MX2011006907A - Composiciones estables de insecticida de sulfoximina. - Google Patents

Composiciones estables de insecticida de sulfoximina.

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Abstract

Composiciones controladoras de insectos que incluyen un compuesto de (6-haloalquilpiridin-3-iI)alquil sulfoximina substituida-N y un ácido orgánico o sal del mismo que exhibe una estabilidad aumentada.

Description

COMPOSICIONES ESTABLES DE INSECTICIDA DE SULFQXIMINA Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente invención reclama la prioridad sobre la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 61/203,689 presentada en Diciembre 26, 2008, cuyo contenido está incorporado en su totalidad como referencia a la presente descripción.
Campo de la Invención La invención descrita en este documento se relaciona con el campo de pesticidas y su uso para controlar las plagas.
Antecedentes de la Invención Las plagas ocasionan millones de muertes humanas alrededor del mundo cada año. Además, existen más de diez mil especies de plagas que ocasionan pérdidas en la agricultura. Estas pérdidas en la agricultura ascienden a billones de Dólares Americanos cada año. Las termitas ocasionan daños a varias estructuras tales como las casas. Estas pérdidas por los daños de las termitas llegan a billones de Dólares Americanos cada año. Como una observación final, muchas plagas para los alimentos almacenados se comen y adulteran los alimentos almacenados. Estas pérdidas por alimentos almacenados llegan a una cantidad de billones de Dólares Americanos al año, pero lo que es más importante, privan a la gente del alimento necesario.
Muchas composiciones de pesticidas han sido desarrolladas con el paso del tiempo para destruir las plagas y aliviar los daños que ellas ocasionan. Con respecto a por lo menos algunas de estas composiciones, las inestabilidades físicas y químicas pueden conducir a una reducción en la actividad del pesticida de la composición y/o presentar complicaciones cuando llega el momento de aplicar la composición a un lugar en donde es necesario o deseado el control de la plaga. Por ejemplo, las inestabilidades físicas y químicas pueden alterar una o más propiedades de la composición lo cual hace difícil o imposible preparar soluciones apropiadas de la composición para utilizarlas. Más particularmente, muchas composiciones de pesticidas se proporcionan en una formulación concentrada del fabricante, y posteriormente son diluidas por el usuario final antes de su aplicación. Durante el tiempo entre la manufactura y la aplicación, las formas líquidas de composiciones de pesticidas pueden solidificarse y como resultado de las inestabilidades químicas y físicas de la composición. Con frecuencia, esta solidificación evita o impide substancialmente la dispersión de la composición en una solución adecuada para la aplicación, dando como resultado una carga y costo mayor del uso y/o productos de pesticida desperdiciados. Además, cuando las inestabilidades físicas y químicas conducen a una reducción en la actividad del pesticida de una composición, con frecuencia se requiere un aumento en la concentración en la cual es aplicado el pesticida y/o aplicaciones más frecuentes del pesticida. Como resultado, los costos del usuario y el costo para los consumidores se pueden escalar. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevas composiciones de pesticidas que exhiban propiedades de estabilidad química y física aumentadas. La Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2007/0203191 A1 describe ciertos compuestos de (6-haloalquilpiridin-3-il)alquil sulfoximina substituidos-N y su uso para controlar insectos. Ahora se ha descubierto la forma para mejorar la estabilidad de las composiciones que incluyen uno o más de estos compuestos por períodos de tiempo mayores.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones novedosas que incluyen una o más ( 6 - h a I o a I q u ilpiridin-3-il)alquil sulfoximinas substituidas-N y un ácido orgánico o sal del mismo y su uso para controlar insectos y ciertos otros invertebrados, particularmente áfidios y otros insectos chupadores. La presente invención también incluye nuevos procedimientos sintéticos para preparar las composiciones y métodos para controlar los insectos utilizando las composiciones.
La presente invención se refiere a composiciones útiles para el control de insectos, especialmente útiles para el control de áfidios y otros insectos chupadores. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones que incluyen un ácido orgánico o una sal del mismo y un compuesto de la fórmula (I) en donde X representa N02, CN o COOR4; L representa un enlace sencillo o R1, S y L tomados juntos representan un anillo de 4-, 5- ó 6- miembros; R1 representa (C1-C4) alquilo; R2 y R3 son diferentes entre ellos e individualmente representan hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro o bromo; n es 1 cuando L representa un enlace sencillo y es 0 cuando R1, S y L tomados juntos representan un anillo de 4-, 5-ó 6- miembros; Y representa (C1-C4) haloalquilo, F, Cl, Br, o I; y R4 representa (C1-C3) alquilo.
En una modalidad particular, la composición incluye un compuesto de la fórmula (I) en donde L representa un enlace sencillo, por ejemplo, que tiene la siguiente estructura en donde n es 1 en donde X representa N02, CN o COOR4; R1 representa (C1-C4) alquilo; R2 y R3 son diferentes entre ellos e individualmente representan hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro o bromo; Y representa (C1-C4) haloalquilo, F, C I , Br, o I; y R4 representa (C^-Ca) alquilo.
En otra modalidad particular, la composición incluye un compuesto de la fórmula (I) en donde R1, S y L tomados juntos forman un anillo saturado de 5- miembros, y n es 0, por ejemplo, que tiene la estructura en donde X representa N02, CN o COOR4; Y representa (C1-C4) haloalquilo, F, Cl, Br, o I; y R4 representa (d-C3) alquilo.
En ciertas modalidades, la composición incluye compuestos de la fórmula (I) de una o más de las siguientes clases: (1) Compuestos de la fórmula (I) en donde X es N02 o CN, es más preferentemente CN. (2) Compuestos de la fórmula (I) en donde Y es CF3. (3) Compuestos de la fórmula (I) en donde R2 y R3 son diferentes entre ellos e independientemente representan hidrógeno, metilo o etilo. (4) Compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa CH3.
Aquellos expertos en la técnica deberán apreciar que una o más de las composiciones aquí descritas pueden comprender combinaciones de las clases descritas anteriormente de los compuestos de la fórmula (I).
En una o más modalidades particulares, el ácido orgánico es un ácido carboxílico seleccionado del grupo consistente de ácido cítrico, ácido itálico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido láctico y ácido succínico.
Todavía en otra modalidad, un método incluye aplicar a un lugar en donde se desea el control una cantidad desactivadora de insectos de una composición pesticida.
Todavía, en las modalidades, formas, características, aspectos, beneficios, objetos, y ventajas adicionales de la presente invención podrán ser apreciadas a partir de la descripción detallada y los ejemplos proporcionados.
Substituyentes (Lista no Exhaustiva) Los ejemplos proporcionados para los substituyentes son (excepto por halo) no exhaustivos y no deben de ser interpretados como que limitan la invención descrita en este documento. "alquilo" (incluyendo los términos derivados tales como alcoxi) significa grupos de cadena recta, ramificada y cíclicos, incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, 1 -metiletilo, propilo, 1,1-dimetiletilo y ciclopropilo. "alcoxi" significa un alquilo que consiste además de un solo enlace de oxígeno a carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 1-butoxi, 2-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, pentoxi, 2-metilbutoxi, 1 , -dimetilpropoxi , hexoxi, heptoxi, octoxi, nonoxi, y decoxi. "arilo" significa un substituyente aromático cíclico que consiste de hidrógeno y carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, y bifenilo. "halo" significa flúor, cloro, bromo, y yodo, "haloalquilo" significa un grupo alquilo substituido con de uno al número máximo posible de átomos de halógeno, y están incluidas todas las combinaciones de halógenos.
Descripción Detallada de la Invención En todo este documento, todas las temperaturas son proporcionadas en grados Celsius, y todos los porcentajes son porcentajes en peso a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la fórmula (la), en donde R1, R2, R3, R4, X, e Y son como se definieron anteriormente, L es un enlace sencillo y n es 1, pueden ser preparados por los métodos ilustrados en el Esquema A: Esquema A Y En el paso a del Esquema A, el sulfuro de la fórmula (A) es oxidado con ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) en un solvente polar a una temperatura inferior a 0°C para producir el sulfóxido de la fórmula (B). En la mayor parte de los casos, el solvente preferido para la oxidación es diclorometano.
En el paso b del Esquema A, el sulfóxido (B) es ¡minado con azida de sodio en la presencia de ácido sulfúrico concentrado en un solvente aprótico bajo calentamiento para producir la sulfoximina de la fórmula (C). En la mayor parte de los casos, el solvente preferido es cloroformo para esta reacción.
En el paso c del Esquema A, el nitrógeno de la sulfoximina (C) puede ser ya sea cianado con bromuro de cianógeno en la presencia de una base, o nitrado con ácido nítrico en la presencia de anhídrido acético bajo temperatura medianamente elevada, o carboxilado con cloroformato alquilo (R4) en la presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para producir la sulfoximina substituida-N (la). Se requiere la base para la cianación y carboxilación eficiente y la base preferida es DMAP, mientras el ácido sulfúrico es utilizado como catalización para la reacción de nitración eficiente.
Los compuestos de la fórmula (la), en donde X representa CN y R1, R2, R3, R4 e Y son como se definieron anteriormente y n es 1, pueden ser preparados mediante un método eficiente y suave ilustrado en el Esquema B.
Esquema B RüGlj, NaI04 En el paso a del Esquema B, el sulfuro es oxidado con diacetato de yodobenceno en la presencia de cianamida a una temperatura de 0°C para producir la sulfilimina (D). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente aprótico polar como C H 2 C 12 · En el paso b del Esquema B, la sulfilimina (D) es oxidada con mCPBA. Una base tal como carbonato de potasio es empleada para neutralizar la actividad del mCPBA. Los solventes próticos polares tales como etanol y agua son utilizados para aumentar la solubilidad de los materiales de partida de sulfilimina y es empleada la base. La sulfilimina (D) también puede ser oxidada con una solución acuosa de periodinato de sodio o potasio en la presencia del catalizador de hidrato de tricloruro de rutenio o un catalizador similar. El solvente orgánico para esta catálisis puede ser un solvente aprótico polar tal como CH2CI2, cloroformo, o acetonitrilo.
El a-carbono de la sulfoximina substituida-N de la fórmula (la), por ejemplo, n = 1, R3 = H en el grupo (CR2R3) adyacente a la función de la sulfoximina substituida-N puede ser alquilada adicionalmente o halogenada (R5) en la presencia de una base tal como hexametildisilamida de potasio (KHMDS) para producir sulfoximinas substituidas-N de la fórmula (Ib), en donde R1, R2, R3, R4, X, L e Y son como se definieron anteriormente y Z es un grupo de partida apropiado, como se ilustra en el Esquema C. Los grupos de partida preferidos son yoduro (R5 = alquilo), bencenosulfonimida (R5 = F), tetracloroeteno (R5 = Cl), y tetrafluoroeteno (R5 = Br).
Esquema C Los sulfuros de partida (A) del Esquema A pueden ser preparados de modos diferentes como lo ilustran los Esquemas D, E, F, G y H.
En el Esquema D, el sulfuro de la fórmula (Ai), en donde R1, R2 e Y son como se definieron anteriormente, n = 1, y R3 = H, pueden ser preparados a partir del cloruro de la fórmula (D) mediante la substitución nucleofílica con la sal de sodio de un tiol alquilo.
Esquema D (A,) en el Esquema E, el sulfuro de la fórmula (A4), en donde R\ S y L tomados juntos representan un anillo de 4-, 5- ó 6-miembros (m = 0, 1, ó 2) y n es 0 pueden ser preparados de la piridina de clorometilo substituida correspondiente mediante el tratamiento con tiourea, la hidrólisis y alquilación posterior con el cloroalcano de bromo apropiado (m = 0, 1, ó 2) bajo condiciones de base acuosa, y ciclado en la presencia de una base como í-butóxido de potasio en un solvente aprótico polar tal como THF.
Esquema E A4 donde m = 0, 1 ,2 Los sulfuros de la fórmula (A-,), en donde R1, R2 = CH3, Y son como se definieron anteriormente, y R3 = H, puede ser preparado alternativamente por los métodos ilustrados en el Esquema F. Por consiguiente, la enona apropiada es acoplada con dimetil-aminoacrilonitrilo y ciclada con acetato de amonio en DMF para producir el nicotinonitrilo substituido-6 correspondiente. El tratamiento con bromuro de metilmagnesio, la reducción con borohidruro de sodio, clorinación con cloruro de tionilo, y substitución nucleofíiica con sal de sodio de un tiol alquilo producen los sulfuros deseados (A^.
Esquema F RJ Los sulfuros de la fórmula (A-i), en donde R1 = metilo o etilo, R2 y R3 son diferentes entre ellos e independientemente representan hidrógeno, metilo o etilo, e Y es como se definió anteriormente y puede ser preparada por medio de la variación del Esquema F, ¡lustrada en el Esquema G, en donde las enaminas, formadas de la adición de una amina, por ejemplo, pirrolidina, con un aducto de Michael de ciertos sulfuros con aldehidos a, ß-insaturados substituidos apropiadamente, son acoplados con las enonas substituidas y cicladas con acetato de amonio en acetonitrilo para producir los sulfuros deseados (Ai).
Esquema G En el Esquema H, los sulfuros de la fórmula (A^, en donde Y es un grupo fluoroalquilo, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, y n = 1 puede ser preparado a partir de la 6- acilpiridina o 6-formilpiridina mediante la reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST). La halogenación subsecuente del grupo 3-metilo con NBS seguida por la substitución nucleofílica con la sal de sodio del tiol alquilo, produce el sulfuro deseado.
Esquema H Los ejemplos no limitativos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I): Ejemplo I. Preparación de (1 -f6-(trifluorometil)piridin-3- ¡net¡l}(met¡l)óx¡do-A4-sulfanilidenc¡anamida (2).
A una solución de 3-clorometil-6-(trifluorometil)pirid¡na (5.1 g, 26 mmol) en dimetil sulfóxido (DMSO; 20 ml_) se le agregó en una porción tiometóxido de sodio (1.8 g, 26 mmol). Se observó una reacción exotérmica violenta la cual resultó en que la reacción se hizo oscura. La reacción fue agitada durante 1 hora, y luego se le agregó lentamente tiometóxido de sodio adicional (0.91 g, 13 mmol). La reacción fue agitada durante la noche, después de lo cual fue vertida dentro de H20 y se le agregaron varias gotas de HCI concentrado. La mezcla fue extractada con Et20 (3 veces 50 mL) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS04 y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (Preparatoria 500, acetona/hexanos al 10%) para producir el sulfuro (A) en la forma de un aceite amarillo pálido (3.6 g, 67%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.0 (s, 3H); GC- S: masa calculada para C8H8F3NS [M]+ 207. Encontrada 207.
