MX2012011907A

MX2012011907A - Composicion para tratar tuberculosis en base a perclorato de 4-tioreido-iminometilpiridinio: metodo de preparacion y tratamiento.

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Publication number: MX2012011907A
Application number: MX2012011907A
Authority: MX
Inventors: Aleksander Sergeevich Gushchin; Tatiana Ivanovna Vinogradova; Petr Kazimirovich Yablonskiy; Gennady Adreevich Batyunin; Natalya Vyacheslavovna Zabolotnyh; Svetlana Nikolaevna Vasilieva; Alexey Vladimirovich Maligin
Original assignee: Joint Stock Company Pharmasyntez
Priority date: 2010-04-20
Filing date: 2011-04-12
Publication date: 2013-03-07
Also published as: US20130052265A1; WO2011132114A9; CA2794439C; CL2012002924A1; AP3382A; PE20130202A1; CN102844024A; WO2011132114A2; KR20130079387A; UA102970C2; AU2011244054A1; US9750727B2; EP2560630A2; MX339367B; BR112012027000A2; ZA201207189B; WO2011132114A3; AU2016265974A1; CA2794439A1; EA023213B1

Abstract

La presente invención se relaciona con el área de la industria químico-farmacéutica, específicamente, un nuevo tratamiento contra la tuberculosis que contiene, como ingrediente activo, perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio a un nivel terapéuticamente efectivo y seguro y excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un método de preparación del nuevo fármaco, proporcionando un alto rendimiento del nuevo tratamiento. El nuevo tratamiento presenta una actividad tuberculostática más elevada (200 veces más elevada) y una toxicidad más baja (2.4 veces más baja), comparada con un fármaco prototipo, y es estable durante el almacenamiento a largo plazo. Se puede usar el presente medicamento para tratar y prevenir todas las formas de TB pulmonar y extrapulmonar al utilizar el nuevo tratamiento en combinación con otros fármacos para tratar TB.

Description

COMPOSICIÓN PARA TRATAR TUBERCULOSIS EN BASE A PERCLORATO DE 4-TIOUREIDO-IMINOMETILPIRIDINIO: MÉTODO DE PREPARACIÓN Y TRATAMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la industria químico-farmacéutica, específicamente, a un nuevo tratamiento antituberculosis (TB) que contiene, como ingrediente activo, perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio en un nivel terapéuticamente efectivo y seguro y con excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, este nuevo producto se refiere a un método de preparación y a un método para tratar y prevenir todas las formas de TB pulmonar y extrapulmonar, mediante su uso en combinación con otros fármacos contra TB ANTECEDENTES La elevada tasa de mortalidad de TB constituye una cuestión de salud urgente. Globalmente, se estimaron 9 . 27 millones de casos de incidencia de TB en 2007 , de acuerdo con los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) . Esto representa un incremento de los 9 . 24 millones de casos de 2006 , 8 . 3 millones de casos de 2000 , y 6 . 6 millones de casos de 1990 . La mayoría de los casos totales estimados de 2007 sucedieron en Asia ( 55% ) y África ( 31% ) , con una pequeña proporción en el Mediterráneo Oriental ( 6 % ) , Europa ( 5% ) , y América ( 3 % ) . Los cinco países con mayor nivel de incidencia en 2007 fueron India (2.0 millones), China (1.3 millones), Indonesia (0.53 millones), Nigeria (0.46 millones), y Sudáfrica (0.46 millones). De los 9.27 millones de casos de incidencia, un estimado de 1.37 millones (15%) fueron VIH-positivo; 79% de estos casos de VIH-positivo tuvieron lugar en África y 11%, en el Sudeste de Asia.

Aunque la cantidad total de casos de incidencia de TB está en aumento en términos absolutos como resultado del crecimiento de la población, la cantidad de casos per cápita está en descenso. La tasa de disminución es lenta, a menos de 1% por año.

Globalmente, las tasas alcanzaron su nivel más alto con 142 casos por cada 100,000 habitantes en 2004. En 2007, hubo aproximadamente 139 casos de incidencia estimados por cada 100,000 habitantes. Las tasas de incidencia están descendiendo en cinco de las seis regiones de la OMS (la excepción es Europa, en donde las tasas son aproximadamente estables) .

Hubieron aproximadamente 0.5 millones de casos de TB resistentes a múltiples fármacos (TB-MDR) . Existen 27 países (de los cuales 15 se encuentran en Europa) que representan el 85% de todos esos casos. Los países más prominentes en término de cantidades totales de casos de TB-MDR son India (131,000), China (112,000) , Rusia (43,000) , Sudáfrica (16,000), y Bangladesh (15,000) . Para fines de 2008 , 55 países y territorios habían informado al menos un caso de TB extremadamente resistente a los fármacos (TB-XDR) [Informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2009 ] [http: //www.who . int/tb/publications/global_report/2009 / key_points/ru/index.html] .

Los logros notables en el control de TB están asociados con los tratamientos con fármacos . Ya existe una gran cantidad de dichos medicamentos para TB. Las primeras preparaciones químicas (estreptomicina, para-aminosalicilato de sodio, y tibón) surgieron a fines de la década de 1940 . Después, se desarrollaron ftivazida, isoniazida, y nuevas preparaciones químicas efectivas tales como etionamida, canamicina, florimicina, cicloserina, y protionamida, permitiendo el tratamiento individual más adecuado y efectivo. Después, se pusieron a disposición rifampicina, etambutol, y micobutina, que son fármacos muy efectivos para TB. Sin embargo, después apareció la Mycobacterium tuberculosis con considerable resistencia a estos nuevos fármacos .

