H) , 7.61 (t, J = 8.61 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 4.11, 8.22 Hz, 1H) , 7.28 -7.30 (m, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 4H) , 7.02 - 7.13 (m, J = 8.41 Hz, 3H) , 4.99 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.41 - 4.63 (m, 2H) , 3.81 - 3.97 (m, 1H) , 3.00 - 3.12 (m, 3H) , 2.49 - 2.65 (m, 1H) , 1.93 - 2.08 (m, 1H) , 1.50 - 1.64 (m, 1H), 0.95 - 1.17 (m, 4H) , 0.50 (s, 3H) . Espectro masa (ESI) m/z = 650.0 [M]+.
EJEMPLO 177 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 176 como una espuma blanca (tR = 19.0 min) . 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 8.33 (d, J = 4.50 Hz, 1H) , 7.55 - 7.65 (m, J = 1.37, 17.22 Hz, 1H) , 7.32 - 7.41 (m, J = 4.50 Hz, 2H) , 7.24 (m, 3H), 7.12 - 7.20 (m, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.98 (d, J = 7.83 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.52 - 4.70 (m, 3H) , 3.79 - 3.98 (m, 1H) , 2.95 - 3.08 (m, 1H) , 2.67 (dd, J = 4.50, 15.85 Hz, 1H) , 2.45 -2.57 (m, 1H), 1.96 - 2.13 (m, 1H) , 1.45 - 1.61 (m, 1H) , 0.94 - 1.19 (m, 4H) , 0.50 (m, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 650.1 [M]+.
EJEMPLO 178 N-((S) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil ) -N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida o N- ( ( S) -2- ( ( 2R, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) util) -N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida N- (piridin-2-il ) ciclopropansulfonamida El compuesto de arriba se sintetizó con el siguiente procedimiento : A una solución de 2-aminopiridina (0.669 g, 7.11 mmol) y piridina (1.8 mL) en DCM (1. 8 mL) se agregó cloruro de ciclopropansulfonilo (0.725 mL, 7.11 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50°C durante 5 horas, luego enfrió hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se agregó dietil éter a la reacción (20 mL) y la mezcla se lavó con H20 (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04. Durante la concentración, se observó un precipitado y la solución se filtró, enjuagó con DCM (2 mL) y secó. El precipitado correspondiente al producto deseado y se usó sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.19 - 8.39 (m, 1H) , 7.74 (ddd, J = 1.86, 7.09, 8.85 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.61 Hz, 1H) , 6.93 (ddd, J = 0.98, 5.77, 6.94 Hz, 1H) , 2.64 (tt, J = 4.87, 8.05 Hz, 1H) , 1.21 - 1.30 (m, 2H) , 0.93 - 1.05 (m, 2H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 199.2 [M + H]+.
Uno de los compuestos del titulo se preparó de {5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta E, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de una columna de gel de sílice (40 g) , eluido a través de un método isocrático de dos etapas de 10% y 25% de acetona en hexanos para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida como una espuma. 1H R N (400 MHz, CDC13) d 8.46 (dd, J = 1.27, 4.79 Hz, 1H) , 7.74 - 7.86 (m, 1H) , 7.67 (d, J = 8.02 Hz, 1H) , 7.17 - 7.27 (m, 5H), 7.11 (t, J = 7.92 Hz, 1H) , 7.06 (t, J = 1.76 Hz, 1H.) , 6.85 (d, J = 8.22 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.75 - 5.95 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 1.76, 17.02 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J = 1.96, 10.17 Hz, 1H) , 4.78 (dd, J = 9.00, 14.28 Hz, 1H) , 4.26 (dd, J = 3.72, 8.61 Hz, 1H) , 3.91 - 4.05 (m, 1H), 2.93 (br. s., 1H) , 2.71 - 2.84 (m, 1H) , 2.40 - 2.50 (m, 1H) , 2.28 (d, J = 8.61 Hz, 1H) , 2.03 (td, J = 7.16, 8.36 Hz, 1H) , 1.25 - 1.37 (m, 1H) , 0.83 - 1.13 (m, 6H) , 0.59 (t, J = 7.63 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 636.1 [M + Na]+.
EJEMPLO 179 N-({S) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil) -N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( {2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -3-oxomorfolino) butil) -N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 178. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.38 (td, J = 1.10, 3.86 Hz, 1H) , 7.66 - 7.78 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.02 Hz, 1H) , 7.04 - 7.23 (m, 6H) , 6.78 - 6.93 (m, 3H) , 5.66 - 5.89 (m, 1H) , 4.97 - 5.16 (m, 2H), 4.53 - 4.81 (m, 3H) , 3.92 - 4.10 (m, 2H) , 2.79 -2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.77 (m, 2H) , 2.38 - 2.49 (m, 1H) , 1.84 - 2.00 (m, 1H) , 1.55 - 1.59 (m, 1H) , 0.80 - 1.03 (m, 4H) , 0.48 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 636.1 [M + Na]+.
EJEMPLO 180 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-i1 ) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1- [N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) morfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó del isómero de elución más rápido en el Ejemplo 178 por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como una espuma blanca (tR = 19.4 min) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.47 (d, J = 3.91 Hz, 1H) , 7.80 - 7.89 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.22 Hz, 1H) , 7.11 - 7.29 (m, 5H) , 7.08 (s, 1H) , 6.81 (dd, J = 7.92, 11.25 Hz, 3H) , 4.68 - 4.86 (m, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 12.91 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J = 7.04, 16.04 Hz, 1H), 2.93 (br. s., 1H) , 2.67 (dd, J = 5.18, 16.14 Hz, 1H) , 2.41 - 2.54 (m, 1H) , 1.91 - 2.08 (m, 1H) , 1.57 - 1.74 (m, 1H), 0.89 - 1.11 (m, 4H) , 0.59 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 632.2 [M]+.
EJEMPLO 181 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4 -clorofenil ) -3-oxo-4- ( ( S) -1- (N- (piridin-2-il ) ciclopropansulfonamido ) butan-2 -il ) morfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1- (N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2 -il) morfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de N-{(S) ( (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolino) butil) -N- (piridin-2-il ) ciclopropansulfonamida N- ( (S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4- clorofenil) -3-oxomorfolino) butil ) -N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 179, el cual es el isómero de elución más lento del Ejemplo 178) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cía 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como una espuma blanca (tR = 18.7 min). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.48 (d, J = 1.17 Hz, 1H) , 7.80 (dt, J = 1.86, 7.78 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.22 Hz, 1H) , 7.18 - 7.28 (m, 6H) , 6.95 - 7.07 (m, J = 8.22 Hz, 3H) , 4.66 - 4.88 (m, 3H) , 4.49 (t, J = 6.36 Hz, 1H) , 4.15 (dd, J = 4.30, 14.28 Hz, 1H) , 2.96 -3.17 (m, 3H), 2.47 - 2.57 (m, 1H) , 1.91 - 2.08 (m, 1H) , 1.59 - 1.76 (m, 1H), 1.09 (d, J = 4.89 Hz, 2H) , 0.91 - 1.02 (m, 2H) , 0.58 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 632.2 [M]+.
EJEMPLO 182 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il ) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (IR, 2R) -2-amino-2- ( 4 -cloro-3-fluorofenil) -1- (3-clorofenil ) etanol (Intermediario D5) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas A hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con tert-butiltiol. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 18.4 min). 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 7.40 (t, J = 7.82 Hz, 1H) , 7.29 - 7.35 (m, 2H) , 7.24 - 7.26 (m, 1H) , 7.20 (t, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.12 (td, J = 1.59, 7.97 Hz, 2H) , 5.19 (d, J = 6.06 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 6.06' Hz, 1H) , 4.63 (t, J = 5.87 Hz, 1H) , 3.93 (dd, J = 8.71, 13.79 Hz, 1H) , 3.69 (bs, 1H) , 2.87 - 3.19 (m, 3H) , 2.10 - 2.29 (m, 1H) , 1.60 - 1.78 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 0.59 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 574.0 [M]+.
EJEMPLO 183 Ácido 2- ( (22?, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -5- ( -cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 182 como una espuma blanca (tR = 18.9 min) . XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7.32 - 7.39 (m, 1H) , 7.08 - 7.24 (m, 3H) , 7.03 (dd, J = 1.57, 9.39 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.41 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.75 (t, J = 5.87 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.02 (dd, J = 9.78, 13.50 Hz, 1H) , 2.88 - 3.27 (m, 4H) , 2.13 - 2.28 (m, 1H) , 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.41 - 1.47 (m, 9H) , 0.59 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 574.2 [M]+.
EJEMPLO 184 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (oxetan-3-ilosulfonil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético' o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (oxetan-3-ilosulfonil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto de arriba se sintetizó al agregar sulfuro ácido de sodio (183 mg, 3.26 mmol) a una solución DMF (2.72 mL) que contiene 3-yodooxetano (0.500 mL, 2.72 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a 50°C bajo una atmósfera de argón. La reacción luego se enfrió y dividió entre dietil éter (3 x 10 mL) y agua (10 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, decantaron, y los solventes se removieron bajo vacío hasta alrededor de 1 mL de solvente restante. Este producto se usó como una solución sin purificación adicional.
Uno de los compuestos del título se preparó de (1R,2R)-2-amino-l- ( 3-clorofenil ) -2- ( 4-clorofenil ) etanol (Intermediario A2) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 182, Etapas A hasta H, reemplazando tert-butiltiol en la Etapa D con oxetan-3-tiol . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 15.9 min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.35 (s, 2H) , 7.30 (s, 2H) , 7.23 -7.26 (m, 2H) , 7.19 (t, J = 7.82 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.86 - 5.13 (m, 6H) , 4.74 (dd, J = 5.67, 6.65 Hz, 1H) , 4.33 - 4.45 (m, 1H) , 3.91 - 4.05 (m, 1H) , 3.39 - 3.54 (m, 1H), 3.04 - 3.19 (m, 2H) , 2.86 (d, J = 16.43 Hz, 1H) , 2.04 - 2.17 (m, 1H) , 1.50 - 1.70 (m, 1H) , 0.58 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 556.0 [M]+.
EJEMPLO 185 Ácido 2- ( (22?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (oxetan-3-ilosulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (oxetan-3-ilosulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 184 como una espuma blanca (tR = 15.8 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.19 - 7.24 (m, 1H) , 7.08 - 7.16 (m, 3H) , 7.06 (t, J = 1.76 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.88 - 5.11 (m, 5H) , 4.72 (s, 2H) , 4.31 - 4.49 (m, 1H) , 3.91 - 4.13 (m, 1H) , 3.26 - 3.43 (m, 1H) , 3.01 - 3.23 (m, 2H), 2.78 - 2.90 (m, 1H) , 2.09 - 2.23 (m, 1H) , 1.55 - 1.75 (m, 1H), 0.58 (td, J = 7.04, 14.87 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 556.1 [M] EJEMPLO 186 Ácido 2- ( (2R, bR, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) sulfonil) butan-2-il)morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( (tetrahidro-2fí-piran-4-il) sulfonil) utan-2-il) morfolin-2-il) acético Tetrahidro-2H-piran-4-tiol El compuesto de arriba se sintetizó al agregar sulfuro ácido de sodio (47.6 mg, 0.849 mmol) a una solución DMF (0.707 mL) que contiene 4-yodotetrahidro-2h-piran (0.150 mL, 0.707 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 50°C bajo una atmósfera de argón. La reacción se enfrió y dividió entre dietil éter (3 x 10 mL) y agua (10 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato . de magnesio, decantaron, y los solventes se removieron bajo vacio hasta alrededor de 1 mL de solvente restante. Este producto se usó como una solución sin purificación adicional.
Uno de los compuestos del título se preparó de (IJR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) etanol (Intermediario A2) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas A hasta H, reemplazando tert-butiltiol en la Etapa D con tetrahidro-2H-piran-4-tiol . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 16.0 min) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.19 - 7.28 (m, 5H) , 7.15 (d, J = 0.98 Hz, 1H) , 7.05 - 7.12 (m, 1H) , 6.95 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 6.46 Hz, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 4.62 (t, J = 5.97 Hz, 1H) , 4.06 (d, J = 9.78 Hz, 2H) , 3.90 (br. s., 1H), 3.24 - 3.41 (m, 3H) , 2.95 - 3.09 (m, 3H) , 2.75 - 2.91 (m, 2H), 1.89 (d, J = 11.54 Hz, 5H) , 1.40 - 1.65 (m, 1H) , 0.47 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 584.0 [M]+.
EJEMPLO 187 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) sulfonil) butan-2- il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( (tetrahidro-2-?-piran-4-il) sulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 186 como una espuma blanca (tR = 16.6 min) . XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.18 - 7.24 (m, 1H) , 7.04 - 7.17 (m, 4H), 6.82 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 9.78 Hz, 2H) , 4.10 - 4.25 (m, 2H) , 3.94 -4.08 (m, 1H), 3.43 (s, 3H) , 2.82 - 3.24 (m, 4H) , 1.85 - 2.28 (m, 5H) , 1.55 - 1.76 (m, 1H) , 0.56 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 584.1 [ ]+.
EJEMPLO 188 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamida (ver Ejemplo 176) . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de MeCN al 25% hasta 75% en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma blanca (tR = 18.9 min) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.14 - 8.31 (m, 1H) , 7.46 - 7.58 (m, 1H) , 7.20 -7.31 (m, 5H), 7.07 - 7.18 (m, 4H) , 4.93 - 5.11 (m, 1H) , 4.69 - 4.87 (m, 1H), 4.25 - 4.41 (m, 2H) , 3.66 - 3.94 (m, 1H) , 2.86 - 3.18 (m, 3H) , 2.48 (bs, 2H) , 1.27 - 1.50 (m, 1H) , 0.82 - 1.11 (m, 5H), 0.22 - 0.57 (m, 2H) , -0.12 - 0.12 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 662.0 [M]+.
EJEMPLO 189 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 188 como una espuma blanca (tR = 19.9 min) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.27 - 8.40 (m, 1H) , 7.55 - 7.69 (m, 1H) , 7.33 -7.46 (m, 1H), 7.27 (s, 8H) , 4.99 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.58 - 4.75 (m, 2H), 3.90 - 4.19 (m, 1H) , 2.88 - 3.06 (m, 1H) , 2.49 - 2.73 (m, 2H) , 1.98- 2.09 (m, 2H) , 0.96 - 1.14 (m, 5H) , 0.21 - 0.51 (m, 2H) , -0.36 hasta -0.19 (m, 1H) , -0.99 hasta -0.80 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 662.0 [M] + .
EJEMPLO 190 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) butan -2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5J?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con ciclopropilmetanotiol (preparado del bromuro de alquilmagnesio y sulfuro correspondiente en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 212, Etapa A) . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 45% hasta 65% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma. XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.37 - 0.47 (m, 2 H) 0.57 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.74 - 0.83 (m, 2 H) 1.16 - 1.25 (m, 1 H) 1.62 (ddd, J=13.94, 7.58, 4.40 Hz, 1 H) 2.16 (ddd, J=14.18, 9.66, 7.46 Hz, 1 H) 2.91 - 3.08 (m, 3 H) 3.08 -3.17 (m, 2 H) 3.44 (br. s., 1 H) 4.04 (br. s., 1 H) 4.72 (t, J=6.11 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 4 H) 7.35 (d, J=8.56 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 554 [M+l] .
EJEMPLO 191 Ácido 2- ( (2¿?, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 190 como una espuma. H RMN (500 Hz, CDC13) d ppm 0.43 (d, J=4.65 Hz, 2 H) 0.57 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 0.75 - 0.85 (m, 2 H) 1.16 -1.25 (m, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.85 - 3.08 (m, 4 H) 3.24 (dd, J=16.38, 6.85 Hz, 1 H) 3.34 (br. s., 1 H) 4.10 (br. s., 1 H) 4.69 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.74 (dd, J=6.60, 4.89 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.21 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 554 [M+l] .
EJEMPLO 192 Ácido 2- ( (2J¾, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -3-metil-l- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -3-metil-l- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (( S) ( (3, -dimetoxibencil) oxi) -3-metilbutan-2-il) morfolin-3-ona (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -1- ( (3,4-dimetoxibencil) oxi) -3-metilbutan-2-il) morfolin-3-ona 4-bromobencensulfonato de (R) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) -3-metilbutan-2-ilo y 4-bromobencensulfonato de (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) -3-metilbutan-2-ilo Los compuestos de arriba se prepararon de alcohol 3,4-dimetoxibencilivo por procedimientos similares a aquellos descritos en el intermediario general G, Etapas A y B, reemplazando ~{R) -2-etiloxirano en la Etapa A con l,2-epoxi-3-metilbutano racémico.
Los compuestos del titulo se prepararon de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa B, reemplazando 4-bromobencensulfonato de {R) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-ilo en la Etapa B con una mezcla de (R) -1- (( 3 , 4-dimetoxibencil ) oxi ) -3-metilbutan-2-ilo 4-bromobencensulfonato de y 4-bromobencensulfonato de (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) -3-metilbutan-2-ilo .
Etapa B. (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (R) -1-hidroxi-3-metilbutan-2-il) morfolin-3-ona) y ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) morfolin-3-ona Un compuesto del titulo se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- ((3,4-dimetoxibencil) oxi) -3-metilbutan-2-il) morfolin-3-ona y (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-((£)-l-((3,4-dimetoxibencil) oxi) -3-metilbutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 192, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapas C. Cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente desde 30 hasta 40% acetato de etilo en hexanos) proporciona uno de los compuestos del título como el primer pico de elución (más rápido). lH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.92 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.47 (dd, J=11.00, 4.16 Hz, 1 H) 2.71 (dt, J=10.94, 6.63 Hz, 1 H) 3.48 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 4.38 - 4.53 (m, 3 H) 4.62 (d, J=16.87 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 4 H) 7.08 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) El segundo compuesto se obtuvo como el segundo pico de elución (más lento) . :H RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 0.82 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 0.80 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.24 (m, 1 H) 2.33 -2.44 (m, 1 H) 3.44 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 3.74 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 3.90 (s, 1 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 6.83 (dt, J=7.76, 1.38 Hz, 1 H) 7.04 - 7.22 (m, 4 H) 7.22 -7.25 (m, 1 H) 7.31 (m, 2 H) Etapa C. acido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -3-metil-l- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5Rr 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -3-metil-l- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de ( (5J?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxi-3-metilbutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 192, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2V-fenilciclopropansulfonamida que se preparó por un método análogo a aquel descrito para N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida en el Ejemplo 133. . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 45% hasta 65% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el pico de elución más rápido como una espuma. 1E RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.58 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 0.72 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 0.87 - 0.97 (m, 2 H) 0.99 -1.11 (m, 2 H) 2.23 (dt, J=8.80, 6.85 Hz, 1 H) 2.33 - 2.39 (m, 1 H) 2.89 - 2.95 (m, 1 H) 3.04 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 3.97 (dd, J=14.55, 3.30 Hz, 1 H) 4.31 (t, J=6.36 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=14.55, 9.66 Hz, 1 H) 4.90 - 4.97 (m, 2 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 645 [M+l] .
EJEMPLO 193 Ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( {R) -3-metil-l- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -3-metil-l- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R)-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( {R) -1-hidroxi-3-metilbutan-2 -il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 192, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N-fenilciclopropansulfonamida que se preparó por un método análogo a aquel descrito para N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida en el Ejemplo 133. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cía 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 45% hasta 65% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer pico de elución (más rápido) . 1H RMN (500 Hz, CDC13) d ppm 0.77 (br. s., 3 H) 0.87 - 1.05 (m, 7 H) 2.28 - 2.43 (m, 2 H) 2.99 - 3.22 (m, 3 H) 4.06 (br. s., 1 H) 4.21 - 4.45 (m, 1 H) 4.73 - 4.92 (m, 3 H) 7.01 - 7.35 (m, 13 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 645 [ +l] .
EJEMPLO 194 Ácido 2- ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) pentan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) pentan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (isómero 1) Etapa A. (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) pentan-2-il) morfolin-3-ona y (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -1- ((3,4-dimetoxibencil) oxi) pentan-2-il) morfolin-3-ona 4 -bromobencensulfonato de (R) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) pentan-2-ilo y 4-bromobencensulfonato de (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) pentan-2-ilo Los compuestos de arriba se prepararon de alcohol de 3 , 4-dimetoxibencí lico por procedimientos similares a aquellos descritos en el intermediario general G, Etapas A y B, reemplazando {R) -2-etiloxirano en la Etapa A con 1,2-epoxipentano racémico. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.88 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.27 - 1.41 (m, 2 H) 1.59 - 1.72 (m, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.29 -4.40 (m, 2 H) 4.66 - 4.79 (m, 1 H) 6.72 - 6.77 (m, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) Los compuestos del titulo se prepararon de (bR,6R)-6-( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa B, reemplazando 4-bromobencensulfonato de (R) -1- ( ( 3 , 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-ilo en la Etapa B con una mezcla de 4 -bromobencensulfonato de (R) -1- ( ( 3 , 4-dimetoxibencil) oxi ) pentan-2-ilo y 4 -bromobencensulfonato de (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) pentan-2-ilo Etapa B. (5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -l-hidroxipentan-2-il) morfolin-3-ona y ( 5í?, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-hidroxipentan-2-il) morfolin-3-ona Isómero 1 Isómero 2 Los compuestos del titulo se prepararon de {5R,6R)-6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-((S)-l-((3,4-dimetoxibencil) oxi ) pentan-2-il) morfolin-3-ona y {5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (R) -1- ( ( 3, 4-dimetoxibencil) oxi) pentan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 194, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa C. La cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente desde 30 hasta 40% de acetato de etilo en hexanos) proporciona Isómero 1 que se obtuvo como el pico de elución más rápida. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.95 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 1.29 - 1.38 (m, 1 H) 1.38 - 1.50 (m, 1 H) 1.85 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 2.93 -3.01 (m, 1 H) 3.53 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 4.38 -4.60 (m, 4 H) 5.03 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.72 (dt, J=7.76, 1.38 Hz, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.22 - 7.36 (m, 3 H) El segundo compuesto se obtuvo como el segundo pico de elución (más lento). LH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.63 - 0.72 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 0.93 - 1.03 (m, 1 H) 1.08 - 1.19 (m, 1 H) 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 3.54 (dd, J=11.37, 3.79 Hz, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 4.54 - 4.60 (m, 1 H) 4.60 - 4.66 (m, 1 H) 6.80 (dt, J=7.76, 1.38 Hz, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 4 H) 7.19 -7.24 (m, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 2 H) Etapa C. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) pentan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1-( tert-butilsulfonil) pentan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de {5R, 6R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxipentan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 194, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-metilpropan-2-tiol . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cis 5um; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 40% hasta 60% de MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer pico de elució (más rápido). XH RMN (500 Hz, CDCI3) d ppm 0.58 (t, J=7.83Hz, 3 H) 0.73 - 0.82 (m, 1 H) 0.92 - 1.11 (m, 1 H) 1.37 - 1.54 (m, 10 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.95 (m, 1 H) 4.70 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 5.16 J=6.60 Hz, 1 H) 7.04 - 7.07 (m, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.22 - 7 (m, 6 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570 [M+l] .
EJEMPLO 195 Ácido 2-{{2R,5R,6R)-4-{ (S) -1- ( tert-butilsulfonil) pentan-2-il) (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético ácido 2-( {2S,5R,6R) -4- ( (S)-l-( tert-butilsulfonil) pentan-2-i 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 194, Etapa C como una espuma. ¾ RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.57 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 0.68 - 0.82 (m, 1 H) 0.97 - 1.09 (m, 1 H) 1.38 - 1.56 (m, 11 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=16.26, 4.52 Hz, 1 H) 3.23 (dd, J=16.26, 7.21 Hz, 1 H) 3.43 (br. s., 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.67 - 4.75 (m, 2 H) 5.09 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.85 (d, ,7=7.83 Hz, 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 4 H) 7.18 - 7.35 (m, 3 H) Espectro de masa (ESI) m/z = 570 [M+l] .
EJEMPLO 196 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropano sulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxi-3-metilbutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 192, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (ver Ejemplo 133) . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 m; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 40% hasta 60% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer pico de elución (más rápido) . 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.58 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 0.70 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 0.87 - 1.03 (m, 3 H) 1.05 - 1.13 (m, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.43 - 2.52 (m, 1 H) 3.02 - 3.13 (m, 3 H) 3.97 (dd, J=L5.16, 3.42 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=14.67, 9.78 Hz, 1 H) 4-46 (t, J=6.48 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.14 - 7.33 (m, 9 H) 7.36 -7.43 (m, 1 H) 7.59 (td, J=7.82, 1.47 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 664 [M+l] .
EJEMPLO 197 ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) 1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) -3-metilbutan-2 il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3 clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1- (W- (2-fluorofenil) ciclopropano sulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2 il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 196 como una espuma. XH R N (500 MHz, CDC13) d ppm 0.58 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 0.69 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 0.87 - 1.03 (m, 4 H) 1.05 - 1.13 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 2.75 (dd, J=15.77, 8.19 Hz, 1 H) 2.98 (br. s., 1 H) 3.96 (d, J=12.96 Hz, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.67 (dd, J=8.07, 4.65 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.11 - 7.35 (m, 9 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 664 [M+l] .
EJEMPLO 198 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) 1- (N- (2-fluorofenil) propan-2-ilosulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3 clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) propan-2-ilosulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de {5R,6R)~ 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxi-3-metilbutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 192, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil) propan-2-sulfonamida (ver Ejemplo 172). El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Columna Gemini™ Prep C18 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 40% hasta 60% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer pico de elución (más rápido) . XH RMN (500 Hz, CDC13) d ppm 0.59 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 0.65 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.39 (dd, J=15.41, 6.85 Hz, 6 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 2.97 (br. s., 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=15.28, 3.06 Hz, 1 H) 4.32 - 4.54 (m, 2 H) 4.96 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 - 7.32 (m, 9 H) 7.32 - 7.43 (m, 1 H) 7.75 (td, J=8.07, 1.22 Hz, 1 H) Espectro de masa (ESI) m/z = 665 [ +l] .
EJEMPLO 199 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) propan-2-ilosulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (IV- (2-fluorofenil) propan-2-ilosulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) cético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 198 como una espuma. XH RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 0.53 - 0.68 (m, 6 H) 1.35 - 1.43 (m, 6 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.50 (dd, J L6.02, 4.28 Hz, 1 H) 2.75 - 2.82 (m, 1 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.89 (d, J=14.43 Hz, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 4.65 (dd, J=8.07, 4.40 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.09 - 7.33 (m, 9 H) 7.34 -7.42 (m, 1 H) 7.74 (t, J=7.34 Hz, 1 H) Espectro de masa (ESI) m/z = 665 [M+l] .
EJEMPLO 200 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) -2-metilpropan-2-ilosulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6fl) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l-(N-(2-fluorofenil) -2-metilpropan-2-ilosulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 192, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil ) -2-metilpropan-2-sulfonamida (preparado por un procedimiento similar a uno descrito para N- (2- fluorofenil ) -1-metilciclopropan-l-sulfonamida en el Ejemplo 174) El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cía 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 40% hasta 60% de MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer pico de elución (más rápido) . 1H RMN (500 Hz, CDC13) d ppm 0.50 - 0.74 (m, 6 H) 1.36 (s, 9 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 3.04 (br. s., 2 H) 3.91 (br. s., 2 H) 4.52 (br. s., 2 H) 4.92 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.31 (m, 9 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 679 [M+l] .
EJEMPLO 201 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) 1- (N- (2-fluorofenil) -2-metilpropan-2-ilosulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2 ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) -2-metilpropan-2-ilosulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 200 como una espuma. XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.48 - 0.71 (m, 6 H) 1.35 (s, 9 H) 2.00 - 2.16 (m, 2 H) 3.01 (br. s., 3 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.76 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.31 (m, 9 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.83 (br. s., 1 H) Espectro de masa (ESI) m/z = 679 [M+l] .
EJEMPLO 202 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1- (piridin-2-ilosulfonil) butan-2-il ) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (piridin-2-ilosulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de {5R, 6R)-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-mercaptopiridina . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Columna Gemini™ Prep C18 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 35% hasta 55% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma. ?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.54 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.60 (ddd, J=14.09, 7.63, 3.91 Hz, 1 H) 2.11 - 2.23 (m, 1 H) 3.11 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 2 H) 4.39 (dd, J=15.06, 9.78 Hz, 1 H) 4.67 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 5 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.62 (ddd, J=7.73, 4.70, 1.08 Hz, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 1 H) 8.16 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.75 - 8.80 (m, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 577 [M+l] .
EJEMPLO 203 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1- (piridin-2-ilosulfonil) butan-2 -il)morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( ( S) -1- (piridin-2-ilosulfonil ) butan-2 -il) morfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 202 como una espuma. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.56 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 2.12 - 2.29 (m, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 3 H) 3.32 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=14.48, 9.19 Hz, 1 H) 4.69 - 4.74 (m, 2 H) 5.18 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.07 - 7.36 (m, 7 H) 7.65 (ddd, J=7.63, 4.79, 1.08 Hz, 1 H) 8.05 (td, J=7.78, 1.66 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=4.11 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 577 [M+l] .
EJEMPLO 204 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) - 1- (N- (2, 4-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3- oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- .( 3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2, 4-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R) - 6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2- il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N-(2,4- difluorofenil) ciclopropansulfonamida que se hizo usando un procedimiento similar a aquel descrito para N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamida en el Ejemplo 133. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 40% hasta 60% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida como una espuma. 1H R N (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.49 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 0.87 - 1.09 (m, 4 H) 1.48 - 1.64 (m, 1 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 2.97 - 3.15 (m, 2 H) 3.20 (br. s., 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 1 H) 4.48 (t, J=6.48 Hz, 1 H) 4.87 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.90 - 7.03 (m, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.37 (m, 7 H) 7.38 - 7.54 (m, 1 H) . Espectro de masa (ESI ) m/z = 667 [M+l] .
EJEMPLO 205 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) - 1- (N- (2, 4-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3- oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5JR, 6R) -6- (3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2, 4-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 204 como una espuma. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.50 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.90 - 1.10 (m, 4 H) 1.55 (ddd, 1.4.31, 7.70, 4.65 Hz, 1 H) 1.94 (ddd, J=14.43, 8.68, 7.46 Hz, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 2.66 (dd, J=16.02, 5.01 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=16.02, 7.46 Hz, 1 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.60 - 3.78 (m, 1 H) 4.37 (br. s., 1 H) 4.61 - 4.76 (m, 2 H) 4.89 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 3 H) 7.18 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 3 H) 7.44 - 7.57 (m, 1 H) Espectro de masa (ESI) m/z = 667 [M+l] .
EJEMPLO 206 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (5) 1- (N- (2-cianofenil) ciclopropansulfonamido) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3 clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N- (2-cianofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con W-(2-cianofenil) ciclopropansulfonamida que se hizo usando un procedimiento similar a aquel descrito para N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida en el Ejemplo 133. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna Gemini™ Prep Cíe 5 µ?t?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 40% hasta 60% eCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma. 1H R N (500 MHz, CDC13) d ppm 0.52 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 0.90 - 1.13 (m, 4 H) 1.54 (br. s., 1 H) 1.93 (dt, J=14.86, 7.61 Hz, 1 H) 2.50 -2.69 (m, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.30 (br. s., 1 H) 3.80 -4.08 (m, 1 H) 4.28 - 4.54 (m, 2 H) 4.86 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 4.98 (br. s., 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.14 - 7.29 (m, 6 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.58 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 656 [M+l] .
EJEMPLO 207 Ácido 2- ( (2R, SR, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) - 1- {N- (2-cianofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-cianofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 206 como una espuma. XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.54 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 0.88 - 1.19 (m, 4 H) 1.55 (m. , 1 H) 1.88 - 2.05 (m, 1 H) 2.43 - 2.73 (m, 3 H) 3.10 - 3.34 (m, 1 H) 3.81 - 4.03 (m, 1 H) 4.50 (m., 1 H) 4.58 - 4.78 (m, 2 H) 4.78 - 5.02 (m, 1 H) 6.85 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 3 H) 7.12 - 7.35 (m, 5 H) 7.47 - 7.56 (m, l.H) 7.77 (d, J=7.58 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 656 [M+l] .
EJEMPLO 208 Ácido 2- ( { 2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( ( S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o . ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 2-( (2£,5£, 6£)-4-( (S)-l-(benciltio)butan-2-il)-6-(3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S,52?, 6R) -A - ( (S) -1- (benciltio)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo A una solución de 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( S) -l-hidroxibutan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5f?, 6f?) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 214, Etapa D; 0.600 g, 1.287 mmol) y bencil mercaptan (0.755 mL, 6.43 mmol) en tolueno (5 mL) se agregó 2- (tributilfosforaniliden) acetonitrilo (1.863 g, 7.72 mmol) y la solución resultante se calentó a 105°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, concentró, y cargó en gel de sílice sin trabajo. La purificación por cromatografía instantánea (24 g Si02, 10% y 20%. acetato de etilo/hexanos) proporciona 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (benciltio)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin -2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S,5fl, 6R) -4- ( (S) -1- (benciltio) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin -2-il) acetato de metilo como una mezcla de diastereómeros .
Etapa B. 2- ( (2R, bR, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (clorosulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l- (clorosulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo Una solución de 2- ( {2R,5R, 6R) -4- ( (S) -1- (benciltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- (benciltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 208, Etapa A; 0.660 g, 1.153 mmol) y yodosobenceno (0.837 g, 3.80 mmol) en ácido clorhídrico (solución 4.0 M en 1, 4-dioxano; 25.4 mL, 101 mmol) se agitó vigorosamente durante 3 horas. La reacción se concentró bajo la presión reducida, y el residuo se secó bajo un vacío para dar los productos del título que se tomaron para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa C. 2- ( (21?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4 ( (S) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil ) butan-2-il) -3 oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3 clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S)-l-( ( (S)-2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2 il) acetato de metilo 2- ( ( 2R , 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (clorosulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (clorosulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 208, Etapa B) se disolvió en DCM (10 mL) a 0°C y (S) - (+) -2-metilpirrolidina (0.213 mL, 2.500 mmol) se agregó a la solución. La reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La reacción se apagó con NH4C1 sat. ac, extrajo con DCM (2X), lavó con salmuera, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (24 g Si02, 25% y 40% acetato de etilo en hexanos) proporciona 2- ( ( 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) - 5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo como aceite incoloro.
Etapa D. ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l-( ( (S)-2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 208, Etapa C; 0.250 g, 0.418 mmol) en THF (1 mL) , metanol (1 mL) , y agua (2 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.116 mL, 4.18 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la reacción se neutralizó con 10% de ácido cítrico, extrajo con acetato de etilo (2X) , y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (columna GeminiTM Prep Ci8 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA) (eluyente: 40-60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, elución de gradiente) para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida XH RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.56 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.30 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.93 -2.03 (m, 1 H) 2.03 - 2.18 (m, 2 H) 2.88 (dd, 7=13.69, 2.20 Hz, 1 H) 3.12 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.32 (dt, J=9.90, 7.27 Hz, 2 H) 3.41 (dq, J=6.88, 5.13 Hz, 1 H) 3.82 - 3.98 (m, 2 H) 4.77 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.05 (dt, J=7.89, 1.56 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 9 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 583 [M+l] .
EJEMPLO 209 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( 1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6 clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 208 como una espuma. XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.55 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.49 - 1.70 (m, 2 H) 1.80 -1.93 (m, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.03 - 2.23 (m, 2 H) 2.72 - 2.87 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=16.38, 4.89 Hz, 1 H) 3.12 - 3.36 (m, 3 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 3.85 - 4.02 (m, 2 H) 4.69 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.77 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.82 - 6.88 (m, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.31 Hz, 2 H) Espectro de masa (ESI) m/z = 583 [M+l] .
EJEMPLO 210 Ácido 2-( (2fl,5fl, 6í -6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-( (S)-l ( ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4 clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( [R) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de 2-( (5J?, 6R) -4- ( (S) -1- (benciltio)butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 208, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 208, Etapas B hasta D, reemplazando (5) - ( +) -2-metilpirrolidina en la Etapa C con (#)-(-) -2-metilpirrolidina . El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Columna Gemini™ Prep C18 5 m; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 40% hasta 60% eCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del título como el isómero de elución más rápida como una espuma. XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.56 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.56 - 1.72 (m, 2 H) 1.89 (dd, J=12.10, 5.99 Hz, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.03 -2.20 (m, 2 H) 2.88 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.30 (br. s., 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 4.80 (t, .J=5.62 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 4 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 583 [M+l] .
EJEMPLO 211 Ácido 2- ( (2R, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( l-( ( (i?) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 52?, 6R) -6 clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (i?) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 210 como una espuma. *H R N (500 MHz, CDC13) d ppm 0.56 (t, J=6.24 Hz, 3 H) 1.30 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.54 - 1.71 (m, 2 H) 1.83 -1.94 (m, 1 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 2.04 - 2.22 (m, 2 H) 2.83 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.21 (br. s., 1 H) 3.29 (dd, J=16.14, 5.62 Hz, 1 H) 3.36 - 3.47 (m, 2 H) 3.78 -3.89 (m, 1 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.69 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.77 (br. s., 1 H) 5.00 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 (d, J=7.58 Hz, 6 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 583 [M+l] EJEMPLO 212 Ácido 2-( (2J¾ 5J?,6J?)-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-( (S) (ciclopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético ácido 2-( {2S,5R, 6J?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) (ciclopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. Ciclopropanotiol A una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio, 0.5 M en tetrahidrofurano (25 mL, 12.50 mmol) a 0°C se agregó polvo de azufre (0.401 g, 12.50 mmol) en porciones pequeñas. La mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas y enfrió hasta 0°C. Hidruro litio aluminio, (solución 1.0 M en dietil éter; 10.0 mL, 10.0 mmol) se agregó a 0°C. La solución se calentó hasta 65°C durante 30 minutos, y luego enfrió hasta 0°C. agua (1 mL) , ¾S04 acuoso al 5% (5 mL) y éter (10 mL) se agregaron a la solución enfriada. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (10 mL) . El extracto de éter combinado se lavó con H2S04 al 5% acuoso, Na2C03 al 5% acuoso (4X), y salmuera. Después de se secó sobre MgS04, la solución se filtró y concentró bajo un vacío hasta aproximadamente 15 mL y se tomó directamente para la siguiente etapa.
Etapa B. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclopropilsulfonil) ' butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (5.R, 6.R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con ciclopropanotiol (Ejemplo 212, Etapa A). El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Columna Gemini™ Prep C18 5 µ??; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 35% hasta 55% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.57 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.04 - 1.14 (m, 2 H) 1.23 -1.35 (m, 2 H) 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 1 H) 2.99 - 3.17 (m, 3 H) 3.40 (br. s., 1 H) 4.03 - 4.16 (m, 1 H) 4.73 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.15 -7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 4 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 540 [M+l] .
EJEMPLO 213 Ácido 2- ( (22?, 5Rr 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 212 como una espuma. 1 RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.57 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.04 - 1.13 (m, 2 H) 1.24 - 1.34 (m, 2 H) 1.61 (ddd, J=13.88, 7.64, 3.91 Hz, 1 H) 2.19 (ddd, J=14.18, 9.78, 7.34 Hz, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.23 (dd, J=L6.26, 6.97 Hz, 1 H) 3.31 (br. s., 1 H) 4.09 - 4.24 (m, 1 H) 4.69 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=6.97, 4.77 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 3 H) 7.18 - 7.22 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.56 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 540 [M+l] .
EJEMPLO 214 Ácido 2- ( (22?, 5i?, 62?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N, N-dimetilsulfamoil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ( 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil ) morfolin-3-ona Siguiendo el procedimiento de Oriama (Oriyama, T.; Yatabe, K.; Kawada, Y.; Koga, G. Synlett 1995, 45), trifluorometanosulfonato de tert-butildimetilsililo (1.09 ]_ø mL, 4.73 mmol) se agregó a una solución de ( 5R, 6R) - 6- ( 3- clorofenil) -5- ( 4 -clorofenil) -4-((S)-l-((3,4- dimetoxibencil ) oxi ) butan-2-il ) morfolin-3-ona (1.12 g, 2.06 mmol, Ejemplo 112, Etapa B) en DC (21 mL) a 25°C. Después de agitación a 25°C durante 1 hora, trietilamina 15 (0.774 mL, 5.55 mmol) se agregó. Después de agitación unos 20 minutos adicionales a 25°C, la reacción se apagó con agua, extrajo con DCM (2X) y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y concentraron bajo presión reducida. La purificación del 20 residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (40 g Si02, 15% y 20% acetato de etilo en hexanos) proporciona {5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi ) butan-2- il ) - 6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona como un líquido incoloro.
Etapa B. (2Rr 5R, 62?) -2-alil-4- ( ( S) -1- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6J ) -2-alil-4- ( (S) -1-( ( ert-butildimetilsilil) oxi) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil)morfolin-3-ona A una solución de ( 5R, 6R) -4- (( S) -1- (( tert-butildimetilsilil) oxi) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (687 mg, 1.35 mmol; Ejemplo 214, Etapa A) y bromuro de alilo (175 µ?-,, 2.03 mmol) en THF (5.4 mL) se agregó bis (trimetilsilil) amida de litio 1 M en THF (1.62 mL, 1.62 mmol) a -78 °C gota a gota bajo Ar. Después de agitación a -78°C durante 5 horas, la reacción se apagó con NH4CI sat. acuoso, extrajo con acetato de etilo (2X) , y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y concentraron bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (40 g Si02, 10% y 15% acetato de etilo en hexanos) proporciona los compuestos del título como una mezcla de diastereómeros .
Etapa C. 2- ( (21?, 51?, 6R) -4- ( (S) -1- (( tert-butildimetilsilil) oxi) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2-( (2S,51?, 6JR) -4- ( (S)-l-( (tert-butildimetilsilil) oxi) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo A una solución de (21?, 51?, 6R) -2-alil-4- (( S) -1- (( tert-butildimetilsilil) oxi) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona y (2S, 51?, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -1- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) morfolin-3-ona (673 mg, 1.23 mmol; Ejemplo 214, Etapa B) y peryodato de sodio (525 mg, 2.45 mmol) en acetonitrilo (4.4 mL) , CC14 (4.4 mL) , y agua (6.6 mL) se agregó hidrato cloruro de rutenio (III) (28 mg, 0.12 mmol) a 25°C. Después de agitarse vigorosamente a 25 °C durante 20 minutos, peryodato de sodio adicional (525 mg, 2.45 mmol) se agregó. La reacción se agitó a 25°C durante 5 horas y diluyó con salmuera y acetato de etilo. El filtrado se filtró hasta Celite® (tierra diatomácea) , extrajo con acetato de etilo (2X) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un intermediario de ácido carboxilico crudo. El ácido carboxilico crudo se disolvió en MeOH (2.0 mL) y DCM (8.0 mL) y enfrió hasta 0°C. (Trimetilsilil) diazometano (2.0 M en dietil éter; 1.22 mL, 2.45 mmol) se agregó y la reacción se entibió lentamente a 25°C. Después de agitación a 25°C durante 22 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4 g Si02, 16% y 26% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar los compuestos del título como una mezcla de diastereomeros.
Etapa D. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (( S) -l-hidroxibutan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -l-hidroxibutan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo A una solución de 2- ( (2.R, 5R, 6R) - 4- ( ( S) -1- ( ( tert- butildimetilsilil) oxi) utan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2-( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ( ert-butildimetilsilil) oxi)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (385 mg, 0.663 mmol; Ejemplo 214, Etapa C) en THF (6.6 mL) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (2.0 mL, 2.0 mmol) gota a gota a 25°C. Después de agitación a 25°C durante 24 horas, la reacción se apagó con NH4C1 ac. saturado, extrajo con acetato de etilo (2X) y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (24 g Si02, 37% y 47% acetato de etilo en hexanos) proporciona los compuestos del título como una mezcla de diastereómeros .
Etapa E. 2-((2J¾,5J¾,6J¾)-4-((S)-l-(benciltio)butan-2-il)-6-(3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (benciltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metil A una solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (247 mg, 0.530 mmol; Ejemplo 214, Etapa D) y fenilmetanotiol (312 pL, 2.65 mmol) en tolueno (2.7 mL) agregó 2- (tributilfosforaniliden) acetonitrilo (852 L, 18 mmol) y la solución resultante se calentó a 105°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y cargó directamente en una columna de gel de sílice. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (24 g S1O2, 10% y 20% acetato de etilo en hexanos) proporciona los compuestos del titulo como una mezcla de diastereómeros .
Etapa F. 2- (( 2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4 ( (S) -1- (N, N-dimetilsulfamoil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5i, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4 clorofenil) -4- ( (S) -1- (N, W-dimetilsulfamoil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo Una solución de 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (benciltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (benciltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metiloo (194 mg, 0.339 mmol; Ejemplo 214, Etapa E) y yodosobenceno (246 mg, 1.12 mmol) en cloruro de hidrógeno (4 en dioxano; 7.5 mL, 30 mmol) se agitó vigorosamente a 25°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó bajo un vacio durante la noche. El residuo se disolvió en DCM (6.8 mL) y dimetilamina clorhidrato de (138 mg, 1.69 mmol) se agregó a la solución. La mezcla espesa se enfrió hasta 0°C y AÍ-etil-W-isopropilpropan-2-amina (295 µ?, 1.69 mmol) se agregó. La reacción se entibió lentamente a 25°C y agitó for 3 horas. La reacción se apagó con sat. ac. NH4C1, extrajo con DCM (2X) , y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y concentraron bajo presión reducida. La purificación por HPLC preparatoria de fase inversa (Columna Gemini™ Prep C18 5 um; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 45% hasta 70% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minuto método) proporciona 2- ( (22?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N, N-dimetilsulfamoil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (más polar isómero) y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N, N-dimetilsulfamoil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (isómero menos polar) sucesivamente .
Etapa G. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N, N-dimetilsulfamoil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una solución de 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l- (ÍV, W-dimetilsulfamoil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (17 mg, 0.030 mmol; Ejemplo 214, Etapa F, más polar, isómero de elución más rápido) en THF (87 L), metanol (87 µ?,) , y agua (131 µ?.) se agregó hidróxido de litio 2 M ac. (30 µ?, 0.061 mmol) a 25°C. Después de agitación a 25 °C durante 1.5 horas, la reacción se neutralizó con 10% ácido cítrico, extrajo con acetato de etilo (2X) , y lavó con salmuera.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión reducida. La purificación por HPLC preparatoria de fase inversa (Columna Gemini™ Prep C18 5 m; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 45% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método) proporciona el compuesto del titulo como una espuma amarillo pálido. 1H RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 7.31 - 7.36 (2 H, m) , 7.20 - 7.26 (4 H, m) , 7.12 - 7.19 (1 H, m) , 7.01 (1 H, d, J=7.6 Hz), 5.03 (1 H, d, J=7.0 Hz) , 4.93 (1 H, d, J=7.0 Hz), 4.77 (1 H, t, J=6.0 Hz) , 3.87 (1 H, dd, J=13.7, 9.4 Hz), 3.29 (1 H, br. s.), 3.11 (2 H, d, J=6.1 Hz) , 2.89 (3 H, s), 2.89 (3 H, s), 2.82 - 2.87 (1 H, m) , 2.05 - 2.20 (1 H, m) , 1.63 (1 H, ddd, J=13.9, 7.7, 4.2 Hz) , 0.56 (3 H, t, J=7.5 Hz) . E (ESI) 543.2 [ +H]+.
EJEMPLO 215 Ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (A7, W-dimetilsulfamoil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del título se obtuvo de 2- ( (2S, 5í?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N, N-dimetilsulfamoil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo (Ejemplo 214, Etapa F, isómero menos polar) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 214, Etapa G como una espuma amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.30 (2 H, d, J=8.4 Hz) , 7.18 - 7.24 (1 H, m) , 7.08 - 7.15 (3 H, m) , 7.05 (1 H, t, J=1.7 Hz) , 6.83 (1 H, d, J=7.6 Hz), 4.97 (1 H, d, J=9.8 Hz) , 4.77 (1 H, t, J=5. Hz) , 4.68 (1 H, d, J=9.8 Hz) , 3.92 (1 H, dd, J=13.4, 10.3 Hz) , 3.20 - 3.29 (1 H, m) , 3.20 (1 H, br. s.), 2.97 (1 H, dd, J=16.2, 5.3 Hz), 2.88 (6 H, s), 2.88 (6 H, s) , 2.80 (1 H, dd, J=13.9, 2.7 Hz), 2.14 (1 H, ddd, J=14.2, 9.5, 7.4 Hz) , 1.53 -1.73 (1 H, m) , 0.56 (3 H, t, J=7.5 Hz) ; EM (ESI) 543.2 [M+H]+.
EJEMPLO 216 Ácido 2- ( {2R, 5S, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5S, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 4- ( ( ( 1S, 2R) -2- ( 3-clorofenil ) -1- ( 5-clorotiofen-2-il) -2-hidroxietil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (E) - tert-butilo A una solución de ácido (E) -4- ( tert-butoxi) -4-oxobut-2-enoico (406 mg, 2.36 mmol) y (IR, 2S) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (5-clorotiofen-2-il) etanol (567 mg, 1.97 mmol; Intermediario DI, page 75) en DMF (3.7 mL) se agregó HBTU (858 mg, 2.26 mmol) seguido por DIEA (857 µ?, 4.92 mmol) a 25°C. Después de agitación a 25°C durante 16 horas, la reacción se apagó con ácido cítrico al 10% ac, extrajo acetato de etilo (3X) , y lavó con NaHC03 sat. ac. y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Si02, 40 g, 20% y 40% acetato de etilo en hexanos) proporciona el compuesto del título como una película amarillo pálido.