(B) A una solución de sulfuro (A) (3.5 g, 17 mmol) y cianamida (1.4 mg, 34 mmol) en CH2CI2 (30 ml_) a una temperatura de 0°C, se le agregó yodobencenodiacetato (11.0 g, 34 mmol) todo a la vez. La reacción fue agitada durante 30 minutos, y luego se permitió que se calentara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue diluida con CH2CI2 (50 mL) y lavada con H20. La capa acuosa fue extractada con acetato de etilo (4 x 50 mL), y el CH2CI2 combinado y las capas de acetato de etilo secadas sobre MgS04 y concentradas. El producto crudo fue triturado con hexanos y purificado mediante cromatografía (cromatotron, acetona/hexanos al 60%) para producir la sulfilimina (B) en la forma de una goma amarilla (0.60 g, 14%). Rl (película) 3008, 2924, 2143, 1693 cm"1¡ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.8 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 2.9 (s, 3H); LC-MS (ESI): masa calculada para C9H9F3N3S [M + H]+ 248.04. Encontrada 248.
(C) (i) A una solución de ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA; 80%, 1.0 g, 4.9 mmol) en EtOH (10 mL) a una temperatura de 0°C se le agregó una solución de K2C03 (1.4 g, 10 mmol) en H20 (7 mL). La solución fue agitada durante 20 minutos, y luego se le agregó todo a la vez, una solución de sulfilimina (B) (0.60 g, 2.4 mmol) en EtOH (20 mL). La reacción fue agitada a una temperatura de 0°C durante 30 minutos, y se permitió que se calentara a temperatura ambiente durante el curso de 1 hora. Entonces la reacción fue extinguida con bisulfito de sodio acuoso y la mezcla fue concentrada para remover el etanol. La mezcla resultante fue extractada con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas secadas sobre MgS04 y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (cromatotron, acetona/hexanos al 50%) para producir la sulfoximina (1) en la forma de un sólido blancuzco (0.28 g, 44%). Pf = 135°C a 137°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.8 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.2 (s, 3H); LC-MS (ELSD): masa calculada para C9H9F3N3OS [M + H]+ 264.04. Encontrada 263.92.
(°) A una solución de sulfoximina (1) (50 mg, 0.19 mmol) y hexametilfosforamida (HMPA; 17 pL, 0.10 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 2 mL) a una temperatura de -78°C se le agregó en forma de gotas hexametildisilazano de potasio (KHMDS; 0.5 M en tolueno, 420 µ!_, 0.21 mmol). La solución fue agitada a una temperatura de -78°C durante 20 minutos adicionales, después de lo cual se le agregó yodometano (13 µ?_, 0.21 mmol). Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante el curso de 1 hora, después de lo cual fue extinguida con NH4CI acuoso saturado y extractada con CH2CI2. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, concentrada, y el producto crudo purificado por cromatografía (cromatotron, 70% de acetona/CH2CI2) para producir la sulfoximina (2) en la forma de una mezcla 2:1 de diastereómeros (aceite incoloro; 31 mg, 59%). La sulfoximina (2) es generalmente conocida como sulfoxaflor, cuyos detalles adicionales se encuentran disponibles en la dirección http://www.alanwood.net/pesticides/index en frame.html. De acuerdo con la versión revisada de la nomenclatura de IUPAC, la sulfoximina (2) también nos referimos a ella como [metil(óxido){1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]etil}-A6-sulfanilidenjcianamida, y el nombre CAS dado a la sulfoximina (2) es /V-[metilóxido[1 -[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil]-A4-sulfaniliden]cianamida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (diastereómero mayor) 8.8 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.6 (q, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.0 (d, 3H); (diastereómero menor) 8.8 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.6 (q, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.0 (d, 3H); LC-MS (ELSD): masa calculada para C 0H10F3N3OS [M + H]+ 278.06. Encontrada 278.05.
Ejemplo II. Preparación de 2-(6-trifluorometilp¡ridin-3-il)-1 -óxido-tetrahidro-1/-/-1A4-tien-1-ilidencianam¡da (3).
A una suspensión de tiourea (1.2 g, 16 mmol) en EtOH (25 ml_) se le agregó una solución de 3-clorometil-6-(trifluorometil)piridina en EtOH (10 ml_). La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días, durante cuyo tiempo se formó un precipitado blanco. El precipitado fue filtrado para producir el clorhidrato de amidina deseado en la forma de un sólido blanco (2.4 g, 58%). Pf = 186°C a 188°C. No se hicieron intentos adicionales para purificar el producto. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8.9 (bs, 4H), 8.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.2 (s, 2H); LC-MS (ELSD): masa calculada para C8H8FN3S [M + H]+ 236.05. Encontrada 236.01.
A una solución de clorhidrato de amidina (A) (1.8 g, 6.8 mmol) en H20 (12 mL) a una temperatura de 10°C se le agregó NaOH 10 N (0.68 mL, 6.8 mmol), lo cual dio como resultado la formación de un precipitado blanco. La suspensión fue calentada a una temperatura de 100°C durante 30 minutos, y luego se volvió a enfriar a una temperatura de 10°C. Entonces se le agregaron NaOH 10 N adicionales (0.68 mL, 6.8 mmol), seguido por 1 -bromo-3-cloropropano (0.67 mL, 6.8 mmol) todo a la vez. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, y luego extractada con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre Na2S04 y concentradas para producir el sulfuro (B) en la forma de un aceite incoloro (1.7 g, 96%). No se hicieron intentos adicionales para purificar el producto. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.6 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.0 (quinteto, 2H).
A una suspensión de rer-butóxido de potasio (1.5 g, 13 mmol) en THF (12 mL) se le agregó HMPA (1.7 mL, 10 mmol) seguido por una solución de sulfuro (B) (1.8 g, 6.7 mmol) en THF (3 mL) en forma de gotas. Se permitió que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche, seguido por la concentración y purificación mediante cromatografía (Biotage, 40% de EtOAc/hexanos) para producir el producto ciclado (C) en la forma de un aceite color naranja (230 mg, 15%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.7 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 4.6 (dd, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 2H).
(D) A una solución de sulfuro (C) (230 mg, 0.99 mmol) y cianamida (83 mg, 2.0 mmol) en CH2CI2 (5 mL) a una temperatura de 0°C se le agregó yodobencenodiacetato (350 mg, 1.1 mmol) todo a la vez. La reacción fue agitada durante 3 horas, y luego concentrada y el producto crudo purificado mediante cromatografía (cromatotron, 50% de acetona/hexanos) para producir la sulfilimina (D) en la forma de un aceite color naranja (150 mg, mezcla de diastereómeros, 56%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.8 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.8 (dd, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.3 (m, 1H).
(E) (b> (3) A una solución de mCPBA (80%, 180 mg, 0.82 mmol) en EtOH (3 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó una solución de K2C03 (230 mg, 1.7 mmol) en H20 (1.5 ml_). La solución fue agitada durante 20 minutos, y luego se agregó de una sola vez una solución de sulfilimina (D) (150 mg, 0.55 mmol) en EtOH (2 mL). La mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C durante 45 minutos, después de lo cual el solvente fue vertido en un matraz separado y concentrado para producir un sólido blanco. El sólido fue convertido en pasta en CHCI3, filtrado, y concentrado para producir la sulfoximina pura (3) en la forma de un aceite incoloro (72 mg, 44%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d (mezcla de diastereómeros 1.5:1) 8.8 (s, 2H), 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 4.7 (q, 1H), 4.6 (q, 1H), 4.0-3.4 (m, s, 4H), 3.0-2.4 (m, 8H); LC-MS (ELSD): masa calculada para C11HHF3N3OS [M + H]+ 290.06. Encontrada 289.99.
Ejemplo III. Preparación de (1 -(6-fcloro(difluoro)metillpiridin-3- ¡l)etilUmetil)-óxido-A -sulfanilidencianamida (4).
Se disolvió (3E)- 1 -Cloro-4-etoxi- 1 , 1 -dif luorobut-3-en-2-ona (7.36 g, 40 mmol) en tolueno seco (40 ml_) y fue tratado con 3- dimetilaminoacrilonitrilo (4.61 g, 48 mmol) a temperatura ambiente. La solución fue calentada a una temperatura de 100°C durante 3.5 horas. Luego el solvente fue removido bajo presión reducida y la mezcla restante se volvió a disolver en DMF (20 mL), fue tratada con acetato de amonio (4.62 g, 60 mmol) y agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante fue extractada dos veces con éter-CH2CH2 (1:2, v/v). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado sobre gel de sílice para producir 3.1 g de 6-[cloro(difluoro)metil]nicotinonitr¡lo (A) en la forma de un aceite de color claro en un rendimiento del 41%. GC-MS: masa calculada para C7H3CIF2N2 [M]+ 188. Encontrada 188.
(A) (B) Se disolvió 6-[cloro(difluoro)metil]nicotinonitrilo (A) (3.0 g 15.8 mmol) en éter anhidro (25 ml_) y fue enfriado en un baño de agua helada. Se le agregó a través de una jeringa una solución de 3 M de bromuro de metilmagnesio en hexano (6.4 mL, 19 mmol). Después de que había terminado la adición, la mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción fue extinguida lentamente con una solución acuosa de ácido cítrico 1 N a una temperatura de 0°C y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El pH se volvió a ajusfar a pH 7 con una solución acuosa de NaHC03 saturada. Las dos fases fueron separadas y la fase acuosa fue extractada dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada, y concentrada. La mezcla restante fue purificada sobre gel de sílice eluida en acetona al 15% en hexano para producir 0.88 g del producto deseado 1 -{6-[cloro(difluoro)metil]piridin-3-il}- etanona (B) en la forma de un aceite café en un rendimiento del 30%. GC-MS: masa calculada para C8H6CIF2NO [M]+ 205. Encontrada 205.
(C) A una solución de 1 -{6-[cloro(difluoro)metil]piridin-3- il}etanona (B) (0.85 g, 4.14 mmol) en MeOH (10 ml_) a una temperatura de 0°C, se le agregó NaBH4 (0.16 g, 4.14 mmol). La mezcla fue agitada durante 30 minutos y se le agregó una solución acuosa de HCI 2 M hasta que se alcanzó un pH 7. El solvente fue removido bajo presión reducida y la mezcla restante fue extractada con CH2CI2 (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada, concentrada, y secada al vacío para producir 0.798 g de 1-{6- [cloro(difluoro)metil]-piridin-3-il}etanol (C) analíticamente puro en GC-MS en la forma de un aceite amarillo claro en un rendimiento del 93%. GC-MS: masa calculada para C8H6CIF2NO [M]+ 207. Encontrada 207.
A una solución de 1 -{6-[cloro(difluoro)metil]-piridin-3-il}etanol (0.78 g, 3.77 mmol) en CH2CI2 (40 ml_) se le agregó en forma de gotas cloruro de tionilo (0.54 ml_, 7.54 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción fue extinguida lentamente con una solución acuosa de NaHC03 saturado y las dos fases fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04l filtrada, concentrada, y secada al vacío para producir 0.83 g de 2-[cloro(difluoro)metil]-5-(1 -cloroetil)piridina (D) pura en la forma de un aceite café en un rendimiento del 98%, el cual fue utilizado directamente en el siguiente paso de reacción. GC-MS: masa calculada para C8H7CI2F2N [M]+ 225. Encontrada 225.
A una solución de 2-[cloro(difluoro)metil]-5-(1 -cloroetil)piridina (D) (0.81 g, 3.6 mmol) en etanol (10 mL) se le agregó tiometóxido de sodio (0.52 g, 7.4 mmol) bajo agitación en una porción a una temperatura de 0°C. Después de 10 minutos, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y fuera agitada durante la noche. El solvente de etanol fue entonces removido bajo presión reducida y el residuo se volvió a tomar en éter/CH2CI2 y salmuera. Las dos fases fueron separadas y la capa orgánica fue extractada una vez más con CH2CI2. La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada, concentrada, purificada sobre gel de sílice utilizando 5% de acetato de etilo en hexano para producir 0.348 g de 2-[cloro(difluoro)metil]-5-[1 -( meti Itio )eti I] pirid i n a (E) en un rendimiento del 40%. GC-MS: masa calculada para C9H10CIF2NS [M]+ 237. Encontrada 237.
(F) A una solución agitada de 2-[cloro(difluoro)metil]-5-[1 -(metiltio)-etil]piridina (E) (0.32 g, 1.35 mmol) y cianamida (0.058 g, 1.35 mmol) en THF (7 mL) se le agregó diacetato de yodobenceno (0.44 g, 1.35 mmol) en una porción a una temperatura de 0°C y la mezcla resultante fue agitada a esa temperatura durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue entonces removido bajo presión reducida y la mezcla resultante fue disuelta en CH2CI2, lavada con salmuera medio saturada, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada, concentrada, y purificada sobre gel de sílice utilizando 50% de acetona en hexano para producir 0.175 g de (1-{6-[cloro-(difluoro)metil]piridin-3-il}etil)(metil)-Á4-sulfanilidencianamida (F) en la forma de un aceite amarillo claro en un rendimiento del 48%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.7 1 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LC-MS: masa calculada para CioH10CIF2N3S [M + l]+ 278. Encontrada 278.
A una solución agitada de (1 -{6-[cloro-(difluoro)metil]piridin-3-il}etil)(metil)-A4-sulfanilidencianamida (F) (0.16 g, 0.6 mmol) en etanol (10 ml_) se le agregó bajo agitación una solución acuosa de carbonato de potasio al 20% (1.24 g, 1.8 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de 10 minutos de agitación, se agregó a la mezcla mCPBA al 80% (0.19 g, ca 0.9 mmol), la cual fue agitada a una temperatura de 0°C durante 2 horas después de lo cual la reacción fue extinguida con una espátula de tiosulfato de sodio sólido. La mayor parte del solvente de etanol fue removido bajo presión reducida y se le agregó una solución acuosa de salmuera-NaHC03 saturado (1:1, v/v) y la mezcla fue extractada tres veces con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado sobre gel de sílice utilizando acetona en hexano del 35% al 50% como eluyente para producir 0.092 g del producto (1-{6-[cloro(difluoro)-metil]piridin-3-il}etil)(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida (4) en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 57%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.79 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16 y 3.11 (2 s, 3H, una mezcla de dos grupos diastereoméricos a-CH3 entre la sulfoximina y la cola de piridina), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: masa calculada para CioH10CIF2N30S [M-l]+ 292. Encontrada 292.