En el tratamiento estándar para TB (para todas las formas de TB) , los fármacos para TB básicos y más efectivos son isoniazida (hidracida del ácido isonicotínico (INH) [M.D. Mashkovsky: Pharma Products, vol. 2 , Kharkov, Torsing, 1997 , p. 332 -333 , 341-342 ] , precursora de este nuevo desarrollo, y rifampicina [M.D. Mashkovsky: Pharma Products, vol. 2 , Kharkov, Torsing, 1997 , p. 332 -333 , 341-342 ; A.G. Khomenko: Chemotherapy of Pulmonary Tuberculosis, Moscú: Meditsina, 1980 , 279 p.]. Aunque la isoniazida muestra una buena efectividad terapéutica, es muy tóxica (LD50 es 150 mg/kg) , y su administración a largo plazo está asociada con trastornos digestivos, renales, emocionales, hematológicos , y alérgicos y hepatitis tóxica. La principal desventaja de la isoniazida es que la resistencia en M. tuberculosis se desarrolla rápidamente en el 70% de los pacientes y hasta un 30% de los pacientes de TB se convirten en portadores crónicos . El antibiótico semisintético rifampicina también es muy activo contra M. tuberculosis, aunque tiene efectos tóxicos elevados. Como con la isoniazida, la principal desventaja de la rifampicina es un rápido desarrollo de resistencia a la rifampicina de M. tuberculosis, que se observa en 40- 50% de los pacientes de TB y que significativamente disminuye la efectividad del fármaco. En los casos de TB resistente a la rifampicina, es necesario combinar la rifampicina con otros fármacos para TB (estreptomicina, isoniazida, etambutol, etc.) [M.D. Mashkovsky: Pharma Products, vol. 2 , Kharkov, Torsing, 1997 , p. 332 -333 , 341-342 ] . La resistencia de M. tuberculosis a los fármacos disponibles para TB hace necesario el desarrollo de nuevos tipos de tratamientos y su combinación.

El objetivo de la nueva preparación detallada en la presente es preparar un nuevo tratamiento para TB altamente efectivo que tenga mínimos efectos tóxicos y sea estable durante el almacenamiento.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN El medicamento es un nuevo tratamiento original para TB que contiene, como ingrediente activo, perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio en un nivel terapéuticamente efectivo y seguro y excipientes farmacéuticamente aceptables.

El perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio se obtiene haciendo reaccionar (exceso) 4-piridinio aldehido con tiosemicarbazida en soluciones de agua-etanol de 48 -55% de ácido perclórico a 80- 85 s C .

El fármaco para TB contiene un ingrediente activo de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio al 5 . 0- 90 . 0% p/p y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables al 100% p/p (% expresado por peso de la formulación total) .

La cantidad efectiva del ingrediente activo en la formulación es 5 a 1 , 000 mg.

El medicamento preferentemente contiene al menos un agente TB adicional, para producir un efecto sinérgico.

El tratamiento puede contener, como agentes TB adicionales, ingredientes activos tales como isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, amicacina, etambutol, y antibióticos de fluoroquinolona o sus combinaciones .

La preparación preferentemente puede estar en la forma de tabletas recubiertas (tabletas de liberación modificada con cubierta entérica), o tabletas combinadas, cápsulas, gránulos, supositorios, y suspensiones. La forma de la dosificación farmacéutica de la presente invención puede prepararse utilizando tecnologías convencionales [Pharmaceutical Technology. Dosage Form technology, 2nd Ed. , Moscú, 2006] .

La administración puede ser oral o parenteral. La dosis del medicamento depende de la edad, la condición y el peso del paciente, y la vía de administración.

Además del ingrediente activo, el medicamento puede contener excipientes tales como aglutinantes, materiales de relleno, conservadores, deslizantes, suavizantes, humectantes, dispersantes, emulsionantes, diluyentes, antioxidantes y/o propulsores y prolongadores [Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991] .

Los aditivos objetivo son preferentemente sacarosa, povidona, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico y etil acrilato, citrato de trietilo, macragol, talco, y colorante de óxido férrico, en las cantidades expresadas en porcentaje por peso del ingrediente activo: Sacarosa: 3.1 - 50.4 Povidona: 0.9 - 14.4 Celulosa microcristalina: 1 . 1 - 18 . 0 Dióxido de silicio coloidal: 0 . 2 - 3 . 6 Etilcelulosa: 0 . 2 - 3 . 6 Las técnicas más comunes para la preparación de tabletas son tres procesos tecnológicos: granulación húmeda, granulación seca y compresión directa.

Sin embargo, se propone un nuevo método para la preparación del nuevo tratamiento para TB.

Para esto, la técnica óptima es el procedimiento de granulación húmeda, que incluye mezclar, humedecer, granular, secar, pulverizar y tabletear [Dosage Forra technology, Ed. L.A. Ivanova, Moscú: Meditsina, 1991 , vol . 2 , p. 142 , 223 . ] .

El método comprende las siguientes etapas : (a) Los polvos de perclorato 4-tioureido-iminometilpiridinio, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, estearato de magnesio, povidona, celulosa microcristalina, hipromelosa (hidroxipropil metilcelulosa) , talco, polietilenglicol , propilenglicol , dióxido de titanio y óxido férrico amarillo se pasan en forma separada a través de tamices ; (b) Para preparar un humectante, se coloca agua fría purificada y povidona en un reactor y se mezclan durante 30 min. a 60 SC hasta que se obtiene una solución clara homogénea de color amarillo claro; (c) Para preparar la masa para el tableteado, se mezcla perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio y celulosa microcristalina durante 15 min. , después se agrega el humectante y se mezcla durante por al menos 15 min. hasta que se obtiene una masa homogénea, uniforme; (d) La masa obtenida en la etapa (c) se somete a granulación húmeda; (e) El material granulado húmedo obtenido en la etapa (d) se seca durante 20 min. a 0.2 mPa y 55±29C hasta que el contenido de humedad residual alcanza 1.0 - 2.0 %; (f) El material granulado seco obtenido en la etapa (e) se somete a pulverización y granulación seca, en donde se lo coloca en una tolva con tamiz vibratorio, y después con un antiadherente (aerosil, crospovidona, estearato de magnesio) , se coloca en un mezclador, evitando que se cree polvo, y se mezcla durante 15 min. para obtener la masa para el tableteado; (g) La masa para tableteado obtenida en la etapa (f) se comprime en una prensa para tabletas; (h) Se recubren los núcleos de las tabletas con suspensión acuosa que comprende una mezcla de hipromelosa, óxido férrico amarillo, macrogol, talco, propilenglicol , y dióxido de titanio para obtener el producto final.

Las tabletas finales son ovaladas, biconvexas, y recubiertas con una película de color amarillo a amarillo oscuro. Cuando se rompen, la zona de fractura de cada tableta es de color amarillo claro a amarillo verdoso.

El rendimiento del fármaco es del 99.47%. Utilizando este método, es posible obtener dicho rendimiento máximo .

También se propone un segundo método para la preparación del nuevo tratamiento para TB.

Este comprende los procedimientos de compresión directa y granulación húmeda, que incluye mezclar, humedecer, granular, rodar hasta un tamaño deseado, recubrir y secar [Dosage Form technology, Ed. L.A. Ivanova, Moscú: Meditsina, 1991, vol. 2, p. 142, 223] .