Etapa B. 2- ( {2R, 5S, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2-( (2S, 5S, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo A una solución de 4- ( ( ( 1S, 2R) -2- ( 3-clorofenil ) -1- ( 5-clorotiofen-2-il) -2-hidroxietil) amino) -4-oxobut-2-enoato de (£) -tert-butilo (493 mg, 1.11 mmol; Ejemplo 216, Etapa A) en THF (12.4 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 134 mg, 3.34 mmol) a 0°C. La reacción se permitió entibiar a 25 °C y agitó durante 70 minutos. La reacción se apagó con NH4C1 sat. ac, extrajo con acetato de etilo (2X) , y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2SC>4) y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Si02, 40 g, 30% acetato de etilo en hexanos) proporciona los compuestos del título como una mezcla de diastereómeros .
Etapa C. 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5S, 6R) -6- ( 3- clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- ((3,4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato tert-butilo A una solución de 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (5-clorotiofen-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (371 mg, 0.839 mmol; Ejemplo 216, Etapa B) y 4-bromobencensulfonato de (R) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-ilo (Intermediario G; 462 mg, 1.01 mmol) en 1,4-dioxano (1.46 mL) se agregó 2-metilpropan-2-olato de sodio (97 mg, 1.01 mmol) y la solución resultante se calentó hasta 85°C durante 12 horas. La reacción se apagó con ácido cítrico ac. enfriado con hielo al 10% y se extrajo con acetato de etilo (2X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (40 g Si02 15%, 15-20%, 20%, y 35% acetato de etilo en hexanos) proporciona los compuestos del título como una mezcla de diastereómeros .
Etapa D. 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5S, 6i) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo A una solución de 2- ( {2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 5S, 6i¾) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (151 mg, 0.227 mmol; Ejemplo 216, Etapa C) en DCM (3.1 mL) y agua (155 µ?.) a 0°C se agregó 2,3-dicloro-5, 6-diciano-p-benzoquinona (62 mg, 0.27 mmol) . Después de agitación a 0°C durante 2.5 horas, la reacción se apagó con NaHC03 sat. ac, extrajo con DCM (3X) , y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04 y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (24 g Si02, 20% y 30% acetato de etilo en hexanos) proporciona los compuestos del título como una mezcla de diastereómeros .
Etapa E. 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il)-4-((S)-l-(W- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-Butilo y 2-( (2S,5S, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1-(N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo A una solución de 2- ( ( 2R, 5S, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 55, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (33 mg, 0.064 mmol; Ejemplo 216, Etapa D) y N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 133; 83 mg, 0.39 mmol) en tolueno (320 pL) se agregó 2- (tributilfosforaniliden) acetonitrilo (100 L, 0.39 mmol), y la solución resultante se calentó a 85°C durante 110 minutos. La reacción se enfrió y cargó directamente en una columna de gel de sílice. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g Si02, 10% y 20% acetato de etilo en hexanos) proporciona los compuestos del título como una mezcla de diastereómeros .
Etapa F. ácido 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il)acético o ácido 2- ( (2S, 5S, 6J?) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una solución de 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 5S, 6i ) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (34.0 mg, 0.048 mmol; Ejemplo 216, Etapa E) en DC (0.20 mL) a 0°C se agregó ácido trifluoroacético (184 µ?,, 2.39 mmol) . La reacción se entibió hasta 25°C, y agitó durante 55 minutos. La reacción se concentró bajo presión reducida, y la purificación por HPLC preparatoria de fase inversa (Columna Gemini™ Prep C18 5 µG?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 45% hasta 65% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minuto método) proporciona el compuesto del titulo como el isómero más polar. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.33 - 7.45 (6 H, m) , 7.14 - 7.22 (2 H, m) , 6.76 - 6.79 (1 H, m) , 6.74 - 6.76 (1 H, m) , 5.17 (1 H, d, J=5.3 Hz) , 5.01 (1 H, d, J=4.9 Hz), 4.42 (1 H, t, J=6.4 Hz) , 4.29 (1 H, dd, J=14.9, 6.7 Hz) , 3.85 (1 H, dd, J=14.8, 5.8 Hz) , 3.40 - 3.48 (1 H, m) , 3.02 - 3.09 (1 H, m) , 2.92 - 3.01 (1 H, m) , 2.46 -2.59 (1 H, m) , 1.87 (1 H, dt, J=14.5, 7.4 Hz) , 1.60 - 1.73 (1 H, m) , 0.92 - 1.11 (4 H, m) , 0.56 (3 H, t, J=7.5 Hz) ; EM (ESI) 655.0 [M+H]+.
EJEMPLO 217 Ácido 2- ( (22?, 5S, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 5-clorotiofen-2-il ) -4- ( (5) -1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 25, 5S, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il ) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético El compuesto del título se obtuvo del HPLC de fase inversa la purificación en el Ejemplo 216, Etapa F como el isómero menos polar. lñ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.51 (1 H, td, J=7.8, 1.3 Hz), 7.36 - 7.44 (1 H, m) , 7.28 - 7.31 (1 H, m) , 7.16 - 7.26 (4 H, m) , 7.06 (1 H, d, J= .6 Hz) , 6.70 (1 H, d, J=3.7 Hz), 6.57 (1 H, d, J=3.7 Hz) , 5.07 (1 H, d, J=9.8 Hz), 4.70 (1 H, d, J=9.8 Hz) , 4.62 (1 H, dd, J=7.0, 5.5 Hz) , 4.44 (1 H, dd, J=14.6, 10.1 Hz) , 3.78 (1 H, dd, J=14.8, 3.4 Hz), 3.32 (1 H, br. s.), 2.83 (1 H, dd, J-16.1, 7.1 Hz) , 2.55 (1 H, dd, J=16.0, 5.3 Hz) , 2.40 - 2.50 (1 H, m) , 1.86 - 2.06 (1 H, m) , 1.57 - 1.73 (1 H, m) , 0.88 - 1.10 (4 H, m) , 0.62 (3 H, t, J=7.5 Hz); EM (ESI) 655.0 [M+H]+.
EJEMPLO 218 Ácido 2-( (2R, bS, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5S, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. 2- ( {2R, 5S, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5S, 6i?) -4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-i1) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo Etapa A. 2- ( {2R, 5S, 6R) -4- ( (5) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) 6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-Butilo y 2- ( (2S, 5S, 6R) -4- ( (5) -1- ( tert butiltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il )¦ 3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo A una solución de 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil ) -5- ( 5- clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 5S, 6i) -6- ( 3-clorofenil) - 5- (5-clorotiofen-2-il) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) -3- oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (47 mg, 0.091 mmol; Ejemplo 216, Etapa D) y 2-metil-l-propanotiol (79 µL, 0.73 mmol) en tolueno (0.50 mL) se agregó 2- ( tributilfosforaniliden) acetonitrilo (196 i , 0.731 mmol) y la solución resultante se calentó a 85°C durante 23 horas. La reacción se enfrió, cargo directamente en una columna de gel de sílice. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g Si02, 10% y 20% acetato de etilo en hexanos) proporciona los compuestos del título como una mezcla de diastereómeros .
Etapa B. 2- ( (2R, 5S, 6R) -4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2 il) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2- il) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 5S, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen- 2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo A una solución de 2- ( (2i, 5S, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert- butiltio) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo y 2- ( (2S, 5S, 6R) -4-( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo (21 mg, 0.035 mmol; Ejemplo 218, Etapa A) en DMF (0.44 mL) a 0°C se agregó mCPBA (19 mg, 70%, 0.077 mmol). Después de agitación durante 90 minutos a 0°C, la reacción se apagó con 1 M ac. Na2S203, extrajo con acetato de etilo (2X) , y lavó con ácido cítrico al 10% ac, LiOH 1 M ac, NaHC03 sat., y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g Si02, 20% y 40% acetato de etilo en hexanos) proporciona los compuestos del título como una mezcla de diastereomeros.
Etapa C. ácido 2- ( (21?, 5S, 6R) -4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5S, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético A una solución de 2- ( (22?, 5S, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de tert-butilo y 2-( (2S, 55, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de tert-butilo (11 mg, 0.018 mmol; Ejemplo 218, Etapa B) en DCM (73 µ? se agregó ácido trifluoroacético (70 µ?, 0.91 mmol) a 0°C. La reacción se entibió hasta 25°C y agitó durante 1 hora. La reacción se concentró bajo presión reducida y purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Columna Gemini™ Prep C18 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 45% hasta 65% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minuto método) para proporcionar el compuesto del titulo como el isómero más polar. Columna Gemini™ Prep C18 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 45% hasta 65% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 min de método XH R N (400 Hz, CDC13) d ppm 7.49 (1 H, s), 7.28 - 7.38 (3 H, m) , 6.93 (1 H, d, J=3.9 Hz), 6.78 (1 H, d, J=3.9 Hz), 5.40 (1 H, d, J=4.1 Hz) , 5.07 (1 H, d, J=4.1 Hz), 4.55 (1 H, t, J=6.2 Hz) , 3.80 (1 H, dd, J=13.8, 7.5 Hz) , 3.68 (1 H, br. s.), 2.98 - 3.14 (3 H, m) , 2.10 (1 H, dt, J=14.9, 7.6 Hz), 1.63 - 1.78 (1 H, m) , 1.45 (9 H, s), 0.65 (3 H, t, J=7.4 Hz); EM (ESI) 562.0 [M+H]+.
EJEMPLO 219 Ácido 2-( {2R, 5S, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il)acético o ácido 2- ( (2S, 5S, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (isómero menos polar) El compuesto del titulo se obtuvo de la purificación RP-HPLC en el Ejemplo 218, Etapa C como el isómero menos polar. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.15 - 7.26 (3 H, m) , 7.03 (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.70 - 6.72 (1 H, m) , 6.67 - 6.69 (1 H, m) , 5.29 (1 H, d, J=9.8 Hz) , 4.71 (1 H, d, J=9.8 Hz) , 4.66 - 4.71 (1 H, m) , 4.02 (1 H, dd, J=13.4, 9.9 Hz) , 3.62 (1 H, t, J=7.6 Hz) , 3.18 (1 H, dd, J=16.3, 6.4 Hz) , 2.91 - 3.02 (2 H, m) , 2.16 - 2.29 (1 H, m) , 1.78 (1 H, ddd, J=14.0, 7.6, 3.8 Hz), 1.44 (9 H, s), 0.68 (3 H, t, J=7.4 Hz); EM (ESI) 562.0 [M+H]+.
EJEMPLO 220 Ácido 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- { {2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Se agitaron magnesio (0.113 g, 4.63 mmol) , un cristal de yodo y éter anhidro (5 mL) a temperatura ambiente. Una solución de l-bromo-3-clorobenceno (0.544 mL, 4.63 mmol) en anhydrous éter (5 mL) se agregó gota a gota al embudo de adición a la mezcla de magnesio. Después de agregar 1 mL de la solución l-bromo-3-clorobenceno, la adición se pausó y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Después de 5 minutos, el color del yodo se fue y la mezcla se volvió incolora y ligeramente turbia. La mezcla de reacción se removió del calor y el resto de la solución de bromuro se agregó a una tasa que se mantuvo a reflujo suave. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante unos 30 minutos adicionales y enfrió hasta temperatura ambiente durante 15 minutos. Una solución de 1- ( 4-clorofenil) -2-oxoetilcarbamato de (R) - tert-butilo (0.500 g, 1.854 mmol; Intermediario Cl, Etapa C) en éter anhidro (5 mL) se agregó. Después de 2 horas la reacción se apagó con NH4C1 sat . ac. y se extrajo con EtOAc (3X) . Los orgánicos se agruparon, lavaron con salmuera, secaron (MgSC ) , filtraron y concentraron bajo un vacío para proporcionar un aceite amarillo. Cromatografía instantánea usando un Combiflash Companion con una columna esférica de 50 g de gel de sílice (Supelco) y eluida con 10- 30% de EtOAc/hexanos proporciona el compuesto del título como un vidrio amarillo.
Etapa B. clorhidrato de (IR, 2R) -2-Amino-l- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) etanol ( (IR, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) -2- hidroxietil) carbamato de tert-Butilo (13.0 g, 0.0341 mol, Ejemplo 220, Etapa A) se enfrió hasta 0o C bajo atmósfera 2 y HCl 4 N en 1,4-dioxano (130 mL) se agregó gota a gota durante 15 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo vacio para obtener un aceite espeso, café oscuro que se trituró con n-pentano (150 mL) . La capa de n-pentano se decantó, y el sólido espeso se trituró de nuevo con 25% éter en n-pentano (150 mL) y el solvente se decantó. Este proceso se repitió con 50% de éter en n-pentano (150 mL) para obtener un sólido blanco opaco que se agitó durante la noche en 75% éter en pentano (150 mL) . El solvente de nuevo se decantó, y el sólido resultante se lavó finalmente con éter (150 mL) y filtró para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco.
Etapa C. {1R,2R) -2- ( ( (S) -1- (tert-butiltio) pentan-3-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol A K3PO4 (431 mg, 2.033 mmol) se agregó etil vinil (806 L, 8.13 mmol) y 2-metilpropan-2-tiol (688 \iL, mmol) . Se observó una exotermia. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego clorhidrato de {IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (650 mg, 2.040 mmol; Ejemplo 220, Etapa B) y MeOH (4080 µL) se agregaron. Luego cianoborohidruro de sodio (320 mg, 5.10 mmol) y AcOH (350 µL, 6.12 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se apagó con HC1 1 M. La mezcla se concentró y diluyó con DCM. La capa orgánica se. lavó con sat. NaHC03 y la capa acuosa se extrajo con DCM (2X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 40 g; eluyente: 0-50% de EtOAc en hexanos) para dar un residuo. El residuo se purificó además por cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 2 x 24 g GOLD (Teledyne Isco, Lincoln, NE) apiladas; eluyente: 20-50% MTBE en hexanos) . El segundo isómero de elución se purificó además por una columna de enlace 2 g SCX SI (Varían, Lake Forest, CA) ; eluyente: NH3 2 M en MeOH para dar (1R,2R) -2- ( ( (S) -1- ( tert-butiltio) pentan-3-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol .
Etapa D. ácido 2- (( 2R, 5R, 6R) -4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1-( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (1R,2R)-2- ( ( (S) -1- ( tert-butiltio) pentan-3-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (Ejemplo 220, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas F hasta H. El residuo se purificó por HPLC quiral (2 x 250 x 30 mm de columna Chiralpak® AD-H (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 18 g/min EtOH + (20 mM NH3) + 82 g/min C02 en un Thar 200 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.25 - 7.34 (m, 3 H) 7.19 -7.24 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 6.67 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 4.62 - 4.74 (m, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 2.94 - 3.12 (m, 3 H) 2.43 (br. s., 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 1.56 - 1.62 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 0.61 (t, J=7.53 Hz, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570 [M+l] .
EJEMPLO 221 Ácido 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S,5#,6i) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 220, Etapa D. El residuo se purificó además por HPLC quiral (2 x 250 x 30 mm columna Chiralpak® AD-H (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 25 g/min IPA + (20 mM NH3) + 75 g/min C02 en un Thar 200 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar uno de los compuestos del titulo. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.11 - 7.31 (m, 7 H) 6.98 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 4.69 (br. s, 1 H) 3.59 (br. s, 1 H) 3.02 (br. s, 2 H) 2.91 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 2.00 -2.21 (m, 2 H) 1.72 (dt, J=13.64, 6.97 Hz, 1 H) 1.58 (dt, J=13.01, 6.60 Hz, 1 H) 1.34 (s, 9 H) 0.59 (t, J=7.34 Hz, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570 [M +1].
EJEMPLO 222 {5R,6R) -4- ( (S) -l-(tert-butiltio)propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona.
El compuesto del titulo se obtuvo de clorhidrato de (IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (Ejemplo 220, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas A hasta G, reemplazando — (+)—1, 2— epoxibutano en la Etapa B con óxido de (R) - (+) -propileno . El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 40 g, eluyente: 0 hasta 35% acetato de etilo hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.29 - 1.38 (m, 12 H) 2.58 (dd, J=12.32, 5.67 Hz, 1 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 3.37 (dd, J=12.32, 9.19 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=10.95 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.05 (d, J-=8.41 Hz, 2 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 452 (M+l) .
EJEMPLO 223 Acido 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de (5R,6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butiltio) propan-2 -il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4 -clorofenil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 222) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E hasta F. El residuo crudo se purificó por HPLC de fase inversa en una columna 100 x 30 mm 5 µta Ci8 (Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: 45 hasta 55% MeCN/agua con TFA al 0.1%) seguido por la purificación por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 15% acetona/DCM) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d) d ppm 1.37 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.44 (br. s., 9 H) 2.85 (dd, J=13.40, 3.42 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=16.24, 4.70 Hz, 1 H) 3.26 (dd, J=16.24, 7.24 Hz, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 4.15 (dd, J=13.40, 9.68 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=7.04, 4.69 Hz, 1 H) 5.02 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 4 H) 7.20 -7.22 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.41 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 542 (M+l) .
EJEMPLO 224 Ácido 2- ( [2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2 il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( {2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) 3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del título se aisló como segundo isómero de elución en el Ejemplo 223. 1H RMN (400 MHz , cloroformo-d) d ppm 1.37 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.89 (dd, J=13.30, 2.54 Hz, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=13.20, 8.90 Hz, 1 H) 4.72 (t, J=4.79 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.08 - 7.20 (m, 1 H) 7.20 -7.30 (m, 4 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 542 (M+l) .
EJEMPLO 225 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S,5J¾,6J¾) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida Ácido 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( {2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético (mezcla de isómeros del Ejemplo 223) (50 mg, 0.092 mmol) en DMF (1 mL) se agregó trietilamina (0.051 mL, 0.369 mmol) y HATU (42.1 mg, 0.111 mmol) . Después de 30 minutos, amoniaco (7 N en eOH) (0.053 mL, 0.369 mmol) se agregó. Después de 4 horas, HATU (42.1 mg, 0.111 mmol) se agregó. Después de agitación durante la noche, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y luego concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa en una columna 100 x 30 mm 5 um Cíe (Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: 30 hasta 50% MeCN/agua con TFA al 0.1%) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero de elución. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.38 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.85 (dd, J=13.50, 3.33 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=16.24, 4.30 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=15.85, 7.24 Hz, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 4.11 (dd, 17=13.50, 9.39 Hz, 1 H) 4.71 (dd, J=7.34, 4.40 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.20 - 7.38 (m, 6 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 541 (M+l) .
EJEMPLO 226 2- ( {2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( {2R,5Rr6R) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida Uno de los compuestos del título se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 225. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d) d ppm 1.36 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 2.80 (dd, J=13.30, 3.13 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=15.75, 6.94 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=15.85, 4.50 Hz, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 1 H) 4.21 (dd, J=13.30, 9.98 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.75 (dd, J=6.85, 4.50 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.04 - 7.15 (m, 4 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 (d, L/=8.61 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 541 (M+l) .
EJEMPLO 227 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil) -3-oxomorfolin-2- i 1 ) -N-metilacetamida o 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) -6-(3-clorofenil)-5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2 -il) -N-metilacetamida Uno de los compuestos del título se obtuvo siguiendo un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 225 usando metilamina (2.0 M solución en THF) en lugar de amoniaco. El residuo crudo se purificó por HPLC de fase inversa en una columna 100 x 30 mm 5 um Ci8 (Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: 30 hasta 50% MeCN/agua con TFA al 0.1%) seguido por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 15% acetona/DCM) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.37 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.74 - 2.88 (m, 5 H) 3.03 (dd, J=15.26, 4.30 Hz, 1 H) 3.54 -3.67 (m, 1 H) 4.23 (dd, J=13.40, 9.29 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=7.14, 4.40 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.20 (ddd, J-=8.02, 2.15, 1.00 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.61 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 555 (M+l) .
EJEMPLO 228 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-metilacetamida o 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) - 3-oxomorfolin-2-il) -N-metilacetamida Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 227. XH RMN (400 Hz, cloroformo-d) d ppm 1.39 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.77 - 2.93 (m, 5 H) 3.02 (dd, J=15.26, 6.85 Hz, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=13.50, 8.80 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J=6.75, 4.21 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 7.16 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 4 H) 7.33 (d, J=8.61 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 555 (M+l) .
EJEMPLO 229 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-hidroxiacetamida o 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert- butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-hidroxiacetamida Uno de los compuestos del titulo se obtuvo siguiendo un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 225 usando clorhidrato de hidroxilamina en lugar de amoniaco. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 5% de metanol/DC con 0.5% ac. NH4OH) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-ds) d ppm 1.29 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.35 (s, 9 H) 2.48 - 2.62 (m, 1 H) 2.83 (dd, J=15.45, 2.74 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=13.60, 3.81 Hz, 1 H) 3.42 - 3.57 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=13.69, 9.00 Hz, 1 H) 4.75 -4.86 (m, 2 H) 4.91 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 4 H) 7.34 (d, J=8.61 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 557 (M+l) .
EJEMPLO 230 2- ( {2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( terfc-butilsulfonil ) propan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) -N-hidroxiacetamida o 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) -N-hidroxiacetamida (5:1 mezcla de diastereómeros en C2) Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 229. Una cantidad pequeña del primer isómero de elución del Ejemplo 229 se presentó en una muestra (5:1 mezcla de diastereómeros).
XH RMN (400 Hz, acetonitrilo-d3) d ppm 1.30 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.79 - 2.86 (m, 1 H) 3.01 (dd, J=13.50, 4.30 Hz, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=13.40, 9.10 Hz, 1 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 4.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 557 (M+l) .
EJEMPLO 231 2- ( (2S,5#,6fl) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil)propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N, N-dimetilacetamida o 2- ( (2£,5£,6#) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) -N, W-dimetilacetamida Uno de los compuestos del titulo se obtuvo siguiendo un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 225 usando dimetilamina (solución 2.0 M en THF) en lugar de amoniaco. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 15% acetona/hexanos ) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. 1ti RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.42 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.92 - 3.08 (m, 9 H) 3.56 - 3.64 (m, 1 H) 4.20 (dd, J=13.60, 6.94 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.82 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 4 H) 7.18 (ddd, J=8.07, 2.20, 1.08 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 569 (M+l) .
EJEMPLO 232 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) -N, N-dimetilacetamida o 2- ( ( 2S, SR, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) ropan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) -N, N-dimetilacetamida Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 231. 1H RMN (400 MHz , cloroformo-d) d ppm 1.39 - 1.47 (m, 12 H) 2.77 - 3.08 (m, 8 H) 3.15 (dd, J=16.14, 6.36 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.08 (dd, J=13.50, 8.61 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=6.26, 3.52 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.05 - 7.26 (m, 3 H) 7.32 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.61 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 569 (M+l) .
EJEMPLO 233 2- ( (2S,52¾,6i¾) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (2-hidroxietil)acetamida o 2- ( {2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-hidroxietil) acetamida Uno de los compuestos del título se obtuvo siguiendo un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 225 usando etanolamina en lugar de amoniaco. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 8% etanol/tolueno con NHOH al 0.5% ac.) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. XH RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.35 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.79 - 2.89 (m, 2 H) 3.00 (dd, J=14.67, 5.67 Hz, 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.44 -3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.71 (m, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 4.19 (dd, J=13.30, 9.59 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.77 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.34 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 4 H) 7.20 (ddd, J=7.97, 2.10, 1.08 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 585 (M+l) .
EJEMPLO 234 2-( (22?,5J?,6J?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil)propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-hidroxietil) acetamida o 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-hidroxietil) acetamida Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 233. 1ti RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.38 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 3.03 (dd, J=15.26, 7.04 Hz, 1 H) 3.44 (ddd, J=4.84, 3.96, 0.98 Hz, 2 H) 3.67 - 3.78 (m, 3 H) 4.08 (dd, J-=13.50, 9.00 Hz, 1 H) 4.68 (dd, J=7.04, 4.69 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.36 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.08 - 7.19 (m, 1 H) 7.20 - 7.40 (m, 6 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 585 (M+l) .
EJEMPLO 235 {2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (2-morfolino-2-oxoetil)morfolin-3-ona o ( 22?, 52?, 62?) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- (2-morfolino-2-oxoetil) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del titulo se obtuvo siguiendo un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 225 usando morfolina en lugar de amoniaco. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 50% THF/tolueno) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.39 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.93 (dd, J=13.50, 4.30 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=16.04, 6.65 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=15.85, 4.11 Hz, 1 H) 3.42 - 3.78 (m, 9 H) 4.19 (dd, J=13.40, 8.12 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.85 (dd, J=6.65, 4.11 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.19 (ddd, J=8.02, 2.05, 1.08 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 611 (M+l) .
EJEMPLO 236 (2R,5R,6R) -4- ( (5) -1- ( ert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- (2-morfolino-2-oxoetil)morfolin-3-ona o (2S,5£,6K) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- (2-morfolino-2-oxoetil) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 235. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.37 - 1.46 (m, 12 H) 2.88 (dd, J L3.50, 3.52 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=16.04, 3.52 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=16.04, 6.65 Hz, 1 H) 3.46 - 3.51 (m, 2 H) 3.58 - 3.77 (m, 7 H) 4.08 (dd, J=13.40, 8.71 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=6.65, 3.33 Hz, 1 H) 5.05 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 5.14' (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=l .73 Hz, 1 H) 7.19 -7.26 (m, 2 H) 7.33 (d, J=3.13 Hz, 4 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 611 (M+l) .
EJEMPLO 237 2- ( {2S,SR,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-(metilsulfonil ) acetamida A una solución de ácido 2- ( (2S,5J?,6i ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2-( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (como una mezcla de isómeros del Ejemplo 223) (69 mg, 0.127 mmol)' en THF (2 mL) se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (82 mg, 0.509 mmol) , N, N-diisopropiletilamina (0.111 mL, 0.636 mmol), y metanosulfonamida (48.4 mg, 0.509 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 70 °C. Después de agitación durante 24 horas, la mezcla se evaporó casi hasta secado. La mezcla se diluyó con 2 mL THF y se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de dos días más a temperatura ambiente, la mezcla se hizo ácida con 10% ac. ácido cítrico, diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con DCM (2X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 25%THF/tolueno) para proporcionar el compuesto del título como el primer isómero de elución.
?? RMN (400 Hz, cloroformo-d) d ppm 1.34 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.81 (dd, J=13.30, 3.33 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=15.06, 4.70 Hz, 1 H) 3.18 (dd, J=15.16, 8.31 Hz, 1 H) 3.27 (br. s., 3 H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 4.19 (dd, J=13.20, 10.66 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.72 -4.76 (m, 1 H) 5.03 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.03 - 7.18 (m, 4 H) 7.20 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.61 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 619 (M+l) .
EJEMPLO 238 2- ( {2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (metilsulfonil) acetamida El compuesto del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 237. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) d ppm 1.30 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 2.90 (s, 3 H) 2.97 (s, 2 H) 3.01 (dd, J L3.40, 4.40 Hz, 1 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.93 (dd, J=13.60, 8.90 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=7.92, 4.99 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 619 (M+l) .
EJEMPLO 239 2- ( {2S,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (metilsulfonil ) acetamida o 2- ( (2R,5R,6R) - 6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) -N- (metilsulfonil) acetamida Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de ácido 2-( (5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (5) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il)acético y ácido 2- ( (5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il)acético (115 mg, 0.177 mmol) (mezcla de isómeros del Ejemplo 133) usando un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 237. El residuo crudo se purificó por thin layer cromatografía (eluyente: 50% THF/tolueno) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) d ppm 0.47 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.80 - 0.89 (m, 2 H) 0.97 (ddd, J=6.46, 2.74, 1.37 Hz, 2 H) 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 2.44 - 2.61 (m, 2 H) 2.75 - 2.91 (m, 2 H) 3.07 (br. s., 3 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 4.64 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 2 H) 6.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 - 7.35 (m, H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (t, J=7.92 Hz, 1 H) . Espectro masa (ESI) m/z = 726 (M+l) .
EJEMPLO 240 2- ( (2R,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N-(2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (metilsulfonil ) acetamida o 2- ( (2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (metilsulfonil) acetamida Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 239. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) d ppm 0.43 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 0.76 -1.04 (m, 4 H) 1.48 - 1.66 (m, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 2.53 - 2.64 (m, 1 H) 2.86 - 3.08 (m, 6 H) 3.73 (dd, J=13.30, 3.13 Hz, 1 H) 4.20 - 4.38 (m, 1 H) 4.42 - 4.64 (m, 1 H) 4.69 -4.82 (m, 1 H) 4.90 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.02 - 7.20 (m, 4 H) 7.21 - 7.36 (m, 6 H) 7.43 (m, 2 H) 7.56 (t, J=7.24 Hz, 1 H) .
Espectro de masa (ESI) m/z = 726 ( +l) .
EJEMPLO 241 2- ( {2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N-(2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( {2R,5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-(N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (87 mg, 0.134 mmol) (mezcla de isómeros del Ejemplo 133) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 225. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada (eluyente: 8% etanol/tolueno con 0.5% ac. NH40H) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d) d ppm 0.48 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.86 - 1.08 (m, 4 H) 1.47 - 1.55 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 2.34 -2.50 (m, 2 H) 2.80 (dd, J=15.26, 5.67 Hz, 1 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 3.72 (dd, .7=14.97, 3.62 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J=14.77, 8.90 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=6.85, 5.48 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 6.84 (dt, J=7.73, 1.42 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.08 - 7.30 (m, 7 H) 7.34 -7.43 (m, 1 H) 7.56 (td, J=7.87, 1.66 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 648 (M+l) .
EJEMPLO 242 2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 241. 1ñ RMN (400 Hz, cloroformo-d) d ppm 0.49 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 0.87 - 1.11 (m, 4 H) 1.44 - 1.67 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.39 -2.53 (m, 1 H) 2.84 (dd, J=15.85, 4.30 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=15.85, 7.43 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=14.67, 4.30 Hz, 1 H) 4.31 - 4.43 (m, 2 H) 4.91 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.14 - 7.33 (m, 9 H) 7.34 -7.41 (m, 1 H) 7.53 (td, J=7.82, 1.57 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 648 (M+l) .
EJEMPLO 243 N- ( (S) -2- ( {2R,5R,6R) -2- ( ( lfí-tetrazol-5-il ) metil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil) -N-metilciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S,5R,6R) -2- ( (1H-tetrazol-5-il)metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) util) -N-metilciclopropansulfonamida Etapa A. (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (5) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona y (2S,5R,6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona Los compuestos del título se prepararon de (5í?,6f?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-((S)-l-((3,4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 130, Etapas B y C.
Etapa B. (S) -2- ( (2R,5R,6R) -2-alil-6- (3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino ) butanal y (S) -2- ( (2S,5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butanal A una solución de {2R,5R,6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona y (2S,5R,6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (163 mg, 0.375 mmol; Ejemplo 243, Etapa A) en DC (1.8 mL) se agregó Peryodinano Dess-martin (175 mg, 0.413 mmol) y agua (7.44 µ].,, 0.413 mmol) . Después de 30 minutos, se agregó tiosulfato de sodio sat. ac.. La mezcla se extrajo con DCM (2 X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCC>3 sat. ac, secaron sobre a2S04, y concentró para proporcionar los compuestos del titulo .
Etapa C. (2R,5R,6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (metilamino) butan-2-il) morfolin-3-ona y (2S,5R,6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -1- (metilamino) butan-2-il) morfolin-3-ona A una solución de (S) -2- ( {2R,5R,6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butanal y (S)-2-( (2S,5R,6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butanal (188 mg, 0.435 mmol; Ejemplo 243, Etapa B) en DCE (4 mL) se agregó solución metilamina 2.0 M en THF (1.305 mL, 2.61 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (276 mg, 1.305 mmol) . Tres gotas de AcOH se agregaron. Después de agitación durante la noche, la reacción se apagó con dilute ac. NaHC03. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y concentró para proporcionar los compuestos del titulo .
Etapa D. N- ( ( S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil ) -N-metilciclopropansulfonamida y N- ( ( ) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil ) -N-metilciclopropansulfonamida A una solución de {2R, R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (metilamino) butan-2-il) morfolin-3-ona y (2S,5R,6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (metilamino) butan-2-il) morfolin-3-ona (162 mg, 0.362 mmol; Ejemplo 243, Etapa C) y piridina (0.070 mL, 0.869 mmol) en DCM (4 mL) se agregó cloruro de ciclopropansulfonilo (0.044 mL, 0.435 mmol) . Después de 90 minutos, DMAP (5.0 mg, 0.041 mmol) se agregó. Después de una hora más, cloruro de ciclopropansulfonilo (0.044 mL, 0.435 mmol) y piridina (0.070 mL, 0.869 mmol) se agregaron. Después de agitación durante three días, la mezcla se apagó con agua y se extrajo con DCM (2 X) . Sat. ac. NH4C1 se agregó. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g columna, eluyente: 5 hasta 70% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar los compuestos del título.
Etapa E. ácido 2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (??-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S,5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una solución de IV- ( (S) -2- ( (2R,5R,6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolino) butil) -N-metilciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( (2S,5R,6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) util) -N-metilciclopropansulfonamida (77 mg, 0.140 mmol; Ejemplo 243, Etapa D) en acetonitrilo (1.0 mL) , acetato de etilo (1.0 mL) , y agua (1.5 mL) se agregó peryodato de sodio (179 mg, 0.838 mmol) y hidrato cloruro de rutenio (III) (0.223 pL, 3.07 µ????) . Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y concentró para proporcionar los compuestos del titulo.
Etapa F. 2- ( {2R,SR,6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida y 2- ( {2S,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-i1 ) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida A una solución de ácido 2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( {2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( -metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético (75 mg, 0.132 mmol; Ejemplo 243, Etapa E) en DMF (2 mL) se agregó HATU (100 mg, 0.263 mmol) y trietilamina (0.055 mL, 0.395 mmol). Después de 30 minutos, solución de amoniaco 7 N en metanol (0.094 mL, 0.658 mmol) se agregó. Después de 90 minutos, la mezcla se apagó con NaHCÜ3 sat. ac. y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4 g columna, eluyente: 0 hasta 10% MeOH/DCM) para proporcionar los compuestos del título.
Etapa G. N- ( (S) -2- ( (2R,3R,6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) butil) -N-metilciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( {2R,3R,6S) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil ) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) butil) -N-metilciclopropansulfonamida A una solución 0°C de 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida y 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida (59 mg, 0.104 mmol; Ejemplo 243, Etapa F) en THF (1.5 mL) se agregó trietilamina (0.072 mL, 0.519 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.037 mL, 0.259 mmol) . Después de 90 minutos, la reacción se apagó con ácido cítrico al 10% ac. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (2 apilados 4 g columnas, eluyente: 15 hasta 70% acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar los compuestos del título.
Etapa H. N- ( (S) -2- ( (2R,5R,6R) -2- ( (lH-tetrazol-5-il)metil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil) -N-metilciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2-( (2S,5i¾,6i) -2- ( (1H-tetrazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) util) -N-metilciclopropansulfonamida Una solución de N- ( ( S) -2- ( (2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) butil) -N-metilciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( {2R,3R,GS) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) butil) -W-metilciclopropansulfonamida (42 mg, 0.076 mmol; Ejemplo 243, Etapa G) , cloruro de amonio (40.8 mg, 0.763 mmol), y azida de sodio (49.6 mg, 0.763 mmol) en DMF (0.5 mL) se calentó a 100 °C durante 2 días. La mezcla se hizo ácida con ácido cítrico al 10% ac. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, y concentraron. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna 100 x 30 mm 5 um Cig (Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: 10 hasta 90% MeCN/agua con TFA al 0.1%) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero de elución. 1H R N (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.58 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.94 - 1.09 (m, 2 H) 1.12 -1.25 (m, 2 H) 1.52 - 1.69 (m, 1 H) 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 2.33 (ddd, J=7.87, 4.84, 3.13 Hz, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3.01 (dd, J=14.48, 4.11 Hz, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.69 (dd, J=15.85, 6.85 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=15.85, 6.06 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=11.64 Hz, 1 H) 4.72 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.93 (dd, J=10.37, 6.65 Hz, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 3 H) 7.19 - 7.26 (m, 3 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 593 ( +l) .
EJEMPLO 244 N- ( ( S) -2- ( {2 S ,5R, 6R) -2- ( ( lff-tet razol-5-il ) metil ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4 -clorofenil) -3-oxomorfolino) util) -N-metilciclopropansulfonamida o N- ( ( S) -2- ( ( 2R, 5R , 6R) ( (lH-tetrazol-5-il)metil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil ) -3-oxomorfolino ) butil ) -N-met i lciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 243, Etapa H. Se purificó además por CCD preparativa (eluyente: 50% acetona/hexanos) para proporcionar uno de los compuestos del titulo. XH RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3 ) d ppm 0.56 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.90 - 1.08 (m, 4 H) 1.64 - 1.84 (m, 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 3.29 (dd, J=15.36, 8.71 Hz, 1 H) 3.64 (dd, J=15.45, 3.91 Hz, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 1 H) 4.74 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=8.61, 3.91 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 7.11 -7.26 (m, 4 H) 7.31 (d, J=8.61 Hz, 2 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 593 (M+l) .
EJEMPLO 245 {2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( 3-hidroxi-2- oxopropil)morfolin-3-ona o {2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert- butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) - 2- (3-hidroxi-2-oxopropil) morfolin-3-ona A una solución de ácido 2- ( (2¿?,5.R,6. ) -4- ( (S) -1- ( tert- butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( {2Sr5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) utan-2-il) -6- (3- clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (99 mg, 0.178 mmol, Ejemplo 120, mezcla de diastereómeros ) en DCM (2 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.098 mL, 0.196 mmol) y 2 gotas DMF. Se observó la evolución de gas. Después de 1 hora, la mezcla se concentró. Al residuo se agregó tris ( trimetilsililoxi ) etileno (129 µ??, 0.392 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 90 minutos, luego tris (trimetilsililoxi) etileno (129 µL, 0.392 mmol) se agregó. Después de 90 minutos, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y 1 mL THF y 1 mL HC1 al 5% ac. se agregaron. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemeni™ Prep Cíe 5 pin, Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: 25 hasta 75% MeCN/agua con TFA al 0.1%) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como un isómero sencillo. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.48 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.36 (s, 9 H) 1.50 - 1.67 (m, 1 H) 1.96 - 2.15 (m, 1 H) 2.87 (dd, J=13.60, 2.84 Hz, 1 H) 2.98 (dd, J=16.73, 4.01 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=16.63, 7.24 Hz, 1 H) 3.31 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 3.86 (dd, J=13.60, 9.10 Hz, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 4.68 (dd, J=7.24, 4.11 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.32 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 570 (M+l) .
EJEMPLO 246 2-( (2fl,5K,6£) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l-( (2-(dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S,5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo Etapa A. (S) -1- ( {1R,2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- ( 3-clorofenil ) -1- (4-clorofenil) etil) -2-etilaziridina El compuesto del titulo se preparó de ( lj ,2f?) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (Intermediario A2) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 160, Etapas A hasta C.
Etapa B. (5R,6R,8S) -5- (3-clorofenil) -6- (4-clorofenil) -8-etil-2,2,3, 3-tetrametil-4-oxa-10-tia-7-aza-3-siladodecan-12-ol A una solución agitada de (S) -1- ( (1R,2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) -2-etilaziridina (644 mg, 1.429 mmol; Ejemplo 246, Etapa A) en DCM (7 mL) se agregó 2-mercaptoetanol (201 ]i , 2.86 mmol) y cloruro de indio (III) (3.16 mg, 0.014 mmol) . Después de agitación durante 18 horas, la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa C. {IR,2R) -1- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil ) -2- (( (S) -1- ( (2-hidroxietil) tio) butan-2-il) amino) etanol A una solución de (5R,6R,8S) -5- (3-clorofenil) -6- (4-clorofenil) -8-etil-2, 2, 3, 3-tetrametil-4-oxa-10-tia-7-aza-3-siladodecan-12-ol (816 mg, 1.544 mmol; Ejemplo 246, Etapa B) en THF (7.7 mL) se agregó solución de fluoruro de tetrabutilammonio 1.0 M en THF (3087 ]iL, 3.09 mmol). Después de 45 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron. Esto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 40 g, eluyente: 50 hasta 100% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D. ( 9S, ll£, 12i¾) -12- (3-clorofenil) -11- ( 4-clorofenil ) -9-etil-2, 2-dimetil-3, 3-difenil-4-oxa-7-tia-10-aza-3-siladodecan-12-ol A una solución de {1R,2R) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -2- ( ( (S)-l-( (2-hidroxietil) tio) utan-2-il) amino) etanol (522 mg, 1.260 mmol; Ejemplo 246, Etapa C) en DCM (12.6 mL) se agregó trietilamina (0.351 mL, 2.52 mmol) , 4- (dimetilamino) piridina (7.69 mg, 0.063 mmol) , y cloruro de tert-butildifenilsilil (0.328 mL, 1.260 mmol). Después de agitación durante 3 días, la reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 40 q , eluyente: 0 hasta 100% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa E. ácido ( 9S,11£,12£) -12- (3-clorofenil) -11- (4-clorofenil) -9-etil-2, 2-dimetil-3, 3-difenil-4, 13-dioxa-7-tia-10-aza-3-silapentadecan-15-oico A una solución de (9S,llJ¾,12i¾) -12- (3-clorofenil) -11- (4-clorofenil) -9-etil-2, 2-dimetil-3, 3-difenil-4-oxa-7-tia-10-aza-3-siladodecan-12-ol (581 mg, 0.890 mmol; Ejemplo 246, Etapa D) en THF (4.4 mL) se agregó ácido bromoacético (148 mg, 1.068 mmol) y hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral; 107 mg, 2.67 mmol) . Después de agitación durante 18 horas, hidruro de sodio adicional (60% de dispersión en aceite mineral; 70 mg, 1.75 mmol) se agregó. Después de 45 minutos, la reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 40 g, eluyente: 0 hasta 10% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa F. {5R,6R) -4- ( (S) -1- ( (2- ( ( tert-butildifenilsilil) oxi) etil) tio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona A una solución de ácido (9S, llfl, 121?) -12- (3-clorofenil) -11- (4-clorofenil) -9-etil-2, 2-dimetil-3, 3-difenil-4, 13-dioxa-7-tia-10-aza-3-silapentadecan-15-oico (225 mg, 0.317 mmol; Ejemplo 246, Etapa E) en DMF (2 mL) se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.111 mL, 0.633 mmol) y HATU (144 mg, 0.380 mmol) . Después de 1 hora y 15 minutos, la mezcla se diluyó con agua, acuosa saturada NH4C1 se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g columna, eluyente: 10 hasta 30% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa G. (2J?,5¿?,6¿¾) -2-alil-4- ( (S) -1- ( (2- (( tert-butildifenilsilil) oxi) etil) tio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -1- ( (2- ( ( tert-butildifenilsilil) oxi) etil) tio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona ( 5R,6R) -4- ( (S)-l-( (2- ( (tert-butildifenilsilil) oxi) etil) tio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (190 mg, 0.274 mmol; Ejemplo 246, Etapa F) se disolvió en tolueno y concentró (3X) . El material resultante se disolvió en THF (0.68 mL) . El argón se burbujeó hasta la mezcla durante 10 minutos. La mezcla se enfrió hasta -78°C y solución de bis (trimetilsilil) amida de litio 1.0 en THF (987 uL, 0.987 mmol) se agregó a tal tasa para mantener la temperatura interna debajo de -65°C. se agregó bromuro de alil (85 pL, 0.987 mmol). Después de 90 minutos, la reacción se apagó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre a2S04, y concentraron para proporcionar los compuestos del titulo.
Etapa H. ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( (2- ( ( tert-butildifenilsilil) oxi) etil) sulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2-( (2S,5¿¾,6i¾)-4-( (S)-l-( (2- (( tert-butildifenilsilil) oxi) etil) sulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una mezcla agitada de ( 2 R , 5R , 6R) -2-alil-4- ( (S) -1- ( (2-( ( tert-butildifenilsilil) oxi) etil) tio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona y ( 2 S , 5R , 6R) -2-alil-4-( (S)-l-( (2-( (tert-butildifenilsilil) oxi) etil) tio) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (183 mg, 0.250 mmol; Ejemplo 246, Etapa G) en acetonitrilo (2 mL) , acetato de etilo (2 mL) , y agua (3 mL) se agregó hidrato cloruro de rutenio (III) (0.398 uL, 5.49 µ????) luego peryodato de sodio (427 mg, 1.998 mmol) se agregó en 2 porciones. Después de 90 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y concentró para proporcionar los compuestos del titulo.
Etapa I. 2- ( ( 2R , 5R , 6R ) -4- ( (S) -1- ( (2- (( tert-butildifenilsilil) oxi) etil) sulfonil) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( ( 2 S , 5R , 6R) -4- ( (S) -1- ( (2- (( tert-butildifenilsilil) oxi) etil) sulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo A una solución de ácido 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( (2-( (tert-butildifenilsilil) oxi) etil) sulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2- ( (2S,5i,6#) -4- ( (S) -1- ( (2- ( ( ert-butildifenilsilil) oxi) etil) sulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético (199 mg, 0.254 mmol; Ejemplo 246, Etapa H) en DCM (2.2 mL) y MeOH (254 L) se agregó (trimetilsilil ) diazometano solución 2.0 M en dietiléter (254 µ?,, 0.508 mmol). Después de 45 minutos, (trimetilsilil) diazometano solución 2.0 M en dietiléter (200 µ??, 0.400 mmol) se agregó. Después de 30 minutos, la mezcla se concentró, disuelto en tolueno, y concentró (2X) para proporcionar los compuestos del titulo.
Etapa J. 2- ( (2R,SR,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2-hidroxietil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2- il) acetato de metilo y 2- ( (2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2-hidroxietil) sulfonil) butan-2-il ) -3- oxomorfolin-2-il) acetato de metilo A una solución de 2- ( {2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( (2- ( ( tert- butildifenilsilil) oxi) etil) sulfonil) butan-2-il) -6- (3- clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( {2S,5R,6R) -4- ( (5) -1- ( (2- ( ( tert- butildifenilsilil) oxi) etil) sulfonil) butan-2-il) -6- (3- clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo (199 mg, 0.250 mmol; Ejemplo 246, Etapa I) en THF (2.5 mL) se agregó solución de fluoruro de tetrabutilammonio 1.0 M en THF (375 µ?., 0.375 mmol). Después de agitación durante 16 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 y concentrated. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g columna, eluyente: 0 hasta 10 % eOH/DCM) para proporcionar los compuestos del título.
Etapa K. 2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( S) -1- (vinilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S,5R, SR) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-OXO-4- ( (S) -1- (vinilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acetato de metilo A una solución a 0°C de 2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2-hidroxietil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( {2S,5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2-hidroxietil) sulfonil) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo (102 mg, 0.183 mmol; Ejemplo 246, Etapa J) en DCM (2 mL) se agregó trietilamina (0.064 mL, 0.457 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.016 mL, 0.201 mmol). Después de 1 hora, trietilamina (0.064 mL, 0.457 mmol) se agregó. Después de 15 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, y concentraron para proporcionar los compuestos del txtulo.
Etapa L. 2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S)-l-( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo A una solución de 2- ( (2-R,5-R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (vinilsulfonil ) butan-2-il)morfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( ( 2S, bR, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (vinilsulfonil) butan-2-il ) morfolin-2-il ) acetato de metilo (53 mg, 0.098 mmol; Ejemplo 246, Etapa K) en EtOH (1 mL) se agregó dimetilamina solución 2.0 M en THF (0.147 mL, 0.294 mmol) . Después de 1 hora, la mezcla se concentró para proporcionar los compuestos del titulo como una 6:4 mezcla de diastereómeros . 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.53 -0.62 (m, 4.63 H) 0.87 - 0.91 (m, 0.48 H) 0.95 - 1.07 (m, 0.85 H) 1.19 - 1.35 (m, 3.86 H) 1.42 (t, J=l .34 Hz, 0.51 H) 1.53 -1.69 (m, 0.87 H) 2.03 - 2.21 (m, 1.65 H) 2.25 - 2.54 (m, 8.46 H) 2.73 (s, 1.11 H) 2.79 (d, J=10.60 Hz, 0.30 H) 2.91 - 3.06 (m, 2.41 H) 3.06 - 3.21 (m, 3.02 H) 3.64 - 3.76 (m, 6.76 H) 4.69 (d, J=9.78 Hz, 0.63 H) 4.74 - 4.80 (m, 1.45 H) 4.93 -4.99 (m, 1.29 H) 5.00 - 5.04 (m, 0.57 H) 6.78 (d, J=7.43 Hz, 0.45 H) 7.00 (d, J=8.41 Hz, 1.00 H) 7.05 - 7.37 (m, 32.5 H) . (Integración de protones se definió al ajustar el doblete en d 7.00 hasta 1.00, otra integración deberla considerarse cruda debido a la complejidad de la mezcla de diastereomero. El multiplete en d 7.05-7.37 contiene cloroformo.) Espectro de masa (ESI) m/z = 585 (M+l) .
