MX2012009706A - Derivados de dihidrofurano como compuestos insecticidas. - Google Patents

Derivados de dihidrofurano como compuestos insecticidas.

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Peter Renold
Jerome Yves Cassayre
Myriem El Qacemi
Julie Clementine Toueg
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) (Ver Formula) donde Q es Q1 o Q2 (Ver Formula) P es P1, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco Z; (Ver Formula) y donde A1, A2, A3, A4, G1, Y1, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1; o una de sus sales o N-óxidos. Además, la presente invención se refiere a procesos e intermedios para preparar compuestos de fórmula (I), a composiciones insecticidas, acaricidas, nematicidas y molusquicidas que comprenden los compuestos de fórmula (I) y a métodos para utilizar los compuestos de fórmula (I) con el fin de controlar plagas de insectos, acáridos, nematodos y moluscos.

Description

- - DERIVADOS DE DIHIDROFURANO COMO COMPUESTOS INSECTICIDAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de dihidrofurano, a procesos e intermedios para preparar estos derivados, a composiciones insecticidas, acaricidas, nematicidas y molusquicidas que comprenden estos derivados y a métodos para utilizar estos derivados para controlar plagas de insectos, acáridos, nematodos y moluscos.
En EP 1,731,512, por ejemplo, se describen ciertos derivados de isoxazolina con propiedades insecticidas.
Se acaba de descubrir que, sorprendentemente, ciertos derivados de dihidrofurano presentan propiedades insecticidas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde Q es Ql o Q2 Q1 Q2 p es Pl, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de Ref . : 233870 uno a cinco Z; A1, A2, A3 y A4 son independientemente unos de otros C-H, C-R5 o nitrógeno; G1 es oxígeno o azufre; Y1 es CH2 o C=0; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8-, (alquil Ci- C8)carbonil- o (alcoxi C^-CR) carbonil- ; R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R6, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R7, aril- (alquilen Ci-C4) - o aril- (alquilen Ci-C4) - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco Ra, heterociclil- (alquilen Ci-C4) - o heterociclil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8, arilo o . arilo sustituido con de uno a cinco R8, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Cx- C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (haloalquil Cx- C8) aminocarbonil- (alquileno C!-C4) , (cicloalquil C3- C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (alquil Ci-C6) -0-N=CH- , (haloalquil Ci-C6) -0-N=CH- , R3 es haloalquilo Ci-C8; - - R4 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R9, o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R9; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo Ci-C8, haloalquenilo Ci-C8, alquinilo Ci-C8, haloalquinilo Ci-C8, cicloalquilo C3-Ci0, (alcoxi Ci-Ce)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, (alquil Ci-C8)tio-, (haloalquil Ci-C8)tio-, (alquil Cx-Ca) sulfinil- , (haloalquil Cx-C8) sulfinil- , (alquil Ci-C8) sulfonil- o (haloalquil Ci-C8) sulfonil- ; cada R6 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino Ci-C8, (alquil Cx -C8) 2amino, (alquil Ci-C8) carbonilamino, (haloalquil Ci-C8) carbonilamino, (alcoxi Cx-Ca)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, ariloxi o ariloxi sustituido con de uno a cinco R10, ariloxi- (alquileno Ci-C) o ariloxi- (alquileño Ci-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, (alquil Ca-C8) carbonil- , (alcoxi Ci-C8) carbonil- , mercapto, (alquil Ci-C8)tio-, (haloalquil Ci-C8)tio-, (alquil x~C8) sulfinil-, (haloalquil Ci-C8) sulfinil- , (alquil Ci-C8) sulfonil- , (haloalquil Ci-C8) sulfonil- , aril- (alquiltio Ci-C4) o aril-(alquiltio Ci-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10; cada R7 es independientemente halógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo Ci-C8, alquinilo Ci-C8, (alquil Ci-C8)-0-N=, (haloalquil Ci-C8)-0-N=; alcoxi CX- B, (alcoxi Ci-Ca) carbonilo; cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo x- 8, haloalquilo Ci-C8, cianoalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, (cicloalguil C3-Ci0) - (alquileno Ci-C4) , hidroxi, (alcoxi Ci-Ca) -, (haloalcoxi QL-CS)-, raercapto, (alquil d-Cs) tio- , (haloalquil Ci-C8)tio-, (alquil Ci-C8) sulfinil- , (haloalquil Ci-C8) sulfinil- , (alquil Ci-C8) sulfonil- , (haloalquil Cx-C8) sulfonil- , (alquil Ci-C8) aminosulfonilo, (alquil C\-C8) 2aminosulfonil- , (alquil Ci-C8) carbonil- , (alcoxi O.-C8) carbonil- , arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10, aril- (alquileno Ci-C4) o aril- (alquileno Cx-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heterociclil- (alquileno Ci-C4) o heterociclil- (alquileno Ci-C4) donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R10, ariloxi o ariloxi sustituido con de uno a cinco R10, ariloxi- (alquileno Ci-C4) o ariloxi- (alquileno Ci-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco Recada R9 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo i-C5, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-Ca, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, hidroxi, (alcoxi Ci-C8)-, (haloalcoxi C-¡.-CQ) - , mercapto, (alquil QL-CS) tio-, (haloalquil Ci-C8)tio-, (alquil Ci-C8) sulfinil- , (haloalquil Ci-C8) sulfinil- , (alquil Ci-C8) sulfonil- , (haloalquil Ci-C8) sulfonil-, (alquil Ci-C8) carbonil- , (alcoxi Cx-C8) carbonil- , arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, o heterociclilo o - - heterociclilo sustituido con de uno a cinco R ; cada R10 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C4/ haloalquilo Ci-C4, (alcoxi Ci-C4) - o (haloalcoxi Ci-C4) -; cada Z es independientemente halógeno, alquilo C1-C12 o alquilo C1-C12 spstituido con de uno a cinco R6, nitro, alcoxi ¾-C12 o alcoxi C1-C12 sustituido con de uno a cinco R6, ciano, (alquil C1-C12) sulfinilo, (alquil Ci-C12) sulfonilo, (haloalquil Ci-Ci2) sulfinilo, (haloalquil C1-C12) sulfonilo, hidroxilo o tiol; o una de sus sales o N-óxidos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en diferentes isómeros ópticos o geométricos, o formas tautoméricas . Esta invención contempla todos estos isómeros y tautómeros y sus mezclas en todas las proporciones, así como también las formas isotópicas tales como los compuestos deuterados.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, por ejemplo, en el grupo -CR3R4- , y pueden existir como enantiómeros (o como pares de diastereoisómeros) o como mezclas de estos.
Los grupos alquilo (ya sea solos o como parte de un grupo más grande, tal como alcoxi-, alquiltio-, alquilsulfinil- , alquilsulfonil- , alquilcarbonil- o alcoxicarbonil- ) pueden estar en forma de un cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, prop-2-ilo, butilo, but-2-ilo, 2-metilprop-l-ilo o 2-metilprop-2-ilo. Los grupos alquilo son - - preferentemente grupos alquilo Ci- C6 , más preferentemente Ci- C4 y aún más preferentemente C1-C3. Cuando se indique que un resto alquilo está sustituido, el resto alquilo estará sustituido preferentemente con de uno a cuatro sustituyentes y aún más preferentemente con de uno a tres sustituyentes .
Los grupos alquileno pueden estar en forma de una cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, -CH -, -CH2-CH2-, CH(CH3)-, - CH2 - CH2 - CH2 - , -CH(CH3) - CH2 - o -CH(CH2CH3) - . Los grupos alquileno son preferentemente grupos alquileno C1-C3, más preferentemente Ci-C2 y aún más preferentemente C .
Los grupos alquileno pueden estar en forma de cadenas lineales o ramificadas y pueden tener, cuando proceda, la configuración E o Z. Algunos ejemplos son vinilo y alilo. Los grupos alquenilo son preferentemente grupos alquenilo C2-C6, más preferentemente C2-C4 y aún más preferentemente C2-C3.
Los grupos alquinilo pueden estar en forma de cadenas lineales o ramificadas. Algunos ejemplos son etinilo y propargilo. Los grupos alquinilo son preferentemente grupos alquinilo C2-C3, más preferentemente C2-C4 y aún más preferentemente C2-C3.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos haloalquilo (ya sea solos o como parte de un grupo más grande, tal como haloalcoxi-, haloalquiltio- , haloalquilsulfinil- o haloalquilsulfonil-) son grupos alquilo que están sustituidos con uno o más átomos halógenos idénticos o diferentes y son, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo .
Los grupos haloalquenilo son grupos alquenilo que están sustituidos con uno o más átomos halógenos idénticos o diferentes y son, por ejemplo, 2 , 2-difluorovinilo o 1,2-dicloro-2-fluorovinilo.
Los grupos haloalquinilo son grupos alquinilo que están sustituidos con uno o más átomos halógenos idénticos o diferentes y son, por ejemplo, l-cloroprop-2-inilo .
Los grupos cicloalquilo o anillos carbocíclicos pueden estar en forma mono- o bicíclica y son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y biciclo [2.2.1] heptan-2-ilo. Los grupos cicloalquilo son preferentemente grupos cicloalquilo C3-C8 y más preferentemente C3-C6. Cuando se indique que un resto cicloalquilo está sustituido, el resto cicloalquilo estará sustituido preferentemente con. de uno a cuatro sustituyentes y aún más preferentemente con de uno a tres sustituyentes .
Los grupos arilo (ya sea solos o como parte de un grupo más grande, tal como arilalquilen- ) son sistemas anulares aromáticos que pueden estar en forma mono-, bi- o tricíclica. Los ejemplos de estos anillos incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, indenilo o fenantrenilo . Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, siendo el fenilo el más preferido. Cuando se indique que un resto arilo está sustituido, el resto arilo estará - - sustituido preferentemente con de uno a cuatro sustituyentes y aún más preferentemente con de uno a tres sustituyentes .
Los grupos heteroarilo (ya sea solos o como parte de un grupo más grande, tal como heteroarilalquilen- ) son sistemas anulares aromáticos que contienen al menos un heteroátomo y que consisten en un único anillo, o en dos o más anillos condensados . Preferentemente, los anillos únicos contendrán hasta tres heteroátomos y los sistemas bicíclicos hasta cuatro heteroátomos que se seleccionarán preferentemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos monocíclicos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo (p. ej . , 1,2,4-triazoílo) , furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo . Los ejemplos de grupos bicíclicos incluyen purinilo, quinolinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo . Se prefieren los grupos heteroarilo monocíclicos, siendo el piridilo el más preferido. Cuando se indique que un resto heteroarilo está sustituido, el resto heteroarilo estará sustituido preferentemente con de uno a cuatro sustituyentes y aún más preferentemente con de uno a tres sustituyentes .
Los grupos heterociclilo o anillos heterocíclicos (ya sea solos o como parte de un grupo más grande, tal como heterociclilalquilen-) se definen de modo que incluyan grupos - - heteroarilo y además sus análogos insaturados o parcialmente insaturados . Los ejemplos de grupos monocíclicos incluyen isoxazolilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, [1, 3] dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, [1 , 4] dioxanilo y morfolinilo o sus versiones oxidadas tales como 1-oxotietanilo y 1 , 1-dioxotietanilo . Los ejemplos de grupos biciclicos incluyen 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, benzo [1,4] dioxolanilo, benzo [1, 3] dioxolanilo, cromenilo y 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxinilo. Cuando se indique que un resto heterociclilo está sustituido, el resto heterociclilo estará sustituido preferentemente con de uno a cuatro sustituyentes y aún más preferentemente con de uno a tres sustituyentes.
Los valores preferidos P, A1, A2, A3, A4, Y1, G1, Z, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son, en cualquier combinación, los que se indican a continuación.
Preferentemente, P es Pl, o un heterociclo seleccionado entre H1-H9 H5 H6 H7 H8 H9 k es 0 , 1 o 2.
Preferentemente, no más de dos de los grupos A1, A2, A3 y - - A4 son nitrógeno, más preferentemente no más de uno de los grupos A1, A2, A3 y A4 es nitrógeno.
Preferentemente, A1 es C-H o C-R5 y más preferentemente A1 es C-R5.
Preferentemente, A2 es C-H o C-R5 y más preferentemente A2 es C-H.
Preferentemente, A3 es C-H o C-R5 y más preferentemente A3 es C-H.
Preferentemente, A4 es C-H o C-R5 y más preferentemente A4 es C-H.
En un grupo preferido de compuestos, A1 es C-R5, A2 es C-H, A3 es C-H o nitrógeno y A4 es C-H o nitrógeno.
En otro grupo preferido de compuestos, A1 es C-R5, A2 es C-H, A3 es C-H y A4 es C-H.
Preferentemente, G1 es oxígeno.
Preferentemente, Y1 es CH2.
Preferentemente, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonil- o metoxicarbonil- , más preferentemente hidrógeno, metilo o etilo y aún más preferentemente hidrógeno.
Preferentemente, R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R6, cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7, aril- (alquilen Ci-C4) - o aril- (alquilen Cx-C4) - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R8, heterociclil- - - (alquilen C1-C4) - o heterociclil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R8, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C8) aminocarbonil- (alquileno Cx-C4) , (haloalquil Ci- C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (cicloalquil C3- C8) minocarbonil- (alquileno 0?-?4) o grupo A donde R11 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, oxetanilo, tietanilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, alilo, propargilo, cianometilo, bencilo, bencilo sustituido con de uno a tres R12, o R11 es piridilmetil- o piridilmetil- sustituido con de uno a tres R12; y cada R12 es independientemente fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano o metoxi .
Más preferentemente, R2 es alquilo Cx-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R6, cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7, aril- (alquilen Ci-C4) - o aril- (alquilen Ci-C4) - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R8 , heterociclil- (alquilen Ci-C4) - o heterociclil- (alquilen C3.-C4) - donde el - - resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R8, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (haloalquil Ci-C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (cicloalquil C3- C8) aminocarbonil- (alquileno Cx-C4) o grupo A donde cada grupo arilo es un grupo fenilo y cada grupo heterociclilo se selecciona independientemente entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo , benzotiazolilo, oxetanilo, tietanilo, oxotietanilo, dioxotietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, [1 , 3] dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, [1 , 4] dioxanilo y morfolinilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, benzo [1 , 3] dioxolanilo y 2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxinilo .
Más preferentemente, R2 es alquilo Cx~Cs o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R6, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R7, aril- - - (alquilen C1-C4) - o aril- (alquilen Cx-Cj - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco Rfi, heterociclil-(alquilen C1-C4) - o heterociclil- (alquilen Cx-C4) - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R8 , heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8 , (alquil Cj.-C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (haloalquil Ci- C8) aminocarbonil- (alquileno C!-C4) , (cicloalquil C3- C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) o grupo A donde cada grupo arilo es un grupo fenilo y cada grupo heterociclilo se selecciona entre 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidrotiofenilo, isoxazolinilo , piridilo, tetrahidrofuranilo , imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxetanilo, tietanilo, oxotietanilo y dioxotietanilo .
Aún más preferentemente, R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R6, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7, aril- (alquilen C!-C4) - o aril- (alquilen C1-C4) - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R8 , heterociclil- (alquilen ??-04) - o heterociclil- (alquilen C^-C* - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8 arilo o arilo sustituido con de uno a cinco RB, heterocíclil o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (haloalquil Ci C8) aminocarbonil- (alquileno C!-C4) , (cicloalquil C3 C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) o grupo A donde cada grupo arilo es un grupo fenilo y cada grupo heterociclilo se selecciona entre piridilo, tetrahidrofuranilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxetanilo, tietanilo, oxotietanilo y dioxotietanilo .
Aún más preferentemente, R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco Re, cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7, fenil- (alquilen Cx-d) - o fenil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R8, piridil- (alquilen Ci-C4) - o piridil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R8, tetrahidrofuranil- (alquilen Ci-C4) - o tetrahidrofuranil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto tetrahidrofuranilo está sustituido con de uno a cinco R8, imidazolil- (alquilen Ci-C4) -o imidazolil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto imidazolilo está - - sustituido con de uno a tres R , pirazolil- (alquilen Ci-C4) - o pirazolil- (alquilen C3.-C4) - donde el resto pirazolilo está sustituido con de uno a tres R8, pirrolil- (alquilen Ci-C4) - o pirrolil- (alquilen C1-C4) - donde el resto pirrolilo está sustituido con de uno a cuatro R8, tiazolil- (alquilen C1-C4)- o tiazolil- (alquilen C1-C4) - donde el resto tiazolilo está sustituido con de uno a cuatro R8, oxetanil- (alquileno C1-C4) u oxetanil- (alquileno C1-C4) donde el resto oxetanilo está sustituido con de uno a cinco R8, tietanil- (alquileno C1-C4) o tietanil- (alquileno C1-C4) donde el resto tietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, oxotietanil- (alquileno CL-C4) u oxotietanil- (alquileno C1-C4) donde el resto oxotietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, dioxotietanil- (alquileno Ci-C4) o dioxotietanil- (alquileno C1-C4) donde el resto dioxotietanilo está sustituido con de uno de cinco R8, oxetanilo u oxetanilo sustituido con de uno a cinco R8, tietanilo o tietanilo sustituido con de uno a cinco R8, oxotietanilo u oxotietanilo sustituido con de uno a cinco R8, dioxotietanilo o dioxotietanilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C8) aminocarbonilo- (alquileno C1-C4) , (haloalquil Ci-C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (cicloalquil C3-C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) o grupo A (A) .
Incluso más preferentemente, R2 es alquilo Ci-C8 o - - alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R6, cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7, fenil- (alquilen C1-C4)- o fenil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R8, piridil-(alquilen Ci-C4) - o piridil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R8, oxetanilo u oxetanilo sustituido con de uno a cinco R8 , tietanil-(alquileno CÍ-CJ) o tietanil- (alquileno Ci~C4) donde el resto tietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, oxotietanil- (alquileno Ci-C4) u oxotietanil- (alquileno Ci-C4) donde el resto oxotietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, dioxotietanil- (alquileno Cx-C4) o dioxotietanil- (alquileno C1-C4) donde el resto dioxotietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, tietanilo o tietanilo sustituido con de uno a cinco R8, oxotietanilo u oxotietanilo sustituido con de uno a cinco R8, dioxotietanilo o dioxotietanilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (haloalquil Cx- C8) aminocarbonil- (alquileno Cx-C4) o (cicloalquil C3-C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) o grupo A Incluso aún más preferentemente, R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a tres átomos halógenos, - - cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con uno dos grupos seleccionados independientemente entre fluoro metilo, fenil- (alquilen 0?-04) - o fenil- (alquilen Ci-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R8 piridil- (alquilen C1-C4) - o piridil- (alquilen Cx-C4) - donde e resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R8 tietanilo, oxotietanilo, dioxotietanilo, (alquil Cx Cs) aminocarbonil-metileno, (haloalquil Ci-C8) minocarbonil metileno, (cicloalquil C3-C8) aminocarbonil-metileno o grupo A Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-Ce sustituido con de uno a cinco R6, por ejemplo, etil-, butil-, but-2-il-, 3-bromopropil- , 2 , 2 , 2-trifluoroetil- , 3 , 3 , 3-trifluoropropil- , 2 -metoxietil- y l-metoxiprop-2-il- .
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a cinco R7, por ejemplo, ciclobutil-, 2-fluorociclopropilo y 2 -metilciclohexil-1- ilo .
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es aril- (alquilen Ci-C2) - o aril- (alquilen Ci-C2) - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R8, por ejemplo, fenilmetil-, 1-fenilet-l-il- , 2-fenilet-l-il- , (3- - - clorofenil) metil- , (2-fluorofenil) metil- , (4-metoxifenil)metil- , (2 -trifluorometilfenil) metil- y (2-trifluorometoxifenil) metil- .
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es heterociclil- (alquilen Ci-C2) - o heterociclil-(alquilen Ci-C2) - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8, por ejempo, (pirid-2-il) metil- , (pirid-3-il) metil- , (2-cloropirid-5-il) metil- , (1-metil-lH-imidazol-4-il)metil-, (furan-2-il) metil- , 2- (tiofen-2 ' -il) et-1-il-, 2- (indol-3 ' -il) et-l-il- , (lH-benzimidazol-2-il) metil- , (oxetan-2 -il) metil- , (tetrahidrofuran-2-il) metil- , 2- ( [1 ' , 3 ' ] dioxolan-2 ' -il) et-l-il- , 2- (morfolin- ' -il) et-l-il- , 2- (benzo [1' , 3 ' ] dioxol-5 ' -il) et-l-il- , (2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-il)metil- , tietan-2 - ilmetil- , 1-oxotietan-2-ilmetil- , 1 , l-dioxotietan-2 - ilmetil- , tietan-3-ilmetil-, l-oxotietan-3 -ilmetil- , 1, l-dioxotietan-3-ilmetil- , tietan-3 - iletil- , l-oxotietan-3-iletil- y 1 , l-dioxotietan-3 -iletil-, preferentemente tietan-2-ilmetil- , l-oxotietan-2-ilmetil-, 1, l-dioxotietan-2-ilmetil- , tietan-3-ilmetil- , 1-oxotietan-3 -ilmetil- , 1, l-dioxotietan-3-ilmetil- , tietan-3-iletil-, l-oxotietan-3-iletil- y 1, l-dioxotietan-3-iletil- .
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es heterociclil- (alquilen Ci-C2) - o heterociclil- (alquilen Cx~C2) - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8 en el que el grupo heterociclilo se - - selecciona entre 1 , 2 , 3 - triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo , pirazinilo, piridazinilo , tetrahidro.tiofenilo, isoxazolinilo, piridilo, tetrahidrofuranilo , imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxetanilo, tietanilo, oxotietanilo y dioxotietanilo, preferentemente el grupo heterociclilo se selecciona entre tietanilo, oxotietanilo y dioxotietanilo.
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es heteroaril- (alquilen Ci-C2) - o heteroaril- (alquilen Ci-C2) - donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a cinco R8.
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R8, por ejemplo, 2 -clorofenil- , 3 - fluorofenil- , 2 -metilfenil- , 2-cloro- 6 -metilfenil- , 2-trifluorometilfenil- y 2,4-dimetoxifenil- .
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8 , por ejemplo, 3 -met ilpirid- 2 - il- , 1,3-dimetil - lH-pirazol - 5 - il - , 4 -metiltiazol - 2 - il - , 5-metil iadiazol - 2 - il - , quinolin-2-il- , quinolin- 5 - il- , benzot iazol - 6 - i 1 - , 4 -met ilbenzotiazol - 2 - il - , t ietan- 3 - i 1 - , l-oxotietan-3-il- , 1 , 1-dioxotietan- 3 - il - y 3 -metiltietan-3-il-, más preferentemente R2 es oxetanilo, tietanilo, oxotietanilo o dioxotietanilo sustituido cada uno - - opcionalmente con de uno a cinco R8 y aún más preferentemente R2 es tietanilo, oxotietanilo o dioxotietanilo sustituido cada uno opcionalmente con de uno a cinco R8. Se prefiere particularmente que el anillo oxetanilo, tietanilo, oxotietanilo o dioxotietanilo se una a través de la posición 3.
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es heterociclil- o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8 en el que el grupo heterociclilo se selecciona entre 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4- triazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidrotiofenilo, isoxazolinilo, piridilo, tetrahidrofuranilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxetanilo, tietanilo, oxotietanilo y dioxotietanilo, preferentemente el grupo heterociclilo se selecciona entre tietanilo, oxotietanilo y dioxotietanilo .
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R2 es (alquil Ci-C8) aminocarbonil - (alquileno Ci-C4 ) , (haloalquil Ci-C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) o (cicloalquil C3 -C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C ) , más preferentemente (alquil C!-C4) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4), (haloalquil Ci-C4) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) o (cicloalquil C3 -C6 ) aminocarboni 1 - ( alqui leño Cx-C ) y aún más preferentemente (alquil Ci- C4 ) aminocarbonil -(alquileño C!-C2) o (haloalquil Ci-C4) aminocarbonil- (alquileno Ci-C2) · - - Preferentemente, R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo, más preferentemente trifluorometilo .
Preferentemente, R4 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R9, más preferentemente arilo sustituido con de uno a tres R9, más preferentemente fenilo sustituido con de uno a tres R9, incluso más preferentemente 3 , 5 -dibromofenil- , 3 , 5-diclorofenil- , 3 , 5-bis- ( trifluorometil) fenil- , 3,4-diclorofenil- , 3 , 4 , 5-triclorofenil- 3-trifluorometilfenil- , 4-bromo-3 , 5-diclorofenilo o 3 -cloro-5-trifluorometilfenilo y aún más preferentemente R4 es 3 , 5-diclorofenilo .
Preferentemente, cada R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo Cx-C8, haloalquenilo Ci-C8, (alcoxi Ci-C8) - o (haloalcoxi Ci-C8)-, más preferentemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, vinilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi y aún más preferentemente metilo.
Preferentemente, cada R6 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (alcoxi Ci-C8)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, (alquil Ci-C8) carbonil- , (alcoxi Cx-Cs) carbonil- , mercapto, (alquil Ci-C8)tio-, (haloalquil C!-C8) tio- , (alquil Ci-C8) sulfinil- , (haloalquil Ci-C8) sulfinil- , (alquil d- - - C8) sulfonil- o (haloalquil Ci-C8) sulfonil- , más preferentemente cada R6 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (alcoxi Ci-C8)-, (haloalcoxi C^-Cs)-, mercapto, (alquil Ci-C8)tio-, (haloalquil Ci-C8)tio-, más preferentemente bromo, cloro, fluoro, metoxi o metiltio y aún más preferentemente cloro, fluoro o metoxi.