En este método, se combina el perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio con dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, y etilcelulosa; se mezcla el material mezclado con solución acuosa de 3.0-5.0% de povidona y 30.0-35.0 % de jarabe de azúcar; se granula y se rueda. Se secan los gránulos a 40-45eC hasta que el contenido de humedad residual alcanza 1.5-4.5 %.

Se recubren los núcleos de los gránulos utilizando una técnica establecida, en donde se utiliza un 20% de solución acuosa de copolímeros de ácido metacrílico y etil acrilato y suspensión pigmentada de talco y óxido férrico.

En el nuevo medicamento descrito en la presente se detalla un método para tratar y prevenir todas las formas de TB pulmonar y extrapulmonar en combinación con otros fármacos para TB.

Bajo este régimen de tratamiento, se pueden administrar fármacos en forma oral o parenteral (en forma subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal) con una sola dosis diaria de 20 mg/kg (1,200 mg/kg) , con una sola dosis máxima de 30 mg/kg (1,800 mg/día) .

Para retardar el desarrollo de la resistencia al fármaco en M. tuberculosis, se prescribe el fármaco junto con otros fármacos para TB o sus combinaciones (isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, amicacina, etambutol, antibióticos de fluoroquinolona) .

ACTIVIDAD BIOLÓGICA DEL NUEVO TRATAMIENTO MATERIALES Y MÉTODOS PARA ESTUDIAR LA ACTIVIDAD ANTITUBERCULOSA DEL NUEVO TRATAMIENTO 1. Evaluación de actividad in vitro (cultivos de microorganismos y métodos) Se utilizaron las siguientes cepas de microorganismos : 1) Cepas de ensayo de laboratorio de Mycobacterium tuberculosis complex, que se obtuvieron de Tarasevich State Scientific Research Institution for Standard!zation and Control of Biomedical Preparations, y que son sensibles a los fármacos para TB actuales : - M. tuberculosis Erdman; - M. tuberculosis H37Rv; - M. tuberculosis "Academia"; - M. bovis bovinus 8; 2) Cultivos con resistencia a múltiple fármacos aislados de pacientes con TB recientemente diagnosticada (14 cepas ) : No. 5419 StPIP, (St. Petersburg Institute of Phthisiopulmonology) , resistente a isoniazida (10 µg/ml) , rifampicina (40 µ9/p?1) , y estreptomicina (50 g/ml) ,- - No. 2483 StPIP, resistente a isoniazida (1 µg/ml) , rifampicina (40 µg/ml) , estreptomicina (5 y 10 µg/ml), rifabutina (40 µg/ml) , etambutol (2 µg/ml) ; - No. 3485 y No. 3589 StPIP, resistentes a isoniazida (1 µg/ml), rifampicina (20 y 50 µg/ml) , estreptomicina (50 µg/ml), canamicina (30 µg/ml) , etambutol (2 µg/ml), etionamida (30 µg/ml); - No. 3019 StPIP, resistente a isoniazida (1 n 25 g/ml), rifampicina (20 y 50 µg/ml)í estreptomicina y canamicina (30 y 50 µg/ml, respectivamente), etionamida (30 g/ml ) ; - No. 3655 StPIP, resistente a isoniazida (1 µg/ml) , rifampicina (20 y 50 µg/ml), estreptomicina (50 µg/ml) ( canamicina y etambutol (30 µg/ml) ; - No. 3689 StPIP, resistente a isoniazida (1 µg/ml) , rifampicina (20 M 50 µg/ml), estreptomicina (50 g/ml) , canamicina (30 µg/ml) ; - No. 3910 StPlP, resistente a isoniazida (1 µg/ml) , rifampicina (20 M 50 µg ml) , estreptomicina (50 µg/ml) , canamicina y etionamida (30 µg/ml) ; - No. 1201 StPIP, resistente a isoniazida (1 µg/ml) , rifampicina (20 µg/ml) , estreptomicina (50 µg/ml) , canamicina (30 µg/ml) , etam utol (2 µg ml); - No. 41 y No. 779 StPIP, resistentes a isoniazida (1 µg/ml) , rifampicina (20 y 50 µg/ml) , estreptomicina (50 µg/ml) ; - No. 1081 StPIP, resistente a rifampicina (20 µg/ml), estreptomicina (50 µg/ml); - No. 1719 y No. 1279 StPIP, resistentes a isoniazida (1 µg/ml), rifampicina (20 µg/ml) , estreptomicina (50 µg/ml) , canamicina y etionamida (30 µg/ml) ; 3) Microorganismos no específicos sensibles a preparaciones antimicrobianas (de la colección de StPIP, Roszdrav) : - bacilos gram-negativo : E. coli; coco gram-positivo : Staphylococcus aureus, Streptococcus aureus, Corynebacterium pseudodiphtericum (diphtheroide) .

La actividad antimicrobiana del perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio se estudió utilizando un método común de dilución doble en serie en medios nutrientes dependiendo de las propiedades biológicas de las cepas de ensayo : - Medio sintético de Soton con 10% de suero normal (para micobacterias) ; - Caldo azucarado (para bacterias gram-positivas y gram-negativas ) .

La suspensión microbiana se preparó ex tempore a la concentración de trabajo de 5xl06 células/ml.

Las dosis de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio se estudiaron en rangos de 100-0.19 µg/ml/ y se realizaron 3 ensayos repetidos para cada cultivo. Se agregó una muestra de 0.2 mi de suspensión de cepas de ensayo a cada tubo de ensayo y control: se utilizó un método de cultivo superficial en placas para la suspensión micobacteriana y se utilizó un método de cultivo profundo en placas para la suspensión de bacterias no específicas. El crecimiento bacteriano no específico y el crecimiento micobacteriano se midieron después de 24 horas y 7-10 días, respectivamente. El criterio de actividad fue la concentración más baja del nuevo tratamiento en los medios para inhibir completamente el crecimiento bacteriano (concentración mínima inhibitoria, MIC, µg/ml) .

La cepa M. bovis bovinus 8 sensible a los fármacos para TB se utilizó en los modelos experimentales de tuberculosis . 2. Evaluación del efecto terapéutico del nuevo tratamiento.