EJEMPLO 247 Ácido 2- ( (2R,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) - 1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético o ácido 2- ( {2S,5R, 6R) -6- (3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( S) -1- ( ( 2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una solución agitada de 2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- ( (2-(dimetilamino) etil) sulfonil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (43 mg, 0.073 mmol; Ejemplo 246, Etapa L) en EtOH (1 mL) se agregó LiOH (1.0 M acuoso, 0.734 mL, 0.734 mmol) . Después de 2.5 horas, la mezcla se hizo ácida con 5% ac. HC1. La mezcla se hizo básica con NaHC03 sat . ac. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo de Nuevo con MeOH/DCM al 10%. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y concentraron. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna 100 x 50 mm 10 µp? C18 (Phenomenex, Torrance, CA; eluyente: 35 hasta 50% MeCN/agua con TFA al 0.1%) . Las fracciones que contienen el compuesto del titulo se concentraron hasta 5 mL. La mezcla se hizo básica con NaHCC ac. luego extrajo con DC (3 X) .
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero de elución.
XH RMN (400 Hz, acetonitrilo-d3) d ppm 0.54 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 1.27 (s, 6 H) 1.47 - 1.72 (m, 1 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 2.19 - 3.60 (m, 8 H) 4.67 - 4.71 (m, 1 H) 4.97 - 5.01 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 4 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 571 (M+l) .
EJEMPLO 248 Ácido 2- ( (2S,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) 1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético o ácido 2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil ) -5- (4 clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2 il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 247. Las fracciones que contienen el compuesto del título se concentraron hasta 5 mL. La mezcla resultante se hizo básico con NaHC03 ac. luego extrajo con DCM (3 X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron para proporcionar uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución. 1R RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.57 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 0.82 - 0.93 (m, 1 H) 1.25 (s, 6 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 2.79 (s 4 H) 2.87 (dd, J=17.02, 4.11 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=14.48 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=17.02, 3.13 Hz, 1 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 4.53 (t, J=3.62 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 (ddd, J=8.12, 2.05, 0.98 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 4 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 571 (M+l) .
EJEMPLO 249 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (1S, 25) -2- ( tert-butilsulfonil) ciclohexil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ( 12?, 2R) -2- ( ( ( IR, 2R) -2- ( ( tert butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) amino) ciclohexanol y ( 1S, 2S) -2- ( ( ( IR, 2R) -2 ( ( tert-butildimetilsilil ) oxi ) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) amino) ciclohexanol {IR, 2R) -2- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) etanamina (1.27 g, 3.20 mmol) (preparado de Intermediario A2 siguiendo un procedimiento similar a uno descrito en el Ejemplo 162, Etapa A), triflato de iterbio (0.139, 0.224 mmol), y 7-oxabiciclo [4.1.0 ] heptano (1.57 g, 16.0 mmol) se mezclaron en acetonitrilo (11 mL) y calentaron en un tubo sellado durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida con un gradiente hexano/acetato de etilo (20-100%). Las fracciones se agruparon y concentró para proporcionar los compuestos del título. Espectro de masa (ESI) m/e = 494 (M+l) .
Etapa B. 7- ( ( IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil ) oxi ) -2-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil ) etil) -7-azabiciclo [4.1.0] heptai Diazen-1, 2-dicarboxilato de (E) -Dietil (1.78 mL, 3.91 mmol) se agregó a una solución THF (11 mL) que contiene trifenilfosfina (1.025 g, 3.91 mmol) y una mezcla de {1R,2R)~ 2- ({{IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- ( 3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) etil) amino) ciclohexanol y (lS,2S)-2- ( ({IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- ( 3-clorofenil ) -1- ( 4-clorofenil) etil) amino) ciclohexanol (1.61 g, 3.26 mmol; Ejemplo 249, Etapa A) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23°C. La reacción se concentró, redisuelto en EtOAc, lavó con agua, lavó con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida con un gradiente hexano/acetato de etilo (0-100%) . Las fracciones se agruparon y concentró para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masa (ESI) m/e = 476 (M+l) .
Etapa C. ( 1S, 2S) -N- ( ( IR, 2R) -2- ( ( ert-butildimetilsilil ) oxi ) 2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) etil) -2- ( tert-butiltio) ciclohexanamina y {IR, 2R) -N- ( (IR, 2R) -2- ( ( tert butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) -2- ( tert-butiltio) ciclohexanamina Se agregó 2-metil-2-propanotiol (0.71 mL, 6.30 mmol) a una solcuión DCM (31.5 mL) que contiene cloruro de indio anhidro (III) (2.0 µ?,, 0.031 mmol) y 7- ( ( IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil ) etil ) -7-azabiciclo [ 4.1.0 ] heptano (1.5 g, 3.15 mmol; Ejemplo 249, Etapa B) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C. La reacción luego se concentró, y el residuo se usó en la siguiente etapa sin procesamiento adicional. Espectro de masa (ESI) m/e = 566 ( +l) Etapa D. ( 12?, 2R) -2- ((( 1S, 2S) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol y ( IR, 2R) -2- ((( IR, 2R) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol El fluoruro de tetra-n-butilamonio, solución 1M en THF (1.72 mL, 1.72 mmol) se agregó a una solución THF (15.60 mL) que contiene ( 1S, 2S) -N- (( IR, 2R) -2- (( ert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil ) etil ) -2- ( tert-butiltio) ciclohexanamina y (1J¾, 2í?)-N- ( [1R,2R) -2- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4 -clorofenil ) etil) -2- ( ert-butiltio) ciclohexanamina (0.884 g, 1.56 mmol; Ejemplo 249, Etapa C) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C. La r-eacción luego se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida con un gradiente de hexano/acetato de etilo (0-100%) . Las fracciones se agruparon y concentró para dar los compuestos del título. Espectro de masa (ESI) m/e = 452 (M+l).
Etapa E. ácido 2- (( 11?, 2R) -2- ((( 1S, 2S) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etoxi) acético y ácido 2- ( ( IR, 2R) -2- ( ( ( IR, 2R) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etoxi) acético Hidruro de sodio (0.092 g, 2.305 mmol) se agregó a una solución THF (7.68 mL) que contiene 2-bromoacetato de metilo (0.088 mL, 0.922 mmol) y ( IR, 2R) -2- ((( 1S, 2S) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol y ( IR, 2R) -2- ((( IR, 2R) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (0.348 g, 0.768 mmol; Ejemplo 249, Etapa D) . La solución resultante se agitó 3 horas a 23°C. La reacción se concentró, redisuelto en EtOAc, lavó con agua, salmuera, secó sobre sulfato de sodio, y concentró. Este material se usó en la siguiente etapa sin procesamiento adicional. Espectro de masa (ESI) m/e = 510 (M+l) .
Etapa F. (5R, 6R) -4- ( (1S, 2S) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil} -6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona y (5R, 62) -4- ( {IR, 2R) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona N-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0.301 mL, 1.73 mmol) se agregó a una solución DMF (2.88 mL) que contiene hexafluorofosfato 2- {3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridin-3-il) -1, 1, 3, 3-tetrametilisouronio (V) (0.394 g, 1.04 mmol) y una mezcla de ácido 2- ( {IR, 2R) -2- (( (1S, 2S) -2- ( ert-butiltio) ciclohexil) amino) -1- ( 3-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) etoxi) acético y ácido 2- ( ( IR, 2R) -2- ( ( ( IR, 2R) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etoxi) acético (0.441 g, 0.863 mmol; Ejemplo 249, Etapa E) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23°C. La reacción se concentró, rédisuelto en EtOAc, lavó con agua, salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, y concentró. La reacción se purificó por cromatografia instantánea en gel de sílice, eluida con un hexano/acetato de etilo gradiente (0-100%) . Las fracciones deseadas se agruparon y concentraron. Espectro de masa (ESI) m/e = 492 (M+l) .
Etapa G. ( 2 R, 5 R , 6R) -2-alil-4- (( 1S, 2 S) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona Bis (trimetilsilil) amida de litio (1.49 mL, 1.49 mmol) se agregó a una solución THF libre de inhibidor, desgasificada, seca (2.98 mL) que contiene una mezcla de ( 5R, 6R ) -4- ( ( 1S, 2S) -2- ( tert-butiltio) ciclohexil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona y ( 5R , 6R ) -4- (( IR, 2 R) -2 - ( tert-butiltio) ciclohexil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (0.147 g, 0.298 mmol; Ejemplo 249, Etapa F) a -78 °C. Después de 30 minutos 3-bromoprop-l-eno (0.129 mL, 1.49 mmol) se agregó y la reacción se permitió agitar a -78 °C durante 3 horas después de lo cual el LCMS indica que la reacción se complete. Se agregó MeOH (1 mL) y la reacción se premitió entibiar hasta temperature ambiente. Después de la concentración, la mezcla se purificó directamente por HPLC preparatoria de fase inversa (SB-C8 5 µp? columna; Agilent, Santa Clara, CA; elución de gradiente de 50% hasta 90% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 25 min. método) . Las fracciones se agruparon y liofilizaron para dar el compuesto del titulo. Espectro de masa (ESI) m/e = 532 (M+l) .
Etapa H. ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( ( 1S, 2S) -2- ( tert-butilsulfonil) ciclohexil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Peryodato de sodio (32 mg, 0.15 mmol) se agregó a una solución acetonitrilo/EtOAc/agua (1 :1 :1.5) (3.5 mL) que contienen (2R,5R, 6R) -2-alil-4- ( (1S,2S) -2- (tert-butiltio) ciclohexil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (20 mg, 0.038 mmol; Ejemplo 249, Etapa G) y cloruro de rutenio (0.85 mg, 3.76 µp???) . La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 23°C. La reacción luego se filtró y concentró. El residuo resultante se disolvió en MeOH y purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (SB-C8 5 ym columna; Agilent, Santa Clara, CA; elución de gradiente de 20% hasta 90% MeCN en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 25 min. método). Las fracciones deseadas se agruparon y liofilizaron para dar el producto titulado.
XH RMN (500 MHz, MeOH) d ppm 0.65 - 0.84 (m, 1 H) 1.23 - 1.41 (m, 2 H) 1.41 - 1.53 (m, 9 H) 1.53 - 1.63 (m, 2 H) 1.67 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 2.14 - 2.27 (m, 1 H) 2.40 - 2.56 (m, 1 H) 2.97 (dd, J=15.89, 3.42 Hz, 1 H) 3.02 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.27 (m, 1 H) 4.69 (ddd, J=11.92, 10.45, 4.03 Hz, 1 H) 4.83 (dd, J=9.29, 3.42 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 4 H) 7.29 - 7.50 (m, 3 H) ; Espectro de masa (ESI) m/e = 582 (M+l) .
EJEMPLO 250 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 2- ( (2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropilacetato de (S) -Etilo y 2- ( {2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropilacetato de {R) -etilo A una solución de {5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (7.98 g, 24.8 mmol; Ejemplo 112, Etapa A) en DMF (60 mL) se agregó hidruro de sodio (1.98 g, 49.5 mmol) en porciones a 0°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2-bromo-2-ciclopropilacetato de etilo (del Ejemplo 154, 6.88 mL, 49.5 mmol) en DMF (6 mL) gota a gota (alrededor de 10 minutos) , y la reacción se agitó durante la noche permitiendo la temperature para enjuague desde 0°C hasta temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH4C1 sat. y se extrajo dos veces con dietil éter. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, y secaron sobre g2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0 hasta 50% de EtOAc en hexano) para dar los compuestos del título como un sólido amarillo pálido y una mezcla 1.7:1 de dos diastereomeros. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm, 6.76 (1 H, d, J=8 Hz), 6.70 (1H, d, J=8 Hz) , 4.75 (1H, d, J=8 Hz) , 4.69 (1H, d, J=8 Hz), 4.59 (1H, d, J=8 Hz) , 4.51 (d, J=8 Hz) (desde que el compuesto se aisló como una mezcla de dos diastereoisomero s, solo tres conjuntos de señales de protones distintivos se reportan). Espectro de masa (ESI) m/e = 448.0 (M+l).
Etapa B. (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona A una solución de 2- ( (2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropilacetato de (S) -etilo y 2- ( {2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropilacetato de {R) -etilo (2.30 g, 5.30 mmol; Ejemplo 250, Etapa A) en THF (5.30 mL) a -10 °C se agregó trietilborohidruro de litio (solución 1.0 en THF, 11.1 mL, 11.1 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 80 minutos entre -10 hasta -5°C. eOH (2 mL) se agregó para apagar la reacción, seguido al agregar una solución de peroxomonosulfato de potasio (9.77 g, 15.9 mmol) en agua (40 mL) gota a gota durante 10 minutos a -10 °C. A esta mezcla se agregó lentamente solución Na2S203 sat (9 mL) a -10 °C y la mezcla se agitó durante alrededor de 5 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó con Mg2S04, filtró, y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 0-50% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título como el segundo isómero de elución y como un sólido blanco pálido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 7.36 (m, 2H) ) , 7.2 - 7.29 (m, 5H) , 7.03-7.06 (m, 1?) , 4.91 (d, J=8 Hz, 1H) , 4.86 (d, J=8 Hz, 1H), 4.51 (d, J=8 Hz, 1H) , 4.33 (d, J=8 Hz, 1H) , 3.90 (t, J=12 Hz, 1H) , 3.48 (dd, J=8, 4Hz, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 1.32 (m, 1H) , 0.46 (m, 1H) , 0.37 (m, 1H) , 0.01 (m, 1H) , -0.48 (m, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/e = 406.0 ( +l) .
Etapa C. N- ( (S) -2- ( (2R, 3R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil ) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2, 6-difluorofenil ) ciclopropansulfonamida A una solución de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil)morfolin-3-ona (105 mg, 0.26 mmol; Ejemplo 250, Etapa B) y N-(2,6-difluorofenil) ciclopropansulfonamida que se hizo usando un procedimiento similar a aquel descrito para N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida en el Ejemplo 133. (181 mg, 0.77 mmol) en tolueno (1.5 mL) se agregó cianometilentributilfosforano (0.19 mL, 0.77 mmol) y la solución resultante se purgó con N2 durante 10 minutos y luego se agitó a 100°C durante 3.5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y purificó por cromatografía instantánea sin trabajo (eluyente: 0-30% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco pálido. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.20-7.30 (m, 3H) , 7.12 (m, 1H) , 7.04-7.09 (m, 5H) , 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H) , 4.89 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.51 (d, J=S Hz, 1H) , 4.25 (d, J=16 Hz, 1H), 4.04 (d, J=8 Hz, 1H) , 3.76 (s, br, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 1.52 (m, 1H) , 2.51 (m, 2H) , 0.90-0.96 (m, 3H) , 0.81 (m, 1H) , 0.36 (s, br, 1H) , 0.19 (s, br, 1H) , -0.22 (s, br, 1H),-0.98 (s, br, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/e = 621.0 (M+l) .
Etapa D. N- ( (S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4 clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( (2S, 5R, 6R) 2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2, 6-difluorofenil ) ciclopropansulfonamida A una solución de N- ( (S) -2- ( {2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2, 6- difluorofenil) ciclopropansulfonamida (81mg, 0.13 mmol; Ejemplo 250, Etapa D) y bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0 M en THF, 0.521 mL, 0.52 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó bromuro de alilo (0.045 mL, 0.52 mmol) a -78°C bajo la atmósfera de N2. La reacción se agitó a -78 °C durante 1.5 horas. La reacción se apagó con H20 (2 mL) a -78 °C y luego diluyó con EtOAc y NH4C1 sat. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 0-30% de EtOAc en hexano) para dar los compuestos del título como un sólido blanco pálido y una 2:1 mezcla de diastereómeros . 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 5.65-5.76 (m, 1H) , 5.54-5.63 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 1H) , 2.52-2.56 (m, 1H) (desde que el compuesto se aisló como una mezcla de dos diastereoisómero s, sólo dos conjuntos de señales de protones distintivos se reportan). Espectro de masa (ESI) m/e = 661.0 (M+l) .
Etapa E. ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -l-ciclopropil-2- (N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético A una solución de N- ( (S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamida y N-({S) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamida (64mg, 0.097 mmol) en H20 (0.40 mL) , acetonitrilo (0.27 mL) y CC14 (0.27 mL) se agregó peryodato de sodio (124 mg, 0.58 mmol) seguido por hidrato cloruro de rutenio (III) (2.18 mg, 9.67 µp???) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc y lavó con NH4C1 sat. y salmuera. La capa orgánica se secó con Mg2S04 y concentró. El material crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (eluyente: 40-60% de acetonitrilo en agua con 0.1% de gradiente TFA en columna Gemini™ preparative Cía 5 5 µ??, Phenomenex, Torrance, CA) para dar uno del compuesto del titulo como el primer isómero de elución y como un sólido blanco. Por HPLC analítica (15 min. método, MeCN al 10-100% en agua con TFA al 0.1% en columna Agilent Eclipse Cíe) el tiempo de retención fue 10.35 minutos. 1H RMN (400 MHz , cloroformo-d) d ppm 7.43 (m, 1H) , 7.15-7.33 (m, 3H) , 7.05-7.17 (m, 6H) , 6.90-6.92 (d, J=8 Hz, 1H) , 5.03 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.71-4.73 (m, 3H) , 3.83 (s, br, 1H) , 3.65 (s, br, 1H), 2.89-2.95 (ra, 1H) , 2.64 (s, br, 1H) , 2.53 (s, br, 1H) , 2.39 (s, br, 1H) , 1.66 (s, br, 1H) , 1.02-1.07 (m, 4H) , 0.43 (s, br, 1H) , 0.29 (s, br, 1H) , -0.26 (s, br, 1H) , -0.96 (s, br, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/e = 679.0 (M+l) .
EJEMPLO 251 Ácido 2- ( (21?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó como el segundo isómero de elución del Ejemplo 150, Etapa E como un sólido blanco. Por HPLC analítica (15 min. método, 10 hasta 100% MeCN en agua con TFA al 0.1% on an Agilent Eclipse Ci8 column (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) the tR = 10.54 minutos. XH RMN (400 MHz , cloroformo-d) d ppm 7.20-7.34 (m, 7H) , 6.98-7.11 (m, 2H) , 6.66 (s, br, 1H) , 5.08 (s, br, 1H) , 4.86 (d, J=4Hz, 1H) , 4.49 (s, br, 1H) , 3.74 (s, br, 1H) , 3.08 (s, br, 2H) , 2.75 (s, br, 1H) , 2.68 (s, br, 1H) , 2.48 (s, br, 1H), 1.42 (s, br, 1H) , 0.96-1.01 (m, 4H) , 0.47 (s, be, 1H) , 0.33 (s, br, 1H), 0.00 (s, br, 1H) , -0.17 (s, br, 1H) . Espectro de masa (ESI) m/e = 679.0 (M+l) .
EJEMPLO 252 Ácido (R) -2- ( (2R,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (S) -2- ( (2i?,5i?,6¿?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il)propanoico o ácido (R) -2- ( (2S,5f?,6#) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (S) -2- ( (2S,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico Etapa A. N- ( (S) -2- ( (2R,3R,6R) -2- ( 3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- ( (S,E) -pent-3-en-2-il) morfolino) butil) -N-( 2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( {2R,3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- ( {R,E) -pent-3-en-2-il) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( (2R,3R, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil) -5-oxo-6- ( {S,E) -pent-3-en-2-il) morfolino) butil) -N- ( 2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( {2R,3R,6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- ( (R,E) -pent-3-en-2-il)morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida N- { (S) -2- ( {2R,3R) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (800 mg, 1.352 mmol) (preparado de {5R, 6R) -6- (3-clorofenil) - 5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona [Ejemplo 112, Etapa C] por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D, reemplazando etanotiol con N- ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida [descrita en el Ejemplo 133].) fue tres veces disuelto en tolueno y concentró bajo un vacio. El residuo resultante se disolvió en THF (6762 i ) y desgasificó por burbujeo con Ar (g) hasta la solución durante 10 minutos. Luego la mezcla se enfrió hasta -78°C bajo Ar (g) y bis (trimetilsilil) amida de litio (1.0 M en THF) (4869 L, 4.87 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla se volvió Amarillo brillante. Luego (£)-4-bromopent-2-eno (referencia: J. Org. Chem., 2008, 73, 5180 y J. Am. Chem. Soc. 1965, 1267) (726 mg, 4.87 mmol) se agregó neat . La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla luego se apagó con NH4C1 sat. y entibió hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo un vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (100 g columna estilo I VersaPak® de gel de sílice (SUPELCO, Bellefonte, PA) ; eluyente: 30% MTBE en hexanos) para dar los compuestos del título como una mezcla de cuatro isómeros.
Etapa B. ácido (R) -2- ( (2R,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido ( S) -2- ( (2R,5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (W- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il)propanoico o ácido (R) -2- ( (2S,5R,GR) -6- ( 3-clorofenil ) -5-(4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il)propanoico o ácido (S) -2- ( (2S,5J?,6i) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) propanoico A N- { (S) -2- ( (2£,3£,6£) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- ( (S,E) -pent-3-en-2-il) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( ( S) -2- ( (2R,3R,6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- ( (R,E) -pent-3-en-2-il) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (5) -2- ( (2R,3R,6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo- 6- ( (S,E) -pent-3-en-2-il)morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2-( (2R,3R,6S) -2-(3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil) -5-oxo-6- ( (#,£) -pent-3-en-2-il) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) (una mezcla de cuatro isómeros del Ejemplo 252, Etapa A) (56 mg, 0.085 mmol) en THF (424 pL) se agregó agua gota a gota hasta que está turbia (0.5 mL) y luego t-BuOH (0.05 mL) gota a gota hasta que la mezcla de reacción fue clara. Luego NMO (14.92 mg, 0.127 mmol) se agregó seguido por tetróxido de osmio (4% ac; 3.24 µL, 0.509 µp???) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Más tetróxido de osmio (4% aq.; 3.24 µL, 0.509 µp???) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego peryodato de sodio (50.8 mg, 0.238 mmol) se agregó y la mezcla de reacción turbia se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Un precipitado blanco se formó. La mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con sat. Na2S2C>3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró bajo un vacío. El residuo se disolvió en t-BuOH (327 pL) y 2-metilbut-2-eno (327 µL) se agregó. Luego una solución de clorito de sodio (16.13 mg, 0.178 mmol) y fosfato diácido de potasio (24.27 mg, 0.178 mmol) en agua (0.8 mL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con HC1 1 M y EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y concentró bajo un vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC quiral (250 x 21 mm columna Chiralpak® IA (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 12.5 g/min IPA + (20 mM NH3) + 37.8 g/min C02 en un Thar 80 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar el compuesto del título como el primer isómero de elución. 1H RMN (cloroformo-d , 400 MHz) : d ppm 7.48 (tt, J=7.9, 0.8 Hz, 1 H) , 7.33 - 7.40 (m, 1 H) , 7.12 - 7.32 (m, 10 H) , 5.05 (d, J=6.5 Hz, 1 H) , 4.93 (d, J=6.3 Hz, 1 H) , 4.39 (dd, J=14.8, 8.1 Hz, 1 H) , 4.11 (d, J=4.1 Hz, 1 H) , 3.79 - 3.88 (m, 1 H) , 3.27 - 3.32 (m, 1 H) , 3.12 - 3.16 (m, 1 H) , 2.43 - 2.54 (m, 1 H) , 1.82 - 1.94 (m, 1 H) , 1.52 - 1.68 (m, 1 H) , 1.32 - 1.41 (m, 3 H) , 0.91 - 1.07 (m, 4 H) , 0.45 (t, J=7.5 Hz, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 663 [M+l] .
EJEMPLO 253 Ácido (R) -2- ( (2R,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4 ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (S) -2- ( (2R,5R,6R) -6- (3 clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (R) -2- ( (2S,5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5 (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (S) -2- ( (2S,5f?,6i?) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico El compuesto del titulo se aisló en el Ejemplo 252, Etapa B como el segundo isómero de elución. 1H RMN (cloroformo-d , 400 Hz) : d ppm 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.11 - 7.40 (m, 11 H) , 4.94 (d, J=6.5 Hz, 1 H) , 4.81 (d, J=6.5 Hz, 1 H) , 4.25 - 4.36 (m, 2 H) , 3.80 - 3.88 (m, 1 H) , 3.23 (t, J=l.l Hz, 2 H), 2.45 - 2.52 (m, 1 H) , 2.44 - 2.53 (m, 1 H) , 1.81 - 1.94 (m, 1 H) , 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3 H) , 0.81 - 1.06 (m, 4 H) , 0.46 (t, J=7.5 Hz, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 663 [M+l] .
EJEMPLO 254 Ácido (R) -2- ( [2R,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( ( S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (5) -2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (R) -2- ( (2S,5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S)-l-(N-(2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (S) -2- ( (2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5)-l-(ZV-(2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico El compuesto del titulo se aisló en el Ejemplo 252, Etapa B como el tercer isómero de elución. 1ti RMN (cloroformo-d , 400 MHz) : d ppm 7.47 - 7.53 (m, 1 H) , 7.32 -7.41 (m, 1 H) , 7.09 - 7.33 (m, 6 H) , 6.98 - 7.08 (m, 3 H) , 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 4.68 - 4.75 (m, 1 H) , 4.60 - 4.66 (m, 2 H) , 4.18 - 4.32 (m, 1 H) , 3.68 - 3.79 (m, 1 H) , 3.12 (br. s., 1 H) , 2.83 (t, J=6.8 Hz, 1 H) , 2.34 - 2.45 (m, 1 H) , 1.87 - 2.03 (m, 1 H) , 1.46 - 1.59 (m, 1 H) , 1.04 (d, J=7.2 Hz, 3 H) , 0.84 - 0.98 (m, 4 H) , 0.53 (t, J=7.5 Hz, 3 H) . Espectro de masa (ESI ) m/z = 663 [ +l] .
EJEMPLO 255 Ácido {R) -2- ( {2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (S) -1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (S) -2- ( (2í?,5i¾,6í?) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (R) -2- ( {2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S)-l-(N-(2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido (S) -2- ( (2S,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ÍV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico El compuesto del titulo se aisló en el Ejemplo 252, Etapa B como el cuarto isómero de elución. XH RMN (cloroformo-d ,400 Hz) : d ppm 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1 H) , 7.33 - 7.40 (m, 1 H) , 7.22 - 7.30 (m, 3 H) , 7.04 - 7.21 (m, 4 H) , 6.97 (d, J=8.2 Hz, 2 H) , 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 4.60 - 4.70 (m, 3 H) , 4.13 - 4.21 (m, 1 H) , 3.75 - 3.85 (m, 1 H) , 3.05 -3.15 (m, 1 H) , 2.86 - 2.91 (m, 1 H) , 2.39 - 2.46 (m, 1 H) , 1.93 - 2.03 (m, 1 H) , 1.58 - 1.72 (m, 1 H) , 1.09 (d, J=7.2 Hz, 3 H) , 0.82 - 1.00 (m, 4 H) , 0.58 (t, J=l .5 Hz, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 663 [M+l] .
EJEMPLO 256 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) - 3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ciclopropil-2- (N- ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (mezcla de isómeros del Ejemplo 158) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 225. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 8% etanol/tolueno con 0.5% ac. NH4OH) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d ppm -1.23 - (-)0.78 (m, 1 H) -0.43 - (-)0.06 (m, 1 H) 0.10 - 0.32 (m, 1 H) 0.34 - 0.50 (m, 1 H) 0.76 - 1.14 (m, 4 H) 1.21 -1.38 (m, 1 H) 1.46 - 1.79 (m, 2 H) 2.15 - 2.53 (m, 2 H) 2.76 (dt, J=12.72, 2.93 Hz, 1 H) 3.75 - 4.05 (m, 1 H) 4.72 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.77 (t, J=6.16 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.13 - 5.34 (m, 1 H) 5.75 - 6.00 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.11 - 7.32 (m, 7 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.61 (t, J=7.63 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 660 (M+l) .
EJEMPLO 257 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (?7- ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) - 3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 256. 2? RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm -0.10 - 0.15 (m, 1 H) 0.22 - 0.42 (m, 1 H) 0.40 - 0.59 (m, 1 H) 0.87 - 1.05 (m, 5 H) 1.23 - 1.39 (m, 1 H) 1.42 - 1.68 (m, 2 H) 2.45 (quin, J=6.11 Hz, 1 H) 2.87 -3.02 (m, 2 H) 3.75 - 3.96 (m, 1 H) 4.36 (dd, J=6.65, 5.28 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.32 (br. s., 1 H) 6.18 (br. s., 1 H) 7.09 - 7.43 (m, 11 H) 7.52 (td, J=7.78, 1.27 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 660 (M+l) .
EJEMPLO 258 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3- oxomorfolin-2-il) -N- (isopropilsulfonil) acetamida o 2- ( (22?, 52?, 62?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) -N- (isopropilsulfonil) acetamida Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de ácido 2- ( (22?, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético (mezcla de isómeros del Ejemplo 133) usando un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 237 usando isopropilsulfonamida (Nanjing Pharmatechs Co., Ltd.) en lugar de metansulfonamida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 30% THF/tolueno) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero de elución. 1H R N (400 MHz, acetonitrilo-d3) d ppm 0.47 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.80 - 0.89 (m, 2 H) 0.96 -1.00 (m, 2 H) 1.22 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.26 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.02 - 2.21 (m, 1 H) 2.44 - 2.60 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=15.85, 4.89 Hz, 1 H) 3.53 (dt, J=13.84, 6.87 Hz, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 4.17 - 4.31 (m, 1 H) 4.64 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.76 -4.85 (m, 2 H) 6.90 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.13 (t, J L.96 Hz, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 6 H) 7.40 - 7.48 (ra, 1 H) 7.55 (td, J=8.02, 1.76 Hz, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 754 (M+l) .
EJEMPLO 259 2- ( (2R,5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (isopropilsulfonil) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (isopropilsulfonil) acetamida Uno de los compuestos del título se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 258. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) d ppm 0.45 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.80 -1.01 (m, 4 H) 1.11 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.47 - 1.65 (m, 1 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.46 - 2.63 (m, 2 H) 2.90 (dd, J=L5.50, 4.30 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=15.70, 9.20 Hz, 1 H) 3.54 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J=14.48, 4.69 Hz, 1 H) 4.15 - 4.32 (m, 1 H) 4.41 (dd, J=9.29, 4.21 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 3 H) 7.20 - 7.34 (m, 6 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 9.22 (s, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 754 (M+l) .
EJEMPLO 260 2-( (2S,5J¾, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (21?, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) - 6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2-( (2S,5R,6R)-4-{ (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (mezcla de isómeros del Ejemplo 120) por un procedimiento análogo a uno descrito en el Ejemplo 225. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada (eluyente: 8% etanol/tolueno con 0.5% ac. NH4OH) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.53 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.57 -1.59 (m, 1 H) 2.10 - 2.25 (m, 1 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 3.06 (dd, J=15.65, 4.30 Hz, 1 H) 3.28 (t, J=9.59 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=13.40, 9.88 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.77 (dd, J=7.04, 4.30 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.40 (br. s., 1 H) 6.01 (br. s., 1 H) 6.83 (dt, J=7.78, 1.39 Hz, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 4 H) 7.25 - 7.33 (m, 3 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 555 (M+l) .
EJEMPLO 261 2- ( {2R, SR, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida Uno de los compuestos del titulo se aisló como el segundo isómero de elución en el Ejemplo 260. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.55 (t, J"=7.53 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.62 - 1.75 (m, 1 H) 2.10 - 2.25 (m, 1 H) 2.83 - 2.99 (m, 2 H) 3.07 (dd, J=15.85, 7.24 Hz, 1 H) 3.37 (t, J=l .92 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=L3.50, 9.19 Hz, 1 H) 4.68 (dd, J=7.24, 3.91 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 6.01 (br. s., 1 H) 7.01 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 555 (M+l) .
EJEMPLO 262 Ácido 3- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( 1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) propanoico o ácido 3- ( ( 2 S, 5R, 6R) -6 clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico Etapa A. N- ( (S) -2- ( {2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Los compuestos del título se prepararon de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D y E, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (obtenido del Ejemplo 133) . El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida con un gradiente de 20 % hasta 40% acetato de etilo en hexanos, para proporcionar los compuestos del título como una mezcla de dos diastereómeros .
Etapa B. N- ( (S) -2- ( {2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -6- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil ) -5-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N-( (S) -2- ( {2R, 3R, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( {R) -2, 3-dihidroxipropil) -5-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( ( S) -2- ( ( 2R, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) -5-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( {2R, 3R, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (R) -2, 3-dihidroxipropil) -5-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida A una solución de N- ( (S) -2- ( {2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (5) -2- ( (2S, 5.R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) butil) -W- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (0.670 g, 1.061 mmol, Ejemplo 262, etapa A) en THF (2.5 mL) , agua (1.5 mL) y tert-butanol (1.5 mL) se agregó 4-metilmorfolina 4-oxide (0.435 g, 3.71 mmol) seguido por tetróxido de osmio (2.5% en peso, solution en tert-butanol; 0.259 mL, 0.027 mmol). Después de agitación a 25°C durante 16 horas, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre a2S04 y concentró bajo la presión reducida. El material crudo se- purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida con un gradiente de 60% hasta 100% acetato de etilo/hexanos para proporcionar los compuestos del título como una mezcla de cuatro diastereómeros .
Etapa C. N- ( (S) -2- ( (2R, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- (2-oxoetil) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- { (S) -2- { {2R, 3R, 6S) -2-(3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- (2-oxoetil) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida A una solución transparente de N- ( ( S) -2- ( (2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( ( S) -2, 3-dihidroxipropil ) -5-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- { (S) -2- ( (2R, 3R, 6S) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( -clorofenil) -6- ( {R) -2, 3-dihidroxipropil) -5-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( (2R, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) -5-oxomorfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N-({S)-2-{{2R, 3R, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (R) -2, 3-dihidroxipropil) -5-oxomorfolino) butil) -?7- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (0.610 g, 0.916 mmol, Ejemplo 262, Etapa B) en agua (5mL) y THF (10 mL) se agregó peryodato de sodio (0.152 mL, 2.75 mmol) . Metanol (5 mL) se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (2X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera) , secaron sobre Na2S04 y concentró bajo la presión reducida para proporcionar los compuestos del titulo como una mezcla de diastereomeros.
Etapa D. N- ( (5) -2- ( (2R, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- (3-oxopropil) morfolino) util) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( {2R, 3R, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- (3-oxopropil ) morfolino) butil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida A una solución de cloruro de (metoximetil) trifenilfosfonio (1.242 g, 3.62 mmol) en THF (7 mL) se agregó bis (trimetilsilil) amida de potasio (solución 0.5 M en tolueno; 6.44 mL, 3.22 mmol) a -78°C. La solución se volvió un color rojo sangre. Después de la adición, la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Luego una solución de N- ( ( S) -2- ( ( 2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil) -5-oxo-6- (2-oxoetil) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( ( S) -2- ( (2R, 3R, 6S) -2-(3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil) -5-oxo-6- (2-oxoetil) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida (0.510 g, 0.805 mmol, Ejemplo 262, etapa C) en THF (7 mL) se agregó gota a gota a 0°C. La reacción se entibió hasta 25°C y agitó durante 90 minutos. La reacción se apagó con solución NH4C1 sat., extrajo con acetato de etilo (2X) , y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluida con un gradiente de 20%-40% acetato de etilo/hexanos para proporcionar los intermediarios metoxialil como una mezcla de diastereómeros . Los intermediarios (0.400 g, 0.605 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5mL) y 3 N ácido clorhídrico (5mL, 4.42 mmol) se agregó a la solución. Después de agitación durante 3 horas, la reacción se extrajo con acetato de etilo (2X) , lavó con salmuera (2X) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo la presión reducida para proporcionar los compuestos del titulo como una mezcla de diastereómeros .
Etapa E. ácido 3- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido 3- ( ( 2 S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico A una solución transparente de N- ( (S) -2- ( { 2 R , 3R , 6R) - 2 -(3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- (3-oxopropil) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( ( S ) -2- ( ( 2 R, 3 R, 6 S) -2- ( 3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- (3-oxopropil) morfolino) butil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida (0.380 g, 0.587 mmol, Ejemplo 262, etapa D) en una solución de 1.25 M fosfato de potasio monobásico en agua (6 mL) , tert-butanol (6 mL) , y 2- metil-2-butene (2.0 M en tetrahidro urano; 14.67 ml, 29.3 mmol) se agregó una solución de clorito de sodio (0.212 g, 2.347 mmol) en monobásico de fosfato de potasio 1.25 M en agua (1.5 mL) a 0°C. Después de agitación a 25°C durante 90 minutos, 2.0 equivalentes adicionales de clorito de sodio se agregaron a la solución. Después de 90 minutos, 2.0 equivalentes de clorito de sodio se agregaron de nuevo a la solución. Después de agitación durante la noche, la reacción se apagó con solución Na2S203 1 M (5 mL) . Después de 10 minutos de agitación, la solución se hizo ácida con 5% H2S04, y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron con Na2S04, y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (GeminiTM Prep Ci8 5 µp? columna; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido). 1H R N (500 MHz, CDC13) d ppm 0.49 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.87 - 1.01 (m, 3 H) 1.03 - 1.12 (m, 1 H) 1.46 -1.56 (m, 1 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.41 - 2.59 (m, 3 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.80 (dd, J=14.92, 4.40 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=10.76, 4.40 Hz, 1 H) 4.31 - 4.40 (m, 1 H) 4.76 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.94 (dt, J=7.70, 1.41 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 3 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 7.30 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 1 H) . Espectro de masa (ESI) m/z = 663 [ +l] .
EJEMPLO 263 Ácido 3- ( (21?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) - 1- (IV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3- oxomorfolin-2-il) propanoico o ácido 3- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2- il) propanoico Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 262, Etapa E. XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 0.51 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 0.84 - 1.00 (m, 3 H) 1.00 - 1.11 (m, 1 H) 1.47 - 1.57 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 1.98 (dt, J=16.02, 7.27 Hz, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 2.35 - 2.51 (m, 3 H) 3.06 (br. s., 1 H) 3.74 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=8.07, 3.91 Hz, 2 H) 4.60 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.80 (dt, J-=7.70, 1.41 Hz, 1 H) 6.98 - 7.09 (m, 3 H) 7.12 - 7.34 (m, 6 H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) Espectro de masa (ESI) m/z = 663 [M+l] .
EJEMPLO 264 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) - 1- (N- (2-clorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-clorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético Uno del compuesto del titulo se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N-(2- clorofenil) ciclopropansulfonamida que se hizo usando un procedimiento similar a aquel descrito para IV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida en el Ejemplo 133. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Columna Gemini™ Prep C18 5 µp?; Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de 40% hasta 60% MeCN en agua donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 min del método) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como el isómero de elución más rápida como una espuma. tR=13.7 minutos. Espectro de masa (ESI) m/z = 665 [M+l] .
EJEMPLO 265 Ácido 2- ( (22?, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) 1- (N- (2-clorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3 clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-clorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo como el segundo isómero de elución (más lento) en el Ejemplo 264. tR=14.3 minutos. Espectro de masa (ESI) m/z = 665 [M+l] .
EJEMPLO 266 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4, 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4, 4-trifluorobutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil).-3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ( IR, 2R) -2- ( ( ( S) -1- ( tert-Butiltio) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol El compuesto del título se obtuvo de Intermediario ?2· following procedimientos similar a aquella descrita en el Ejemplo 162, Etapas A hasta E, reemplazando (R) - ( + ) -1, 2-epoxibutano en la Etapa B con 1, 1, 1-trifluoro-3, 4-epoxibutano (TCI America, Portland, OR) . El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (330 g columna, elución de gradiente de 0% hasta 20% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como el primer isómero de elución.
Etapa B. (5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-Butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona El compuesto del título se obtuvo de ( IR, 2R) -2- ( ( ( S) -1- ( tert-butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) etanol (Ejemplo 266, Etapa A) .por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas F y G. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (80 g columna, elución de gradiente de 0% hasta 20% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa C. {2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -4,4, 4 -trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del título se obtuvo de (5R, 6R)-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 266, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en la Etapa 112, Etapa E. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (80 g columna, elución de gradiente de 0% hasta 25% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución.
Etapa D. ácido 2- ( (2R, 51?, 61?) -4- ( (5) -1- ( ert-Butilsulfonil) -4,4, -trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( (5) -1-( tert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de (21?, 51?, 61?) -2-alil-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (25, 51?, 61?) -2-alil-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 266, Etapa C) por un procedimiento similar a aquel descrito en la Etapa 112, Etapa F. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 40 g, elución de gradiente de 0% hasta 10% MeOH en diclorometano) para proporcionar uno de los compuestos del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.25-7.30 (m, 2H) , 7.20-7.24 (m, 2H) , 7.13 (t, J = 8.12 Hz, 1H) , 6.88-7.04 (m, 1H), 5.18 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 4.82 (dd, J = 6.85, 4.11 Hz, 1H) , 4.05-4.19 (m, 1H) , 3.81-3.94 (m, 1H) , 3.22 (dd, J = 16.92, 6.94 Hz, 2H) , 2.92-3.14 (m, 2H), 2.26-2.42 (m, 1H) , 1.36-1.51 (m, 9H) . EM (ESI) m/z = 610 [M+l] .
EJEMPLO 267 Ácido 2- ( (2R, 5i?, 6R) -4- ( (5) -1- ( tert-Butilsulfonil ) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5f?, 6?) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. {2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5i, 6J¾) -2-alil-4- (( S) -1- ( tert-butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona La elución adicional de la columna de cromatografía descrita en el Ejemplo 266, Etapa C proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( ( 2 R , 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) -4,4, -trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R ) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4, 4, -trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se obtuvo de { 2R, R, <óR) -2-alil-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona o (2S, R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -1- (tert-butiltio) -4, , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 267, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo crudo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorómetaño) para proporcionar uno de los compuestos del título. ¾ RM (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.33 (dd, ,7= 8.71, 0.49 Hz, 2H) , 7.01-7.25 (m, 5H) , 6.77-6.94 (m, 1H) , 5.14 (s, 1H), 4.75-4.86 (m, 1H) , 4.66-4.73 (m, 1H) , 3.97-4.15 (m, 1H) , 3.69-3.91 (m, 1H) , 3.10-3.29 (m, 2H) , 2.85-3.10 (m, 2H) , 2.21-2.42 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) . EM (ESI) m/z = 610 [ +l] .
EJEMPLO 268 Ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-Butilsulfonil) -4,4,4-trifluorobutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4, 4-trifluorobutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ( 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-Butiltio) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona El compuesto del título se obtuvo de una mezcla de {IR, 2R) -2- ( ( (S) -1- ( tert-butiltio) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol y {1R,2R)~ 2- ( ( {R) -1- (tert-butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) amino) -1-(3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) etanol (Ejemplo 266, Etapa A antes separación cromatográfica) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas F y G. El residuo crudo se purificó por chiral SFC (250 x 30 mm columna Chiralpak® AD (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, USA) , dos columnas en series, con 25 g/men MeOH + 20 mM NH3 + 75 g/min C02 en un Thar 200 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar el compuesto del título como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. (2R, 5R, 6R) -2-AÜ1-4- ( (R) -1- ( tert-butiltio) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( {R) -1- ( tert-butiltio) -4,4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del título se obtuvo de (5i?, 6R) -4-( (R) -1- ( tert-butiltio) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (Ejemplo 268, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en la Etapa 112, Etapa E. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (24 g columna, elución de gradiente de 0% hasta 25% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución.
Etapa C. ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -A- ( (R) -1- ( ert-Butilsulfonil ) -4,4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( {R) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4, 4-trifluorobutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se obtuvo de [2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (R) -1- ( tert-butiltio) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (#) -1- ( tert- butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 268, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en la Etapa 112, Etapa F. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g columna, elución de gradiente de 0% hasta 10% MeOH en diclorometano) para proporcionar uno de los compuestos del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.36 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.15-7.28 (m, 5H) , 6.91 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 7.24 Hz, 1H) , 4.78-4.81 (m, 1H) , 4.68 (d, J = 7.24 Hz, 1H) , 3.89-4.01 (m, 1H) , 3.74-3.89 (m, 1H) , 3.27-3.46 (m, 1H) , 3.20 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 4.11 Hz, 1H) , 2.82-2.93 (m, 1H) , 2.66-2.82 (m, 1H) , 1.23 (s, 9H) . EM (ESI) m/z = 610 [M+l] .
EJEMPLO 269 Ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( {R) -1- ( tert-Butilsulfonil ) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. {2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( {R) -1- ( tert-butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o ( 2S, SR, 6R) -2-alil-4- ( {R) -1- ( tert-butiltio) -4,4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofeni1 ) morfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 268, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más Etapa B. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-Butilsulfonil ) -4,4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (i?) -1-( tert-butilsulfonil) -4,4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de {2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (R) -1- ( tert-butiltio) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (R) -1- ( tert-butiltio) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 269, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en la Etapa 112, Etapa F. El residuo crudo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para proporcionar uno de los compuestos del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.17-7.45 (m, 3H) , 7.04 (d, J = 1.96 Hz, 4H) , 6.65-6.79 (m, 1H) , 4.76-4.92 (m, 1H) , 4.66-4.76 (m, 1H) , 4.47-4.64 (m, 1H) , 3.65-4.06 (m, 2H) , 3.23-3.46 (m, 1H) , 3.05-3.23 (m, 1H) , 2.64-2.92 (m, 3H) , 1.20 (s, 9H) . EM (ESI) m/z = 610 [M+l] .
EJEMPLO 270 Ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 51?, 6R) -4- ( (S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ácido 2- ( (3, 4-Dimetoxibencil) oxi) acético Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 1.427 g, 35.7 mmol) se agregó en porciones a una solución de (3,4-dimetoxifenil) metanol (5.17 mL, 35.7 mmol) y ácido bromoacético (5.95 g, 42.8 mmol) en THF (71.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtró, y concentró para dar el compuesto del titulo. El residuo crudo se usó sin purificación adicional.
Etapa B. 2- ( (3, 4-Dimetoxibencil) oxi) -iV-metoxi-N-metilacetamida Se agregó carbonildiimidazol (7.96 g, 49.1 mmol) en porciones a una solución de ácido 2- ((3,4-dimetoxibencil) oxi) acético (7.4 g, 32.7 mmol, Ejemplo 270, Etapa A) en diclorometano (65.4 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora, luego se agregó N, 0-dimetilhidroxilcloruro de amonio (4.88 g, 49.1 mmol). La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y agitó a temperatura ambiente durante 2 dias . La mezcla se vació en 100 mL 1 N HC1 y lavó con dietil éter (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna en gel de sílice (330 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 80% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo ligero.
Etapa C. l-Ciclobutil-2- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) ethanone Se agregó bromociclobutano (6.75 g, 50 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a una solución de magnesio (1.215 g, 50.0 mmol) y yodo (0.030 g, 0.117 mmol) en THF (29.2 mL) a 50°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas y enfrió hasta temperatura ambiente. 2- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) -N-metoxi-.V-metilacetamida (6.3 g, 23.39 mmol, Ejemplo 270, Etapa B) se agregó, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con cloruro de amonio saturado (30 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (330 g, columna; elución de gradiente de 0% hasta 40% de acetona en hexanos) para dar el compuesto del título como aceite amarillo ligero.
Etapa D. ( IR, 2R) -1- ( 3-Clorofenil ) -2- ( 4-clorofenil) -2- ( ( l-ciclobutil-2- ( (3, -dimetoxibencil) oxi) etil) amino) etanol {IR, 2R) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -2- ( ( (R) -1-ciclobutil-2- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) etil) amino) etanol Se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1.799 mg, 9.46 µ????) a una solución de {IR, 2R) -2-amino-l- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil ) etanol (58.7 mg, 0.208 mmol, Intermediario A2) y l-ciclobutil-2- (( 3 , 4-dimetoxibencil) oxi) etanona (50 mg, 0.189 mmol, Ejemplo 270, Etapa C) en tolueno. La solución resultante se puso a reflujo durante 3 horas con un condensador y una trampa Dean-Stark. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró. El residuo se disolvió en THF y LAH (1.0 M en THF, 0.284 mL, 0.284 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y agitó durante 2 horas. La mezcla se apagó con tartrato de potasio sodio saturado y diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 10% hasta 50% acetato de etilo en hexanos) para dar los compuestos del título como una mezcla de diastereómeros .
Etapa E . ( 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( S) -1-ciclobutil-2- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) etil)morfolin-3-ona y (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( {R) -1-ciclobutil-2- ( (3, -dimetoxibencil) oxi) etil)morfolin-3-ona Los compuestos del título se obtuvieron de ( IR, 2R) -1- ( 3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -2- ( ( (S) -l-ciclobutil-2- ((3,4-dimetoxibencil) oxi) etil) amino) etanol y ( IR, 2R) -1- ( 3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -2- ( ( (R) -l-ciclobutil-2- ((3,4-dimetoxibencil) oxi) etil) amino) etanol (Ejemplo 270, Etapa D) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas F y G.