Preferentemente, cada R7 es independientemente halógeno o alquilo Ci-C8, más preferentemente cada R7 es independientemente cloro, fluoro o metilo y aún más preferentemente fluoro o metilo.
Preferentemente, cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo L-CS, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, hidroxi, (alcoxi Ci-C8)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, mercapto, (alquil d-C8)tio-, (haloalquil Ci-C8)tio-, (alquil Cx-C8) sulfinil- , (haloalquil Ci-C8) sulfinil- , (alquil Ci-C8) sulfonil- , (haloalquil Ci-C8) sulfonil- , (alquil Ci-C8) carbonil- , (alcoxi Ci-C8) carbonil- , arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10, más preferentemente cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Cx-C8, haloalquilo Cx-C8, (alcoxi Ci-C8) -, (haloalcoxi Ci-C8)-, más preferentemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, - - difluorometoxi o trifluorometoxi y aún más preferentemente bromo, cloro, fluoro, ciano o metilo.
Preferentemente, cada R9 es independientemente halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-C8, (alcoxi Ci-C8)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, (alquil Ci-C8)tio- o (haloalquil Ci-C8)tio-, más preferentemente bromo, cloro, fluoro, trifluorometilo, metoxi o metiltio y aún más preferentemente bromo o cloro.
Preferentemente, cada R10 es independientemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo , metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi , más preferentemente bromo, cloro, fluoro, nitro o metilo y aún más preferentemente cloro, fluoro o metilo.
Preferentemente, R11 es metilo, etilo o trifluoroetilo .
Preferentemente, cada Z es independientemente halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4 o haloalcoxi Ci-C4/ más preferentemente cada Z es independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, metoxi o halometoxi .
En un grupo de compuestos de fórmula (I) P es Pl; Q es Ql o Q2; Y1 es CH2; A1, A2, A3 y A4 son independientemente unos de otros C-H, C-R5 o nitrógeno; G1 es oxígeno o azufre; - - R1 es hidrógeno, alquilo Cx-C8, alcoxi Ci-C8- , (alquil Ci- C8)carbonil- o (alcoxi Ci-C8) carbonil- ; R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco Rs, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7, aril- (alquilen Ci-C4) - o aril- (alquilen C1-C4) - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R8, heterociclil- (alquilen C1-C4) - o heterociclil- (alquilen C1-C4) - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8, arilo o arilo sustituido con dé uno a cinco R8, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Cx- C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (haloalquil Ci- C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (cicloalquil C3- C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) o grupo A R3 es haloalquilo Ci-C8; R4 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R9, o heteroárilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R9; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8/ haloalquilo Ci-C8, alquenilo Ci-C8, haloalquenilo Ci-C8, alquinilo Cx-Cs, haloalquinilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C10, (alcoxi Ci-Ce)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, (alquil Ci-C8) tio- , (haloalquil Ci-C8)tio-, (alquil Ci- - - C8) sulfinil- , (haloalquil Ci-C8) sulfinil- , (alquil Cx-Ca) sulfonil- o (haloalquil Cx-Ca) sulfonil- ; cada R6 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (alcoxi Ci-CB) -, (haloalcoxi Ci-C8)-, (alquil Ci-C8) carbonil- , (alcoxi Ci-C8) carbonil- , mercapto, (alquil Ci-C8)tio-, (haloalquil d-C8)tio-, (alquil d-Cs) sulfinil- , (haloalquil d-C8) sulfinil- , (alquil Ci-C8) sulfonil- o (haloalquil d-C8) sulfonil- ; cada R7 es independientemente halógeno o alquilo Ci-C8; cada R8 y R9 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,- haloalquinilo C2-C8, hidroxi, (alcoxi Ci-C8) -, (haloalcoxi Ci-C8) -, mercapto, (alquil d-C8)tio-, (haloalquil d-C8)tio-, (alquil Ci-C8) sulfinil- , (haloalquil Ci-C8) sulfinil- , (alquil d-C8) sulfonil- , (haloalquil Ci-C8) sulfonil- , (alquil Ci-C8) carbonil- , (alcoxi Ci-C8) carbonil- , arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10; cada R10 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C , haloalquilo Ci-C4, (alcoxi Ci-C4) - o (haloalcoxi d- C4 ) - ; R11 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, oxetanilo, tietanilo, trifluoroetilo, - - difluoroetilo, alilo, propargilo, cianometilo, bencilo, bencilo sustituido con de uno a tres R12, o R11 es piridilmetil- o piridilmetil- sustituido con de uno a tres R12; cada R12 es independientemente fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi ciano o metoxi; o una de sus sales o iV-óxidos .
Un grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que A1 es C-R5, A2 es C-H, A3 es C-H y A4 es C-H o nitrógeno; G1 es oxígeno; Y1 es CH2; R1 es hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonil- o metoxicarbonil- ; R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R6, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7, aril- (alquilen Ci-C4) - o aril- (alquilen Ci-C4) - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R8, heterociclil- (alquilen Ci-C4) - o heterociclil- (alquilen CÍ-C - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R8, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (haloalquil Ci-c8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (cicloalquil C3- C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) o grupo A donde cada grupo arilo es un grupo fenilo y cada grupo heterociclilo se selecciona entre piridilo, tetrahidrofuranilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxetanilo, tietanilo, oxotietanilo y dioxotietanilo ; R3 es haloalquilo Cx-C8; R4 es fenilo sustituido con de uno a tres R9; R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo Cx-C8, haloalquenilo Ci-C8, (alcoxi Ci-Cs) - o (haloalcoxi Ci-C8)-; cada R6 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (alcoxi Ci-C8)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, mercapto, (alquil C1-C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-; cada R7 es independientemente cloro, fluoro o metilo cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, (alcoxi Cx-C3) - , (haloalcoxi Ci-C8)-; cada R9 es independientemente halógeno, alquilo Ci-C8, haloalquilo Cx-Cs, (alcoxi Cx-C8)-, (haloalcoxi Cx-C8)-, (alquil Cx-C8)tio- o (haloalquil Cx-C8)tio-; Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos en los - - que A1 es C-R5, A2 es C-H, A3 es C-H y A4 es C-H; G1 es oxígeno; Y1 es CH2; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R6 , cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7 , fenil- (alquilen C1-C4) - o fenil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R8, piridil- (alquilen Ci-C4) -o piridil- (alquilen Cx-C4) - donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R8 , oxetanilo u oxetanilo sustituido con de uno a cinco R8 , tietanil- (alquileno Cj.-C4) o tietanil- (alquileno Cx-C ) donde el resto tietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, oxotietanil- (alquileno C1-C4) u oxotietanil- (alquileno Ci-C4) donde el resto oxotietanilo está sustituido con de uno a cinco R8 , dioxotietanil- (alquileno Ci-C ) o dioxotietanil- (alquileno C!-C4) donde el resto dioxotietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, tietanilo o tietanilo sustituido con de uno a cinco R8, oxotietanilo u oxotietanilo sustituido con de uno a cinco R8,. dioxotietanilo o dioxotietanilo sustituido con de uno a cinco R8 , (alquil Cx-C8) aminocarbonil - (alquileno Ci-C4) , (haloalquil Ci- C8) arainocarbonil - (alquileno Ci-C4) , (cicloalquil C3- - C8) aminocarbonil - (alquileno Ci-C4) o grupo A R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo ; R4 es 3 , 5-dibromofenil- , 3 , 5-diclorofenil- , 3,5-bis-( trifluorometil) fenil- , 3 , 4 -diclorofenil- , 3,4,5-triclorofenil- , 3 - trifluorometilfenil- , 4-bromo-3,5-diclorofenilo o 3-cloro-5-trifluorometilfenilo; R5 es independientemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, vinilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi ; cada R6 es independientemente bromo, cloro, fluoro, metoxi, o metiltio; cada R7 es independientemente fluoro o metilo; cada R8 es independientemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trif luorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; R11 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, oxetanilo, tietanilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, alilo, propargilo, cianometilo, bencilo, bencilo sustituido con de uno a tres R12, o R11 es piridilmetil- o piridilmetil- sustituido con de uno a tres R12 ; - - cada R12 es independientemente fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano o metoxi.
Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que P es Pl; A1 es C-R5, A2 es C-H, A3 es C-H y A4 es C-H; G1 es oxígeno; Y1 es CH2; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a tres átomos halógenos, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre fluoro y metilo, fenil- (alquilén Ci-C4)- o fenil- (alquilen C1-C4) - donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R8, piridil- (alquilen C1-C4) - o piridil- (alquilen C1-C4) - donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R8, tietanilo, oxotietanilo, dioxotietanilo, (alquil C1-C4) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (haloalquil C1-C4) aminocarbonil- (alquileno Cx-C4) , (cicloalquil C3-C6) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) o grupo A R3 es trifluorometilo; R4 es 3 , 5-diclorofenilo; - - R5 es metilo; cada R8 es independientemente bromo, cloro, fluoro, ciano o metilo; R11 es metilo, etilo o trifluoroetilo .
Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que P es Pl; A1 es C-R5, A2 es CH, A3 es CH y A4 es CH; G1 es oxígeno; Y1 es CH2; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo C2-C6 o alquilo C2-C6 sustituido con de uno a tres átomos halógenos, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre fluoro y metilo, fenil- (alquilen Cx-C2) - o fenil- (alquilen C].-C2) - donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R8, piridil- (alquilen Ci-C2) - o piridil- (alquilen Ci-C2) - donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R8, tietanilo, oxotietanilo, dioxotietanilo, (alquil C1-C4) aminocarbonil- (alquileno Ci-C2) o (haloalquil Ci-C4) aminocarbonil- (alquileno Cx-C2) , o grupo A R3 es trifluorometilo ; - - R4 es 3 , 5-diclorofenilo; R5 es metilo; cada R8 es independientemente bromo, cloro, fluoro, ciano o metilo; R11 es metilo, etilo o trifluoroetilo .
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (la) donde G1 , R1, R2 , R3 , R4 y R5 son como se definieron para los compuestos de fórmula (I) ; o una de sus sales o N-óxidos. Las preferencias para G1, R1, R2 , R3 , R4 y R5 son las mismas que las preferencias expuestas para los sus ti tuyentes correspondientes de los compuestos de fórmula (I) .
En otro grupo de compuestos de fórmula (I), P es Pl, Q es Ql o Q2 e Y1 es CH2. Las definiciones de sust ituyentes preferidos indicadas anteriormente también se aplican a los sustituyentes en los grupos preferidos de compuestos de fórmula (I) anteriores en aquellos casos en los que una definición de un sustituyente preferido sea más limitada.
En otra modalidad, la presente invención proporciona - - compuestos de fórmula (Ib) donde G1, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para los compuestos de fórmula (I) ; o una de sus sales o N-óxidos. Las preferencias para G1, R1, R2, R3, R4 y R5 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de los compuestos de fórmula (I) .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ic) donde G1, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para los compuestos de fórmula (I) ; o una de sus sales o N-óxidos. Las preferencias para G1, R1, R2, R3, R4 y R5 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de los compuestos de fórmula (I) .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Id) donde R3, R4 y R5 son como se definieron para los - - compuestos de fórmula (I) , y Het se selecciona entre H1-H9 como se definió para los compuestos de fórmula I; o una de sus sales o iV-óxidos. Las preferencias para R3, R4, R5 y Het son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de los compuestos de fórmula (I) · En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (le) donde R3 , R4 y R5 son como se definieron para los compuestos de fórmula (I) , y Het se selecciona entre H1-H9 como se definió para los compuestos de fórmula I; o una de sus sales o N-óxidos. Las preferencias para R3, R4, R5 y Het son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de los compuestos de fórmula (I) .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (If) donde R3, R4 y R5 son como se definieron para los - - compuestos de fórmula (I) , y Het se selecciona entre H1-H9 como se definió para los compuestos de fórmula I; o una de sus sales o N-óxidos . Las preferencias para R3, R4, R5 y Het son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de los compuestos de fórmula (I) .
Ciertos intermedios son novedosos y como tales constituyen aspectos adicionales de la invención. Un grupo de intermedios novedosos son los compuestos de fórmula (II) donde Q, A1, A2, A3 y A4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) , G1 es oxígeno y R es hidroxi, alcoxi C1-C15 o halógeno tal como bromo, cloro o fluoro; o una de sus sales o N-óxidos . Las preferencias para Q, A1, A2, A3 y A4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) . Preferentemente, R es hidroxi, alcoxi Ci-Ce o cloro.
Un grupo de compuestos de fórmula II son los compuestos de fórmula lia - - donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I), G1 es oxígeno y R es hidroxi, alcoxi Ci-C6 o halógeno tal como bromo, cloro o fluoro; o una de sus sales o JV-óxidos . Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) . Preferentemente, R es hidroxi, alcoxi Ci-C6 o cloro.
Otro grupo de compuestos de fórmula II son los compuestos de fórmula Ilb donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I), G1 es oxígeno y R es hidroxi, alcoxi Ci-C6 o halógeno tal como bromo, cloro o fluoro; o una de sus sales o N-óxidos . Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) . Preferentemente, R es hidroxi, alcoxi Ci-C6 o cloro.
Otro grupo de compuestos de fórmula II son los compuestos de fórmula IIc donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 are son como se definieron - - para un compuesto de fórmula (I) , G1 es oxígeno y R es hidroxi, alcoxi C -C6 o halógeno tal como bromo, cloro o fluoro; o una de sus sales o W-óxidos. Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) . Preferentemente, R es hidroxi, alcoxi Ci-C6 o cloro.
Otro grupo de intermedios novedosos son los compuestos de fórmula III donde Q, A1, A2, A3 y A4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) , y XB es un grupo saliente tal como halógeno, alcoxi Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfoniloxi , (haloalquil Ci-C8) sulfoniloxi , (aril Ci-C8) sulfoniloxi , (aril Ci-C8) sulfoniloxi opcionalmente sustituido (el arilo es preferentemente fenilo), sales de diazonio (p. ej . , XB es -N2+ Cl", -N2+ BF4", -N2+ Br", -N2+ PF6~) , ésteres fosfonato (p. ej . , -0P(0) (0R)2, donde R es metilo o etilo) , preferentemente bromo, yodo, cloro, trifluorometilsulfoxi , p- toluenosulfoxi , cloruro de diazonio; o una de sus sales o N-óxidos . Las preferencias para Q, A1, A2, A3 y A4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) .
- - Un grupo de compuestos de fórmula III son los compuestos fórmula Illa donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) , y XB es como se definió para los compuestos de fórmula III. Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) · Otro grupo de compuestos de fórmula III son los compuestos de fórmula Illb donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) , y XB es como se definió para los compuestos de fórmula III. Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) · Otro grupo de compuestos de fórmula III son los - - compuestos de fórmula donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) , y XB es como se definió para los compuestos de fórmula III. Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) .
Otro grupo de intermedios novedosos son los compuestos de fórmula XXV donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de fórmula (I) , Px es P como se definió anteriormente, un grupo saliente, tal como halógeno, ' alcoxi Ci-C8, (alquil Ci.-CB) sulfoniloxi, (haloalquil Cx- C8) sulfoniloxi , (aril . Ci-C8) sulfoniloxi , (aril Ci- C8) sulfoniloxi opcionalmente sustituido (el arilo es preferentemente fenilo) , sales de diazonio (p. ej . , XB es -N2+ Cl", -N2+ BF4", -N2+ Br", -N2+ PF6"), esteres fosfonato (p. ej . , -OP(0) (OR)2, donde R es metilo o etilo), preferentemente - - bromo, yodo, cloro, trifluorometilsulfoxi , p-toluenosulfoxi , cloruro de diazonio o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, o una de sus sales o W-óxidos . Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R3, R4 y las preferencias en la posición Px cuando Px es P o heterociclo son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) .
Un grupo de compuestos de fórmula XXV son los compuestos de fórmula XXVa donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de fórmula (I) , y XB es como se definió .para el compuesto de fórmula XXV. Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (i) .
Otro grupo de compuestos de fórmula XXV son los compuestos de fórmula XXVb donde A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3 y R4 son como se - - definieron para los compuestos de fórmula (I) . Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) .
Otro grupo de compuestos de fórmula XXV son los compuestos de fórmula XXVc donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de fórmula (I) , y Pn es un heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco Z, como se definió para el compuesto de fórmula I. Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R3, R4 y heterociclilo son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I) .
Otro grupo de intermedios novedosos son los compuestos de fórmula XXIII (XXIII) donde R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de fórmula I, o una de sus sales o N-óxidos . Las preferencias para R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de - - fórmula (I) . Un grupo preferido de compuestos de fórmula XXIII son aquellos en los que R3 es CF3 y R4 es fenilo sustituido con de 1 a 5 R9.
Otro grupo de intermedios novedosos son los compuestos de fórmula XXVI donde R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de fórmula I, y X es un derivado de estaño, p. ej . , SnR133 donde cada R13 es independientemente alquilo Ci-C6, un derivado de boro, p. ej . , BF3, B(OH)2 o B(OR)2 donde cada R es independientemente alquilo C!-C6, cicloalquilo Ci-C6 o cicloalquilo Cx-C6 opcionalmente sustituido, p. ej . , opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo Cx-C4 o haloalquilo Ci-C4, un grupo saliente, tal como halógeno, alcoxi Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfoniloxi, (haloalquil Ci-C8) sulfoniloxi , (aril Cx-Cs) sulfoniloxi, (aril Cx-C8) sulfoniloxi opcionalmente sustituido (el arilo es preferentemente fenilo), sales de diazonio (p. ej . , XB es -N2+ Cl" , -N2+ BF4" , -N2+ Br", -N2+ PF6-) , ásteres fosfonato (p. ej . , -OP(0)(OR)2, donde R es metilo o etilo), preferentemente bromo, yodo, cloro, trifluorometilsulfoxi, p-toluenosulfoxi, cloruro de diazonio o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, o una de sus sales o J\7-óxidos. Un grupo preferido de compuestos de fórmula XXVI son aquellos en los que R3 es CF3 y R4 es fenilo - - sustituido con de 1 a 5 R9.
Otro grupo de intermedios novedosos son los compuestos de fórmula XXVII (XXVII) donde R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de fórmula (I) , y X es como se definió para los compuestos de fórmula XXVI, o una de sus sales o iV-óxidos. Un grupo preferido de compuestos de fórmula XXVII son aquellos en los que R3 es CF3 y R4 es fenilo sustituido con de 1 a 5 R9.
Otro grupo de intermedios novedosos son los compuestos de fórmula XXXVI (XXXVI) donde R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de fórmula I, o una de sus sales o N-óxidos. Un grupo preferido de compuestos de fórmula XXXVI son aquellos en los que R3 es CF3 y R4 es fenilo sustituido con de 1 a 5 R9.
Otro grupo de intermedios ' novedosos son los compuestos de fórmula XXXVII donde R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de fórmula I, o una de sus sales o N-óxidos. Un grupo preferido de compuestos de fórmula XXXVII son aquellos en los que R3 es CF3 y R4 es fenilo sustituido con de 1 a 5 R9.
Otro grupo de intermedios novedosos son los compuestos de fórmula XXXVIII (XXXVIII) donde R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de fórmula (I) , y X es como se definió para los compuestos de fórmula XXVI, o una de sus sales o N-óxidos. Un grupo preferido de compuestos de fórmula XXXVIII son aquellos en los que R3 es CF3 y R4 es fenilo sustituido con de 1 a 5 R9.
Los compuestos de las siguientes tablas ilustran los compuestos de la invención.
Tabla 1: La Tabla 1 proporciona 117 compuestos de fórmula (la) donde G1 es oxígeno, R3 es trifluorometilo, R4 es 3,5-diclorofenil- , R5 es metilo, y R1 y R2 tienen los valores enumerados a continuación en la tabla.
La Tabla 2 proporciona 117 compuestos de fórmula (Ib) - - donde G1 es oxígeno, R3 es trifluorometilo, R4 es 3,5-diclorofenil- , R5 es metilo, y R1 y R2 tienen los valores enumerados a continuación en la tabla.
Tabla 3: La Tabla 3 proporciona 117 compuestos de fórmula (Ic) donde G1 es oxígeno, R3 es trifluorometilo, R4 es 3,5-diclorofenil- , R5 es metilo, y R1 y R2 tienen los valores enumerados a continuación en la tabla.
La Tabla X representa la Tabla 1 cuando X es 1, la Tabla 2 cuando X es 2 y la Tabla 3 cuando X es 3.
- - - - - - - - - - - - - - Tabla 4 : La Tabla 4 proporciona 24 compuestos de fórmula (Id) donde R3 es trifluorometilo, y R4, R5 y Het tienen los valores enumerados a continuación en la tabla.
Tabla 5 : La Tabla 5 proporciona 24 compuestos de fórmula (le) donde R3 es trifluorometilo, y R4, R5 y Het tienen los valores enumerados a continuación en la tabla.
Tabla 6: La Tabla 4 proporciona 24 compuestos de fórmula (If) - - donde R3 es trifluorometilo , y R4, R5 y Het tienen los valores enumerados a continuación en la tabla.
La Tabla Y representa la Tabla 4 cuando Y es 4 , la Tabla 5 cuando Y es 5 y la Tabla 6 cuando Y es 6.
- Los compuestos de la invención se pueden sintetizar mediante varios métodos como los que se muestran en los siguientes Esquemas de reacción.
- - Esquema de reacción 1 desprotección desprotección - - Esquema de reacción 2 1) Los compuestos de fórmula (V) , donde R es alquilo Cx- 6l se pueden preparar desprotegiendo un compuesto de fórmula (XVII) , donde R13 es alquilo Ci-C6 y donde P es un grupo protector de un alcohol. Se pueden utilizar varios grupos protectores, tal como los descritos en T. . Green, P. G. M. uts, Protective Groups in Organic Synthesis. Dependiendo del grupo protector utilizado, se dispone de métodos diferentes para conseguir la desprotección, lo cual también se describe en la referencia anterior. Por ejemplo, si el grupo protector es un grupo trimetilsililo, estas reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de una fuente de iones fluoruro adecuada, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, opcionalmente en un disolvente tal como etanol o tetrahidrofurano, o mezclas de estos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 0 °C y temperatura ambiente. Las reacciones de desprotección de alcoholes están descritas en - - la bibliografía y se pueden llevar a cabo utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica. 2) Los compuestos de fórmula (XVII), donde R13 es alquilo Ci-CSí se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) , donde P es un grupo protector, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, con un compuesto.de fórmula (IX) , donde R13 es alquilo Ci-C6, en presencia de un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio o PdCl2 (PPh3) 2 . Estas reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorómetaño o clorobenceno . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -78 °C y 100 °C, preferentemente entre 0 °C y temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción de hidroestannilación se puede llevar a cabo en condiciones radicalarias o en presencia de sales de cobre. La estannilación de eninas está descrita en la bibliografía (remítase a las referencias en Pancrazi et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 7768-7780) y se puede conseguir utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica. 3) Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) , donde P es un grupo protector, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, con un compuesto de fórmula (VII), en un proceso por etapas. Primero se trata un compuesto de fórmula (VIII) , donde P es - - un grupo protector, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, con un agente metalante, tal como butillitio o un reactivo de Grignard, tal como bromuro de etilmagnesio, para formar un intermedio que a continuación se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VII) . Estas reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -40 °C y 100 °C, preferentemente entre 0 °C y temperatura ambiente. Las reacciones de alquilación de cetonas están descritas en la bibliografía y se pueden llevar a cabo utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica. 4) Los compuestos de fórmula (V) , donde R13 es alquilo Cx-Cg, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XVI) utilizando el método descrito en 2) . 5) Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VI) utilizando el método descrito en 1) .
Esquema de reacción 3 Los compuestos de fórmula (IV) , donde R es alquilo pueden preparar deshidratando un compuesto de - - fórmula (V) donde R es alquilo Ci-C6. Tales reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de un ácido, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido sulfónico, tal como ácido metanosulfónico, opcionalmente en un disolvente tal como agua, etanol o tetrahidrofurano, o mezclas de estos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 40 °C y 80 °C. Como alternativa, la deshidratación se puede llevar a cabo utilizando un agente deshidratante, tal como pentóxido de fósforo, en un disolvente, tal como cloroformo, a una temperatura comprendida entre -20 °C y 50 °C, preferentemente a 0 °C. Como alternativa, se puede llevar a cabo una ciclación en condiciones de Mitsunobu que implica el tratamiento de un compuesto de fórmula (V) con una fosfina, tal como trifenilfosfina, y un reactivo de tipo azodicarboxilato, tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de diciclohexilo , en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0 °C y 80 °C, preferentemente entre 0 °C y temperatura ambiente.
- - Esquema de reacción 4 7) Los compuestos de fórmula (IIB) , donde Rx es alcoxi Ci -Cis , se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) , donde X1 es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, y donde Rx es alcoxi C1-C15 con un compuesto de fórmula (IV) , donde R13 es alquilo Ci - C6 , en presencia de un catalizador, tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio o PdCl2 (PPh3) 2, un ligando, tal como una trifenilfosfina, y un aditivo tal como cloruro de litio o yoduro de cobre. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura comprendida entre 50 °C y 200 °C, preferentemente entre 100 °C y 150 °C, en particular a 115 °C. Los acoplamientos de Stille están descritos en la bibliografía y se pueden conseguir utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica (remítase a S. P. H. Mee, V. Lee, J. E. Baldwin, Angew. Che . Int. Ed. , 2004, 43, 1132-1136.) Esquema de reacción 5 8) Los compuestos de fórmula (IIIA) se pueden preparar - - haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) , donde X1 e X son grupos salientes, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, con un compuesto de fórmula (IV) , donde R13 es alquilo d-C6, utilizando los mismos métodos descritos en 7) .
Esquema de reacción 6 9) Los compuestos de fórmula (IA) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) , donde X1 es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, con un compuesto de fórmula (IV) , donde R13 es alquilo Ci-Ce, utilizando los mismos métodos descritos en 7) .