Para este propósito, se utilizó el indicador de efectividad del tratamiento (ITE) (%) . El ITE es un cambio relativo, que comprende la comparación de la gravedad de la infección de TB en grupos de control y en animales que reciben el nuevo tratamiento. Se calcula mediante la siguiente fórmula: X 100 ITE (%) = nc en donde nc y nt son los valores principales en los grupos de control y de ensayo, respectivamente.

El ITE positivo (efecto-más) indica ya . sea un descenso en la prevalencia o un aumento en la actividad terapéutica de fármacos para TB combinados con el nuevo tratamiento .

El ITE negativo (efecto-menos) indica ya sea un aumento en la prevalencia o un descenso en la actividad terapéutica del fármaco para TB combinado con el nuevo tratamiento.

Cuando se evalúa la actividad de los fármacos comparadores, el ITE se calculó de una manera similar y se designó utilizando símbolos comunes (la primera letra del nombre del fármaco) .

El grado de las relaciones en las variaciones de efectos terapéuticos se midió utilizando el rango del coeficiente de correlación (r) y el coeficiente de regresión de Y y X. Para este propósito se utilizaron los métodos de Student-Fisher. 2. Actividad antimicrobiana in vitro del nuevo tratamiento En la Tabla 1, se consignan los datos acerca del efecto del nuevo tratamiento sobre el crecimiento de las cepas de ensayo de Mycobacteriu tuberculosis co plex, que son sensibles a los fármacos para TB actuales.

Tabla 1 Efecto del nuevo tratamiento sobre el crecimiento de las cepas de ensayo de la micobacteria, sensibles a los fármacos (la densidad de la suspensión micobacteriana es 106 células/ml) Como se puede apreciar de la Tabla 1, el nuevo tratamiento inhibió el crecimiento de las cepas de ensayo a una concentración en el rango de 1.56 µg/ml a 6.25 µ?/p?? . El fármaco mostró su más elevada actividad inhibidora contra M. bovis bovinus 8. La principal inhibición de crecimiento micobacteriano (++) se detectó a una concentración de 0.19 µg/ml; y una inhibición completa (MIC), a una concentración de 1.56 g/ml . Las siguientes cepas se proveen en orden descendiente de efecto inhibidor: ¦ M. tuberculosis Erdman (MIC = 3.125 µg/ml) ¦ M. tuberculosis H37RV M M. tuberculosis "Academia" (MIC=6.25 g/ml) Se estudió la actividad del perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio contra cocos gram-positivo [Staphylococcus aureus, Streptococcus aureus) y bacilos gram-positivo y gram-negativo (E.coli y diphtheroide) a fin de determinar el rango de actividad microbiana del perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio . En la Tabla 2 se consignan los resultados del estudio.

Tabla 2 Efecto del nuevo tratamiento sobre el crecimiento de las cepas de ensayo de microorganismos gram ( + ) y gram (-) (la densidad de la suspensión microbiana es 106 células/mi) Como se puede apreciar de la Tabla 2 , aún a concentraciones elevadas (100 µg/ml) en el medio, el nuevo tratamiento no afectó el crecimiento de los microorganismos gram-positivo y gram-negativo.

La actividad inhibitoria del nuevo tratamiento contra la micobacteria sensible a los fármacos se estudió en 14 aislados clínicos, de los cuales 2 (14.3%) aislados fueron resistentes a 6 fármacos para TB, 7 (50%) a 5 fármacos para TB, 1 (7.1%) a 4 fármacos para TB, 3 (21.4%) a 3 fármacos para TB, y 1 (7.1%) a 2 fármacos para TB (ver Tabla 3) .

Tabla 3 Efecto del nuevo tratamiento sobre el crecimiento de los aislados clínicos de M. tuberculosis resistentes a los fármacos (la densidad de la suspensión micobacteriana es 5xl06 células microbianas/mi ) ensayo demostró que el nuevo tratamiento inhibió el crecimiento de todos los aislados clínicos resistentes a los fármacos : ¦ 14.3% (2 cepas) - a una dosis de 1.56 µg/ml; - 50.0% (7 cepas) - a una dosis de 3.125 µg/ml,· ¦ 28.6% (4 cepas) - a una dosis de 6.25 µg/ml; ¦ 7.1% (1 cepa) - a una dosis de 50.0 µg/ml .

Notablemente, el nuevo tratamiento fue efectivo contra cepas resistentes a 5-6 fármacos para TB, en donde la MIC para 88.8% de los cultivos fue 3.125-6.25 µg/ml .

Por ende, los estudios in vitro demostraron que el nuevo tratamiento : • mostró una actividad antimicrobiana selectiva sólo contra M. tuberculosis; • tuvo una actividad antituberculosa marcada tanto contra cepas sensibles a los fármacos como las resistentes a los fármacos de M. tuberculosis. 1.2 Efectividad del nuevo tratamiento utilizado como monoterapia en tuberculosis experimental en ratones El estudio se realizó en 200 ratones macho blancos no criados con un peso de 18 a 20 g. En estos ratones, la cepa M. bovis bovinus 8 ocasionó un cuadro clínico de tuberculosis generalizada, y los focos específicos de inflamación se visualizaron en el día 11 después de la infección. Comenzando desde este día, se administraron los fármacos estudiados a los animales del ensayo.

En el día 52 después de la infección, la tasa de letalidad en el grupo de control (animales infectados sin tratamiento) fue de 95.8% (Tabla 4) .

Con una dosis de 10, 20, y 30 mg/kg el nuevo tratamiento redujo la letalidad en 31.6%, 73.9%, y 97.5%, respectivamente (Tabla 4) . El efecto protector del fármaco también se percibió en la reducción de la pérdida de peso de los ratones infectados. Con una dosis de 10, 20, y 30 mg/kg el fármaco disminuyó la pérdida de peso en 5.3%, 21.5%, y 19.0%, respectivamente (Tabla 4) .

Tabla 4 Efecto protector del nuevo tratamiento, medido según la tasa de letalidad y los cambios del peso corporal de los ratones infectados con M. bovis bovines 8 Nota: ITE = indicador de efectividad del tratamiento Por lo tanto, las elevadas características protectoras y terapéuticas del fármaco utilizada como monoterapia en ratones con tuberculosis experimental indican que puede ser considerado como un remedio antimicobacteriano efectivo. Estos resultados están en línea con la capacidad del fármaco para inhibir el crecimiento in vitro de la cepa M. bovis bovinus 8 (Tabla 1) . 2. Efectividad del nuevo tratamiento utilizada como monoterapia en tuberculosis experimental en conejos El estudio se realizó en 18 conejos chinchilla infectados con M. bovis bovinus 8 en venas auriculares marginales. Comenzando desde el día de la infección, se administró el nuevo tratamiento a los conejos (n=6) per os con una dosis de 20 mg/kg durante 2 meses. Grupos de comparación: conejos infectados sin tratamiento (infección en grupo de control, n=6) y conejos infectados tratados con isoniazida (15 mg/kg, per os, n=6). En la Tabla 5 se consignan los resultados del experimento.