Etapa F. ( 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( S) -1-ciclobutil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona El compuesto del título se obtuvo de ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (5) -l-ciclobutil-2- ( (3,4-dimetoxibencil ) oxi ) etil ) morfolin-3-ona y ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4 -clorofenil ) -4- ( {R) -l-ciclobutil-2- ((3,4-dimetoxibencil ) oxi ) etil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 270, Etapa E) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa C. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (330 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 15% luego 15% hasta 50% de acetona en hexanos) para dar el compuesto del título como el segundo isómero de elución (más lento) como un sólido blanco opaco.
Etapa G. ácido 2- ( (2R, 5R, GR) -A- ( (S) -2- ( ert-Butilsulfonil ) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclobutil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 270, Etapa F) por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-metil-2-propanotiol . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cig, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 10.94 (br. s., 1H), 7.29-7.49 (m, 5H) , 7.03-7.27 (m, 3H) , 5.20-5.29 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 5.67 Hz, 1H) , 4.46-4.86 (m, 1H) , 3.72- 3.92 (m, 1H) , 3.46-3.61 (m, 1H) , 2.89-3.28 (m, 5H) , 1.85 (d, J = 12.91 Hz, 1H) , 1.55-1.69 (m, 3H) , 1.38-1.53 (m, 9H) , 0.74 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 582 [M+l].
EJEMPLO 271 Ácido 2-( {2R,5R,6R)-4-( ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1 ciclobutiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2 ( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4 clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación HPLC descrita en el Ejemplo 270, Etapa G proporciona el compuesto del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 10.79 (br. s., 1H) , 7.24 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.28 Hz, 3H) , 6.96-7.07 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.64-4.78 (m, 2H), 3.75-3.89 (m, 1H) , 3.36 (t, J = 8.51 Hz, 1H) , 3.00-3.20 (m, 2H) , 2.92 (dd, J = 16.63, 5.28 Hz, 1H) , 2.78 (d, J = 13.11 Hz, 1H) , 1.68-1.83 (m, 1H) , 1.46-1.64 (m, 2H) , 1.36 (s, 11H) , 0.63-0.88 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 582 [M+l] .
EJEMPLO 272 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclobutiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5í?, 6R) -4- ( {R) -2- ( ert-butilsulfonil ) -1-ciclobutiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. {5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( {R) -1-ciclobutil-2 hidroxietil) morfolin-3-ona El compuesto del titulo se aisló como el primer isómero eluido (más rápido) de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 270, Etapa F.
Etapa B. ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -A- ( (R) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -A- { (R) -2-( ert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de {5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( {R) -l-ciclobutil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 272, Etapa A) por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-metil-2-propanotiol . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 9.02 (br. s., 1H), 7.30-7.36 (m, 2H) , 7.18-7.26 (m, 4H) , 7.15 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.39 Hz, 1H) , 6.91 (dt, J = 7.83, 1.47 Hz, 1H) , 4.91 (d, J = 6.85 Hz, 1H) , 4.82 (dd, J = 6.94, 5.18 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 6.85 Hz, 1H) , 3.88 (br. s., 1H) , 3.45-3.53 (m, 1H) , 3.07-3.21 (m, 3H) , 2.90 (br. s., 1H) , 1.69-2.12 (m, 6H) , 1.27 (s, 9H) . EM (ESI) m/z = 582 [M+l] .
EJEMPLO 273 Ácido 2- ( (22?, 5R, 6R) -4- ( (R) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclobutiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (R) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación HPLC descrita en el Ejemplo 272, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H M (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.83 (br. s., 1H) , 7.29-7.34 (m, 2H) , 7.20-7.24 (m, 1H) , 7.02-7.13 (m, 3H) , 6.99 (d, J = 0.59 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.79 (t, J = 4.89 Hz, 1H) , 4.71 (br. s., 2H), 3.04-3.24 (m, 4H) , 2.08 (br. s., 1H) , 1.60-1.95 (m, 6H), 1.28-1.36 (m, 10H) . EM (ESI) m/z = 582 [M+l].
EJEMPLO 274 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4-( (R) -1, 1, 1-trifluoro-3- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (R) -1, 1, 1-trifluoro-3- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-OXO-4- ( (S) -1 , 1 , 1-trifluoro-3- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1 , 1 , 1-trifluoro-3- (IV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2-il) acético o Etapa A. 2- ( ( {IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) imino) -3, 3, 3-trifluoropropanoato de (Z) -Etilo ( IR, 2R) -2- ( (tert-Butildimetilsilil)oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etanamina (1.0 g, 2.52 mmol, preparado de Intermediario A2 siguiendo un procedimiento similar a uno descrito en el Ejemplo 162, Etapa A) se agregó a una solución de 3, 3, 3-trifluoropiruvato de etilo (0.401 mL, 3.03 mmol) en tolueno (25.2 mL) a temperatura ambiente. Se agregó p-toluenosulfonato de Piridinio (0.063 g, 0.252 mmol), y la mezcla se calentó hasta reflujo con un aparato Dean Stark durante 20 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (120 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 30% de acetona en hexanos) para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo ligero.
Etapa B. (R) -2- ( ( {IR, 2R) -2- (3-Clorofenil) -1- (4-clorofenil) - 2-hidroxietil) amino) -3, 3, 3-trifluoropropan-l-ol y (S)-2- ({{1R, 2R) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) -2- hidroxietil) amino) -3,3, 3-trifluoropropan-l-ol Se agregó Hidruro litio aluminio (2.79 mL, 2.79 mmol) a una solución de 2- ( ( {IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) - 2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) imino) -3,3,3- trifluoropropanoato de (Z) -etilo (1.02 g, 1.860 mmol, Ejemplo 274, Etapa A) en dietil éter (3.72 mL) a 0°C. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. agua (2 mL) y NaOH al 15% acuoso (1 mL) se agregaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El precipitado se filtró y lavó con dietil éter. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (120 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 60% de acetona en hexanos) para dar los compuestos del título como un aceite amarillo ligero.
Etapa C. {IR, 2R) -2- (( (J?) -3- (( tert-Butildimetilsilil) oxi) - 1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) amino) -1- ( 3-clorofenil) -2- (4- clorofenil) etanol y ( IR, 2R) -2- ( ( ( S) -3- ( ( tert- butildimetilsilil) oxi) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-il ) amino) -1- (3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) etanol 4-Dimetilaminopiridina (1.116 g, 9.13 mmol) , trietilamina (1.27 mL, 9.13 mmol), y luego tert- butildimetilclorosilano (0.674 g, 4.47 mmol) se agregaron a una solución agitada de {R) -2- ( ( ( IR, 2R) -2- ( 3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) -2-hidroxietil) amino) -3, 3, 3-trifluoropropan-1- ol y (S) -2- ( ( (IR, 2R) -2- ( 3-clorofenil ) -1- (4-clorofenil) -2- hidroxietil) amino) -3, 3, 3-trifluoropropan-l-ol (1.8 g, 4.57 mmol) en diclorometano (22.8 mi) a 0°C. Después de agitación durante 2 horas a 0°C, la mezcla cruda se diluyó con acuosa saturada cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (80 g columna, elución de gradiente de 0% hasta 60% de acetona en hexanos) para proporcionar los compuestos del título como aceite amarillo ligero.
Etapa D. {5R, 6R) -4- ( (R) -3- ( ( tert-Butildimetilsilil) oxi) - 1, 1, 1-trifluoropropan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona y ( 5R, 6R) -4- ( ( S) -3- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona Los compuestos del título se prepararon de {IR, 2R) -2- ( ( {R) -3- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1,1, 1-trifluoropropan-2-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol y (IR, 2R) -2- ( ( (S) -3- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1,1, 1-trifluoropropan-2-il) amino) -1- (3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (Ejemplo 274, Etapa C) por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas F y G.
Etapa E. ( 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( { R) -1, 1, 1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il) morfolin-3-ona o ( 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -1 , 1 , 1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del titulo se preparó de ( 5R, 6R) - 4 - ( ( R) -3- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1,1, 1-trifluoropropan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona y ( 5Rf 6R) -4- ( (S) -3- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1,1, 1-trifluoropropan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (Ejemplo 274, Etapa D) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 214, Etapa D. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (40 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 60% de acetona en hexanos) para dar uno de los compuestos del título como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa F. ácido 2- ( { 2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-OXO-4- ( { R) -1, 1, 1-trifluoro-3- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2- il) acético y ácido 2- ( (2S, 51?, 61?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4- clorofenil) -3-OXO-4- ( {R) -1, 1, 1-trifluoro-3- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2- il) acético o ácido 2- ( (22?, 52?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -3-OXO-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-3- (W- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2- il) acético y ácido 2- ( (2S, 5i?, 6i?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4- clorofenil) -3-OXO-4- ( (S) -1 , 1 , 1-trifluoro-3- (N- (2- fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) propan-2-il )morfolin-2- il) acético Un par diastereomérico de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( {R) - 1,1, 1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il) morfolin-3-ona o (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 274, Etapa E) por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (ver Ejemplo 133) . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar ona pair de los compuestos del titulo como una mezcla de diastereómeros .
MS (ESI) m/z = 689.0 [M+l] .
EJEMPLO 275 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2, 5-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)-4-( (S) -l-ciclopropil-2- [N- (2, 5-difluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de {5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil)morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2, 5-difluorofenil) ciclopropansulfonamida (preparado de 2 , 5-difluoroanilina siguiendo un procedimiento similar a uno descrito en el Ejemplo 133). El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa ( aters DeltaPrep 4000, columna: Gemini-NX® 10 µ?? Cis, 110 Á, 100 mm x 50 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d m) : 7.16-7.32 (m, 5H) , 6.93-7.15 (m, 6H) , 4.96 (br. s., ), 4.82 (d, J = 5.48 Hz, 1H) , 4.27-4.39 (m, 1H) , 2.90-3.10 , 2H), 2.28-2.45 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 7.04 Hz, 1H) , 0.76- 95 (m, 6H) , 0.42 (br. s., 1H) , 0.44 (br. s., 1H) , 0.28 (br. s., 1H) , 0.01 (br. s., 2H) . EM (ESI) m/z = 679[M+1] EJEMPLO 276 Ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2, 5-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, GR) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2, 5-difluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación HPLC descrita en el Ejemplo 275 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.22-7.38 (m, 4H) , 7.01-7.20 (m, 6H) , 6.84-7.01 (m, 1H) , 4.80-5.00 (m, 1H) , 4.62-4.79 (m, 2H) , 2.31-2.66 (m, 3H) , 1.52-1.79 (m, 1H) , 0.74-1.14 (m, 7H) , 0.44 (br. s., 1H) , 0.24 (br. s., 1H) , -0.23 (br. s., 1H) , -0.93 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 679 [M+l] .
EJEMPLO 277 Ácido 2- ( (21?, 5J¾, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( [2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -4 , 4 , 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2Sf 5?, 6£) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-OXO-4- ( {R) -4 , 4 , -trifluoro-l- (W- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5Rr 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-OXO-4- ( (i?) -4 , 4 , 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o Etapa A. 2- ( (2R, 3R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) oxomorfolino) - , 4 , -trifluorobutanoato de (S) -Etilo o ( (2R, 3R) -2- ( 3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxomorfolino) 4 , 4 , 4-trifluorobutanoato de (i?) -etilo Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R,6R)-6-(3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 154, Etapa A, reemplazando 2-bromo-2-ciclopropilacetato de etilo con ester de etilo del ácido 2-bromo-4 , , 4-trifluorobutirico (Matrix Scientific, Columbra, SC) . El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (24 g columna, elución de gradiente de 0% hasta 20% acetato de etilo en hexanos) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa B. (5R, SR) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -4 , 4 , 4-trifluoro-l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona o ( 5J?f 6i?)— 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -4, 4 , 4-trifluoro-l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona El trietilborohidruro de litio (1.0 M en THF, 0.180 mL, 0.180 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 2- ( (2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -4, 4, 4-trifluorobutanoato de (S) -etilo o 2- ( (2i¾, 3R) -2- (3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -4,4,4-trifluorobutanoato de (i?) -etilo (42 mg, 0.086 mmol, Ejemplo 277, Etapa A) en THF (1 mL) a 0 °C. Después de agitación a 0°C durante 90 minutos, metanol (3.47 µL, 0.086 mmol) se agregó seguido por Oxone® (peroximonosulfato de potasio, DuPont, Wilmington, DE) (47.4 mg, 0.077 mmol) en agua (1 mL) . La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos del titulo.
Etapa C. ( 2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( {R) -4, 4, 4-trifluoro-1- (N-(2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -4, 4, -trifluoro-1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del título se preparó de (5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-1-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona o ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( {R) -4, 4 , 4-trifluoro-l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 277, Etapa B) por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta E, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 133) . El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 25% acetato de etilo en hexanos) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa D. ácido 2- ( {2R, 5R, GR) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -4 , 4 , 4-trifluoro-1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -4, 4 , 4-trifluoro-1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2 - il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil ) -5- (4- clorofenil) -3-oxo-4- ( { R) -4 , , 4-trifluoro-1- ( N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-i1) morfolin-2- il) acético o ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4- clorofenil) -3-oxo-4- ( ( R ) -4 , 4 , 4-trifluoro-1- ( N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2- il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de { 2 R, 5R, 6R ) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) - 4, , -trifluoro-1- ( N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4 -clorofenil) -4- ( (S) - 4, 4, 4-trifluoro-l- { N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -4,4, 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -4, 4, -trifluoro-l- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 277, Etapa C) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos del titulo. 1H R N (400 MHz, acetonitrilo-cTj, d ppm) : 9.26 (br. s., 1H) , 7.29-7.62 (m, 7H) , 7.09-7.28 (m, 2H) , 6.97 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 5.24 (br. s., 1H) , 4.96 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.66-4.89 (m, 1H) , 4.18-4.45 (m, 1H) , 3.71-3.93 (m, 1H) , 2.81-3.23 (m, 2H) , 2.56-2.76 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H) , 1.27-1.38 (m, 3H) , 1.12-1.27 (m, 2H), 1.00-1.12 (m, 1H) , 0.76-1.00 (m, 2H) . EM (ESI) m/z = 703 [M+l].
EJEMPLO 278 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-l- (ÍV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -4 , 4 , 4-trifluoro-1- {N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2- il) acético o ácido ¦ 2- ( (2S, 5í?, 6J) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4- clorofenil) -3-oxo-4- ( {R) -4 , , 4-trifluoro-1- {N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2- il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -3-OXO-4- ( (R) -4 , 4 , 4-trifluoro-1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2- il) acético Etapa A. (2R, 5R, 6R) -2-A1Ü-6- (3-clorofenil ) -5- (4- clorofenil) -4- ( (S) -4 , , -trifluoro-1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, SR, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4 -clorofenil) -4- ( (S) - 4, 4, 4-trifluoro-l- {N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (25, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( {R) - 4, 4, -trifluoro-l- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) - 4, 4, 4-trifluoro-l- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona El Segundo isómero de elución (más lento) de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 277, Etapa C se aisló para proporcionar uno de los compuestos del titulo.
Etapa B. ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) - , , 4-trifluoro-l- [N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( S) -4 , , 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( {R) -4 , , 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( {2R, R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (R) -4 , 4 , 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -4,4, -trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, 5J¾, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -4, 4, -trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( {R) -4, 4, 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) - 4, 4, 4-trifluoro-l- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 278, Etapa A) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos del titulo. H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.22-7.41 (m, 7H) , 7.05-7.20 (m, 5H) , 5.07-5.24 (m, 1H) , 4.91 (d, J = 3.91 Hz, 1H) , 4.58-4.86 (m, 1H) , 3.02-3.27 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 1H) , 2.36 (t, J = 7.43 Hz, 1H) , 1.65 (dt, J = 15.21, 7.75 Hz, 2H) , 1.17-1.39 (m, 2H) , 0.70-1.07 (m, 4H) . EM (ESI) m/z = 703 [M+l] .
EJEMPLO 279 Ácido 2- ( { 2 R, 5 R , 6R ) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-l- (IV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-i1) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 S, 5 R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -4 , 4 , 4-trifluoro-l- (IV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( R ) -4, , 4-trifluoro-l- { N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( { 2 R , 5 R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-???-4- ( ( R ) -4 , 4 , 4-trifluoro-l- (IV- (2- fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) morfolin-2-il) acético Etapa A. 2- ( ( 2R, 3R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) oxomorfolino) -4, 4 , 4-trifluorobutanoato de (S) -Etilo o ( {2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxomorfolino) 4 , 4 , 4-trifluorobutanoato de (R) -etilo La elución adicional de la cromatografía descrita en el Ejemplo 277, Etapa A proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) Etapa B. (51?, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -4 , 4 , 4-trifluoro-l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona o ( 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( R) -4,4, 4-trifluoro-1-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del título se preparó de 2- ( ( 2 R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxomorfolino) -4, 4, 4-trifluorobutanoato de (5) -etilo o 2- ( ( 2R, 3 R ) -2- (3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxomorfolino) -4,4,4-trifluorobutanoato de (i?) -etilo (Ejemplo 279, Etapa A) por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 277, Etapa B.
Etapa C. ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-OXO-4- ( (S) -4, , 4-trifluoro-1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5 Rr 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-OXO-4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-1- ( N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-OXO-4- ( (R) -4 , 4 , 4-trifluoro-1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-OXO-4- ( {R) -4 , 4 , 4-trifluoro-1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-1-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona o {5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (R) -4, 4, 4-trifluoro-l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 279, Etapa B) por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- ( 2 -fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 133). El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos del titulo. 1H RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 6.87-7.44 (m, 12H) , 4.92-5.20 (m, 1H) , 4.72-4.79 (m, 2H) , 3.49-3.55 (m, 1H) , 3.33 (br. s., 1H) , 3.01-3.24 (m, 2H) , 2.30-2.73 (m, 1H) , 1.54-1.76 (m, 1H) , 1.18-1.40 (m, 2H) , 0.74-1.13 (m, 4H) . EM (ESI) m/z = 703 [M+l].
EJEMPLO 280 Ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( (S) -sec-Butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -4- (( S ) -1- ( ( R ) -sec-butilsulfonil ) butan-2-i1 ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( ( S) -1- ( (S) -sec-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( ( 2 S, 5 R, 6R) -4- ( (5) -1- ( ( R) -sec-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Un conjunto de los compuestos del título se prepararon de {5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 1-metil-l-propanotiol . El residuo se purificó por chiral SFC (250 x 21 mm columna Chiralpak® OZ-H (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 16 g/men MeOH + 64 g/min CO2) para dar un conjunto de los compuestos del título como el primer isómero eluido (más rápido) . EM (ESI) m/z = 556 [M+l] .
EJEMPLO 281 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (5) -1- ( (5) -sec-Butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( (R) -sec-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( (S) -sec-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) - 4- ( (S) -1- ( {R) -sec-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 280 proporciona un conjunto de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
Espectro (ESI) m/z = 556 [M+l] .
EJEMPLO 282 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) - 1- ( ( (R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il) sulfonil ) butan- 2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( {R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1- ( ( (5) - 3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. (5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( ( (S) -3-metilbutan-2-il) tio) butan-2-il ) morfolin-3-ona (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (R) metilbutan-2-il) tio) butan-2-il) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por un procedimiento análogo to Ejemplo 112, Etapa D reemplazando etanotiol con 3-metil-2-butanotiol . El residuo se purificó por chiral SFC (150 x 21 mm Columna Chiralpak® IC (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 5 g/min 0.1% NH40H en MeOH + 60 g/min C02) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa B. ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (i?) -3-metilbutan-2-il) sulfonil ) butan- 2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2S, 52?, 62?) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2-( (2J?, 51?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l-( ( (2?) - 3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (22?, 52?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il ) sulfonil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de ( 5i?, 6í?)— 6— (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il)tio)butan-2-il)morfolin-3-ona o ( 52?, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- ( ( (2?) -3-metilbutan-2-il) tio)butan-2-il)morfolin-3-ona (Ejemplo 282, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E y F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . ?? RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.37-7.33 (m, 4H) , 7.25-7.15 (m, 3H) , 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.10-5.06 (m, 2H) , 4.77 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H) , 4.05 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.35 (br, 1H) , 3.17 (dd, J = 16.1, 9 Hz, 1H) , 3.10-3.07 (m, 2H) , 2.93 (dd, J = 16.1, 3.4 Hz, 1H) , 2.58-2.53 (m, 1H) , 2.11-2.05 (m, 1H) , 1.68-1.62 (m, 1H) , 1.36-1.34 (m, 3H) , 1.07-1.05 (m, 6H), 0.53-0.50 (m, 3H) . EM (ESI) m/z = 570 [M+l] .
EJEMPLO 283 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) - 1- ( ( (R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5J , 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l-( ( (S) -3-metilbutan-2-il ) sulfonil) butan- 2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( {2R, 5Rr 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (21?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) - 3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación HPLC descrita en el Ejemplo 282, Etapa A proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (500 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.29 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.16-7.14 (m, 1H) , 7.09-7.05 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.95-4.37 (m, 2H) , 4.79-4.74 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 1H) , 3.07-3.00 (m, 2H) , 2.98-2.94 (m, 1H) , 2.84 (dd, J = 14.2, 11.5 Hz, 1H) , 2.51-2.44 (m, 1H) , 2.08-2.00 (m, 1H) , 1.65-1.56 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 26.9 Hz, 3H) , 1.00 (dd, J = 7, 4.5 Hz, 6H) , 0.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 570 [M+l] .
EJEMPLO 284 Ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-Clorofenil ) -4- ( (S) - 1- ( ( ( R ) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l-( ( (S) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan- 2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( ( R ) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( { 2 R, R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)-l-( ( (S)-3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. (51?, 6R ) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -1- ( ( ( S ) -3-metilbutan-2-il ) tio) butan-2-il) morfolin-3-ona o (SR, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (R) -3-metilbutan-2-il) tio) butan-2-il) morfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 282, Etapa A proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( {R) -3-metilbutan-2-il ) sulfonil) butan- 2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (((£)- 3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de (5Rr 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (5) -3-metilbutan-2-il) tio)butan-2-il)morfolin-3-ona o (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (R) -3-metilbutan-2-il) tio) butan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 284, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E y F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? CIB, 100 MI x 30 ram (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.36-7.33 (m, 4H) , 7.25-7.17 (m, 3H) , 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.11 -5.05 (m, 2H) , 4.77 (dd, J = 9, 3.4 Hz, 1H) , 4.00 (br, 1H) , 3.35 (br, 1H) , 3.21-3.01 (m, 3H) , 2.96-2.93 (m, 1H) , 2.60-2.54 (m, 1H) , 2.14-2.05 (m, 1H) , 1.70-1.60 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 26.8 Hz, 3H) , 1.07 (dd, J = 7, 4.5 Hz, 6H) , 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 570 [M+l] .
EJEMPLO 285 Ácido 2-( (25, 5£,6i?) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5)- 1- ( ( (R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan- 2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, bR, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, GR) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 284, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
XH RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.38-7.12 (7H) , 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.03-4.95 (m, 2H) , 4.07-4.00 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.19-3.06 (m 2H) , 3.06-3.01 (m, 1H) , 2.90-2.86 (m, 1H) , 2.65-2.63 (m, 1H) , 2.17-2.04 (m, 1H) , 1.69-1.60 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 26.8 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 7, 4.5 Hz, 6H) , 0.53 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . E (ESI) m/z = 570 [M+l] .
EJEMPLO 286 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilosulfonil ) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilosulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. {2R, 5R, GR) -2-A1Í1-4- ( (S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( ( ert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil ) clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona Los compuestos del titulo se prepararon de ( 5R , 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa B) por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas A y B.
Etapa B. ( 2 R, 5 R , 6R) -2-AÜ1-6- (3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil ) morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R ) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona Los compuestos del titulo se prepararon de ( 2 R , SR , 6R ) -2 -alil-4- ( (S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3- ona y (25, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5-( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 286, Etapa A) por un procedimiento análogo to Ejemplo 214, Etapa D.
Etapa C. {2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilosulfonil) etil)morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4 -ilosulfonil) etil) morfolin-3-ona Los compuestos del titulo se prepararon de (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2-hidroxietil)morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 286, Etapa B) por un procedimiento análogo al Ejemplo 112, Etapa D reemplazando etanotiol con 4-mercaptopiridina Etapa D. ácido 2- ( ( 2R, 5 R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilosulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (piridin-4-ilosulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de ( 2R, 5 R, 6R ) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S ) -1-ciclopropil-2- (piridin-4-ilosulfonil) etil ) morfolin-3-ona y (2S, 5 R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -1-ciclopropil-2- (piridin-4-ilosulfonil ) etil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 286, Etapa C) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 m Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 100% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 8.95 (br. s., 2H) , 7.90 (d, J = 4.89 Hz, 1H) , 7.39-7.42 (m, 4H) , 7.25-7.33 (m, 4H) , 7.17 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 5.11-5.24 (m, 1H) , 4.97 (d, J = 4.70 Hz, 1H) , 4.52 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 1H) , 3.21 (d, J = 14.09 Hz, 1H) , 3.09 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.63 (br. s., 1H) , 0.53 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 0.14 (br. s., 1H) , -0.40 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 589 [M+l] .
EJEMPLO 287 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilosulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilosulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación HPLC descrita en el Ejemplo 286, Etapa D proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
XH RMN (400 Hz, CDCI3, d ppm) : 8.98 (d, J = 4.50 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 5.67 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.15-7.25 (m, 3H) , 7.06-7.15 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.67-4.85 (m, 2H) , 3.01-3.40 (m, 5H) , 1.86 (br. s., 1H) , 0.40 (s, 2H) , -0.12 (br. s., 1H) , -0.67 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 589 [M+l] .
EJEMPLO 288 Ácido 2- (.(22?, 5J?, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1 ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, SR) -6- (3-clorofenil) 5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 2- ( (22?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- ( ( 2-hidroxi-2-metilpropil ) tio) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 52, 6i?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) tio) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo Los compuestos del título se obtuvieron de (2R, 5R, 6R) -2-Alil-4-( (S)-2-( (tert-butildimetilsilil)oxi)-l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (Ejemplo 286, Etapa A) por procedimientos similar a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas C hasta E, reemplazando fenilmetanotiol en la Etapa E con l-mercapto-2-metipropan-2-ol .
Etapa B. 2- ( (22, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo El 2- ( (21?, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) tio) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil ) tio) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (190 mg, 0.335 mmol, Ejemplo 288, Etapa A) se disolvieron en una mezcla de agua (1.437 mL) , acetonitrilo (0.958 mL) , y tetracloruro de carbono (0.958 mL) y se agitó rápidamente. Peryodato de sodio (430 mg, 2.012 mmol) se agregó, seguido por hidrato cloruro de rutenio (III) (7.56 mg, 0.034 mmol) . La mezcla se agitó vigorosamente luego se hizo ácida con ácido cítrico al 10% y diluyó con acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron bajo presión reducida.
Etapa C. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( 2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 51?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de 2-( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo y 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 288, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 214, Etapa G. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.33-7.44. (m, 5H) , 7.22-7.32 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 5.15 (d, J = 4.50 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 4.70 Hz, 1H) , 4.58 (t, J = 5.77 Hz, 1H) , 3.99 (br. s., 1H) , 3.10-3.37 (m, 7H) , 1.59 (br. s., 1H) , 1.47 (d, J = 1.76 Hz, 6H) , 0.54 (br. s., 2H) , 0.21 (br. s., 1H) , - 0.42 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 584 [M+l] .
EJEMPLO 289 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) - l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3- oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5J , 6R) -6- ( 3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2- hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2- il) acético La elución adicional de la purificación HPLC descrita en el Ejemplo 288, Etapa C proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
XH RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.31 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H) , 7.04-7.18 (m, 4H) , 6.81-6.83 (m, 1H) , 4.99 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.68-4.82 (m, 2H) , 3.86 (br. s., 3H) , 3.03-3.39 (m, 4H) , 1.82 (br. s., 1H) , 1.51 (d, J = 15.65 6H), 0.42 (br. s., 2H) , -0.11 (br. s., 1H) , -0.74 (br 1H) . EM (ESI) m/z = 584 [M+l] .
EJEMPLO 290 Ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( (2-cianopropan-2-il) sulfonil) -1-ciclopropiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -2- ( (2-cianopropan-2-il) sulfonil) -1-ciclopropiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa ? . metanosulfonato de (S) -2- ( ( 2 R, 3R) - 2 - (3-Clorofenil ) -3- ( -clorofenil ) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletilo Se agregó Trietilamina (66.7 L, 0.480 mmol) a una solución de ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) - l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa B) y anhídrido metanosulfónico (62.7 mg, 0.360 mmol) en THF (800 µ?.) y agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, la mezcla se diluyó con diclorometano y salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
Etapa B. etanotioato de S- ( (S) -2- ( {2R, 3R) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) Una solución de metanosulfonato de (S) -2- ( (2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletilo (116 mg, 0.239 mmol, Ejemplo 290, Etapa A) en tioacético acid (856 µL, 11.97 mmol) se agitó a 25°C durante 10 minutos y luego calentó hasta 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 20% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del titulo como una película incolora.
Etapa C. (52?, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2-mercaptoetil) morfolin-3-ona Etanotioato de S- ( ( S) -2- ( (2R, 3R) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) (66 mg, 0.142 mmol, Ejemplo 290, Etapa B) se disolvió en una mezcla de THF (474 ]i ) , eOH (474 \i ) , y agua (474 L) a 25°C bajo Ar(g). Hidróxido de litio (2 M en agua, 85 µ?., 0.171 mmol) se agregó, y la solución se agitó a 25°C durante 20 minutos. La mezcla se apagó con ácido cítrico al 10% acuoso y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x) , secaron sobre a2S04, filtraron, y concentraron bajo presión reducida.
Etapa D. 2- ( ( (S) -2- ( (2R, 3R) -2- ( 3-Clorofenil ) clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) tío) acetonitrilo Se agregó Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 10.23 mg, 0.256 mmol) a una solución de {5R,6R)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-mercaptoetil) morfolin-3-ona (60 mg, 0.142 mmol, Ejemplo 290, Etapa C) y 2-bromoacetonitrilo (37.9 µ?>, 0.568 mmol) en DMF (710 L) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se apagó con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x), secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g columna; stepwise elución de gradiente de 30% y 40% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa E. 2- ( ( (S) -2- ( (2R, 3R) -2- (3-Clorofenil) clorofenil.) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil ) tio) -2-metilpropanonitrilo Hidróxido de potasio (solución acuosa al 50%, 79 pL, 0.988 mmol) se agregó a una solución de 2- ( ( (S) -2- ( (2R, 3R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) tio) acetonitrilo (57 mg, 0.124 mmol, Ejemplo 290, Etapa D) y yodometano (30.9 pL, 0.494 mmol) en DMSO (618 pL) a 0°C. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y agitó durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo . (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3?), secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g columna; elución de gradiente de 25% hasta 30% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa F. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( (2-cianopropan-2-il) sulfonil) -1-ciclopropiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -2- ( (2-cianopropan-2-il ) sulfonil) -1-ciclopropiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de 2-(((S)-2-( (2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) tio) -2-metilpropanonitrilo (Ejemplo 290, Etapa E) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E y F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 25 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.31 - 7.41 (m, 5H) , 7.21 - 7.29 (m, 2), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.96 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 4.63 - 4.70 (m, 1H), 4.26 - 4.38 (m, 1H) , 3.92 - 4.03 (m, 1H) , 3.39 - 3.49 (m, 1H) , 3.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.92 - 3.06 (m, 1H), 1.79 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 0.39 - 0.58 (m, 2H) , 0.05 - 0.17 (m, 1H) , -0.67 hasta -0.51 (m, 1H) . ?? (ESI) m/z = 579 [M+H] .
EJEMPLO 291 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( (2-cianopropan-2-il) sulfonil) -1-ciclopropiletil) -3-oxomorf lin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3— clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( (2-cianopropan-2-il) sulfonil) -1-ciclopropiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación HPLC decrita en el Ejemplo 290, Etapa F proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1ñ RMN (400 MHz , CDC13, d ppm) : 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.05 - 7.23 (m, 5H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.82 (m, 2H) , 4.48 - 4.63 (m, 1H) , 3.40 - 3.50 (m, 1H) , 3.17 - 3.25 (m, 1H) , 3.01 - 3.15 (m, 1H) , 2.64 - 2.75 (m, 1H) , 2.33 - 2.41 (m, 1H) , 1.82 (m, 3H) , 1.79 (m, 3H) , 0.34 - 0.53 (m, 2H) , -0.15 hasta -0.01 (m, 1H) , -0.86 hasta -0.68 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 579 [M+H] .
EJEMPLO 292 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- (N- ( tert-Butil) sulfamoil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- (N- ( tert-butil ) sulfamoil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil)-5-(4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de (2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( ( ert-but ildimetilsilil ) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 286, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas B hasta G, reemplazando dimetilamina clorhidrato de en la Etapa F con 2-metilpropan-2-amina . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cis, 100 iran x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.37 (s, 4H) , 7.21-7.32 (m, 3H) , 7.15 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 4.70 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 4.69 Hz, 1H) , 4.65 (dd, J = 7.53, 5.18 Hz, 1H) , 3.17-3.25 (m, 1H) , 3.03-3.13 (m, 2H), 2.70 (br. s., 4H) , 1.34 (s, 9H) , 0.60 (br. s., 2H) , 0.18 (br. s., 1H) , -0.30 hasta -0.12 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 583 [M+l] .
EJEMPLO 293 Ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- {N- ( tert-Butil) sulfamoil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- (N- ( tert-butil) sulfamoil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación HPLC descrita en el Ejemplo 292 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
?? RMN (400 MHz, CDC13/ d ppm) : 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.15-7.23 (m, 4H) , 7.10 (t, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.06 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H) , 4.95 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.70-4.81 (m, 2H) , 2.56-3.28 (m, 5H) , 1.39 (s, 9H) , 0.43 ( + 2H) , -0.16 (br. s., 1H) , -0.80 (br. s., 1H) . E (ESI) m/z = 583 [M+l].
EJEMPLOS 294-307 Los Ejemplos 294 hasta 307 también se prepararon de (2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- (( S) -2- (( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (Ejemplo 286, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas B hasta G, sustituyendo clorhidrato de dimetilamina en la Etapa F con una cantidad equivalente de la amina o anilina apropiada.
EJEMPLO 294 Ácido 2- ( (2#, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 l-ciclopr'opil-2- (N- (2-fluorofenil) sulfamoil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5í?, 6J?) clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) sulfamoil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (isómero de elución más rápido) ?? RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.49-7.62 (m, 1H) , 7.35-7.47 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H) , 7.26 (br. s., 1H) , 7.05-7.21 (m, 4H) , 5.06-5.20 (m, 1H) , 4.86-5.00 (m, 1H) , 4.61-4.76 (m, 1H), 3.18-3.35 (m, 1H) , 3.05-3.16 (m, 1H) , 2.90-3.04 (m, 1H) , 2.19-2.32 (m, 1H) , 1.95-2.07 (m, 1H) , 1.55-1.72 (m, 1H) , 1.32-1.40 (m, 2H) , 0.86-0.96 (m, 1H) , 0.68-0.85 (m, 1H) , 0.45-0.65 (m, 1H) , 0.07-0.21 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 621 [M+l] .
EJEMPLO 295 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil ) sulfamoil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (?7- (2-fluorofenil) sulfamoil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético La elución adicional de la separación cromatográfica en el Ejemplo 294 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm): 7.45-7.60 (m, 1H) , 7.28-7.34 (m, 1H) , 7.03-7.24 (m, 8H),4.94 (s, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.65 (s, 1H) , 3.11-3.24 (m, 3H) , 1.27 (br. s., 3H), 0.80-0.94 (m, 1H) , 0.33-0.57 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 621 [M+l].
EJEMPLO 296 Ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (isómero de elución más rápido). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.30-7.38 (m, 5H) , 7.17-7.27 (m, 3H) , 5.13 (d, J = 5.1Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.58-4.71 (m, 1H) , 3.85-3.96 (m, 3H) , 3.26-3.50 (m, 2H) , 3.14 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 3H) , 1.83-2.15 (m, 3H) , 1.71-1.82 (m, 1H) , 1.55-1.70 (m, 1H) , 1.25-1.35 (m, 3H) , 0.30-0.56 (m, 2H) , -0.13-0.22 (m, 1H) , -0.86 hasta -0.51 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 595 [M+l].
EJEMPLO 297 Ácido 2- ( ( 2 R , 5R, 6R ) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R ) -6- ( 3 clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2- il ) acético La elución adicional de la separación cromatográfica en el Ejemplo 296 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz , CDC13, d ppm) : 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.18-7.23 (m, 1H) , 7.15 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 7.08-7.12 (m, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.76-4.84 (m, 1H) , 4.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.11-4.31 (m, 1H) , 3.85-4.00 (m, 1H) , 3.38-3.49 (m, 1H) , 3.24-3.36 (m, 2H) , 2.87-3.03 (m, 3H) , 1.76-2.17 (m, 4H) , 1.58-1.72 (m, 1H) , 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.25-0.50 (m, 2H) , -0.31 hasta -0.08 (m, 1H) , -1.04 hasta -0.75 (m, 1H) . E (ESI) m/z = 595 [M+l] .
EJEMPLO 298 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (5-fluoroindolin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (5-fluoroindolin-l-il ) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (isómero de elución más rápido) . ?? RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm): 7.28-7.38 (m, 6H) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.92-6.96 (m, 1H) , 6.88 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.00-5.16 (m, 1H) 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.57-4.79 (m, 1H), 4.02 (s, 3H) , 3.13 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 5H) , 2.94-3.05 (m, 1H) , 1.54-1.79 (m, 1H) , 0.30-0.57 (m, 2H) , -0.14-0.21 (m, 1H) , -0.86 hasta -0.42 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 669 [M+Na] .
EJEMPLO 299 Ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- ( ( 5-fluoroindolin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (5-fluoroindolin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica en el Ejemplo 298 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13/ d ppm) : 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.23-7.26 (m, 1H) , 7.19-7.23 (m, 1H) , 7.13 (q, J = 8.1 Hz, 3H) , 7.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.82-6.97 (m, 3H) , 4.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.79-4.87 (m, 1H) , 4.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.18-4.44 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.3, 7.8 Hz, 2H) , 3.25-3.36 (m, 1H) , 3.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 16.4, 5.4 Hz, 2H) , 2.41-2.69 (m, 1H) , 1.67-1.90 (m, 1H) , 0.25-0.47 (m, 2H) , -0.34 hasta -0.13 (m, 1H) , -0.95 hasta -0.74 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 669 [M+l] .
EJEMPLO 300 Ácido 2-( (2R,5R,6R)- -( ( S) -2- (N- ( tert-Butil) -N-metilsulfamoil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- (N- ( tert-butil) -N-metilsulfamoil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (isómero de elución más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.33 (d, J = 9.2 Hz. 5H) , 7.12-7.26 (m, 3H) , 5.07-5.18 (m, 1H) , 4.84-4.99 (m, 1H) , 4.58-4.78 (m, 1H) , 3.88-4.19 (m, 1H) , 3.03-3.27 (m, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 1.44 (s, 10H) , 1.22-1.31 (m, 1H) , 0.25-0.54 (m, 2H) , -0.09-0.13 (m, 1H) , -0.89 hasta -0.56 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 619 [M+22] .
EJEMPLO 301 Ácido 2-( (21?, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- [N- ( tert-Butil) ~N-metilsulfamoil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( (5) -2- (N- ( tert-butil) -N-metilsulfamoil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético La elución adicional de la separación cromatográfica en el Ejemplo 300 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz , CDC13, d ppm) : 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.09-7.23 (m, 4H) , 7.06 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.78 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.19-4.39 (m, 1H) , 3.24-3.41 (m, 1H) , 2.94-3.01 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 4H) , 2.41-2.62 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 1.13-1.34 (m, 1H) , 0.25-0.50 (m, 2H) , -0.31 hasta -0.12 (m, 1H), -0.96 hasta -0.79 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 619 [ +Na] .
EJEMPLO 302 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (morfolinosulfonil ) etil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (morfolinosulfonil ) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (isómero de elución más rápido). 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d ppm): 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 7.18-7.25 (m, 1H) , 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.02-5.19 (m, 1H) , 4.88-5.00 (m, 1H) , 4.56-4.73 (m, 1H) , 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 5H), 3.05-3.34 (m, 7H) , 2.78-3.02 (m, 2H) , 0.36-0.65 (m, 2H) , -0.04-0.19 (m, 1H) , -0.74 hasta -0.41 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 597 [M+l] .
EJEMPLO 303 Ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (morfolinosulfonil ) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (morfolinosulfonil ) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica en el Ejemplo 302 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.33-7.39 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H) , 7.21 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.78-4.81 (m, 1H) , 4.71-4.75 (m, 1H) 4.20-4.43 (m, 1H) , 3.95 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.33-3.47 (m, 4H) , 3.14 (dd, J = 16.4, 5.3 Hz, 2H) , 2.52-2.83 (m, 1H) , 1.83-2.12 (m, 1H), 0.37-0.67 (m, 2H) , -0.17-0.15 (m, 1H) , -0.90 hasta -0.49 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 597 [M+l] .
EJEMPLO 304 Ácido 2- ( ( 2R, 5 R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) l-ciclopropil-2- ( ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -· 3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R ) -6- ( 3 clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2- il) acético (isómero de elución más rápido). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 5H) , 7.24-7.26 (m, 1H) , 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H) , 5.04-5.16 (m, 1H) , 4.87-4.99 (m, 1H) , 4.60-4.76 (m, 1H) , 3.71-4.02 (m, 1H) , 3.30-3.51 (m, 2H) , 2.94-3.26 (m, 3H) , 1.94-2.03 (m, 6H) , 1.55-1.71 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.29-0.53 (m, 2H) , -0.09-0.16 (m, 1H) , -0.81 hasta -0.55 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 595 [M+l] .
EJEMPLO 305 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il ) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( [R) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica en el Ejemplo 304 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm): 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.08-7.24 (m, 4H), 7.05 (t, J = 1.76 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.79 (dd, J = 4.89, 7.24 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.19 (br. s., 1H) , 3.67-3.96 (m, 1H) , 3.42 (t, J = 6.55 Hz, 2H) , 3.31 (dd, J = 7.34, 16.14 Hz, 1H) , 2.90-3.03 (m, 3H) , 1.76-2.21 (m, 5H) , 1.57-1.72 (m, 1H) , 1.30 (d, J = 6.26 Hz, 3H) , 0.20-0.57 (m, 1H) , -0.17 (br. s., 1H) , -0.84 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 595 [M+l] .
EJEMPLO 306 Ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( { 2 R , 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ((2,2-dimetilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (isómero de elución más rápido). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.29-7.38 (m, 5H) , 7.14-7.26 (m, 3H) , 5.12 (d, J = 5.28 Hz, 1H) , 4.-92 (d, J = 5.28 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 10.56 Hz, 1H) , 3.84-4.10 (m, 1H) , 3.44 (t, J = 5.97 Hz, 2H) , 2.97-3.32 (m, 3H) , 2.50 (br. s., 1H) , 1.80-1.96 (m, 4H) , 1.68-1.80 (m, 1H) , 1.47 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 0.25-0.60 (m, 2H) , -0.17-0.15 (m, 1H) , -0.99 hasta -0.58 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 609.0 [M+l] .
EJEMPLO 307 Ácido 2- ( ( 2 R , 5R , 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ((2,2- dimetilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica en el Ejemplo 306 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H R N (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.08-7.22 (m, 4H) , 7.06 (t, J = 1.76 Hz, 1H) , 6.83-6.93 (m, 1H) , 4.98 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 4.50, 7.83 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.05-4.36 (m, 1H) , 3.23-3.61 (m, 3H) , 2.82-3.06 (m, 2H), 2.38-2.66 (m, 1H) , 1.89 (d, J = 3.33 Hz, 5H) , 1.48 (d, J = 12.52 Hz, 6H) , 0.22-0.54 (m, 2H) , -0.35 hasta -0.07 (m, 1H) , -1.07 hasta -0.70 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 609.0 [M+l].
EJEMPLO 308 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1 ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2 ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -5- ( 4-eloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. 2- ( (2R, 3R) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- (3-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropilacetato de (S) -Etilo El compuesto del título se preparó de ( IR, 2R) -2-amino-2-( 4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( 3-clorofenil ) etanol (Intermediario D5 que se preparó por un método análogo a aquel descrito para Intermediario El, Etapas A hasta H) usando the métodos descrita en el Ejemplo 112, Etapa A y Ejemplo 154, Etapa A. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (80 g columna; eluyente: 5% acetato de etilo en diclorometano) para dar el compuesto del título como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa B. (5R, GR) -5- (4-Cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona Se agregó trietilborohidruro de litio (1.0 en THF, 1.801 mL, 1.801 mmol) a una solución de 2- ( (2R, 3R) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- ( 3-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropilacetato de (S) -etilo (0.4 g, 0.858 mmol, Ejemplo 308, Etapa A) en THF (0.858 mL) a -10°C mientras se mantiene una temperature interna entre -5°C y -1°C. El trietilborohidruro adicional (1.0 M en THF, 0.5 mL, 0.5 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a -10°C durante 15 minutos y luego MeOH (1 mL) se agregó gota a gota durante 1 minuto. Oxone® (peroximonosulfato de potasio, DuPont, Wilmington, DE) (1.582 g, 2.57 mmol) en agua (6 mL) se agregó gota a gota durante 10 minutos. La temperatura interna incrementa desde 0°C hasta 25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se agregó NaHSC>3 acuoso saturado (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se extrajo con dietil éter (2 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron, El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 20% de acetona en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa C. ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2-( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (5J¾, 6?)-5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 308, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con tert-butiltiol . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 ym Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.35-7.44 (m, 3H) , 7.28-7.32 (m, 1H) , 7.21-7.26 (m, 2H) , 7.15 (dd, J = 1.17, 8.02 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H) , 4.96 (d, J = 4.30 Hz, 1H) , 4.54 (t, J = 5.77 Hz, 1H) , 3.85-4.08 (m, 1H) , 3.20 (d, J = 11.74 Hz, 1H) , 3.12 (d, J = 6.06 Hz, 3H) , 1.73-1.99 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.34-0.57 (m, 2H) , -0.01-0.19 (m, 1H) , -0.81 hasta -0.53 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 586.1 [M+l] .
EJEMPLO 309 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -A- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación HPLC descrita en el Ejemplo 309 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm): 7.34 (t, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.03-7.27 (m, 4H) , 6.94 (d, J = 6.26 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.08 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 4.74-4.86 (m, J = 6.26 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.14-4.32 (m, 1H) , 3.24 (dd, J = 6.65, 16.43 Hz, 1H) , 3.05 (d, J = 12.72 Hz, 1H) , 3.01 (d, J = 5.28 Hz, 1H) , 2.96 (d, J = 5.09 Hz, 1H) , 2.53-2.74 (m, 2H) , 1.81-2.00 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.33-0.51 (m, J = 7.83 Hz, 2H) , -0.24 hasta -0.02 (m, 1H) , -0.92 hasta -0.65 (m, 1H) . E (ESI) m/z = 586.0 [M+l] .
EJEMPLO 310 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5Rr 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2-( (2R,5R,6R)-4-{ (i?) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5J?, 6i?) -4- ( {R) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ( S) -1- ( ( IR, 2R) -2- ( ( tert-Butildimetilsilil ) oxi ) -1-(4-cloro-3-fluorofenil) -2- (3-clorofenil) etil) -2-isopropilaziridina o (i?) -1- (( IR, 2R) -2- (( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -2- (3-clorofenil) etil) -2-isopropilaziridina El azodicarboxilato de Dietilo (40% en peso en tolueno, 4.44 mL, 9.77 mmol) se agregó a una solución de trifenilfosfina (2.56 g, 9.77 mmol) y ( S) -1- ( ( ( IR, 2R) -2- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- (3- clorofenil) etil) amino) -3-metilbutan-2-ol y ( R) -1- ( ( ( I R, 2 R ) -2-( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- ( 4 -cloro-3-fluorofenil ) -2- (3-clorofenil) etil) amino) -3-metilbutan-2-ol (3.26 g, 6.51 mmol, preparado de Intermediario D5 por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas A hasta C, reemplazando { R ) - ( + ) -1, 2-epoxibutano en la Etapa B con 1,2-epoxi-3-metilbutano) en THF (6.51 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (120 g columna; eluyente: 5% de acetona en hexanos) para dar uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( ( S) -1- ( fcert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R ) -4- ( ( R ) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( ( R) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (S)-l- ( (1J¾, 2R) -2 - ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- (4 -cloro-3-fluorofenil) -2- (3-clorofenil) etil) -2-isopropilaziridina o (R) -1- ( (1J?, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- ( 3-clorofenil ) etil) -2-isopropilaziridina (Ejemplo 310, Etapa A, Segundo isómero de elución (más lento) ) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas D hasta H. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) .
XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.36 (t, J = 7.63 Hz, 1H) , 7.21-7.26 (m, J = 1.47, 14.18 Hz, 3H) , 7.16 (dd, J = 7.04, 8.02 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.63, 9.19 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 7.04 Hz, 1H) , 4.82 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.04 Hz, 1H) , 3.87-3.99 (m, 1H) , 3.47 (q, J = 6.52 Hz, 1H) , 3.31 (dd, J = 5.67, 14.09 Hz, 1H) , 3.13 (d, J = 6.06 Hz, 2H) , 2.39 (qd, J = 6.76, 13.57 Hz, 1H) , 1.34 (s, 9H) , 1.02 (dd, J = 6.85, 15.45 Hz, 6H) . EM (ESI) m/z = 588.1 - [M+l] .