Esquema de reacción 7 10) Los compuestos de fórmula (IA) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIIA) , donde X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, con monóxido de carbono y una amina de fórmula (X) en presencia de un catalizador, tal como diacetato de paladio (II) , un ligando, tal como un ligando de tipo fosfina como tributilfosfina, y una base tal como carbonato de cesio o - - diisopropiletilamina (base de Hunig) . La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura comprendida entre 50 °C y 200 °C, preferentemente entre 100 °C y 150 °C, en particular a 115 °C. La reacción se lleva a cabo a una presión comprendida entre 50 y 200 bar, preferentemente entre 100 y 150 bar, en particular a 120 bar.
Esquema de reacción 8 11) Los compuestos de fórmula (IA) se pueden sintetizar tratando un compuesto de fórmula (IIA) con un compuesto de - - fórmula (X) y un agente deshidratante. Como alternativa, el ácido carboxílico (IIA) se transforma en un derivado activado, tal como un cloruro de acilo, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de tionilo, o un anhídrido mixto, por ejemplo, por tratamiento con cloroformiato de etilo, y el derivado activado se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (X) opcionalmente en presencia de una base y en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -120 °C y +130 °C, preferentemente entre -100 °C y 100 °C. 12) Como alternativa, los compuestos de fórmula (IA) se pueden sintetizar a partir de un compuesto de fórmula (IIB) , donde Rx es alcoxi Ci-C15 calentando el éster y una amina de fórmula (X) juntos en un proceso térmico. Las aminas de fórmula (X) están descritas en la bibliografía o se pueden preparar utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica. 13) Los compuestos de fórmula (IIA) se pueden sintetizar por tratamiento de un compuesto de fórmula (IIIA) , donde X es un halógeno, por ejemplo, bromo, con un agente metalante, tal como un metal, por ejemplo, magnesio, o un compuesto organometálico, por ejemplo, butillitio, seguido del tratamiento con dióxido de carbono. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -120 °C y +130 °C, preferentemente entre -100 °C y 100 °C. 14) Los compuestos de fórmula (IIA) se pueden sintetizar por hidrólisis de un compuesto de fórmula (IIB) , y Rx es alquilo -C15 tal como metilo o tert-butilo. Por ejemplo, en el caso en el que Rx sea metilo o etilo, la hidrólisis se puede llevar a cabo con agua y una base, tal como hidróxido de potasio, en ausencia o en presencia de un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o metanol. En el caso en el que Rx sea, por ejemplo, tert-butilo, la hidrólisis se lleva a cabo en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -120 °C y +130 °C, preferentemente entre -100 °C y 100 °C. 15) Los compuestos de fórmula (IIB) , donde Rx es alcoxi Ci-Ci5, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIIA) , donde X es un grupo saliente, por e emplo, un halógeno tal como bromo, con monóxido de carbono y un alcohol de fórmula Rx-OH, tal como etanol, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II), y una base tal como piridina, trietilamina, 4 - (dimetilamino) piridina ("DMAP") o diisopropiletilamina (base de Hunig) . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 50 °C y 200 °C, preferentemente entre 100 °C y 150 °C, en particular a 115 °C. La reacción se lleva a cabo a una presión comprendida - - entre 50 y 200 bar, preferentemente entre 100 y 150 bar, en particular a 120 bar.
Esquema de reacción 9 (XVIII) (XIX) 16) Los compuestos de 2 , 3 -dihidrofurano de fórmula (XIX) , donde Px es P como se define en las reivindicaciones (una amida o heterociclo) , un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, se pueden preparar por isomerización de 2,5- dihidrofurano de fórmula (XVIII) , donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, utilizando un catalizador metálico, tal como RhCl(PPh3)3, RhH(PPh3)4, H2Ru (CO) (PPh3) 3 , HClRu(CO) (PPh3) 3 o H2Ru(PPh3)4, en un disolvente, tal como tolueno o un disolvente alcohólico tal como etanol, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 150 °C, preferentemente entre 80 °C y 120 °C. Tales condiciones de isomerización de compuestos de 2 , 5 -dihidrofurano se han descrito en Chem. Eur. J. 2003, 9, 4442-4451 utilizando la isomerización catalítica general descrita por M. Mori et al. - - en J". Org. Chem. 2000, 65, 3966-3970 o M. Bartok efc al. en J. Organomet. Chem. 1985, 297, C37-C40. Como alternativa, la isomerización se puede llevar a cabo en presencia de catalizadores metálicos constituidos por óxidos básicos, tales como MgO, CaO, SrO o La203, tal como describe K. Tanabe en Chem. Lett . 1981, 341-342 para la isomerización de 2,5-dihidrofurano .
Esquema de reacción 10 17) Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden preparar mediante ciclación hidratante de un compuesto de fórmula (XXII) . Estas reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de un ácido de Lewis adecuado, como un catalizador de oro, tal como se describe en J". A . Chem. Soc . , 2010, 132 (10), págs . 3258-3259. La reacción se lleva a cabo normalmente empleando bis (trifluorometanosulfonil) im dato de ( trifenilfosfina) oro (I), en presencia de un 2V-óxido de piridina, tal como el áster metílico del ácido 5-bromo-l-oxinicotínico, y un ácido, tal como el ácido metanosulfónico, en un disolvente aprótico tal como 1 , 2-dicloroetano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 0 °C y 40 °C. - - 18) Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI) , donde X es un halógeno. Estas reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de un metal, tal como magnesio, litio, indio, cerio o zinc, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o N, N-dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -78 °C y 100 °C, preferentemente entre -78 °C y temperatura ambiente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI) , donde X es un grupo trialquilsililo . Estas reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o N, N-dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -78°C y 100 °C, preferentemente entre -78°C y temperatura ambiente.
Esquema de reacción 11 (XXV) - - 19) Los compuestos de fórmula (XVIII) y (XIX) , donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-CiS, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) , donde X1 es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como yodo o bromo, y donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-C15, con un compuesto de fórmula (XXIII) , en presencia de un metal, tal como un catalizador como magnesio, litio, indio, cerio o zinc, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o N, N-dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -78°C y 100 °C, preferentemente entre -78°C y temperatura ambiente . 20) Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) , donde X1 es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como yodo o bromo, y donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-C15, con un compuesto de fórmula (XXIII) , en presencia de un metal, tal como magnesio, indio, cerio, zinc, o un reactivo organolítico, tal como n-butillitio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o N,N-dimetilformamida . La reacción se lleva a, cabo a una temperatura comprendida entre -100 °C y 100 °C, preferentemente entre -100 °C y temperatura ambiente. 21) Los compuestos de fórmula (XVIII) y (XIX) , donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-C15, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) , donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-Ci5í en presencia de un ácido, tal como ácido p- toluenosulfónico o ácido sulfúrico, o en presencia de un agente deshidratante, tal como P0C13, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o diclorometano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -78 °C y 100 °C, preferentemente entre -40 °C y temperatura ambiente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XVIII) y (XIX), donde Px es P como se define, en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) , donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o - - C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Cx-C15l en presencia de un agente clorante, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalino, o un agente acetilante, tal como anhídrido acético, en presencia de una base, tal como trietilamina, carbonato de potasio o piridina, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o diclorometano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -78 °C y 100 °C, preferentemente entre -40°C y temperatura ambiente.
Esquema de reacción 12 (XXIII) (XXVI) (XXVII) (XVIII) (XIX) 22) Los compuestos de fórmula (XVIII) (y los compuestos de fórmula (XIX) ) , donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-Ci5, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVI) (y respectivamente compuestos de fórmula (XXVII)) , donde X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o un tiflato, con un compuesto de fórmula (XXIV) , donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Cx-Cis, donde X1 es un derivado de boro, tal como un ácido borónico, un pinacolboronato o un sal trifluoroborato, en una - - reacción de acoplamiento de Suzuki, en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio o tetrakis ( trifenilfosfina) paladio, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, tolueno, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -20 °C y 150 °C, preferentemente entre temperatura ambiente y 100 °C. Como alternativa, los compuestos de fórmula (XVIII) (y los compuestos de fórmula (XIX) ) , donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVI) (y respectivamente compuestos de fórmula (XXVII)), donde X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o un tiflato, y donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-C15, con un compuesto de fórmula (XXIV) , donde X1 es un derivado trialquilestánnico, tal como tributilestaño, o respectivamente un derivado de tipo organozinc en una reacción de acoplamiento de Stille o Negishi, en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio o tetrakis (trifenilfosfina) paladio, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, tolueno, acetonitrilo o N,.iV-dimetilformamida . - - 23) Los compuestos de fórmula (XXVI) (y los compuestos de fórmula (XXVII) ) , donde X es un halógeno tal como bromo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) con un agente bromante, tal como tribromuro fosfórico, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, cloroformo o diclorometano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -40 °C y 100 °C, preferentemente entre -40 °C y temperatura ambiente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (XXVI) (y los compuestos de fórmula (XXVII) ) , donde X es un triflato, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con un agente triflante, tal como anhídrido tríflico o N, N-bis (trifluorometanosulfonil) anilina, en presencia de una base, tal como 4-picolina, hexametildisililamida de sodio o potasio, diisopropilamida de litio, trietilamina o 2,6-lutidina, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, cloroformo o diclorometano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -100 °C y 150 °C, preferentemente entre -40 °C y 100 °C.
Esquema de reacción 13 (XIX) 24) Los compuestos de fórmula (XIX) , donde Px es P como - - se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-Ci5/ se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII), donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-C15, con trimetilsilildiazometano , en presencia de un reactivo organometálico, tal como metillitio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano , éter dietílico, N, N-dimetilformamida o dimetoxietano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -78°C y 100 °C, preferentemente entre -78°C y temperatura ambiente.
Esquema de reacción 14 (XXIV) 25) Los compuestos de fórmula (XXX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) , donde X1 es un halógeno, tal como bromo o yodo, o un derivado de boro, tal como un ácido borónico, un boronato de pinacol o una sal - - trifluoroboronato, y donde Px es P como se define en las reivindicaciones, un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-C15, con un compuesto de fórmula (XXXI) , donde Rx es alcoxi C1-C15 (o con compuestos de fórmula (XXIX) ) . La reacción normalmente se lleva cabo en presencia de un catalizador de paladio o rodio, tal como acetato de paladio, en presencia de un ligando, tal como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o tri ( ert-butil) fosfina, y de un ácido, tal como el ácido acético o ácido fórmico. Estas reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano o clorobenceno . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -78 °C y 150 °C, preferentemente entre 0 °C y 100 °C. 26) Los compuestos de fórmula (XXXI) , donde Rx es alcoxi C1-C15, se pueden sintetizar transformando un compuesto- de fórmula (XXIX) en un derivado activado, tal como un cloruro de acilo, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de tionilo, o un anhídrido mixto, por ejemplo, por tratamiento con cloroformiato de etilo, y el derivado activado se hace reaccionar con un alcohol de fórmula RxOH, opcionalmente en presencia de una base y en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -120 °C y +130 °C, preferentemente entre -100 °C y 100 °C. - - 27) Los compuestos de fórmula (XXIX) se pueden sintetizar oxidando un compuesto de fórmula (XVI) para obtener un ácido carboxílico utilizando un agente oxidante, tal como un derivado de cromo, y en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -120 °C y +130 °C, preferentemente entre -100 °C y 100 °C. Tales oxidaciones de alcoholes para obtener ácidos carboxílicos están descritas en la bibliografía y se pueden conseguir utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica.
Esquema de reacción 15 (XXXVI) (XXVI) (XIX) 28) Los compuestos de fórmula (XXVI), cuando X sea un derivado de boro, p. ej . , ácido borónico, un boronato de pinacol o una sal trifluoroborato, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXXVI) (p. ej . , preparados por metátesis con cierre de anillo, como en Journal of Organic Chemistry (2004), 69(22), 7672-7687, o utilizando métodos con lo que estará familiarizado un experto en la técnica, tal como en Chemistry-A European Journal, 7(11), 2349-2369; 2001) utilizando un derivado de diboro, tal como - - pinacoldiborano, en presencia de un catalizador adecuado, tal como iridio, en presencia de un ligando adecuado, tal como 4 , 1 -di- ert-butilbipiridina, como se describe, por ejemplo, en Chemistry-An Asian Journal (2008), 3(12), 2082-2090. 29) Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXIV) y (XXVI) , cuando X sea un derivado de boro y X1 sea un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, utilizando una reacción de Suzuki, p. ej . como se describe en 22) . 30) Los compuestos de fórmula (XXVI) , cuando X sea un derivado de estaño, p. ej . , SnR133 donde R13 es alquilo ??-06, p. ej . , tributilestaño, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXXVI) utilizando un hidruro de trialquilestaño como, se describe, por ejemplo, en Journal of Organic Chemistry, 69(1), 72-78; 2004. 31) Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXIV) y (XXVI) , cuando X sea un derivado de estaño y X1 sea un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, utilizando los métodos descritos en 7) .
- - Esquema de reacción 16 desprotección desprotección (XVIII) 32) Los compuestos de fórmula (XXVII), cuando X sea un derivado de boro, p. ej . , ácido borónico, un boronato de pinacol o una sal trifluoroborato, se pueden preparar a partir de compuestos fórmula (XXXX) como se describe en 6) . 33) Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXIV) y (XXVII) , cuando X sea un derivado de boro y X1 sea un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, utilizando una reacción de Suzuki, p. ej . como se describe en 22) . 34) Los compuestos de fórmula (XXXX), cuando X sea un - - derivado de boro, p. ej . , ácido borónico, un boronato de pinacol o una sal trifluoroborato, se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (XVI) con un derivado de borano, tal como pinacolborano o catecolborano, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o diclorometano . Como alternativa, los compuestos de fórmula (XXXX) , cuando X sea un derivado de boro, p. ej . , ácido borónico, un boronato de pinacol o una sal trifluoroborato , se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (XVI) con un derivado de diboro, tal como pinacoldiborano, en presencia de un catalizador adecuado, tal como cobre, paladio o níquel, como se describe, por ejemplo, en Chemical Communications, 2008, 6, 733-734 y Angewandte Chemie, International Edition, 47(52), 10183-10186; 2008.
La metodología adecuada para preparar compuestos de fórmula (XXXX), cuando X sea un derivado de boro, p. ej . , ácido borónico, un boronato de pinacol o una sal trifluoroborato, a partir de compuestos de fórmula (XXXIX) , cuando X sea un derivado de boro, p. ej . , ácido borónico, un boronato de pinacol o una sal trifluoroborato, se describe en el Esquema de reacción 1) - - Esquema de reacción 17 35) Los compuestos de fórmula (XXXVIII) , donde X es un derivado de boro se pueden preparar a parir de compuestos de fórmula (XXXI) (remítase al Esquema de reacción 14) utilizando el mismo procedimiento que se describe en el Esquema de reacción 2) empleando un derivado de borano, tal como pxnacolborano o catecolborano, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o diclorometano, en presencia de un hidruro de cobre, p. ej . , como se describe en Angewandte Chemie, International Edition (2008), 47(52), 10183-10186. Como alternativa, los compuestos de fórmula (XXXVIII) , cuando X es un derivado de boro, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXXI) utilizando el mismo procedimiento que se describe en el Esquema de reacción 2) empleando un derivado de diboro, tal como pinacoldiborano, en presencia de un catalizador adecuado, tal como cobre, paladio o níquel, tal como se describe, por ejemplo, en Angewandte Chemie, International Edition (2009), 48(12), 2192-2195. 36) Los compuestos de fórmula (XXX) se pueden preparar partir de compuestos de fórmula (XXIV) y (XXXVIII) , cuando - - sea un derivado de boro y X1 sea un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o C(0)R donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, utilizando una reacción de Suzuki, p. ej . como se describe en 22). 37) Los compuestos de fórmula (XXXVIII) , donde X es un derivado de estaño, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXXI) (remítase al Esquema de reacción 14) utilizando el mismo procedimiento que se describe en 2), p. ej . , empleando un compuesto de tipo hidruro de trialquilestaño de fórmula (IX) en presencia de un catalizador de paladio o un catalizador de cobre, como se describe en Organic Letters (2005), 7(23), 5249-5252. 38) Los compuestos de fórmula (XXX) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXIV) y (XXXVIII) , cuando X sea un derivado de estaño y X1 sea un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, utilizando los métodos descritos en 7) .
- - Esquema de reacción 18 39) Los compuestos de fórmula (IB) se pueden sintetizar tratando un compuesto de fórmula (XXXIV) con un compuesto de fórmula (X) utilizando los mismos métodos descritos en 11) . 40) Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB) se pueden sintetizar a partir de un compuesto de fórmula (XXXIII) , donde Rx es alcoxi Ci-C6 calentando el éster y una amina de fórmula (X) juntos en un proceso térmico. Las aminas de fórmula (X) están descritas en la bibliografía o se pueden preparar utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica. - - 41) Los compuestos de fórmula (XXXIV) se pueden sintetizar tratando un compuesto de fórmula (XXXII) , donde X es un halógeno, por ejemplo, bromo, utilizando los mismos métodos descritos en 13) . 42) Los compuestos de fórmula (XXXIV) se pueden sintetizar por hidrólisis de un compuesto de fórmula (XXXIII) , y Rx es alquilo Ci_-C6 tal como metilo o tert-butilo , utilizando los mismos métodos descritos en 14) . 43) Los compuestos de fórmula (XXXIII) , donde Rx es alcoxi Ci-C6, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXII) , donde X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, con un alcohol de fórmula Rx-OH, utilizando los mismos métodos descritos en 15) .
Esquema de reacción 19 (XXXII) base, catalizador (XXXV) 44) Los compuestos de fórmula (XXXV), donde Pn es un heterociclo opcionalmente sustituido, se pueden sintetizar, por ejemplo, en el caso en el que el heterociclo se una a través de un átomo de nitrógeno, tratando un compuesto (XXXII) , donde X es un halógeno tal como flúor, con un compuesto heterocíclico Pn-H y una base adecuada tal como - - carbonato de potasio. Como alternativa, los compuestos de fórmula (XXXV) , donde Pn es un heterociclo opcionalmente sustituido, se pueden sintetizar, por ejemplo, en el caso en el que el heterociclo se una a través de un átomo de carbono, tratando un compuesto (XXXII) , donde X es un halógeno tal como bromo, con un compuesto heterocíclico Pn-M, donde M es hidrógeno o un metal, tal como boro, magnesio o zinc, en cuyo caso M puede estar opcionalmente sustituido con una base y un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio o cobre, en presencia de un ligando adecuado para el catalizador, por ejemplo, un ligando de tipo diamina o un ligando de tipo fosfina. Tales reacciones se llevan a cabo a una temperatura comprendida entre -120 °C y +130 °C, preferentemente entre -100 °C y 100 °C.
En las descripciones anteriores las referencias a grupos salientes incluyen grupos salientes tales como halógeno, alcoxi Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfoniloxi , (haloalquil Ci-C8) sulfoniloxi , (aril Ci-C8) sulfoniloxi , (aril Ci- C8) sulfoniloxi opcionalmente sustituido (el arilo es preferentemente fenilo) , sales de diazonio (p. ej . , el grupo saliente se puede seleccionar entre -N2+ Cl", -N2+ BF", -N2+ Br", -N2+ PF6") y esteres fosfonato (p. ej . , -OP(0)(OR)2, donde R es metilo o etilo) .
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para controlar infestaciones de plagas de insectos tales como - - lepidópteros, dípteros, hemlpteros, tisanópteros , ortópteros, dictiópteros , coleópteros, sifonápteros , himenópteros e isópteros, y también otras plagas de invertebrados, por ejemplo, plagas de acáridos, nematodos y moluscos. En lo sucesivo en la presente, se hace referencia de forma colectiva a insectos, acáridos, nematodos y moluscos como plagas . Las plagas que se pueden controlar empleando los compuestos de la invención incluyen aquellas plagas asociadas con la agricultura (incluyendo el término la producción de cultivos para productos alimentarios y de fibra) , la horticultura y la cría de ganado, animales de compañía, la silvicultura y el almacenamiento de productos de origen vegetal (tales como frutas, grano y madera) ; aquellas plagas asociadas con el deterioro de estructuras fabricadas por el hombre y la transmisión de enfermedades del ser humano y animales; y también plagas molestas (tales como las moscas) .
Los compuestos de la invención se pueden utilizar, por ejemplo, en pasto, plantas ornamentales, tales como flores, arbustos, árboles latifolios o perennifolios , por ejemplo, coniferas, así como también para la inyección de árboles, gestión de plagas y similares.
Los ejemplos de especies de plagas que se pueden controlar con los compuestos de fórmula (I) incluyen: Myzus persicae (áfido) , Aphis gossypii (áfido) , Aphis fabae (áfido), Lygus sp . (míridos) , Dysdercus sp . (míridos) , - - Nilaparvata lugens ( fulgoromorfo) , Nephotettixc incticeps (cicadélido) , Nezara spp. (chinches hediondas) , Euschistus spp. (chinches hediondas), Leptocorisa spp. (chinches hediondas) , Frankliniella occidentalis (tisanóptero) , Thrips spp. (tisanópteros) , Leptinotarsa decemlineata (escarabajo de la papa de Colorado) , Anthonomus granáis (gorgojo del algodón), Aonidiella spp. (cocoideos) , Trialeurodes spp. (moscas blancas) , Bemisia tabaci (mosca blanca) , Ostrinia nubilalis (gusano barrenador del maíz europeo) , Spodoptera littoralis (oruga de la hoja del algodón) , Heliothis virescens (gusano cogollero del tabaco) , Helicoverpa armígera (isoca bolillera) , Helicoverpa zea (isoca bolillera) , Sylepta derogata (gusano enrulador de la hoja del algodón) , Pieris brassicae (mariposa blanca) , Plutella xylostella (polilla de las coles) , Agrotis spp. (gusanos cortadores) , Chilo Buppressalís (barrenador del tallo del arroz) , Locusta migratoria (acrídido) , Chortiocetes terminifera (acrídido) , Diabrotica spp. (gusanos de la raíz del maíz) , Panonychus ulmi (arañuela roja europea) , Panonychus citri (arañuela roja de los cítricos) , Tetranychus urticae (arañuela de las dos manchas) , Tetranychus cinnabarinus (arañuela roja común) , Phyllocoptruta oleivora (ácaro del tostado de los cítricos) , Polyphagotarsonemus latus (ácaro blanco) , Brevipalpus spp. (falsas arañuelas rojas), Boophilus microplus (garrapata del ganado bovino) , De-rmacentor variabilis (garrapata canina - - americana) , Ctenocephalides felis (pulga felina) , Liriomyza spp . (minador), Musca domestica (mosca común), Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos) , Lucillia spp. (moscas azules) , Blattella germánica (cucaracha) , Periplaneta americana (cucaracha) , Blatta orientalis (cucaracha) , termitas de la familia Mastoter itidae (por ejemplo, Mastotermes spp.), Kalotermitidae (por ejemplo, Neotermes spp.), .hinoterjni idae (por ejemplo, Co toterraes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus y R. santonensis) y Termitidae (por ejemplo, Globitermes sulfureus) , Solenopsis geminata (hormiga roja), Mono orium pharaonis (hormiga faraón) , Damalinia spp. y Linognathus spp. (piojos malófagos y hematófagos) , Meloidogyne spp. (nematodos inductores de anguilulosis), Globodera spp. y Heterodera spp. (nematodos inductores de quistes) , Pratylenchus spp. (nematodos inductores de lesiones) , Rhodopholus spp. (nematodos barrenadores del bananero) , Tylenchulus spp. (nematodos de los cítricos), Haemonchus contortus (gusano alambre) , Caenor ajditis elegans (anguílula del ' vinagre) , Trichostrongylus spp. (nematodos gastrointestinales) y Deroceras reticulatum (babosa) .
Por lo tanto, la invención proporciona un método para controlar insectos, acáridos, nematodos o moluscos que comprende aplicar una cantidad eficaz como insecticida, - - acaricida, nematicida o molusquicida de un compuesto de fórmula I o una composición que contiene un compuesto de fórmula I a una plaga, al emplazamiento de un plaga, preferentemente a una planta o a una planta susceptible de ser atacada por una plaga. Los compuestos de fórmula (I) se utilizan preferentemente contra insectos o acáridos.
El término "planta", tal como se utiliza en la presente, incluye plántulas, arbustos y árboles.
Se debe sobreentender que el término "cultivos" también incluye aquellos cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (p. ej . , inhibidores de ALS , GS , EPSPS, PPO y HPPD) mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o mediante ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que sea tolerante a imidazolinonas , p. ej . , imazamox, mediante métodos convencionales de cultivo selectivo es la colza de verano Clearfield® (cañóla) . Los ejemplos de cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen, p. ej . , las variedades de maíz resistentes a glufosinato y glifosato, comercializadas con los nombres comerciales RoundupReady* y LibertyLink* .
Se debe sobreentender que el término "cultivos" también incluye aquellos cultivos que han sido modificados para que sean resistentes a insectos perjudiciales mediante métodos de - - ingeniería genética, por ejemplo, maíz Bt . (resistente al gusano barrenador del maíz europeo) , algodón Bt (resistente al gorgojo del algodón) y también papas Bt (resistentes al escarabajo de Colorado) . Algunos ejemplos de maíz Bt son los híbridos de maíz Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds) . Algunos ejemplos de plantas transgénicas que comprenden uno o más genes que codifican una resistencia insecticida y expresan una o más toxinas son KnockOut® (maíz) , Yield Gard® (maíz) , NuCOTIN33B® (algodón) , Bollgard® (algodón) , NewLeaf® (papas) , NatureGard® y Protexcta®.
Los cultivos de plantas o el material de las semillas de estas pueden ser ambos resistentes a herbicidas y, al mismo tiempo, a insectos que se alimentan de ellos (eventos transgénicos "combinados") . Por ejemplo, la semilla puede ser capaz de expresar una proteína Cry3 insecticida, a la vez que sea tolerante al glifosato.
Se debe sobreentender que el término "cultivos" también incluye aquellos cultivos que se obtienen mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniería genética y que contienen los denominados rasgos externos (p. ej . , una estabilidad de almacenamiento mejorada, mayor valor nutritivo y mejor sabor) .
Para aplicar un compuesto de fórmula (I) como insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida a una plaga, al emplazamiento de una plaga o a una planta - - susceptible de ser atacada por una plaga, normalmente el compuesto de fórmula (I) se formula en una composición que incluye, además del compuesto de fórmula (I) , un portador o diluyente inerte adecuado y, opcionalmente , un agente tensioactivo (AT) . Los AT son agentes químicos capaces de modificar las propiedades de una interfase (por ejemplo, una interfase líquido/sólido, líquido/aire o líquido/líquido) mediante la reducción de la tensión interfacial y, de este modo, provocan cambios en otras propiedades (por ejemplo, dispersión, emulsificación y humectación) . Es preferible que todas las composiciones (tanto las formulaciones sólidas como líquidas) comprendan, en peso, de un 0.0001 a un 95%, más preferentemente de un 1 a un 85%, por ejemplo, de un 5 a un 60%, de un compuesto de fórmula (I) . La composición se emplea generalmente para el control de plagas de manera que un compuesto de fórmula (I) se aplique con una tasa de 0.1 g a 10 kg por hectárea, pre erentemente de 1 g a 6 kg por hectárea, más preferentemente de 1 g a 1 kg por hectárea.
Cuando se emplea un compuesto de fórmula (I) para el recubrimiento de semillas, el compuesto se emplea con una tasa de 0.0001 g a 10 g (por ejemplo, 0.001 g o 0.05 g) , preferentemente de 0.005 g a 10 g, más preferentemente de 0.005 g a 4 g, por kilogramo de semilla.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida que comprende una cantidad eficaz como insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida de un compuesto de fórmula (I) y un portador o diluyente adecuado para este. La composición es preferentemente una composición insecticida o acaricida.
Las composiciones se pueden seleccionar entre varios tipos de formulaciones, que incluyen polvos espolvoreables (PE) , polvos solubles (PS) , granulos solubles en agua (GS) , gránulos dispersables en agua (GD) , polvos humectables (PH) , gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida) , concentrados solubles (SL) , líquidos miscibles en aceite (LAc) , líquidos de volumen ultrabajo (LU) , concentrados emulsionables (CE) , concentrados dispersables (CD) , emulsiones (tanto de aceite en agua (EAg) como de agua en aceite (EAc) ) , microemulsiones (ME) , concentrados en suspensión (CS) , aerosoles, formulaciones en forma de humo/niebla, suspensiones de cápsulas (SC) y formulaciones de tratamiento de semillas. El tipo de formulación seleccionada en cada caso dependerá del fin particular deseado y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (I) .
Los polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, kieselguhr, creta, tierras de diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros portadores sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo la mezcla mecánicamente hasta obtener un polvo fino.
Los polvos solubles (PS) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) . con una o más sales inorgánicas hidrosolubles (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos hidrosolubles (tales como un polisacárido) y, opcionalmente, uno o más. agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de los agentes, para mejorar la dispersabilidad/solubilidad en agua. A continuación, la mezcla se muele para obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (GS) .
Los polvos humectables (PH) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más portadores o diluyentes sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferentemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión, para facilitar su dispersión en líquidos. A continuación, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (GD) .
Los gránulos (GR) se pueden formar granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y uno o más portadores o - - diluyentes sólidos en polvo o bien a partir de gránulos preformados que no contengan el compuesto de fórmula (I) absorbiendo el compuesto de fórmula (I) (o una solución de este en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de fuller, kieselguhr, tierras de diatomeas o marlos de maíz molidos) o adsorbiendo un compuesto de fórmula (I) (o una solución de este en un agente adecuado) en un material de núcleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secando cuando sea necesario. Los agentes que se emplean habitualmente para facilitar la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como disolventes de petróleo aromáticos y alifáticos, alcoholes, éteres, cetonas y ásteres) y agentes aglutinantes (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes polivinílicos , dextrinas, azúcares y aceites vegetales). También se pueden incluir uno o más aditivos diferentes en los gránulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante) .
Los concentrados dispersables (CD) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en agua o un disolvente orgánico tal como una cetona, alcohol o éter glicólico. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o prevenir la cristalización en un tanque de pulverización) . - Los concentrados emulsionables (CE) o las emulsiones de aceite en agua (EAg) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico (que contenga opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de los agentes) . Los disolventes orgánicos adecuados para emplear en CE incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftálenos, por ejemplo, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada) , cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol) , N-alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o JV-octilpirrolidona) , dimetilamidas de ácidos grasos (tales como la dimetilamida de un ácido graso C8-Ci0) e hidrocarburos clorados. Un producto CE se puede emulsionar espontáneamente al añadir agua para producir una emulsión con suficiente estabilidad para poder aplicarla por pulverización con un equipo adecuado. La preparación de una EAg implica obtener un compuesto de fórmula (I), ya sea como un líquido (si no es un líquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, normalmente inferior a 70 °C) o en solución (disolviéndolo en un disolvente adecuado) , y a continuación emulsionar el líquido o la solución resultante en agua que contenga uno o más AT, con un cizallamiento elevado, para producir una emulsión. Los - - disolventes adecuados para emplear en EAg incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos) , disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftálenos) y otros disolventes orgánicos adecuados que presentan una solubilidad baja en agua.
Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más AT, para producir espontáneamente una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Hay un compuesto de fórmula (I) presente inicialmente en el agua o en la mezcla de disolventes/AT . Los disolventes adecuados para emplear en ME incluyen los descritos previamente en la presente para emplear en CE o en EAg. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar qué sistema está presente mediante medidas de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar pesticidas solubles en agua o solubles en aceites en la misma formulación. Una ME se puede diluir en agua, en cuyo caso se puede mantener como una microemulsion o puede formar una emulsión de aceite en agua convencional .
Los concentrados en suspensión (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (I) . Los CS se pueden preparar moliendo el compuesto de fórmula (I) sólido con un molino de bolas o de microesferas en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes - - dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes humectantes en la composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la cual se sedimentan las partículas. Como alternativa, se puede moler un compuesto de fórmula (I) en seco y añadirlo a agua, la cual contiene los agentes descritos previamente en la presente, para producir el producto final deseado.
Las formulaciones de aerosoles comprenden un compuesto de fórmula (I) y un propelente adecuado (por ejemplo, n-butano) . También se puede disolver o dispersar un compuesto de fórmula (I) en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible en agua tal como n-propanol) con el fin de proporcionar composiciones para emplear en bombas de pulverización no presurizadas y activadas manualmente.
Se puede mezclar un compuesto de fórmula (I) en estado seco con una mezcla pirotécnica con el fin de formar una composición adecuada para generar, en un espacio cerrado, humo que contenga el compuesto.
Las suspensiones de cápsulas (SC) se pueden preparar de manera similar a la preparación de las formulaciones de tipo EAg, pero con una etapa adicional de polimerización, de manera que se obtiene una dispersión acuosa de microgotas de aceite, en la cual cada microgota de aceite está encapsulada en una cubierta polimérica y contiene un compuesto de fórmula - - (I) y, opcionalmente, un portador o diluyente adecuado para este. La cubierta polimérica se puede producir tanto mediante una reacción de policondensación interfacial como mediante un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar una liberación controlada del compuesto de fórmula (I) y se pueden emplear para el tratamiento de semillas. También se puede formular un compuesto de fórmula (I) en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuesto.
Una composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición (por ejemplo, mejorando la humectación, retención o distribución en superficies; la resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o la recaptación o mobilidad de un compuesto de fórmula (I) ) . Estos aditivos incluyen agentes tensioactivos , aditivos de pulverización basados en aceites, por ejemplo, ciertos aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como el aceite de soya o de colza) y mezclas de estos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden promover o modificar la acción de un compuesto de fórmula (I) ) .
También se puede formular un compuesto de fórmula (I) para emplearlo como un tratamiento de semillas, por ejemplo, como una composición en polvo, que incluye un polvo para el tratamiento de semillas en seco (SS) , un polvo hidrosoluble (HS) o un polvo dispersable en agua para un tratamiento en suspensión (DS) , o como una composición líquida, que incluye un concentrado líquido (CL) , una solución (LS) o una suspensión de cápsulas (SC) . Las preparaciones de las composiciones de tipo SS, HS, DS, CL y LS son muy similares a las de las composiciones de tipo PE, PS, PH, CS y CD, respectivamente, descritas previamente. Las composiciones para tratar semillas pueden incluir un agente para fomentar la adhesión de la composición a la semilla (por ejemplo, un aceite mineral o una barrera peliculígena) .
Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser AT de superficie de tipo catiónico, aniónico, anfotero o no iónico.
Los AT adecuados de tipo catiónico incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio) , imidazolinas y sales de aminas.
Los AT aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos y ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos y ácido sulfúrico (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) , sales de compuestos aromáticos . sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio, sulfonato de butilnaftaleno y mezclas de diisoropil-y triisopropilnaftalenosulfonato de sodio) , sulfatos de éteres, sulfatos de éteres de alcoholes (por ejemplo, lauret-3-sulfato de sodio), carboxilatos de éteres (por ejemplo, - - lauret-3 -carboxilato de sodio), ésteres de tipo fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (principalmente monoésteres) o pentóxido de fósforo (principalmente diésteres) , por ejemplo, la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; además, estos productos se pueden etoxilar) , sulfosuccinamatos , parafina o sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos de olefinas.
Los AT adecuados de tipo anfotero incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.
Los AT adecuados de tipo no iónico incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol) ; ésteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros en bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno) ; alcanolamidas ; ésteres simples (por ejemplo, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos) ; óxidos de aminas (por ejemplo, óxido de laurildimetilamina) ; y lecitinas.
Los agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos , polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica) y arcillas esponjosas (tales - - como bentonita o atapulgita) .
Se puede aplicar un compuesto de fórmula (I) mediante cualquier método de aplicación de compuestos pesticidas conocido. Por ejemplo, se puede aplicar, formulado o sin formular, a las plagas o al emplazamiento de las plagas (tal como el hábitat de las plagas o una planta en desarrollo expuesta a la infestación de las plagas) o a cualquier parte de la planta, incluidos el follaje, los tallos, las ramas o raíces, a la semilla antes de plantarla o a otros medios en los cuales las plantas se estén desarrollando o en los cuales se vayan a plantar (tal como la tierra que rodea las raíces, la tierra en general, el agua de arrozales o sistemas de cultivo hidropónico) , se puede aplicar directamente o se puede pulverizar, espolvorear, aplicar por inmersión, aplicar como una formulación de crema o pasta, aplicar como un vapor o aplicar mediante la distribución o incorporación de una composición (tal como una composición granular o una composición empaquetada en una bolsa hidrosoluble) en la tierra o un entorno acuoso.
Un compuesto de fórmula (I) también se puede inyectar en plantas o pulverizar sobre vegetación empleando técnicas de pulverización electrodinámicas u otros métodos de volumen reducido, o se puede aplicar mediante sistemas de irrigación terrestres o aéreos .
Las composiciones para emplear como preparados acuosos - - (soluciones o dispersiones acuosas) se suministran generalmente en forma de un concentrado que contiene una proporción elevada del principio activo, y el concentrado se añade al agua antes de su uso. A menudo se requiere que estos concentrados, los cuales pueden incluir CD, CS, CE, EAg, ME, GS, PS, PH, GD y SC, puedan soportar periodos prolongados de almacenamiento y que, después de el almacenamiento, se puedan añadir al agua para formar preparados acuosos que permanezcan homogéneos durante un tiempo suficiente para que sea posible aplicarlos con equipos de pulverización convencionales. Estos preparados acuosos pueden contener diferentes cantidades de un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo,, de un 0.0001 a un 10% en peso) , dependiendo del fin para el cual se vayan emplear .
Un compuesto de fórmula (I) se puede emplear en mezclas con fertilizantes (por ejemplo, fertilizantes que contengan nitrógeno, potasio o fósforo) . Los tipos de formulación adecuados incluyen gránulos de fertilizante. Las mezclas contienen preferentemente hasta un 25% en peso del compuesto de fórmula (I) .
Por consiguiente, la invención también proporciona una composición fertilizante que comprende un fertilizante y un compuesto de fórmula (I) .
Las composiciones de esta invención pueden contener otros compuestos con actividad biológica, por ejemplo, micronutrientes o compuestos con actividad fungicida o que posean actividad reguladora del crecimiento vegetal, actividad herbicida, insecticida, nematicida o acaricida.
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único principio activo de la composición o puede estar mezclado con uno o más principios activos adicionales tales como un pesticida, fungicida, sinergista, herbicida o regulador del crecimiento vegetal, cuando proceda. Un principio activo adicional puede proporcionar una composición con un espectro de acción más amplio o una mayor persistencia en un emplazamiento; proporcionar efectos sinérgicos sobre la actividad o complementar la actividad (por ejemplo, incrementando la velocidad de actuación o superando la repelencia) del compuesto de fórmula (I) ; o facilitar la superación o la prevención del desarrollo de resistencia a componentes individuales. El principio activo adicional particular dependerá de la utilidad deseada de la composición. Los ejemplos de pesticidas adecuados incluyen los siguientes: a) Piretroides tales como permetrina, cipermetrina, fenvalerato, esfenvalerato, deltametrina, cihalotrina (en particular lambda-cihalotrina) , bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretroides inofensivos para los peces (por ejemplo, etofenprox) , piretrina natural, tetrametrina, S-bioaletrina, fenflutrina, praletrina o carboxilato de 5-bencil-3-furilmetil- (E) - {IR, 3S) -2, 2-dimetil- - - 3- (2-oxotiolan-3-ilidenmetil) ciclopropano; b) Organofosfatos tales como profenofós, sulprofós, acerato, paratión metílico, azinfós metílico, s-demetón metílico, heptenofós, tiometón, fenamifós, monocrotofós , profenofós, triazofós, metamidofós, dimetoato, fosfamidón, malatión, clorpirifós, fosalona, terbufós , fensulfotión, fonofós, forato, foxim, pirimifós metílico, pirimifós etílico, fenitrotión, fostiazato o diazinón; c) Carbamatos (incluidos los arilcarbamatos) tales como pirimicarb, triazamato, cloetocarb, carbofurano, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbosulfán, bendiocarb, fenobucarb, propoxur, raetomilo u oxamilo; d) Ureas benzoílicas tales como diflubenzurón, triflumurón, hexaflumurón, flufenoxurón o clorfluazurón; e) Compuestos orgánicos de estaño tales como cihexatina, óxido de fenbutatina o azociclotina; f) Pirazoles tales como tebufenpirad y fenpiroximato ; g) Macrólidos tales como avermectinas o milbemicinas, por ejemplo, abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, espinosad, azadiractina o espinetoram; h) Hormonas o feromonas ; i) Compuestos organoclorados tales como endosulfán (en particular alfa-endosulf n) , hexacloruro de benceno, DDT, clordano o dieldrina; j) Amidinas tales como clordimeform o amitraz; - - k) Agentes fumigantes tales como cloropicrina, dicloropropano, bromuro de metilo o metam; 1) Compuestos neonicotinoides tales como imidacloprid, tiacloprid, acetamiprid, nitenpiram, dinotefurano, tiametoxam, clotianidina, nitiazina o flonicamid; m) Diacilhidrazinas tales como tebufenocida, cromafenocida o metoxifenocida; n) Éteres difenílicos tales como diofenolán o piriproxifeno ; o) Indoxacarb; p) Clorfenapir; q) Pimetrocina; r) Espirotetramat, espirodiclofeno o espiromesifeno; s) Diamidas tales como flubendiamida, clorantraniliprol o ciantraniliprol ; t) Sulfoxaflor; u) Metaflumizona; v) Fipronil y Etiprol; w) Pirifluquinazona; x) Buprofecina; o y) 4- [ (6-Cloropiridin-3-ilmetil) -(2,2-difluoroetil) amino] -5H-furan-2-ona (DE 102006015467).
Además de las principales clases químicas de pesticidas enumeradas anteriormente, se pueden emplear en la composición otros pesticidas con dianas particulares, si resulta adecuado para la utilidad deseada de la composición. Por ejemplo, se pueden emplear insecticidas selectivos para cultivos particulares, por ejemplo, insecticidas específicos para gusanos barrenadores del tallo (tales como cartap) o insecticidas específicos para fulgoromorfos (tales como buprofecina) para emplear en el arroz. Como alternativa, también se pueden incluir en las composiciones, insecticidas o acaricidas específicos para estadios/especies de insectos particulares (por ejemplo, ovolarvicidas acaricidas tales como clofentecina, flubencimina, hexitiazox o tetradifón; motilicidas acaricidas tales como dicofol o propargita; acaricidas tales como bromopropilato o clorobencilato ; o reguladores del crecimiento tales como hidrametilnona, ciromacina, metopreno, clorfluazurón o diflubenzuron) .
Los ejemplos de compuestos fungicidas que se pueden incluir en la composición de la invención son (E) -iY-metil-2- [2- (2, 5-dimetilfenoximetil) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (SSF-129) , 4-bromo-2-ciano-jW, iV-dimetil-6-trifluorometilbenzimidazol-l-sulfonamida, a- [N- (3-cloro-2 , 6-xilil) -2 -metoxiacetamido] -?-butirolactona, 4 -cloro-2 -ciano-N, iV-dimetil-5-jp-tolilimidazol-l-sulfonamida (IKF-916 , ciamidazosulfamid) , 3-5-dicloro-N- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -4-metilbenzamida (RH-7281, zoxamida) , iV-alil-4 , 5 , -dimetil-2- - - trimetilsililtiofeno-3-carboxamida (MON65500) , N- (1-ciano-1 , 2 -dimetilpropil) - 2 - (2 , 4 -diclorofenoxi) ropionamida (AC382042) , N- {2 -metoxi- 5 -piridil) ciclopropanocarboxamida, acibenzolar (CGA245704) , alanicarb, aldimorf , anilazina, azaconazol, . azoxistrobina, benalaxilo, benorailo, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, bromuconazol , bupirimato, captafol, captán, carbendazim, clorhidrato de carbendazim, carboxina, carpropamid, carvona, CGA41396, CGA41397, quinometionato, clorotalonilo, clorozolinato, clozilacón, compuestos que contienen cobre tales como oxicloruro de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre y mezcla de Bordeaux, cimoxanilo, ciprocpnazol , ciprodinilo, debacarb, 1,1' -dióxido de disulfuro de di-2-piridilo, diclofluanid, diclomezina, diclorán, dietofencarb, difenoconazol , difenzoquat, diflumetorim, tiofosfato 0,0-diisopropílico de S-bencilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetomorf, dimetirimol, diniconazol, dinocap, ditianona, cloruro de dodecildimetilamonio, dodemorf, dodina, doguadina, edifenfós, epoxiconazol , etirimol, (Z) -iV-bencil-N- ( [metil (metiltioetilidenoaminooxicarbonil) amino] tio) -ß-alaninato de etilo, etridiazol, famoxadona, fenamidona (RPA407213) , fenarimol, fenbuconazol , fenfuram, fenhexamid (KBR2738), fenpiclonilo, fenpropidina, fenpropimorf , acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbara, ferimzona, fluazinam, fludioxonilo, flumetover, fluoroimida, - - fluquinconazol , flusilazol, flutolanilo, flutriafol, folpet, fuberidazol, furalaxilo, furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxiisoxazol , himexazol, imazalilo, imibenconazol , iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfós, iprodiona, iprovalicarb (SZX0722) , carbamato butílico de isopropanilo, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim metílico, LY186054, LY211795, LY248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronilo, metalaxilo, metconazol, metiram, metiram-zinc , metominostrobina, miclobutanilo, neoasozina, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotal isopropílico, nuarimol, ofurace, compuestos organomercúricos , oxadixilo, oxasulfurón, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurón, óxido de fenazina, fosetil-Al, ácidos fosforosos, ftálida, picoxistrobina (ZA1963) , polioxina . D, poliram, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazol , propineb, ácido propiónico, pirazofós, pirifenox, pirimetanilo, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, compuestos de amonio cuaternario, quinómetionato, quinoxifeno, quintoceno, sipconazol (F-155) , pentaclorofenato sódico, espiroxamina, estreptomicina, azufre, tebuconazol, tecloftalam, tecnaceno, tetraconazol , tiabendazol, tifluzamida, 2- (tiocianometiltio) enzotiazol, tiofanato metílico, tiram, timibenconazol , tolclofós metílico, tolilfluanid, triadimefón, triadimenol, - triazbutilo, triazoxida, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobina (CGA279202) , triforina, triflumizol , triticonazol , validamicina A, vapara, vinclozolin, zineb, ziram; (41 -metilsulfanilbifenil-2-il) amida del ácido 1,3-dimetil-lH-pirazolo-4 -carboxílico, (2-diclorometileno-3 -etil-l-metilindan-4 -il) amida del ácido 1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico y [2- (2, 4 -diclorofenil) -2-metoxi-l-metiletil] amida del ácido 1, 3-dimetil-4H-pirazol-4-carboxílico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden mezclar con tierra, turba u otros medios de arraigo para proteger las plantas contra enfermedades fúngicas foliares, transmitidas por las semillas o por la tierra.
Los ejemplos de sinergistas adecuados para emplear en las composiciones incluyen butóxido de piperonilo, sesamex, safroxano y dodecilimidazol .
Los herbicidas y reguladores del crecimiento de plantas adecuados para la inclusión en las composiciones dependerán de la diana deseada y del efecto requerido. un ejemplo de un herbicida selectivo para el arroz que se puede incluir es el propanilo. Un ejemplo de un regulador del crecimiento de plantas para utilizar en el algodón es el PIX™.
Algunas mezclas pueden comprender principios activos con propiedades físicas, químicas o biológicas significativamente diferentes, por lo que no se amoldan fácilmente al mismo tipo - - de formulación convencional. En estos casos se pueden preparar otros tipos de formulaciones. Por ejemplo, cuando un principio activo es un sólido insoluble en agua y el otro un líquido insoluble en agua, puede ser posible a pesar de ello dispersar cada principio activo en la misma fase acuosa continua dispersando el principio activo sólido como una suspensión (empleando una preparación análoga a la de una CS) pero dispersando el principio activo líquido como una emulsión (empleando una preparación análoga a la de una EAg) . La composición resultante es una formulación de tipo suspoemulsión (SE) .
Los compuestos de la invención también son útiles en el campo de la salud de los animales, p. ej . , se pueden utilizar contra plagas de parásitos invertebrados, más preferentemente contra plagas de parásitos invertebrados en o sobre un animal. Los ejemplos de plagas incluyen nematodos, tremátodos, eestodos, moscas, ácaros, garrapatas, piojos, pulgas, hemípteros y larvas. El animal puede ser un animal no humano, p. ej . , una animal asociado con la agricultura, p. ej . , una vaca, un cerdo, una oveja, una cabra, un caballo o un asno, o un animal de compañía, p. ej . , un perro o un gato.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención para utilizar en un método de tratamiento terapéutico .
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un - - método para controlar plagas de parásitos invertebrados en o sobre un animal que comprende administrar una cantidad eficaz como pesticida de un compuesto de la invención. La administración puede ser, por ejemplo, administración oral, administración parenteral o administración externa, p. ej . , sobre la superficie del cuerpo de un animal. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención para controlar plagas de parásitos invertebrados en o sobre un animal. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para controlar plagas de parásitos invertebrados en o sobre un animal .
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para controlar plagas de parásitos invertebrados que comprende administrar una cantidad eficaz como pesticida de un compuesto de la invención al entorno en el que reside un animal .
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para proteger un animal contra una plaga de parásitos invertebrados que comprende administrar al animal una cantidad eficaz como pesticida de un compuesto de la invención. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención para utilizar en la protección de un animal contra una plaga de parásitos invertebrados . En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto - - de la invención en la elaboración de un medicamento para proteger un animal contra una plaga de parásitos invertebrados .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un animal que está expuesto al ataque de una plaga de parásitos invertebrados que comprende administrar al animal una cantidad eficaz como pesticida de un compuesto de la invención. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención para utilizar en el tratamiento de un animal que está expuesto al ataque de una plaga de parásitos invertebrados. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para tratar un animal que está expuesto al ataque de una plaga de parásitos invertebrados.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente adecuado.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o combinados con uno o más principios biológicamente activos diferentes.
En un aspecto, la invención proporciona un producto combinado que comprende una cantidad eficaz como pesticida de un componente A y una cantidad eficaz como pesticida de un componente B, donde el componente A es un compuesto de la invención y el componente B es un compuesto como los que se - - describen a continuación.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar combinados con agentes antihelmínticos. Tales agentes antihelmínticos incluyen compuestos seleccionados entre la clase de compuestos lactónicos macrocílicos tales como derivados de ivermectina, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, moxidectina, nemadectina y milbemicina como los descritos en EP-357460, EP-444964 y EP-594291. Otros agentes antihelmínticos incluyen derivados de avermectina/milbemicina semisintéticos y biosintéticos tales como los descritos en US-5015630, WO-9415944 y O-9522552. Otros agentes antihelmínticos incluyen bencimidazoles tales como albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, parbendazol y otros miembros de la clase. Otros agentes antihelmínticos incluyen imidazotiazoles y tetrahidropirimidinas tales como tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel o morantel . Otros agentes antihelmínticos incluyen fluquicidas, tales como triclabendazol y clorsulón, y cestocidas tales como prazicuantel y epsiprantel.
Los compuestos de la invención se pueden emplear combinados con derivados y análogos' de la clase parahercuamida/marcfortina de agentes antihelmínticos, así como también con oxazolinas antiparasitarias tales como las - - descritas en US-5478855, US- 4639771 y DE-19520936.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar combinados con derivados y análogos de la clase general de agentes antiparasitarios dioxomorfolínicos descritos en WO-9615121 y también con depsipéptidos antihelmínticos cíclicos activos tales como los descritos en WO-9611945, WO-9319053, WO-9325543, EP-626375, EP-382173, WO-9419334, EP-382173 y EP-503538.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar combinados con otros ectoparasiticidas ; por ejemplo, fipronilo; piretroides; organofosfatos ; reguladores del crecimento de insectos tales como lufenurón; agonistas de la ecdisona tales como tebufenocida y similares; neonicotinoides tales como imidacloprid y similares.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar combinados con alcaloides terpénicos, por ejemplo, los descritos en las Publicaciones de Patente Internacional con números 095/19363 o O04/72086, particularmente los compuestos descritos en los documentos.
Otros ejemplos de este tipo de compuestos biológicamente activos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la invención incluyen pero no se limitan a los siguientes: Organofosfatos : acefato, azametifós, azinfós etílico, azinfós metílico, bromofós, bromofós etílico, cadusafós, cloretoxifos , clorpirifós, clorfenvinfós , clormefós, demetón, - - demetón-S-metilo, demetón-S-metilsulfona, dialifós, diacinona, diclorvós, dicrotofós, dimetoato, disulfotón, etión, etoprofós, etrimfós, famfur, fenamifós, fenitrotión, fensulfotión, fentión, flupirazofós, fonofós, formotión, fostiazato, heptenofós, isazofós, isotioato, isoxatión, malatión, metacrifós, raetamidofós, metidatión, paratión metílico, mevinfós, monocrotofós , naled, ometoato, oxidemetón metílico, paraoxona, paratión, paratión metílico, fentoato, fosalona, fosfolán, fosfocarb, fosmet, fosfamidón, forato, foxima, pirimifós, pirimifós metílico, profenofós , propafós, proetamfós, protiofós, piraclofós, piridapentión, quinalfós, sulprofós, temefós, terbufós, tebupirimfós , tetraclorvinfós , timetón, triazofós, triclorfón, vamidotión.
Carbamatos : alanicarb, aldicarb, metilcarbamato de 2-sec-butilfenilo, benfuracarb, carbarilo, carbofurano, carbosulfán, cloetocarb, etiofencarb, fenoxicarb, fentiocarb, furatiocarb, HCN-801, isoprocarb, indoxacarb, metiocarb, metomilo, (metil) carbamato de 5-metil-m-cumenilbutirilo, oxamilo, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, UC-51717.
Piretroides: acrinatrina, aletrina, alfametrina, (E) - {IR) -cis-2, 2-dimetil-3- (2-oxotiolan-3 -ilidenometil) ciclopropanocarboxilato de 5-bencil-3-furilmetilo, bifentrina, beta-ciflutrina, ciflutrina, a-cipermetrina, beta-cipermetrina, bioaletrina, bioaletrina - - (isómero S ciclopentilíco) , biorresmetrina, biferitrina, NCI-85193, cicloprotrina, cihalotrina, cititrina, cifenotrina, 'deltametrina, empentrina, esfenvalerato, etofenprox, fenflutrina, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, fluvalinato (isómero D) , imiprotrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, permetrina, fenotrina, praletrina, piretrinas (productos naturales) , resmetrina, tetrametrina, transflutrina, theta-cipermetrina, silafluofeno, t-fluvalinato, teflutrina, tralometrina, Zeta-cipermetrina.
Reguladores del crecimiento de artrópodos: a) inhibidores de la síntesis de la quitina: benzoilureas : clorfluazurón, diflubenzurón, fluazurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumurón, lufenurón, novalurón, teflubenzurón, triflumurón, buprofezina, diofenol n, hexitiazox, etoxazol, clorfentazina; b) antagonistas de la ecdisona: halofenocida, metoxifenocida, tebufenocida,- c) juvenoides: piriproxifeno , metopreno (incluido el S-metopreno) , fenoxicarb; d) inhibidores de la biosíntesis de lípidos: espirodiclofeno .
Otros antiparasitarios: acequinocilo, amitraz, AKD-1022, ANS-118, azadiractina, Bacillus thuringiensis, bensultap, bifenazato, binapacril, bromopropilato, BTG-504, BTG-505, canfecloro, cartap, clorobencilato, clordimeform, clorfenapir, cromafenocida, clotianidina, ciromacina, - - diaclodeno, diafentiurón, DBI-3204, dinactina, dihidroximetildihidroxipirrolidina, dinobutón, dinocap, endosulfán, etiprol, etofenprox, fenazaquina, flumite, ???-800, fenpiroximato , fluacripirim, flubencimina, flubrocitrinato, flufencina, flufenprox, fluproxifeno, halofenprox, hidrametilnona, IKI-220, kanemite, NC-196, protector de nim, nidinorterfurano, nitenpiram SD-35651, WL-108477, piridaril, propargita, protrifenbute , pimetrocina, piridabeno, pirimidifeno, NC-1111, R-195, RH-0345, RH-2485, RYI-210, S-1283, S-1833, SI-8601, silafluofeno, silomadina, espinosad, tebufenpirad, tetradifón, tetranactina, tiacloprid, tiociclam, tiametoxam, tolfenpirad, triazaraato, trietoxiespinosina, trinactina, verbutina, vertalec, YI-5301.
Fungicidas: acibenzolar, aldimorf, ampropilfós, andoprim, azaconazol, azoxistrobina, benalaxil, benomil, bialafós, blasticidina-S , mezcla de Bordeaux, bromuconazol, bupirimato, carpropamida, captafol, captan, carbendazim, clorfenazol, cloroneb, cloropicrina, clorotalonil, clozolinato, oxicloruro de cobre, sales de cobre, ciflufenamida, cimoxanil, ciproconazol , ciprodinil, ciprofuram, RH-7281, diclocimet, diclobutrazol , diclomecina, diclorán, difenoconazol , RP-407213, dimetomorf , domoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfós, epoxiconazol , famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramida, fenpiclonil, fenpropidina, - - fenpropimorf , acetato de fentina, fluazinam, fludioxonil, flumetover, flumorf/flumorlina, hidróxido de fentina, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alurainio, furalaxil, furametapir, hexaconazol , ipconazol, iprobenfós, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim metílico, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metominostrobina/fenominostrobina, metrafenona, miclobutanil , neo-asozín, nicobifeno, orisastrobina, oxadixil, penconazol, pencicurón, probenazol, procloraz, propamocarb, propioconazol , proquinazid, protioconazol , pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilón, quinoxifeno, espiroxamina, azufre, tebuconazol, tetraconazol , tiabendazol, tifluzamida, tiofanato metílico, tiram, tiadinil, triadimefón, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobina, triticonazol, validamicina, vinclozina.
Agentes biológicos: subespecies aizawai y kurstaki de Bacillus thuringiensis, delta endotoxina de Bacillus thuringiensis, baculovirus, bacterias, virus y hongos entomopatógenos .
Bactericidas: clortetraciclina, oxitetraciclina, estreptomicina.
Otros agentes biológicos: enrofloxacina, febantel, penetamato, moloxicam, cefalexina, kanamicina, pimobendán, clenbuterol, omeprazol, tiamulina, benazepril, piriprol, - - cefquinoma, florfenicol, buserelina, cefovecina, tulatromicina, ceftiofur, carprofeno, metaflumizona, prazicuarantel, triclabendazol .
Los compuesto de la invención, cuando se utilizan combinados con otros principios activos, se emplean preferentemente combinados con imidacloprid, enrofloxacina, praziquantel , pirantel embonato, febantel, penetamato, moloxicam, cefalexina, kanamicina, pimobendán, clenbuterol, fipronilo, ivermectina, omeprazol, tiamulina, benazeprilo, milbemicina, ciromacina, tiametoxam, piriprol, deltametrina, cefquinoma, florfenicol, buserelina, cefovecina, tulatromicina, ceftiofur, selamectina, carprofeno, metaflumizona, moxidectina, metopreno (incluido el S-metopreno) , clorsulón, pirantel, amitraz, triclabendazol, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, nemadectina, albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel, morantel, triclabendazol, epsiprantel, fipronilo, lufenurón, ecdisona o tebufenozida; más preferentemente, enrofloxacina, praziquantel, embonato de pirantel, febantel, penetamato, moloxicam, cefalexina, kanamicina, pimobendán, clenbuterol, omeprazol, tiamulina, benazeprilo, piriprol, cefquinoma, florfenicol, buserelina, cefovecina, tulatromicina, ceftiofur, selamectina, - - carprofeno, moxidectina, clorsulón, pirantel, eprinomectina, doramectina, selamectina, nemadectina, albendazol, cambendazol , fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel, morantel, triclabendazol , epsiprantel, lufenurón o ecdisona; incluso más preferentemente enrofloxacina, praziquantel, embonato de pirantel, febantel, penetamato, moloxicam, cefalexina, kanamicina, pimobendán, clenbuterol, omeprazol, tiamulina, benazeprilo, piriprol, cefquinoma, florfenicol, buserelina, cefovecina, tulatromicina, ceftiofur, selamectina, carprofeno, moxidectina, clorsulón o pirantel.
Cabe destacar una combinación en la que el principio activo adicional tiene un sitio de acción diferente que el compuesto de fórmula I. En ciertos casos, una combinación con al menos otro principio activo para el control de plagas de parásitos invertebrados con un espectro de control similar pero con un sitio de acción diferente será particularmente conveniente para gestionar la resistencia. Por lo tanto, un producto combinado de la invención puede comprender una cantidad eficaz como pesticida de un compuesto de fórmula I y una cantidad eficaz como pesticida de al menos un principio activo para el control de plagas de parásitos invertebrados adicional con un espectro de control similar pero con un sitio de acción diferente.
- - Un experto en la técnica se dará cuenta de que, debido a que en el entorno y en condiciones fisiológicas las sales de los compuestos químicos están en equilibrio con sus formas no salinas correspondientes, las sales comparten la utilidad biológica de las formas no salinas .
Por consiguiente, una gran variedad de sales de compuestos de la invención (y principios activos empleados combinados con los principios activos de la invención) pueden ser útiles para controlar plagas de invertebrados y parásitos de animales. Las sales incluyen sales de adición de ácidos con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como el ácido bromhidrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4-toluenosulfónico o valérico. Los compuestos de la invención también incluyen N-óxidos. Por consiguiente, la invención comprende combinaciones de los compuestos de la invención, incluidos sus N-óxidos y sales, y un principio activo adicional incluidos sus N-óxidos y sales.
Las composiciones para utilizar con relación a la salud de los animales también pueden contener suplementos y aditivos de formulación, conocidos por los expertos en la técnica como coadyuvantes de formulación (se puede considerar que algunos de ellos también funcionan como diluyentes sólidos, ~ diluyentes líquidos o tensioactivos) . Tales - - suplementos y aditivos de formulación pueden controlar: el pH (tampones) , la formación de espuma durante el procesado (antiespumantes tales como poliorganosiloxanos) , la sedimentación de los principios activos (agentes de suspensión) , la viscosidad (espesantes tixotrópicos) , el crecimiento microbiano en recipientes (antimicrobianos) , la congela.ción del producto (anticongelantes) , el color (colorantes/dispersiones de pigmentos), la decoloración (peliculígenos o adhesivos) , la evaporación (retardantes de la evaporación) y otros atributos de la formulación. Los peliculígenos incluyen, por ejemplo, acetatos de polivinilo, copolímeros de acetato de polivinilo, copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, alcoholes polivinílicos , copolímeros de alcohol polivinílico y ceras. Los ejemplos de suplementos y aditivos de formulación incluyen los enumerados en el volumen 2 de McCutcheon: Functional Materials, ediciones Annual International and North American, publicado por McCutcheon 's División, The Manuf cturing Confectioner Publishing Co . ; y la Publicación de PCT O 03/024222.
Los compuestos de la invención se pueden aplicar sin otros adyuvantes, pero lo más habitual es que se aplique una formulación que comprende uno o más principios activos con portadores, diluyentes y tensioactivos adecuados, y posiblemente combinados con un alimento dependiendo del uso - - final contemplado. Un método de aplicación implica pulverizar una dispersión acuosa o solución oleosa refinada de los productos combinados. Las composiciones con aceites de aerosol, concentraciones de aceites de aerosol, adhesivos esparcidores, adyuvantes, otros disolventes y sinergistas, tales como butóxido de piperonilo, suelen incrementar la eficacia del compuesto. Estos espráis se pueden aplicar con pulverizadores, tales como un bote, una botella u otro recipiente, ya sea utilizando una bomba o liberándolos de un recipiente presurizado, p. ej . , un bote para pulverizar un aerosol presurizado. Tales composiciones en aerosol pueden tomar diversas formas, por ejemplo, espráis, vapores, espumas, humos o niebla. Por lo tanto, estas composiciones en aerosol pueden comprender además propelentes, agentes espumantes, etc., dependiendo del caso. Cabe destacar una composición en aerosol que comprende una cantidad eficaz como pesticida de un compuesto de la invención y un portador. Una modalidad de este tipo de composición en aerosol comprende una cantidad eficaz como pesticida de un compuesto de la invención y un propelente. Los propelentes representativos incluyen, pero no se limitan a, metano, etano, propano, butano, isobutano, buteno, pentano, isopentano, neopentano, penteno, hidrofluorocarburos, clorofluorocarburos , éter dimetxlico y mezclas de los anteriores. Cabe destacar una composición en aerosol (y un método para utilizar este tipo - - de composición en aerosol dispensada por un pulverizador) utilizada para controlar al menos una plaga de parásitos invertebrados seleccionada entre el grupo compuesto por mosquitos, moscas negras, moscas de establo, moscas de los ciervos, tábanos, avispas, avispas amarillas, abejorros, pulgas, arañas, hormigas, jejenes y similares, incluidos de forma individual o combinados .
El control de parásitos de animales incluye controlar los parásitos externos que son parásitos de la superficie del cuerpo del animal huésped (p. ej . , hombros, axilas, abdomen, parte interior de los muslos) y los parásitos internos que son parásitos del interior del cuerpo del animal huésped (p. ej . , estómago, intestino, pulmón, venas, bajo la piel, tejido linfático) '. Las plagas de parásitos externos o transmisoras de enfermedades incluyen, por ejemplo, niguas, garrapatas, piojos, mosquitos, moscas, ácaros y pulgas. Los parásitos internos incluyen gusanos del corazón, anquilostomas duodenales y helmintos. Los compuestos de la invención pueden ser particularmente adecuados para combatir plagas de parásitos externos. Los compuestos de la invención pueden ser adecuados para el control sistémico y/o no sistémico de la infestación o infección de parásitos en animales.
Los compuestos de la invención pueden ser adecuados para combatir plagas de parásitos invertebrados que infesten animales incluidos los animales salvajes, el ganado y - - animales de trabajo en explotaciones agrícolas. "Ganado" es el término utilizado para hacer referencia (en singular o plural) a un animal domesticado intencionadamente criado en una explotación agrícola para elaborar productos tales como alimentos o fibra, o por su trabajo; los ejemplos de ganado incluyen ganado vacuno, ganado ovino, cabras, caballos, cerdos, asnos, camellos,- búfalos, conejos, gallinas, pavos, patos y gansos (p. ej . , criados para obtener carne, leche, mantequilla, huevos, cuero, piel, plumas y/o lana) . Combatiendo los parásitos se reducen el índice de mortalidad y la disminución del rendimiento (en términos de carne, leche, lana, pieles, huevos, etc.), de modo que la aplicación de los compuestos de la invención ofrece una cría de animales más simple y rentable.
Los compuestos de la invención pueden ser adecuados para combatir plagas de parásitos invertebrados que infesten animales de compañía y mascotas (p. ej . , perros, gatos, aves domésticas y peces de acuario) , animales para la investigación y experimentación (p. ej . , hámsteres, conejillos de Indias, ratas y ratones), así como también animales criados en/para zoológicos, hábitats salvajes y/o circos .
En una modalidad de esta invención, el animal es preferentemente un vertebrado y más preferentemente un mamífero, un ave o un pez. En una modalidad particular, el - - animal es un mamífero (incluido un homínido tal como un ser humano) . Otros mamíferos incluyen primates (p. ej . , monos), bovinos (p. ej . , vacas de ganadería o lecheras), porcinos (p. ej . , puercos o cerdos), ovinos (p. ej . , cabras u ovejas), equinos (p. ej . , caballos), caninos (p. ej . , perros), felinos (p. ej . , gatos domésticos), camellos, ciervos, asnos, búfalos, antílopes, conejos y roedores (p. ej . , conejillos de Indias, ardillas, ratas, ratones, gerbilinos y hámsteres) . Las aves incluyen anátidas (cisnes, patos y gansos) , colúmbidas (p. ej . , palomas y tórtolas), faisánidas (p. ej . , perdices, urugallos y pavos), tesiénidas (p. ej . , gallinas domésticas), psitaciformes (p. ej . , periquitos, guacamayos y loros), aves de caza y rátidas (p. ej . , avestruces).
Las aves tratadas o protegidas con los compuestos de la invención pueden estar asociadas con la avicultura comercial o no comercial. Estas incluyen anátidas tales como cisnes, gansos y patos, colúmbidas tales como palomas y tórtolas domésticas, faisánidas tales como perdices, urogallos y pavos, tesiénidas tales como gallinas domésticas, y psitaciformes tales como periquitos, guacamayos y loros, criadas para el mercado de mascotas o coleccionistas, entre otras .
A los efectos de la presente invención, el término "pez" se sobreentenderá que incluye, sin carácter limitante, el grupo de peces Teleosti, es decir, teleósteos. Tanto el orden - - de los salmoniformes (que incluye la familia de los salmónidos) y el orden de los perciformes (que incluye la familia de los centrárquidos) pertenecen al grupo Teleosti. Los ejemplos de peces receptores potenciales incluyen los salmónidos, serránidos, espáridoz, cíclidos y centrárquidos, entre otros .
También se contempla que otros animales se beneficien de los métodos de la invención, incluidos los marsupiales (tales como los canguros) , reptiles (tales como las tortugas de cría) y otros animales domésticos con relevancia económica para los que los métodos de la invención son seguros y eficaces para tratar o prevenir infecciones o infestaciones de parásitos.
Los ejemplos de plagas de parásitos invertebrados controladas administrando una cantidad eficaz como pesticida de los compuestos de la invención a un animal que se ha de proteger incluyen ectoparásitos (artrópodos, acáridos, etc.) y endoparásitos (helmintos, p. ej . , nematodos, tremátodos, cestodos, acantocéfalos , etc.).
La enfermedad o el grupo de enfermedades descrito generalmente como helmintiasis se debe a la infección de un animal huésped con gusanos parásitos conocidos como helmintos. Se pretende que el término "helmintos" incluya los nematodos, tremátodos, cestodos y acantocéfalos . La helmintiasis es un problema económico grave y frecuente en los animales domesticados tales como cerdos, ovejas, caballos, reses, ovejas, perros, gatos y aves de corral.
Entre los helmintos, el grupo de gusanos descrito como nematodos provoca una infección generalizada y en ocasiones grave en diversas especies de animales.
Los nematodos cuyo tratamiento se contempla con los compuestos de la invención incluyen, sin carácter limitante, los siguientes géneros: Acanthocheilonema, Aelurostrongylus, Ancylostoma, Angiostrongylus, Ascaridia, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Crenosoma, Dictyocaulus, Dioctophyme, Dipetalonema, Diphyllobothrium, DirofHaría, Dracunculus, Enterobi s, Filaroides, Haemonchus, Heterakis, Lagochilascaris, Loa, Mansonella, Muellerius, Necator, Ne atodirus, Oesophagostomu , Ostertagia, Oxyuris, ParafHaría, Parascarís, Physaloptera, Protostrongylus, Setaria, Spírocerca, StephanofHaría, Strongyloídes, Strongylus, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Trichonema, Tríenostrongylus, Trichuris, Uncinaria y Wuchereria.
De entre los anteriores, los géneros más comunes de nematodos que infectan los animales mencionados anteriormente son: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, - - Uncinaria, Toxascaris y Parascaris . Algunos de estos, tales como Ne atodirus, Cooperia y Oesophagostomum atacan principalmente al aparato digestivo mientras que otros, tales como Haemonchus y Ostertagia, son más frecuentes en el estómago y otros tales como Dictyocaulus se encuentran en los pulmones. Otros parásitos se pueden encontrar en otros tejidos tales como el corazón y los vasos sanguíneos, tejido subcutáneo y linfático, y similares.
Los tremátodos cuyo tratamiento se contempla en la invención y con los métodos de la invención incluyen, sin carácter limitante, los siguientes géneros: Alaria, Fasciola, Nanophyetus, Opisthorchis, Paragonimus y Schistosowa.
Los cestodos cuyo tratamiento se contempla en la invención y con los métodos de la invención incluyen, sin carácter limitante, los siguientes géneros: Diphyllobothrium, Diplydiu , Spirometra y Taenia.
Los géneros de parásitos más comunes del aparato digestivo de los seres humanos son: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongy hides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius. Otros géneros de parásitos importantes desde un punto de vista clínico que se encuentran en la sangre, y en otros tejidos y órganos que no pertenecen al aparato digestivo son los gusanos filáricos tales como Wuchereria, Brugia, Onchocerca. y Loa, así como también Dracunculus y etapas extraintestinales - - de los gusanos intestinales Strongyloides y Trichinella.
En la técnica se conocen muchos otros géneros y especies de helmintos, cuyo tratamiento también se contempla con los compuestos de la invención. Estos se enumeran detalladamente en el volumen 1 del Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, Hel inths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Filadelfia, Pa. ; Helminths, Arthropods and Protozoa, (6.a edición del Monnig's Veterinary Helminthology and Entomology) , E. J. L. Soulsby, Williams y Wilkins Co . , Baltimore, Md.
Los compuestos de la invención pueden ser eficaces contra una serie de ectoparásitos de animales (p. ej . , ectoparásitos artrópodos de mamíferos y aves) .
Las plagas de insectos y acáridos incluyen, por ejemplo, insectos malófagos tales como moscas y mosquitos, ácaros, garrapatas, piojos, pulgas, hemípteros, larvas parásitas y análogos .
Las moscas adultas incluyen, p. ej . , la mosca de los cuernos o Hae atobia irritans, el tábano o Tabanus spp., la mosca de establo o Stomoxys calcitrans, la mosca negra o Simulium spp., la mosca de los ciervos o Chrysops spp., la mosca o piojo de las ovejas o Melophagus ovinus, y la mosca tsetsé o Glossina spp. Las larvas de moscas parasitarias incluyen, p. ej . , éstridos {Oestrus ovis y Cuterebra spp.), moscardones o Phaenicia spp., gusanos barrenadores o - - Cochliomyia hominivorax, larvas del ganado o Hypoderma spp . , gusanos de la lana y gastrófilos de los caballos. Los mosquitos incluyen, por ejemplo, Culex spp., Anopheles spp. y Aedes spp .
Los ácaros incluyen Mesostig alphatalpha spp. p. ej . , mesostigmátidos tales como los ácaros de las gallinas, Der alphanyssus galphallinalphae; ácaros escabióticos tales como Sarcoptidae spp. , por ejemplo, Salpharcoptes scalphabiei; ácaros de la sarna tales como Psoroptidae spp. incluidos Chorioptes bovis y Psoroptes ovis,- niguas p. ej . , Trombiculidae spp., por ejemplo, la nigua norteamericana, Trombiculalpha alphalfreddugesi.
Las garrapatas incluyen, p. ej . , las garrapatas de cuerpo blando incluidas Argasidae spp., por ejemplo, Argalphas spp. y Ornithodoros spp.; las garrapatas de cuerpo duro incluidas Ixodidae spp., por ejemplo, Rhipicephalphalus sanguineus, Dermacentor variabilis, Dermacentor andersoni, Amblyomma americanum, Ixodes scapularis y otras Rhipicephalus spp. (incluido el antiguo género Boophilus) .
Los piojos incluyen, p. ej . , piojos hematófagos, p. ej . , Menopon spp. y Bovicola spp.; piojos malófagos, p. ej . , Haematopinus spp., Linognathus spp. y Solenopotes spp.
Las pulgas incluyen, p. ej . , Ctenocephalides spp., tales como pulgas caninas (Ctenocephalides canis) y pulgas felinas {Ctenocephalides felis) ; Xenopsylla spp. tales como pulgas de rata oriental (Xenopsylla cheopis) ; y Pulex spp. tal como pulgas humanas (Pulex irritans) .
Los hemíperos incluyen, p. ej . , Cimicidae o, p. ej . , la chinche común (Cimex lectularius) ; Triato inae spp. incluidos los triatómidos también conocidos como vinchucas; por ejemplo, Rhodnius prolixus y Triatoma spp.
Generalmente, las moscas, pulgas, piojos, mosquitos, jejenes, ácaros, garrapatas y helmintos provocan grandes pérdidas en los sectores del ganado y animales de compañía. Además, los parásitos artrópodos son molestos para los seres humanos , y pueden transmitir organismos que provoquen enfermedades en seres humanos y animales .
En la técnica se conocen muchas otras plagas de parásitos invertebrados, cuyo tratamiento también se contempla con los compuestos de la invención. Estas se enumeran detalladamente en Medical and Veterinary Entomology, D. S. Kettle, John Wiley AND Sons, Nueva York y Toronto; Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology, R. O. Drummand, J. E. George y S. E. unz, CRC Press, Boca Ratón, Fia.
Los compuestos de la invención también pueden ser eficaces contra ectoparásitos , que incluyen: moscas tales como Hae atobia (Lyperosia) irritans (mosca de los cuernos) , Simulium spp. (mosca negra), Glossina spp. (moscas tsetsé) , Hydrotaea irritans (mosca de la cabeza) , Musca autumnalis - - (mosca de la cara) , Musca domestica (mosca común) , Morellia simplex (mosca del sudor) , Tabanus spp. (tábano) , Hypoderma bovis, Hypoderma lineatu , Lucilia sericata, Lucilia cuprina (moscas verdes), Calliphora spp. (moscas azules), Protophormia spp., Oestrus ovis (éstrido nasal), Culicoides spp. (mosquitas) , Hippobosca equine, Gastrophilus intestinalis, Gastrophilus haemorrhoidalis y Gastrophilus nasalis; piojos tales como Bovicola (Damalinia) bovis, Bovicola equi, Haematopinus asini, Felicola subrostratus, Heterodoxus spiniger, Lignonathus setosus y Trichodectes canis; falsas garrapatas tales como Melophagus ovinus; y ácaros tales como Psoroptes spp., Sarcoptes scabei, Chorioptes bovis, De odex equi, Cheyletiella spp., Notoedres cati , Trombicula spp. y Otodectes cyanotis (ácaros de las orejas) .
Los tratamientos de la invención se aplican con métodos convencionales tales como mediante administración enteral en forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, bebidas, preparados en forma de solución oral, granulados, pastas, bolos, procedimientos de alimentación o supositorios; o mediante administración parenteral tal como, por ejemplo, mediante inyección (incluidas las inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas e intraperitoneales) o implantes; o mediante administración nasal.
- - Cuando los compuestos de la invención se aplican combinados con un principio biológicamente activo adicional, se pueden administrar por separado, p. ej . , como composiciones independientes. En este caso, los principios biológicamente activos se pueden administrar simultánea o secuencialmente . Como alternativa, los principios biológicamente activos pueden ser componentes de una composición.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en una forma de liberación controlada, por ejemplo, en formulaciones de liberación lenta administradas por vía oral o subcutánea.
Normalmente, una composición parasiticida de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto de la invención, combinado opcionalmente con un principio biológicamente activo adicional, o sus N-óxidos o sales, con uno o más portadores farmacéutica o veterinariamente aceptables que comprenden excipientes y suplementos seleccionados dependiendo de la vía de administración deseada (p. ej . , administración oral o parenteral tales como inyección) y conforme con la práctica estándar. Además, se selecciona un portador adecuado en función de su compatibilidad con el o los principios activos de la composición, teniendo en cuenta consideraciones tales como su estabilidad relativa al pH y contenido de humedad. Por lo tanto, cabe destacar los - 1 4 - compuestos de la invención para la protección de un animal contra una plaga de parásitos invertebrados que comprende una cantidad parasiticidamente eficaz de un compuesto de la invención, combinado opcionalmente con un principio biológicamente activo adicional y al menos un portador.
Para la administración parenteral, incluidas las inyecciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas, los compuestos de la invención se pueden formular en suspensión, solución o emulsión en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener adyuvantes tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Los compuestos de la invención también se pueden formular para la inyección en bolo o infusión continua. Las composiciones farmacéuticas para inyección incluyen soluciones acuosas de formas hidrosolubles de principios activos (p. ej . , una sal de un compuesto activo), preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles que contienen otros excipientes o suplementos tales como los conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo y triglicéridos o materiales tales como liposomas.
Las suspensiones acuosas de inyección pueden contener - - sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano . Las formulaciones de inyección se pueden presentar en formas farmacéuticas unitarias, p. ej . , en ampollas o envases multidosis. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo que ha de ser constituido con un vehículo adecuado, p. ej . , agua estéril exenta de pirógenos, antes de su uso .
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de la invención también se pueden formular como un preparado de liberación prolongada. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular o subcutánea.
Los compuestos de la invención se pueden formular para esta vía de administración con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en una emulsión con un aceite farmacológicamente aceptable) con resinas de intercambio iónico o como un derivado moderadamente soluble tal como, sin limitación, una sal moderadamente soluble.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la invención se pueden suministrar en forma de un aerosol utilizando un paquete presurizado o un nebulizador y un propelente adecuado, p. ej . , sin limitación, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, - - diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede controlar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad controlada .
Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo, gelatina que se puede utilizar en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos de la invención pueden presentar propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas favorables que proporcionan disponibilidad sistémica al ser administrados por vía oral e ingestión. Por lo tanto, una vez que el animal que se ha de proteger haya ingerido un compuesto de la invención, concentraciones eficaces como parasiticidas de este en el torrente sanguíneo podrán proteger al animal tratado contra plagas hematófagas tales como pulgas, garrapatas y piojos. Por consiguiente, cabe destacar una composición para proteger a un animal contra una plaga de parásitos invertebrados en una forma de administración oral (es decir, que comprende, además de una cantidad eficaz como parasiticida de un compuesto de la invención, uno o más portadores seleccionados entre aglutinantes y rellenos adecuados para la administración oral y portadores de alimentos concentrados) .
Para la administración oral en forma de soluciones (la - - forma de absorción más fácilmente disponible) , emulsiones, suspensiones, pastas, geles, cápsulas, comprimidos, bolos, polvos, gránulos, bloques para lamer/alimentos/agua y de retención en el rumen, los compuestos de la invención se pueden formular con aglutinantes/rellenos considerados en la técnica como adecuados para composiciones de administración oral, tales como azúcares y derivados de azúcares (p. ej . , lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol) , almidón (p. ej . , almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa), celulosa y sus derivados (p. ej . , metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxicelulosa) , derivados de proteínas (p. ej . , zeína, gelatina) y polímeros sintéticos (p. ej . , alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona) . Si se desea, se pueden añadir lubricantes (p. ej . , estearato de magnesio), agentes desintegrantes (p. ej . , polivinilpirrolidinona reticulada, agar, ácido algínico) y tintes o pigmentos . Las pastas y geles suelen contener además adhesivos (p. ej . , acacia, ácido algínico, bentonita, celulosa, xantano, silicato de aluminio y magnesio coloidal) para facilitar que la composición se mantenga en contacto con la cavidad oral y no sea expulsada fácilmente.
En una modalidad, se formula · una composición de la presente invención en un producto masticable y/o comestible (p. ej . , un premio masticable o un comprimido comestible). Este tipo de producto idealmente tendría un sabor, una - - textura y/o un aroma preferido por el animal que se deba proteger para facilitar la administración oral de los compuestos de la invención.
Si las composiciones parasiticidas están en forma de alimentos concentrados, el portador se suele seleccionar entre alimentos de alto rendimiento, cereales de alimentación y concentrados proteicos .
Las composiciones que contienen concentrados de ' alimentos de este tipo pueden comprender, además de los principios activos parasiticidas, aditivos que promuevan la salud o el desarrollo de los animales, de este modo se mejora la calidad de la carne de los animales que se van a sacrificar o que son útiles para la cria de animales.
Estos aditivos pueden incluir, por ejemplo, vitaminas, antibióticos, agentes quimioterapéuticos , bacteriostáticos , fungistáticos , coccidiostatos y hormonas.
El compuesto de la invención también se puede formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, utilizando, p. ej . , bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos .
Las formulaciones para el método de esta invención pueden incluir un antioxidante tal como BHT (hidroxitolueno butilado) . El antioxidante suele estar presente en cantidades de un 0.1- 5 por ciento (p/v) . Algunas de las formulaciones - - requieren un solubilizante , tal como el ácido oleico, para disolver el principio activo, particularmente si se incluye espinosad. Los agentes dispersantes comunes utilizados en estas formulaciones de unción dorsal continua incluyen miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster del ácido caprilico/cáprico de alcoholes grasos Ci2-Ci8 saturados, ácido oleico, éster de oleilo, oleato de etilo, triglicéridos , aceites de silicona y éter dipropilenglicol metílico. Las formulaciones de unción dorsal continua para el método de esta invención se preparan de acuerdo con técnicas conocidas. Cuando la unción dorsal continua es una solución, el parasiticida/insecticida se mezcla con el portador o vehículo, utilizando calor y agitación si procede. Se pueden añadir ingredientes adicionales o auxiliares a la mezcla de principio activo y portador, o se pueden mezclar con. el principio activo antes de añadir el portador. Las formulaciones de unción dorsal continua en forma de emulsiones o suspensiones se preparan de forma similar utilizando técnicas conocidas.
Se pueden emplear otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos relativamente hidrófobos . Los liposomas y las emulsiones son ejemplos muy conocidos de vehículos o portadores de administración para fármacos hidrófobos. Además, se pueden utilizar disolventes orgánicos, tales como sulfóxido de dimetilo, si procede.
- - La tasa de aplicación requerida para el control eficaz de plagas de parásitos invertebrados (p. ej . , "cantidad eficaz como pesticida") dependerá de factores tales como la especie de la plaga de parásitos invertebrados que se ha de controlar, el ciclo de vida de la plaga, la etapa vital, su tamaño, localización, la época del año, el cultivo o animal huésped, los hábitos alimenticios, los hábitos de apareamiento, la humedad ambiental, la temperatura y análogos . Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad eficaz como pesticida necesaria para el nivel deseado de control de una plaga de parásitos invertebrados .
En general, para el uso veterinario, los compuestos de la invención se administran en una cantidad eficaz como pesticida a un animal, particularmente un animal homeotérmico, que se ha de proteger contra plagas de parásitos invertebrados.
Una cantidad eficaz como pesticida es la cantidad de principio activo necesaria para producir un efecto observable que reduzca la incidencia o la actividad de la plaga de parásitos invertebrados diana. Un experto en la técnica apreciará que la dosis eficaz como pesticida puede variar para los diversos compuestos y composiciones útiles para el método de la presente invención, el efecto y la duración pesticida deseados, la especie de la plaga de parásitos - - invertebrados diana, el animal que se ha de proteger, el modo de aplicación y similares, y la cantidad necesaria para conseguir un resultado particular se puede determinar mediante experimentación simple.
Para la administración oral o parenteral a animales, una dosis de las composiciones de la presente invención administrada en intervalos adecuados suele variar entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg, y preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal del animal.
Los intervalos adecuados para la administración de las composiciones de la presente invención a animales varían entre aproximadamente una vez al día y aproximadamente una vez al año. Cabe destacar intervalos de administración comprendidos entre aproximadamente una vez a la semana y aproximadamente una vez cada 6 meses . Cabe destacar en particular intervalos de administración mensuales (es decir, administrar los compuestos al animal una vez al mes) .
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan la invención.
A lo largo de toda esta sección se han utilizado las siguientes abreviaturas: s = singlete; s a = singlete ancho; d = doblete; dd = doble doblete; dt = doble triplete; t = triplete, tt = triple triplete, c = cuatriplete, sept septuplete; m = multiplete; Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; tR = tiempo de retención; MH+ = catión molecular .
Ejemplos de preparación Los siguientes ejemplos de preparación describen la síntesis de compuestos de fórmula I y sus intermedios.
Ejemplo Pl : 4 - (3 , 5 -Diclorofenil) -5 , 5 , 5-trifluoropent-2 - in-l,4-diol A una solución agitada de magnesio (520 mg) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) en atmósfera de argón a temperatura ambiente, se añadió bromuro de etilo (1.7 mL) . Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió trimetilprop-2 - iniloxisilano (3.1 mL) . Se dejó que la solución se calentara hasta temperatura ambiente y a continuación, después de 40 minutos, se volvió a enfriar hasta 0 °C. A esta solución enfriada, se añadió 1- (3 , 5-diclorofenil) -2 , 2 , 2- trifluoroetanona (5 g) (Journal of Physical Organic Chemistry (1989), 2(4), 363-6). La solución se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se desactivó con cloruro de amonio saturado y a continuación se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. A continuación, el residuo se disolvió en - - acetato de etilo (60 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (21 mL de una solución 1 M en tetrahidrofurano) . La solución se agitó durante una hora y a continuación se dejó reposar a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla se desactivó con cloruro de amonio saturado y a continuación se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, de 1:0 a 7:3) para obtener 4- (3 , 5-diclorofenil) -5 , 5 , 5-trifluoropent-2-in-l, 4-diol (3.798 g) como un aceite incoloro . aH-R N (CDC13 , 400 Hz) : 7.61 (m, 2H) , 7.43 (t, J=1.83 Hz, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 3.45 (s, 1H) ppm.
Ejemplo P2 : [5- (3 , 5-Diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3 -il] estannano de tributilo A una solución de 4 -( 3 , 5-diclorofenil) -5 , 5 , 5-trifluoropent-2-in-l, 4-diol (2.5 g) en tolueno en atmósfera de argón, se añadieron tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (190 mg) e hidruro de tributilestaño (2.25 mL) . La mezcla de - - reacción se agitó durante 45 minutos y a continuación se evaporó el disolvente al vacío. A continuación, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (50 . mL) con trifenilfosfina (2.19 g) y la solución se agitó a 0 °C en atmósfera de- argón. A esta solución, se añadió lentamente azodicarboxilato de dietilo (1.31 mL) . La mezcla se agitó a 0 °C durante 90 minutos y a continuación se evaporó el disolvente al vacío.
El residuo se repartió entre acetonitrilo y heptano, y la parte de acetonitrilo se lavó dos veces con heptano. Los extractos de heptano se combinaron y se evaporaron para obtener un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano) para obtener [5- (3, 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran- 3-il] estannano de tributilo (1.587 g) como un aceite incoloro .
"""H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.43 (m, 2H) , 7.34 (d, J=1.83 Hz, 1H) , 5.93 (t, J= 2.57 Hz , 1H) , 5.02-4.89 (2x dd, J= 2.6, 13.6 y 1.8 Hz, 2H) , 1.52-1.46 (m, 6H) , 1.34-1.28 (m, 6H) , 1.03-0.99 (t, J=8.1 Hz, 6H) , 0.89 (t, J=7.3 Hz, 9H) ppm.
Ejemplo P3 : Preparación del áster tert-butílico del i 4 -bromo-2-metilbenzoico Se suspendió el ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (se puede adquirir de proveedores comerciales) (50 g) en diclorometano (500 mL) . Se añadieron a la suspensión una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida ("DMF") y cloruro de oxalilo (23 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (800 mL) . La solución se enfrió hasta 2 °C y se añadió gota a gota a una solución de tert-butóxido de potasio (39.2 g) en tetrahidrofurano anhidro (300 mL) a 5-10 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró para obtener el éster fcerfc-butílico del ácido 4- bromo-2-metilbenzoico (65.3 g) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.70 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 1.60 (s, 9H) .
- - Ejemplo P4 : Ester tert-butílico del ácido 4- [5- (3,5-diclorofenil) -5-tri£luorometil-2 , 5-dihidrofuran-3-il] -2-metilbenzoico A una solución de [5- (3, 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran-3 -il] estannato de tributilo (1.587 g) en tolueno (15 mL) en atmósfera de argón, se añadieron sucesivamente el éster tert-butílico del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (630 mg) , cloruro de litio (600 mg) y a continuación tetrakis (trifenilfosfina) paladio (110 mg) . La reacción se calentó a reflujo a 100 °C en atmósfera de argón durante 3 horas y 30 minutos. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y a continuación, después de 3 horas, se añadió más tetrakis (trifenilfosfina) paladio (45 mg) . La solución se calentó a reflujo durante 1 h 45 min más y a continuación se detuvo la reacción. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se evaporó el disolvente al vacío para obtener un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptanos/éter dietílico, de 1:0 a 9:1) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3-il] -2-metilbenzoico (704 - - mg) como un sólido blanco. La recristalización en heptano/acetato de etilo proporcionó cristales blancos, p.f. = 160-162 °C.
""¦H-RMN (CDC13/ 400 MHz) : 7.83 (d, J= 8.4 Hz , 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.38 (t, J= 1.4 Hz, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 6.39 (m, 1H) , 5.32 (dd, J= 2.2 y 12.5 Hz , 1H) , 5.20 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 1.61 (s, 9H) ppm.
Ej emplo P5 : Ácido 4- [5- (3 , 5 -diclorofenil) -5- trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3-il] -2-metilbenzoico A una solución del éster tert-butílico del ácido 4- [5- (3,5- diclorofenil) -5-trifluorometil-2, 5-dihidrofuran-3 -il] -2- metilbenzoico (322 mg) en diclorometano (8 mL) , se añadió ácido trifluoroacético (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h 30 min y a continuación la solución se concentró al vacío para obtener el ácido 4- [5- (3,5- diclorofenil) -5-trifluorometil-2, 5-dihidrofuran-3 -il] -2- metilbenzoico (200 mg) como una espuma blanca. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 8.07 (d, J=8.8 Hz , 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.39 (t, J=1.4 Hz, 1H) , 7.3-7.26 (m, 2H) , 6.46 (m, 1H) , 5.34 (dd, J=2.2 y 12.5 Hz, 1H) , 5.22 (m, 1H) , 2.67 (s, 3H) PPm- Ejemplo P6 (compuesto Al de la Tabla A): 4-.[5-(3,5-Diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran-3 - il] -2-metil-N- [(2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) etil] benzamida A una solución agitada del ácido 4- [5- (3,5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3-il] -2-metilbenzoico (50 mg) en diclorometano (2 mL) , se añadió trietilamina (0.04 mL) a temperatura ambiente. A continuación, la solución se agitó durante 5 min en atmósfera de argón y se añadió la sal trifluoroacetato de 2-amino-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) acetamida (39 mg, preparada de acuerdo con JP2009173621) . A esta solución, se añadió 1-hidroxiazabenzotriazol (18 mg) seguido de ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (27 mg) . La solución se agitó durante 80 minutos y a continuación se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 días. La solución se concentró al vacío y posteriormente el residuo crudo se purificó primero mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo, de 1:0 a 6:4) . Además, el residuo se recristalizó y repurificó por HPLC preparativa para obtener 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3 -il] -2-metil-N- [(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) metil] benzamida (30 mg) como un sólido - - blanco . 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) : 7.49 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H, J= 7.7 Hz) , 7.38 (m, 1H) , 7.26-7.22 (ra, 2H) , 7.00 (m, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 6.39 (m, 1H) , 5.32 (dd, J= 2.2 y 12.5 Hz, 1H) , 5.19 (m, 1H) , 4.22 (d, J=5.14 Hz , 2H) , 4.00-3.92 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) ppm.
De forma análoga, utilizando la sal trifluoroacetato de (S) -4-amino-2-etilisoxazolidin-3-ona, y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y 1-hidroxiazabenzotriazol como agentes acoplamiento, se pudo preparar 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3 -il] -N - ( (S) -2-etil-3-oxoisoxazolidin-4-il) -2-metilbenzamida (compuesto A16 de la Tabla A) . 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.49-7.48 (m, 3H) , 7.38 (m, 1H) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.32 (dd, J= 2.2 y 12.4 Hz, 1H) , 5.18 (d a, 1H, J= 12.2 Hz) , 5.00 (t, 1H, J= 8.07 Hz), 4.88-4.82 (m, 1H) , 4.08-4.03 (m, 1H) , 3.75-3.62 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.27 (m, 3H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz) : -78.13 ppm.
De forma análoga, utilizando ácido 2-cloro-6- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran-3 -il] nicotínico como material de partida, y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y 1-hidroxiazabenzotriazol como agentes de acoplamiento, se pudo preparar 2-cloro-6- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2, 5-dihidrofuran-3-il] -N- [(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) metil] nicotinamida (compuesto Fl de la Tabla F) . -RMN (CDCl3, 400 MHz) : 8.16 (d, 1H, J= 7.70 Hz), 7.49 (m, 2H) , 7.46-7.43 (m, 2H) , 7.39 (t, 1H, J= 1.83 Hz) , 6.81 (m, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 5.40 (dd, J= 2.2 y 13.2 Hz , 1H) , 5.27 (d a, 1H, J= 13.2 Hz) , 4.26 (d, 2H, J= 5.14 Hz) , 4.02-3.94 (m, 2H) ppm. 19F-RMN (CDCl3, 376 MHz): -77.88 y -72.44 ppm.
De forma análoga, utilizando ácido 2-cloro-6- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran-3 -il] nicotínico como material de partida, clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida y 1-hidroxiazabenzotriazol como agentes de acoplamiento, y la sal trifluoroacetato de 1, l-dioxo-llambda*6*-tietan-3-ilamina, se pudo preparar 2-cloro-6- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3-il] -N- (1, 1-dioxo-llambda*6*-tietan-3-il) nicotinamida (compuesto F2 de la Tabla F) . XH-RMN (CDC13 , 400 MHz): 8.20 (d, 1H, J= 8.07 Hz), 7.50-7.46 (m, 3H) , 7.40-7.37 (m, 2H) , 6.82 (m, 1H) , 5.40 (dd, J= 2.2 y 13.2 Hz, 1H) , 5.28 (d a, 1H, J= 13.2 Hz), 4.96-4.90 (m, 1H) , 4.67-4.61 (m, 2H) , 4.12-4.09 (m, 2H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz) : -77.87 ppm.
Ejemplo P7 : 4- [5- (3 , 5-Diclorofenil) -5- trifluorometil- 2 , 5-dihidrofuran-3 - il] -2 -metilbenzamida Una solución del ácido 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5- trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3-il] -2-metilbenzoico (330 mg) se suspendió en diclorometano (4 mL) . Se añadieron a la suspensión una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida ("DMF") y cloruro de oxalilo (0.08 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) . Se añadió una solución de hidróxido de amonio (2 mL, 25%) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, la reacción se desactivó añadiendo agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo crudo se trató con éter diisopropílico (aprox. 0.1 mL) y pentano (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente el precipitado se filtró, se lavó dos veces con pentano y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (308 mg) como un sólido de color rojo intenso .1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.49 (m, 3H) , 7.48 (m, 1H) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 5.74 (s a, 2H) , 5.32 (dd, J= 2.2 y 12.4 Hz, 1H) , 5.20 (d a, 1H, J= 12.2 Hz) , 2.53 (s, 3H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz) : -78.14 ppm.
Ejemplo P8 (compuesto A86 de la Tabla A): (g)-4-[5-(3,5-Diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3 -il] -N- [ (metoxiimino) metil] -2-metilbenzamida Una solución de 4- [5- (3 , 5 -diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran-3 - il] -2-metilbenzamida (100 mg) y acetal dimetílico de N, N-dimetilformamida (4.2mL) se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 30 min, y después la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2 mL) y se añadió una solución de clorhidrato de metoxamina (56 mg) e hidróxido sódico (58 mg) en agua (1.6 mL) y ácido acético (1.6 mL) . La solución se agitó a TA durante 1 hora. Posteriormente, la reacción se desactivó añadiendo agua y se extrajo con éter tert-butílico . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron.
Tras purificar mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexano : EtOAc, se obtuvieron 78 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 8.5 (m, 1H) , 7.8 (m, 1H) , 7.55-7.48 (m, 3H) , 7.40 (m, 1H) , 7.32-7.25 (m, 3H) , 6.42 (m, 1H) , 5.32 (dd, 1H) , 5.20 (d a, 1H) , 3.9 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) ppm.
Ejemplo P9 (compuesto D24 de la Tabla D) : 4.- [5- (3,5-Diclorofenil) -5-trifluorometil-4 , 5 -dihidrofuran-3 - il] -N- (1,1-dioxo- llambda* 6* - 1ietan-3 - il) -2 -metilbenzamida Se añadió n-BuLi (15.7 mL, 1.5 equiv) gota a gota a una solución de diisopropilamina (2.62 mL, 1.5 equiv) en tetrahidrofurano (40 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se enfrió hasta -20 °C. A continuación, se añadió trimetilsililpropino (2.21 mL, 1.2 equiv) gota a gota. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se añadió l-(3,5-diclorofenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona (3 g, 12.35 mmol) en - - tetrahidrofurano (20 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h 30 min. Posteriormente, la reacción se desactivó añadiendo cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron. A continuación, este residuo crudo se redisolvió en metanol (60 mL) y se trató con carbonato de potasio (3.4 g, 2 equiv) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, y después se filtró y evaporó. Tras purificar mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexano : EtOAc (9/1), se obtuvieron 1.896 g (54%) del compuesto del título. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.51-7.468 (m, 2H) , 7.45-7.38 (m, 1H) , 3.18-2.96 (m, 3H) , 2.16-2.11 (m, 1H) ppm. 19F-RMN (CDCl3, 376 MHz) : -79.02 ppm.
Paso B: 5- (3 , 5-Diclorofenil) -5-trifluorometildihidrofuran-3-ona Se añadieron áster metílico del ácido 5-bromo-l-oxinicotínico (3.00 g, 1.5 equiv) (preparado de acuerdo, con AstraZeneca SB; AstraZeneca UK Ltd Patente WO2005/26149) , triflimida (2.66 g, 1.1 equiv) y Ph3PAuNTf2 (338 mg, 2.5% molar) en este orden a una solución de 2- (3 , 5-diclorofenil) - - - 1, 1, 1-trifluoropent-4-in-2-ol (2.44 g, 8.6 mmol) en 1,2-dicloroetano (86 mL) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante la noche. Posteriormente se concentró al vacío. Tras purificar mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano : acetato de etilo (92/8), se obtuvieron 952 mg del compuesto esperado (37%) . 1H-RMN (CDCI3 , 400 MHz) : 7.46-7.40 (m, 3H) , 4.37 (d, 1H) , 4.24 (d, 1H) , 3.26 (d, 1H) , 2.87 (d, 1H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz) : -79.42 ppm.
Paso C: Ester tert-butílico del ácido 4- [5- (3,5-diclorofenil) -3 -hidroxi-5-trifluorometiltetrahidrofuran-3 -il] -2-metilbenzoico A una solución del éster tert-butílico del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (234 mg, 1.2 equiv) en atmósfera de argón a -100 °C en tetrahidrofurano (2.6 mL) se añadió n-BuLi (0.62 mL, 1.2 equiv) gota a gota en 5 min. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 20 min a -100 °C. A continuación, se añadió una solución de 5- (3 , 5-diclorofenil) -5- trifluorometildihidrofuran-3-ona (215 mg, 0.72mmol) en 1.0 mL de tetrahidrofurano gota a gota. Se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. A continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron. Tras purificar mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano : acetato de etilo (9/1) , se obtuvieron 62 mg (17%) del compuesto esperado.
¦""H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.77 (d, 1H) , 7.52-7.32 (m, 3¾) , 7.22 (s, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 4.26 (d, 1H) , 4.00 (d, 1H) , 3.16 (dd, 1H) , 2.95 (s, 1H) , 2.81 (d, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 1.58 (s a, 9H) ppm.
Paso D: Ester tert-butílico del ácido 4- [5- (3,5-diclorofenil) -5-trifluorometil-4 , 5 -dihidrofuran-3 - il] -2-metilbenzoico Una solución del éster tert-butílico del ácido 4- [5- (3, 5-diclorofenil) -3-hidroxi-5-trifluorometiltetrahidrofuran-3-il] -2-metilbenzoico (62 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (1.2 mL) en atmósfera de argón a -78 °C se trató con cloruro de tionilo (26 pL, 3 equiv) seguido de trietilamina (0.13 mL, 7.5 equiv) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C hasta consumir todo el material de partida. Se desactivó con agua y - 15 - se extrajo con EtOAc. A continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron. Tras purificar mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano : acetato de etilo (95/5), se obtuvo una mezcla del compuesto del título y su isómero en una proporción 3:2.
Paso D' : Ester tert-butílico del ácido 4- [5- (3,5-diclorofenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidrofuran-3-il] -2-etilbenzoico Una solución de trimetilsilildiazometano (0.74 mL, 2.0 M en Et20, 2.2 equiv) en dimetoxietano (4 mL) en atmósfera de argón a -78 °C se trató con MeLi (0.92 mL, 1.6 M en Et20, 2.2 equiv) . Después de 15 min a -78 °C, se añadió una solución del éster tert-butílico del ácido 4- [3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4, 4-trifluoro-3 -hidroxibutiril] -2-metilbenzoico (321 mg, 0.67 mmol) en dimetoxietano (2+0.7 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó a -78 °C durante 1 hora y después se calentó hasta temperatura ambiente. Se dejó agitar a esta temperatura durante 2 h. A continuación, la reacción se desactivó añadiendo AcOH (85 L, 2.2 equiv) y se añadió una solución 1 M de TBAF en THF (2 mL, 3 equiv) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se desactivó añadiendo agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron. Tras purificar mediante cromatografía flash eluyendo concxclohexano : aceato de etilo (98/2) , se obtuvieron 85 mg del compuesto del título (27%) como un aceite amarillo que solidifica en reposo. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.79 (d, 1H) , 7.52-7.45 (m, 2H) , 7.43-7.37 (m, 1H) , 7.08 (dd, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 3.74 (dd, 1H) , 3.31 (dd, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 1.60 (s a, 9H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz) : -80.85 ppm.
Paso E: Ácido 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil- 4 , 5-dihidrofuran-3-il] -2-metilbenzoico Una solución del éster tert-butílico del ácido 4-[5- ( 3 , 5-diclorofenil) - 5- trifluorometil-4 , 5 -dihidrofuran-3 -il] -2 - metilbenzoico (35 mg, 0.074 mmol) en diclorometano (0.4 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido trifluoroacético (0.055 mL, 10 equiv) . La mezcla de reacción se diluyó durante 6 horas. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío. Tras purificar mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexano : acetato de etilo (7/3) , se obtuvieron 23 mg del compuesto del título (74%) .
Hí-RMN (CDCI3, 400 MHz) : 8.03 (d, 1H) , 7.52-7.46 (m, 2H) , 7.45-7.39 (m, 1H) , 7.16 (dd, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 3.77 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H) , 2.65 (s, 3H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz) : -80.82 ppra.
Paso F: 4- [5- (3 , 5-Diclorofenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidrofuran-3-il] -N- (1, l-dioxo-llambda*6*-tietan-3-il) -2-metilbenzamida Se disolvió ácido 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil-4 , 5 -dihidrofuran-3 - il] -2 -metilbenzoico (23 mg, 0.055 mmol) en diclorometano (0.6 mL) y se añadió cloruro de oxalilo(22 pL, 5 equiv) . Se añadió una gota de dimetilformamida como catalizador y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se evaporaron para obtener el cloruro de acilo esperado. El residuo se disolvió en diclorometano. Se añadió trietilamina (17 L, 2.2 equiv) seguida de la sal trifluoroacetato de 1 , l-dioxo-llambda*6*-tietan-3 -ilamina (14 mg, 1.05 equiv) . A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . La reacción se desactivó añadiendo agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron. Tras purificar mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexano : acetato de etilo (7/3) , se obtuvo el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) : 7.51-7.47 (m, 2H) , 7.42 (t, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.13-7.07 (m, 2H) , 7.03-6.98 (m, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 4.94-4.74 (m, 1H) , 4.63-4.58 (m, 2H) , 4.07-3.98 (m, 2H) , 3.74 (dd, 1H)3.31 (dd, 1H) , 2.46 (s, 3H) ppm . 19F-R N (CDC13, 376 MHz) : -80.87 ppm. p.f.= 211-213 °C.
Ejemplo PIO: Ester metílico del ácido 4- (3,5- diclorofenil) -5,5, 5-trifluoro-4 - idroxipent-2 -inoico Paso A: A una solución de 4- (3 , 5-dicloro enil) -5 , 5 , 5- trifluoropent-2-ino-1 , 4-diol (1.8 g) en acetona (90 mL) a 0 °C se añadió lentamente una solución de reactivo de Jones (9 mL) , en atmósfera de argón. La solución se volvió marrón y después de 90 minutos se añadió más reactivo de Jones (0.8 mL) a 0 °C. La solución se agitó durante 4 horas más y después se diluyó con agua. La mezcla de extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de metabisulfito sódico, se secó con sulfato de magnesio y se concentró para obtener el ácido 4 - (3 , 5 -diclorofenil) - 5 , 5 , 5 -trifluoro-4 -hidroxipent- 2-inoico (1.839 g) como un aceite incoloro. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz) : -79.61 ppm.
Paso B : A una solución agitada del ácido 4- (3 , 5-diclorofenil) - 5, 5, 5-trifluoro-4-hidroxipent-2-inoico (1.345 g) en tolueno/MeOH (27 y 9 mL) en atmósfera de argón a 0 °G se añadió lentamente una solución de TMSCHN2 (3.3 mL, 2 M en hexano) . La reacción era exotérmica y se observó desprendimiento de gas. La solución se agitó durante 4 horas a 0 °C y a continuación se añadió ácido acético (2 mL) . El disolvente se evaporó al vacío para obtener un residuo crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, de 1:0 a 8:2) para obtener el éster metílico del ácido 4- (3,5- diclorofenil) -5, 5 , 5-trifluoro-4-hidroxipent-2-inoico (1.2 g) como un sólido blanco. 1H-R N (CDC13, 400 MHz) : 7.60 (m, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) ppm.
Ejemplo Pll: Éster tert-butílico del ácido 2-metil-4- (ácido borónico) benzoico Pasos 1 y 2 : Paso A: A una solución del éster fcert-butílico del ácido 4- bromo-2-metilbenzoico (5g) en DMF (70 mL) se añadieron con éxito 4, 4, 5, 5, 4' ,4' ,5', 5' -octametil- [2 , 2 ' ] i [ [1 , 3 , 2] dioxaborolanilo] (4.68 g) , acetato de potasio (5.43 g) y acetato de paladio (124 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se añadió más acetato de paladio (124 mg) , y la mezcla se agitó a 80 °C. Después de 6 horas, se añadió más acetato de paladio (124 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °G durante 18 horas. A continuación, se añadieron 4, 4, 5, 5, 4', 4' ,5', 5'-octametil- [2 , 21 ] bi [ [1, 3 , 2] dioxaborolanil] (2.35 g) , acetato de potasio (2.7 g) y acetato de paladio (124 mg) nuevamente a la mezcla de reacción. Después de agitar a 80 °C durante 6 horas, se añadió más acetato de paladio (250 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 horas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y HCl 1 N. Posteriormente, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo crudo que se utilizó tal cual en el siguiente paso.
Paso B: A una solución de éster te_rt-butílico de ácido 2-metil-4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - il) benzoico (1.6, g) en agua/acetona (16/32 mL) a temperatura ambiente, se añadió acetato de amonio (1.02 g) seguido de peryodato sódico (3.1 g) . La reacción se agitó a TA durante 5 horas y después se diluyó con acetato de etilo y solución de HCl 1 N. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 1:1) para obtener el éster tert-butílico del ácido 2-metil-4- (ácido borónico) benzoico (750 mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.82 (d, J= 7.70 Hz , 1H) , 7.59-7.57 (m, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 1.60 (s, 9H) ppm.
Ejemplo P12: Éster fcert-butílico del ácido 4- [5- (3,5-diclorofenil) -2-oxo-5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3 -il] -2 -metilbenzoico A una solución de éster metílico del ácido 4- (3,5-diclorofenil) -5, 5, 5-trifluoro-4-hidroxipent-2-inoico (690 mg) y éster tert-butílico del ácido 2-metil-4- (ácido borónico) benzoico (750 mg) en 1,4-dioxano (10 mL) en atmósfera de argón, se añadieron sucesivamente ácido acético (0.01 mL) , acetato de paladio (16 mg) y tri ( tert-butil) fosfina (0.03 mL) . La reacción se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se añadieron más acetato de paladio (17 mg) , tri ( tert- - - butil) fosfina (0.03 mL) y ácido acético (0.04 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se añadió más acetato de paladio (20 mg) . Se añadió una solución de triciclohexilfosfina (0.18 mL, 20%p en tolueno) y la solución se calentó a reflujo durante 45 min. Seguidamente, se añadió más éster tert-butílico del ácido 2-metil-4- (ácido borónico) benzoico (200 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptanos/diclorometano, 7:3) para obtener el éster fcerfc-butilico del ácido 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) -2-oxo-5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3 -il] -2-metilbenzoico (499 mg) como un aceite incoloro. 1H-RM (CDC13, 400 MHz) : 7.89 (d, J= 8.07 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.49 (ra, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 1.61 (S, 9H) .
Ejemplo P13 : Éster metílico del ácido 4- [5- (3, 5-diclorofenil) -2 -oxo-5 -trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran-3 -il] -2-metilbenzoico A una solución del éster metílico del ácido 4- (3,5- diclorofenil) -5, 5, 5-trifluoro-4-hidroxipent-2-inoico (200 mg) y tributilamina (0.49 raL) en DMF (1.2 mL) en atmósfera de argón, se añadieron sucesivamente el éster metílico del ácido 4-yodo-2-metilbenzoico (404 mg) , acetato de paladio (14 mg) y tri (o-tolil) fosfina (36 mg) . Después de 30 min, se añadió ácido fórmico (0.06 mL) . La reacción se agitó en atmósfera de argón y después se calentó a 70 °C durante 1 hora. La reacción se desactivó añadiendo agua y EtOAc . La mezcla se extrajo con éter dietílico y agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptanos/éter dietílico, 7:3) para obtener el éster metílico del ácido 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) -2-oxo-5-trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3-il] -2-metilbenzoico (84 mg) como un aceite naranja. XH-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.99 (d, J= 8.80 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H), ,2.66 (s, 3H) ppm.
Ejemplo P14 : Preparación del éster metílico del ácido 2-cloro- 6 -yodonicotínico - 1 - Paso A: Se disolvió 2 - (dimetilamino) etanol (20.5 mL) en hexano (150 mL) y la solución se agitó en atmósfera de argón y se enfrió hasta -5 °C. Se añadió n-buillitio (184 mL, 2.5 M en hexanos) gota a gota a -5 °C y se continuó agitando a 0 °C durante 45 min. Posteriormente, la solución se enfrió hasta -75 °C y se añadió una solución de 2-cloro-3-metilpiridina (9.78 g) en hexano (150 mL) gota a gota. La solución naranja se agitó a -75 °C durante dos horas y después se añadió una solución de yodo (78 g) en tetrahidrofurano (540 mL) gota a gota a -75 °C. Después de agitar durante 2 horas, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadieron 50 mL de agua gota a gota. La solución se extrajo posteriormente con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/diclorometano, 3:1) para obtener 2-cloro-6-yodo-3-metilpiridina (16 g) como un sólido marrón. 1H-RMN (CDCI3 , 400 Hz) : 7.53 (d, J= 7.70 Hz, 1H) , 7.19 (d, J= 7.34 Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) ppm.
Paso B: Se suspendió 2-cloro-6-yodo-3-metilpiridina (12 g) en agua (250 mL) y a continuación se añadió permanganato de potasio (18 g) . La solución se calentó a reflujo durante 18 horas y después la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un Hyflo. La mezcla se extrajo con éter fcert-butil metílico. La capa acuosa se acidificó a continuación con HCl 1 M hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener el ácido 2-cloro-6-yodonicotínico (4.32 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : 7.91 (d, J= 7.70 Hz, 1H) , 7.87 (d, J= 8.07 Hz, 1H) ppm.
Paso C: Se suspendió ácido 2-cloro-6-yodonicotínico (3 g) en diclorometano (40 mL) . Se añadieron a la suspensión una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida ("D F") y cloruro de oxalilo (1.1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se añadió metanol (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadió agua a la reacción. La mezcla se extrajo con éter tert-butil metílico. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró para obtener el éster metílico del ácido 2-cloro-6-yodonicotínico (3.1 g) como sólido marrón. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 7.78 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) ppm.
Ejemplo P15 : 5- [5- (3 , 5-Diclorofenil) -5-trifluorometil-2 , 5-dlhidrofuran-3 -il] - 2 - fluorobenzonitrilo A una solución de tributil- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trif luorometil-2 , 5 -dihidrofuran- 3 - il] estannano (300 mg) en N, N-dimetilformaraida (12 mL) en atmósfera de argón se añadieron sucesivamente 2-fluoro- 5 -yodobenzonitrilo (630 mg) , yoduro de cobre (20 mg) y después tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (42 mg) . La reacción se calentó a 100 °C en atmósfera de argón durante 20 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptanos\diclorometano, 2:1) para obtener 5- [5- (3,5-diclorofenil) -5- trifluorornetil - 2 , 5 -dihidrofuran- 3 - il] - 2 -f luorobenzonitrilo (182 mg) como un sólido marrón. 1H-RMN ( CDCI3 , 400 MHz) : 7.65-7.63 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 6.40 (s a, 1H) , 5.30 (dd, J= 2.2 y 12.8 Hz, 1H) , 5.17 (m, 1H) ppm . 19F-RMN (CDC13 , 376 MHz): -78.11 y -104.17 ppm.
De forma análoga, se podría preparar el éster metílico del ácido 2 - cloro- 6 - [5 - ( 3 , 5 -diclorofenil ) - 5 -trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran- 3 - il] nicotínico utilizando el éster metílico del ácido 2 - cloro- 6 -yodonicotínico como compañero de acoplamiento. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 8.21 (d, 1H, J= 8.07 Hz), 7.49 (m, 2H) , 7.39-7.37 (m, 2H) , 6.82 (m, 1H) , 5.40 (dd, J= 2.57 y 13.2 Hz , 1H) , 5.28 (m, 1H) , 3.97 (s, 3H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz): -77.87 ppm .
De forma análoga, se podría preparar el éster etílico del ácido 6- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5- trifluorometil-2 , 5-dihidrofuran-3 - il] -2,-metilnicotínico utilizando el éster etílico del ácido 6-bromo-2-metilnicotínico como compañero de acoplamiento. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 8.21 (d, 1H, J= 8.07 Hz) , 7.50 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 6.73 (m, 1H) , 5.42 (dd, J= 2.57 y 13.2 Hz, 1H) , 5.30 (m, 1H) , 4.39 (c, J = 6.97 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 1.42 (t, J = 6.97 Hz, 3H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz): -77. 94 ppm.
De forma análoga, se podría preparar 4 - (3 -cloro-4 -metilfenil ) - 2 - (3,5 -diclorofenil ) - 2 - trifluorometil - 2,5-dihidrofurano utilizando 2-cloro-4-yodo-l-metilbenceno como compañero de acoplamiento. """H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.48 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 6.31 (m, 1H) , 5.28 (dd, J= 2.57 y 12.47 Hz , 1H) , 5.16 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz) : -78.19 ppm.
De forma análoga, se podría preparar 5-bromo-2- [5-(3,5-diclorofenil) -5 - trifluorometil- 2 , 5 -dihidrofuran-3 -il] - 4 -metilpiridina utilizando 5 -bromo- 2 -yodo-4 -metilpiridina como compañero de acoplamiento. iH-RMN ( CDC13 , 400 MHz) : 8.61 (s, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 6.64 (m, 1H) , 5.38 (dd, J= 2.20 y 13.2 Hz, 1H) , 5.27 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) ppm . 19F-RMN ( CDCI3 , 376 MHz) : -78.07 ppm.
De forma análoga, se podría preparar el éster metílico del ácido 6- [5- (3 , 5-diclorofenil) -5-trifluorometil- 2 , 5-dihidrofuran-3-il] nicotínico utilizando el éster metílico del ácido 6-bromonicotínico como compañero de acoplamiento. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 9.18 (m, 1H) , 8.31 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 6.78 (m, 1H) , 5.45 (dd, J= 2.20 y 13.2 Hz, 1H) , 5.32 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) ppm. 19F-RMN (CDC13, 376 MHz): -77.94 ppm.
Ejemplo P16: (compuesto Gl de la Tabla G) : 5- [5- (3,5-Diclorofenil ) -5 -trifluorometil -2 , 5 -dihidrofuran-3 -il] - 2- [1,2,4] triazol- 1-ilbenzonitrilo A una solución de 5- [5 - (3 , 5 -diclorofenil) - 5- - - trif luorometil- 2 , 5 -dihidrofuran- 3 - il] -2-f luorobenzonitrilo (82 mg) en acetonitrilo (3 mL) se añadieron sucesivamente carbonato de potasio (62 mg) y 1H- [1 , 2 , 4] triazol (40 mg) . La reacción se calentó a 80 °C durante 5 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación la suspensión se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato/diclorometano , 4:1) para obtener 5- [5- (3,5-diclorofenil ) -5 -trif luorometil -2 , 5 -dihidrofuran- 3 -il] -2- [1, 2 , ] triazol-l-ilbenzonitrilo (74 mg) como una espuma blanca. 1H-RMN ( CDCI3 , 400 MHz) : 8.86 (s a, 1H) , 8.22 (s a, 1H) , 7.88 (d, J= 8.44 Hz , 1H) , 7.82 (s a, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.49 (s, 2H), 7.41 (m, 1H) , 6.54 (s a, 1H) , 5.37 (dd, J= 2.2 y 12.8 Hz, 1H) , 5.24 (d, J= 12.4 Hz, 1H) ppm . 19F-RMN ( CDCI3 , 376 MHz) : -78.00 ppm.
De forma análoga, se obtuvo 2 - (4 -bromopirazol - 1 - il ) -5- [5- (3,5-diclorofenil) -5 -trifluorometil - 2 , 5 -dihidrofuran-3 -il] benzonitrilo (compuesto G2 de la Tabla G) utilizando 4 -bromo- lH-pirazol como nucleófilo. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 8.86 (s a, 1H) , 8.22 (s a, 1H) , 7.88 (d, J= 8.44 Hz, 1H) , 7.82 (s a, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.49 (s, 2H) , 7.41 (m, 1H) , 6.54 (s a, 1H) , 5.37 (dd, J= 2.2 y 12.8 Hz , 1H) , 5.24 (d, J= 12.4 Hz, 1H) ppm. 19F-RMN (CDC13; 376 MHz) : -78.03 ppm, Ejemplo P17 -. Ácido 2-cloro-6- [5- (3 , 5-diclorofenil) trifluorometil- 2 , 5 -dihidrofuran- 3 - il] nicotínico A una solución del éster metílico del ácido 2 - cloro- 6 - [5 - (3, 5-diclorofenil) -5 -trifluorometil- 2 , 5 -dihidrofuran- 3 - il] nicotínico (280 mg) en tetrahidrofurano/agua (1.4 mL de cada uno) se añadió hidróxido de litio (30 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Posteriormente, la reacción se diluyó añadiendo agua y se extrajo con éter tert-butílico . El extracto acuoso se acidificó con una solución de ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con diclorometano . Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener el ácido 4- [5- (3,5- diclorofenil ) -5- trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran- 3 -il] -2- metilbenzoico (190 mg) como una espuma blanca. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz ) : 8.37 (d, J= 8.08 Hz , 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.44 (d, J= 8.07 Hz , 1H) , 7.39 (t, J= 1.4 Hz, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 5.42 (dd, J= 2.2 y 13.2 Hz , 1H) , 5.29 (m, 1H) ppm.
De forma análoga, se obtuvo el ácido 6- [5- (3,5- diclorofenil ) -5- trifluorometil -2 , 5 -dihidrofuran- 3 - il] -2- - - metilnicotínico de la hidrólisis del éster etílico del ácido 6 - [5- (3 , 5-diclorofenil) -5- trifluorometil- 2 , 5-dihidrofuran-3-il] -2 -metilnicotínico . 19F-RMN (CDC13, 376 MHz) : -77.91 ppm .
De forma análoga, se obtuvo el ácido 6- [5- (3,5-diclorofenil ) -5 -trifluorometil-2 , 5 -dihidrofuran-3 -il] nicotínico de la hidrólisis del éster metílico del ácido 6 - [5- (3 , 5-diclorofenil) -5- trifluorometil -2 , 5-dihidrofuran-3-il] nicotínico . 19F-RMN (CDC13, 376 MHz): -77.92 ppm.
De forma análoga, se obtuvo el ácido 4- [5- (3, 5-diclorofenil ) -2 -oxo- 5 - 2 -trifluorometil- 2 , 5 -dihidrofuran- 3 -il] - 2 -metilbenzoico de la hidrólisis del éster metílico del ácido 4 - [5 - ( 3 , 5 -diclorofeni1 ) - 2 -oxo- 5 - 1rifluorometi1 -2, 5-dihidrofuran-3-il] - 2 -metilbenzoico . 19F-RMN (CDC13; 376 MHz) : -76.42 ppm.
- - LC/MS Método A LC/MS Método B Tabla A - - Tabla B - - Tabla C - - Tabla D - - Tabla E - - Tabla F Tabla G Ejemplos biológicos Spodoptera littoralis (sistémica) (oruga de la hoja del algodón egipcio) : Los compuestos de ensayo se introdujeron con una pipeta en placas de 24 pocilios y se mezclaron con agar. Se colocaron semillas de ensalada sobre el agar y la placa con múltiples pocilios se tapó con otra placa que también contenía agar. Después de 7 días las raíces habían absorbido el compuesto y la ensalada había crecido hacia la placa de tapa. En este momento se cortaron las hojas de ensalada en ' la placa de tapa. Se pipetearon huevos de Spodoptera a través de una plantilla de plástico sobre un papel secante y la placa se tapó con este. Las muestras se inspeccionaron para comprobar el índice de mortalidad, el - - efecto de repelencia, el hábito alimenticio y la regulación del crecimiento 5 días después de la infestación. Tasa de aplicación: 12.5 ppm.
Los siguientes compuestos proporcionaron al menos un 80% de control de Spodoptera littoralis: Al, A2 , A13, A15, A16, C5, C13, A77, D24, Fl , DI, D24, D5 , D8, D15, D20, D21 Spodoptera littoralis (oruga de la hoja del algodón egipcio) : Se colocaron discos de hoja de algodón en agar en una placa de microvaloracion de 24 pocilios y se rociaron con las soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm. Tras secar, los discos foliares se infestaron con 5 larvas Ll . Las muestras se inspeccionaron para comprobar el índice de mortalidad, el hábito alimenticio y la regulación del crecimiento 3 días después del tratamiento (DDT) .
Los siguientes compuestos proporcionaron al menos un 80% de control de Spodoptera littoralis: Al, A2 , A3 , A4 , A5 , A6, A7, A8, A9, A10, All, A12 , A13 , A14 , A15, A16, Cl , C2 , C3 , C4, C5, C6, C7, C8, C9 , CIO, Cll , C12 , C13 , C14 , C15, C17, C18, C19, C20, C21, C22, A86, Gl , G2 , A17, A19, A20, A21, A25, A26, A27, A28, A29, A31, A35, A38, A42, A43, A44, A49, A52, A53, A55, A57, A59, A60, A64 , A67, A72, A77, A78, A79, A80, A81, A82, A83, A84, D24, Fl , DI, D24, D3 , D4 , D5 , D6, D7, D8, D9, DIO, Dll, D12, D13, D14 , D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D23, F2 , E5 , E6, E8, E13, E15, E19.
- - Heliothis virescens (gusano cogollero del tabaco) : Se colocaron huevos (edades comprendidas entre 0 y 24 h) en una placa de microvaloración de 24 pocilios con dieta artificial y se trataron con las soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm (concentración de 18 ppm en el pocilio) pipeteando. Tras un periodo de incubación de 4 días, se inspeccionaron las muestras para comprobar el índice de mortalidad de los huevos y de las larvas, y la regulación del crecimiento .
Los siguientes compuestos proporcionaron al menos un 80% de control de Heliothis virescens: Al, A2, A3 , A4 , A5 , A6, A7, A8, A9, A10, All, A12 , A13 , A14 , A15 , A16, B5 , B14 , Cl, C3, C5, C7, C8, C9, CIO, Cll, C12, C13 , C14 , C15 , C16, C20, C21, C22, A86, Gl , A17, A18 , A19 , A20, A21, A25, A27, A29, A35, A38, A39, A42, A44, A46, A49, A52, A54, A55, A56, A57, A58, A59, A60, A64 , A66, A67, A69, A77, A78, A79, A80, A81, A82, A83, A84, D24 , Fl, DI, D24 , D3 , D4 , D5 , D6, D7, D8 , D9, DIO, Dll, D12, D13, D14 , D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D23, F2, E5.
Plutella xylostella (polilla de las coles) : Una placa de microvaloración (PMV) de 24 pocilios con dieta artificial se trató con las soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm (concentración de 18 ppm en el pocilio) pipeteando. Tras secar, las PMV se infestaron con larvas L2 (7-12 por pocilio) . Tras un periodo de incubación - - de 6 días, se inspeccionaron las muestras para comprobar el índice de mortalidad de las larvas y la regulación del crecimiento .
Los siguientes compuestos proporcionaron al menos un 80% de control de Plutella xylostella: Al, A2 , A3 , A4 , A5 , A6, A7, A8, A9, A10, All, A12, A13, A14 , Al5·, A16, Bl, B7, B8, B9, B23, Cl, C2, C3 , C5 , C6 , C7 , C9, CIO, Cll, C12, C13, C14 , C15, C16, C17, C19, C20, C21, C22, A86, Gl , A17, A18, A19, A20, A21, A25, A27, A29, A30, A31, A32, A35, A38, A39, A41, A44, A46, A49, A52, A55, A56, A57, A58, A59, A60, A63, A64, A67, A69, A77, A78, A79, A80, A81, A82, A83, A84, D24, Fl, DI, D24, D3, D4, D5 , D6 , D7 , D8 , D9, DIO, Dll, D12 , D13 , , D14, D15, D16, D17 , D18, D19, D20, D21, D22, D23, F2 , E3 , E5 , E6, E9, Ell, E13.
Diabrotica balteata (gusano de la raíz del maíz) : Una placa de microvaloración (PMV) de 24 pocilios con dieta artificial se trató con las soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm (concentración de 18 ppm en el pocilio) pipeteando. Tras secar, las PMV se infestaron con larvas L2 (6-10 por pocilio) . Tras un periodo de incubación de 5 días, se inspeccionaron las muestras para comprobar el índice de mortalidad de las larvas y la regulación del crecimiento .
Los siguientes compuestos proporcionaron al menos un 80% de control de Diabrotica balteata: Al, A2 , A3 , A4 , A5 , A6, - - A7, A8, A9, AlO, All, A12, A13 , A14 , A15, A16, B2 , B6, B12, B19, Cl, C2, C3, C5, C6 , C7 , C8 , C9 , CIO, CU, C12, C13 , C14 , C17, C18, C19, C20, C21, C22, A86, Gl , A17, A18, A19, A20, A21, A25, A27, A29, A30, A31, A32, A35, A38, A39, A41, A42, A43, A44, A46, A48, A49, A50, A52, A53, A54, A55, A56, A57, A58, A59, A60, A61, A63, A64 , A65, A66, A67, A69, A75, A77, A78, A79, A80, A81, A82, A83, A84, D24 , Fl, DI, D24, D3 , D4 , D5, D6, D7, D8, D9 , DIO, Dll, D12, D13 , D14 , D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, E5, E13 , E15, E17.
Población mixta de Myzus persicae (áfido verde del durazno) (en capullos) : Los compuestos de ensayo se introdujeron con una pipeta en placas de 24 pocilios y se mezclaron con solución de sacarosa. Las placas se taparon con parafilm estirado. Se colocó una plantilla de plástico con 24 orificios sobre la placa y se colocaron plántulas de guisante infestadas directamente sobre el parafilm. La placa infestada se tapó con un papel secante de gel y otra plantilla de plástico, y se invirtió su posición. Se inspeccionaron las muestras 5 días después de la infestación para comprobar el índice de mortalidad. Tasa de aplicación: 12.5 ppm.
Los siguientes compuestos proporcionaron al menos un 80% de control de Myzus persicae : Al, A2 , A8 , A13, A15, A16, C5 , C13, C22, A25, A77, A78, A82, A83, A84, D24 , Fl , D24, D3 , D4 , D5, D6, D7, D8, D9, DIO, Dll, D12, D13, D14 , D15, D16, D17, - - D18, D19, D20, D21, D23.
Thrips ta.ba.ci (arañuelas de la cebolla) : Se colocaron discos de hoja de girasol en agar en una placa de microvaloracion de 24 pocilios y se rociaron con las soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm. Tras secar, los discos de hoja se infestaron con una población de arañuelas de edades variadas. Tras un periodo de incubación de 7 días, se inspeccionaron las muestras para determinar el índice de mortalidad.
Los siguientes compuestos proporcionaron al menos un 80% de control de Thrips tabaci: Al, A2 , A4 , A5, A6, A7, A12, A13, A14, A15, A16 , C2 , C4 , C5 , C7 , C13 , C17, C19, C20, C21, C22, A86, A17, A19, A20, A27, A29, A30, A31, A59, A77, A78, A79, A82, A84, D24, Fl, DI, D24, D3 , D4 , D5 , D6 , D8 , D9, DIO , Dll, D12, D14, D15, D16, D18, D20, D21, D22, D23, E18.
Tetranychus urticae (arañuela de las dos manchas) : Se rociaron discos de hoja de judía en agar colocados en placas de microvaloracion de 24 pocilios con las soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm. Tras secar, los discos foliares se infestaron con- poblaciones de arañuelas de edades variadas. Se inspeccionaron los discos 8 días después para determinar el índice de mortalidad de los huevos, de las larvas y de los adultos.
Los siguientes compuestos proporcionaron al menos un 80% de control de Tetranychus urticae: Al, A2 , A3 , A4 , A5, A6, - - A7, A8, A9, AlO, All, A12, A13, A14 , A15, A16, B9, C2 , C5 , C13, C14, C17, C19, C22, A86, A17, A18, A19, A20, A25, A27, A28, A29, A30, A31, A35, A38, A40, A43, A45, A46, A49, A52, A56, A57, ?58,' A63, A77, A78, A79, A80, A81, A82, A83, A84, D24, Fl, D24, D3 , D4 , D5, D6, D8, D9, DIO, Dll, D12, D13, D14, D15, D18, D19, D20, D21, D23, F2 , E5, E16.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque Q es Ql o Q2 Q1 Q2 P es Pl, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco Z; P1 A1, A2, A3 y A4 son independientemente unos de otros C-H, C-R5 o nitrógeno; G1 es oxígeno o azufre; Y1 es CH2 o C=0; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8-, (alquil Ci-C8) carbonil- o (alcoxi Ci-C8) carbonil- ,- R2 es alquilo 0?-08 o alquilo Ci-Cs sustituido con de uno a cinco R6, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R7, aril- (alquilen Ci-C4) - o aril- (alquilen C1-C4) - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R8, heterociclil- (alquilen C1-C4) - o heterociclil- (alquilen C1-C4) - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R8, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (haloalquil Ci- C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (cicloalquil C3- C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (alquil Ci-C6) -0-N=CH- , (haloalquil d-Ce) -0-N=CH- , R3 es haloalquilo Ci-C8; R4 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R9, o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R9; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo Ci-Ca, haloalquenilo Cx-Ca, alquinilo Ci-C8, haloalquinilo C -Ce, cicloalquilo C3-C10, (alcoxi Ci-C8)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, (alquil Ci-C8)tio-, (haloalquil Ci-C8)tio-, (alquil Ci-C8) sulfinil- , (haloalquil Ci-C8) sulfinil- , (alquil Ci-C8)sulfonil- o (haloalquil Ci-C8) sulfonil- ; cada R6 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino Ci-C8, (alquil Ci-C8) 2amino, (alquil Ci-C8) carbonilamino, (haloalquil Ci-C8) carbonilamino , (alcoxi Cx-Cs)-, (haloalcoxi Cx-C8)-, ariloxi o ariloxi sustituido con de uno a cinco 10, ariloxi- (alquileno Ci-C ) o ariloxi- (alquileno Ci-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, (alquil Ci-C8) carbonil- , (alcoxi Ci-C8) carbonil- , mercapto, (alquil Ci-C8)tio-, (haloalquil Ci-C8)tio-, (alquil Ci-C8 ) sulfinil - , (haloalquil Ci-C8) sulfinil- , (alquil Ci-C8) sulfonil- , (haloalquil Ci-C8) sulfonil- , aril(alquiltio Ci-C4) o aril- (alquiltio Ci-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10; cada R7 es independientemente halógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo Ci-C8, alquinilo Ci-C8, (alquil Ci-C8) -0-N=, (haloalquil Ci-C8) -0-N=; alcoxi Ci-C8, (alcoxi Ci-C8) carbonilo; cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, cianoalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, (cicloalquil C3-Ci0) - (alquileno Ci-C4) , hidroxi, (alcoxi Ci-C8)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, mercapto, (alquil Ci-C8)tio-, (haloalquil Ci-C8)tio-, (alquil Cx-Ce) sulfinil- , (haloalquil Cx-Cs) sulfinil- , (alquil Ci-C8) sulfonil- , (haloalquil Ci-C8) sulfonil- , (alquil Ci-C8) aminosulfonilo, (alquil Ci-C8) 2aminosulfonil- , (alquil C -C8) carbonil- , (alcoxi ^-Cg) carbonil- , arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R , aril-(alquileno C1-C4) o aril- (alquileno Ci-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heterociclil-(alquileno Cx-Cj) o heterociclil- (alquileno C!-C4) donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R10, ariloxi o ariloxi sustituido con de uno a cinco R10, ariloxi -(alquileno Ci-C4) o ariloxi- (alquileno C1-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10; cada R9 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8/ haloalquinilo C2-C8, hidroxi, (alcoxi Ci-C8)-, (haloalcoxi Ci-C8)-, mercapto, (alquil Ci-C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil Ci-C8) sulfinil- , (haloalquil Cx-Cg) sulfinil- , (alquil Cx-C8) sulfonil- , (haloalquil Cx -C8) sulfonil- , (alquil Ci-C8) carbonil- , (alcoxi Cx-C8) carbonil- , arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10; cada R10 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C4, haloalquilo C;L-C4, (alcoxi Ci-C4) - o (haloalcoxi Ci~ C4 ) - ; cada Z es independientemente halógeno, alquilo Ci-C12 o alquilo Ci-Ci2 sustituido con de uno a cinco R6, nitro, alcoxi C1-C12 0 alcoxi C!-C12 sustituido con de uno a cinco R6, ciano, (alquil Ci-Ci2) sulfinilo, (alquil Ci-Ci2) sulfonilo, (haloalquil Ci-C12) sulfinilo, (haloalquil Ci-C12) sulfonilo, hidroxilo o tiol ; o una de sus sales o N-óxidos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es C-R5, A2 es C-H, A3 es C-H o nitrógeno, y A4 es C-H o nitrógeno.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque G1 es oxígeno.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque P es Pl o un heterociclo seleccionado entre Hl y H9. H5 H6 H7 H8 H9 k es 0 , 1 O 2.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 es hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonil- o metoxicarbonil- .
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2 es alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R6, cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7, aril- (alquilen C3.-C4) - o aril- (alquilen C1-C4) - donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R8, heterociclil-(alquilen C1-C4) - o heterociclil- (alquilen C1-C4) - donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R8, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R8, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (haloalquil Ci~ C8) aminocarbonil- (alquileno C1.-C4) , (cicloalquil C3- C8) aminocarbonil- (alquileno 0?-04) o grupo A R11 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, oxetanilo, tietanilo, trifluoroetilo, dif luoroetilo, alilo, propargilo, cianometilo, ' bencilo, bencilo sustituido con de uno a tres R12, o R11 es piridilmetil- o piridilmetil- sustituido con de uno a tres R12; cada R12 es independientemente fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano o metoxi; en donde cada grupo arilo es un grupo fenilo y cada grupo heterociclilo se selecciona independientemente entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo , benzotiazolilo , oxetanilo, tietanilo, oxotietanilo, dioxotietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, [1, 3] dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, [1 , 4] dioxanilo y morfolinilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, benzo [1, 3] dioxolanilo y 2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxinilo .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es alquilo Ci-Ca o alquilo C^-Cs sustituido con de uno a cinco Rs, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R7, fenil-(alquilen Ci-C4) - o fenil- (alquilen Cx-C^) - donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R8, piridil-(alquilen Ci-C4) - o piridil- (alquilen Ci-C ) - donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R8, oxetanilo u oxetanilo sustituido con de uno a cinco R8, tietanil-(alquileno Ci-C4) o tietanil- (alquileno Ci-C4) donde el resto tietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, oxotietanil- (alquileno Ci-C4) u oxotietanil- (alquileno Ci-C4) donde el resto oxotietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, dioxotietanil- (alquileno Ci-C4) o dioxotietanil-(alquileno Ci-C4) en donde el resto dioxotietanilo está sustituido con de uno a cinco R8, tietanilo o tietanilo sustituido con de uno a cinco R , oxotietanilo u oxotietanilo sustituido con de uno a cinco R8, dioxotietanilo o dioxotietanilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Cx-C8) aminocarbonil- (alquileno x~C ) , ( aloalquil Ci- C8) aminocarbonil- (alquileno C3.-C4) o (cicloalquil C3-C8) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) o grupo A
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo .
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R4 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R9.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque P es Pl; Q es Ql o Q2 ; A1 es C-R5, A2 es C-H, A3 es C-H y A4 es C-H; G1 es oxígeno; Y1 es CH2; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo Cx-Cs o alquilo Cx-Ce sustituido con de uno a tres átomos halógenos, cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre fluoro y metilo, fenil- (alquilen Cj.- C4) - o fenil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R8, piridil- (alquilen Ci-C4) - o piridil- (alquilen Ci-C4) - donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R8, tietanilo, oxotietanilo, dioxotietanilo, (alquil C1-C4) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (haloalquil Ci-C4) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (cicloalquil C3-C6) aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) o grupo A R3 es trifluorometilo; R4 es 3 , 5-diclorofenilo; R5 es metilo; cada R8 es independientemente bromo, cloro, fluoro, ciano o metilo; R11 es metilo, etilo o trifluoroetilo .
11. Un compuesto de fórmula (II) caracterizado porque Q, A1, A2, A3 y A4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, G1 es oxígeno y R es hidroxi, alcoxi C1-C15 o halógeno; o una de sus sales o N-óxidos; o un compuesto de fórmula III en donde Q, A1, A2, A3 y A4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 y XB es un grupo saliente; o una de sus sales o iV-óxidos; o un compuesto de fórmula XXV en donde A1, A2, A3, A4, R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 , Px es P como se definió en la reivindicación 1 , un grupo saliente o C(0)R, donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-C15, o una de sus sales o N-óxidos ;. o un compuesto de fórmula XXIII (XXIII) en donde R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) de conformidad con conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 , o una de sus sales o iV-óxidos; o un compuesto de fórmula XXVI en donde R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y X es un derivado de estaño, un derivado de boro, un grupo saliente o C(0)R, donde R es halógeno, OH o alcoxi Ci-C15( o una de sus sales o iV-óxidos; o un compuesto de fórmula XXVII í o (xxvii) en donde R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y X es un derivado de estaño, un derivado de boro, un grupo saliente o C(0)R, donde R es 15 halógeno, OH o alcoxi Ci-C15, o una de sus sales o N-óxidos; o un compuesto de fórmula XXXVI r3^7^^ (XXXVI) en donde R3 y R4 son como se definieron para un compuesto 20 de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una de sus sales o iV-óxidos; o un compuesto de fórmula XXXVII 9-? R3—-j^ (XXXvl1) R4 25 en donde R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una de sus sales o N-óxidos; o un compuesto de fórmula XXXVIII (XXXVIII) en donde R3 y R4 son como se definieron para un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y X es un derivado de estaño, un derivado de boro, un grupo saliente o C(0)R, donde R es halógeno, OH o alcoxi C1-C15, o una de sus sales o N-óxidos.
12. Un método para controlar insectos, acáridos, nematodos o moluscos, caracterizado porque comprende aplicar a una plaga, al emplazamiento de una plaga o a una planta susceptible de ser atacada por una plaga una cantidad eficaz como insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
13. Una composición insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida caracterizada porque comprende una cantidad eficaz como insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
14. Una composición insecticida, acaricida, nematicida ' o molusquicida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende al menos un compuesto adicional con actividad biológica.
15. Un producto combinado caracterizado porque comprende una cantidad eficaz como pesticida de un componente A y una cantidad eficaz como pesticida de un componente B, donde el componente A es un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y el compuesto B es imidacloprid, enrofloxacina, prazicuantel, embonato de pirantel, febantel, penetamato, moloxicam, cefalexina, kanamicina, pimobendán, clenbuterol, fipronil, ivermectina, omeprazol, tiamulina, benazepril, milbemicina, ciromacina, tiametoxam, piriprol, deltametrina, cefquinoma, florfenicol, buserelina, cefovecina, tulatromicina, ceftiour, selamectina, carprofeno, metaflumizona, moxidectina, metopreno (incluido el S-metopreno) , clorsulón, pirantel, amitraz, triclabendazol , avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, nemadectina, albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel, morantel, triclabendazol, epsiprantel, fipronil, lufenurón, ecdisona o tebufenozida.
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ZA (1) ZA201206193B (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2445906B1 (en) 2009-06-22 2014-07-23 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
BR122014017503B8 (pt) 2010-11-03 2022-10-11 Dow Agrosciences Llc Moléculas pesticidas
JP2014028758A (ja) 2010-11-19 2014-02-13 Nissan Chem Ind Ltd 寄生虫及び衛生害虫防除剤
KR20140034798A (ko) 2011-05-18 2014-03-20 신젠타 파티서페이션즈 아게 아릴티오아세트아미드 유도체에 기반한 살곤충 화합물
TW201311677A (zh) 2011-05-31 2013-03-16 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
AU2012275435B2 (en) 2011-06-27 2016-07-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites
US20140343049A1 (en) * 2011-08-22 2014-11-20 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
US20140235533A1 (en) * 2011-08-22 2014-08-21 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
EP2775843B1 (en) 2011-10-26 2021-09-01 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and processes related thereto
MX336430B (es) * 2012-02-03 2016-01-18 Zoetis Services Llc Derivados de dihidrofurano-azetadina como agentes antiparasitarios.
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
NZ700590A (en) 2012-04-27 2016-03-31 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CN104271568B (zh) 2012-05-09 2016-05-04 硕腾服务有限责任公司 作为抗寄生虫剂的氮杂环丁烷衍生物
WO2013190050A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Syngenta Participations Ag Methods of controlling insects
AR091513A1 (es) * 2012-06-21 2015-02-11 Syngenta Participations Ag Metodos de control de plagas del suelo
US20150189883A1 (en) 2012-08-03 2015-07-09 Syngenta Participations Ag Methods of controlling insects
CN104582487B (zh) * 2012-08-24 2019-05-31 先正达参股股份有限公司 控制昆虫的方法
AR093396A1 (es) 2012-11-09 2015-06-03 Syngenta Participations Ag Derivados de dihidrotiofeno como compuestos insecticidas
US9776994B2 (en) 2013-01-23 2017-10-03 Syngenta Participations Ag Pyrazoline derivatives as insecticidal compounds
CN105636445B (zh) 2013-10-17 2018-12-07 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
EP3057431A4 (en) 2013-10-17 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636443A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
JP2016535008A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除化合物の調製法
JP2016536295A (ja) 2013-10-17 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
US9108946B2 (en) 2013-10-17 2015-08-18 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016534073A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
CN105828613A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和与其相关的方法
CN105828610B (zh) 2013-10-22 2019-07-19 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
BR112016008045B1 (pt) 2013-10-22 2019-12-24 Dow Agrosciences Llc composição pesticida
US9808008B2 (en) 2013-10-22 2017-11-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
EP3060050A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
JP2016538266A (ja) 2013-10-22 2016-12-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
EP3060046A4 (en) 2013-10-22 2017-07-26 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
RU2016119360A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
US9801383B2 (en) 2013-10-22 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201519780A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲組成物及相關方法（二）
JP2016534076A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
TW201519783A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲組成物及相關方法（四）
AR098093A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinérgicas y métodos relacionados
CN105792652A (zh) 2013-10-22 2016-07-20 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
US9137998B2 (en) 2013-10-22 2015-09-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
TW201517797A (zh) 2013-10-22 2015-05-16 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十一）
WO2016018444A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AR098107A1 (es) 2014-07-31 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
JP2017523168A (ja) 2014-07-31 2017-08-17 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
EP3183238A4 (en) 2014-08-19 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017004613A2 (pt) 2014-09-12 2017-12-05 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
JP2018501256A (ja) * 2014-12-22 2018-01-18 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 縮合環系により置換されている環式化合物
MX2018008845A (es) * 2016-01-25 2019-03-06 Dow Agrosciences Llc Moléculas que tienen utilidad plaguicida, e intermediarios, composiciones y procesos, relacionados con ellas.
EP3407718B1 (en) * 2016-01-25 2021-02-17 Dow Agrosciences LLC Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
MX2018008846A (es) 2016-01-25 2019-02-20 Dow Agrosciences Llc Moléculas que tienen utilidad plaguicida, e intermediarios, composiciones y procesos relacionados con ellas.
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
US10100033B2 (en) 2016-12-29 2018-10-16 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
TWI780112B (zh) 2017-03-31 2022-10-11 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺蟲效用之分子，及其相關之中間物、組成物暨方法
CN111848592B (zh) * 2019-04-24 2023-10-17 东莞市东阳光农药研发有限公司 4-氨基呋喃-2(5h)酮类化合物、其制备方法及应用
AU2021398540A1 (en) * 2020-12-11 2023-06-22 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising a pyridine structure
WO2023118434A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Globachem Nv Pesticidally active amide compounds

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61107392A (ja) 1984-10-31 1986-05-26 株式会社東芝 画像処理システム
FR2611714A2 (fr) 1986-04-23 1988-09-09 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupements triazole ou imidazole et tetrahydrofuran, utilisation de ceux-ci a titre de fongicides et procedes de preparation
FR2603036B1 (fr) 1986-08-22 1988-11-25 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2,3-dihydrofuranne, leur procede de preparation, leur utilisation comme intermediaire pour la preparation de tetrahydrofuranne
FR2603039B1 (fr) * 1986-08-22 1990-01-05 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2,5-dihydrofuranne a groupe triazole ou imidazole, procede de preparation, utilisation comme fongicide
AU613521B2 (en) 1988-09-02 1991-08-01 Sankyo Company Limited 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use
US5015630A (en) 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
NO176766C (no) 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
JPH085894B2 (ja) 1990-03-01 1996-01-24 三共株式会社 ミルベマイシンエーテル誘導体
JPH0570366A (ja) 1991-03-08 1993-03-23 Meiji Seika Kaisha Ltd 薬用組成物
CA2132199C (en) 1992-03-17 2000-01-18 Hitoshi Nishiyama Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
ES2118816T3 (es) 1992-04-28 1998-10-01 Yashima Kagaku Kogyo Kk 2-(2,6-difluorofenil)-4-(2-etoxi-4-terc-butilfenil)-2-oxazolina.
DE4317458A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU666750B2 (en) 1992-09-01 1996-02-22 Novartis Animal Health K.K. Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
CA2155871A1 (en) 1993-02-19 1994-09-01 Makoto Ohyama Derivatives of cyclodepsipeptide pf 1022
DE4317457A1 (de) 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
NZ278143A (en) 1994-01-14 1997-11-24 Pfizer Antiparasitic 2-acetoxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-8a-hydroxy-3,8-dimethyl-5 -(1-met hylethenyl)-1-naphthalenyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-9b-hydroxy-5 -methylpyrrolo[2,3-c][2,1]benzoxazine-2-carboxylate derivatives obtained from atcc 18618 culture
GB9402916D0 (en) 1994-02-16 1994-04-06 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
DE4437198A1 (de) 1994-10-18 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden
DE4440193A1 (de) 1994-11-10 1996-05-15 Bayer Ag Verwendung von Dioxomorpholinen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue Dioxomorpholine und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE19520936A1 (de) 1995-06-08 1996-12-12 Bayer Ag Ektoparasitizide Mittel
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
GB0303439D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Pfizer Ltd Antiparasitic terpene alkaloids
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1731512T3 (en) * 2004-03-05 2015-01-05 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide AND INSTRUMENTS FOR COMBATING HARMFUL ORGANISMS
AU2007208139B2 (en) * 2006-01-24 2012-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (sarms)
DE102006015467A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
BRPI0710380A2 (pt) * 2006-04-20 2011-08-09 Du Pont composto, composição, composição de controle de pragas, invertebradas, de pulverização, de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle, métodos de proteção, semente tratada e composição de proteção
GB0608507D0 (en) * 2006-04-28 2006-06-07 Syngenta Participations Ag Insecticidal method and chemical compounds
GB0704468D0 (en) * 2007-03-07 2007-04-18 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
TWI428091B (zh) * 2007-10-23 2014-03-01 Du Pont 殺真菌劑混合物
JP5403205B2 (ja) 2007-10-29 2014-01-29 日産化学工業株式会社 ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法
TWI411395B (zh) * 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
CN102131804B (zh) * 2008-08-22 2014-12-03 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物

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