Tabla 5 Efecto protector del nuevo tratamiento, medido según la tasa de letalidad y los cambios del peso corporal de los conejos infectados con M. bovis bovinus8 Como se puede observar de la Tabla 5, el fármaco, comparado con isoniazida, fue más efectiva para evitar la muerte de los conejos por la infección de TB y para aumentar su peso corporal (en promedio, en 77.17% contra 74.67%) . 2.1. Efecto del nuevo tratamiento en la terapia de fármacos para TB en tuberculosis experimental en ratones El estudio se realizó en 250 ratones macho blancos no criados. Se compararon seis combinaciones del nuevo tratamiento (20 mg/kg, per os) con fármacos para TB de actividad específica diferente. Los grupos de tratamiento recibieron monoterapia con los fármacos para TB de ensayo en dosis terapéuticas promedio. En todos los grupos, se comenzó el tratamiento en el día 12 después de la infección, cuando se confirmaron cambios inflamatorios específicos en los pulmones por medio de autopsia en los ratones del grupo de control de la infección. Se evaluaron los resultados después de 42 días ( 6 semanas) de tratamiento.

El efecto del nuevo tratamiento sobre la efectividad terapéutica de los fármacos para TB, según la medición de la severidad del daño de los órganos, varió conforme las propiedades de los fármacos de ensayo (Tabla 6 ) . Los fármacos para TB se dividieron en 3 grupos según las interacciones con el nuevo tratamiento .

Grupo 1. Fármacos para TB que poseen interacciones sinérgicas con el nuevo tratamiento (incremento de la efectividad terapéutica reflejada por los indicadores del daño de los órganos) : • Isoniazida: La efectividad terapéutica se incrementó en promedio en un 13 . 9% , con una variación desde 3 . 6% (un descenso en el coeficiente del peso del hígado) hasta 25% (un descenso en los niveles de las CFU - unidades formadoras de colonias - del bazo) ; • Amicacina: La efectividad terapéutica se incrementó en promedio en un 11 . 34% , con una variación desde 34 . 6% (un descenso en el coeficiente del peso del hígado, p< 0.001) hasta 1.8% (un descenso en el indicador del daño del pulmón) .

Grupo 2. Fármacos para TB que proporcionan un incremento de la efectividad terapéutica, según la medición de la mayoría de los indicadores del daño de los órganos (tres de cinco) : • Rifampicina: La efectividad terapéutica se incrementó en un 9.66% debido a un descenso en los coeficientes de peso del pulmón (en 18.2%, p < 0.05) , bazo (en 34.6%, p < 0.01) , e hígado (en 1.6%) , aunque con un incremento en los niveles de las CFU en un 6.19%; • Rifabutina: La efectividad terapéutica se incrementó en un 7.68% debido a un descenso en los coeficientes de peso del pulmón (en 12.4%) y bazo (en 20.6%, p < 0.05) y en las tasas de aislamiento de la M. tuberculosis, aunque con un incremento tanto del coeficiente de peso del hígado como del índice de daño pulmonar (en 0.4% y 7.4%, respectivamente); • Etambutol : La efectividad terapéutica se incrementó en un 11.44% debido a un descenso en los coeficientes de peso del bazo (en 22.1%) e hígado (8.9%) y en los niveles de la CFU en el bazo (en 33.3%) , aunque con un incremento tanto del índice de daño pulmonar como de índice de peso del pulmón (en 4.0 y 3.1 %, respectivamente).

Grupo 3. Fármacos para TB que actúan con el nuevo tratamiento en una manera antagónica: • Ofloxacina: La efectividad terapéutica se redujo en un 6.2%, con un descenso en los indicadores que varía desde 4.65% hasta 11.9%, excepto por un incremento en el índice de daño pulmonar en un 2.6%.

En la Tabla 7 se indica la actividad fagocitaria de los macrófagos peritoneales (pMP) en los grupos de ensayo. Como se puede apreciar de dicha tabla, la actividad macrófaga promedio de los pMP durante la monoterapia con el nuevo tratamiento fue similar a la actividad de los ratones intactos (132.41 contra 154.97) . El nuevo tratamiento activó aquellos fármacos que disminuyeron la efectividad de la fagocitosis durante la monoterapia. La fagocitosis se activó cuando se utilizó el nuevo fármaco en combinación con rifampicina (incremento de 1.4 veces, de 71.43 a 99.12), rifabutina (incremento de 1.3 veces, de 66.88 a 83.55), y ofloxacina (incremento de 1.2 veces, de 95.14 a 111.66) . La actividad de los pMP fue disminuida cuando se utilizó el nuevo fármaco en combinación con isoniazida (disminución de 1.2 veces, de 77.66 a 66.54) , etambutol (disminución de 1.3 veces, de 106.35 a 81.95), y amicacina (disminución de 2.8 veces, de 193.42 a 68.29) .

En la Tabla 7 se consignan los índices morfológicos obtenidos para seis fármacos para TB, que se utilizaron como monoterapia y en combinación con el nuevo tratamiento. Esta última, en combinación con rifampicina, isoniazida, ofloxacina, etambutol, y amicacina, mejoró los indicadores de daño del pulmón en 16.9 - 10.1 - 3.24 - 3.19 y 2.56%, respectivamente. El índice de daño pulmonar se incrementó (en 15.9%) sólo cuando se utilizó el nuevo tratamiento en combinación con rifabutina.

En la Tabla 8 se consigna la clasificación de los fármacos para TB según la efectividad terapéutica de estos fármacos utilizados en combinación con el nuevo tratamiento, según la medición de los ensayos integrales aplicando análisis correlativo. Hubo tres combinaciones con efecto positivo máximo en siete ensayos de daño (20 casos) . De estas combinaciones, las combinaciones principales fueron rifabutina + el nuevo tratamiento y rifampicina + el nuevo tratamiento (cada una en 7 casos) . Las combinaciones menos frecuentes fueron amicacina + el nuevo tratamiento (4 casos) e isoniazida + el nuevo tratamiento (2 casos) . Se observó una efectividad terapéutica débil para la combinación del nuevo tratamiento con ofloxacina o etambutol .

Tabla 6 Efecto del nuevo tratamiento sobre la efectividad terapéutica de los fármacos para TB utilizadas en combinación (42 días de tratamiento) 5 10 Tabla 6, continuación 5 - - Tabla 7 Efecto del nuevo tratamiento sobre la actividad de los fármacos para TB, según la medición por la actividad morfológica Tabla 8 Clasificación del fármaco para TB según la efectividad terapéutica de estos fármacos en combinación con el nuevo tratamiento Por lo tanto, el nuevo tratamiento exhibe una marcada actividad inhibitoria estrictamente selectiva contra Micobacteria tuberculosis ya sea sensible o resistente los fármacos para TB actuales. El nuevo tratamiento es un agente tóxico bajo y no causa un daño significativo estructural ni funcional a los órganos y sistemas vitales ni tampoco irritación de la mucosa gastrointestinal.

El nuevo tratamiento exhibe toxicidad embrionaria moderada, principalmente si se la administra durante la organogénesis, y tiene una actividad selectiva según la sensibilidad individual de los animales. El nuevo tratamiento parece tener un efecto teratogénico, en forma de malformaciones del esqueleto que no ponen en peligro la vida, retraso en la osificación del esternón y las extremidades, edemas, y hemorragias subcutáneas, sólo a una dosis de 100 mg/kg (cinco veces la dosis terapéutica) cuando se le administra durante la organogénesis. No causa alteraciones en el desarrollo de la placenta y la formación del sexo. La administración continuada del nuevo tratamiento no tiene efecto en la función reproductiva y el desarrollo de la descendencia en animales .

El nuevo tratamiento no tiene propiedades alergénicas, inmunotóxicas o mutágenas .

En base a los datos consignados anteriormente, es razonable concluir que se ha desarrollado en comparación con el fármaco prototipo una nueva medicamento con una actividad tubérculostática más elevada (200 veces más elevada) y una toxicidad más baja (2,4 veces más baja) .

En combinación con otros fármacos para TB (rifabutina, rifampicina, isoniazida, amicacina, y etambutol) , el nuevo tratamiento incrementó la efectividad terapéutica, en comparación con la monoterapia con el nuevo tratamiento solo.

El nuevo tratamiento es estable durante el almacenamiento, y su apariencia, características físicas y propiedades biológicas permanecen estables durante 3 años.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar (sin limitar el alcance de las reivindicaciones) las variantes más preferibles de lamodalidad de la invención y prueban la posibilidad de preparar el nuevo tratamiento.

Ejemplo 1 La formulación es en forma de dosificación por tableta y presenta la siguiente composición (expresada en porcentaje por peso del núcleo de la tableta) .

Composición por tableta: Tabletas de liberación modificada de 100, 200, 400, 800 y 1000 mg Composición por tableta, mg: Tabletas con cubierta entérica de 200, 400, 500, 600 y 800 mg Composición por tableta, mg: Ejemplo 2 La formulación es en forma de dosis sólida: gránulos recubiertos. La cubierta se aplica para proveer estabilidad a la composición durante el almacenamiento y para mejorar la apariencia y las propiedades organolépticas.

Dosis en forma de gránulos recubiertos Composición por 100 g: La composición de la cubierta (expresada en porcentaje por peso del núcleo del gránulo) puede ser de la siguiente manera: Copolímeros de ácido metacrílico y etil acrilato: 3.0 -4.0 Acetato de trietilo: 0.8 - 1.2 Macrogol: 0.2 - 0.4 Talco: 0.9 - 1.3 Colorante óxido férrico: 0.2 - 0.3.

Ejemplo 3 Pildoras de 100, 200, 300 y 400 mg Composición por pildora: Ejemplo 4 Cápsulas de 50, 100, 200, 300 y 400 mg Composición por cápsula: Ejemplo 5 Dosificación en forma de suspensión Polvo de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio para suspensión oral (ampollas de 100 mi) 200 mg/5 mi, 300 mg/5 mi, 400 mg/5 mi Composición por 100 mi: Todos los componentes y las proporciones de los componentes se determinan experimentalmente y son óptimos , lo que hace posible preparar un tratamiento de TB que cumpla con los requisitos de las autoridades farmacéuticas del estado. Ejemplo 6 Supositorios rectales de 50, 100, 200 y 300 mg Ejemplo 7 (Aditivos para perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio 44,5% p/p) Se colocan en un mezclador los polvos tamizados de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio en una cantidad de 70,0 g; 5,0 g de celulosa microcristalina; 1,0 g de dióxido de silicio coloidal, y 1,0 g de etilcelulosa y se mezclan durante 5-10 min. a una velocidad de 25 rpm. A la mezcla resultante se le agrega una solución acuosa de povidona y sacarosa, conformada por 4.0 g de povidona, 14.0 g de sacarosa, y 28 mi de agua; se pasa la masa húmeda por un granulador; los gránulos húmedos se hacen rodar hasta lograr el tamaño deseado y se secan a 40-452C hasta que el contenido de humedad residual de los gránulos alcance 1.5-4.5%. Los núcleos de los gránulos resultantes se pasan por tamices de I.0-3.0 mm. Los núcleos de los gránulos de 1.0-3.0 mm de diámetro se recubren con una película mediante una suspensión preparada en base a copolímeros de ácido metacrílico.

Se mezcla un total de 0.85 g de talco y 0.2 g de colorante de óxido férrico con 0.2 g de macrogol y 5 mi de agua a fin de obtener una consistencia cremosa y después se mezcla con 3.0 g de copolímero de ácido metacrílico disperso en 15 mi de agua. Los núcleos de los gránulos, al calentarlos hasta 45-50 aC, se recubren con una película, con mezclado constante y secado simultáneo con aire caliente a fin de obtener 100.0 g de gránulos con recubrimiento uniforme. Los gránulos obtenidos cumplen con los requisitos de las autoridades farmacéuticas del estado.

Ejemplo 8 (Aditivos para perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio II.0% p/p) Los aditivos son los mismos que los del Ejemplo 6, aunque las cantidades de los componentes son diferentes.

Se colocan en un mezclador los polvos tamizados de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio en una cantidad de 90.0 g; 1.0 g. de celulosa microcristalina; 0.2 g. de dióxido de silicio coloidal y 0.2 g. de etilcelulosa y se mezclan durante 5-10 min. a una velocidad de 25 rpm. A la mezcla resultante se le agrega una solución acuosa de povidona y sacarosa, conformada por 0.8 g de povidona, 2.8 g de sacarosa y 6 mi de agua; se pasa la masa húmeda por un granulador; los gránulos húmedos se hacen rodar hasta lograr el tamaño deseado y se secan a 40-45 aC hasta que el contenido de humedad residual de los gránulos alcance 1.5-4.5%. Los núcleos de gránulo resultantes se pasan por tamices de 1.0-3.0 mm. Los núcleos de los gránulos de 1.0-3.0 mm de diámetro se recubren con una película mediante una suspensión preparada en base a copolímeros de ácido metacrílico.

Se mezcla un total de 0.85 g de talco y 0.2 g de colorante de óxido férrico con 0.2 g de macrogol y 5 mi de agua a fin de obtener una consistencia cremosa y después se mezcla con 3.0 g de copolímero de ácido metacrílico disperso en 15 mi de agua. Los núcleos de los gránulos, al calentarlos hasta 45-50aC, se recubren con una película, con mezclado constante y secado simultáneo con aire caliente a fin de obtener 100.0 g de gránulos con recubrimiento uniforme. Los gránulos obtenidos son de color amarillo o rojo, de forma redondeada o irregular y cumplen con los requisitos de las autoridades farmacéuticas del estado.

Ejemplo 9 (Aditivos para perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio 100% p/p) Los aditivos objetivo son los mismos que los del Ejemplo 6, aunque las cantidades de los componentes son diferentes. Se colocan en un mezclador los polvos tamizados de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio en una cantidad de 50.0 g; 9.0 g de celulosa microcristalina; 1.8 g de dióxido de silicio coloidal y 1.8 g de etilcelulosa y se mezclan durante 5-10 min a una velocidad de 25 rpm. A la mezcla resultante se le agrega una solución acuosa de povidona y sacarosa, conformada por 7.2 g de povidona, 25.2 g de sacarosa, y 50 mi de agua; se pasa la masa húmeda por un granulador; los gránulos húmedos se hacen rodar hasta lograr el tamaño deseado y se secan a 40-45sC hasta que el contenido de humedad residual de los gránulos alcance 1.5-4.5%. Los núcleos de los gránulos resultantes se pasan por tamices de 1.0-3.0 mm. Los núcleos de los gránulos de 1.0-3.0 mm de diámetro se recubren con una película mediante una suspensión preparada en base a copolímeros de ácido metacrílico. Se mezcla un total de 0.85 g de talco y 0.2 g de colorante de óxido férrico con 0.2 g de macrogol y 5 mi de agua a fin de obtener una consistencia cremosa y después se mezcla con 3.0 g de copolímero de ácido metacrílico disperso en 15 mi de agua.

Los núcleos de los gránulos, al calentarlos hasta 45-50 aC, se recubren con una película, con mezclado constante y secado simultáneo con aire caliente a fin de obtener 100.0 g de gránulos con recubrimiento uniforme. Los gránulos obtenidos cumplen con los requisitos de las autoridades farmacéuticas del estado.

Ejemplo 10 Los polvos de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, estearato de magnesio, povidona, celulosa microcristalina, hipromelosa, talco, macrogol, propilenglicol , dióxido de titanio y óxido férrico amarillo, todos en las cantidades requeridas en el Ejemplo 1, se pasan en forma separada por tamices .

Para preparar un humectante, se colocan cantidades estimadas de agua fría purificada y povidona en un reactor y se mezcla durante 30 min. a 60aC hasta que se obtiene una solución clara, homogénea, de color amarillo claro. Se colocan en un mezclador cantidades estimadas de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio y celulosa microcristalina y se mezclan durante 15 min, y después se agrega un humectante y se mezcla durante al menos 15 min hasta obtener una masa homogénea y uniforme. Se somete la masa a granulación húmeda.

El material granulado húmedo se seca durante 20 min a 0 . 2 mPa y 55±2aC hasta que el contenido de humedad residual alcanza 1 . 0 - 2 . 0 . El material granulado seco se somete a pulverización y granulación seca, y se lo coloca en una tolva con tamiz vibratorio, y después se coloca el material granulado seco y los polvos medicinales (aerosil, crospovidona y estearato de magnesio) en un mezclador, evitando que se cree polvo; el semi-producto se mezcla durante 15 min para obtener la masa para el tableteado. La masa resultante se comprime en la prensa para tabletas.

Los núcleos de las tabletas se recubren con una película mediante suspensión acuosa que contiene una mezcla de hipromelosa, óxido férrico amarillo, macrogol, talco, propilenglicol y dióxido de titanio a fin de obtener el nuevo tratamiento, según la reivindicación 1 .

Ejemplo 11 (Aditivos para perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio 20 . 0% p/p) Se colocan en un mezclador los polvos tamizados de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio en una cantidad de 200 . 0 g; 16 . 0 g de almidón de papa seco; 12 . 0 g de celulosa microcristalina, 8 . 0 g de crospovidona; 2 . 0 g de dióxido de silicio coloidal y 2 . 0 g de estearato de magnesio y se los mezcla durante 5-10 min a una velocidad de 50 rpm hasta que se obtiene una distribución uniforme del ingrediente activo. El contenido de humedad de la mezcla es 1-3%. La masa resultante se coloca en máquinas automáticas para llenado de cápsulas y se vierte en cápsulas. Se quita el polvo suelto adherido a las cápsulas, las que después se envasan ya sea en botellas plásticas o en ampollas. El rendimiento es 1,000 cápsulas del nuevo tratamiento con un peso total de 240.0 g o 0.24 g ± 10%, cada cápsula contiene 0.20 g ± 10% de ingrediente activo. Las cápsulas obtenidas cumplen con todos los requisitos para productos farmacéuticos.

Ejemplo 12 (Aditivos para perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio 33.3% p/p) Los aditivos son los mismos y en la misma cantidad que los del Ejemplo 1, aunque se toma almidón de maíz en lugar de almidón de papa y el perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio se toma en una cantidad de 180 g. El rendimiento es de 1,000 cápsulas del nuevo tratamiento con un peso total de 240.0 g o 0.24 g + 10%, cada cápsula contiene 0.20 g ± 10% de ingrediente activo. Las cápsulas obtenidas cumplen con todos los requisitos para productos farmacéuticos .