EJEMPLO 311 Ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) -3- metilbutan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -5- (4-cloro-3- fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 R , 5 R, 6R ) -4- ( ( R ) -1- ( ert-butilsulfonil) -3- metilbutan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- (3-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( R ) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3- fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético La elución adicional de la purificación HPLC descrita en el Ejemplo 310, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.34 (t, J = 7.82 Hz, 1H) , 7.17-7.22 (m, 1H) , 7.08-7.16 (m, 3H) , 7.02 (d, J = 8.02 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.24 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.75 (t, J = 5.38 Hz, 1H) , 3.81-3.99 (m, J = 8.41 Hz, 1H) , 3.15 (s, 2H) , 2.95-3.08 (m, 2H) , 2.33-2.51 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 0.75 (d, J = 6.85 Hz, 3H) , 0.69 (d, J = 6.85 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 588.1 [M+l] .
EJEMPLO 312 Ácido 2- ( (22?, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) -3 metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1 ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( ert-butilsulfonil) -3 metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -A- ( (R) -1 ( ert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (S)-l-( (1R,2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- (3-clorofenil) etil) -2-isopropilaziridina o (R) -1- ( {IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -2- (3-clorofenil) etil) -2-isopropilaziridina (Ejemplo 310, Etapa A, primero isómero de elución (más rápido) ) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas D hasta H. El residuo se purificó por chiral SFC (150 x 20 mm Columna Chiralpak® IC (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 10% etanol en C02 a una relación de flujo de 60 mL/min) da uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . LH RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.36 (t, J = 7.63 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 1.17 Hz, 3H) , 7.16 (dd, J = 7.04, 8.02 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.87 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 3.87-3.99 (m, 1H) , 3.43-3.52 (m, 1H) , 3.25-3.37 (m, 1H) , 3.13 (d, J = 6.06 Hz, 2H) , 2.29-2.49 (m, 1H) , 1.34 (s, 9H) , 1.02 (dd, J = 6.85, 15.45 Hz, 6H) . EM (ESI) m/z = 588.2 [ +l] .
EJEMPLO 313 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2J¾f 5J?, 6J?) -4- ((J?)-l-( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético La elución adicional de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 312 proporciona el compuesto del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.32 (t, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.02 Hz, 1H) , 7.10 (s, 3H) , 7.03 (d, J = 8.02 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.65-4.82 (m, 3H) , 3.79-3.93 (m, 1H) , 3.25-3.47 (m, 2H) , 2.95-3.21 (m, 2H) , 1.33 (s, 9H) , 1.08 (d, J = 6.85 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.65 Hz, 3H) . EM (ESI ) m/z = 588.2 [M+l] .
EJEMPLO 314 Ácido 2- ( (2Rf 5R, 6R) -5- (4-Cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- (3-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5i?, 6R) - 5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 308, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 133) . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp\ Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.47 (dt, J = 1.56, 7.92 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H) , 7.12-7.26 (m, 4H) , 7.03 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.08 (d, J = 4.69 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 5.48 Hz, 1H) , 4.38 (t, J = 6.16 Hz, 2H) , 3.70-4.06 (m, 1H) , 2.99-3.18 (m, 2H), 2.59-2.93 (m, 1H) , 2.46 (quin, J = 6.31 Hz, 1H) , 1.35-1.60 (m, 1H) , 0.81-1.06 (m, 4H) , 0.45-0.59 (m, 1H) , 0.29-0.43 (m, 1H) , -0.09-0.22 (m, 1H) , -0.99 hasta -0.44 (m, 1H) . E (ESI) m/z = 679.0 [M+l] .
EJEMPLO 315 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -5- (4-Cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6-(3-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (IV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 314 proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) . ¾ RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.58 (t, J = 7.63 Hz, 1H) , 7.28-7.44 (m, 3H) , 7.17-7.26 (m, 3H) , 7.13 (s, 1H) , 7.02 (d, J = 9.39 Hz, 1H) , 6.94 (d, J= 7.04 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.97 (d, J= 9.78 Hz, 1H), 4.64-4.77 (m, 2H) , 4.55 (br. s., 1H) , 3.92 (br. s., 1H) , 2.68-2.87 (m, J = 8.61 Hz, 1H) , 2.27-2.60 (m, 2H) , 1.65 (br. s., 1H) , 0.91 (d, J = 6.65 Hz, 5H) , 0.45 (br. s., 1H) , 0.32 (br. s., 1H) , -0.33 hasta -0.03 (m, 1H) , -0.92 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 679.0 [M+l] .
EJEMPLO 316 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2-il ) 5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (5) -1- ( tert butilsulfonil) butan-2-i1) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (1R,2R)-2-amino-2- (4-cloro-2-fluorofenil) -1- (3-clorofenil) etanol (Intermediario Bl que se preparó por un método análogo a aquel descrito para Intermediario El, Etapas A hasta H) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas A hasta H. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Ci8, 100 itim x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . XH RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.40-7.22 (m, 3H) , 7.22-7.09 (m, 4H), 5.36 (br. s.f 1H) , 5.06 (d, J = 6.11 Hz, 1H) , 4.80 (br. s., 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 1H) , 3.15-3.02 (m, 2H), 2.96 (d, J = 13.20 Hz, 1H) , 2.19 (ddd, J =.14.37, 9.60, 7.34 Hz, 1H) , 1.65 (ddd, J = 14.12, 7.64, 3.91 Hz, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.60 (t, J = 7.46 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 574 [M+l] .
EJEMPLO 317 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il)acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación cromatográfica en el Ejemplo 316 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (500 Hz, CDC13, d ppm) : 7.23 (m, 2H) , 7.20-7.10 (m, 3H) , 7.07 (d, J = 7.34 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 7.58 Hz, 1H) , 5.19 (br. s. 1H) , 4.94 (br. s., 1H) , 4.72 (dd, J = 6.97, 4.77 Hz, 1H) , 4.12-3.98 (m, 1H) , 3.32 (br. s., 1H) , 3.24 (dd, J = 16.38, 7.09 Hz, 1H) , 3.03-2.88 (m, 2H) , 2.24-2.13 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 14.00, 7.52, 4.16 Hz, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.58 (t, J = 7.58 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 574 [M+l] .
EJEMPLO 318 Ácido 2- ( (2R, 5Rr 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5jR, 6R) -4- ( ( S) ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -5- (4-clorofenil) -6 (3, 4-diclorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ácido {R) -2- ( ( tert-Butoxicarbonil ) amino) -2- (4-clorofenil) acético Se agregaron acetonitrilo (150 mL) , ácido (R) -2-amino-2- (4-clorofenil) acético (25 g, 135 mmol, 3B Pharmachem (Wuhan) International Co., Ltd; Hubei Province, China), y bicarbonato de di-tert-butilo (28.8 mL, 135 mmol) a una solución de hidróxido de sodio (5.31 mL, 283 mmol) en agua (200 mL) a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 22 horas, la mezcla se hizo ácida hasta pH 4 con HC1 2 M y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró, y concentró para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa B. (1- ( 4-clorofenil) -2-hidroxietil) carbamato de {R)~ tert-Butilo Se agregó complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en THF, 219 mL, 219 mmol) a una solución de ácido (R) -2- ( ( tert-butoxicarbonil) amino) -2- ( 4-clorofenil ) acético (28.4 g, 99 mmol, Ejemplo 318, Etapa A) en THF (100 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos y luego se apagó por adición lenta de agua (100 mL) . La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 0% hasta 70% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa C. ( 2 R, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( ( S) -2- ( ert-butiltio ) ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil)morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, diclorofenil ) morfolin-3-ona Los compuestos del titulo se prepararon de (l-(4-clorofenil) -2-hidroxietil) carbamato de { R ) - tert-butiloo (Ejemplo 318, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en Intermediario Cl, Etapas C hasta E, Ejemplo 308, Etapas A y B, y Ejemplo 112, Etapas D y E, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-metilpropan-2- Etapa D. { 2 R, 5 R, 6R) -2-A1Í1-4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-clorofeni ) -6- (3, 4-diclorofenil) morfolin-3-ona y (2S, 5 R, 6R ) -2-alil-4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-clorofenil) -6-(3, 4-diclorofenil) morfolin-3-ona Ácido 3-Cloroperoxibenzoico (14.59 mg, 0.065 mmol) se agregó a una solución de (2R, 5i, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -l-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil)morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -2-( tert-butiltio) -l-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil) morfolin-3-ona (12 mg, 0.022 mmol, Ejemplo 318, Etapa C) en N, iV-dimetilformamida (250 L) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se apagó con Na2S203 1 M acuoso (0.25 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró bajo la presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia nstantánea en gel de sílice (columna 40 g, elución de gradiente de 0% hasta 50% acetato de etilo en hexanos) para dar los compuestos del título.
Etapa E. ácido 2- ( ( 2R, 52, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-Butilsulfonil) ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2 - ( ( 2 S, 5R, 6R) - 4 - ( ( S) ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6 (3, 4-diclorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de ( 2 R, 5 R, 6R ) -2-alil-4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil) morfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R ) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- ( 3, 4-diclorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 318, Etapa D) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 65% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.25 - 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.14-7.19 (m, 2H) , 6.81-6.84 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.78 (t, J = 8.0, 4 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 3.23 - 3.28 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 2.50 (s, 1H) , 1.90 (s, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.36-0.42 (m, 2H) , -0.18 (m, 1H) , -0.82 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 604.0 [M+l] .
EJEMPLO 319 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -5- ( 4-clorofenil ) -6- (3, 4-diclorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -l-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 318, Etapa E proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento). XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm): 7.22 - 7.33 (m, 4H) , 7.16 (m, 1H) , 7.04 - 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) , 4.66 - 4.80 (m, 3H) , 3.52-3.64 (m, 2H) , 3.03-3.19 (m, 3H) , 1.34 (s, 9H) , 1.18 (s, 1H) , 0.56 (ddd, J = 8.2, 2.6, 2.5 Hz, 2H) , 0.45 (m, 1H) , 0.32 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 604.0 [M+l] .
EJEMPLO 320 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- (. ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. (5R, 6R) -6- ( 3-Cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona El compuesto del titulo se preparó de ( IR, 2R) -2-amino-l- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (Intermediario C8) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 308, Etapas A y B. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 10% hasta 30% acetato de etilo en diclorometano) para dar el compuesto del titulo como el segundo pico de elución (más lento) .
Etapa B. (2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( ( S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- (( S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del título se preparó de (5R,6R)-6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 320, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas C hasta E, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-metilpropan-2-tiol . El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (2 x 40 g columnas apiladas, elución de gradiente de 0% hasta 40% acetato de etilo en hexanos) para dar uno de los compuestos del título como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa C. ácido 2- ( {2R, 5Rr 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1 ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2 ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del título se preparó de {2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( ert-butiltio) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona o (2S, 5i, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -l-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (Ejemplo 320, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 318, Etapas D y E. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cía 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.44 (m, 1H) , 7.36 (m, 4H) , 7.16 (m, 1H) , 7.04 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.62-4.68 (m, 1H) , 4.03 (br. s., 1H) , 3.13 (m, 3H) , 2.83 (br. s., 1H), 1.83 (br. s., 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.44 (br. s., 1H) , 0.36 (br. s., 1H) , 0.01 (br. s., 1H) , -0.75 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 586. O [M+l] .
EJEMPLO 321 Ácido 2- ( { 2R, 5R, 6R) -4- ( ( S ) -2- ( ert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( [ 2 S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2-( ert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ( 2 R , 5 R, 6R ) -2-A1Í1-4- ( ( S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -l-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil ) morfolin-3-ona La elución adicional de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 320, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( (22?, 52?, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó (2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( ert-butiltio) -1- ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o ( 2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 320, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 318, Etapas D y E. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Cíe, 100 rom x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos. XH RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.31-7.33 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 3H) , 6.92-6.99 (m, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 4.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 1H) , 3.23-3.29 (m, 1H) , 2.99-3.05 (m, 2H) , 2.65 (br. s., 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.36-0.43 (m, 2H) , -0.18 (br. s., 1H) , -0.82 (br. s., 1H) . E (ESI) m/z = 586.0 [ +l] .
EJEMPLO 322 Ácido 2-( {2R, 5R, 6R) -6- ( 4-Bromo-3-clorofenil ) -4- ( (S)-2- {tert butiltio) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin- 2-il) acético o ácido 2- ( (2S, bR, 6R) -6- ( 4-bromo-3-clorofenil ) 4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -5- (4 -clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del título se preparó de {lR,2R)-2-amino-1- (4-bromo-3-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil ) etanol (preparado por métodos similares a aquellos descritos en Intermediario Cl, Etapas A hasta E, reemplazando l-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno en la Etapa D con l-bromo-2-cloro-4-yodobenceno) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 320, Etapas A hasta C. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Cía, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42-7.48 (m, 1H) , 7.36 (s, 4H) , 7.03-7.05 (m, 1H) , 5.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.69 (br. s., 2H) , 4.00 (br. s., 1H) , 3.13 (br. s., 3H) , 1.81 (br. s., 1H) , 1.43 (s, 9H), 0.36-0.44 (br. s., 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.74 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 648.0 [M+l] .
EJEMPLO 323 Ácido 2-( (2R,5R, 6fl) -6- ( 4-Bromo-3-clorofenil ) -4- ( (S)-2-(tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin- 2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 4-bromo-3-clorofenil ) -4- ( (S) -2- ( ert-butiltio) -1-ciclopropiletil ) -5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 322 proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) .
XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.30-7.38 (m, 2H) , 7.13-7.23 (m, 3H) , 6.75 (dd, J = 1.8, 0.4 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.75-4.80 (m, 1H) , 4.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.25 (br. s., 1H) , 3.24 (m, 1H) , 2.99 (m, 2H) , 2.64 (br. s., 1H) , 1.89 (br. s., 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.35-0.43 (br. d., 2H) , -0.18 (br. s., 1H) , -0.83 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 648.0 [M+l] .
EJEMPLO 324 Ácido 2- ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1 ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-cianofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 61?) -4- ( (S) -2 ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-cianofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 4- ( (21?, 3R, 6S) -6-A1Ü-4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) 1-ciclopropiletil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolin-2-il) -2-clorobenzonitrilo y 4- ( (21?, 31?, 61?) -6-alil-4- ( (S) -2- ( tert butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolin-2-il) -2-clorobenzonitrilo Cianuro cuproso (40 mg, 0.445 mmol) , (2S, 51?, 61?) -2-Alil 6- (4-bromo-3-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1- ciclopropiletil) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona y (2S,5R,6R)- 2-alil-6- (4-bromo-3-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( tert- butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3- ona (56 mg, 0.089 mmol, preparado de ( 11?, 2R) -2-amino-l- ( 4-• bromo-3-clorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol por procedimientos similares a aquellos descritos en Intermediario Cl, Etapas A hasta E y Ejemplo 318, Etapas C y D) , y DMF (1.2 mL) se agregaron a un tubo de microondas de 10 mL secado al horno. La mezcla se purgó con Ar(g) durante 20 minutos luego calentó hasta 150 °C durante 8 horas en un reactor de microondas (CEM, Matthews, NC) . Después del enfriamiento, se agregó el cianuro cuproso adicional (32 mg, 0.356 mmol). La mezcla se purgó de nuevo con Ar(g) durante 20 minutos y calentó hasta 150°C durante 4 horas en el reactor de microondas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua luego se filtró. Las capas del filtrado se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y secó sobre MgS04. Después de la filtración, la mezcla se concentró para proporcionar los compuestos del titulo.
Etapa B. ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-cianofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-cianofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de 4- ( ( 2 R, 3R, 6S) -6-alil-4- ( ( S ) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolin-2-il) -2-clorobenzonitrilo y 4- ( { 2 R , 3R, 6R) -6-alil-4- (( S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolin-2-il) -2-clorobenzonitrilo (Ejemplo 324, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1200, columna: ZORBAX Eclipse Plus 5 µ?? Cía, 150 mm x 30 mm (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) .
XH RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 (m, 4H) , 7.22 (m, 1H) , 5.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.70-4.73 (m, 1H) , 4.08-4.14 (m, 1H) , 3.08-3.20 (m, 3H) , 1.86 (br. s., 1H) , 1.45 (s, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 0.41-0.44 (br. d., 2H) , -0.08 (br. s., 1H) , -0.80 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 593.0 [M+l] .
EJEMPLO 325 Ácido 2-( {2R, 5R, 6R) -A- { ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-cloro-4-cianofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-cloro-4-cianofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 324, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 9.83 (s, 1 H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.22 (mr 3H) , 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 8 Hz, 1H, ) , 4.25 (m, 1H) , 3.25-3.31 (m, 1H) , 3.01 (m, 2H) , 2.96 (br. s., 1H) , 1.91 (br. s., 2H) , 1.44 (s, 9H) , 0.41-0.44 (br. d., 2H) , -0.19 (br. s., 1H) , -0.83 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 593.0 [M+l] .
EJEMPLO 326 Ácido 2-((2J¾ 5i? 6J¾)-4-((S)-2-(tert-Butilsulfonil)-l-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-2-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( ert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-cloro-2-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. 2- ( ert-Butiltio) -1-ciclopropiletanona Se disolvió 2-Bromo-l-ciclopropilethanona (24.65 mL, 151 mmol) en acetonitrilo (89 mL) y enfrió hasta 0°C. N,N-Diisopropiletilamina (31.7 mL, 181 mmol) se agregó seguido por tert-butiltiol (16.19 mL, 144 mmol). La mezcla se entibió gradualmente hasta temperatura ambiente y agitó durante 2 días. La mezcla se vació en ácido cítrico al 10% acuoso (300 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (330 g GOLD column (Teledyne Isco, Lincoln, NE) ; elución de gradiente de 0% hasta 100% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa B. ( IR, 2R) -2- ( ( ( S) -2- ( tert-Butiltio) -1-ciclopropiletil) amino) -1- (3-cloro-2-fluorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol {IR, 2R) -2-Amino-l- ( 3-cloro-2-fluorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (500 mg, 1.666 mmol, preparado por procedimientos similares a aquellos descritos en Intermediario Cl, Etapas A hasta E, reemplazando l-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno en la Etapa D con l-bromo-3-cloro-2-fluorobenceno) y ácido 4-metilbenceno sulfónico, monohidrato (15.84 mg, 0.083 mmol) se agregaron a un matraz de cuello sencillo equipado con una barra de agitación. Se agregaron Tolueno (16.7 mL) y 2- ( ert-butiltio) -l-ciclopropilethanona (430 mg, 2.499 mmol, Ejemplo 326, Etapa A). El matraz se equipó con una trampa Dean-Stark, condensador y entrada N2(g). La mezcla se calentó en un baño de aceite a reflujo durante 2.5 horas. Un precipitado se formó, y la mezcla se volvió amarillo ligero. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con dietil éter (8.3 mL) y enfrió hasta 0°C. LAH (1.0 M en THF, 4150 pL, 4.15 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. etanol se agregó, y después de agitación a 0°C durante 2 horas, disulfato de sodio decahydrate (161 µ??, 1.660 mmol) se agregó en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Un precipitado se formó y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 0% hasta 10% (1% NH4OH en MeOH) , en diclorometano) . El residuo se purificó además por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 10 µp? Ci8, 110 Á, 250 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 10% hasta 90% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%). La fracción que contiene la masa deseada se dividió con acetato de etilo y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó con sulfato de sodio, filtró y concentró. El residuo todavía contiene una impureza, así se purificó de nuevo por cromatografía instantánea en gel de sílice (4 g columna; elución de gradiente of 0 hasta 50% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa C. ácido 2- ( (2R, SR, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-2-fluorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -A- ( ( S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-2-fluorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético El compuesto del título se preparó de ( IR, 2R) -2- ( ( ( S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) amino) -1- (3-cloro-2-fluorofenil) -2- (4-clorofenil) etanol (Ejemplo 326, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas F y G, seguido por Ejemplo 112, Etapas E y F. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 20% IPA en hexanos) para dar los compuestos del titulo como una mezcla de diastereómeros . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 10.07 (br. s., 1H) , 7.50-7.43 (m, 1H) , 7.37-7.29 (m, 4H) , 7.22-7.20 (m, 1H) , 7.13-7.09 (m, 1H) , 5.30-5.29 (m) , 5.20-5.15 (m, 2H) , 4.80 (dd, J = 4.9, 7.1 Hz), 4.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (br. s) , 4.08 (br. s., 1H) , 3.25-2.66 (m, 4H) , 1.87-1.75 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 0.44-0.35 (m, 2H) , 0.05 (br. s.), -0.18 (br. s., 1H) , -0.74 (br. s.), -0.81 (br. s., 1H) .
EM (ESI) m/z = 586.1 [M+l] .
EJEMPLO 327 Ácido 2- ( {2R, 5R, 62?) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-metilfenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético El compuesto del titulo se preparó de ( IR, 2R) -2-amino-l- (3-cloro-4-metilfenil) -2- (4-clorofenil) etanol (preparado por métodos similares a aquellos descritos en Intermediario Cl, Etapas A hasta E, reemplazando l-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno en la Etapa D con 4-bromo-2-cloro-l-metilbenceno) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 320, Etapas A hasta C. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 10% IPA en hexanos) para dar el compuesto del título . 1HRMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.44-7.31 (m, 5H) , 7.17 -7.12 (m, 2H), 5.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.95 (br. s., 1H) , 3.20 - 3.06 (m, 3H) , 2.89 (br. s., 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.82 (br. s., 1H) , 1.44 (s, 9H), 0.46 (m, 1H) , 0.37 (m, 1H, ) , 0.09 (m, 1H) , -0.75 (m, 1H) . E (ESI) m/z = 582 [M+l] .
EJEMPLO 328 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-Butiltio ) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-metoxifenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (5) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-metoxifenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (1R,2R)-2-amino-l- ( 3-cloro-4-metoxifenil ) -2- (4-clorofenil) etanol (preparado por métodos similares a aquellos descritos en Intermediario Cl, Etapas A hasta E, reemplazando l-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno en la Etapa D con 4-bromo-2-cloro-l-metoxibenceno) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 320, Etapas A hasta C. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1200, columna: ZORBAX Eclipse Plus 5 µ?t? Ci8, 150 mm x 30 mm (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) , elución de gradiente de 5% hasta 45% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 35 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo. 1HRMN (500 Hz, CDC13, d ppm) : 8.86 (br. s., 1H) , 7.38-7.34 (m, 5H) , 7.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.99 (br. s., 1H), 3.87 (s, 3H) , 3.20 - 3.06 (m, 3H) , 2.89 (br. s., 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H) , 0.45 (m, 1H) , 0.37 (m, 1H), 0.06 (m, 1H) , -0.75 (m, 1H) . E (ESI) m/z = 598 [M+l] .
EJEMPLO 329 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2 -meti1-3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. (22?, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona Bis (trimetilsilil) amida de litio (1.0 M en THF, 1763 pL, 1.763 mmol) se agregó a una solución de ( 5R, SR) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (1- ((3,4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il ) morfolin-3-ona (800 mg, 1.469 mmol, Ejemplo 112, Etapa B) en THF (3673 µ?,) a -78°C. Yodometano (100 µ?,, 1.616 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos. La mezcla se entibió hasta -40°C y agitó a -40°C durante la noche. La mezcla se diluyó con saturated NH4C1 (10 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron para dar un aceite Amarillo ligero. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (120 g columna; elución de gradiente de 10% hasta 30% de acetona en hexanos) para dar los compuestos del título como un sólido blanco.
Etapa B. (22?, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( 3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona y (25, 5¿?, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-((S)-l-((3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2 -il) -2-metilmorfolin-3-ona Bis (trimetilsilil) amida de litio (1.0 M en THF, 1354 L, 1.354 mmol) se agregó a una solución de (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ((3,4-dimetoxibencil ) oxi ) butan-2 -i1 ) -2-metilmorfolin-3-ona y (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1- ( (3, - dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona (630 mg, 1.128 mmol, Etapa 329, Etapa A) en THF (2820 µ?,) a -78°C. Alil bromuro (107 µL, 1.241 mmol) se agregó y la mezcla se entibió hasta -40°C. Después de agitación durante la noche a -40°C, la mezcla se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró, y concentró para dar un aceite amarillo ligero. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (120 g columna, elución de gradiente de 5% hasta 25% de acetona en hexanos) para dar los compuestos del título .
Etapa C. (2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4- clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) -2-metilmorfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) - l-hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona Uno de los compuestos del título se preparó de (2R, 5Rr 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-( (3, 4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 329, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa C. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (120 g columna, elución de gradiente de 0% hasta 30% de acetona en hexanos) para dar uno de los compuestos del título como el primer isómero eluido (más rápido) como un sólido blanco opaco .
Etapa D. ácido 2- ( (21?, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (2R, 5R, GR) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4 - ( (S) -1-hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il ) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 329, Etapa C) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D y F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 133). El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo. XH R N (400 Hz, CDCI3, d ppm) : 7.45 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H) , 7.28-7.32 (m, 1H) , 7.11-7.26 (m, 6H) , 7.05 (s, 1H), 6.96 (br. s., 1H) , 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.68-4.95 (m, 2H) , 4.44 (dd, J = 7.43, 13.50 Hz, 1H) , 3.80 (dd, J = 3.81, 14.77 Hz, 1H) , 2.63-2.86 (m, 2H) , 2.31-2.52 (m, 1H) , 1.86-2.07 (m, 1H) , 1.72-1.80 (s, 3H) , 1.45 (br. s., 1H), 1.57-1.69 (m, J = 6.94, 12.23 Hz, 1H) , 0.86-1.08 (m, 4H) , 0.54 (dd, J = 9.19, 10.96 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 663.1 [M+l] .
EJEMPLO 330 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2 metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2-metil-3 oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. (2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona o (2S, 51?, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 329, Etapa C proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( { 2R, 5 R, 6R) -6- (3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ( S ) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de ( 2 R, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R ) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 330, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D y F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 133). El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 i Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo. XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.52 (t, J = 7.73 Hz, 1H) , 7.34-7.43 (m, J = 4.70 Hz, 1H) , 7.16-7.26 (m, 4H) , 6.91-7.15 (m, 4H) , 6.76 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 10.17 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 4.36 (dd, J = 9.29, 14.77 Hz, 1H) , 3.72 (dd, J = 2.74, 14.87 Hz, 1H) , 3.03 (td, J = 15.45, 20.93 Hz, 3H) , 2.40 (quin, J = 6.41 Hz, 1H) , 1.89- 2.13 (m, 1H), 1.46-1.69 (m, J = 3.42, 11.05 Hz, 1H) , 1.33 (s, 3H) , 1.26 (br. s., 1H) 0.81-1.12 (m, 4H) , 0.49 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 663.0 [M+l] .
EJEMPLO 331 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) - l-ciclopropil-2- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -2-metil-3- oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5f?, 6J¾) -6- ( 3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- [N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -2-metil-3- oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. (5R, 6R) -4- ( (5) -2- ( (tert-butildifenilsilil) oxi) -1- ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona Se agregó tert-Butilclorodifenilsilano (0.592 mL, 2.314 mmol) a una solución de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (470 mg, 1.157 mmol, Ejemplo 154, Etapa B) y lH-imidazol (197 mg, 2.89 mmol) en DMF (3.889 mL) . La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, bajo una atmósfera N2(g) . La mezcla se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (80 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 50% de acetona en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa B. (2J, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( ( S) -2- ( ( tert-butildifenilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( ( ert-butildifenilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- (3- clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2-metilmorfolin- Los compuestos del titulo se prepararon de (5J¾,6i¾)-4-( (S) -2- ( ( tert-butildifenilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil ) -.6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 329, Etapas A y B.
Etapa C. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( [2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (2R, SR, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( ( ert-butildifenilsilil ) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( ( tert-butildifenilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 331, Etapa B) por procedimientos similares, a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas D y E, reemplazando fenilmetanotiol en la Etapa E con N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 133) y Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µt Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido). XH R N (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.72 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 7.47-7.59 (m, 1H) , 7.31-7.47 (m, 6H) , 7.13-7.30 (m, 3H) , 6.93 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 3.87 (lq, J = 6.26 Hz, H) , 3.32 (d, J = 14.08 Hz, 1H) , 3.07 (d, J = 13.89 Hz, 1H) , 2.48-2.62 (m, 2H), 1.68-1.97 (m, 1H) , 1.42 (br. s., 1H) , 1.38 (t, J = 6.94 Hz, 3H) , 1.19 (br. s., 1H) , 0.96-1.15 (m, 3H) , 0.30-0.72 (m, 2H) , -0.04 (br. s., 1H) , -0.99 hasta -0.37 (m, 1H) . E (ESI) m/z = 675.1 [M+l] .
EJEMPLO 332 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5f?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 331, Etapa C proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.49 (t, J = 7.63 Hz, 1H) , 7.32-7.40 (m, 1H) , 7.27 (m, 10H) , 4.86 (d, J = 54.78 Hz, 2H), 4.54 (br. s., 1H) , 4.07 (d, J = 10.37 Hz, 1H) , 2.21-3.02 (m, 4H) , 1.77 (br. s., 3H) , 1.67 (br. s., 1H) , 1.27 (td, J = 6.87, 18.14 Hz, 1H) , 0.96 (br. s., 3H) , 0.42 (br. s., 1H) , 0.31 (br. s., 1H) , -0.15 (br. s., 1H) , -0.72 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 675.1 [M+l] .
EJEMPLO 333 Ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil ) morfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2R, 5i, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil) morfolin-2-il) acético Etapa A. N- ( (S) -2- ( (2R, 3R) -2- (3-Clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2- fluorofenil ) ciclopropansulfonamida El compuesto del titulo se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 133.
Etapa B. N- ( (S) -2- ( (2Rr 5R, 6R) -2-A1Í1-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-2- (2,2, 2-trifluoroetil) morfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- { (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-???-2- (2, 2, 2-trifluoroetil) morfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Los compuestos del titulo se prepararon de (Ejemplo 333, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 329, Etapas A y B, reemplazando yodometano en la Etapa A con l-yodo-2, 2 , 2-trifluoroetano .
Etapa C. ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil) morfolin-2-il) acético o ácido 2- ( { 2 R, 5R , 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil ) morfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de N- ( { S) - 2 - ( ( 2 R, 5R, 6R ) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-2- (2, 2, 2-trifluoroetil) morfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( (2S, 5R , 6R) -2 -alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil ) morfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 333, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . EM (ESI) m/z = 743.0 [M+l] .
EJEMPLO 334 Ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. ( 2 R, 5 R, 6R ) -2-A1Í1-4- (( S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R ) -2-alil-4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona Los compuestos del título se prepararon de ( 2R, 5R, 6R) -2 -alil-4- ( (S) -2- ( (tert-butildifenilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona y (25, 5R, 6R ) -2-alil-4- ( (S) -2- (( tert-butildifenilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 331, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas D y E, reemplazando fenilmetanotiol en la Etapa E con 2-metilpropan-2-tiol .
Etapa B. ácido 2- ( { 2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) 1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R ) -4- ( ( S) -2 ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 334, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido) . XH RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.28 (br, 3H) , 7.18-7.16 (m, 1H) , 7.10-7.05 (m, 3H) , 6.85-6.83 (m, 1H) , 5.09-5.02 (m, 2H) , 4.23 (br, 1H) , 3.22-3.07 (m, 2H) , 2.97-2.94 (m, 1H), 2.75 (br, 1H) , 1.96 (br, 1H) , 1.76 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H), 0.43-0.41 (m, 2H) , -0.23 (br, 1H) , -0.67 (br, 1H) . EM (ESI) m/z = 582 [M+l] .
EJEMPLO 335 Ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (5) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5i?, 6fl) -4- ( ( S) -2- ( ert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 334, Etapa B proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento). HRMN (500 MHz , CDC13, d ppm) : 7.29 (br, 3H) , 7.20-7.16 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H) , 7.01 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H) , 4.21-4.17 (m, 1H) , 3.21-3.08 (m, 3H), 2.67 (br, 1H) , 1.97 (br, 1H) , 1.80 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 0.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , -0.08 (br, 1H) , -0.61 (br, 1H) . EM (ESI) m/z = 582 [M+l] .
EJEMPLO 336 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) - 2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R ) -6-(3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo Uno de los compuestos del titulo se preparó de { 2 R, 5 R, 6R ) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( ( tert-butildifenilsilil ) oxi ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R ) -2-alil-4- ( ( S) -2- ( ( tert-butildifenilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 331, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas C y D. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 10% hasta 50% acetato de etilo en hexanos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa B. ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (25, 5R , 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ( S ) -1-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del título se preparó de 2- ( ( 2 R , 5 R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ( S) -1-ciclopropil-2-hidroxietil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo o 2- ( (2S, 5 R , 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) - 4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 336, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas E hasta G, reemplazando dimetilamina en la Etapa F con (S) - ( +) -2-metilpirrolidina. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 um Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como un sólido blanco. 1HRMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.35-7.05 (m, 7H) , 6.86-6.84 (m, 1H) , 4.62-4.37 (m, 1H) , 4.17 (br, 1H) , 3.91-3.86 (m, 1H) , 3.45-3.38 (m, 1H) , 3.32-3.26 (m, 1H) , 3.21-3.10 (m, 2H) , 2.86-2.82 (m, 1H) , 2.64 (br, 1H) , 2.13-1.85 (m, 4H) , 1.79 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.4 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , -0.21 (br, 1H) , -0.66 (br, 1H) . E (ESI) m/z = 609 [M+l] .
EJEMPLO 337 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) 1-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) - 2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6 (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin- 2-il ) acético Etapa A. 2- ( ( 2J, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo o 2- ( (2S, SR, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acetato de metilo La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 336, Etapa A proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 51?, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- ( ( (5) -2-metilpirrolidin-l-il ) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de 2-( (21?, 5J¾, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2-hidroxietil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo o 2- ( (25, 51?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2-hidroxietil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acetato de metilo (Ejemplo 336, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas E hasta G, reemplazando dimetilamina en la Etapa F con (5) - (+) -2-metilpirrolidina . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como un sólido blanco. 1HRMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.30 (br, 3H) , 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 6.86 (d. J = 7.3 Hz, 1H) , 5.00-4.90 (m, 2H) , 4.22-4.15 (m, 1H) , 3.95-3.92 (m, 1H) , 3.40-3.20 (m, 4H) , 3.08-3.00 (m, 1H) , 2.55 (br, 1H), 2.16-1.86 (m, 5H) , 1.82 (s, 3H) , 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.42 (br, 2H) , -0.13 (br, 1H) , -0.67 (br, 1H) . EM (ESI) m/z = 609 [M+l] .
EJEMPLO 338 Ácido 2- ( {2Rr 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ( 5.R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2 (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona El compuesto del titulo se preparó de ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (3,4-dimetoxibencil) oxi) butan-2-il ) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas C y D, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-metilpropan-2-tiol .
Etapa B. {2R, SR, GR) -2 -Ali1-4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona y ( 2S, 5R, 6R) -2-alil-4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona El compuesto del titulo se preparó de ( 5R, 6R) -4- ( ( S) -1-( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 338, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 324, Etapas A y B.
Etapa C. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -A- ( (S) -1- ( tert- Butilsulfonil) utan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6-(3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona y (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 338, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.27-7.34 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 16.43 Hz, 5H) , 6.81 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.07 (q, J = 9.59 Hz, 2H) , 4.01 (dd, J = 10.56, 13.30 Hz, 1H) , 3.32 (dd, J = 7.24, 9.39 Hz, 2H) , 3.18 (d, J = 15.85 Hz, 1H) , 3.01 (d, J = 15.65 Hz, 1H) , 2.80 (d, J = 12.32 Hz, 1H) , 2.12-2.33 (m, 1H) , 1.69-1.78 (m, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 0.53 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 570.2 [M+l] .
EJEMPLO 339 Ácido 2-( (2i¾r 5J¾# 6J?) - 4 - ( ( S) -1- ( erfc-Butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2- 1) -6- (3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 338, Etapa C proporciona los compuestos del titulo como una mezcla de diastereómeros . EM (ESI) m/z = 570.2 [M+l] .
EJEMPLO 340 Ácido 2- ( (2R, SR, 6R) -4- ( (S) -1- ( terfc-Butilsulfonil ) -4,4,4-trifluorobutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5.R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4, 4, -trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de ( 5JR, 6J¾)— 4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il ) -6-( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 266, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 338, Etapas B y C. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) como una espuma. 1H RMN (400 Hz, CDCI3, d ppm) : 7.33 (br. s., 2H) , 7.17-7.23 (m, 2H) , 7.09 (td, J = 7.43, 8.41 Hz, 2H) , 7.03 (t, J = 1.76 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 7.82 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 3.98 (dd, J = 7.63, 13.89 Hz, 1H) , 3.79-3.91 (m, 1H) , 3.03-3.24 (m, 3H) , 2.96 (d, J = 15.85 Hz, 1H) , 2.53-2.71 (m, 1H) , 1.70 (br. s., 3H) , 1.37-1.44 (m, 9H) . EM (ESI) m/z = 624.0 [M+l] .
EJEMPLO 341 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -4-( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) - , 4 , 4-trifluorobutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 340 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) como una espuma. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.29-7.48 (m, 2H), 7.17 (ddd, J = 1.08, 2.10, 7.97 Hz, 2H) , 7.02-7.12 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.18 (d, J = 9.19 Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 4.07 (dd, J = 10.96, 13.50 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 10.27 Hz, 1H) , 3.17-3.39 (m, 2H) , 3.00 (dd, J = 1.96, 13.50 Hz, 1H) , 2.93 (d, J = 16.43 Hz, 1H) , 2.36-2.58 (m, 1H) , 1.74 (br. s., 3H) , 1.42 (s, 9H) . EM (ESI) m/z = 624.0 [M+l] .
EJEMPLO 342 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- (tert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 266, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 338, Etapas B y C, reemplazando yodometano en la Etapa B con yoduro de etilo. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar residue que contienen una mezcla de diastereómeros . Los diastereómeros se separaron por SFC quiral (250 x 30 mm Chiralpak® OD-H column (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 14 g/min etanol + 86 g/min C02 en un Thar 350 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.29-7.51 (m, 2H) , 7.17-7.22 (m, 1H) , 7.07 (d, J = 19.37 Hz, 4H) , 6.81 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , .5.04 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 3.97 (dd, J = 7.43, 13.89 Hz, 1H) , 3.78-3.90 (m, 1H) , 3.49 (q, J = 7.04 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 3.72, 13.89 Hz, 1H) , 2.96-3.13 (m, J = 11.74 Hz, 2H) , 2.58-2.78 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 2H) , 1.99-2.14 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.01 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . EM (ESI) ra/z = 638.0 [M+l] .
EJEMPLO 343 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -2-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la purificación SFC descrita en el Ejemplo 342 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.51-7.66 (m, 1H) , 7.34-7.47 (m, 1H) , 7.11-7.23 (m, 2H) , 7.02-7.11 (m, 2H) , 6.83-6.95 (m, 1H) , 6.80 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.27 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.05 (dd, J = 10.37, 13.89 Hz, 1H) , 3.90 (t, J = 10.17 Hz, 1H) , 3.31-3.45 (m, 1H) , 3.21 (d, J = 17.02 Hz, 1H) , 2.86-3.12 (m, 2H) , 2.41-2.69 (m, 1H) , 2.12-2.25 (m, 1H) , 1.87-2.06 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 1.13 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . E (ESI) m/z = 638.0 [M+l] .
EJEMPLO 344 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-Butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) -AJ-cianoacetamida Una mezcla de ácido 2- ( (2S, 5R, SR) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (30 mg, 0.054 mmol, Ejemplo 121), carbodiciclohexilimida (11.12 mg, 0.054 mmol), y N-hidroxisuccinimida (6.20 mg, 0.054 mmol) se agitó en acetonitrílo (0.270 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. Un precipitado se formó. La mezcla se filtró el filtrado se agregó directamente a una solución de NaOH (10%, 0.043 mL, 0.108 mmol) . Luego se agregó cianamida ácido de sodio (10.35 mg, 0.162 mmol) en agua (0.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extrajo con dietil éter (2 x 30 mL) y agua (30 mL) . La capa acuosa se hizo ácida con 10% HCl y el aceite que se formó se extrajo con dietil éter (2 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 70% de acetonitrílo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar el compuesto del titulo como una espuma. H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H) , 7.24-7.28 (m, 1H) , 7.13-7.21 (m, 3H) , 7.08 (t, J = 1.76 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.17 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 4.05 (dt, J = 2.74, 10.56 Hz, 1H) , 3.23-3.39 (m, 1H) , 3.02 (dt, J = 3.91, 16.04 Hz, 1H) , 2.91 (td, J = 2.93, 10.95 Hz, 1H) , 2.11-2.25 (m, 1H) , 1.56-1.68 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) , 0.57 (t, J = 7.83 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 580.2 [M+l] .
EJEMPLO 345 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-cianoacetamida El compuesto del titulo se preparó de ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2 -il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 120) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 344. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H) , 7.24-7.28 (m, 1H) , 7.13-7.21 (m, 3H) , 7.08 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.17 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 4.05 (dt, J = 2.74, 10.56 Hz, 1H) , 3.23-3.39 (m, 1H) , 3.02 (dt, J = 3.91, 16.04 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 2.93, 10.95 Hz, 1H) , 2.11-2.25 (m, 1H) , 1.56-1.68 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) , 0.57 (t, J = 7.83 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 580.2 [M+l] .
EJEMPLO 346 2-( (2R,5R,6R)-4-{ ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) acetamida o 2- ( (2S, 5i, 6J?) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó del ácido 2- ( (2R, 5R, GR) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -l-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1- ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 155) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225, reemplazando trietilamina con N-etil-W-isopropilpropan-2-amina y amoniaco con 2, 2, 2-trifluoroetanamina. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µt Ci9, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 minutos) para proporcionar uno de los compuestos del titulo. XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.14 - 7.36 (m, 6H) , 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.85 (br. s., 1H) , 6.30 (br. s., 1H) , 5.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.60 (br. s., 1H) , 3.88-3.99 (m, 3H) , 2.98 - 3.11 (m, 4H) , 1.72 (br. s., 1H) , 1.39 (s, 9H) , 0.42 (br. s., 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.66 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 649.0 [M+l] .
EJEMPLO 347 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (2,2, 2-trifluoroetil) acetamida Uno de los compuestos del título se preparó de ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2-( (2S,5R, 6R) -4- { ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 154) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 346. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 iran (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para proporcionar uno de los compuestos del título. XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.50 (m, 2H) , 7.35-7.40 (ra, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.87 (br. s., 1H) , 5.81 (br. s., 1H) , 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.94-5.00 (m, 2H) , 4.49 (br. s., 1H) , 4.01-4.22 (m, 2H) , 3.33 (dd, J = 15.4, 4.8 Hz, 1H) , 3.23 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3.12 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 1H) , 2.08 (br. s., 2H) , 1.63 (s, 9H), 0.53-0.64 (m, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.63 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 649.0 [M+l] .
EJEMPLO 348 2-( (2R,5R,6R)-4-{ ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (cianometil) acetamida o 2-((2S,5í?, ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-( cianometil) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, GR) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (Ejemplo 155) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 346, reemplazando 2 , 2 , 2-trifluoroetanamina con 2-aminoacetonitrilo . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 minutos) para proporcionar uno de los compuestos del titulo. XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.31-7.33 (m, 5H) , 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 1H) , 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.25 (br. s., 1H), 5.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.93 - 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.57 (br. s., 1H) , 4.13 (m, 2H) , 3.90 (br. s., 1H) , 3.01 (m, 4H) , 1.69 (br. s., 1H) , 1.37 (s, 9H) , 0.43 (m, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.67 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 606.0 [M+l] .
EJEMPLO 349 2-( (2R, SR, GR) -4- ( ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (cianometil) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (cianometil) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2- ( (2R, 5R, GR) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2-( (2S,5R, 6i?) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 154) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 348. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para proporcionar uno de los compuestos del titulo. XH RMN (400 MHz , CDC13, d ppm) : 7.50-7.52 (m, 2H) , 7.33 (m, 4H), 7.20 (m, 1H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.49 (br. s., 1H), 5.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.92 - 4.97 (m, 2H) , 4.49 (br. s., 1H) , 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.31-3.35 (m, 1H) , 3.14-3.20 (m, 2H) , 2.84 (br. s., 1H) , 2.07 (s, 1H) , 1.65 (s, 9H) , 0.55-0.64 (m, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.63 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 606.0 [M+l] .
EJEMPLO 350 2- ( {2R, R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) -N-fenilacetamida o 2- ( (2S, 5J¾, 6J¾) -4- ( ( S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5-( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -iV-fenilacetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2- ( (2R, 5Rr 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2-( {2S,5R,6R)-4-( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 155) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 346, reemplazando 2 , 2 , 2-trifluoroetanamina con anilina. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para proporcionar uno de los compuestos del título. ?? RMN (400 MHz , CDCI3, d ppm) : 8.45 (s, 1H) , 7.86 (br. s.; 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.25-7.34 (m, 7H) , 7.19 (m, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 5.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.01 (br. s., 1H) , 3.22-3.27 (m, 1H) , 3.09-3.04 (m, 2H) , 2.92 (br. s., 1H) , 1.76 (br. s., 1H) , 1.42 (s, 9H) , 0.44 (br. s., 1H) , 0.26 (br. s., 1H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.76 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 643.0 [M+l] .
EJEMPLO 351 2- ( (21?, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-fenilacetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil ) ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-fenilacetamida Uno de los compuestos del título se preparó de ácido 2- ( (2R, 5Rr 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3- oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 154) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 350. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para proporcionar uno de los compuestos del titulo. XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.45 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.48 (m, 3H) , 7.25-7.37 (m, 6H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (br. s., 1H) , 5.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.03 (m, 1H) , 4.96 (d, J = 12 Hz, 1H) , 4.50 (br. s., 1H) , 3.44 (dd, J = 15.4, 4.8 Hz, 1H) , 3.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.83 (br. s., 1H) , 2.10 (br. s., 1H) , 1.58 (s, 9H) , 0.52 (br. s., 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.65 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 643.0 [M+l] .
EJEMPLO 352 2- ( (2R, 52?, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-fluorofenil) acetamida o 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-fluorofenil) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (Ejemplo 154, mezcla de diastereómeros a la posición C-2 del anillo morfolinona) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 346, reemplazando 2, 2, 2-trifluoroetanamina con 2-fluoroanilina . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Ci3, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) .
XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.34 (m, 1H) , 8.30 (br, s, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H) , 7.15-7.23 (m, 4H) , 7.00-7.03 (m, 2H) , 5.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.64 (m, 2H), 3.97 (br. s., 1H) , 3.19-3.25 (m, 1H) , 3.06-3.11 (m, 2H) , 1.79 (br. s., 1H) , 1.40 (s, 9H) , 0.40 (br. s., 1H) , 0.22 (br. s., 1H), 0.00 (br. s., 1H) , -0.79 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 661.0 [M+l] .
EJEMPLO 353 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (5) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-fluorofenil) acetamida o 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- (tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-fluorofenil) acetamida La elución adicional de separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 352 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.56 (s, 1H) , 8.48 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.37 (m, 3H) , 7.22-7.30 (m, 5H) , 7.08 (m, 1H) , 5.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.04 (m, 1H) , 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 1H) , 3.44-3.49 (m, 1H) , 3.27-3.31 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H) , 2.83 (br. s., 1H) , 2.09 (br. s., 1H) , 1.56 (s, 9H), 0.51-0.60 (m, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.63 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 661.0 [M+l] .
EJEMPLO 354 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il) acetamida o 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il ) acetamida Uno de los compuestos del título se preparó de ácido 2-( ( 2 R , SR, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (Ejemplo 154, mezcla de diastereómeros) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 346, reemplazando 2 , 2 , 2-trifluoroetanamina con piridin-2-amina . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 35% hasta 55% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 minutos) para dar a" mixture. El residuo se purificó además por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 50% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido). ?? RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 13.31 (br. s., 1H) , 8.86 - 8.92 (m, 1H) , 8.17 - 8.27 (m, 2H) , 7.32 - 7.46 (m, 6H) , 7.14 - 7.27 (m, 2H) , 7.05 - 7.11 (m, 1H) , 5.14 - 5.21 (m, 2H), 4.96 - 5.04 (m, 1H) , 4.15 (br. s., 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.38 (s, 1H), 3.11 (m, 1H) , 2.88 (br. s., 1H) , 1.89 (br. s., 1H), 1.50 (s, 9H), 0.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.67 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 644.0 [M+l] .
EJEMPLO 355 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (piridin-2-il) acetamida o 2- ( (25, 5R, 6R) 4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin- 2-il) acetamida La elución adicional la segunda separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 355 proporciona el compuesto del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 13.31 (br. s., 1H) , 8.86-8.92 (m, 1H) , 8.17-8.27 (m, 2H) , 7.32-7.46 (m, 6H) , 7.14-7.27 (m, 2H) , 7.05-7.11 (m, 1H) , 5.14-5.21 (m, 2H) , 4.96-5.04 (m, 1H) , 4.15 (br. s., 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.38 (s, 1H) , 3.11 (m, 1H), 2.88 (br. s., 1H) , 1.89 (br. s., 1H) , 1.50 (s, 9H), 0.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.67 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 644.0 [M+l] .