Ejemplo IV. Preparación de [1 -(6-triclorometilpiridin-3-¡netil1(metih-óxido-A4-sulfanilidencianamida (5).
Una mezcla de ácido 5-etilpiridin-2-carboxílico (1.98 g, 13 mmol), dicloruro fenilfosfónico (2.8 g, 14.3 mmol), pentacloruro fosforoso (7.7 g, 32 mmol) fue agitada y calentada lentamente. Una vez que se formó un líquido amarillo claro, la mezcla fue calentada a la temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriarla, los volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue vertido cuidadosamente en una solución acuosa de carbonato de sodio saturado enfriada en un baño de agua helada. La fase acuosa entonces fue extractada dos veces con CH2CI2. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada, concentrada, y parcialmente purificada sobre gel de sílice eluida con 10% de EtOAc en hexano para producir 2.7 g del producto crudo que contiene ambos 5-eti I -2-(triclorometil)piridina y 5-(1 -cío ro-eti I )-2 - (t rielo rometil)piridina en una proporción aproximada de 3:1 (datos GC, masas calculadas para C8H8CI3N y C8H7CI4N [ ]+ 223 y 257, respectivamente. Encontradas 223 y 257, respectivamente).
Una mezcla del producto crudo anteriormente mencionado (2.6 g) en tetracloruro de carbono (100 ml_) entonces fue tratada con N-bromosuccinimida al 80% (1.9 g, 11 mmol) y benzoilperóxido (0.66 g, 0.275 mmol) y luego sometida a reflujo durante la noche. El sólido fue filtrado, el filtrado concentrado y el residuo resultante purificado sobre gel de sílice utilizando 4% de EtOAc en hexano para producir 1.0 g del producto deseado 5-(1 -bromoetil)-2-(triclorometil)piridina (A) en la forma de un sólido amarillo. El rendimiento combinado para los dos pasos fue del 25%. GC-MS: masa calculada para C8H7BrCI3N [M-l-Cl]+ 266. Encontrada 266.
(B) Una solución de 5-(1 -bromoetil)-2-(triclorometil)piridina (A) (0.95 g, 3.14 mmol) en etanol (15 ml_) fue tratada con tiometóxido de sodio (0.44 g, 6.29 mmol) en forma de porciones a una temperatura de 0°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente de etanol fue entonces removido bajo presión reducida y el residuo se volvió a recolectar en CH2CI2 y salmuera. Las dos fases fueron separadas y la capa orgánica fue secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada, concentrada. El residuo fue purificado sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 5% en hexano para producir 0.57 g de 5-[1 -(metiltio)etil]-2-(triclorometil)piridina (B) parcialmente pura en un rendimiento del 67% crudo. GC-MS: masa calculada para C9H10CI3NS [M]+ 269. Encontrada 269.
(C) A una solución agitada de 5-[1-(metiltio)etil]-2-(triclorometil)-piridina (B) (0.55 g 2.3 mmol) y cianamida (0.097 g, 2.3 mmol) en THF (7 ml_) enfriada a una temperatura de 0°C fue agregada en una porción a diacetato de yodobenceno (0.75 g, 2.3 mmol). La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue removido al vacío y la mezcla resultante fue purificada sobre gel de sílice utilizando acetona al 50% en hexano para producir 0.254 g de (IE)-met¡l{1 -[6-(triclorometil)piridin-3-il]etil}-A4-sulfanilidencianamida (C) en la forma de un sólido blancuzco en un rendimiento del 40%. 1H RMN para la mezcla diastereomérica (300 MHz, d6-acetona) d 8.87 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 3H), 1.88-1.92 (m, 3H).
(D) A una solución agitada de (IE)-metil{1 -[6-(triclorometil)pir¡din-3-il]etil}-A4-sulfanilidencianamida (C) (0.20 g, 0.65 mmol) en etanol (15 mL) se le agregó una solución de carbonato de potasio acuosa al 20% (1.3 mL) a una temperatura de 0°C, seguido por la adición de mCPBA al 80%. La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas a una temperatura de 0°C y luego extinguida con tiosulfato de sodio sólido. La mayor parte del solvente fue evaporada y se le agregó NaHC03-salmuera (v/v) acuoso saturado al 1:1 y la mezcla fue extractada tres veces con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado sobre gel de sílice utilizando acetona al 40% en hexano para producir 0.10 g de [1-(6 -tríelo rometilp¡rid¡n-3-il)etil](metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida (5) en la forma de un aceite incoloro en un rendimiento del 50%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.83 (s, 1H), 8.12-8.23 (m, 1H), 5.15 (q, 1H), 3.37 y 3.28 (2 s, 3H, una mezcla de dos grupos a-CH3 diastereoméricos entre la sulfoximina y la cola de piridina), 2.03 (d, 3H); LC-MS: masa calculada para CioH12Cl3N3OS [M + l]+ 328. Encontrada 328.
Ejemplo V. Preparación de f 1 -(6-difluorometilpiridin-3-inetilUmetih-0xido-A4-sulfanilidencianamida (6).
(A) A una solución de 2-yodo-5-bromopiridina (18.4 g, 65 mmol) en THF (100 ml_) a una temperatura de -15°C se le agregó en forma de gotas cloruro de isopropilmagnesio (2 M, 35 ml_, 70 mmol) en una cantidad de modo que la temperatura de la reacción no excediera de 0°C. La reacción fue agitada a una temperatura de -15°C durante 1 hora, y luego se le agrego en forma de gotas DMF (7.5 ml_, 97 mmol) en una cantidad de modo que la temperatura de la reacción no excediera de 0°C. La reacción fue agitada durante 30 minutos, luego calentada a temperatura ambiente por 1 hora adicional. La reacción se volvió a enfriar a una temperatura de 0°C y se le agregó en forma de gotas HCI 2 N (80 ml_), manteniendo la temperatura debajo de 20°C. Después de la agitación durante 30 minutos, se le agregó NaOH 2 N hasta que se alcanzó un pH 7. La capa orgánica entonces fue separada y la capa acuosa extractada con CH2CI2 (3 veces). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSC , concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea (S¡02, EtOAc/hexanos al 10%) para producir 5-bromopiridin-2-carbaldehído (A) en la forma de un sólido blanco (7.3 g, 60%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.0 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H).
(B) (A) (B) A una solución enfriada de 5-bromopiridin-2-carbaldehído (A) (7.0 g, 38 mmol) en CH2CI2 (300 mL) a una temperatura de -78°C se le agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 10.8 mL, 83 mmol). La reacción se permitió que se calentara a temperatura ambiente en el curso de 6 horas, y luego fue extinguida lentamente con H20, lavada con NaHC03 acuoso saturado y secada sobre Na2S04. La concentración y purificación por el tapón de gel de sílice (eluyente CH2CI2) produjo 5-bromo-2-difluorometilpiridina (B) en la forma de cristales color café (5.3 g, 67%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.8 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.6 (t, 1H).
(C) (B) (C) A una solución de 5-bromo-2-difluorometilpiridina (B) (1.8 g, 8.6 mmol) en THF (40 mL) a una temperatura de 25°C se le agregó en forma de gotas cloruro de isopropilmagnesio (2 M, 8.6 mL, 17 mmol). Se permitió que la reacción se agitara durante 2 horas, y luego se le agregó DMF (660 µ?_, 8.6 mmol) y la reacción fue agitada durante 22 horas adicionales. La reacción fue extinguida con HCI 2 M y basificada con NaOH 1 M hasta que se alcanzó un pH 7. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extractada con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, concentradas y purificadas por cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos al 10%) para producir 6-difluorometilpiridin-3-carbaldehído (C) en la forma de un aceite color naranja (320 mg, 24%).
(C) (D) A una solución de 6-difluorometilpiridin-3-carbaldehído (C) (500 mg, 3.2 mmol) en MeOH (10 mL) a una temperatura de 0°C se le agregó NaBH4 (60 mg, 1.6 mmol). Se permitió que la reacción se agitara durante 30 minutos, y luego se le agregó HCI 2 M hasta que fue alcanzado un pH 2. La solución resultante fue extractada con CH2CI2 (3 veces) y las capas orgánicas combinadas secadas sobre Na2S04 y concentradas para producir (6-dífluorometil-p¡ridin-3-il)metanol (D) en la forma de un aceite color naranja (420 mg, 82%) el cual fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 4.8 (s, 2H).
(E) (D) (E) A una solución de (6-difluorometilpiridin-3-il)metanol (D) (450 mg, 2.8 mmol) en CH2CI2 (10 mL) a temperatura ambiente se le agregó S02CI (230 µ?, 3.1 mmol). Se permitió que la reacción se agitará durante 1 hora, y luego la reacción fue extinguida lentamente con NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa fue extractada con CH2CI2 (3 veces) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y concentradas. La solución resultante fue extractada con CH2CI2 (3 veces) y las capas orgánicas combinadas secadas sobre Na2S04 y concentradas para producir 5-clorometil-2-difluorometilpiridina (E) en la forma de un aceite café rojizo (490 mg, 98%) el cual fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.7 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 4.6 (s, 2H).
(F) (E) (F) A una solución de tiometóxido de sodio (240 mg, 3.3 mmol) en EtOH (10 mi) a temperatura ambiente se le agregó una solución de 5-clorometil-2-difluorometilpiridina (E) (490 mg, 2.8 mmol) en EtOH (3 ml_). Se permitió que la reacción se agitara durante 9 horas, y luego la reacción fue concentrada, recolectada en Et20, y lavada con H20. La fase orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada para producir 2-difluorometil-5-metiltiometil-piridina (F) en la forma de un aceite color naranja (422 mg, 81%) el cual fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.0 (s, 3H).
(G) Se sintetizó [(6-Difluorometilpiridin-3-il)metil](metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida (G) de 2-difluorometil-5-metiltiometilpiridina (F) en dos pasos como se describió en los Ejemplos l-B e l-C. Fue aislado como un sólido blanco (rendimiento 51%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.7 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 6.7 (t, 1H), 4.7 (dd, 2H), 3.2 (s, 3H); LC-MS (ELSD): masa calculada para C9H10F2N3OS [M + H] + , 246. Encontrada 246.
(H) Se sintetizó [1-(6-difluorometilpiridin-3-il)etil](metil)-óxido- A4-sulfanilidencianamida (6) de [(6-difluorometilpiridin-3-il)metil](metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida (G) en un paso como se describió en el Ejemplo I. Fue aislado como un aceite incoloro (rendimiento del 74%) y una mezcla 1:1 de diastereómeros. H RMN (300 MHz, CDCI3) d (mezcla de dos diastereómeros) 8.7 (s, 2H), 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 6.7 (t, 2H), 4.6 (q, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.0 (d, 6H), LC-MS (ELSD): masa calculada para C10H12F2 3OS [M + H] + , 260. Encontrada 260.
Ejemplo VI. Preparación de [1 -(6-pentafluoroetilpíridin-3-ihetill(metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida (7).
(A) La (E)-1 -Etoxi-4, 4,5,5, 5-pentafl uoropent- 1 -en-3-ona (1.09 g, 5 mmol) en éter etílico anhídrido (5 mL) fue tratada con 1-((E)-3-metiltiobut-1 -enil)pirrolidina (0.85 g, 5 mmol) en 2 mL de éter seco a una temperatura de -15°C por un período de 5 minutos y la reacción fue continuada durante 20 minutos. Luego, se permitió que la temperatura se aumentara a temperatura ambiente y la reacción continuó durante 3 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en DMF anhidro (5 mL). Se le agregó acetato de amonio (0.58 g, 7.5 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se le agregó agua y la mezcla fue extractada tres veces con éter. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada, concentrada y purificada sobre gel de sílice eluida con EtOAc al 8% en hexano (v/v) para producir 0.16 g de la 5-(1-metiltioetil)-2-pentafluoroetilpiridina (A) deseada en la forma de un aceite de color café en un rendimiento del 12%. GC-MS: masa calculada para [M]+ 271. Encontrada 271.
(B) (A) (B) A una solución agitada de 5-( -metiltioetil)-2-pentafluoro-etilpiridina (A) (0.16 g, 0.6 mmol) y cianamida (0.025 g, 0.6 mmol) en THF (3 mL) enfriada a una temperatura de 0°C se le agregó en una porción diacetato de yodobenceno (0.19 g, 0.6 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 0°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue removido al vacío y la mezcla resultante fue suspendida en NaHC03 saturado de salmuera (9:1), la cual fue extractada dos veces con CH2CI2-EtOAc (1:1, v/v). La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada, y secada para producir 0.16 g de (1-{6-[pentafluoroetil]piridin-3-il}etil)(metil)-A4-sulfanilidencianamida (B) en la forma de un aceite color café en un rendimiento del 85%. LC-MS: masa calculada para C11H10F5N3S [M]+ 311.28. Encontrada [M-l]+ 309.84.
(C) A una solución agitada de ácido 3-cloroperoxibenzoico al 80% (0.17 g, ca 0.8 mmol) en etanol (3 ml_) enfriada a una temperatura de 0°C se le agregó carbonato de potasio acuoso al 20% (1.0 ml_, 1.5 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 0°C durante 20 minutos. Luego, se le agregó (1-{6[pentafluoro-etil]piridin-3-il}etil)(metil)-Á4-sulfanilidencianamida (B) de una vez, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C durante 1 hora. La reacción fue extinguida con una espátula pequeña de tiosulfato de sodio sólido. La mayor parte del solvente fue evaporada y se le agregó solución de salmuera y la mezcla fue extractada tres veces con CH2CI2. La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada y el residuo fue purificado sobre gel de sílice utilizando acetona al 10% en CH2CI2 (v/v) para producir 0.089 g de [1 -(6-pentafluoroetilpiridin-3-il)etil](metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida (7) en la forma de un sólido color blanco en un rendimiento del 54%. LC-MS: masa calculada para C^H^Fs sOS [ ]+ 327.28. Encontrada [M-l]+ 325.83.
Ejemplo VII. Preparación de 2-trifluorometil-5-(1- (metil(óxido)fóxido(oxo)hidrazono1-A -sulfanil>etinpiridina (8).
(A) A una solución de 5-(1 -metiltioetil)-2-trifluorometilpiridina (2.0 g, 9 mmol) en CHCI3 (20 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó una solución de mCPBA (2.1 g, 10 mmol) en CHCI3 (25 ml_) en el curso de 1.5 horas. La solución fue agitada 2 horas adicionales, y luego fue concentrada y purificada por cromatografía instantánea (MeOH/CH2CI2 al 10%) para producir 5-(1 -metilsulfinil-etil)-2-trifluorometilpiridina (A) en la forma de un aceite color amarillo (710 mg, 33%) y una mezcla de -2:1 de diastereómeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (diastereómero mayor) 8.7 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 4.0 (q, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.75 (d, 3H); (diastereómero menor) 8.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 3.8 (q, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.8 (d, 3H); LC-MS (ELSD): masa calculada para C9HnF3NOS [M + H] + , 238. Encontrada 238.
(B) (A) (B) A una solución de 5-(1 -metilsulfiniletil)-2-trifluorometilpiridina (A) (600 mg, 2.5 mmol) en CHCI3 (5 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó azida de sodio (260 mg, 4.0 mmol) y H2S04 (1 ml_). La reacción fue calentada a una temperatura de 55°C hasta que se observó la evolución del gas, y luego enfriada de regreso a temperatura ambiente durante la noche. El líquido fue vertido en un matraz separado y el jarabe residual fue disuelto en H20, basificado con Na2C03 y extractado con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, concentradas y purificadas por cromatografía instantánea para producir 5-[1- (metilsulfonimidoil)etil]-2-trifluoromet¡lpirid¡na (B) en la forma de un aceite color amarillo (130 mg, 20%) y una mezcla de ~1:1 de diastereómeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (mezcla de diastereómeros) 8.8 (d, 2H), 8.0 (dd, 2H), 7.8 (d, 2H), 4.4 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.8 (m, 6H); LC-MS (ELSD): masa calculada para C9H11F3N2OS [M] + , 252. Encontrada 252.
(C) (B) (8) A una solución de 5-[1 -(metilsulfonimidoil)etil]-2-trifluorometilpiridina (B) (100 mg, 0.4 mmol) en CH2CI2 (2 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó en forma de gotas HNO3 (16 pL, 0.4 mmol). A la suspensión resultante se le agregó anhídrido acético (750 µ?_) y H2S04 concentrado (5 µ!_) y la mezcla fue calentada a una temperatura de 40°C. La suspensión se hizo homogénea lentamente en el curso de 15 minutos. Luego el solvente fue removido y el residuo crudo fue disuelto en H20. Se le agregó Na2C03 sólido hasta que se alcanzó un pH 8 y la fase acuosa fue extractada con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, concentradas y purificadas por cromatografía instantánea para producir 2-trifiuorometil-5-(1-{metil(óxido)-[óxido(oxo)hidrazono]-A -sulfanil}etil)piridina (8) en la forma de un aceite amarillo (22 mg, 19%) y una mezcla de 1:1 de diastereómeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (mezcla de diastereómeros) 8.8 (d, 2H), 8.1 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 5.1 (q, 1H), 5.0 (q, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.0 (m, 6H); LC-MS (ELSD): masa calculada para C9H-M F3N3O3S [M + H] + , 298. Encontrada 298.
Ejemplo VIII. Preparación de [6-(1 , 1 -difluoroetinpiridin-3-il)et¡n(metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida (9).
A una solución de 5-metil-2-acetilp¡ridina (9.9 g, 73.3 mmol) en colados de moléculas secos CH2CI2 (150 ml_) se le agregó sulfoniltrifluoruro de dietilamino (DAST) (25.8 g, 260 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó más DAST (12 g, 74 mmol) y la reacción continuó durante 2 días más, después de lo cual se le agregó DAST adicional (3.8 g, 23 mmol) y la reacción continuó por otros 3 días. Después de que la reacción fue extinguida lentamente con NaHC03 saturado a una temperatura de 0°C, la fase orgánica fue separada, secada sobre Na2S04, filtrada, y concentrada. El residuo fue purificado sobre gel de sílice eluido con EtOAc al 8% en hexano para producir 3.91 g de 2-(1 , 1 -difluoroetil)-5-metilpiridina (A) en la forma de un aceite café claro en un rendimiento del 34%. GC-MS: masa calculada para C8HgF2N [M]+ 157. Encontrada 157.
(B) Una mezcla de 2-(1 , 1 -difluoroetil)-5-metilpiridina (A) (2.0 g, 12.7 mmol), N-bromosuccinimida (2.2 g, 12.7 mmol) y benzoilperóxido (0.15 g, 0.63 mmol) en tretracloruro de carbono (100 mL) se sometió a reflujo durante la noche. Después de que fue removido el sólido mediante filtración, el filtrado fue concentrado. El residuo se volvió a disolver etanol (40 mL) y se le agregó tiometóxido de sodio (1.33 g, 19 mmol) a temperatura ambiente y fue agitado durante 3 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y la mezcla restante fue disuelta en CH2CI2 y agua. Después de la separación, la capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El producto crudo 2-(1 , 1 -difluoroetil)-5-metiltiometil-pir¡dina (B) fue 94% puro en el análisis GC/MS, el cual fue utilizado directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. GC-MS: masa calculada para C9H F2NS [M]+ 203. Encontrada 203.
(C) (B) (C) A una solución agitada de 2-(1 , 1 -difluoroetil)-5-metiltiometilpiridina (B) (1.22 g. 6.0 mmol) y cianamida (0.25 g, 6.0 mmol) en THF (7 mL) enfriada a una temperatura de 0°C, se le agregó en una porción diacetato de yodobenceno (1.93 g, 6.0 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue removido al vacío y la mezcla resultante fue purificada sobre gel de sílice utilizando acetona al 60% en hexano (v/v) para producir 1.22 g de [(6-(1 , 1 -difluoroetilpiridin-3-il)metil](metil)-A4-sulfanilidencianamida (C) (rendimiento 84%) en la forma de un aceite café el cual se convirtió en un sólido café después de permanecer en el refrigerador durante la noche. LC-MS: masa calculada para ?-???? 1 F2N3S [M]+ 243.28. Encontrada [M + l]+ 244.11.
(D) A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una barra magnética, embudo de adición, y termómetro se cargó el periodato de sodio (0.95 g, 4.44 mmol) y agua (12 ml_). Después de que se había disuelto el sólido, se le agregó 15 ml_ de CH2CI2 seguido por hidrato de tricloruro de rutenio (0.033 g, 0.15 mmol). La [(6-(1 ,1 -difluoroetilpiridin-3-il)metil](metil)-A4-sulfanilidencianamida (C) (0.72 g, 2.96 mmol) se disolvió en 5 ml_ de CH2CI2 que fue agregado en forma de gotas en un período de 30 minutos. La mezcla fue agitada rápidamente a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego filtrada a través de un papel de filtro para remover algunos insolubles. La mezcla fue entonces separada en un embudo de separación después de que se le agregó acetato de etilo para facilitar la separación. La fase acuosa fue extractada dos veces con CH2CI2. Los orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre Na2S04 seco, filtrados, concentrados, y brevemente purificados sobre gel de sílice con acetona al 70% en hexano para producir 0.652 g del producto deseado [(6-(1,1-difluoroetilpiridin-3-il)metil](metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida (D) en la forma de un sólido blanco en rendimiento del 87%. LC-MS: masa calculada CioH FaNaOS [M]+ 259.28. Encontrada [ + l]+ 260.02.
(E) (D) (9) una solución de [(6-(1 , 1 -difluoroetilpiridin-3-¡l)metil](metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida (D) (0.55 g, 2.0 mmol) y HMPA (0.09 mL, 0.55 mmol) en 20 ml_ de THF anhidro se le agregó en forma de gotas bis(trimetilsilil)amida de potasio 0.5 en tolueno (4.4 mL, 2.2 mmol) a una temperatura de -78°C. Después de 45 minutos, se le agregó yodometano (0.14 mL, 2.2 mmol) en una porción por medio de una jeringa. Diez minutos después, se permitió que la temperatura se elevara a 0°C y la mezcla continuó agitándose durante 1.5 horas. La reacción fue extinguida con NH4CI acuoso saturado, diluida con salmuera, extractada una vez con cada uno de EtOAc y CH2CI2. La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04, filtrada, y concentrada. El residuo fue purificado por HPLC preparatoria para producir 0.15 g del producto deseado [6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)et¡l](metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida (9) en un rendimiento del 26%. LC-MS: masa calculada para C HiaFzNaOS [M]+ 273.31. Encontrada [M + l]+ 274.21.
Los detalles adicionales con respecto a los Ejemplos del I al VIII y otros compuestos relacionados se proporcionan en la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2007/0203191 A1 , cuyos contenidos están incorporados en su totalidad a la presente descripción como referencia.
Deberá apreciarse que la composición de la presente invención puede incluir compuestos que pueden existir en la forma de uno o más estereoisómeros.
Los diferentes estereoisómeros incluyen isómeros geométricos, diastereómeros y enantiómeros. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención pueden incluir compuestos de mezclas racémicas, estereoisómeros individuales y mezclas ópticamente activas. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que un estereoisómero puede ser más activo que los otros. Los estereoisómeros individuales y las mezclas ópticamente activas pueden ser obtenidas mediante procedimientos sintéticos selectivos, mediante procedimientos sintéticos convencionales utilizando los materiales de partida resueltos o por medio de procedimientos de resolución convencional.
Como un ejemplo más particular con respecto a los estereoisómeros, el compuesto { -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida descrito en el Ejemplo I incluye cuatro estereoisómeros separados. Estos cuatro estereoisómeros definen dos pares de diastereómeros, los cuales para propósitos de este documento están etiquetados como grupos de diastereómeros A y B. El grupo del diastereomero A es definido por {(/?)-1 -[6-(triflourometil)piridin-3-il]etil}-(R)-(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida (A1) y {(S)-1-[6-(triflourometil)piridin-3-il]etil}-(S)-(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida (A2) como se representan más adelante.
Diastereomero del Grupo A A' {(R)-1 -[6-(triflourometil)piridin-3-il]etil}-( ?)-(metil)óxido-A4- sulfanilidencianamida (A ) {(S)-1 -[6-(triflourometil)piridin-3-il]etil}-(S)-(metil)óxido-A4- sulfanilidencianamida (A2) El diastereomero del grupo B es definido por {(ft)-1-[6-(triflourometil)piridin-3-il]etil}-(S)-(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida (B ) y {(S)-1 -[6-(triflourometil)piridin-3-il]etil}-(R)-(metil)óxido-A -sulfanilidencianamida (B2) como se representa más adelante.
Diastereómero del Grupo B {(ft)-1-[6-(triflourometil)pir¡d¡n-3-M]et¡l}-(S)-(met¡l)óx¡do-A4- sulfanilidencianamida (B1) B2 {(S)-1-[6-(tr¡flouromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l]etil}-( ?)-(metil)óxido-A4- sulfanilidencianamida (B2) Después de la síntesis inicial del compuesto {1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida, los diastereómero de los grupos (A) y (B) están presentes en una mezcla de aproximadamente 1:2. Sin embargo, se ha descubierto que ocurre una conversión entre los diastereómeros de los grupos (A) y (B) con el paso del tiempo. Por ejemplo, como se establece en el Ejemplo IX siguiente, la presencia del diastereómero del grupo A aumenta de manera importante como un resultado de la exposición a temperaturas elevadas con el paso del tiempo, presentando de este modo problemas de estabilidad química y física con respecto a la composición incluyendo el compuesto {1-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]etil}(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida. Ahora se ha descubierto sorprendentemente que la adición de cantidades pequeñas de uno o más ácidos orgánicos o sales de los mismos a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) estabiliza substancialmente la proporción entre los estereoisómeros del compuesto. En una forma, la adición de ácido orgánico mantiene la proporción entre dos pares de diastereómeros. En una forma particular, el ácido orgánico incluye por lo menos un grupo funcional de ácido carboxílico. Como se usa en la presente descripción, "grupo funcional de ácido carboxílico" se refiere a un grupo funcional que tiene la fórmula estructural O II — C-OH.
Los ejemplos de ácidos orgánicos con al menos un grupo funcional de ácido carboxílico incluyen ácido carboxílico, ácido fórmico, ácido acético, ácido esteárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido acrílico, ácido oleico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido ftálico, ácido malónico, ácido metacrílico, ácido oxálico, ácido ispcítrico, ácido crotónico, ácido glicérico, ácido p-toluico, ácido propanoico, ácido heptanoico, ácido butanoico, ácido tartrónico, ácido nitroacético, ácido cianoacético, ácido metoxiacético, ácido fluoroacético, ácido cloroacético, ácido bromoacético, ácido dicloroacético , ácido glutárico, ácido tricloroacético, ácido málico, ácido hexanoico, ácido trimelítico, ácido trimésico, ácido aconítico, ácido tricarbalítico y ácido gálico. En otra modalidad, el ácido orgánico incluye tres grupos funcionales de ácido carboxílico. Los ejemplos de los ácido orgánicos con tres grupos de ácido carboxílico incluyen ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido trimelítico, ácido trimésico, ácido tricarbalítico, ácido aconítico y mezclas de los mismos.
Como se usa en la presente descripción, la "sal" de un ácido orgánico se refiere a un compuesto en el cual el hidrógeno del ácido es reemplazado por un metal o sus equivalentes mientras que retiene la misma porción orgánica que el ácido orgánico. Los ejemplos de los metales que pueden ser encontrados en las sales incluyen, pero no están limitados a, potasio, sodio, litio, calcio, y aluminio. En una forma particular, la sal es una sal de citrato de ácido cítrico. Los ejemplos no limitativos de las sales de citrato incluyen citrato de sodio, dihidrato de citrato trisódico, dihidrato de citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de litio y mezclas de los mismos. En otra forma, la sal es una sal de ftalato de hidrógeno de potasio de ácido itálico. Todavía, está contemplado que la sal puede ser también proporcionada en una o más formas alternativas.
En una modalidad, una composición incluye un compuesto o una mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y un ácido orgánico o una sal del mismo. En una forma, la composición incluye una proporción, en peso, entre el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y el ácido orgánico o sal del mismo de aproximadamente 300:1 hasta aproximadamente 10:1. En otra forma, la proporción, en peso, entre el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y el ácido orgánico o sal del mismo es de aproximadamente 280:1 hasta aproximadamente 20:1. Todavía en otra forma, la proporción, en peso, entre el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y el ácido orgánico o sal del mismo es de aproximadamente 260:1 hasta aproximadamente 30:1. En otra forma, la proporción, en peso, entre el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y el ácido orgánico o sal del mismo es de aproximadamente 250:1 hasta aproximadamente 40:1. En otra forma, la proporción, en peso, entre el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y el ácido orgánico o sal del mismo es de aproximadamente 245:1 hasta aproximadamente 45:1. Todavía en otra forma, la proporción, en peso, entre el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y el ácido orgánico o sal del mismo es de aproximadamente 240:1 hasta aproximadamente 48:1.
En otra modalidad, un método incluye proporcionar una composición que incluye un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en una mezcla isomérica. Más particularmente, la mezcla isomérica es definida por dos pares de diastereómeros. En una forma de esta modalidad, los dos pares de diastereómeros están presentes en una proporción de aproximadamente 2:1. Sin embargo, están contemplados valores alternativos para la proporción entre los diastereómeros. Por ejemplo, los dos pares de diastereómeros pueden estar presentes en una proporción de aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 12:1, de aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 8:1 o de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 4:1. El método incluye además agregar un ácido orgánico o una sal del mismo a la composición. En un aspecto de esta modalidad, la adición del ácido orgánico o sal del mismo a la composición mantiene substancialmente la proporción entre los dos pares de diastereómeros con el paso del tiempo. Los ejemplos no limitativos del período de tiempo en que la proporción es mantenida puede ser de por lo menos dos semanas, por lo menos un mes, por lo menos tres meses, por lo menos seis meses o por lo menos doce meses o mayor. Sin embargo, están contemplados valores alternativos para el período de tiempo en que la proporción es mantenida. En otro aspecto de esta modalidad, la proporción entre los dos pares de diastereómeros es mantenida substancialmente por al menos dos semanas cuando la composición está en la presencia de temperaturas arriba de la ambiente, las cuales son utilizadas aquí significan entre 18°C y 28°C. Como un ejemplo no limitativo, la temperatura arriba de la ambiente se encuentra en un rango de 50°C a 60°C, aunque los rangos alternativos están contemplados para las temperaturas arriba de la temperatura ambiente así como el período de tiempo en el cual son mantenidas las proporciones.
Las composiciones de la presente invención también pueden ser proporcionadas con un vehículo inerte fitológicamente aceptable en la forma de rocíos, tratamientos tópicos, geles, recubrimientos de semillas, microencapsulaciones, asimilación sistémica, carnadas, etiquetas para los oídos, bolos, oscurecedores, aerosoles de fumigantes, polvos y muchos otros. Generalmente, las formulaciones son aplicadas como suspensiones o emulsiones acuosas. Dichas suspensiones o emulsiones son producidas de formulaciones solubles en agua, que se pueden suspender en agua, o que se pueden emulsificar las cuales son (1) sólidas, generalmente conocidas como polvos que se pueden humedecer o granulos que se pueden dispersar en agua o (2) líquidas, generalmente conocidas como concentrados que se pueden emulsificar, emulsiones acuosas, concentrados de suspensión y cápsulas suspendidas en agua que contienen la composición. Como podrá ser apreciado fácilmente, puede ser utilizado cualquier material al cual puede ser agregada la composición, siempre que produzca la utilidad deseada sin una interferencia importante con la actividad de la composición como un pesticida .
Los polvos que se pueden humedecer, los cuales pueden ser compactados, extruidos o procesados a través de una dispersión en agua seguida por el secado por rocío o aglomeración del lecho de fluido para formar granulos que se pueden dispersar en agua, comprende la mezcla íntima de la composición, en un vehículo inerte y tensioactivos. La concentración de la composición en el polvo que se puede humedecer generalmente es del 10% al 90% en peso basada en el peso total del polvo que se puede humedecer, y más preferentemente del 25% en peso al 75% en peso. En la preparación de las formulaciones de polvo que se puede humedecer, la composición puede estar compuesta con cualquier sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, gis, yeso, tierra de Fuller, bentonita, atapulgita, almidón, caseína, gluten, arcillas de montmorilonita, tierras diatomáceas, silicatos purificados y similares. En dichas operaciones, el vehículo finamente dividido y los tensioactivos generalmente son mezclados con la composición y molidos.
Los concentrados que se pueden emulsificar de la composición comprenden una concentración conveniente, tal como del 5% en peso al 75% en peso de la composición, en un líquido adecuado, basado en el peso total del concentrado. La composición es disuelta en un vehículo inerte, el cual es ya sea agua, un solvente miscible en agua, un solvente que no es miscible en agua, o una mezcla de los mismos y emulsificadores. Los concentrados pueden ser diluidos con agua y aceite para formar mezclas de rocío en la forma de emulsiones de agua en aceite. Los solventes orgánicos útiles incluyen aromáticos, especialmente las porciones naftalénicas de alta ebullición y olefínicas de petróleo tales como nafta aromática. Otros solventes orgánicos pueden ser utilizados también, tales como, por ejemplo, solventes terpénicos, incluyendo derivados de rosina, cetonas alifáticas, tales como ciclohexanona, y alcoholes complejos, tales como 2-etoxietanol.
Los emulsificadores que pueden ser empleados ventajosamente en la presente invención pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica e incluyen varios emulsificadores no iónicos, aniónicos, catiónicos y anfotéricos, o una mezcla de dos o más emulsificadores. Los ejemplos de los emulsificadores no iónicos útiles para preparar los concentrados que se pueden emulsificar incluyen los éteres de polialquilénglicol y los productos de condensación de los fenoles alquilo y arilo, alcoholes alifáticos, aminas alifáticas o ácidos grasos con óxido de etileno, óxidos de propileno tales como alquil fenoles etoxilados y ésteres carboxílicos solubilizados con el poliol o poliolalquialieno. Los emulsificadores catiónicos incluyen compuestos de amonio cuaternario y sales de amina grasa. Los emulsificadores aniónicos incluyen sales solubles en aceite (por ejemplo, calcio) de ácidos alquilaril sulfónicos, sales solubles en aceite o éteres de poliglicol sulfatados y sales apropiadas de éter de poliglicol fosfatado.
Los líquidos orgánicos representativos que pueden ser empleados para preparar los concentrados que se pueden hacer emulsiones de la composición son los líquidos aromáticos tales como xileno, fracciones de propil benceno; o fracciones de naftaleno mezcladas, aceites minerales, líquidos orgánicos aromáticos substituidos tales como ftalato dioctilo; queroceno; dialquil amidas de varios ácidos grasos, particularmente dimetil amidas de glicoles grasos y derivados de glicol tales como n-butil éter, éter etílico o éter metílico de dietilénglicol, y el éter metílico de trietilénglicol y similares. Las mezclas de los dos o más líquidos orgánicos pueden ser empleadas en la preparación del concentrado que se puede hacer emulsión. Los líquidos orgánicos preferidos incluyen xileno, y fracciones de propilbenceno, siendo las más preferidas las fracciones de propilbenceno. Los agentes de emulsificación activos de superficie generalmente son empleados en las formulaciones líquidas y en una cantidad del 0.1% al 20% en peso basada en el peso combinado del agente de emulsificación con la composición. Las formulaciones que comprenden la composición de la presente invención también pueden contener otros aditivos compatibles, por ejemplo, miticidas, insecticidas, reguladores de crecimiento de plantas, otros fungicidas, y otros compuestos biológicamente activos utilizados en la agricultura.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de la composición, dispersadas en un vehículo acuoso en una concentración en un rango del 5% al 50% en peso, basado en el peso total de la suspensión acuosa. Las suspensiones acuosas son preparadas mezclando vigorosamente la composición de la presente invención, o su solución, en un vehículo que comprende agua y tensioactivos seleccionados del mismo tipo explicado anteriormente. También se pueden agregar otros componentes, tales como sales inorgánicas y gomas sintéticas o naturales, para aumentar la densidad y viscosidad del vehículo acuoso. Los ejemplos de las suspensiones acuosas incluyen suspensiones de gotitas de aceite (EW's), sólidos (SC's), y cápsulas (CS's).
La composición también puede ser aplicada como formulaciones granulares, las cuales son particularmente útiles para aplicaciones a la tierra. Las formulaciones granulares generalmente contienen del 0.5% al 10% en peso, basadas en el peso total de la formulación granular de la composición, dispersada en un vehículo inerte el cual consiste completamente o en gran parte de material inerte dividido de manera gruesa tal como atapulgita, bentonita, diatomita, arcilla o substancias no costosas similares. Dichas formulaciones generalmente son preparadas diluyendo la composición en un solvente adecuado y aplicándola a un vehículo granular el cual ha sido previamente formado al tamaño de partícula deseado, en un rango de 0.5 mm a 3 mm. Un solvente adecuado es un solvente el cual en el compuesto es substancial o completamente soluble. Dichas formulaciones también pueden ser preparadas haciendo una dona o pasta del vehículo y la composición y el solvente, moliéndolos y secándolos para obtener una partícula granular deseada.
La composición de la presente invención también puede ser aplicada como un gránulo que se puede dispersar en agua, o una formulación que puede fluir seca. Los gránulos que se pueden dispersar en agua generalmente contienen del 10% al 70% de la composición, basados en el peso total de la formulación. Dichas formulaciones generalmente son obtenidas a través de la mezcla y/o el rociado de la mezcla en un vehículo con la adición del agente de dispersión y/o humedecimiento, y combinándola con agua para formar una mezcla adecuada para el procesamiento adicional utilizando tecnologías de granulación bien conocidas, tales como granulación en charola, extrusión, secado al rocío, aglomeración del lecho fluidificado, y similares.
Los polvos que contienen la composición pueden ser preparados mezclando íntimamente la composición con un vehículo agrícola polvoso adecuado, tal como, por ejemplo, arcilla de caolina, roca volcánica molida, y similares. Los polvos pueden contener de manera conveniente del 1% al 10% en peso de la composición, basados en el peso total del polvo. Los polvos pueden ser preparados impregnando la composición sobre un vehículo de una manera similar a la descrita anteriormente para los gránulos.
Las formulaciones de la presente invención pueden contener adicionalmente tensioactivos adyuvantes para mejorar la deposición, humedecimiento y penetración de la composición en la cosecha y organismo objetivo. Estos tensioactivos adyuvantes pueden ser empleados opcionalmente como un componente de la composición o como una mezcla del tanque. La cantidad del tensioactivo adyuvante generalmente variará del 0.01% al 1.0% en volumen, basado en un volumen de agua-rocío, preferentemente del 0.05% al 0.5% en volumen. Los tensioactivos adyuvantes adecuados incluyen, pero no están limitados a fenoles nonilo etoxilados, alcoholes naturales o sintéticos etoxilados, sales de los ésteres o ácidos sulfosuccínicos, organosilicones etoxilados, aminas grasas etoxiladas y mezclas de tensioactivos con aceites minerales o vegetales.
Ejemplo IX. Estabilidad de la composición que incluye (1-[6-(trifluorometil)pir¡din-3-iHetilUmetihóxido-A4-sulfanilidencianamida.
Una composición (i) que tiene un volumen total de 1 litro (peso total -1100 g) fue preparada agregando primero agua desionizada a un vaso de precipitación limpio equipado con un agitador mecánico. Los siguientes ingredientes fueron entonces agregados al vaso de precipitación, no particular, bajo agitación: 3.5 g de Agnique® DFM 112S, un eliminador de espuma basado en silicón que se consigue comercialmente en el Grupo Cognis, con sus oficinas principales en Monheim, Alemania; 20 g de Tersperse® 2500, un tensioactivo polimérico que se consigue comercialmente en Huntsman Performance Products, 10003 Woodloch Forest Drive, The Woodlands, TX 77380; 30 g de Morwet® D-360, un tensioactivo que se consigue comercialmente en Akzo Nobel Surfactants, 525 W. Van Burén St., Chicago, IL 60607; 20 g de Ethylan® NS 500 LQ, un tensioactivo que se consigue comercialmente en Akzo Nobel Surfactants, 525 W. Van Burén St., Chicago, IL 60607; 40 g de propilénglicol; 1 g de Proxel® GXL, una solución de microbiostato que se consigue comercialmente en Arch Chemicals, Inc., 1955 Lake Drive, Suite 100, Smyrna, GA 30080. 240 g de { 1 -[6-(trif I uorometi I )piridi n-3-il]eti l}(meti l)óxido-A4-sulfanilidencianamida fue entonces agregada al vaso de precipitación, seguido por la adición de 10 g de Avicel® CL-611, un estabilizador que se consigue comercialmente en FMC BioPolymer, 1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103, y 2 g de Kelzan, una goma de xantano que se consigue comercialmente en CP Kelco, 1000 Parkwood Circle, Suite 1000, Atlanta, GA 30339. Los ingredientes fueron agitados hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Luego la mezcla fue molida con un molino de cuentas hasta un tamaño de partícula promedio de 3 µ?t? a 5 µ?t?.
La formulación final de la composición (i) se establece en la Tabla 1.
Tabla 1 Composición (i) Dos muestras de 20 mL de la composición (i) fueron recolectadas y almacenadas individualmente a temperatura ambiente y una temperatura de 54°C por un período de dos semanas en jarras de vidrio selladas de 1 onza (0.029 litros). Después de dos semanas, las muestras fueron recolectadas y ensayadas por cromatografía para medir la proporción entre los grupos de diastereómeros A y B de la {1-[6- (tr¡fluoromet¡l)pir¡din-3-¡l]etil}(met¡l)óx¡do-A4-sulfanilidencianamida en la composición (i). Los resultados del análisis de cromatografía se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2 Proporciones de diastereómero de {1 -[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}-(metil)óxido-A -sulfanilidencianamida en la composición (i) después de dos semanas de almacenamiento.
Ejemplo X. Estabilidad de composiciones que incluyen (1-f6-(trifluorometil)piridin-3-¡netil>(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida y un ácido orgánico o una sal del mismo.
Las composiciones de la (ii) a la (xii) teniendo cada una un volumen total de 1 litro (-1100 g) fueron preparadas individualmente de la manera establecida anteriormente con respecto al Ejemplo IX. Cada una de las composiciones de la (ii) a la (xii) incluyeron los ingredientes de la composición (i) y, con la excepción del agua, cada ingrediente fue proporcionado en la misma cantidad. Sin embargo, en contraste con la preparación de la composición (i), se agregó una pequeña cantidad de un ácido orgánico o una sal de ácido orgánico a cada una de las composiciones de la (ii) a la (xii) antes de que fueran agregados los 240 g de {1 -[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}(metil)óx¡do-A -sulfanilidenc¡anamida, 10 g de Avicel® CL-611 y 2 g de Kelzan. Las formulaciones de las composiciones finales de la (ii) a la (xii) se establecen en la Tabla 3, con ácido orgánico específico/sal y la cantidad del mismo para cada una de las composiciones de la (ii) a la (xii) se establecen en la Tabla 4.
Tabla 3 Composiciones de la (ii) a la (xii) Tabla 4 Ácidos Orgánicos/Sales de las Composiciones de la (ii) a la (xii) Dos muestras de 20 mL de cada una de las composiciones de la (ii) a la (xii) fueron recolectadas y almacenadas individualmente a temperaturas de 5°C y 54°C por un período de dos semanas en jarras de vidrio selladas de 1 onza (0.029 litros). Después de dos semanas, las muestras fueron recolectadas y ensayadas por cromatografía para medir la proporción entre los grupos de diastereómeros A y B de {1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida en las composiciones de la (ii) a la (xii). Los resultados del análisis de cromatografía se proporcionan en la Tabla 5, los cuales también indican el pH de cada composición y el porcentaje en peso, basado en el peso total de la composición respectiva, del compuesto de {1-[6- (trifluorometil)pirid¡n-3-il|etil}(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida.
Tabla 5 Deberá apreciarse que los Ejemplos anteriores son con propósitos de ilustración y no pretenden ser interpretados como limitantes de la invención descrita en este documento a solamente las modalidades descritas en estos ejemplos. Por ejemplo, está contemplado que el compuesto {1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}(metil)-óxido-A4-sulfanilidencianamida en las composiciones de la (ii) a la (xii) podrían ser reemplazadas por uno o una mezcla de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o con un ácido orgánico alternativo o sal del mismo. De un modo similar, está contemplado que las composiciones podrían ser preparadas con uno o más co-ingredientes además de o en lugar de los proporcionados en los Ejemplos.
Utilidad Insecticida Las composiciones descritas en este documento son útiles para el control de invertebrados incluyendo insectos. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un método para inhibir un insecto el cual comprende la aplicación de una cantidad inhibitoria del insecto de la composición a un lugar del insecto, al área que va a ser protegida, o directamente sobre el insecto que va a ser controlado. Las composiciones de la presente invención también pueden ser utilizadas para controlar otras pestes de invertebrados tales como acáridos y nematodos.
El "lugar" de los insectos u otras plagas en un término utilizado en la presente descripción para referirnos al ambiente en el cual viven otros insectos o plagas y en donde sus huevos están presentes, incluyendo el aire que los rodea, los alimentos que comen, o los objetos con los que tienen contacto. Por ejemplo, los insectos los cuales comen, dañan o tienen contacto con césped o plantas de pastura, mercancías, plantas ornamentales, o plantas comestibles pueden ser controlados aplicando las composiciones a la semilla de las plantas antes de plantarlas, al semillero, o cortando lo cual está plantado, las hojas, tallos, frutos, granos, y/o raíces, o a la tierra u otro medio de crecimiento antes o después de que sea plantada la cosecha. La protección de estas plantas contra enfermedades ocasionadas por virus, hongos o bacterias también puede ser lograda indirectamente a través del control de las pestes que se alimentan de las plantas tales como la mosca blanca, los insectos saltadores de plantas, los áfidios y acáridos de arañas. Dichas plantas incluyen aquellas las cuales son criadas a través de métodos convencionales y los cuales son modificados genéticamente utilizando la biotecnología moderna para ganar resistencia a los insectos, resistencia a los herbicidas, mejora de la nutrición, y/o cualesquiera otras características benéficas.
Está contemplado que las composiciones podrían también ser útiles para proteger los textiles, papel, granos almacenados, semillas y otros alimentos, casas y otros edificios los cuales pueden ser ocupados por los humanos y/o compañías, granjas, ranchos, zoológicos, u otros animales, aplicando una composición activa a o cerca de dichos objetos. Los animales domesticados, edificios o seres humanos podrían ser protegidos con las composiciones controlando las pestes de invertebrados y/o nematodos que son parásitos o que tienen la capacidad de transmitir enfermedades infecciosas. Dichas plagas incluyen, por ejemplo, ácaros, garrapatas, piojos, mosquitos, moscas, pulgas y gusanos. Las aplicaciones no agrícolas también incluyen el control de plagas de invertebrados en los bosques, patios, a los lados de las carreteras y en los derechos de la vía del ferrocarril.
El término "inhibir un insecto" se refiere a una disminución en el número de insectos vivos, o una disminución en el número de huevos de insectos viables. La cantidad de reducción lograda por una composición depende, por supuesto, de la cantidad de aplicación de la composición, la composición particular utilizada, y las especies de insectos objetivo. Por lo menos debe de ser utilizada una cantidad desactivadora. El término "cantidad desactivadora de insectos" es utilizado para describir la cantidad, la cual es suficiente para ocasionar una reducción que se puede medir en la población de insectos tratados. Generalmente, es utilizada una cantidad en un rango de aproximadamente 1 ppm hasta aproximadamente 1000 ppm en peso del compuesto activo. Por ejemplo, los insectos u otras plagas que pueden ser inhibidas incluyen, pero no están limitadas a: Lepidóptera -- Heliothis spp., Helicoverpa spp., Spodoptera spp., Mythimna unipuncta, Agrotis Ípsilon, Earias spp., Euxoa auxiliaris, Trichoplusia ni, Anticarsia gemmatalis, Rachiplusia nu, Plutella xylostella, Chito spp., Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Cnaphalocrocis medinalis, Ostrinia nubilalis, Cydia pomonella, Carposina niponensis, Adoxophyes orana, Archips argyrospilus, Pandemis heparana, Epinotia aporema, Eupoecilia ambiguella, Lobesia botrana, Polychrosis viteana, Pectinophora gossypiella , Pieris rapae, Phyllonorycter spp., Leucoptera malifoliella , Phyllocnisitis citrella.
Coleóptera -- Diabrotica spp., Leptinotarsa decemlineata , Oulema oryzae, Anthonomus grandis, Lissorhoptrus oryzophilus, Agriotes spp., Melanotus communis, Popillia japónica, Cyclocephala spp., Tribolium spp.
Homóptera -- Aphis spp., Myzus persicae, Rhopalosiphum spp., Dysaphis plantaginea, Toxoptera spp., Macrosiphum euphorbiae, Aulacorthum solani, Sitobion avenae, Metopolophium dirhodum , Schizaphis graminum, Brachycolus noxius, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Sogatella furcifera, Laodelphax striatellus, Bemisia tabaci, Trialeurodes vaporariorum, Aleurodes proletella, Aleurothrixus floccosus, Quadraspidiotus perniciosus, Unaspis yanonensis, Ceroplastes rubens, Aonidiella aurantii.
Hemíptera -- Lygus spp., Eurygaster maura, Nezara viridula, Piezodorus guildingi, Leptocorisa varicornis, Cimex lectularius, Cimex hemipterus.
Tisanóptera -- Frankliniella spp., Thrips spp., Scirtothrips dorsalis.
Isóptera -- Reticulitermes flavipes, Coptotermes formosanus, Reticulitermes virginicus, Heterotermes aureus, Reticulitermes hesperus, Coptotermes frenchii, Shedorhinotermes spp., Reticulitermes santonensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes hageni, Reticulitermes tibialis, Zootermopsis spp., Incisitermes spp., Marginitermes spp., Macrotermes spp., Microcerotermes spp., Microtermes spp.
Díptera -- Liriomyza spp., Musca domestica, Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., Fannia spp., Stomoxys spp.
Himenóptera -- Iridomyrmex humilis, Solenopsis spp., Monomorium pharaonis, Atta spp., Pogonomyrmex spp., Camponotus spp., Monomorium spp., Tapinoma sessile, Tetramorium spp., Xylocapa spp., Vespula spp., Polistes spp.
Malofaga (piojos) Anoplura (piojos chupadores) -- Pthirus pubis, Pediculus spp.
Ortóptera (grillos, insectos saltadores del pasto) Melanoplus spp., Locusta migratoria, Schistocerca gregaria, Gryllotalpidae (grillos de mole).
Blatoidea (cucarachas) -- Blatta orientalis, Blattella germánica, Periplaneta americana, Supella longipalpa, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis.
Sifonáptera -- Ctenophalides spp., Pulex irritans.
Acári -- Tetranychus spp., Panonychus spp., Eotetranychus carpini, Phyllocoptruta oleivora, Aculus pelekassi, Brevipalpus phoencis, Boophilus spp., Dermacentor variabilis, Rhipicephalus sanguineus, Amblyomma americanum, Ixodes spp., Notoedres cati, Sarcoptes scabiei, Dermatophagoides spp.
Nemátoda -- Dirof daría immitis, Meloidogyne spp., Heterodera spp., Hoplolaimus columbus, Belonolaimus spp., Pratylenchus spp., Rotylenchus reniformis, Criconemella ornata, Ditylenchus spp., Aphelenchoides besseyi, Hirschmanniella spp.
La cantidad real de la composición que va a ser aplicada a los lugares de los insectos y acáridos no es crítica, y puede ser fácilmente determinada por los expertos en la técnica en vista de los ejemplos anteriores. En general, se espera que las concentraciones de 10 ppm a 5000 ppm en peso del compuesto proporcionen un buen control. Con muchos de los compuestos, serán suficientes las concentraciones de 100 ppm a 1500 ppm.
El lugar al cual es aplicada una composición puede ser cualquier lugar habitado por un insecto o acárido, por ejemplo, cosechas de vegetales, frutas y árboles frutales, viñedos, plantas ornamentales, animales domesticados, las superficies interiores o exteriores de los edificios, y la tierra que rodea los edificios.
Debido a la capacidad única de los huevos de los insectos para resistir la acción tóxica, pueden ser deseables aplicaciones repetidas para controlar las larvas recientemente emergidas, y es cierto de otros insecticidas y acaricidas conocidos.
El movimiento sistémico de las composiciones de la presente invención en las plantas puede ser utilizado para controlar las pestes en una porción de la planta aplicando las composiciones a una porción diferente de la misma. Por ejemplo, el control de los insectos que se comen el follaje puede ser controlado, mediante la irrigación por inmersión o la aplicación al follaje, o tratando la semilla antes de plantarla. El tratamiento de la semilla puede ser aplicado a todos los tipos de semillas, incluyendo aquellas de las plantas transformadas genéticamente para expresar características especializadas las cuales germinarán. Los ejemplos representativos incluyen aquellos que expresan proteínas tóxicas para las plagas de invertebrados, tales como Bacillus th uringiensis u otras proteínas insecticidas, aquellas que expresan resistencia a los herbicidas, tales como semilla de "Roundup Ready®", o aquellas con genes extraños "apilados" que expresan proteínas de insecticidas, resistencia a los herbicidas, mejora de la nutrición y/o cualesquiera otras características benéficas.
La composición también puede ser proporcionada como una formulación de carnada para los insecticidas incluyendo atrayentes y/o estimulantes de alimentación que pueden ser utilizados para aumentar la eficacia de las composiciones contra las plagas de insectos en un aparato tal como una trampa, una estación de carnada, y similar. La formulación de carnadas generalmente es una matriz de carnada sólida, semi-sólida (incluyendo gel) o líquida que incluye los estimulantes y uno o más insecticidas no microencapsulados o microencapsulados en una cantidad efectiva para actuar como agentes exterminadores.
Las composiciones de la presente invención con frecuencia son aplicadas en conjunto con uno o más de otros insecticidas o fungicidas o herbicidas para obtener el control de una variedad más amplia de enfermedades y hierbas ocasionadas por las plagas. Cuando se utilizan en conjunto con otros insecticidas o fungicidas o herbicidas, las composiciones actualmente reivindicadas pueden ser formuladas con otros insecticidas o fungicidas o herbicidas, mezcladas en un tanque con los otros insecticidas o fungicidas o herbicidas, y aplicadas consecutivamente con los otros insecticidas o fungicidas o herbicidas.
Algunos de los insecticidas que pueden ser empleados benéficamente en combinación con las composiciones de la presente invención incluyen: insecticidas de antibióticos tales como alosamidina y turingiensina; insecticidas de lactona macroclclica tales como espinosad, espinetoram, y otros espinosinos que incluyen espinosinos de 21-butenilo y sus derivados; insecticidas de avermectina tales como abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina y selamectina; insecticidas de milbemicina tales como lepimectina, milbemectina , milbemicina oxima y moxidectina; insecticidas de arsénico tales como arsenato de calcio, acetoarsenita de cobre, arsenato de cobre, arsenato de plomo, arsenita de potasio y arsenita de sodio; insecticidas biológicos tales como Bacillus popilliae, B. sphaericius, B. thurinigiensis subsp. aizawai, B. thuringiensis subsp. kurstaki, B. thuriugiensis subsp. tenebrionis, Beauveria bassiana, Cydia pomonella granulosis virus, Douglas fir tussock moth NPV, gypsy moth NPV, Helicoverpa zea NPV, Indian meal moth granulosis virus, Metarhizium anisopliae, Nosema locustae, Paecilomyces fumosoroseus, P. lilacinus, Photorhabdus luminescens, Spodoptera exigua NPV, trypsin modulating oostatic factor, Xenorhabdus nematophilus , y X. bovienii; insecticidas protectores incorporados a las plantas tales como CryIAb, Cry Ac, CryIF, Cry1A.105, Cry2Ab2, Cry3A, mir Cry3A, Cry3Bb1, Cry34, Cry35, y VIP3A; insecticidas botánicos tales como anabasina, azadiractina, d-limoneno, nicotina, piretrinas, cinerinas, cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II, quassia, rotenona, ryania y sabadilla; insecticidas de carbamato tales como bendiocarb y carbaril; insecticidas de benzofuranil metilcarbamato tales como benfuracarb, carbofuran, carbosulfan, decarbofuran y furatiocarb; insecticidas de dimetilcarbamato tales como dimitan, dimetilan, hiquincarb y pirimicarb; insecticidas de oxima de carbamato tales como alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, butocarboxim, butoxicarboxim, metomil, nitrilacarb, oxamil, tazimcarb, tiocarboxima, tiodicarb y tiofanox; insecticidas de fenil metil carbamato tales como alixicarb, aminocarb, bufencarb, butacarb, carbanolato, cloetocarb, dicresil, dioxacarb, EMPC, etiofencarb, fenetacarb, fenobucarb, isoprocarb, metiocarb, metolcarb, mexacarbato, promacilo, promecarb, propoxur, trimetacarb, XMC y xililcarb; insecticidas de dinitrofenol tales como dinex, dinoprop, dinosam y DNOC; insecticidas de flúor tales como hexafluorosilicato de bario, criolita, fluoruro de sodio, hexafluorosilicato de sodio y sulfluramida; insecticidas de formamidina tales como amitraz, clordimeform , formetanato y formparanato; insecticidas fumigantes tales como acrilonitrilo, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, cloroformo, cloropicrina, para-diclorobenceno, 1 ,2-dicloropropano, etil formato, etilén dibromuro, etilén dicloruro, etilén óxido, cianuro de hidrógeno, yodometano, metil bromuro, metilcloroformo, metilén cloruro, naftaleno, fosfina, fluoruro de sulfurilo y tetracloroetano; insecticidas inorgánicos tales como bórax, polisulfuro de calcio, oleato de cobre, cloruro mercuroso, tiocianato de potasio y tiocianato de sodio; inhibidores de síntesis de quitina tales como bistrifluron, buprofezina, clorfluazuron , ciromazina, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron y triflumuron; imitaciones de hormona juvenil tales como epofenonano, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno y tripreno; hormonas juveniles tales como hormona juvenil I, hormona juvenil II y hormona juvenil III; agonistas de hormona de crecimiento gradual tales como cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida y tebufenozida ; hormonas de crecimiento gradual tales como a-ecdisona y ecdisterona; inhibidores de crecimiento gradual tales como diofenolano; precocenos tales como precoceno I, precoceno II y precoceno III; reguladores de crecimiento de insectos no clasificados tales como diciclanil; insecticidas de análogos de nereistoxina tales como bensultap, cartap, tiociclam y tiosultap; insecticidas nicotinoides tales como flonicamid; insecticidas de nitroguanidina tales como clotianidina, dinotefuran, imidacloprid y tiametoxam; insecticidas de nitrometileno tales como nitenpiram y nitiazina; insecticidas de piridilmetilamina tales como acetamiprid, imidacloprid, nitenpiram y tiacloprid; insecticidas de organocloro tales como bromo-DDT, canfeclor, DDT, pp'-DDT, etil-DDD, HCH, gama-HCH, lindano, metoxiclor, pentaclorofenol y TDE; insecticidas de ciclodieno tales como aldrina, bromociclen, clorbiciclen , clordano, clordecona, dieldrina, dilor, endosulfan, endrin, HEOD, heptaclor, HHDN, isobenzano, isodrina, kelevan y mirex; insecticidas de organofosfato tales como bromfenvinfos, clorfenvinfos, crotoxifos, diclorvos, dicrotofos, dimetilvinfos, fospirato, heptenofos, metocrotofos, mevinfos, monocrotofos, naled, naftalofos, fosfamidon, propafos, TEPP y tetracíorvi nfos ; insecticidas de organotiofosfato tales como dioxabenzofos, fosmetilan y pentoato; insecticidas alifáticos de organotiofosfato tales como acetion, amiton, cadusafos, cloretoxifos, clormefos, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-O, demeton-S, demeton-metilo, demeton-O-metilo, demeton-S-metilo, demeton-S-metilsulfon, disulfoton, etion, etoprofos, PSP, ¡sotioato, malation, metacrifos, oxidemeton-metilo, óxidoprofos, oxidisulfoton , forato, sulfotep, terbufos y tiometon; insecticidas de organotiofosfato de amida alifática tales como amidition, ciantoato, dimetoato, etoato-metilo, formotion, mecarbam, ometoato, protoato, sofamida y vamidotion; insecticidas de organotiofosfato de oxima tales como clorfoxim, foxim y foxim-metilo; insecticidas de organotiofosfato heterocíclico tales como azametifos, coumafos, coumitoato, dioxation, endotion, menazon, morfotion, fosalona, piraclofos, piridafention y quinotion; insecticidas de organotiofosfato de benzotiopiran tales como diticrofos y ticrofos; insecticidas de organotiofosfato de benzotriazina tales como azinfos-etilo y azinfos-metilo; insecticidas de organotiofosfato de isoindol tales como dialifos y fosmet; insecticidas de organotiofosfato de isoxazol tales como isoxation y zolaprofos; insecticidas de organotiofosfato de pirazolopirimidina tales como clorprazofos y pirazofos; insecticidas de organotiofosfato de piridina tales como clorpirifos y clorpirifos-metilo; insecticidas de organotiofosfato de pirimidina tales como butatiofos, diazinon, etrimfos, lirimfos, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, primidofos, pirimitato y tebupirimfos; insecticidas de organotiofosfato de quinoxalina tales como quinalfos y quinalfos-metilo; insecticidas de organotiofosfato de tiadiazol tales como atidation, I ¡tidation , metidation y protidation; insecticidas de organotiofosfato de triazol tales como isazofos y triazofos; insecticidas de organotiofosfato de fenilo tales como azotoato, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotion, clortiofos, cianofos, citioato, dicapton, diclofention, etafos, famfur, fenclorfos, fenitrotion, fensulfotion , fention, fention-etilo, heterofos, jodfenfos, mesulfenfos, paration, paration-metilo, fenkapton, fosniclor, profenofos, protiofos, sulprofos, temnefos, triclormetafos-3 y trifenofos; insecticidas de fosfolato tales como butonato y triclorfon; insecticidas de fosfonotioato tales como mecarfon; insecticidas de etilfosplionotliioato de fenilo tales como fonofos y tricloronat; insecticidas de fenilfosfofotioato de fenilo tales como cianofenfos, EPN y leptofos; insecticidas de fosforamidato tales como crufomato, fenamifos, fostietan, mefosfolan, fosfolan y pirimetafos; insecticidas de fosforamidotioato tales como acefato, isocarbofos, ¡sofenfos, metamidofos y propetamfos; insecticidas de fosforodiamida tales como dimefox, mazidox, mipafox y schradan; insecticidas de oxadiazina tales como indoxacarb; insecticidas de ftalimida tales como dialifos, fosmet y tetrametrina; insecticidas de pirazol tales como acetoprol, etiprol, fipronil, pirafluprol, piriprol, tebufen pirad , tolfenpirad y vaniliprol; insecticidas de éster de piretroide tales como acrinatrina, aletrina, bioaletrina, bartrina, bifentrina, bioetanometrina, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gama-cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, beta-cipermetrina, teta-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, dimeflutrina, dimetrina, empentrina, fenflutrina, fenpiritrina , fenpropatrina, fenvalerato, esfenvalerato, flucitrinato, fluvalinato, tau-fluvalinato, furetrina, imiprotrina, metoflutrina, permetrina, biopermetrina, transpermetrina, fenotrina, praletrina, proflutrina, piresmetrina, resmetrina, bioresmetrina, cismetrina, teflutrina, teraletrina, tetrametrina, tralometrina y transflutrina; insecticidas de éster de piretroide tales como etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbute y silafluofeno; insecticidas de pirimidinamina tales como flufenerim y pirimidifeno; insecticidas de pirrol tales como clorfenapir; insecticidas de ácido tetrónico tales como espirodiclofen, espiromesifen y espirotetramat; insecticidas de tiourea tales como diafentiuron; insecticidas de urea tales como flucofuron y sulcofuron; e insecticidas no clasificados tales como AKD-3088, closantel, crotamiton, ciflumetofeno, E2Y45, EXD, fenazaflor, fenazaquin, fenoxacrim, fenpiroximato, FKI- 033, flubendiamida, HGW86, hidrametilnon, IKI-2002, isoprotiolano, malonobeno, metaflumizona, metoxadiazona, nifluridida, NNI-9850, NNI-0101, pimetrozina, piridabeno, piridalilo, Qcide, rafoxanida, rinaxipir, SYJ-159, triarateno y triazamato y cualquier combinación de los mismos.
Algunos de los fungicidas que pueden ser empleados benéficamente en combinación con las composiciones de la presente invención incluyen: 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, 8-hidroxiquinolin sulfato, Ampelomices, quisqualis, azaconazol, azoxistrobina, Bacillus subtilis, benalaxil, benomil, bentiavalicarb-isopropilo, sal de bencilaminobenceno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenilo, bismertiazol, bitertanol, blasticidina-S, bórax, mezcla de Bordeaux, boscalid, bromuconazol, bupirimat, polisulfuro de calcio, captafol, captan, carbendazim, carboxina, carpropamid, carvona, cloroneb, clorotalonilo, clozolinato, minitans de Coniotirium, hidróxido de cobre, octanoto de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamid, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomet, debacarb, diamonio etilenbis-(ditiocarbamato), diclofluanid , diclorofeno, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, ión de difenzoquat, difiumetorim, dimetomorfo, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobuton, dinocap, difenilamina, ditianon, dodemorf, dodemorf acetato, dodina, base libre de dodina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquin, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, fentina, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumorf, fluopicolida, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, fiusulfamida, f I utola ni I , flutriafol, folpet, formaldehído, fosetil, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, hexaclorobenceno, hexaconazol, himexazol, imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, iminoctadina tris(albesilato), ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolano, casugamicina, hidrato de clorhidrato de casugamicina, cresoxim-metilo, mancobre, mancozeb, maneb, mepanipirim, mepronil, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercuroso, metalaxol, mefenoxam, metalaxil-M , metam, metam-amonio, metam-potasio, metam-sodio, metaconazol, metasulfocarb, yoduro de metilo, isotiocianato de metilo, metiram, metominostrobina, metrafenona, mildiomicina, miclobutanil , nabam, nitrotal-isopropilo, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos grasos), orisastrobina, oxadixilo, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicuron, pentaclorofenol , pentaclorofenil laurato, pentiopirad, acetato de fenil mercurio, ácido fosfónico, ftalida, picoxistrobina, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potasio, sulfato de hidroxiquinolina de potasio, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, clorhidrato de propamocarb, propiconazol , propineb, proquinazid, protioconazol, piraclostrobina, pirazofos, piributicarb, pirifenox, pirimetanil, piroquilon, quinoclamina, quinoxifeno, quintozeno, extracto de Reynoutria sachalinensis , siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido de sodio, bicarbonato de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, espiroxamina, azufre, SYP-Z071, aceites de alquitrán, tebuconazol, tecnazeno, tetraconazol , tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, tolclofos-metilo, tolilfluanida, triadimefon, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, vinclozolina, zineb, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum , Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantean, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-diclorofenil)-2-(metoximetil)-succinimida, 1 ,2-dicloropropano, hidrato de 1 ,3-dicloro-1 , 1 ,3,3-tetrafluoroacetona, 1 -cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1 -il)etanol, 2,3-dihidro-5-fenil-1 ,4-diti-ina 1 , 1 ,4,4-tetraóxido, acetato de 2-metoxietilmercurio, cloruro de 2-metoxietilmercurio, silicato de 2-metoxietilmercurio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1 -e n i I )f e n i I tiocianatemo, ampropilfos, anilazine, azitiram, polisulfuro de bario, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentaluron, benzamacril; benzamacril-isobutilo benzamorf, binapacril, sulfato de bis(metilmercurio), óxido de bis(tributilestaño), butiobato, sulfato de cromato de zinc cobre calcio cadnio, carbamorf, CECA, clobentiazona, cloraniformetan, clorfenazol, clorquinox, climbazol, cobre bis(3-feniisalicilato), cromato de zinc de cobre, cufraneb, sulfato de hidrazinio cúprico, cuprobam, ciclafuramid, cipendazol, ciprofuram, decafentina, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinocton, dinosulfon, dinoterbon, dipiritiona, ditalimfos, dodicina, drazoxolon, EBP, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminosulf, fenapanil, fenitropan, fluotrimazol, furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, isopamfos, isovalediona, mebenil, mecarbinzid, metazoxolon, metfuroxam, metilmercurio diciandiamida, metsulfovax, milneb, anhídrido micoclórico, miclozolina, N-3,5-diclorofenil-succinimida, ?-3-nitrofenilitaconimida, natamicina, N-etilmercurio-4-toluensulfonanilida, níquel bis(dimetilditiocarbamato), OCH, dimetilditiocarbamato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, fosdifen, protiocarb; clorhidrato de protiocarb, piracarbolid, piridinitrilo, piroxiclor, piroxifur, quinacetol; sulfato de quinacetol, quinazamid, quinconazol, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropen, tecoram, tiadiflúor, ticiofeno, tioclorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximid, triamifos, triarimol, triazbutilo, triclamida, urbacid, XRD-563, y zarilamid, y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Algunos de los herbicidas que pueden ser empleados en conjunto con las composiciones de la presente invención incluyen: herbicidas de amida tales como alidoclor, beflubutamid, benzadox, benzipram, bromobutida, cafenstrol, CDEA, clortiamida, ciprazol, dimetenamida, dimetenamid-P, difenamid, epronaz, etnipromida, fentrazamida, flupoxam, fomesafen, halosafen, ¡socarbamid, isoxaben, napropamida, naptalam, petoxamida, propizamida, quinonamida y tebutam; herbicidas de anilida tales como cloranocril, cisanilida, clomeprop, cipromid, diflufenican, etobenzanid, fenasulam, flufenacet, flufenican, mefenacet, mefluidida, metamifop, monalida, naproanilida, pentanoclor, picolinafeno y propanil; herbicidas de arilalanina tales como benzoilprop, flamprop y flamprop-M; herbicidas de cloroacetanilida tales como acetoclor, alaclor, butaclor, butenaclor, delaclor, dietatilo, dimetaclor, metazaclor, metolaclor, S-metolaclor, pretilaclor, propaclor, propisoclor, prinaclor, terbuclor, tenilclor y xilaclor; herbicidas de sulfonanilida tales como benzoflúor, perfluidona, pirimisulfan y profluazol; herbicidas de sulfonamida tales como asulam, carbasulam, fenasulam y orizalina; herbicidas antibióticos tales como bilanafos; herbicidas de ácido benzoico tales como clorambeno, dicamba, 2,3,6-TBA y tricamba; herbicidas de ácido pirimidiniloxibenzoico tales como bispiribac y piriminobac; herbicidas de ácido pirimidiniltiobenzoico tales como piritiobac; herbicidas de ácido ftálico tales como clortal; herbicidas de ácido picolínico tales como aminopiralid, clopiralid y picloram; herbicidas de ácido quinolincarboxílico tales como quinclorac y quinmerac; herbicidas de arsénico tales como ácido cacodílico, CMA, DSMA, hexaflurato, MAA, MAMA, MSMA, arsenita de potasio y arsenita de sodio; herbicidas de benzoilciclohexanodiona tales como mesotriona, sulcotriona, tefuriltriona y tembotriona; herbicidas de alquilsulfonato de bexofuranilo tales como benfuresato y etofumesato; herbicidas de carbamato tales como asulam, carboxazol, clorprocarb, diclormato, fenasulam, carbutilato y terbucarb; herbicidas de carbanilato tales como barban, BCPC, carbasulam, carbetamida, CEPC, clorbufam, clorprofam, CPPC, desmedifam, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etilo, profam y swep; herbicidas de ciclohexeno de oxima tales como aloxidim, butroxidim, cletodim, cloproxidim, cicloxidim, profoxidim, setoxidim, tepraloxidim y tralcoxidim; herbicidas de ciclopropilisoxazol tales como isoxaclortol e isoxaflutol; herbicidas de dicarboximida tales como benzfendizona, cinidon-etilo, flumezina, flumiclorac, flumioxazina y flumipropina; herbicidas de dinitroanilina tales como benfluralina, butralina, dinitramina, etalfluralina, flucloralina, isopropalina, metalpropalina, nitralina, orizalina, pendimetalina, prodiamina, profluralina y trifluralina; herbicidas de dinitrofenol tales como dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, DNOC, etinofeno y medinoterb; herbicidas de éter difenilo tales como etoxifeno; herbicidas de éter nitrofenilo tales como acifluorfeno, aclonifeno, bifenox, clometoxifeno, clornitrofeno, etnipromid, fluorodifeno, fluoroglocofeno, fluoronitrofeno, fomesafeno, furiloxifeno, halosafeno, lactofeno, nitrofeno, nitrofluorfeno y oxifluorfeno; herbicidas de ditiocarbamato tales como dazomet y metam; herbicidas alifáticos halogenados tales como alorac, cloropon, dalapon, flupropanato, hexacloroacetona, yodometano, bromuro de metilo, ácido monocloroacético, SMA y TCA; herbicidas de imidazolinona tales como imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquina e imazetapir; herbicidas inorgánicos tales como sulfamato de amonio, bórax, clorato de calcio, sulfato de cobre, sulfato ferroso, azida de potasio, cianato de potasio, azida de sodio, clorato de sodio y ácido sulfúrico; herbicidas nitrito tales como bromobonilo, bromoxinilo, cloroxinilo, diclobenilo, yodobonilo, ioxinilo y piraclonilo; herbicidas organofosforosos tales como amiprofos-metilo, anilofos, bensulida, bilanafos, butamifos, 2,4-DEP, DMPA, EBEP, fosamina, glufosinato, glifosato y piperofos; herbicidas fenoxi tales como bromofenoxima, clomeprop, 2,4-DEB, 2,4-DEP, difenopenteno, disul, erbon, etnipromida, fenteracol y trifopsima; herbicidas fenoxiacéticos tales como 4-CPA, 2,4-D, 3,4-DA, MCPA, MCP A-tioetilo y 2,4,5-T; herbicidas fenoxibutíricos tales como 4-CPB, 2,4-DB, 3,4-DB, MCPB y 2,4,5-TB; herbicidas fenoxipropiónicos tales como cloprop, 4-CPP, diclorprop, diclorprop-P, 3,4-DP, fenoprop, mecoprop y mecoprop-P; herbicidas ariloxifenoxipropiónicos tales como clorazifop, clodinafop, clofop, cihalofop, diclofop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fentiaprop, fluazifop, fluazifop-P, haloxifop, haloxifop-P, isoxapirifop, metamifop, propaquizafop, quizalofop, quizalofop-P y trifop; herbicidas fenilendiamina tales como dinitramina y prodiamina; herbicidas de pirazolilo tales como benzofenap, pirazolinato, pirasulfotole, pirazoxifeno, piroxasulfona y topramezona; herbicidas de pirazoliiplpietiil tales como fluazolato y píraflufeno; herbicidas de piridaziiie tales como credazina, piridafol y piridato; herbicidas de pyridazitiotte tales como brompirazon, cloridazon, dimidazon, flufenpir, metflurazon, norflurazon, oxapirazon y pidanon; herbicidas de piridina tales como aminopiralid, cliodinato, clopiralida, ditiopir, fluroxipir, haloxidina, picloram, picolinafeno, piriclor, tiazopir y triclopir; herbicidas de pirimidinediamitie tales como ¡primidam y tioclorim; herbicidas de amonio cuaternario tales como ciperquat, dietamquat, difenzoquat, diquat, morfamquat y paraquat; herbicidas de tiocarbamato tales como butilato, cicloato, di-alato, EPTC, esprocarb, etiolato, isopolinato, metiobencarb, molinato, orbencarb, pebulato, prosulfocarb, piributicarb, sulfalato, tiobencarb, tiocarbazil, tri-alato y vernolato; herbicidas de tiocarbonato tales como dimexano, EXD y proxano; herbicidas de tiourea tales como metiuron; herbicidas de triazina tales como dipropetrina, triaziflam y trihidroxitriazina; herbicidas de clorotriazina tales como atrazina, clorazina, cianazina, ciprazina, eglinazina, ipazina, mesoprazina, prociazina, proglinazina, propazina, sebutilazina, simazina, terbutilazina y trietazina; herbicidas de metoxitriazina tales como atraton, metometon, prometon, secbumeton, simeton y terbumeton; herbicidas de metiltiotriazina tales como ametrina, aziprotrina, cianatrina, desmetrina, dimetametrina, metoprotrina , prometrina, simetrina y terbutrina; herbicidas de triazinona tales como ametridiona, amibuzina, hexazinona, isometiozina, metamitron y metribuzina; herbicidas de triazol tales como amitrol, cafenstrol, epronaz y flupoxam; herbicidas de triazolona tales como amicarbazona, bencarbazona, carfentrazona, flucarbazona, propoxicarbazona, sulfentrazona y tiencarbazona-metilo; herbicidas de triazolopirimidina tales como cloransulam, diclosulam, florasulam, flumetsulam, metosulam, penoxsulam y piroxsulam; herbicidas de uracilo tales como butafenacil, bromacil, flupropacil, isocil, lenacil y terbacil; 3-feniluracilos; herbicidas urea tales como benztiazuron , cumiluron, cicluron, dicloralurea, diflufenzopir, ¡sonoruron, isouron, metabenztiazuron, monisouron y nowron; herbicidas de fenilurea tales como anisuron, buturon, clorbromuron, cloreturon, clorotoluron, cloroxuron, daimuron, difenoxuron, dimefuron, diuron, fenuron, fluometuron, fluotiuron, isoproturon, linuron, metiuron, metildimron, metobenzuron, metobromuron , metoxuron, monolinuron, monuron, neburon, parafluron, fenobenzuron, siduron, tetrafluron y herbicidas de pirimidinilsulfonilurea tales como amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuron, clorimuron, ciclosulfamuron, etoxisulfuron, flazasulfiron, flucetosulfuron, flupirsulfuron, foramsulfuron, halosulfuron, imazosulfiron, mesosulfuron, nicosulfuron, ortosulfamuron, oxasulfuron, primisulfuron, pirazosulfuron, rimsulfuron, sulfometuron, sulfosulfuron y trifloxisulf uron ; herbicidas de triazinilsulfonilurea tales como clorsulf uron , ci nosu lf u ron , etametsulfuron , yodosulfuron , metsulfuron, prosulfuron, tifensulfuron, triasulfuron, tribenuron, triflusulfuron y tritosulfuron; herbicidas de tiadiazolilurea tales como butiuron, etidimuron, tebutiuron, tiazafluron y tidiazuron; y herbicidas no clasificados tales como acrolein, alcohol alílico, azafenidina, benazolin, bentazona, benzobiciclon, butidazol, cianamida de calcio, cambendiclor, clorfenaco, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cinmetilina, clomazona, CPMF, cresol, orto-diclorobenceno, dimepiperato, endotal, fluoromidina, fluridona, flurocloridona, flurtamona, flutiacet, indanofan, metazol, isotiocianato de metilo, nipiraclofeno, OCH, oxadiargil, oxadiazon, oxaziclomefona , pentaclorofenol , pentoxazona, acetato de fenilmercurio, pinoxaden, prosulfalina, piribenzoxima, piriftalida, quinoclamina, rodetanilo, sulglicapina, tidiazimina, tridifano, trimeturon, tripropindan y tritac.
Antes de que pueda ser usado o vendido comercialmente un insecticida, dicha composición pasa por procesos de evaluación prolongados por diferentes autoridades gubernamentales (locales, regionales, estatales, nacionales, e internacionales). Los requerimientos voluminosos de datos son especificados por las autoridades regulatorias y deben de ser atendidos a través de la generación de datos y presentación por los registradores del producto o por otros a nombre del registrador del producto. Estas autoridades gubernamentales ahora revisan dichos datos y si es concluida una determinación de seguridad, proporcionan al usuario potencial y/o vendedor la aprobación del registro del producto. Posteriormente, en esa localidad en donde es concedido y soportado el registro del producto, dicho usuario y/o vendedor puede utilizar y/o vender dicho compuesto.
Cualquier teoría, mecanismo de operación, prueba, o descubrimiento aquí manifestado significa que mejora adicionalmente el entendimiento de la presente invención y no pretende hacer que la presente invención sea dependiente de manera alguna de dicha teoría, mecanismo de operación, prueba, o descubrimiento. Deberá quedar entendido que aunque el uso de la palabra preferentemente, preferiblemente o preferido en la descripción anterior indica que la característica de esta manera descrita puede ser más deseable, sin embargo, puede no ser necesaria y las modalidades que carecen de la misma pueden ser contempladas como que se encuentran dentro del alcance de la presente invención, siendo definido el alcance por las reivindicaciones siguientes. Al leer las reivindicaciones se pretende que cuando aparecen palabras tales como "un", "uno", "al menos uno", "al menos una porción" son utilizadas ahí sin intención de limitar la invención reivindicada solamente una partida a menos que se manifieste específicamente lo contrario en la reivindicación. Además, cuando el lenguaje "por lo menos una porción" y/o "una porción" es utilizado la partida puede incluir una porción y/o la partida completa a menos que se manifieste específicamente lo contrario. Aunque la presente invención ha sido ilustrada y descrita en detalle en los dibujos y las descripciones anteriores, la misma deberá ser considerada como ilustrativa y no restrictiva en su carácter, siendo entendido que solamente las modalidades seleccionadas han sido mostradas y descritas y que todos los cambios, modificaciones y equivalentes que se encuentren dentro del espíritu de la presente invención como aquí se define o por cualesquiera de las siguientes reivindicaciones son deseadas para ser protegidas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un método, el cual comprende: proporcionar una composición que incluye una primera proporción entre estereoisómeros de un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I): en donde X representa N02, CN o COOR4; L representa un enlace sencillo o R1, S y L tomados juntos representan un anillo de 4, 5 ó 6 miembros; R1 representa (C1-C4) alquilo; R2 representa metilo, etilo, flúor, cloro o bromo y R3 representa hidrógeno; n es 1 cuando L representa un .enlace sencillo y es 0 cuando R1, S y L tomados juntos representan un anillo de 4, 5 ó 6 miembros; Y representa (C1-C4) haloalquilo, F, Cl, Br, o I; y R4 representa (C1-C3) alquilo; y calentando la composición de una manera efectiva para producir una segunda proporción diferente entre los estereoisómeros.
2. El método tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque L representa un enlace sencillo y el compuesto incluye la siguiente estructura: en donde X representa N02, CN o COOR4; R1 representa (C -C4) alquilo; R2 representa metilo, etilo, flúor, cloro o bromo y R3 representa hidrógeno; Y representa (C1-C4) haloalquilo, F, Cl, Br, o I; y R4 representa (C1-C3) alquilo.
3. El método tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R , S y L tomados juntos forman un anillo de 5 miembros y n es 0 y el compuesto incluye la siguiente estructura: en donde X representa N02, CN o COOR4; Y representa (C-1-C4) haloalquilo, F, Cl, Br, o I; y R4 representa (C1-C3) alquilo.
4. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque X representa N02 o CN, Y representa -CF3, y R2 representa metilo o etilo.
5. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la composición incluye además un espinosin seleccionado del grupo consistente de espinetoram, espinodad y mezclas de los mismos.
6. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el calentamiento se realiza en un mínimo de aproximadamente 50°C desde aproximadamente cuatro hasta aproximadamente setenta y dos horas.
7. Un método, el cual comprende: proporcionar una composición que incluye una mezcla estereoisomérica de un compuesto que tiene la siguiente estructura: en donde X representa N02, CN o COOR4; R1 representa (C1-C4) alquilo; R2 representa metilo, etilo, flúor, cloro o bromo y R3 representa hidrógeno; Y representa (C1-C4) haloalquilo, F, Cl, Br, o I; R4 representa (C1-C3) alquilo; y la mezcla es definida por un primer par de diastereómeros y un segundo par de diastereómeros; y el calentamiento de la composición para convertir al menos una porción del segundo par de diastereómeros al primer par de diastereómeros.
8. El método tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque el calentamiento se lleva a cabo en un mínimo de aproximadamente 50°C desde aproximadamente cuatro hasta aproximadamente setenta y dos horas.
9. El método tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque la composición incluye un espinosin seleccionado del grupo consistente de espinetoram, espinodad y mezclas de los mismos.
10. Una composición que comprende una mezcla estereoisomérica de {1 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida definida por un primer par de diastereómeros y un segundo par de diastereómeros, en donde el primer y segundo pares de diastereómeros están presentes en una proporción de por lo menos 3:1.
11. La composición tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el primer y segundo pares de diastereomeros están presentes en una proporción de aproximadamente 3:1 a 100:1.
12. La composición tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el primer y segundo pares de diastereomeros están presentes en una proporción de aproximadamente 3:1 a 40:1.
13. La composición tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el primer par de diastereomeros, es definido por {(R)-1 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}-(R)-(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida y {(S)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}-(S)-(metil)óxido-Á4-sulfanilidencianamida y el segundo par de diastereomeros es definido por {(R)-1 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}-(S)-(metil)óxido-Á -sulfanilidencianamida y {(S)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}-(R)-(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida.
14. La composición tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque comprende además un spinosyn seleccionado del grupo consistente de spinetoram, spinosad y mezclas de los mismos.
15. La composición tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque la proporción en peso, entre la {1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}(metil)óxido-A4-sulfanilidencianamida y el spinosyn es de aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:3.
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