Ejemplo 13 (Aditivos para perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio 9.1% p/p) Los aditivos son los mismos y en la misma cantidad que los del Ejemplo 1, aunque se toma estearato de calcio en lugar de estearato de magnesio y el perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio se toma en una cantidad de 220 g. El rendimiento es de 1,000 cápsulas del nuevo tratamiento con un peso total de 240.0 g o 0.24 g ± 10%, cada cápsula contiene 0.20 g ± 10% de ingrediente activo. Las cápsulas obtenidas cumplen con todos los requisitos para productos farmacéuticos .

Ejemplo 14 La fabricación de supositorios involucra un proceso de moldeo. Se calcula que las cantidades de ingredientes tienen un rendimiento de 100 supositorios. Un total de 5.0 g de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio, 4.0 g de ß-ciclodextrina, y 1.0 g de glicerol se colocan en un molino y se muelen durante 30 min. La suspensión resultante se mezcla en un reactor con 15.0 g de base de supositorio y macrogol y se calienta hasta 45QC. El concentrado resultante se enfría y después se muele durante 3 h en un molino de tres rodillos para ungüentos a fin de obtener la dispersión requerida del nuevo tratamiento. Se mezcla el concentrado final con 35.0 g de base de supositorio y macrogol a 482C hasta obtener una masa uniforme. La mezcla resultante se vierte en moldes y se envasa. El rendimiento es de 100 supositorios que cumplen con los siguientes requisitos: masa promedio y uniformidad de la masa: 0.60 g ± 5%; temperatura de fusión: no más de 372C; cantidad de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio por supositorio: 0.05 (0.046-0.054).

Ejemplo 15 Los polvos tamizados de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio en una cantidad de 4.0 g. ; 0.40 g de ß-ciclodextrina; y 1.40 g de povidona se colocan en un molino de bolas y se muelen durante 3 h. Al complejo resultante, se le agregan polvos tamizados de sacarosa de 3.95 g.; 0.20 g de ácido cítrico y 0.01 g. de saborizante de vainilla y se muelen durante 1 h. Se coloca el polvo molido en un mezclador y se mezcla con 0.04 g de dióxido de silicio coloidal durante 5-10 min a una velocidad de 50 rpm hasta obtener una mezcla uniforme. La mezcla resultante se coloca automáticamente en ampollas, 10.0 g por cada ampolla. Las ampollas se sellan herméticamente con tapas y se envasan en una caja, con una cuchara de 5 mi. La suspensión obtenida cumple con los siguientes requisitos: variación del contenido de la ampolla: 9.7 g a l.,3 g; contenido de agua en el polvo: no más de 2%; pH: 5-8; estabilidad de la sedimentación de la suspensión: no más de 24 hs .

Para administración oral, se debe disolver el polvo con 90 mi de agua hasta la marca y utilizar una cuchara de 5 mi. Cada 100 mi de la suspensión contiene 20 dosis y cada una contiene 200 mg de ingrediente activo de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio .

Ejemplo 16 Preparación combinada en forma de cápsulas de 100 mg + 100 mg, 150 mg + 200 mg (rifampicina + perchlozone) Composición por cápsula:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para tratar la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar que contiene un ingrediente activo de perclorato de 4-tioureido-iminometilpiridinio al 5.0-90.0% p/p y excipientes farmacéuticamente aceptables hasta el 100% p/p, ambos expresados como porcentaje en peso de la formulación.

2. Una composición farmacéutica para tratar la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar como se describe en la reivindicación 1, que contiene sacarosa, povidona, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, y etilcelulosa en cantidades expresadas como porcentaje en peso del núcleo de la tableta: Sacarosa: 3.1 - 50.4 Povidona: 0.9 - 14.4 - Celulosa microcristalina: 1.1 - 18.0 - Dióxido de silicio coloidal: 0.2 - 3.6 Etilcelulosa: 0.2 - 3.6.

3. Una composición farmacéutica para tratar la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar como se describe en la reivindicación 1, cuyo recubrimiento contiene copol meros de ácido metacrílico y etil acrilato, citrato de trietilo, macrogol, talco, y colorante de óxido férrico en cantidades expresadas como porcentaje en peso del núcleo de la tableta: - Copolímero de ácido metacrílico y etil acrilato: 3.0-4.0 Acetato de trietilo: 0.8-1.8 Macrogol: 0.2-0.4 Talco: 0.9-1.3 Colorante de óxido férrico: 0.2-0.3

4. Una composición farmacéutica para tratar la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar como se describe en la reivindicación 1, que contiene al menos uno más agentes adicionales anti-tuberculosis en una cantidad que no supera el 90% por peso de un tratamiento para la tuberculosis de acuerdo con se resume en la reivindicación 1.

5. Una composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 4, que contiene al menos un agente adicional anti-tuberculosis, seleccionado de isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, amicacina, etambutol, y antibiótico de fluoroquinolona y cualquier combinación de los mismos .

6. Una composición farmacéutica para tratar la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar como se describe en la reivindicación 1, que puede presentarse en forma de tabletas recubiertas, tabletas combinadas, cápsulas, gránulos, supositorios y suspensiones.

7. Un método para preparar una composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende procesos de tamizado y mezclado de polvos de ingrediente activo y aditivos, de prensado o humectación, de granulación en mezcla húmeda, de secado del granulado, de granulación seca, de pulverización, de formación del núcleo de tableta, y de recubrimiento con una película, en donde: a) como método para preparar la masa para el tableteado se utiliza un método de granulación en húmedo; b) como método para preparar los núcleos de las tabletas se utiliza un método de prensado. c) como método para recubrimiento con película se utiliza un método de recubrimiento con película en forma de suspensión acuosa.

8. Un método para preparar una composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende procesos de mezclado de ingredientes, de humectación, de granulación, de rodado, de recubrimiento con película y de secado, en donde: a) como método para preparar los gránulos se utiliza un método para aumentar los granos con mezcla de povidona y jarabe de azúcar seguido de secado; b) como método para recubrimiento con película se utiliza un método de recubrimiento con película en la forma de suspensión acuosa.

9. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para fabricar un medicamento útil en el tratamiento y/o la prevención de todas las formas de TB pulmonar y extrapulmonar.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el medicamento es para administración por vía oral o parenteral .

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el medicamento es para administración en una dosis diaria de 20 mg/kg.