EJEMPLO 356 2- ( (21?, 5R, 61?) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S, 51?, 61?) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2-( (2R, bR, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6-( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 154, mezcla de diastereómeros) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 pm Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.31 (m, 2H) , 7.24 (m, 4H) , 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1H) , 6.43 (br. s., 1H) , 6.40 (br. s., 1H) , 5.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 4.00 (br. s., 1H) , 2.96-3.08 (m, 3H) , 2.85 (br. s., 1H) , 1.79 (br. s., 1H), 1.41 (s, 9H) , 0.43 (m, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.71 (br. s., 1H) . E (ESI) m/z = 567.0 [M+l] .
EJEMPLO 357 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida La elución adicional la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 356 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.51 (m, 2H) , 7.39 (m, 4H) , 7.30 (m, 1H), 7.09 (m, 1H) , 6.60 (br. s., 1H) , 6.54 (br. s., 1H) , 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 4.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.49 (br. s., 1H) , 3.30-3.35 (m, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 3.10-3.15 (m, 1H) , 2.80 (br. s., 1H) , 2.10 (br. s., 1H) , 1.64 (s, 9H) , 0.54-0.63 (m, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.63 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 567.0 [M+l] .
EJEMPLO 358 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1-ciclopropil-2- (N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2 il) acetamida o 2- ( (2S, 52, 6i¾) -6- ( 3-clorofenil ) -5-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- (N- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2 il) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2- ( (2R,5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (IV- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2,6-difluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 250, mezcla de diastereómeros) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Waters DeltaPrep 4000, columna: Gemini-NX® 10 µp? Ci8, 110 Á, 100 mm x 50 rain ( Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 55% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 8.19-8.47 (m, 2H) , 7.16-7.43 (m, 6H) , 6.97-7.14 (m, 4H) , 6.89 (br. s., 1H) , 5.13 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 7.24 Hz, 1H) , 4.59 (br. s., 1H) , 3.66-3.85 (m, 1H) , 3.07-3.21 (m, 2H) , 2.96-3.07 (m, 2H) , 2.47-2.58 (m, 2H) , 1.43 (br. s., 1H) , 0.94-1.15 (m, 3H) , 0.54 (br. s., 1H) , 0.38 (br. s., 1H) , -0.09 (br. s., 1H) , -0.82 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 678 [M+l] .
EJEMPLO 359 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2,6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il)acetamida o 2- ( (2S, 52?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- (N- (2, 6-difluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida La elución adicional the separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 358 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 9.01-9.31 (m, 2H) , 7.32-7.49 (m, 1H) , 7.21-7.30 (m, 4H) , 7.16 (t, J = 7.82 Hz, 1H) , 6.94-7.12 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 6.69-6.82 (m, 1H) , 4.91 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.80 (t, J = 5.87 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 3.78 (br. s., 1H) , 2.97-3.24 (m, 1H) , 2.66-2.78 (m, 1H) , 2.43-2.61 (m, 1H) , 1.66 (br. s., 1H) , 0.96-1.16 (m, 6H) , 0.41 (br. s., 1H) , 0.24 (br. s., 1H), -0.40 (br. s., 1H) , -1.05 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 678 [M+l] .
EJEMPLO 360 2- ( (2Rf 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- {N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) 5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida Etapa A. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- (N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Los compuestos del titulo se prepararon de ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas D hasta F, reemplazando etanotiol en la Etapa D con JV-fenilciclopropansulfonamida (preparado de anilina siguiendo un procedimiento similar a uno descrito en el Ejemplo 133) .
Etapa B. 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- (N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida o 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2-( (22?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 360, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Waters DeltaPrep 4000, columna: Gemini-NX® 10 \im C18, 110 Á, 100 ram x 50 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 55% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 20 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) . ?? RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.38-7.50 (m, 3H) , 7.18-7.36 (m, 8H) , 7.03-7.16 (m, 2H), 6.81 (br. s., 2H) , 4.75-5.14 (m, 2H) , 4.35-4.52 (m, 1H) , 3.71-3.91 (m, 1H) , 3.03-3.23 (m, 1H) , 2.89-3.03 (m, 1H) , 2.35 (br. s., 1H) , 1.32-1.51 (m, 1H) , 0.76-1.15 (m, 6H) , 0.54 (br. s., 1H), 0.28 (br. s., 1H) , -0.10 (br. s., 1H) , -0.84 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 642 [M+l] .
EJEMPLO 361 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4 - ( (S) -1-ciclopropil-2- (N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) 5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida La elución adicional the separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 360, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento). XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm): 7.62 (br. s., 2H) , 7.47 (br. s., 4H) , 7.31-7.41 (m, 2H) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 7.07-7.18 (m, 2H) , 6.73-6.87 (m, 2H) , 6.66 (br. s., 1H) , 4.79 (br. s., 1H) , 4.68 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.44-4.57 (m, 1H) , 3.84 (d, J = 17.80 Hz, 1H) , 2.93 (dd, J = 16.04, 4.30 Hz, 1H) , 2.62 (br. s., 1H) , 2.25-2.43 (m, 1H) , 1.62 (br. s., 1H) , 0.82-1.13 (m, 6H) , 0.42 (br. s., 1H) , 0.21 (br. s., 1H) , -0.30 (br. s., 1H), -1.09 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 642 [M+l] .
EJEMPLO 362 2- ( ( 2 R , 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4, 4 , 4-trifluorobutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (Ejemplo 266) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.28-7.37 (m, 4H) , 7.16-7.23 (m, 2H) , 7.08-7.15 (m, 1H) , 6.78-6.97 (m, 1H) , 5.63-5.87 (m, 1H) , 5.28-5.48 (m, 1H) , 5.16 (d, J = 5.09 Hz, 2H) , 4.66-4.87 (m, 1H) , 4.02-4.25 (m, 1H) , 3.77-3.94 (m, 1H) , 3.19 (dd, J = 16.04, 6.26 Hz, 2H) , 3.00-3.11 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.24, 3.72 Hz, 1H) , 2.30-2.56 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) . EM (ESI) m/z = 609 [M+l] .
EJEMPLO 363 22- ( (21?, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4, -trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2-( (2R, 5R, GR) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1-( tert-butilsulfonil) -4, 4, 4 -trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 267) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos. XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.31-7.43 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H) , 7.06-7.17 (m, 4H) , 6.78-6.88 (m, 1H) , 5.88 (br. s., 1H) , 5.32 (br. s., 1H) , 5.16 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.53, 4.21 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.50 Hz, 1H) , 3.70-3.85 (m, 1H) , 3.14-3.30 (m, 1H) , 3.01-3.11 (m, 2H) , 2.85 (dd, J = 15.65, 7.43 Hz, 1H), 2.16-2.43 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) . EM (ESI) m/z = 609 [M+l] .
EJEMPLO 364 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) - 3-oxomorfolin-2-il) -N-metilacetamida o 2- ( [2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-metilacetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 159) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225, reemplazando amoniaco con metilamina. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDC13 d ppm) : 7.54- 7.67 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 1H) , 7.12-7.30 (m, 7H) , 7.06 (d, J = 7.83 Hz, 2H) , 6.80-6.96 (m, 1H) , 5.93 (br. s., 1H) , 4.81- 4.94 (m, 1H), 4.77 (s, 1H) , 4.70 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 2.81 (s, 2H) , 2.79 (d, J = 4.89 Hz, 3H) , 2.68-2.75 (m, 1H) , 2.40-2.50 (m, 1H) , 2.21-2.37 (m, 1H) , 0.85-1.10 (m, 6H) , 0.40 (br. s., 1H) , 0.22 (br. s., 1H) , -0.24 (br. s., 1H) , -1.04 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 674 [M+l].
EJEMPLO 365 2-({2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-metilacetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- [N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-metilacetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2- ( {2R, 52?, 6J?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 158) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225, reemplazando amoniaco con metilamina. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos del titulo. ?? RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.46-7.62 (m, 1H) , 7.08-7.42 (m, 11H) , 4.98-5.12 (m, 1H) , 4.95 (d, J = 6.26 Hz, 1H) , 4.33-4.36 (m, 2H) , 2.76-3.03 (m, 7H) , 2.33-2.53 (m, 1H) , 0.82-1.09 (m, 6H) , 0.51 (br. s., 1H) , 0.35 (br. s., 1H), 0.04 (br. s., 1H) , -0.77 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 674 [M+l] .
EJEMPLO 366 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) - 3-oxomorfolin-2-il) -N, N-dimetilacetamida o 2- ( (2S, 5í?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N, N-dimetilacetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- ( - ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 159) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225, reemplazando amoniaco con N, N-dimetilamina. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos del titulo.
XH R N (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.46-7.54 (m, 1H) , 7.30-7.38 (m, 6H), 7.04-7.28 (m, 5H) , 5.02 (s, 2H) , 4.49-4.56 (m, 1H) , 4.15-4.37 (m, 1H) , 3.73-3.96 (m, 1H) , 2.67-3.09 (m, 9H) , 2.39-2.51 (m, 1H) , 0.83-1.05 (m, 5H) , 0.43-0.54 (m, 1H) , 0.26-0.39 (m, 1H) , -0.01-0.12 (m, 1H) , -0.83 hasta -0.53 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 688 [M+l] .
EJEMPLO 367 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) - 3-oxomorfolin-2-il) -N, iV-dimetilacetamida o 2- ( (2S, 5R, 6R) -6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N-(2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N, N-dimetilacetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó ácido 2-( (2J¾,5J¾, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N-(2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 158) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225, reemplazando amoniaco con N, N-dimetilamina . El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos. ?? RMN (400 MHz, CDC13 d ppm) : 7.30-7.41 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H) , 7.05-7.25 (m, 8H) , 6.83-6.92 (m, 1H) , 4.93-5.06 (m, 1H) , 4.88 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 2.75-3.12 (m, 9H) , 2.21-2.58 (m, 3H) , 0.74-1.13 (m, 5H) , 0.43 (br. s., 1H) , 0.21 (br. s., 1H) , -0.15 (br. s., 1H), -1.02 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 688 [ +l] .
EJEMPLO 368 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il) acetamida o 2- ( (2S, 5R, GR) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) - 3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il) acetamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 158, mezcla de diastereómeros) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 354. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 pm Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 45 minutos) para dar una mezcla. El residuo se purificó además por SFC quiral (250 x 30 mm columna Chiralpak® OJ-H (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 17.6 g/min 20 mM NH3 en etanol + 62.1 g/min C02 en un Thar 80 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido). ¾ R N (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.71 (br. s., 1H) , 8.28 (m, 1H) , 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.58 - 7.74 (m, 2H) , 7.39 - 7.46 (m, 1H) , 7.06 - 7.31 (m, 9H) , 7.00 - 7.05 (m, 1H) , 6.88 - 6.94 (m, 1H) , 4.83 - 4.94 (m, 2H) , 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 2.43 - 2.64 (m, 1H) , 2.43 (br. s., 1H) , 1.53 -1.83 (m, 2H) , 1.16 - 1.39 (m, 1H) , 0.89-0.95 (m, 6H) , 0.39 (br. s., 1H), 0.23 (br. s., 1H) , -0.21 (br. s., 1H) , -1.05 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 737.0 [M+l] .
EJEMPLO 369 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) - 3-oxomorfolin-2-il ) -N- (piridin-2-il) acetamida o 2-( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (piridin-2-il) acetamida La elución adicional the SFC separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 368 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 8.75 (br. s., 1H) , 8.08 -8.38 (m, 2H) , 7.62 - 7.80 (m, 1H) , 7.43 - 7.62 (m, 1H) , 7.12 - 7.40 (m, 11H) , 6.87 - 7.09 (m, 1H) , 5.07 (br. s., 1H) , 4.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.43 - 4.49 (m, 1H) , 3.07 - 3.16 (m, 2H) , 2.42 - 2.54 (m, 1H) , 1.55 - 1.72 (m, 2H) , 1.23 - 1.53 (m, 1H), 0.81 - 1.10 (m, 5H) , 0.48 (br. s., 1H) , 0.10 (br. s., 1H) , 0.06 (br. s., 1H) , -0.75 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 737.0 [M+l] .
EJEMPLO 370 [ 2R, 5i?, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- (2-hidroxietil)morfolin-3-ona o (25, 52?, 6R) -4- ( ( ) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3-ona Una solución de ácido 2- ( (21?, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético (Ejemplo 154) en metanol se permitió reposar a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 ]i C , 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos). El residuo se disolvió en THF (0.154 mL) y se agregó trietilborohidruro de litio (1.0 M en THF, 0.324 mL, 0.324 mmol) . La mezcla se agitó a -10°C durante 15 minutos, luego metanol (1 mL) se agregó gota a gota durante 1 minuto. Luego Oxone® (285 mg, 0.463 mmol) en agua (20 mL) se agregó gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Saturated NaHS03 (3 mL) se agregó, y la mezcla se extrajo con dietil éter (2 x 60 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtró, y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como una espuma. XH RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.32-7.39 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 3H) , 7.23-7.26 (m, 1H) , 7.19 (t, J = 7.73 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.26 Hz, 1H) , 4.43 (t, J = 6.75 Hz, 1H) , 4.08 (dt, J = 2.84, 11.59 Hz, 1H) , 3.91 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 11.74 Hz, 1H) , 2.68-2.92 (m, 1H) , 2.21-2.47 (m, 2H) , 1.79-1.94 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 0.26-0.53 (m, 2H) , -0.12-0.06 (m, 1H) , -0.90 hasta -0.64 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 554.2 [M+l] .
EJEMPLO 371 (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( {R) -2,3-dihidroxipropil)morfolin-3-ona o {2R, bR, 6R) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -4-( (S) -1- (tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil)-2-( {R) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- ( (S) -2,3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona Una solución de {2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4- clorofenil)morfolin-3-ona y ( 2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (0.150 g, 0.279 mmol, preparado de {5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4- ( (S) -1-hidroxibutan-2-il)morfolin-3-ona Ejemplo 112, Etapa C por procedimientos similar al Ejemplo 112 Etapas D y E, reemplazando etanotiol en la Etapa D con 2-metilpropan-2-tiol) se disolvió en una mezcla de THF (2.5 mL) , agua (1.5 mL) y t-butanol (1.5 mL) . 4-Metilmorfolina 4-oxide (0.114 g, 0.975 mmol) seguido por tetróxido de osmio (2.5 % en peso en t-butanol, 0.068 mL, 6.96 µ????) se agregaron a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas, luego diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (6x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtró, y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para proporcionar dos picos que cada uno contiene una mezcla de diastereómeros . El primer pico de elución (más rápido) se purificó además por chiral SFC (250 x 30 mm Columna Chiralpak® IC (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 16 g/min 20 m NH3 en MeOH + 64 g/min C02 en un Thar 80 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (500 MHz, CDCI3, d ppm) : 0.54 (t, J = 7.58 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.58-1.69 (m, 1H) , 2.09-2.33 (m, 3H) , 2.88-2.95 (m, 1H) , 3.35 (br. s., 1H) , 3.55-3.64 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H), 3.94-4.12 (m, 2H) , 4.62 (dd, J = 8.31, 4.89 Hz, 1H) , 4.91 (dr J = 7.82 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 7.58 Hz, 1H) , 7.12-7.18 (m, 1H) , 7.18-7.25 (m, 4H) , 7.29-7.36 (m, 2H) ; EM (ESI) m/z = 572 [ +l] .
EJEMPLO 372 (2Rf 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (R) -2,3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona o {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (R) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica SFC descrita en el Ejemplo 371 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (500 MHz, CDCI3, d ppm) : 0.54 (t, J = 7.46 Hz, 3H) , 1.37-1.51 (s, 9H), 1.60 (ddd, J = 14.00, 7.64, 4.28 Hz, 1H) , 2.02-2.25 (m, 2H) , 2.25-2.42 (m, 1H) , 2.81-3.02 (m, 1H) , 3.37 (br. s., 1H) , 3.51-3.63 (m, 1H) , 3.63-3.80 (m, 1H) , 3.97 (m, 2H) , 4.55 (t, J = 5.87 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 7.58 Hz, 1H) , 5.05-5.18 (m, 1H) , 6.98 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.12-7.19 (m, 1H) , 7.19-7.26 (m, 4H) , 7.31-7.37 (m, 2H) . EM (ESI) m/z = 572 [M+l] .
EJEMPLO 373 { 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( ( R) -2,3-dihidroxipropil)morfolin-3-ona o { 2 R, 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil)morfolin-3-ona o ( 2 S, 5R , 6R ) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - 2 - { ( R) -2 , 3-dihidroxipropil ) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil )butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona El Segundo pico de elución (más lento) (par diastereómeros) de la HPLC preparatoria de fase inversa purificación descrita en el Ejemplo 371 se purificó por chiral SFC (250 x 30 mm columna Chiralpak® AD (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 16 g/min 20 mM NH3 en MeOH + 64 g/min C02 en un Thar 80 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 0.52 (t, J = 7.46 Hz, 3H) , 1.42-1.44 (s, 9H) , 1.65 (ddd, J = 14.12, 7.76, 3.55 Hz, 1H) , 2.13-2.27 (m, 2H) , 2.29-2.40 (m, 1H) , 2.84 (dd, J = 13.45, 1.47 Hz, 1H) , 3.30 (t, J = 8.56 Hz, 1H) , 3.55 (dd, J = 11.25, 6.85 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = 11.25, 3.42 Hz, 1H) , 4.05 (dd, J = 13.33, 10.15 Hz, 1H) , 4.14-4.20 (m, 1H) , 4.58 (t, J = 5.14 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.06 (t, J = 1.83 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.82 Hz, 2H) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 7.29-7.33 (d, J = 7.83 Hz, 2H) . EM (ESI) m/z = 572 [M+l] .
EJEMPLO 374 (2Rr 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( {R) -2, 3-dihidroxipropil)morfolin-3-ona o {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona o ( 2S, 5R, 6R) -4 ( (S) -1- (tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4- clorofenil) -2- ( (R) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- ( (S) -2,3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona La elución adicional de la purificación SFC descrita en el Ejemplo 373 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 0.52 (t, J = 7.46 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.60 (ddd, J = 14.06, 7.70, 3.67 Hz, 1H) , 2.08 (ddd, J = 14.67, 4.89, 2.69 Hz, 1H) , 2.14-2.32 (m, 2H) , 2.80-2.88 (m, 1H) , 3.30 (br. s., 1H) , 3.54 (dd, J = 11.13, 6.72 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = 11.25, 3.67 Hz, 1H) , 3.98-4.10 (m, 2H) , 4.57 (t, J = 5.50 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.05-7.10 (m, 1H) , 7.10-7.18 (m, 3H) , 7.21 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 8.56 Hz, 2H) . EM (ESI) m/z = 572 [M+l] .
EJEMPLO 375 3- ( ( (21?, 52?, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) -1, 1-dietilurea o 3- (( (2S, 51?, 61?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il)metil) -1, 1-dietilurea Trietilamina (0.132 mL, 0.949 mmol) y difenilfosforil azida (0.205 mL, 0.948 mmol) se agregaron a una solución de ácido 2-( (21?, 51?, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético y ácido 2- ( (2S, 5i¾, 61?) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-óxomorfolin-2-il)acético (132 mg, 0.237 mmol, Ejemplo 121, mezcla de diastereómeros) en tolueno (2.4 mL) , y la mezcla se calentó hasta 95 °C. Después de 3 horas, tert-butanol (0.27 mL, 2.85 mmol) se agregó. La mezcla se calentó a 110°C durante 5 horas, y additional tert-butanol (0.272 mL, 2.85 mmol) se agregó. Después de otras 14 horas a 110 °C, una alícuota final de tert-butanol (0.272 mL, 2.85 mmol) se agregó. La mezcla se calentó a 110°C durante 1 hora y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g columna; elución de gradiente de 50% hasta 100% acetato de etilo en hexanos) para dar una mezcla. La mezcla se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa ( aters Delta 4000, columna: Gemini-NX® 5 µ?? Ci8, 110 Á, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 10% hasta 90% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para dar uno de los compuestos del título como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.29-7.34 (m, 2H) , 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.19-7.26 (m, 2H) , 7.13 (t, J = 7.82 Hz, 1H) , 6.92-7.07 (m, 1H), 5.13 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 4.84 (br. s., 1H) , 4.38 (dd, J = 8.71, 5.77 Hz, 1H) , 3.9,9 (dt, J = 7.58, 1.39 Hz, 2H) , 3.83 (s, 1H) , 3.35 (br. s., 1H) , 3.22 (q, J = 7.04 Hz, 4H) , 2.82-2.99 (m, 1H) , 2.06-2.18 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.07 (t, J = 7.14 Hz, 6H), 0.53 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 648 [M+Na] .
EJEMPLO 376 3- ( ( {2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) metil) -1, 1-dietilurea o 3- ( ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) -1, 1-dietilurea La elución adicional de la purificación cromatográfica HPLC descrita en el Ejemplo 375 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.22-7.41 (m, 2H) , 6.97-7.22 (m, 5H) , 6.80 (dt, J = 7.78, 1.39 Hz, 1H) , 5.10-5.21 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.77 Hz, 1H) , 4.09-4.14 (m, 1H) , 3.94-4.00 (m, 1H) , 3.69-3.75 (m, 1H) , 3.17-3.44 (m, 4H) , 2.77-2.91 (m, 1H) , 2.11-2.26 (m, 1H) , 1.54-1.68 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.06-1.21 (m, 7H) , 0.38-0.63 (m, 3H) . EM (ESI) m/z = 626 [M+l] .
EJEMPLO 377 ( ( (22?, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-utylsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) carbamato de tert-Butilo y ( ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1-( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) carbamato de tert-butilo Trietilamina (0.018 mL, 0.127 mmol) y etil clorofórmate (0.013 mL, 0.138 mmol) se agregaron a una solución de ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético y ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (59 mg, 0.106 mmol, Ejemplo 121, mezcla de diastereómeros) ) en acetona (2 mL) y agua (0.2 mL) a 0 °C. Después de agitación a 0°C durante 35 minutos, azida de sodio (10.34 mg, 0.159 mmol) en agua (0.2 mL) se agregó. La mezcla se agitó a 0°C durante 35 minutos, y agua fría se agregó. La mezcla se extrajo con diclorometano (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, filtraron, y concentraron a 2 mL. tert-Butanol (5 mL) se agregó y la mezcla se calentó hasta 90 °C durante 19 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla se concentró y purificó por CCD preparativa (eluyente: 5% MeOH en diclorometano) para dar los compuestos del titulo como una mezcla de diastereómeros . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.18-7.33 (m, 5H) , 7.13 (t, J = 7.83 Hz, 2H) , 7.02-7.06 (m, 1H) , 5.13 (d, J = 7.43 Hz, 2H) , 4.78-5.08 (m, 1H) , 4.30 (s, 1H) , 3.82-4.19 (m, 1H) , 3.61-3.79 (m, 1H) , 3.45-3.61 (m, 1H) , 3.30-3.45 (m, 1H) , 2.74-3.02 (m, 1H) , 2.07-2.33 (m, 1H) , 1.55-1.74 (m, 1H) , 1.11-1.54 (m, 18H) , 0.42-0.67 (m, 3H) . E (ESI) m/z = 649 [ +Na] .
EJEMPLO 378 clorhidrato de (2R, 5R, 6R) -2- (Aminometil ) -4- ( ( S) -1- ( tert butilsulfonil) utan-2 -il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona y clorhidrato de (2S,5R,6R)-2 (aminometil) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2 -il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona Una solución de ( ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfon.il) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) metil) carbamato de tert-butilo y ( ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) carbamato de tert-butilo (9 mg, 0.014 mmol, Ejemplo 377) en HC1 (4 M en dioxano, 1 mL, 4.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró para dar los compuestos del titulo. XH RMN (400 MHz, CD3OD, d ppm) : 7.12-7.53 (m, 7H) , 7.01-7.09 (m, 1H) , 5.11 (d, J = 3.13 Hz, 2H) , 4.53-4.72 (m, 1H) , 3.92-4.05 (m, 1H) , 3.67 (d, J = 5.28 Hz, 3H), 3.43-3.62 (m, 2H) , 3.05-3.20 (m, 1H) , 2.03-2.22 (m, 1H), 1.59-1.82 (m, 1H) , 1.16-1.50 (m, 9H) , 0.39-0.73 (m, 3H) . EM (ESI) m/z = 527 [M+l] .
EJEMPLO 379 N-( ( (2R,5R,6R)-4-( ( S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) acetamida o N- ( ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) metil ) acetamida N, N-Diisopropiletilamina (0.136 mL, 0.779 mmol) y éster N-hidroxi-succinimida del ácido acético (122 mg, 0.779 mmol) se agregaron a una solución de 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de (2R, SR, 6R) -2- (aminometil) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona y 2, 2, 2-trifluoroacetato de (2R, 5R, 6R) -2- (aminometil) -4- ( (5) -1-( tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (50 mg, 0.078 mmol, preparado como en el Ejemplo 378, reemplazando ácido trifluoroacético con HC1) en diclorometano (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, filtró, y "concentró. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluyente: 50% tolueno en THF) para dar una mezcla. La mezcla se purificó además por CCD preparativa (eluyente: 8% etanol en tolueno con 0.5% trietilamina) para dar una mezcla. La mezcla se purificó finalmente por HPLC preparatoria de fase inversa (Waters Delta 4000, columna: Gemini-NX® 5 µt C18, 110 Á, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 10% hasta 90% de acetonitrilo en agua, donde arabos solventes contienen TFA al 0.1%) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (400 MHz , CDC13, d ppm) : 7.27-7.39 (m, 2H) , 7.20-7.31 (m, 4H) , 7.13-7.17 (m, 1H) , 6.98 (dt, J = 7.92, 1.42 Hz, 1H), 6.11-6.29 (m, 1H) , 5.13 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 4.34-4.51 (m, 1H) , 3.93-4.05 (m, 1H) , 3.83-3.89 (m, 1H) , 3.27-3.52 (m, 1H) , 2.81-2.99 (m, 1H) , 1.94-2.19 (m, 4H) , 1.55-1.70 (m, 1H) , 1.34-1.52 (m, 10H) , 0.39-0.65 (m, 3H) . EM (ESI) m/z = 569 [M+l] .
EJEMPLO 380 N- ( ( (21?, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) acetamida o N- ( ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) metil) acetamida elución adicional de la purificación preparatoria HPLC descrita en el Ejemplo 379 proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.19-7.38 (m, 3H) , 7.09-7.18 (m, 3H) , 7.03 (t, J = 1.76 Hz, 1H) , 6.91-6.98 (m, 1H) , 6.80-6.89 (m, 1H) , 5.07 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 4.51 (t, J = 3.81 Hz, 1H) , 4.07-4.19 (m, 1H) , 3.85-3.97 (m, 2H) , 3.22-3.35 (m, 1H) , 2.84-2.94 (m, 1H) , 2.17-2.28 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.56-1.66 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.53 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 569 [M+l] .
EJEMPLO 381 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetonitrilo El compuesto del título se preparó de 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida (que se preparó de ácido 2-( (22?, 5R, 6R) -4- ( ( S ) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 120) por el método descrita en el Ejemplo 260) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 50, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? C1S, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para dar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz , CDC13, d ppm) : 0.57 (t, J = 7.58 Hz, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.69 (ddd, J = 14.00, 7.64, 4.03 Hz, 1H) , 2.13-2.24 (m, 1H) , 2.86-2.99 (m, 2H) , 3.19 (dd, J = 16.99, 5.50 Hz, 1H) , 3.41 (br. s., 1H), 4.00 (dd, J = 13.69, 9.54 Hz, 1H) , 4.57 (t, J = 4.77 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 7.09 Hz, 1H) , 5.23 (d, J = 6.85 Hz, 1H) , 7.02-7.06 (m, 1H) , 7.17 (t, J = 7.95 Hz, 1H) , 7.23-7.26 (m, 1H), 7.29 (t, J = 1.83 Hz, 1H) , 7.35 (s, 4H) . EM (ESI) m/z = 537 [M+l] .
EJEMPLO 382 (2i, 52, 6R) -2- ( ( lff-Tetrazol-5-il ) metil ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) clorofenil ) morfolin-3-ona Azida de sodio (0.018 g, 0.275 itimol) y cloruro de amonio (0.015 g, 0.275 mmol) se agregaron a una solución de 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetonitrilo (0.037 g, 0.069 mmol, Ejemplo 381) en DMF (0.5 mL) . La mezcla se agitó a 90°C durante 16 horas. Se agregaron azida de sodio adicional (0.018 g, 0.275 mmol) y cloruro de amonio (0.015 g, 0.275 mmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 4 dias . Luego se hizo ácida con acuoso ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para dar el compuesto del título . 1H R N (500 MHz, CDC13, d ppm) : 0.58 (t, J = 7.46 Hz, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.51-1.63 (m, 1H) , 2.19 (ddd, J = 14.24, 9.48, 7.34 Hz, 1H) , 3.00 (d, J = 13.20 Hz, 1H) , 3.47 (br. s., 1H) , 3.71-3.79 (m, 2H) , 3.96 (br. s., 1H) , 4.63 (t, J = 6.24 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 6.60 Hz, 1H) , 5.19 (d, J = 6.60 Hz, 1H) , 7.02-7.10 (m, 1H) , 7.14-7.25 (m, 3H) , 7.25-7.32 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.31 Hz, 2H) . EM (ESI) m/z = 580 [M+l] .
EJEMPLO 383 (2S, 5R, 6R) -2- ( (lH-Tetrazol-5-il)metil) -4- ( (S) -1- ( tert- butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) morfolin-3-ona Etapa A. 2- ( (2S, 5?, 6#) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2- il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2- il) acetamida El compuesto del titulo se preparó de una mezcla de 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3- clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida y 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3- clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) (Ejemplo 260) al separar los diastereómeros por HPLC de fase inversa preparativa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 ym Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%). El compuesto del titulo se aisló como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ( 2S, 5J?, 6R) -2- ( ( lH-Tetrazol-5-il ) metil ) -4 - ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona El compuesto del titulo se preparó de 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 381 y 382. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? C18, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para dar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 0.55 (t, J = 7.58 Hz, 3H) , 1.39-1.52 (s, 9H) , 1.65 (ddd, J = 14.06, 7.70, 3.91 Hz, 1H) , 2.17 (ddd, J = 14.18, 9.78, 7.34 Hz, 1H) , 2.88 (dd, J = 13.20, 2.20 Hz, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.74 (dd, J = 16.63, 6.11 Hz, 1H) , 3.90 (dd, J = 16.63, 3.91 Hz, 1H) , 4.05 (dd, J = 12.96, 11.49 Hz, 1H) , 4.67-4.79 (m, 2H) , 5.24 (d, J = 10.03 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 7.58 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 1.59 Hz, 1H) , 7.13-7.21 (m, 3H) , 7.22-7.26 (m, 1H) , 7.34 (d, J = 8.31 Hz, 2H) . EM (ESI) m/z = 580 [M+l] .
EJEMPLO 384 (2S, 5i?, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (isoxazol-5-ilometil) morfolin-3-ona Etapa A. (2S, 5í?, 623) -4- ( (S) -2- (tert-Butiltio) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -2- ( isoxazol-5-ilometil) morfolin-3-ona Una solución de (51?, 6R) -4- { (S) -2 - ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (107 mg, 0.224 mmol, Ejemplo 154, Etapa C) en THF (0.5 mL) se purgó con N2(g) durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta -78°C y luego LiHMDS (1.0 M en THF, 0.895 mL, 0.895 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C 10 minutos y 5- (bromometil) isoxazol (145 mg, 0.895 mmol) en THF (0.4 mL) se agregó gota a gota. Después de 1.3 horas a -78 °C, la mezcla se diluyó con agua (0.5 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con saturated NH4C1 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04/ filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 0% hasta 50% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa B. (25, 52?, 6R) -4- ( (S) -2 - ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2- (isoxazol-5-ilometil) morfolin-3-ona El compuesto del título se preparó de (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (isoxazol-5-ilometil) morfolin-3-ona (Ejemplo 384, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 318, Etapa D. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? C18, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar el compuesto del título. XH R N (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.44 - 7.54 (m, 3H) , 7.19 - 7.42 (m, 4H) , 7.04 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H) , 6.37 - 6.42 (m, 1H) , 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.87 - 4.97 (m, 2H) , 4.39 (br. s., 1H) , 3.88 (dd, J = 16.0, 3.7 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 1H) , 3.21 (br. d. , 1H) , 2.85 (br. s., 1H) , 2.10 (br. s., 1H) , 1.62 (s, 9H) , 0.53-0.62 (m, 2H) , 0.01 (br. s., 1H) , -0.60 (br. s., 1H) . E (ESI) m/z = 591.0 [M+l] .
EJEMPLO 385 { 2 R, 5R, 6R) -2- ( (lff-l, 2, 3-Triazol-5-il) metil) -4- ( (S) -2- (tert- butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R ) - 2 - ( (1H-1, 2, 3-triazol- 5-il)metil) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona Etapa A. { 2 R, 5R , 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butiltio) -1 ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (prop-2 in-l-il)morfolin-3-ona o (2S, 5f?, 6f?) -4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) 1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (prop 2-in-l-il ) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del titulo se preparó de ( 5 R, 6R ) - 4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) - 5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona Ejemplo 154, Etapa C por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 384, Etapa A, reemplazando 5- (bromometil) isoxazol con 3-bromoprop- 1-ina .
Etapa B. (2R, 5R, 6R) -2- ( ( ltf-1 , 2 , 3-Triazol-5-il ) metil ) -4- ( ( S) - 2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5i?, GR) -2- ( (1H-1, 2, 3-triazol-5-il)metil) -4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4 -clorofenil ) morfolin-3-ona Yoduro de cobre (I) (0.406 mg, 2.130 µp???) y azidotrimetilsilano (8.40 µ?,, 0.064 mmol) se agregaron a una solución de (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( -clorofenil ) -2- (prop-2-in-l-il)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -4- (( ) -2- ( tert-butiltio) - 1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (prop- 2-in-l-il)morfolin-3-ona (22 mg, 0.043 mmol, Ejemplo 385, Etapa A) en DMF (0.1 mL) y agua (0.022 mL) . La mezcla se purgó con N2(g) durante 5 minutos, luego se calentó a 100°C durante 21 horas. Yoduro de cobre adicional (I) (0.8 mg, 4.2 µp???) y DMF (0.1 mL) se agregaron. La mezcla se purgó con N2(g) durante 5 minutos, luego se calentó a 100°C durante 46 horas. La mezcla se enfrió, diluyó con acetato de etilo, y lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 0% hasta 100% acetato de etilo en hexanos) para dar uno de los compuestos del título.
Etapa C. {2R, 5R, 6R) -2- ( (1H-1, 2, 3-Triazol-5-il)metil) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 51?, 6R) -2- ( (1H-1, 2, 3-triazol-5-il)metil) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del título se preparó de (2R, 5R, 6R) -2- ( ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-5-il ) metil ) -4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2- ( (lff-1, 2, 3-triazol- 5-il)metil) -4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona (Ejemplo 385, Etapa B) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 318, Etapa D. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Cíe, 100 itim x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo. H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.77 (br. s., 1H) , 7.27 - 7.36 (m, 4H) , 7.21 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.39 - 4.45 (m, 1H) , 3.72 (br. s., 1H) , 3.40-3.55 (m, 2H) , 2.78-3.11 (m, 2H) , 1.70 (br. s., 1H) , 1.34 (s, 9H), 0.40 (br. s., 1H) , 0.32 (br. s., 1H) , 0.00 (br. s., 1H), -0.78 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 591.0 [M+l] .
EJEMPLO 386 (2R, 5R, 6R) -2- ( ( 1H-1 , 2 , 3-Triazol-5-il ) metil ) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2- ( (ltf-1, 2, 3-triazol- 5-il)metil) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) - 6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona Etapa A. {2R,5R,6R)-4-( ( 5) -2- ( tert-Butiltio ) -1 ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (prop-2 in-l-il)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butiltio) 1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (prop 2-in-l-il) morfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 385, Etapa A proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. {2R, 5R, 6R) -2- ( ( 1H-1 , 2 , 3-Triazol-5-il ) metil) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2- ( (1H-1, 2, 3-triazol-5-il) metil) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1- ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del titulo se preparó de (Ejemplo 386, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 385, Etapas B y C. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.03 (s, 1H) , 7.89 (br. s., 1H) , 7.53 (m, 2H), 7.37 (m, 4H) , 7.25 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.88 (m, 1H) , 4.40 (br. s., 1H) , 3.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.16-3.19 (br. s., 1H) , 2.86 (br. s., 1H) , 2.09 (br. s., 1H) , 1.62 (s, 9H), 0.57-0.60 (br. s., 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.60 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 591.0 [M+l].
EJEMPLO 387 2- ( [2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo o 2- ( (2S, 5f?, SR) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetonitrilo Uno de los compuestos del titulo se preparó de 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il)acetamida o 2- (( 2S, 5R, 6R) -4- (( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida (Ejemplo 356) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 50, Etapa F. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 0% hasta 50% acetato de etilo en hexanos) para dar uno de los compuestos del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.43 (m, 2H) , 7.36 (m, 3H) , 7.25 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H) , 5.15-5.19 (m, 2H) , 4.42 (m, 1H) , 4.02 (br. s., 1H) , 3.12-3.20 (m, 2H) , 2.88-2.94 (m, 2H) , 1.83 (br. s., 1H) , 1.42 (s, 9H) , 0.42 (br. s., 2H) , 0.00 (br. s., 1H), -0.69 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 571.0 [M+Na] .
EJEMPLO 388 2-( { 2 R , 5 R, 6R ) - - { (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo o 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo Uno de los compuestos del titulo se preparó de 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2S, 5R , 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida (Ejemplo 357) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 50, Etapa F. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 0% hasta 50% acetato de etilo en hexanos) para dar uno de los compuestos del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.45-7.50 (m, 2H) , 7.31 - 7.35 (m, 4H), 7.25 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 5.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.82 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.83 (br. s., 1H) , 2.05 (br. s., 1H) , 1.62 (s, 9H) , 0.52-00.62 (m, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.63 (br. s. , 1H) . EM (ESI) m/z = 571.0 [ +Na] .
EJEMPLO 389 (2R, 5R, 6R) -2- ( ( 1H-1 , 2 , 4-Triazol-5-il ) metil ) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5Rr 6R) -2- ( ( 1H-1, 2, 4-triazol- 5-il)metil) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) - 6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 11 mg, 0.284 mmol) y hidrazida fórmica (28.4 mg, 0.473 mmol) se agregaron a una solución de 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo o 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetonitrilo (52 mg, 0.095 mmol, Ejemplo 387) en metanol (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego calentó hasta 60°C durante 19 horas. La mezcla se concentró, y análisis del residuo crudo revela un número de productos incluyendo dos triazoles diastereoméricos . El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? 0?8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como el isómero de triazol de elución (más rápido) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.45 (s, 1H) , 7.54-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.50 (m, 5H) , 7.28 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.99-5.07 (m, 2H) , 4.51 (br. s., 1H) , 3.95-4.06 (m, 2H) , 3.19-3.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.89 (br. s., 1H) , 2.10 (br. s., 1H) , 1.68 (s, 9H) , 0.58-0.67 (m, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.60 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 591.0 [M+l] .
EJEMPLO 390 (2R, 5R, SR) -2- ( {1H-1, 2, 4-Triazol-5-il) metil) -4- ( (S) -2- (tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o [2S, 5R, 6R) -2- ( ( 1H-1, 2, 4-triazol-5-il)metil) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona La elución adicional de la purificación HPLC descrita en el Ejemplo 389 proporciona uno de los compuestos del titulo como el Segundo isómero de triazol de elución (más lento) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.08 (s, 1H) , 7.24-7.27 (m, 3H) , 7.10-7.19 (m, 3H) , 7.06-7.09 (m, 3H) , 5.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.49 (m, 1H) , 3.56-3.73 (m, 2H) , 3.03 (br. s., 1H) , 2.56 (br. s., 1H) , 1.68 (br. s., 1H), 1.34 (s, 9H) , 0.36-0.41 (m, 2H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.90 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 591.0 [M+l] .
EJEMPLO 391 { 2 R, 5R, 6R ) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il)metil)morfolin-3-ona y (2S, 5R , 6R) -4- ( ( S) -2-( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) -2- ( (3-metil-ltf-l, 2, 4-triazol-5-il) metil ) morfolin-3-ona Se agregaron Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 5.5 mg, 0.136 mmol) y acetohydrazide (16.85 mg, 0.227 mmol) a una solución de 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2 -( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo y 2- ( (2S, 5R, 6R ) - A - ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo (25 mg, 0.045 mmol, preparado como en el Ejemplo 387 o 388, but como una mezcla de diastereomeros) en metanol (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó a 70°C durante 3 dias. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 pm C1S, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar los compuestos del titulo como una mezcla de diastereómeros .
MS (ESI) m/z = 605.2 [M+l] .
EJEMPLO 392 N- ( (S) -2- ( (2R, 3R, 6R) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil) -6- ( (3-metil-ltf-1, 2, 4-triazol-5-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (3-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Etapa A. N- ( (S) -2- ( {2R, 3R, 6R) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( (2S, 32?, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida Los compuestos del titulo se prepararon de 2-( ( 2 R, 5 R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ( S ) -1-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida y 2- ( (2S, 5 R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida . (Ejemplo 256, mezcla de diastereómeros ) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 50, Etapa F.
Etapa B. N- ( (S) -2- ( ( 2 R, 3R, 6R) - 2 - (3-Clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (3-metil-líí-l, 2, 4-triazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 3 R, 6R) -2- ( 3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del título se preparó de N-((S)-2-( {2R,3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( ( S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 392, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 391.
El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cía, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar un residuo. El residuo se purificó por chiral SFC (250 x 30 mm columna Chiralpak® AD-H (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 36 g/min 20 mM NH3 en IPA + 84 g/min C02 en un Thar 200 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero triazol de elución (más rápido). XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 10.86 (br. s., 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.08-7.43 (m, 9H) , 6.93-6.97 (m, 2H), 4.97 (s, 1H) , 4.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.24 (m, 2H) , 3.32-3.46 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.53 (br. s., 1H) , 1.19-1.25 (m, 2H) , 0.82-0.88 (m, 5H) , 0.42 (br. s., 1H) , 0.26 (br. s., 1H) , 0.00 (br. s., 1H), -0.85 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 698.0 [M+l] .
EJEMPLO 393 N-((S) -2- ( (2R, 3R, SR) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil) -6- ( (3-metil-líí-1, 2, 4-triazol-5-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N-{ (S) -2- ( {2S, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( -clorofenil) -6- ( (3-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -JV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida La elución adicional de la la purificación cromatográfica SFC descrita en el Ejemplo 392, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de triazol de elución (más lento) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.63 (m, 1H) , 7.37-7.39 (m, 1H) , 7.20-7.30 (m, 6H), 7.08-7.18 (m, 3H) , 6.93 (m, 1H) , 4.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.67 (m, 1H) , 3.93 (br. s., 1H), 3.25 (br. s., 1H) , 2.98 (br. s., 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H), 1.68 (br. s., 1H) , 1.35 (m, 1H) , 0.86-1.08 (m, 5H) , 0.43 (br. s., 1H) , 0.25 (br. s., 1H) , -0.20 (br. s., 1H) , -0.97 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 698.0 [M+l] .
EJEMPLO 394 N- ( (S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2- ( ( 1H-1 , 2 , 3-Triazol-5-il ) metil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2- ( ( lfí-1, 2 , 3-triazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de N-((S)-2- ( (21?, 31?) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 333, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 385, Etapas A y B. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar un residuo. El residuo se purificó por chiral SFC (250 x 30 mm Columna Chiralpak® IC (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA) con 48 g/min NH3 20 mM en IPA + 72 g/min C02 en un Thar 350 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA) ) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.50 (s, 1H) , 7.42 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 5H) , 7.05-7.10 (m, 3H) , 6.83 (m, 2H) , 4.93 (br. s., 1H) , 4.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 3.27 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H) , 1.35 (s, 1H), 1.17 (m, 1H) , 0.81-0.85 (m, 5H) , 0.43 (br. s., 1H) , 0.25 (br. s., 1H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.82 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 68 .0 [M+l] .
EJEMPLO 395 N-((S) -2- ( (2J , 5R, 6R) -2- ( , 2 , 3-Triazol-5-il) metil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N-( (S) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2- ( ( lff-1, 2 , 3-triazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida La elución adicional de la separación cromatográfica SFC descrita en el Ejemplo 394 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
XH RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 12.6 (br. S, 1 H) , 7.61 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H), 7.37 (m, 1H) , 7.18-7.30 (m, 6H) , 7.08 (m, 3H) , 6.90 (m, 1H) , 4.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 3.90 (s, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.30 (s, 1H) , 2.85 (s, 1H), 2.47 (s, 1H) , 1.71 (s, 1H) , 1.27 (m, 1H) , 0.89-1.04 (m, 5H) , 0.43 (br. s., 1H) , 0.26 (br. s., 1H) , - 0.15 (br. s., 1H) , -0.92 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 684.0 [M+l] .
EJEMPLO 396 N- ( (S) -2- ( (2 , 5£, 6J?) -2- ( (lff-1, 2, 4-Triazol-5-il ) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N-( (S)-2-( (2S, 5R, 6i?)-2-((lH-l,2,4-triazol-5-il)metil)-6-(3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de N-{{S)-2- ( {2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- ( (S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 392, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 389. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 30% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del título como el primer isómero eluido (más rápido) . 1H R N (400 MHz, CDC13, d ppm) : 11.51 (br. s., 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H), 7.16 (m, 1H) , 6.91-7.06 (m, 6H) , 6.77-6.84 (m, 3H) , 6.67 (s, 1H), 4.66 (s, 1H) , 4.57 (m, 3H) , 3.63 (s, 1H) , 3.37 (s, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.24 (s, 1H) , 1.96 (s, 1H) , 1.40 (s, 1H), 0.74 (s, 4H), 0.18 (br. s., 1H) , 0.00 (br. s., 1H) , -0.45 (br. s., 1H) , -1.27 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 684.0 [M+l].
EJEMPLO 397 N- ( (S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2- ( ( lff-1, 2 , 4-Triazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida o N- ( (S)-2-( (2S,5Rr6R)-2-{ ( 1H-1 , 2, 4-triazol-5-il ) metil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 396 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.95 (br. s., 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.14-7.32 (m, 8H) , 7.07 (m, 3H) , 5.01 (m, 2H) , 4.75-4.81 (m, 1H) , 4.57 (br. s., 1H) , 4.25 (br. s., 1H) , 4.13 (m, 1H), 3.89 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 1.35 (s, 1H), 0.94 (br. s., 4H) , 0.50 (s, 1H) , 0.36 (br. s., 1H) , 0.00 (br. s., 1H), -0.90 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 684.0 [M+l].
EJEMPLO 398 N-({S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2- ( (lH-Tetrazol-5-il) metil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2- ( (lfí-tetrazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del título se preparó de N-((S)-2-( (2R, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( ( S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2-(3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (preparado de 2-( (2S,SR, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida (Ejemplo 257) por el método en el Ejemplo 392, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 382. El residuo se purificó por purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cía, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 65% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para proporcionar uno de los compuestos del título como un polvo blanco. lñ RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.44-7.59 (m, 1H) , 7.15-7.39 (m, 9H) , 6.97-7.12 (m, 2H) , 5.10 (br. s., 1H) , 4.94 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.99 Hz, 1H) , 3.68-3.80 (m, 3H) , 2.44 (br. s., 1H) , 1.74 (m, 1H) , 1.29-1.49 (m, 1H) , 0.86-1.09 (m, 5H) , 0.53 (br. s., 1H) , 0.40 (br. s., 1H) , -0.06-0.17 (m, 1H), -0.80 hasta -0.60 (m, 1H) . E (ESI) m/z = 685 [M+l] .
EJEMPLO 399 N- ( (S) -2- ( ( 2 R, 5 R , 6R) -2- ( ( lH-Tetrazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N-( (S) -2- ( (2S, 5 R, 6R) -2- ( (lH-tetrazol-5-il)metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida El compuesto del titulo se preparó de N- ( ( S) - 2 ( ( 2 R, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( ( S ) - 2 - ( (2S, 3R, 6R) - 2 (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (cianometil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (preparado de 2 ( ( 2 S , 5Rr 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida o 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida (Ejemplo 256) por el método en el Ejemplo 392, Etapa A) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 382. El residuo se purificó por purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 ]i Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 65% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para proporcionar uno de los compuestos del titulo como un polvo blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, d ppm) : -0.99 (br. s., 1H) , -0.26 (br. s., 1H) , 0.25 (br. s., 1H) , 0.44 (br. s., 1H) , 0.91-1.12 (m, 5H) , 1.58-1.72 (m, 1H) , 2.30 (br. s., 1H) , 2.47 (quin, J = 6.24 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H) , 3.46 (dd, J = 15.28, 3.55 Hz, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 4.49 (dd, J = 8.93, 3.79 Hz, 1H) , 4.65-4.83 (m, 1H) , 4.93 (d, J = 10.03 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.58 Hz, 1H) , 7.00-7.11 (m, 2H), 7.13 (s, 1H) , 7.16-7.34 (m, 6H) , 7.34-7.43 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.58 Hz, 1H) ; EM (ESI) m/z = 685 [M+l] .
EJEMPLO 400 (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (l-metil-líí-tetrazol-5- il)metil)morfolin-3-ona o (21?, 51?, 61?) -4- (( S) -1- ( tert-butilsulfonil) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (2-metil-2fí-tetrazol-5-il) metil) morfolin-3-ona Carbonato de potasio (4.68 µ?,, 0.078 mmol) y yodometano (4.82 \i , 0.078 mmol) se agregaron a una solución (21?, 51?, 6R) -2- ( (lH-tetrazol-5-il)metil) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona (0.009 g, 0.016 mmol, Ejemplo 382) en DMF (2.0 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con NH4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, secó sobre MgS04, filtró, y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 pm Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido) como un polvo blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, d ppm) : 0.52 (t, J = 7.46 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.50-1.61 (m, 1H) , 2.10-2.17 (m, 1H) , 2.93 (dd, J = 13.57, 2.32 Hz, 1H) , 3.34 (br. s., 1H) , 3.50 (dd, J = 15.41, 4.40 Hz, 1H) , 3.78 (dd, J = 15.41, 6.60 Hz, 1H) , 3.96 (dd, J = 13.45, 9.54 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 4.76-4.82 (m, 1H) , 4.92 (d, J = 7.09 Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 7.09 Hz, 1H) , 6.93-6.98 (m, 1H) , 7.09-7.17 (m, 3H) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 8.31 Hz, 2H) . EM (ESI) m/z = 594 [ +l] .
EJEMPLO 401 (2R,5R, 6R) -4-( (S) -1- (tert-Butilsulfonil)butan-2-il) -6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- ( ( l-metil-lff-tetrazol-5-il)metil)morfolin-3-ona o (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil)morfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 400 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 0.54 (t, J = 7.58 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.66 (ddd, J = 13.94, 7.58, 4.40 Hz, 1H) , 2.15 (ddd, J = 14.18, 9.54, 7.34 Hz, 1H) , 2.97 (dd, J = 13.69, 2.45 Hz, 1H) , 3.39 (br. s., 1H) , 3.63 (dd, J - 15.41, 4.65 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J = 15.41, 8.80 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J = 13.69, 9.05 Hz, 1H) , 4.31 (s, 3H) , 4.84 (dd, J = 8.93, 4.52 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.09 Hz, 1H) , 5.15 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H) , 7.14 (t, J = 7.70 Hz, 1H) , 7.17-7.26 (m, 4H) , 7.29-7.37 (m, 2H) . EM (ESI) m/z = 594 [M+l] .
EJEMPLO 402 (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( ( l-metil-lH-imidazol-2-il) metil) morfolin-3-ona Etapa A. (21?, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-Butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- ( (1-metil-lH-imidazol-2-il) metil) morfolin-3-ona El compuesto del titulo se preparó de (5R, 6R) -4- ( ( S) -2-( ert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona Ejemplo 154, Etapa C por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 384, Etapa A, reemplazando 5- (bromometil) isoxazol con clorhidrato de 2- (clorometil) -1-metil-lH-imidazol (Princeton BioMolecular, Monmouth Junction, NJ) . El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4 g GOLD column (Teledyne Isco, Lincoln, NE) , elución de gradiente de 0% hasta 7% MeOH en diclorometano) para dar el compuesto del título .
Etapa B. (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -2- ( (1-metil-lH-imidazol-2-il) metil) morfolín-3-ona Peryodato de sodio (6.72 mg, 0.031 mmol) se agregó a una solución de (5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2- ( (1-metil-lfí-imidazol-2-il)metil)morfolin-3-ona (9 mg, 0.016 mmol, Ejemplo 402, Etapa A) en MeOH (105 µL) y agua (52.4 µ?.) . Después de agitación a 45°C durante 90 minutos, más peryodato de sodio (6.72 mg, 0.031 mmol) se agregó. La mezcla se calentó hasta 50°C durante 2 horas, y luego más peryodato de sodio (6.72 mg, 0.031 mmol) se agregó. Después de agitación a 55°C durante 2 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 10% MeOH en diclorometano) para dar el compuesto del título. l RMN (500 MHz , acetona-dg, d ppm) : 7.37 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 5H) , 7.20 (br. s., 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 5.24 (br. s., 1H) , 5.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.60 (br. s., 1H) , 4.02 (br. s., 1H) , 3.63 (s, 3H) , 3.62-3.57 (m, 1H) , 3.33 (dd, J = 4.4, 15.2 Hz, 1H) , 3.02 (br. s., 1H) , 2.87 (br. s., 1H) , 1.69 (br. s., 1H) , 1.39 (s, 9H) , 0.42 (br. s., 2H) , 0.13 (br. s. , 1H) , -0.54 (br. s. , 1H) . EM (ESI) m/z = 604.1 [M+l] .
EJEMPLO 403 N- ( (S) -2- ( (2R, 3R, 6R) -2- ( 3-Clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N-( (S)-2-( (2S,3J?,6J?)-2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-6-( (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) metil ) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida Etapa A. N- ( (S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2- (2- (2-Acetilhidrazinil) -2-oxoetil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 5J?f 6R) -2- (2- (2-acetilhidrazinil) -2-oxoetil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del título se preparó de ácido 2-( (22?, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 158) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 225, reemplazando trietilamina con N-etil-iV-isopropilpropan-2-amina y amoniaco con hidrazida de ácido acético. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (40 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 10% 2 M NH3 en MeOH en diclorometano) para dar uno de los compuestos del título como un aceite amarillo ligero.
Etapa B. N- ( (S) -2- ( (2J , 3R, 6R) -2- (3-Clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2-(3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil) -6- ( (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida Una solución de N- ( (S) -2- ( {2R, 5R, 6R) -2- (2- (2-acetilhidrazinil ) -2-oxoetil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- { (S) -2- ( (2S, 5R, 6R) -2-(2- (2-acetilhidrazinil) -2-oxoetil) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (15 mg, 0.21 mmol, Ejemplo 402, Etapa A) y (metoxicarbonilsulfamoil) trietilamonio hydroxide (19.92 mg, 0.084 mmol) en 1, 2-dicloroetano (0.418 mL) se calentó en un reactor de microondas (CEM, atthews, NC) durante 30 minutos a 120°C. La mezcla se enfrió, diluyó con agua (20 mL) , y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se combinaron, secaron sobre MgS04, filtró, y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 50% hasta 90% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 27 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como una espuma. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.52 (dt, J = 1.76, 7.92 Hz, 1H) , 7.33-7.41 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 8.41 Hz, 3H) , 7.14-7.27 (m, 7H) , 7.11 (d, J = 7.43 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 6.85 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 7.04 Hz, 1H) , 4.50 (dd, J = 4.40, 9.68 Hz, 1H) , 3.85 (br. s., 1H) , 3.60-3.73 (m, 1H) , 3.49-3.58 (m, J = 4.50 Hz, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.38-2.50 (m, 2H) , 1.41-1.58 (m, 1H) , 0.77-1.14 (m, 4H) , 0.22-0.57 (m, 1H) , -0.03 (br. s., 1H) , -0.77 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 699.0 [ +l] .
EJEMPLO 404 N- ( (S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o -V- ( (S) -2- ( (2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del título se preparó de ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Ejemplo 159) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 403, Etapas A y B. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como una espuma. XH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.62 (t, J = 7.34 Hz, 1H) , 7.36-7.47 (m, 1H) , 7.29 (d, J = 8.41 Hz, 3H) , 7.02-7.25 (m, 6H) , 6.84 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 4.21, 8.71 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 9.98 Hz, 2H), 3.91 (br. s., 1H) , 3.44 (td, J = 4.30, 16.24 Hz, 1H) , 2.83 (br. s., 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.41-2.49 (m, 1H) , 1.63 (br. s., 1H) , 0.93 (m, 5H) , 0.41 (br. s., 1H) , 0.25 (br. s., 1H), -0.20 (br. s., 1H) , -0.94 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 699.2 [M+l] .
EJEMPLO 405 N- ( (S) -2- ( ( 2 R, 3R, 6R ) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil) -6- ( (1-metil-lH-tetrazol-5-il ) metil ) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( ( S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( -clorofenil ) -6- ( (1-metil-lfí-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( ( S) -2- ( ( 2 R, 3 R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( ( 2 R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (2-metil-2fí-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de N- ((S) -2-( (2R, 5R, 6R) -2- ( ( ltf-tetrazol-5-il ) metil ) -6- (3-clorofenil) -5-( 4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( ( S) -2- ( ( 2S, 5R, 6R) -2- ( (lH-tetrazol-5-il)metil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 398) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 400. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cíe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 25 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) como un polvo blanco.
XH RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : -0.67 (br. s., 1H) , 0.06 (br. s., 1H), 0.35 (br. s., 1H) , 0.50 (br. s., 1H) , 0.84-1.04 (m, 4H) , 1.35 (br. s., 1H) , 2.37-2.50 (m, 1H) , 2.75 (br. s., 1H) , 3.52 (dd, J = 15.28, 4.28 Hz, 1H) , 3.76 (dd, J = 15.16, 7.34 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H) , 4.28 (br. s., 1H) , 4.44 (dd, J = 6.85, 4.40 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.38 Hz, 1H) , 5.04 (br. s., 1H) , 6.96-7.10 (m, 2H) , 7.10-7.22 (m, 3H) , 7.22-7.42 (m, 6H) , 7.42-7.53 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 699 [M+l] .
EJEMPLO 406 N-( (S)-2-( (2?, 31?, 6#)-2-(3-Clorofenil)-3-(4-clorofenil)-6-( (1-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S)-2-( (2S, 3R, 6i?)-2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-6-( (1-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -W- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o iV- ( (S)-2-( (2R.3R, 6i¾) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2J¾, 3f?, 6?) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (2-metil-2Jí-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil ) -W- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 405 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . 1H RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : -0.81 (br. s., 1H) , -0.01 (br. s., 1H) , 0.31 (br. s., 1H) , 0.48 (br. s., 1H) , 0.86-1.00 (m, 3H), 1.04 (br. s., 1H) , 1.50 (br. s., 1H) , 2.41-2.51 (m, 2H) , 3.60 (dd, J = 15.16, 4.16 Hz, 1H) , 3.71 (dd, J = 15.28, 10.15 Hz, 1H) , 3.90 (br. s., 1H) , 4.30 (s, 3H) , 4.38 (br. s., 1H) , 4.53 (dd, J = 10.15, 4.28 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 7.34 Hz, 1H) , 5.07 (d, J = 6.85 Hz, 1H) , 7.12-7.20 (m, 5H) , 7.20-7.33 (m, 12H) , 7.33-7.39 (m, 1H) , 7.54 (t, J = 7.46 Hz, 1H) . EM (ESI) m/z = 699 [M+l] .
EJEMPLO 407 N- ( (S) -2- ( {2R, 3R, 6R) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (1-metil-lfí-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S)-2-( (2S,3R, 6.)-2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-6-( (1- metil-lfí-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( ( 2 R, 3Rf SR ) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (2-metil-2tf-tetrazol-5-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonaraida o N- ( ( S) -2 - ( ( 2R, 3R, 6R ) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil) -6- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del titulo se preparó de N- ( { S) - 2 ( ( 2 R, 5R, 6R) -2 - ( ( lH-tetrazol-5-il ) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 5 R, 6R) - 2 ( (ltf-tetrazol-5-il)metil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) - 3-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 399) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 400. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 45% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 25 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) como un polvo blanco. 1H RMN (500 Hz, CDC13, d ppm) : -1.03 (br. s., 1H) , -0.41 (br. s., 1H), 0.24 (br. s., 1H) , 0.38 (br. s., 1H) , 0.99 (d, J = 3.91 Hz, 3H) , 1.07 (br. s., 1H) , 1.68 (br. s., 1H) , 2.05 (br. s., 1H) , 2.41-2.53 (m, 1H) , 3.35 (dd, J = 14.92, 8.31 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 15.16, 4.89 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 12.23 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 4.61 (d, <J = 10.03 Hz, 1H) , 4.85 (dd, J = 8.07, 5.14 Hz, 2H) , 4.91 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 7.34 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 6.85 Hz, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.14-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.30 (m, 9H) , 7.35-7.43 (m, 1H) , 7.56 (t, J = 7.58 Hz, 1H) . EM (ESI) m/z = 699 [M+l] .
EJEMPLO 408 N-( (S)-2-( (2R,3R, 6#) -2- (3-Clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (1-metil-l#-tetrazol-5-il ) metil ) -5-oxomorfolino ) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (1-metil-lH-tetrazol-5-il)metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( {2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( -clorofenil) -6- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2J? 3J3, 6J?) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 407 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . XH RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : -0.96 (br. s., 1H) , -0.17 (br. s., 1H) , 0.24 (br. s., 1H) , 0.42 (br. s., 1H) , 0.81-1.03 (m, 4H) , 1.07 (br. s., 1H) , 1.66 (br. s., 1H) , 2.46 (br. s., 1H) , 2.86 (br. s., 1H) , 3.48 (d, J = 14.18 Hz, 1H) , 3.98 (s, 1H) , 4.29 (s, 3H), 4.47-4.64 (m, 1H) , 4.70 (d, J = 10.03 Hz, 1H) , 4.81-4.98 (m, 2H) , 6.85 (br. s., 1H) , 6.98-7.07 (m, 1H) , 7.07-7.18 (m, 3H) , 7.18-7.36 (m, 5H) , 7.36-7.47 (m, 1H) , 7.65 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 699[M+1].
EJEMPLO 409 N-((S) -2- ( (2R, 3R, 6S) -2- (3-Clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- ( sulfamoilmetil) morfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 3R, 6S) -2-(3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6-( sulfamoilmetil ) morfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida Etapa A. 6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil) - 3-oxomorfolin-2-carboxilato de (25, 5R, 6R) -Etilo y 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-carboxilato de {2R, SR, 6R) -etilo Bis (trimetilsilil) amida de litio (1.0 M en THF, 1.471 mL, 1.471 mmol) se agregó a una solución de N-((S)-2- ( (2R, 3R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida (0.740 g, 1.226 mmol, Ejemplo 333, Etapa A) en THF (7.0 mL) -78°C. Cloroformiato de etilo (0.152 mL, 1.594 mmol) se agregó, y la mezcla se agitó a -78 °C durante 3 horas. La mezcla se apagó con NH4C1 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 20% hasta 45% acetato de etilo en hexanos) para dar los compuestos del título.
Etapa B. N- ( (S) -2- ( (2R, 3R, 6S) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -6- (hidroximetil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N-( (S) -2- ( (2S, 3J¾, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6-(hidroximetil) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Borohidruro de sodio (0.028 g, 0.740 mmol) y hidrato de cloruro de calcio (0.048 g, 0.370 mmol) se agregaron a una solución de 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-carboxilato de (2S, 5R, 6R) -etilo y 6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-carboxilato de {2R, bR, 6R) -etilo (0.250 g, 0.370 mmol, Ejemplo 409, Etapa A) en metanol (5 mL) a 0°C bajo Ar(g) . Después de agitación a 0°C durante 1 hora, la mezcla se apagó con acuosa saturada NH4C1 y diluyó con acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSOz;, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g columna; elución de gradiente de 35% hasta 50% acetato de etilo en hexanos) para dar los compuestos del título .
Etapa C. N- ( (S) -2- ( (2R, 3R, 65) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- (sulfamoilmetil) morfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida o N-( (5) -2- ( (2S, 3R, 65) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil) -5-oxo-6- (sulfamoilmetil) morfolino) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida Uno de los compuestos del título se preparó de N-( (S) ( {2R, 3R, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- ( 4-clorofenil ) -6- (hidroximetil ) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) ~N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida y N- { (S) -2- ( (2S, 3R, 65) (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- (hidroximetil ) -5-oxomorfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida (Ejemplo 409, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 214, Etapas E y F, reemplazando clorhidrato de dimetilamina en la Etapa F con amoniaco. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cis, 100 mm x 30 mm ( Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 60% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 25 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido). XH RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : -1.01 (br. s., 1H) , -0.35 (br. s., 1H) , 0.25 (br. s., 1H) , 0.39 (br. s., 1H) , 0.84-1.07 (m, 5H) , 1.67 (br. s., 1H) , 2.30-2.49 (m, 1H) , 3.83 (m, 3H), 4.74 (d, J = 10.03 Hz, 2H) , 4.80-5.04 (m, 2H) , 6.85-6.98 (m, 1H) , 7.02-7.13 (m, 4H) , 7.18- 7.42 (m, 6H) , 7.50-7.60 (m, 1H) . EM (ESI) m/z = 696 [M+l] .
EJEMPLO 410 N- ( (S) -2- ( {2R, 3R, 6S) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -5-oxo-6- (sulfamoilmetil) morfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida o N- ( (S) -2- ( (2S, 3R, 6S) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxo-6- ( sulfamoilmetil ) morfolino) -2-ciclopropiletil) -N- (2- fluorofenil ) ciclopropansulfonamida La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 409, Etapa C proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) . H RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : -0.71 (br. s., 1H) , -0.04 (br. s., 1H) , 0.35 (br. s., 1H) , 0.48 (br. s., 1H) , 0.87-1.11 (m, 5H) , 1.43 (br. s., 1H) , 2.35-2.52 (m, 1H) , 3.73-3.95 (m, 3H) , 4.64 (dd, J = 8.44, 4.77 Hz, 1H) , 4.83 (br. s., 1H) , 4.90 (d, J = 7.34 Hz, 1H) , 5.08 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 7.01-7.14 (m, 1H) , 7.16-7.35 (m, 9H) , 7.36-7.40 (m, 1H) , 7.54 (t, J = 7.46 Hz, 1H) . EM (ESI) m/z = 696 [M+l] .
EJEMPLO 411 Ácido 2-( {2R,5R,6R)-4-{ (S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. (2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( ( S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil ) oxi ) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5i?, 6í?)-5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclopropil-2-hidroxietil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 308, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 329, Etapas A y B. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 5% hasta 10% acetato de etilo en hexanos) para dar uno de los compuestos del título como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa B. ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -4- ( (S) -2- ( ert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-( (S) -2- (tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de ( 2 R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S)-2-( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona o (25, 5 R, 6R) -2-alil-4- ( (5) -2- (( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 411, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 286, Etapas B hasta D, reemplazando 4-mercaptopiridina en la Etapa C con 2-metilpropan-2-tiol . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Ci3, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos. XH RMN (400 Hz , CDC13, d ppm) : 7.31 (br, 3H) , 7.20-7.17 (m, 1H) , 7.12-7.02 (m, 2H) , 6.86 (d, J = 7.6, 1H) , 5.11-5.01 (m, 2H) , 4.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.07-2.94 (m, 2H) , 2.73 (br, 1H) , 2.00 (br, 1H), 1.75 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H), 0.54-0.40 (m, 2H) , -0.19 (br, 1H) , -0.63 (br, 1H) . E (ESI) m/z = 600 [M+l] .
EJEMPLO 412 Ácido 2-( ( 2 R, 5 R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. ( 2 R , 5R, 6R) -2-A1Í1-4- (( S) -2- (( tert-butildimetilsilil ) oxi) -l-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona o (2S, 5 R, 6R ) -2-alil-4- ( (S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- (3-clorofenil) -2-metilmorfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 411, Etapa A proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( (22?, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-Butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- ( -cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- (( S) -2- (( tert-butildimetilsilil) oxi) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metilmorfolin-3-ona (Ejemplo 412, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 286, B hasta D, reemplazando 4- mercaptopiridina en la Etapa C con 2-metilpropan-2-tiol . El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos. XH RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.31 (br, 3H) , 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.02-4.87 (m, 2H) , 4.17 (br, 1H) , 3.21-3.15 (m, 2H) , 3.07-3.03 (m, 1H) , 2.64 (br, 1H) , 2.01 (br, 1H) , 1.79 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.51-0.45 (m, 2H) , -0.02 (br, 1H) , -0.54 (br, 1H) . EM (ESI) m/z = 600 [M+l] .
EJEMPLO 413 Ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (25, 35) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2 R, b R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( 2 R , 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( 2 R, 35) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. (S) -2- ( (2R, 3R) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) utanal El compuesto del titulo se preparó de (5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 112, Etapa C) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 243, Etapa B.
Etapa B. (5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (2S, 3S) -2-hidroxipentan-3-il)morfolin-3-ona y ( 5R, 6R) -6- ( 3- clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (22, 3 S) -2-hidroxipentan-3-il) morfolin-3-ona El metilcloruro de magnesio (22% en peso en THF, 0.610 mL, 1.816 mmol) se agregó a una solución de (S) -2- ( ( 2 R, 3R ) -2-(3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) butanal (475 mg, 1.211 mmol, Ejemplo 413, Etapa A) en THF (2.422 mL) a 0°C. Después de agitación a 0°C durante 1 hora, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (80 g columna; elución de gradiente de 5% hasta 25% de acetona en hexanos) para dar los compuestos del título como aceite amarillo ligero .
Etapa C. S- ( ( 2 S, 3 S) -3- ( (2i, 3 R) -2- ( 3-Clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) pentan-2-il) etanotioato y S- ( { 2 R, 3 S) - 3 - ( { 2 R, 3 R ) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) pentan-2-il) etanotioato Cloruro de metansulfonilo (0.0709 mL, 0.916 mmol) y trietilamina (0.127 mL, 0.916 mmol) se agregaron a una solución de (5i?, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( ( 2S, 3S) -2-hidroxipentan-3-il ) morfolin-3-ona y ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( [2R, 3S) -2-hidroxipentan-3-il) morfolin-3-ona (0.127 mL, 0.916 mmol, Ejemplo 413, Etapa B) en diclorometano (0.833 mL) a 0°C. Después de agitación a 0°C durante 1 hora, la mezcla se diluyó con agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtró, y concentró. El ácido tioacético (2.381 mL, 33.3 mmol) se agregó y la mezcla pura se calentó hasta 90°C durante 5 días. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (40 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 10% de acetona en hexanos) para dar los compuestos del título.
Etapa D. ( 5R, 6R ) -6- ( 3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (2S, 3S) -2-mercaptopentan-3-il) morfolin-3-ona y ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( 2 R, 3 S) -2-mercaptopentan-3-il) morfolin-3-ona El hidróxido de litio (2.0 M en agua, 0.489 mL, 0.489 mmol) se agregó a una solución de S- ( (2S, 3S) -3- ( { 2R , 3R ) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) pentan-2-il) etanotioato y S- ( ( 2R , 3S) -3- ( ( 2 R, 3 R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxomorfolino) pentan-2-il) etanotioato (190 mg, 0.407 mmol, Ejemplo 413, Etapa C) en THF (1.400 mL) , MeOH (1.400 mL) , y agua (1.400 mL) a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2.25 horas, la mezcla se apagó con ácido cítrico (10% acuoso, 2 mL) . La mezcla se extrajo con dietil éter (3 *20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 filtraron, y concentraron para dar los compuestos del título como una espuma incolora.
Etapa E. [ 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2S, 3S) -2- (isopropiltio) pentan-3-il) morfolin-3-ona o (52?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( 2 R, 3 S) -2-( isopropiltio) pentan-3-il ) morfolin-3-ona Se agregaron 2-yodopropano (0.0454 mL, 0.454 mmol) y DBU (0.077 mL, 0.510 mmol) a una solución de ( 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2S, 3S) -2-mercaptopentan-3-il) morfolin-3-ona y ( 5R , 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( { 2 R, 3S) -2-mercaptopentan-3-il)morfolin-3-ona (173 mg, 0.408 mmol, Ejemplo 413, Etapa D) en THF (2 mL) bajo Ar(g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Additional DBU (0.077 mL, 0.510 mmol) y 2-yodopropano (0.0454 mL, 0.454 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 50% hasta 90% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa F. ácido 2- ( ( 2R, 5R , 6R ) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (25, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (25, 35) -2- ( isopropilsulfonil ) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( { 2 R, 35) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R , 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-((2 ,35)-2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (5f?, 6f?)-6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2S, 3S) -2-(isopropiltio) pentan-3-il) morfolin-3-ona o ( 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( {2R, 3S) -2-(isopropiltio) pentan-3-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 413, Etapa E) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E y F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cía, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) como una espuma. 1H RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.46 (s, 1H) , 7.39 (s, 5H) , 7.19-7.28 (m, 2H) , 5.22 (d, J = 5.09 Hz, 1H) , 4.99 (d, J = 5.09 Hz, 1H) , 4.75 (dd, J = 5.09, 7.24 Hz, 1H) , 3.63 (br. s., 1H) , 3.33 (quin, J = 6.75 Hz, 2H) , 3.04-3.25 (m, 2H) , 2.10 (quin, J = 7.29 Hz, 2H) , 1.47 (dd, J = 7.04, 10.96 Hz, 6H) , 1.34 (d, J = 6.65 Hz, 3H) , 0.59 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 556.7 [M+l] .
EJEMPLO 414 Ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil). -5- (4-clorofenil)-4-( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) - 6 - (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( 2 R, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5fl, 6i¾) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( 2 R, 3 S) -2 - (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 413, Etapa F proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) como una espuma. 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.29-7.38 (m, 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.05-7.18 (m 4H) , 6.80 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 4.79 (t, J = 6.06 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 9.98 Hz, 1H) , 3.05-3.35 (m, J = 6.65 Hz, 4H) , 2.93 (dd, J = 5.67, 16.24 Hz, 1H) , 2.03-2.23 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.04 Hz, 3H) , 1.40 (d, J = 6.85 Hz, 3H) , 1.30 (d, J = 6.85 Hz, 3H) , 0.60 (t, J = 7.24 Hz, 3H) . E (ESI) m/z = 556.2 [M+l] .
EJEMPLO 415 Ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( { 2 R, 3 S ) -2 - (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R , 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( 2 R, 3 S) - 2 - (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. [5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2S, 3S) -2- (isopropiltio) pentan-3-il ) morfolin-3-ona o {5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2R, 3S) -2-(isopropiltio) pentan-3-il) morfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 413, Etapa E proporciona el compuesto del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (25, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2S, 3S) -2-(isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( 2 R, 3 S) - 2 - (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, bR , 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( 2 R, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (5í?, 6í?)-6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2S, 3S) -2- (isopropiltio) pentan-3-il) morfolin-3-ona o ( 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( { 2 R, 3S) -2- (isopropiltio) pentan-3-il) morfolin-3-ona (Ejemplo 415, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 112, Etapas E y F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 \i Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) como una espuma. ?? RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.43 (d, J = 8.41 Hz, 2H) , 7.32-7.40 (m, 3H) , 7.27-7.30 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 14.87 Hz, 2H) , 5.22 (d, J = 4.69 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 4.50 Hz, 1H) , 4.59 (t, J = 5.97 Hz, 1H) , 3.83 (quin, J = 6.55 Hz, 1H) , 3.37-3.45 (m, J = 5.87 Hz, 1H) , 3.33 (td, J = 6.70, 13.60 Hz, 1H) , 3.11 (dd, J = 2.64, 5.97 Hz, 2H) , 1.76-1.98 (m, 2H) , 1.46 (d, J = 6.85 Hz, 3H) , 1.37-1.44 (m, 6H), 0.43 (t, J = 7.53 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 556.2 [M+l] .
EJEMPLO 416 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 52, 6. ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( 2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (2R, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5i¾, 6J¾) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (2í?, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 415, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) como una espuma. 1H R N (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.29-7.37 (m, 2H) , 7.02-7.23 (m, 5H) , 6.82 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.67-4.82 (m, 2H) , 4.16 (s, 1H), 3.08-3.41 (m, 3H) , 2.99 (dd, J = 5.09, 16.43 Hz, 1H) , 1.89-2.05 (m, 1H) , 1.78 (s, 1H) , 1.24-1.51 (m, 9H) , 0.47 (t, J = 7.63 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 556.2 [M+l].
EJEMPLO 417 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 25) -l-ciclopropil-2- ( isopropilsulfonil ) propil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (1S, 2S) -l-ciclopropil-2- ( isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (21?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2R) -1-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -4- ( (1S, 2R) -l-ciclopropil-2-(isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxietil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 154, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 413, Etapas A y F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido) como una espuma. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.50-7.59 (m, 3H) , 7.37-7.48 (m, 3H) , 7.28-7.36 (m, 2H) , 5.35 (s, 1H), 5.04 (s, 1H) , 4.32 (t, J = 5.77 Hz, 1H) , 3.59 (dq, J = 3.72, 7.04 Hz, 1H) , 3.30-3.44 (m, 1H) , 3.01-3.24 (m, J = 5.87, 11.74 Hz, 2H) , 2.83 (d, J = 11.15 Hz, 1H) , 1.65 (br. s., 1H) , 1.64 (d, J = 7.04 Hz, 3H) , 1.49 (d, J = 6.85 Hz, 3H) , 1.45 (d, J = 6.65 Hz, 3H) , 0.39-0.56 (m, 1H) , 0.03-0.36 (m, 2H), -1.17 hasta -0.92 (m, 1H) . E (ESI) m/z = 568.5 [M+l] .
EJEMPLO 418 Ácido 2- ( (22?, 5i?, 6i?) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2 S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 S, b R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2 S ) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2-( ( 2 R, 5 R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (lS,2fl)-l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 21?) -l-ciclopropil-2- ( isopropilsulfonil ) propil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 417 proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) como una espuma. XH RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.28-7.35 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 8.41 Hz, 3H) , 7.09 (d, J = 9.00 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 5.07 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 10.17 Hz, 1H) , 4.72 (t, J = 5.28 Hz, 1H) , 3.97-4.14 (m, 1H) , 3.26-3.42 (m, 1H) , 3.12 (dd, J = 5.28, 8.02 Hz, 3H) , 1.69-1.81 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 7.04 Hz, 3H) , 1.44 (d, J = 6.85 Hz, 6H) , 0.45-0.58 (m, 1H) , 0.30 (br. s., 1H) , 0.05 (br. s., 1H) , -0.76 (br. s., 1H) . EM (ESI) m/z = 568.5 [M+l] .
EJEMPLO 419 Ácido 2-( (2R,5R, 6R)-4-( (25, 35) -2- ( tert-Butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (25, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -4- ( ( 2R, 35) - 2- ( tert-butilsulfonil ) entan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (2R, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2R, SR, 6R) -4- ( (2S, 3R) -2- ( ert-butilsulfonil) pentan- 3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -A- ( (25, 3J?) -2- ( ert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (2R, 3R) -2- (tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) - 4- ((2R, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. (R) -2- ( ert-Butiltio) pentan-3-ona y (S)-2-(tert-butiltio) pentan-3-ona Se agregó bromo (1.989 mL, 38.6 mmol) a una solución de pentan-3-ona (4.31 mL, 40.6 mmol) en dietil éter (102 mL) . La mezcla rojo oscura se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se volvió amarilla ligera y se apagó con agua (40 mL) y diluyó con dietiléter (100 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (120 mL) , Na2S203 acuosa saturada (120 mL) , y salmuera (120 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 10% hasta 20% diclorometano en hexanos) para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo (10.48 mL) y 2-metil-2-propanotiol (1.908 mL, 16.92 mmol) y N, itf-diisopropiletilamina (3.73 mL, 21.38 mmol) se agregaron a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 5 dias, la mezcla se diluyó con 10% acuoso ácido cítrico, extrajo con acetato de etilo (2x) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , filtered y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 5% hasta 10% acetato de etilo en hexanos) para dar the titled los compuestos como un líquido incoloro .
Etapa B. (2S, 3S) -N- ( {IR, 2R) -2- ( ( tert-Butildimetilsilil ) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil ) etil) -2- ( tert-butiltio) pentan-3-amina y {2R, 35) -N- ( ( IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) -2- ( tert-butiltio) pentan-3-amina y (2S, 3R)-N- ( (11?, 2J¾) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) -2- ( tert-butiltio) pentan-3-amina y (2R, 3R) -N- { {IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) etil) -2- ( tert-butiltio) pentan-3-amina {R) -2- ( tert-Butiltio) pentan-3-ona y (S)-2-(tert-butiltio) pentan-3-ona (2.75 g, 15.77 mmol, Ejemplo 419, Etapa A) y (IR, 2R) -2- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil) etanamina (2.50 g, 6.31 mmol, preparado de Intermediario A2 siguiendo un procedimiento similar a uno descrito en el Ejemplo 162, Etapa A) se agregaron a isopropóxido de titanio puro (5.38 g, 18.92 mmol) y agitó a 40°C durante 4 días. Se agregó metanol (10 mL), seguido por adición cuidadosa de borohidruro de sodio (0.716 g, 18.92 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la mezcla se apagó con NaOH (1 M) y filtered hasta celite. El sólido se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se lavó con salmuera, secó sobre a2SÜ , filtró, y concentró.
Etapa C. (5R, 6R) -4- ( (2S, 3S) -2- ( ert-Butilsulfonil ) pentan-3-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona o (5R, 6R) -4- ( (2R, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona o (5i?,6J?)-4-( (2S, 3£) -2- ( ert-Butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o ( 5R, 6R) -4- (( 2R, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del titulo se preparó de (2S, 3S)-N- ( (1R,2R) -2- ( ( ert-butildimetilsilil) oxi) -2- ( 3-clorofenil ) -1- (4-clorofenil) etil) -2- ( tert-butiltio) pentan-3-amina y ( 2R, 3S) -N- ( ( IR, 2 R ) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) -2- ( tert-butiltio) pentan-3-amina y (2S, 3R) -N- ( ( IR, 2 R) -2 - (( tert-butildimetilsilil ) oxi) -2-(3-clorofenil) -1- ( -clorofenil) etil) -2- ( tert-butiltio) pentan-3-amina y { 2R, 3R ) -N- ( ( IR, 2 R) - 2 - ( ( tert-butildimetilsilil ) oxi) - 2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) -2- ( tert-butiltio) pentan-3-amina (Ejemplo 419, Etapa B) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas E hasta H. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 60% hasta 80% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%).
EL primer pico de elución fue impuro, mientras que el segundo pico de elución (más lento) aparece para contener un diastereómero sencillo que fue uno de los compuestos del titulo. El Segundo pico de elución se usó en el Ejemplo 291, Etapa D.
Etapa D. ácido 2- ( ( 2 Rr R, 6R) -4- ( (25, 3S) -2- ( tert- Butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( { 2 S, 5R , 6R ) -4- ( (2S, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2— ( (2f?, 5iR, 6i?)— 4- ( (2R, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, SR, 6R) -4- ( {2R, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (2S, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- { {2S,3R) - 2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o acido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (2#, 3R) -2- ( ert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5i¾, 6R) -4- ( (2í?, 3í?) -2- ( ert-butilsulfonil ) pentan- 3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó de (52, GR) - 4- ( (2S, 3S) -2- ( tert-Butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona o (5R, 6i¾)—4— ( (2£, 3S) -2- (tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) - 5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona o ( SR, 6R) -4- ( (2S, 3R) -2- ( ert-Butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona o ( SR, 6R) -4- ( (2R, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6-* (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 419, Etapa C, segundo isómero de elución) por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µt? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 40% hasta 70% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%) para dar uno de los compuestos como el primer isómero eluido (más rápido). ?? RMN (500 Hz, CDC13, d ppm) : 0.41 (t, J = 7.46 Hz, 3H) , 1.50 (s, 9H) , 1.53 (d, J = 7.09 Hz, 3H) , 1.70 (ddd, J = 14.73, 7.64, 5.50 Hz, 1H) , 1.93 (dt, J = 14.86, 7.37 Hz, 1H) , 3.04-3.18 (m, 2H) , 3.57 (d, J = 6.85 Hz, 1H) , 3.91 (dd, J = 7.21, 5.01 Hz, 1H) , 4.52 (t, J = 6.11 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 3.91 Hz, 1H) , 5.28 (d, J = 3.91 Hz, 1H) , 7.21-7.29 (m, 2H) , 7.29-7.33 (m, 1H) , 7.35-7.41 (m, 2H) , 7.42 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H) . EM (ESI) m/z = 570 [M+l] .
EJEMPLO 420 Ácido 2-( (21?, 5R, 6R) -4- ( ( 2S, 3S) -2- ( tert-Butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (2S, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( [2R, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil ) pentán-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -4- ( {2R, 3S) -2- (tert-butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (2S, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il)-6-(3-clorofenil)-5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il)acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( {2S, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -4- ( (2Rr 3R) -2- ( ert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) - 4- ( (2R, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 419, Etapa D proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento). 1R RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 0.46 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.37-1.55 (m, 12H) , 1.70 (m, 1H) , 2.00-2.11 (m, 1H) , 3.03-3.14 (m, 2H) , 3.34 (m, 1H) , 4.13-4.25 (m, 1H) , 4.63-4.79 (m, 2H), 4.96-5.08 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 7.58 Hz, 1H) , 7.05-7.19 (m, 4H), 7.19-7.29 (m, 2H) , 7.29-7.37 (m, 3H) , 7.37-7.53 (m, 2H) . EM (ESI) m/z = 570 [M+l] .
EJEMPLO 421 Ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-((lS,2S)-2-( isopropilsulfonil) ciclopentil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2Rr 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (IR, 2R) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (1R,2R) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Etapa A. (1S, 2S) -N- ( (11?, 2R) -2- ( { tert-Butildimetilsilil ) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- ( 4-clorofenil ) etil ) -2- (isopropiltio) ciclopentanamina o (IR, 2R) -N- ( (IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- ( 3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) -2- (isopropiltio) ciclopentanamina Uno de los compuestos del titulo se obtuvo de (lR,2R)-2- ( ( ert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etanamina (1.27 g, 3.20 mmol, preparado de Intermediario A2 siguiendo un método similar a uno descrito en el Ejemplo 162, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas B hasta D, reemplazando (R) - ( + ) -1, 2-epoxibutano en la Etapa B con 1,2-epoxiciclopentano y reemplazando tert-butanotiol en la Etapa D con 2-propanotiol . El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 0% hasta 10% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución.
Etapa B. (2R, bR, 6R) -2-A1Ü-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin- -ona o (2S, 52?, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) - ( (1S, 2S) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin-3-ona (2R, 5R, GR) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( IR, 2R) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin-3-ona (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( {IR, 2R) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del titulo se preparó de (1S, 2S)-N- ( (1R,2R) -2- ( ( ert-butildimetilsilil) oxi) -2- ( 3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) -2- (isopropiltio) ciclopentanamina o (IR, 2R) -N- ( (IR, 2R) -2- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) -2- (3-clorofenil) -1- (4-clorofenil) etil) -2- (isopropiltio) ciclopentanamina (Ejemplo 421, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas E hasta G y Ejemplo 112, Etapa E. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 5% hasta 15% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución.
Etapa C. ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (1S, 2 S) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( ( 2 S, 5R , 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2 S) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ( IR, 2 R) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( IR , 2 R ) -2 - ( isopropilsulfonil ) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de {2R, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (1S,2S) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin-3-ona o (25, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (1S, 2S) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin-3-ona o (2R, SR, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( ( 1-R, 2jR)—2— (isopropiltio) ciclopentil) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-{ (1R,2R) -2- (isopropiltio) ciclopentil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 421, Etapa B) por un procedimiento similar al que se describe por el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 ]im Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos. XH R N (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.54 (s, 1H) , 7.38-7.25 (m, 7H) , 5.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 4.33 (t. J = 5.7 Hz, 1H) , 4.20-4.15 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H) , 3.28-3.18 (m, 1H) , 3.12-2.98 (m, 2H) , 2.34-2.20 (m, 2H) , 1.96-1.85 (m, 2H) , 1.64-1.60 (m, 2H) , 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H) . E (ESI) m/z = 554 [M+l] .
EJEMPLO 422 Ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (15, 25) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2- ( isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (IR, 2R) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ( 1J, 2R) -2- ( isopropilsulfonil ) ciclopentil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. (2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-6- (3-clorofenil) -5- (4 clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin- 3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) 4- ( ( 1S, 2S) -2- (isopropiltio) ciclopentil ) morfolin-3-ona (2R, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-( {IR, 2R) -2- (isopropiltio) ciclopentil ) morfolin-3-ona (2S, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (1J?, 2R) -2- (isopropiltio) ciclopentil ) morfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 421, Etapa B proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( (22?, 52?, 62?) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2- ( isopropilsulfonil ) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2S, 52?, 62?) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S,2S) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2R, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( {IR, 2R) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( {2S, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( {IR, 2R) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del titulo se preparó de (22?, 51?, 6R) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin-3-ona o (2S, 52?, 62?) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin-3-ona o (22?, 52?, 62?) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (12?, 22?) -2- (isopropiltio) ciclopentil) morfolin-3-ona o (25, 52?, 62?) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (12?, 22?) -2- (isopropiltio) ciclopentil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 422, Etapa A) por un procedimiento similar al que se describe por el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µ?? Cis, 100 m x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos. 1H RMN (500 MHz, CDC13, d ppm) : 7.31-7.25 (m, 2H) , 7.22-7.20 (m, 1H) , 7.10 (t, J = 7.3 ??,??), 7.06-7.01 (m, 3H) , 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 10.6 Hz 1H) , 4.60 (d, J = 10 Hz, 1H) , 4.29-4.23 (m, 1H) , 3.73-3.67 (m, 1H) , 3.19-3.12 (m, 1H) , 3.10-3.08 (m, 2H) , 3.35-3.15 (m, 2H) , 1.96-1.78 (m, 2H) , 1.62-1.50 (m, 2H) , 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6H) . EM (ESI) m/z = 554 [ +l] .
EJEMPLO 423 Ácido 2-( (2R,5R,6R)-4- ( ( S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) propan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomor olin-2-il ) acético Etapa A. (IR, 2R) -2-Amino-2- (4-cloro-3-fluorofenil) cloro-5-fluorofenil) etanol El compuesto del titulo se preparó de 4-cloro-3-fluorobencilaldehido por procedimientos similar como aquellos descritos durante Intermediario El, Etapas B hasta H reemplazando bromuro 3-clorofenilmagnesio en la Etapa G con bromuro ( 3-cloro-5-fluorofenil ) magnesio (preparado de 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno por un procedimiento similar como aquel descrito en Intermediario Cl, Etapa D) .
Etapa B. (2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) propan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( ( S) -1- ( tert-butiltio) propan-2-il ) -5- ( 4 -cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del título se preparó de (1R,2R)-2-amino-2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (3-cloro-5-fluorofenil ) etanol (Ejemplo 423, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas A hasta G, reemplazando {R) - (+) -1, 2-epoxibutano en la Etapa B con {R) - (+) -1, 2-epoxipropano y Ejemplo 112, Etapa E. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente de 0% hasta 10% de acetona en hexanos) para proporcionar uno de los compuestos del título como el primer isómero de elución.
Etapa C. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert- Butilsulfonil) propan-2-il) -5- ( -cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno del compuesto del título se preparó (2R, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -1- (tert-butiltio)propan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4-( (S) -1- ( tert-butiltio) propan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 423, Etapa B) por un procedimiento similar al que se describe por el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 um Cis, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos. 1H RMN (400 Hz, CDC13, d ppm) : 7.41 (t, J= 7.73 Hz, 1H) , 7.27 (td, J = 1.57, 9.00'Hz, 1H) , 7.04-7.12 (m, 2H) , 7.01 (td, J = 1.86, 8.22 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.80 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 6.06 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 6.06 Hz, 1H) , 4.65 (dddd, J = 2.15, 4.11, 4.89, 11.35 Hz, 1H) , 4.07 (dd, J = 8.90, 13.60 Hz, 1H) , 3.64-3.78 (m, 1H), 3.01-3.21 (m, 2H) , 2.89 (dd, J = 3.23, 13.60 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.85 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 578.0 [M+l] .
EJEMPLO 424 Ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) propan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1-( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. ( 2R, 5R, 6R) -2-A1Í1-4- (( S) -1- ( tert-butiltio) propan il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R ) -2-alil-4- ( ( S) ( tert-butiltio) propan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3 cloro-5-fluorofenil ) morfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 423, Etapa B proporciona uno de los compuestos del título como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) ropan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2-( (2S, 5R, GR) -A- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil ) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó {2R, 5R, 6R) - 2-alil-4- ( (S) -1- (tert-butiltio)propan-2-il)-5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) morfolin-3-ona o (2S, 5R, 6R) -2-alil-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) propan-2-il ) -5- ( -cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 424, Etapa A) por un procedimiento similar al que se describe por el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Ci8, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 1.76, 9.19 Hz, 1H) , 6.98 (td, J = 2.05, 8.41 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.22 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.67 (d, J = 8.41 ??, 1?), 5.00 (d, J = 9.59 Hz, 1H) , 4.78 (t, J = 5.87 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 9.78 Hz, 1H) , 4.12 (dd, J = 9.68, 13.40 Hz, 1H) , 3.55-3.68 (m, 1H) , 3.21 (dd, J = 5.48, 16.63 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J = 6.16, 16.73 Hz, 1H) , 2.83 (d, J = 3.33 Hz, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.37 (d, J = 6.85 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 578.1 [M+l] .
EJEMPLO 425 Ácido 2- ( [ 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-Butilsulfonil) butan-2-il ) 5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( ( 2 S, 5R , 6R ) -4- ( (S) -1 ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -3-oxomorfolin-2-i1 ) acético Etapa A. ( 2 R, 5 R, 6R ) -2-A1Í1-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2 il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil)morfolin-3-ona o (2S, 5 R , 6R) -2-alil-4- ( ( S ) -1 ( tert-butiltio) butan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- (3-cloro-5-fluorofenil ) morfolin-3-ona Uno de los compuestos del título se preparó de (1R,2R)-2-amino-2- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -1- (3-cloro-5-fluorofenil ) etanol (Ejemplo 423, Etapa A) por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 162, Etapas A hasta G y Ejemplo 112, Etapa E. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (40 g columna; elución de gradiente de 0% hasta 10% de acetona en hexanos) para dar uno de los compuestos del título como el primer isómero eluido (más rápido) .
Etapa B. ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert- Butilsulfonil) butan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético Uno de los compuestos del título se preparó (2R,5R,6R)-2-alil-4- ( (S) -1- (tert-butiltio) butan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) morfolin-3-ona o (2S, 5J¾, 6R) -2-alil-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) morfolin-3-ona (Ejemplo 425, Etapa A) por un procedimiento similar al que se describe por el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? íe, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del titulo. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d ppm) : 7.41 (t, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 7.08-7.18 (m, 2H) , 6.90-7.05 (m, 2H) , 5.16 (d, J = 5.48 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 5.48 Hz, 1H) , 4.61 (dd, J = 4.50, 6.65 Hz, 1H) , 3.92 (dd, J = 8.80, 13.69 Hz, 1H), 3.31-3.46 (m, 1H) , 2.87-3.22 (m, 3H) , 2.04-2.26 (m, 1H) , 1.56-1.71 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.58 (t, J = 7.43 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z = 592.0 [M+l] .
EJEMPLO 426 Ácido 2-( (22?, 5R, 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert-Butilsulfonil ) butan-2-il ) 5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético o ácido 2- ( (2S, 52?, 6R) -4- ( ( S) -1 ( tert-butilsulfonil) utan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Etapa A. [2Rr 5R, 6R) -2-A1Í1-4- ( ( S) -1- ( tert-butiltio) butan-2 il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil)morfolin-3-ona o (2S, SR, GR) -2-alil-4- ( ( S) -1 ( tert-butiltio) butan-2-il) -5- ( 4 -cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) morfolin-3-ona La elución adicional de la separación cromatográfica descrita en el Ejemplo 425, Etapa A proporciona uno de los compuestos del titulo como el segundo isómero de elución (más lento) .
Etapa B. ácido 2- ( (2R, 5Rr 6R) -4- ( ( S) -1- ( tert- Butilsulfonil) butan-2 -il) -5- ( 4 -cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético Uno de los compuestos del título se preparó [2R,5R,6R)-2-alil-4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) butan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) morfolin-3-ona o (2S, SR, 6R) -2-alil-4-( (S) -1- (tert-butiltio) butan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) morfolin-3-ona (Ejemplo 426, Etapa A) por un procedimiento similar al que se describe por el Ejemplo 112, Etapa F. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa (Agilient 1100, columna: Gemini® 5 µp? Cía, 100 mm x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) , elución de gradiente de 25% hasta 75% de acetonitrilo en agua, donde ambos solventes contienen TFA al 0.1%, 30 minutos) para dar uno de los compuestos del título. lH RMN (400 MHz, CDC13, d ppm) : 8.65 (br. s., 1H) , 7.65-7.85 (m, 1H), 7.52 (s, 1H) , 7.15-7.37 (m, 7H) , 7.08-7.14 (m, 1H) , 6.83 (dd, J = 1.76, 8.61 Hz, 1H) , 5.15 (d, J = 5.48 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 5.48 Hz, 1H) , 4.62 (t, J = 4.79 Hz, 1H) , 3.94-4.09 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 7H) , 3.01-3.19 (m, 3H) , 1.40 (s, 9H) , 0.41 (br. s., 1H) , 0.25 (br. s., 1H) , -0.01 (br. s., 1H) , -0.77 (br. s. , 1H) .
Ensayos Biológicos Los compuestos de la presente invención exhibe la inhibición de la interacción entre HDM2 y p53 en los siguientes ensayos.
Ensayo de fluorescencia resuelta en tiempo homogéno (ensayo HTRF1) Las condiciones de ensayo estándares para el ensayo HTF in vitro consisten de un volumen de reacción total 50 ul en Placas de polipropileno Costar de 384 pozos negras en IX solución amortiguadora PBS pH 7.4, DTT 1 mM, BSA la 0.1%, GST-hMDM2 2.5 nM (aa 1-188), p53 biotinilado 5 n (aa 1-83), SA-XLent 1.8 nM (Cisbio; Bedford, MA) , anticuerpo monoclonal de criptato anti-GST 0.6 nM (Cisbio; Bedford, MA) y KF 200 mM. Los residuos de aminoácidos 1-188 de MDM2 humano se expresaron como una proteína de fusión de glutationa-S-transferasa (GST) de terminal amino (GST-hMDM2) en Escherichia coli. Los residuos 1-83 de p53 humano se expresaron como una proteína de fusión AviTag™-TrxA-6xHis de terminal amino (p53 biotinilado) en E. coli. Cada proteína se purificó de pasta de célula por cromatografía de afinidad.
Específicamente, 10 uL de GST-hMDM2 se incubó con 10 ul de compuesto diluido (varias concentraciones, diluidas en serie) en DMSO al 10% durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó 20 uL de p53 biotinilado para la mezcla GST-hMDM2 + compuesto, y luego incubó a temperatura ambiente durante 60 min. 10 uL de solución amortiguadora de detección que consiste de anticuerpo de criptato anti-GST, SA-XLent y KF se agregó a GST-hMDM2 , p53 biotinilado y reacción de compuesto y se dejó a temperatura ambiente para lograr equilibrio durante >4 hrs. La concentración final de DMSO en la reacción fue 2%. Las lecturas de fluorescencia resueltas con el tiempo se midieron en un lector de multietiqueta de microplaca. El porcentaje de inhibición se calculó con relación a nutlin-3.
Ya que las potencias de los inhibidores HDM2 incrementan, se desarrollo un ensayo HTRF mejorado (ensayo HTRF2 assay) . Todas las condiciones de ensayo restantes son las mismas como se describen arriba, con la excepción de los siguiente cambios en las concentraciones del reactivo: GST-hMDM2 0.2 nM (1-188), p53 biotinilado 0.5 nM (1-83), SA-XLent 0.18 nM, y KF 100 mM.
Los resultados se proporcionan en la tabla a continuación.

Claims (42)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es O, S, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NRe; Z es -C(=0)- o -S(=0)2-; R1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -OH, -N02, -NHC (=0) alquiloC!-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, -(CH2) nC (=0) NRfRf, -CN, -NRgRg o A, o R1 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -(CH2)nC (=0) Rf, - (CH2)nC (=0) NRfRf o -CN, y sustituyentes en dos átomos de carbono adyacentes del grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden unirse en conjunto para formar un anillo de cinco o seis miembros, incluyendo los dos átomos de carbono, fusionados al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cuando R1 está sustituido con -NR9R9, entonces Rg y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, —OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F o -CN; cada A es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; R2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -OH, -N02, -NHC (=0) alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -0alquiloCi-6, -CF3 -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, -(CH2)nC (=0)NRfRf, -CN, -NRgRg o B, o cuando R2 está sustituido con -NRgR9, entonces Rg y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, o -CN; cada B es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, y los grupos arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, o -CN; R2a es hidrógeno o -alquiloCi-3; R3 es hidrógeno, -alquiloCi_6, -C (=0) 0Rf, -C (=0) alquiloCi_6, -S(=0)2Rf, -S(=0)Rf, -0Rf, -C(=0)NRfN(Rf)2, -C (=0) NRfS (=0) 2Rf, -S(=0)2NRfC(=0)Rf, -S (=0)2NRfRf, -N (R ) C (=0) NRfRf, -NRfC (=0) 2Rf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0) 2Rf, -CN, -NRfRf, -C(=0)N0H, -NRfC (=0) 0Rf, -NRfC(=0)Rf, -alquiloCi-6 sustituido con desde 1 hasta 3 grupos hidroilo, -alqueniloCi-6, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3/ -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y cualquier grupo alquiloCi-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -S (=0) 2alquiloC1-6í -S (=0) alquiloCi-6, OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R4 es hidrógeno, -alquiloCi-6, -alqueniloC2_6, -CF3, -CH2F, -CHF2, -S(=0)2Rf, -SRf, -S(=0)Rf, -S (=0) 2NRfRf, - NRfS (=0) 2NRfRf, -C(=0)NRfRE, -NRfS (=0)2Rf, -C(=0)2Rf, -0Rf, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -<C=0)-, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6 -OH, -S (=0) 2alquiloCi_ 6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y el grupo -alquiloCi-6 o -alqueniloC2-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NRfR£, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-e, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, o -CN; R5 es hidrógeno o -alquiloCi-6; R6 es hidrógeno, -alquiloCi-6, - (CH2) nNRfRf, o (CH2)nC (=0)NRfRecada Ra es independientemente hidrógeno, halo o alquiloCi-6, o dos grupos Ra que se enlazan al mismo átomo de carbono pueden formar un grupo (=0) o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, o un grupo Ra y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan puede formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6 -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; cada Rc es independientemente hidrógeno, -alquiloCi_6, -alquiloCi-6-CF3, _CF3, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2 , -0CH2F, o -CN; o dos grupos Rc que se enlazan a los mismos o adyacentes átomos de carbono pueden junto con el átomo o átomos de carbono a los cuales se enlazan formar o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6 , -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -OCF3, -OCHF2 , -OCH2F, o -CN; cada Rd es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6 ; cada Re es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6 ; cada Rf es independientemente hidrógeno, -CN, -alquiloCi- 6, -alquiloCi-6-CN, -alquiloCi_6-CF3, hidroxialquiloCi-6, alquiloCi_6NReRe, o un arilo, -alquilariloCi-6 , heteroarilo, o grupo -alquilheteroariloCi-6 de 5 hasta 6 miembros, o cicloalquilo, -alquilcicloalquiloCi-6, heterocicloalquil o - alquilheterocicloalquiloCi-6 de 3 hasta 9 miembros, cuyo grupo heteroarilo, alquilheteroarilo, heterocicloalquilo, o alquilheterocicloalquilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, o grupo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; o cuando Rf y Rf son parte de una porción NRfRf o CRfRf en un grupo, entonces Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno o carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-s, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -OCF3, -0CHF2 -0CH2F, o -CN; cada Rg es independientemente hidrógeno, o -alquiloCi-e; y cada n es independientemente O, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que el compuesto no sea ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2-( isopropilsulfonil ) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S, 2S) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1. , 2.R) -2- (isopropilsulfonil) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; o ácido 2- ( ( 2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( {lR,2R) -2- ( isopropilsulfonil ) ciclopentil) -3-oxomorfolin-2-il) acético.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es O, S, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NRe; Z es -C(=0) - o -S(=0)2-; R1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi- 6 , -OH, -N02, -NHC (=0) alquiloCi-e, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6 , -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, -(CH2)nC (=0)NRfRf, -CN, -NRgRg o ?, o R1 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 , -S (=0) 2alquiloCi_ 6 , -S(=0)alquiloCi-6, -0alquiloC-6, -CF3, ~0CF3, -0CHF2, -0CH2F, - (CH2)nC (=0) Rf, - (CH2)nC (=0)NRfRf o -CN, y sustituyentes en dos átomos de carbono adyacentes del grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden unirse en conjunto para formar un anillo de cinco o seis miembros, incluyendo los dos átomos de carbono, fusionados al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cuando R1 está sustituido con -NR9Rg, entonces Rg y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6 -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3 -0CF3, -OCHF2, -OCH2F o -CN; cada A es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, -OH, -N02, -NHC (=0) alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, - (CH2) nC (=0) Rf, -(CH2)nC (=0)NRfRf, -CN, -NRgRg o B, o cuando R2 está sustituido con -NRgRg, entonces Rg y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; cada B es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y los grupos arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2a es hidrógeno o -alquiloCi-3; R3 es hidrógeno, -alquiloCi-6, -C (=0) 0Rf, -C (=0) alquiloCi_6, -S(=0)2Rf, -S(=0)Rf, -0Rf, -C(=0)NRfN(Rf)2, -C (=0) NRfS (=0) 2Rf, - S (=0)2N fC(=0)Rf, -S (=0)2NRfRf, -N (Rf) C (=0) NRfRf, -NRfC (=0) 2Rf, -C(=0)NRfR , -NRfS (=0) 2Rf, -CN, -NRfRf, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-e, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y cualquier grupo alquiloCi_6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -S (=0) 2AlquiloCi_6, S(=0)alquiloCi-6 , -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R4 es hidrógeno, -alquiloCi- 6 , -alqueniloC2-6, -CF3, -CH2F, -CHF2, -S(=0)2RE, -SRf, -S(=0)Rf, -S (=0) 2NRfRf, - NRfS (=0) 2NRfRf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0)2Rf, -C(=0)2Rf, -0Rf, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 -OH, -S (=0) 2alquiloCi_ 6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y el grupo -alquiloCi-6 o -alqueniloC2-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NRfRf, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R5 es hidrógeno o -alquiloCi-6; R6 es hidrógeno, -alquiloCi_6, - (CH2) nNRfRf, o (CH2)nC(=0)NRfRecada Ra es independientemente hidrógeno, halo o alquiloCi-6, o dos grupos Ra que se enlazan al mismo átomo de carbono pueden formar un grupo (=0) o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, o un grupo Ra y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi-e, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; cada Rc es independientemente hidrógeno, -alquiloCi-6 , un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6 , -S (=0) 2alquiloCi-6 , -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCH F2 , -OCH2F , o -CN; o dos grupos Rc que se enlazan a los mismos o adyacentes átomos de carbono pueden junto con el átomo o átomos de carbono a los cuales se enlazan formar o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi-6 , -S (=0) 2alquiloCi-6 , -S (=0) alquiloCi-6 , -OalquiloCi-6, -CF3/ -OCF3, -OCH F2 , -OCH2F, o -CN; cada Rd es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6 ; cada Re es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-g; cada Rf es independientemente hidrógeno, -alquiloCi-6 o un grupo arilo, -alquilariloCi-6 , heteroarilo, o -Ci_ 6alquilheteroarilo de 5 hasta 6 miembros, o cicloalquilo, -alquilcicloalquiloCi-6, heterocicloalquil o alquilheterocicloalquiloCi_6 de 3 hasta 7 miembros, cuyo grupo heteroarilo, alquilheteroarilo, heterocicloalquilo, o alquilheterocicloalquilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, o alquilheterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi_6, -CF3, -OCF3, -0CHF2, -OCH2F, o -CN; o cuando Rf y Rf son parte de una porción NRfRf o CRfRf en un grupo, entonces Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno o carbono al cual se enlazan pueden formar un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo puede contener desde uno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloCi_6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6/ -OalquiloCx-6, -CF3, -OCF3, -0CHF2, -0C¾F, o -CN; cada Rg es independientemente hidrógeno, o -alquiloCi-6; y cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es 0; Z es -C(=0)-; R1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi_6, -CF3 -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -CN, o A; cada A es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no '"" sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, - S02alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi_6, -CF3, -0CF3, - 0CHF2, -OCH2F, -CN, o B; cada B es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, - OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, o -CN; R3 es hidrógeno, -alquiloCi_6, -G (=0) 0Rf, -C (=0) alquiloCi-6, -S(=0)2Rf, -S(=0)Rf, -0Rf, -C(=0)NRfN(Rf)2, -C (=0) NRfS (=0) 2Rf, - S (=0)2NRfC(=0) Rf, -S (=0)2NRfRf, -N (Rf) C (=0) NRfRf, -NRfC (=0) 2Rf, - C(=0)NRfRf, -NRfS (=0) 2Rf, -CN* -NRfRf, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustxtuyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-e, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y cualquier grupo alquiloCi-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -S (=0) 2alquiloCi-6, S (=0) alquiloCx-e, -0alquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R4 es hidrógeno, -alquiloCi-6, -alqueniloC2_6, -CF3, -CH2F, -CHF2, -S(=0)2Rf, -SRf, -S(=0)Rf, -S (=0) 2NRfRf, - NRfS (=0) 2NRfRf, -C(=0)NRfRf, -NRfS (=0) 2Rf, -C(=0)2Rf, -0Rf, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 7 miembros, que contiene opcionalmente un grupo -(C=0)-, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 -OH, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi_6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN, y el grupo -alquiloCi-6 o -alqueniloC2-6 puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NRfRf, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi_6, CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; R6 es hidrógeno o -alquiloCi_6; cada Ra es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6 ; y cada Rc es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6 .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es 0; Z es -C(=0)-; R1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6 , S (=0)2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -0alquiloCi-6, -CF3 -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, -CN, o A; cada A es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi- 6 , -S02alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -0alquiloCi-6 -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, -CN, o B; cada B es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_s, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R3 es hidrógeno, -C(=0)0H, -C (=0) 0alquiloCi_6, S (=0) 2alquiloCi_6, -S (=0) alquiloCi_6, -OH, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo puede contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi_6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, o -CN; R4 es hidrógeno, -alquiloCi-6, -alqueniloC2-6f ~CF3, -CH2F, -CHF2, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquiloCi_6, -C (=0) OalquiloCi_6, -0Rf, -S(=0)2Rf, -S(=0)2Rf, -NRfS (=0) 2Rf, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, cuyo grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S, y el grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquiloCi-6, -S (=0) 2alquiloCi-6, -S (=0) alquilod-e, -OalquiloCi-6, -CF3r -0CF3r -0CHF2, -0CH2F, o -CN; R6 es hidrógeno o -alquiloCi-6; cada Ra es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6; y cada Rc es independientemente hidrógeno o -alquiloCi-6.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Q es 0.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Z es -C(=0)-.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque -(CRaRa)n_ es -CH2-.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es -C02Rf o tetrazolilo .
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es -C02H o tetrazolilo .
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque -(CRaRa)n- es -CH2-y R3 es -C02H o tetrazolilo.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque -(CRcRc)n- está ausente, -CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3) CH2-, -CH ( CHCH3CH3 ) CH2-, o -C ( CCH3CH3CH3 ) CH2-.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque -(CRcR°)n- está ausente.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque -(CRcR°)n- es -CH2-.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque -(CRcRc)n- es -CH (CH2CH3) - .
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque -(CRcRc)n- es -CH(CH3)-.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque -(CRcRc)n- es -CH (CH2CH3) CH2-.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es hidrógeno, ciclopropilo, -C (=0) 2alquiloCi_6, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo, oxazolilo, -CF3, -alquiloCi-6, alqueniloC2-6f -S (=0) 2alquiloCi-6, -OH, -S (=0) 2fenilo, o N ( fenil) S (=0) 2-ciclopropilo .
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es ciclopropilo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es -C (=0) 2alquiloCi-6.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es -alquiloCi-6.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es -S (=0) 2alquiloCi_6 -
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es -OH.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es -S (=0) 2fenilo .
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es - (fenil) S (=0) 2-ciclopropilo .
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R (CRcRc)n- es hidrógeno, -CH2-ciclopropilo, -CH (CH2CH3) CH2S (=0) 2alquiloCi-6, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o -alquiloCi-6.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido, indolilo, benzimidazolilo sustituido, benztiazolilo, piridilo sustituido, o tiofenilo sustituido.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es 4-clorofenilo .
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es 3-clorofenilo .
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es fenilo sustituido o piridilo sustituido.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es 3-clorofenilo.
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R6 es hidrógeno o -CH3.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 32, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R5 es hidrógeno o -CH3.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 34, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Rd es hidrógeno.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es O; Z es -C(=0)-; - (CRaRa)n- es -CH2-; R3 es -C(=0)2H o tetrazolilo; -(CRcRc)n- está ausente, -CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- , -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3) CH2-, -CH ( CHCH3CH3 ) CH2-, o -C (CCH3CH3CH3) CH2~; R4 es hidrógeno, ciclopropilo, -C (=0) 2alquiloCi-6 , ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo, oxazolilo, -CF3, -alquiloCi-6 , -alqueniloC2-6 , -S (=0) 2alquiloCi_6 , -OH, S (=0) 2fenilo, o -N ( fenil ) S (=0) 2-ciclopropilo; R1 es fenilo sustituido, indolilo, benzimidazolilo sustituido, benztiazolilo, piridilo sustituido, o tiofenilo sustituido; y R2 es fenilo sustituido o piridilo sustituido.
37. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona de: ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -5- (lH-indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5 , 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4-(ciclopropilmetil) -5- (lH-indol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6S) -5- (benzo [d] tiazol-2-il) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6S) -5- (benzo [d] tiazol-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- ( ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5S, 6S) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5S, 6S) -6- (3-clorofenil) -4 (ciclopropilmetil) -5- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 5-cloropiridin 2-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (5-cloropiridin 2-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3 oxo-4- (3,3, 3-trifluoropropil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 ciclobutil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 ciclobutil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 ciclopentil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 ciclopentil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 ciclohexil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 ciclohexil-3-oxomorfolin-2-íl) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (R) -1-ciclohexiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1-ciclohexiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (R) -1-ciclobutiletii) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (R) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1-ciclobutiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (R) -1-feniletil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil*) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (R) -1-feniletil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1-feniletil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1-feniletil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopentilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopentilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-butoxi ) -l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butoxi) -l-oxobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butoxi) -l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- ( tert-butoxi ) -l-oxobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-isobutil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclobutilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-butil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-(ciclohexilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-bencil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-(oxazol-2-ilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-etil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -4-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-???-4-propilmorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-???-4-propilmorfolin-2-il ) acético; (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -2- ( (tetrazol-5-il)me'til) morfolin-3-ona; (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -2- ( (tetrazol-5-il) metil) morfolin-3-ona; ácido (Z) -2- ( (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iliden) acético; ácido (E) -2- ( (5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-iliden) acético ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- (pentan-3-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( -cloro-2-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ((2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5-fenilmorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (4-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- ( ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (4- ( trifluorometil) fenil) mor olin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 4-etilfenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (4- ( trifluorometoxi ) fenil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (p-tolil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (p-tolil) morfolin-2-il) acético; . ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5-fenilmorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 4-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (4-(trifluorometoxi) fenil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (4-isopropilfenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-bromofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-bromofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5S, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (tiofen-2-il ) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5S, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (tiofen-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 6-cloropiridin-3-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 6-cloropiridin- 3-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- (6-metoxipiridin-3-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( 4-metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -5- ( -metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (2-bromo-4-clorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (2-bromo-4-clorofenil) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- (6- ( trifluorometil) piridin-3-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-5- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- ( 3-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S; 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -6- ( 3-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- ( 5-cloropiridin-3-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (5-cloropiridin-3-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- ( 3-metoxifenil ) -3-oxomorfolin-2- il) acético; ácido 2- ( (2S,5R,6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3-metoxifenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (2-cloropiridin- 4-il) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- ( 5-metoxipiridin-3-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3, 5-diclorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S,5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-6- (3- (trifluorometoxi) fenil) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- ( 4-clorofenil ) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3, 5-difluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -6- (3, 5-difluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3-ciano-5- fluorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3-ciano-5-fluorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (5-cloro-2-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 5-cloro-2-fluorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) cético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- ( ciclopropilmetil) -3-oxo-6- (m-tolil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxo-6- (m-tolil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-bromo-5-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-bromo-5-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5- ( lH-pirazol-4-il) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- ( lH-pirazol-4-il) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- (pirimidin-5-il ) fenil) -5- (4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-cloro-5- (pirimidin-5-il ) fenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5- (metilsulfonil) fenil) -5- (4-clorofenil)—4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5- (metilsulfonil) fenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- (ciclopropilmetil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (etilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (etilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-hidroxibutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( fenilsulfonil) butan-2-il ) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (fenilsulfonil) butan-2-il ) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( ( S ) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (tert-pentilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (tert-pentilsulfonil ) utan-2-i1) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-i1) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-i1) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (3S, 5S) -5-hidroxihexan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 ( (3S, 5R) -5-hidroxihexan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3 oxo-4- ( (S) -1- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3 oxo-4- ( (S) -1- (N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-Clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 (ciclopropilmetil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; o ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-Clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4 (ciclopropilmetil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético .
38. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptabl del mismo, caracterizado porque se selecciona de: ácido 2- ( (2i?, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4 ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) - 3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, S R , 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonartiido) butan-2-il) - -oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 Rr SR, 6J?) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( N- (4-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -4-( (S) (4-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2-clorofenil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (5) -1- ( (2-clorofenil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R , 5 R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (ciclopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R , 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( ( S) -1- (ciclopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( [ 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( S) -1- (ciclobutilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1- (ciclobutilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (neopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (neopentilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5 R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( ( S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5?, 6R) -5- ( 4-clorofenil ) -6- (3,5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 5-diclorofenil) -4- ( ( S ) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5J¾f 62?) -5- ( 4-clorofenil) -6- (3,5-diclorofenil) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; metil 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetato; metil 2- ( (2S, 5 R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acetato; ( 2 S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6-( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3-ona; (2R, S R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- (2-hidroxietil ) morfolin-3-ona; ( 2 R, 5 R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (2-metoxietil) morfolin-3-ona; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R 6J?) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético (Isómero 2); ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (5) -l-ciclopropil-2- (íV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, S R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5j, 6í?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- -( (S) -1- ( N-metilciclopropansulfonamido) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5?, 6«) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( N-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( ( 2R, 5R, 6R ) - 4 - { ( S) -1- ( ert-butilsulfonil ) butan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5i¾, 6J¾) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -5-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R r 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5J?, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3- metilbutan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2R, 5R, 6R) -4- ( { R ) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 51?, 6R ) -4- ( ( R) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( { 2 R , b R, 6R ) - 4 - ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3 , 3-dimetilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomor olin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -3,3-dimetilbutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5 R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil)metilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil)metilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5 R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) propan-2-ilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( ( S) -1- ( N- (2-fluorofenil) propan-2-ilsulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) -1-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1- ( N- ( 2-fluorofenil) -1-metilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R , SR, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S ) -1- ( N- (3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; N- ( ( S) -2- ( (2S, SR, 6R ) -2-alil-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) butil) -N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida; N- ( (5) -2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -2-alil-6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) butil) -N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamida; ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( S) -1- ( N- (piridin-2-il) ciclopropansulfonamido) butan-2- il) morfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (N- (piridin-2-il ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2R,5R,6R)-4-( (S) -1- ( ert-butilsulfonil) utan- 2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1- (oxetan-3-ilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 6J¾) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (oxetan-3-ilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( (tetrahidro-2íí-piran-4-il) sulfonil ) butan-2-il)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- ( (tetrahidro-2JÍ-piran-4-il) sulfonil ) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- ( 3-fluoropiridin-2- il) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxoraorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 51?, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- { N- (3-fluoropiridin-2-il) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 21?, 51?, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -3-metil-l- ( N-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( { 2 R , 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( R) -3-metil-l- (W-fenilciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R , 5R, 6R) -4-( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) pentan-2-il)-6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( ( 2 S, 5R, 6i¾) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) pentan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R , 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) -3- metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S ) -1- (N- (2-fluorofenil) propan-2-ilsulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( ( S) -1- ( - (2-fluorofenil ) propan-2-ilsulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2.R, 5?, <5R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) -2-metilpropan-2-ilsulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) -2-metilpropan-2-ilsulfonamido) -3-metilbutan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R , 5 Rf 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (piridin-2-ilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -1- (piridin-2-ilsulfonil) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5 R , 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2, 4-difluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2- il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (N- (2, 4-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2Rf 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -1- (N- (2-cianofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (N- (2-cianofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2 -il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( {R) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-( ( {R) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (ciclopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2- il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -1- (ciclopropilsulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N, N-dimetilsulfamoil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5?, 6K) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( ( S) -1- (N, ?-dimetilsulfamoil ) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( [2R, 5S, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (5-clorotiofen-2-il)-4-((S)-l-(iV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( {2S, 5S, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il)-4-((S)-l-(W- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2R,5S,6R) -A- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 5-clorotiofen-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( (2S, 5S, 6H) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) acético; ácido 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) pentan- 3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2- il) acético; ácido 2-( (2S,5J?,6R)-4-( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; (5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butiltio) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil)morfolin-3-ona; ácido 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) ropan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) ropan- 2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; 2- ( (22^,5^,6^) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( {2S,5R,6R) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( (25,5^,6^) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-metilacetamida; 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -2V-metilacetamida; 2- ( (2S,5J?,6J?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-hidroxiacetamida ; 2- ( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-hidroxiacetamida ; 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) -N, N-dimetilacetamida; 2-( (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N, N-dimetilacetamida; 2- ( {2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-hidroxietil) acetamida; 2- ( {2R, R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2-hidroxietil) acetamida; (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- (2-morfolino-2-oxoetil) morfolin-3-ona; (2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2- (2-morfolino-2-oxoetil ) morfolin-3-ona; 2- ( (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-(metilsulfonil) acetamida; 2- ( {2R,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N-(metilsulfonil) acetamida; 2- ( (2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (metilsulfonil) acetamida; 2-( (2«,5?,6?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S)- 1- (N- ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (metilsulfonil) acetamida; 2-( (25,52^,6^) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida; 2-( (2K,5^,6«) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (2R,5R,6R) -2- ( ( lH-tetrazol-5-il ) metil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) util) -N-metilciclopropansulfonamida; N- ( ( S) -2- ( (25,5i,6«) -2- ( ( lH-tetrazol-5-il ) metil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) butil) -N-metilciclopropansulfonamida; (2R,SR,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6-(3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( 3-hidroxi-2-oxopropil) morfolin-3-ona; (2S,5R,6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6-( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( 3-hidroxi-2-oxopropil) morfolin-3-ona; metil 2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil ) sulfonil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il ) acetato; metil 2- ( {2S,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil )butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acetato; ácido 2- ( {2R,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1- ( (2- (dimetilamino) etil ) sulfonil ) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2S,5R,6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S)-l-( (2- (dimetilamino) etil) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2 , 5R, 6R) -4- ( (1S, 2S) -2- ( tert-butilsulfonil) ciclohexil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( - (2, 6-difluorofenil ) ciclopropansulfonamido) etil ) -3-oxomorfolin-2- il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2,6- difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2- il) acético; ácido (J ) -2- ( [2R, R,<óR) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) propanoico; ácido (S) -2- ( (2R,5R,6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) propanoico; ácido (R) -2- ( (2S,5i¾,6£) - 6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) propanoico; ácido (S) -2- ( (2S,5#,6£) -6- (3-clorofenil) -5- (4- clorofenil) -4- ( (S) -1- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin- 2-il) propanoico; 2- ( (2S, 5?, 6?) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -4- ( (S) -' l-ciclopropil-2- (N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2- il) acetamida; 2- ( { 2 R, 5 R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (5) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (isopropilsulfonil) acetamida; 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (isopropilsulfonil) acetamida; 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; ácido 3- ( (2i?, 5í¡, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4 ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico; ácido 3- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4 ( ( S) -1- ( N- ( 2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamido) butan-2-il ) -3-oxomorfolin-2-il) propanoico; ácido 2- ( { 2 R, 5 R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4 ( (S) -1- [ N- (2-clorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; o ácido 2- ( (25, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -1- ( N- (2-clorofenil) ciclopropansulfonaraido) utan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético.
39. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona de: ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (R) -1- (tert-butilsulfonil) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S,5R,6R)-4-( (R) -1- (tert-butilsulfonil) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R , 6R ) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3- oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( ( R) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( (2S, 5 R, 61?) -4- ( (i?) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclobutiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (22¾, 5J, 6R ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( R ) -1, 1, 1-trifluoro-3- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( R ) -1, 1, 1-trifluoro-3- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il ) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-3- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il ) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5i, 6J ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( S ) -1, 1, l-trifluoro-3- (IV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) propan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2i, 5R, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2,5-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético ácido 2- ( ( 2 S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2, 5-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 Rr 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R , 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( (S) -4, 4, 4-trifluoro-l- (W- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( R ) -4, 4, 4-trifluoro-1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 Rr 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxo-4- ( ( R) -4, 4, 4-trifluoro-1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) utan-2-il) morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( (S) -sec- butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( (R) -sec-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S, 5R,6R)-4-( (S)-l-( (S)-sec-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( {R) -sec-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-( ( (R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (R) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( ( (S) -3-metilbutan-2-il) sulfonil) butan-2-il) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( [2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- (piridin-4-ilsulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (22?, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( 2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (22?, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( ( 2-cianopropan-2-il ) sulfonil) -l-ciclopropiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( (2-cianopropan-2-il) sulfonil) -l-ciclopropiletil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (22?, 52?, 62?) -4- ( (S) -2- (N- { tert-butil) sulfamoil) -l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( (2S, 52?, 62?) -4- ( ( S) -2- (N- ( tert-butil) sulfamoil) -l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (22?, 52?, 62?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- { N- (2-fluorofenil) sulfamoil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( ( S) -l-ciclopropil-2- [ N- (2-fluorofenil) sulfamoil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5Rr 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( ( S ) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( [ 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( 5-fluoroindolin-l-il ) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( 5-fluoroindolin-l-il ) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( ( 2 R, bR, 6R) - 4 - { ( S) - 2 - ( N- { tert-butil) -N-metilsulfamoil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R , 6R ) -4- ( (S) -2- { N- ( ert-butil) -N-metilsulfamoil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( { 2 R, SR, 6R ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (morfolinosulfonil) etil) -3-oxomorfolin- 2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- (morfolinosulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R , 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( { R) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ( S ) -l-ciclopropil-2- ( (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5Rr 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -3- metilbutan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, SR) -4- ( (S) -1- ( fcert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il ) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2R, 5R, 6R) -4- ( ( R ) -1- ( tert-butilsulfonil ) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( ( R ) -1- ( tert-butilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5 R, 6R) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -4- ( ( S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan- 2-il) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (25, 5J?, 6R ) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil) butan-2-il) -5- (4-cloro-2-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -3- oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (22?, 5 R, 6R) - A - ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R) - A - ( (S) -2- (tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -6- (3, 4-diclorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) - A - ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R , 6R) - A - ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -6- (4-bromo-3-clorofenil) -4- ( (S) -2- ( ert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R , SR) -6- ( 4-bromo-3-clorofenil ) -4- ( (S) -2- ( ert-butiltio) -l-ciclopropiletil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R , 6R ) - A - ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S,5K, 6J?) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-cianofenil) -5- (4-clorofenil) -3- oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-cloro-2-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S, 5R, 6R) - 4 - ( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-2-fluorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R , 6R) - A - ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-metilfenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- (3-cloro-4-metoxifenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butiltio) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-cloro-4-metoxifenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5 R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1- ( - (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) butan-2-il) -2-meti1-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( { 2 R , 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-ii) acético; ácido 2- ( (2S, SR, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4-( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil)morfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (iV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetil ) morfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, bR, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- i (2S, 5J?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) sulfonil) etil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( {2R,5R,6R)-4-( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( (2S, 5K, 6fl) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2£, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2£, 5#, 6i¾) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -4, 4, 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( ert-butilsulfonil ) -4,4,4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-etil-3-oxomorfolin-2-il) acético; 2- ( (2S, 5i¾, 6R) -A- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxoraorfolin-2-il ) -N-cianoacetamida; 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-cianoacetamida ; 2- ( ( 2 R , 5R, 6R ) -4- ( (5) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil) acetamida; 2-( (25, 5J, 6R) -4- ( ( 5) -2- ( ert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- { 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) acetamida; 2- ( { 2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (cianometil) acetamida; 2-( (2S, 5R, 6R) -4- ( (5) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (cianometil) acetamida; 2- ( ( 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-fenilacetamida; 2-( ( 2 S, SR, 6i¾)-4-( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-fenilacetamida; 2- ( { 2 R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) - N- ( 2-fluorofenil ) acetamida; 2- ( (25, 5R, 6R) -4- ( (5) -2- ( tert-butilsulfonil) -1- ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (2- luorofenil) acetamida; 2- ( (22?, 52?, 62?) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il ) acetamida; 2- ( (2S, 52?, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il ) acetamida; 2-( (2J?, 5J¾, 6J¾) -4- ( (S)-2-(tert-butilsulfonil)-l-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( (2S, 5Rr 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida; 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N- (2,6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( (25, 51?, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( ( S) -l-ciclopropil-2- (IV- (2, 6-difluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( (21?, 51?, 61?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (N-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3- oxomorfolin-2-il ) acetamida; 2- ( (2S, 5R, 6R ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (W-fenilciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetamida; 2- ( (21?, 5i?, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( ( 2 S, 5R , 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) -4 , 4 , 4-trifluorobutan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetamida; 2- ( ( 2 R, 5 R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil ) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N-metilacetamida; 2- ( (2S, 5i?, 6?) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- { N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -W-metilacetamida; 2- ( (22?, 5J?, 6J?) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- (ZV- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N, N-dimetilacetamida; 2- ( (25, 5 R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- ( N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N, N-dimetilacetamida; 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il ) -N- (piridin-2-il) acetamida; 2- ( (2S, 5R, GR) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (S) -l-ciclopropil-2- {N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamido) etil) -3-oxomorfolin-2-il) -N- (piridin-2-il ) acetamida; (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3-ona; (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2- (2-hidroxietil) morfolin-3-ona; (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (£) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona; (2i?, bR, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil ) morfolin-3-ona; (2S, 5i, 6i?) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil)butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (R) -2,3- dihidroxipropil) morfolin-3-ona (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6-(3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) -2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) morfolin-3-ona; 3-( ( ( 2 R, 5 R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) -1, 1-dietilurea; 3- ( ( (2S, 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il ) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il)metil) -1, 1-dietilurea; tert-butil ( ( { 2R, 5R, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) carbamato; tert-butil ( ( (2S, 5 R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) metil) carbamato; { 2 R, R, 6R ) -2 - (aminometil) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona; y (2S, 5R, 6R ) -2 - (aminometil) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona; N- ( ( [ 2 R, 5 R, 6R ) -4- ( ( S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2- il)metil) acetamida; N-( ( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il)metil) acetamida; 2-( (2R,5R,6R) -4- ( ( S) -1- ( ert-butilsulfonil ) butan-2-il ) - 6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acetonitrilo; {2R, 5R, 6R) -2- ( ( lH-tetrazol-5-il ) metil ) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-i1 ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona; (2S, 5R, 6R) -2- ( (lH-tetrazol-5-il)metil) -4- ( (S) -1- (tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona; (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2-(isoxazol-5-ilmetil)morfolin-3-ona; (2R, 5R,6R) -2- ( ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-5-il ) metil ) -4- ( (S)-2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) morfolin-3-ona; (2S, 5R, 6R) -2- ( ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-5-il ) metil ) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil) -l-ciclopropiletil ) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil ) morfolin-3-ona; 2-( (2R,5R,6R)-4-( ( S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3- oxomorfolin-2-il) acetonitrilo; 2-( (2S,bR,6R)-4- ( ( S) -2- ( ert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acetonitrilo; (2R, 5R, 6R) -2- ( ( líí-1 , 2 , 4-triazol-5-il ) metil ) -4- ( (S) -2- ( ert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5-(4-clorofenil) morfolin-3-ona; (2S, 5R, 6R) -2- ( (1H-1,2, 4-triazol-5-il ) metil ) -4- ( (S) -2-( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) morfolin-3-ona; (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- ( -clorofenil) -2- ( (3-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il) metil) morfolin-3-ona; (2S, 5i¾, 6i) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( (3-metil-lH-1, 2, -triazol-5-il ) metil) morfolin-3-ona; N- ( (5) -2- ( (2«, 3J¾, 6J¾) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( ( 3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N- ( (5) -2- ( (2S, 3J? 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) - 6- ( (3-metil-líí-l, 2, 4-triazol-5-il) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-( (S)-2-( (2R, 5R, 6R) -2-( ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-5-il) metil ) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) -2- ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-{(S) -2- ( (2S, SR, 6R) -2- ( (1H-1, 2, 3-triazol-5-il ) metil ) -6-( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida; N- ( (S) -2- ( {2R, 5R, 6R) -2- ( ( lff-l , 2 , 4-triazol-5-il ) metil ) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida; N- ( (S) -2- ( (2S, 5i, 6f?) -2- ( ( lff-1 , 2 , 4-triazol-5-il ) metil ) - 6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida; N-({S) -2- ( (2R, 5R, 6R) -2- ( (lfí-tetrazol-5-il)metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -JV- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida; N-({S) -2- ( (2S, 5i, 62¾) -2- ( (lH-tetrazol-5-il) metil) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -6- ( 3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -2- ( ( l-itietil-lH-tetrazol-5-il) metil) morfolin-3-ona; (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) utan-2-il) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -2- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil) morfolin-3-ona; (2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -6- ( 3-clorofenil ) -5- (4-clorofenil) -2- ( (1- metil-lff-imidazol-2-il) metil ) morfolin-3-ona; N-((S) -2- ( (2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil ) ciclopropansulfonamida; N- ( (S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) - 6- ( (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida ; N-((S) -2- ( {2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) -6- ( (l-metil-lfí-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N- ( (S) -2- ( (2S, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -6- ( (l-metil-lfí-tetrazol-5-il)metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-((S) -2- ( {2R, 3R, 6R) -2- (3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) -6- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-{{S) -2- ( {2R, 3R, 6R) -2- ( 3-clorofenil ) -3- ( 4-clorofenil ) - 6- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil) -5-oxomorfolin) -2-ciclopropiletil ) -N- (2-fluorofenil) ciclopropansulfonamida; N-({S) -2- ( (2R, 3R, 6S) -2- ( 3-clorofenil ) -3- (4-clorofenil) -5-oxo- 6- (sulfamoilmetil) morfolin) -2-ciclopropiletil ) -N- (2- fluorofenil ) ciclopropansulfonamida ; N- ( (S) -2- ( (2S, 3i, 6S) -2- ( 3-clorofenil) -3- (4-clorofenil) - 5-???-6- (sulfamoilmetil) morfolin) -2-ciclopropiletil) -N- (2- fluorofenil) ciclopropansulfonamida; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -4- ( (S) -2- ( tert-butilsulfonil ) -1-ciclopropiletil) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- ( 3-clorofenil ) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( (2S,5R, 6R)-4- { ( S) -2- ( tert-butilsulfonil) -1-ciclopropiletil) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-clorofenil) -2-metil-3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4-( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 5f?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (2S, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2R, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- { {2R, 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (2Rr 3S) -2- (isopropilsulfonil) pentan-3-il) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( {2R, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (15, 25) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (25, 5R, 6R) -6- ( 3-clorofenil ) -5- ( 4-clorofenil) -4- ( (1 , 2 S) -l-ciclopropil-2- (isopropilsulfonil) propil) -3- oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (21?, 51?, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4-( (1S, 2R) -l-ciclopropil-2- ( isopropilsulfonil ) propil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5R, 6R) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -4- ( (1S,21?) -l-ciclopropil-2- ( isopropilsulfonil) propil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (21?, 5R, 62?) -4- ( (2S, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2-( (2S, 52?, 6?) -4- ( (2S, 3S) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (21?, 3S) -2- ( ert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2S, 51?, 61?) -4- ( (21?, 3S) -2- (tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (21?, 51?, 61?) -4- ( (2S, 32?) -2- ( tert-butilsulfonil)pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2-( (2S, 51?, 62?) -4- ( (2S, 32?) -2- ( tert-butilsulfonil) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) - 3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( (2i?, 5i?, 6R) -4- ( (2i?, 3R) -2- ( tert-butilsulfonil ) pentan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 52?, 6R ) -4- ( { 2 R, 3R ) -2- ( tert-butilsulfonil) entan-3-il) -6- (3-clorofenil) -5- (4-clorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2 R, 5i?, 6R ) -4- ( (5) -1- ( tert-butilsulfonil ) propan-2-il) -5- (4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético; ácido 2- ( (2S, 5i?, 6R ) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) propan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il ) acético; ácido 2- ( ( 2R , 5J?, 6J¾) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil ) butan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil ) -6- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-oxomorfolin-2-il) acético; o ácido 2-( (2S, 5R, 6R) -4- ( (S) -1- ( tert-butilsulfonil) butan-2-il) -5- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -3-oxomorfolin-2-il) acético.
40. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 39, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
41. Un método para tratar el cáncer en un sujeto que necesita del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 39, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de vejiga, mama, colon, recto, riñon, hígado, pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cérvico, tiroides, próstata, piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenosa crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodkin, linfoma de célula pilosa, linfoma de Burkett, leucemia mielogenosa aguda y crónica, melanoma, cáncer endometrial, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, u osteosarcoma .
MX2014003642A 2011-09-27 2012-09-26 Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer. MX352672B (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161539715P 2011-09-27 2011-09-27
US201161566449P 2011-12-02 2011-12-02
PCT/US2012/057389 WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2012-09-26 Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014003642A true MX2014003642A (es) 2014-08-26
MX352672B MX352672B (es) 2017-12-04

Family

ID=47071456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014003642A MX352672B (es) 2011-09-27 2012-09-26 Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9376425B2 (es)
EP (1) EP2760845B1 (es)
JP (1) JP6093770B2 (es)
AU (1) AU2012316055B2 (es)
CA (1) CA2850166C (es)
MX (1) MX352672B (es)
WO (1) WO2013049250A1 (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2952522B1 (en) 2007-01-31 2019-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
KR101623985B1 (ko) 2007-03-28 2016-05-25 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스티칭된 폴리펩티드
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
WO2012021876A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP2760845B1 (en) 2011-09-27 2016-11-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
TWI643868B (zh) 2011-10-18 2018-12-11 艾利倫治療公司 擬肽巨環化合物
EP2822572B1 (en) 2012-02-15 2020-06-10 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CA2864120A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
EP2914256B1 (en) 2012-11-01 2019-07-31 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
AU2014219075C1 (en) * 2013-02-19 2018-09-06 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
CA2902856C (en) 2013-02-28 2021-02-16 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
JP6377123B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-22 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
BR112016010564A2 (pt) 2013-11-11 2017-10-10 Amgen Inc terapia de combinação incluindo um inibidor de mdm2 e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos para tratamento de cânceres
KR102389552B1 (ko) 2014-04-17 2022-04-22 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Mdm2 저해제 및 이 저해제를 사용하는 치료 방법
CA2961029A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
CN106999541A (zh) 2014-09-24 2017-08-01 艾瑞朗医疗公司 拟肽大环化合物及其用途
AU2016209349B2 (en) 2015-01-20 2020-05-07 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the Androgen Receptor
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX2017011834A (es) 2015-03-20 2018-04-11 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos.
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
CN108368161A (zh) 2015-09-10 2018-08-03 艾瑞朗医疗公司 作为mcl-1调节剂的拟肽大环化合物
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
CA3042260C (en) 2016-11-01 2023-10-03 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
EP3689868B1 (en) 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
KR102564201B1 (ko) 2016-12-23 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
RU2019121527A (ru) 2016-12-23 2021-01-15 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
KR20210006356A (ko) 2018-04-04 2021-01-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해 조절제 및 연관된 사용 방법
WO2020041331A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
MX2021003158A (es) 2018-09-18 2021-07-16 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2.
CN110963958A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
EP4003974A1 (en) 2019-07-23 2022-06-01 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
TW202208347A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
CN115322126B (zh) * 2022-09-13 2023-04-28 九江学院 一种多芳烃类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1016828A (en) * 1961-11-13 1966-01-12 Mcneilab Inc Substituted morpholines and process for preparing same
DE3246148A1 (de) * 1982-12-14 1984-06-14 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5334720A (en) 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
WO1995023135A1 (en) 1991-03-07 1995-08-31 Fisons Corporation Diphenyl-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anti-convulsant and neuroprotective activity
DK0776324T3 (da) 1994-08-19 2002-10-07 Abbott Lab Endothelin-antagonister
ATE323697T1 (de) 1996-02-13 2006-05-15 Abbott Lab Neue benzo-1,3-dioxolyl-und benzofuranyl substituierte pyrrolidinederivate als endothelin antagonisten
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
TR200501137T2 (tr) 1997-08-04 2005-12-21 Abbott Laboratories Endotelin antagonistleri.
WO1999031507A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Eli Lilly And Company Peptidomimetic template-based combinatorial libraries
US6770658B2 (en) 1998-09-09 2004-08-03 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto
US7214540B2 (en) 1999-04-06 2007-05-08 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US6630006B2 (en) 1999-06-18 2003-10-07 The Regents Of The University Of California Method for screening microcrystallizations for crystal formation
US7195670B2 (en) 2000-06-27 2007-03-27 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US7052545B2 (en) 2001-04-06 2006-05-30 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
WO2002017912A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
AU2002228598A1 (en) 2000-11-20 2002-06-03 Parallel Synthesis Technologies, Inc. Methods and devices for high throughput crystallization
EP1358178A2 (en) 2001-01-30 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
ATE409181T1 (de) 2001-05-08 2008-10-15 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
WO2002094787A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
DE60225719T2 (de) 2001-12-18 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
US6860940B2 (en) 2002-02-11 2005-03-01 The Regents Of The University Of California Automated macromolecular crystallization screening
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
ES2314660T3 (es) 2004-05-18 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas cis-imidazolinas.
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
MX2007004551A (es) 2004-10-18 2007-05-23 Amgen Inc Compuestos tiadiazol y metodos de uso.
RU2411238C2 (ru) 2005-03-16 2011-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Цис-2,4,5-триарилимидазолины и их применение в качестве противораковых лекарственных средств
JP5180816B2 (ja) 2005-04-04 2013-04-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経変性疾患および認知症のためのジヒドロピリジン化合物
BRPI0619236A2 (pt) 2005-12-01 2011-09-20 Hoffmann La Roche derivados de 2,4,5-trifenil imidazolina, composição farmacêutica que os compreende, uso e processo para a sìntese dos mesmos
ES2389062T3 (es) 2006-01-18 2012-10-22 Amgen, Inc Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB)
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
AU2007269836A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Albany Molecular Research, Inc. Substituted piperidines that increase P53 activity and the uses thereof
US7888375B2 (en) 2006-07-19 2011-02-15 The University Of Georgia Research Foundation, Inc Pyridinone diketo acids: inhibitors of HIV replication
US7618989B2 (en) 2006-08-15 2009-11-17 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators
US20080045560A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Pyrrolidine and related derivatives useful as PR modulators
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
CA2680853C (en) 2007-03-23 2012-07-17 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
BRPI0809141A2 (pt) 2007-03-23 2014-08-26 Amgen Inc Composto, fabricação de um medicamento, e, composição farmacêutica
WO2008118454A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
CN101809002B (zh) 2007-07-09 2013-03-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物
EP2173728A2 (en) 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
WO2009011871A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
WO2009017822A2 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Amgen Inc. Pi3 kinase modulators and methods of use
AU2008309759A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Chiral CIS-imidazolines
US8134001B2 (en) * 2007-12-14 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
CL2008003798A1 (es) 2007-12-19 2009-10-09 Amgen Inc Compuestos derivados de heterobiciclos aromaticos sustituidos, inhibidores de pi3 quinasa; composicion farmaceutica; utiles en el tratamiento de cancer, melanomas, glioblastomas, entre otras enfermedades.
CN101945867A (zh) 2007-12-19 2011-01-12 安姆根有限公司 作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
WO2009082038A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for epilepsy
AU2009225984A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Chlorion Pharma, Inc. Substituted pyrrolidine and piperidine compounds, derivatives thereof, and methods for treating pain
EP2278973B1 (en) 2008-04-07 2011-11-02 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
US8415376B2 (en) 2008-05-30 2013-04-09 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
BRPI0919325A2 (pt) 2008-09-18 2021-03-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Pirrolidina-2-carboxamidas substituídas
US20110263647A1 (en) 2009-01-15 2011-10-27 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
EP2398791A1 (en) 2009-02-18 2011-12-28 Amgen, Inc INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS
US8729074B2 (en) 2009-03-20 2014-05-20 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
CA2760778A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
BRPI1016150A2 (pt) 2009-06-25 2016-04-19 Amgen Inc compostos heterocíclicos e seus usos.
AU2010265971B2 (en) 2009-06-25 2014-08-14 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses as inhibitors of PI3 K activity
WO2010151735A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AU2010265932B2 (en) 2009-06-25 2014-11-20 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EA201200321A1 (ru) 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8440693B2 (en) * 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
CN102153557B (zh) * 2011-01-21 2013-03-20 中国科学院上海有机化学研究所 具有乙二胺骨架的多手性中心氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途
EP2760845B1 (en) 2011-09-27 2016-11-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
AU2014219075C1 (en) 2013-02-19 2018-09-06 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
CA2902856C (en) 2013-02-28 2021-02-16 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
JP6377123B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-22 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
BR112016010564A2 (pt) 2013-11-11 2017-10-10 Amgen Inc terapia de combinação incluindo um inibidor de mdm2 e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos para tratamento de cânceres

Also Published As

Publication number Publication date
EP2760845A1 (en) 2014-08-06
EP2760845B1 (en) 2016-11-16
AU2012316055A1 (en) 2014-04-17
JP6093770B2 (ja) 2017-03-08
AU2012316055B2 (en) 2016-05-12
CA2850166C (en) 2019-12-03
WO2013049250A1 (en) 2013-04-04
US20140235629A1 (en) 2014-08-21
MX352672B (es) 2017-12-04
JP2014528002A (ja) 2014-10-23
CA2850166A1 (en) 2013-04-04
US9376425B2 (en) 2016-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9376425B2 (en) Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JP6077695B2 (ja) 癌の治療用ｍｄｍ２阻害剤としてのピペリジノン誘導体
EP2970237B1 (en) Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2958902B1 (en) Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US11407721B2 (en) CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration