MX2011002930A - Metodo optico para la deteccion de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
Metodo optico para la deteccion de la enfermedad de alzheimer.Info
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Abstract
El presente tema se relaciona con un método de formación de imágenes óptico no invasivo para monitorizar episodios temprano patológicos específicos para la enfermedad de Alzheimer (AD), como el desarrollo, cantidad y ubicación de placas amiloides. La capacidad de monitorizar los episodios proporciona una base, entre otras cosas, para terapias potenciales de diagnóstico, pronóstico y evaluación de AD. Además, el presente tema introduce novedosos métodos para tratar la AD y dolencias retinales asociadas con AD. La detección de placas Aß en cerebros vivos es sumamente limitada, sobre todo a una alta resolución; por lo tanto, la presente invención se basa en estudios que se concentran en los ojos como una alternativa al tejido derivado del cerebro que puede ser procesado gráficamente, directamente, reiterativamente y no invasivamente.
Description
METODO ÓPTICO PARA LA DETECCIÓN DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
CAMPO DE LA INVENCIÓN
El presente tema se relaciona con métodos para la monitorización no invasiva de episodios patológicos tempranos específicos contra la enfermedad de Alzheimer, e incluye métodos y sistemas para el diagnóstico, tratamiento, pronóstico y evaluación de respuesta al tratamiento contra AD.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Todas las publicaciones aquí se incorporan por referencia al mismo grado como si cada publicación individual o solicitud de patente son específicamente e individualmente indicadas para incorporarse por referencia. La descripción que sigue incluye la información que puede ser útil en la comprensión de la presente invención. No es una admisión que cualquiera de la información se proporciona aquí la técnica anterior o relevante para la invención actualmente reivindicada, o que cualquier publicación específicamente o implícitamente referido es la técnica anterior.
La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus iglas en inglés) es una enfermedad neurodegenerativa dependiente de la edad común y devastadora, la patología de cerebro de AD
se caracteriza por la acumulación común de productos proteolíticos de la proteína precursora amiloide (APP) , amiloide - ß péptidos (?ß) , que forman agregados extracelulares placas ?ß conocidas como. Se cree que estas placas contribuyen a actividades celulares interrumpidas y comunicación en el cerebro, dando como resultado a la inflamación neurotóxica y la muerte neuronal [2,3]. Formación de imágenes molecular, que permite una monitorización no invasiva de procesos patológicos en pacientes vivos, tiene el potencial para potenciar la detección y la comprensión de eficacia de fármaco y enfermedad. En consecuencia, los grandes esfuerzos han sido invertidos en la herramienta en vías de desarrollo para permitir la detección no invasiva de placas amiloides a través del cráneo de pacientes vivos con AD , y modelos experimentales en animal [4-9]; sin embargo, la monitorización no invasiva de placas amiloides todavía desafía clínicamente y de la disponibilidad limitada a la alta resolución [10-12]. Formación de imágenes óptica constituye una herramienta potente, de alta resolución y específica para formación de imágenes in vivo, como recientemente demostrado usando la microscopía de multifoton para procesar gráficamente placas ?ß in vivo en el cerebro de ratón vía lado a lado una ventana [13] craneal. El presente tema plantea un enfoque alternativo y
no invasivo en humanos para procesar gráficamente la retina de Pacientes con AD por modalidades ópticas, a condición de que las placas ?ß desarrollen en las retinas de estos pacientes y compartan propiedades similares con aquellos en el cerebro.
APP es extensamente expresado para en las células de ganglio retínales (RGCs), una consecuencia del sistema nervioso central (SNC) , y es transportado a la membrana plasmática axonal y los terminales nerviosos vía lado a lado el nervio óptico [14] . La formación de placas en la retina vino recientemente bajo la investigación, sobre todo en dos trastornos neurodegenerativos relacionados: degeneración vascular relacionada de edad avanzada (AMD, por sus iglas en inglés) y glaucoma [50 - 53]. Es confuso si las placas ?ß se encuentran en la retina en temprano o la etapa tardía de Pacientes con AD. Pruebas pasadas puntiagudas a la presencia de ?ß - placas en retinas de glaucoma y pacientes AMD y sus modelos experimentales en roedores. Por ejemplo, la deposición de ?ß en la capa RGC se ha reportado en pacientes de glaucoma [50, 51]. En modelos experimentales del glaucoma, apoptosis de RGCs se 'ha asociado con la acumulación de ?ß - péptidos, y los agentes que apuntan con especificidad de objetivo su formación se muestran para ejercer la actividad neuroprotector [52]. En pacientes AMD, los depósitos de ?ß
se encuentran en drusen que guardó correlación con la ubicación de fotoreceptores que degeneran y células de epitelio pigmentario retinal [53].
En Drosophila el modelo transgénico de AD, basado en la expresión apuntada con especificidad de objetivo de APP de humano mutado y presenilin (PS) genes, la inmunorreactividad de ?ß se encuentra en el ojo compuesto, y conjuntamente con la degeneración fotorreceptora retinal [15] . Un estudio reciente ?ß demostrado deposita en la capa de fibra nerviosa retinal (NFL) y capa de célula de ganglio (GCL) en ratones transgénicos de AD a una fase avanzada de la enfermedad (más tarde que 10 meses de edad) . Los depósitos de ?ß son correlacionados adicionalmente con la neurodegeneración del RGCs y con la activación microglial [16].
A pesar de esta investigación alentadora, allí permanece una necesidad en la técnica para sistemas y métodos para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de AD. El presente tema cumple estas necesidades descubriendo la presencia de placas. ?ß en retinas de ojos después de la muerte de Pacientes con AD. Usando ratones que expresan para mutó formas de APP de humano y genes PSl (APPswe/PSldE9 , referido a aquí como AD ratones-Tg) , el presente tema también proporciona pruebas que describen el temprano la formación de placas ?ß en la retina antes de
su manifestación en el cerebro. Más aún, el presente tema identifica una terapia inmunitariamente basada, usando un agonista débil de un péptido derivado de mielina cargado en células dendríticas [17, 18], efectivo en reducir placas ?ß en los cerebros de ratón y retinas de AD ratones-Tg. Finalmente, el tema demostrado que la inyección sistémica de curcumina (diferuloylmethane) , un compuesto natural que liga y marca placas ?ß [19, 20], en animales en vivo permite la visualización de alta resolución y específica no invasiva de placas ?ß en la retina. El presente tema muestra métodos que, por primera vez, permiten placas ?ß para detectarse por cantidad y ubicación, y ser repetidamente contados y monitorizaron en el en tiempo real en la retina de mamíferos de AD.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las modalidades e emplificantes se ilustran en figuras referidas. Es conceptualizado que las modalidades y figuren descrito aquí se consideran ilustrativos en vez de restrictivo.
La Figura 1 representa la deposición de ?ß retinal en la retina de AD ratones-Tg visualizados por curcumina. Las Figuras la-lf representan imágenes del cerebro cryosections de AD de 9 meses-Tg (Figuras la - le) y sin Tg (peso) (Figura lf) ratones teñidos con el anticuerpo de
?ß no humano , y curcumina la co-localización ex vivo, indicador de la placa de ?ß que tiñe por ambos métodos de detección. Las Figuras Id y le representan imágenes de amplificación más elevadas de la placa que el patrón tinción de presentado para cada Figura de canal lf no muestra a ningunas pruebas para ?ß no humano doble positivo .plaques y curcumina en el sin Tg (peso) ratón. Los núcleos celulares son marcados por el DAPI (azul) . Trepar la barra = ???µp?. Las Figuras lg-lj son imágenes representativas de los soportes completos retínales de AD de 10 meses-Tg (n=27) y sin Tg (peso) ratones (n=18) teñido con el anticuerpo anti-?ß y curcumina ex vivo. La formación de placas ?ß (las manchas amarillas de los canales rojos y verdes superpuestos) es demostrada en varias diferentes capas retínales: la Figura lg representa la Capa Plexiforme IPL-interna, la Figura lh representa Capas Plexiformes Nuclear/OPL-Outer INL-internas , y la Figura li representa la Capa Nuclear ONL-externa. La Figura 1J muestra que las placas ?ß son esencialmente ausentes en el sin Tg (peso) ratones. (Figura lg y 1j , disminuya la hilera). Las imágenes de amplificación más elevadas para canales separados demuestran patrones que tiñen la placa con ambos procedimientos. Trepar barras = 5µp?. Las Figuras lk-ln representan cryosections sagital ocular completo teñido
con curcumina in vivo, seguida del anticuerpo de ?ß no humano y DAPI ex vivo. En Figuras lk-lm, las placas ?ß se detectan en la mayor parte de capas retinales y en la coroide en AD de 10 meses ratones-Tg. En la Figura ln las placas ?ß son no detectables en la retina y la coroide del sin Tg (peso) ratones. Trepar la barra = 20µp?
La Figura 2 representa placas ?ß en la retina de humano de los pacientes de enfermedad de Alzheimer. Las Figuras 2a y 2b son imágenes representativas de la retina de soporte completo de humano de un Paciente de 87 años con AD después de teñir con Sudán B negro para eliminar señales de autofluorescencia no específicas, y siguiente curcumina tinción ex vivo (las placas marcadas por curcumina se indican por flechas blancas). Trepar barras = ??µp?. Los núcleos celulares son marcados por el DAPI (azul) . Las Figuras 2c y 2do muestran imágenes de amplificación más elevadas de la retina de soporte completo de humano de un Paciente de 65 años con AD siguiente Sudán B negro que tiñe (puntos negros para la tinción de Sudán), y luego tinción de curcumina (la placa marcada por curcumina se indica por la flecha blanca) . Trepar barras = 5µp?. Las Figuras 2e-2g proporcionan ejemplos adicionales de placas positivas para curcumina en retinas de una serie de pacientes humanos de 65 a 90 años con AD. Las Figuras 2h-2j son imágenes
representativas de retinas de soporte completo de humano de 65 y pacientes humanos de 87 años con AD teñido- con anticuerpos de ?ß no humanos seguidos de Sudán tratamiento B Negro a varias profundidades retínales (para incluir RGC e IPL) . La Figura 2 i representa una imagen de amplificación más elevada de la placa retinal . la morfología de placa de ?ß es similar a esto descubierto en las retinas de ratón y cerebros . Trepar barras = 5µp?. Las Figuras 2k-2m representan la tinción subsecuente de las mismas retinas de humano con curcumina, que revela que las placas son selectivamente colabeled con anticuerpos de ?ß de humano y curcumina (imágenes de hilera inferiores para canales separados) . La Figura 2n representa la doble tinción con anticuerpos de ?ß de humano y curcumina en el soporte completo retinal de humano non-AD después de la muerte no mostrando ningunas ' señales de placas ?ß (imágenes de hilera inferiores para canales separados) . Trepar, barras = 5µp?.
La Figura 3 representa formaciones de placa de ?ß retínales de ratón en el presintomático temprano etapa y acumulación durante la progresión de la enfermedad. Siguiente inyecciones de curcumina por vía intravenosa en la vena de cola, las placas ?ß son visibles en AD-Tg retinas de ratones y cerebros. Las Figuras 3a-3n son
imágenes de saliente de eje Z representativas de retinas de soporte completo de AD-Tg (n=18) y sin Tg (peso; n=10) ratones a diversos años; las Figuras 3a-3d representan AD de 2.5 meses-Tg ratón, con la Figura 3a exposición de la presencia de placas en la retina y Figura 3b exposición de la validación de la placa de ?ß que tiñe usando el anticuerpo no humano específico ex vivo en la misma ubicación (la co-localización de curcumina y anticuerpo de ?ß en el amarillo) . Trepar barras =10µp?. Las Figuras 3c y 3er muestran que ningunas placas se detectan en el hipocampo cerebral y corteza. Trepar barras = ???µp?. Las Figuras 3e-3h representan AD de 5 meses-Tg ratón, con la Figura 3e representación de la presencia de placas en la retina y Figura 3f siguiente el anticuerpo de ?ß específico que tiñe ex vivo. Trepar barras =10µ??. Las Figuras 3g y 3h muestran la detección de placas en el cerebro. Trepar barras = 50µ??. Las Figuras 3i-3k representan AD de 9 meses-Tg ratón, con la Figura 3i exposición de múltiples placas en la retina y Figuras 3j y placas de exposición de 3k en el cerebro. Trepar barras (i) = ??µ?? y (j, k) = 50µp\. Las Figuras 31-3n representan AD de 17 meses-Tg ratón, con la Figura 31 exposición de diversas placas en la retina y Figuras 3 m y 3n exposición de placas en el cerebro. Trepar barras (i) = ??µp? y (m; n) =100µp\. Las Figuras 3o-3q representan el
sin Tg de 9 meses (peso) ratón, con la Figura 3o no mostrando ningunas placas en la retina y Figuras 3 puntos y 3q no mostrando ningunas placas en el cerebro. Trepar barras (o) = ??µp? y (p, q) =100µ??.
La Figura 4 representa disminuyó placas ?ß en la retina de AD ratones-Tg siguiente la vacunación basada en la célula dendrítica. Las Figuras 4a-4g son imágenes de , saliente de eje Z representativas de. retinas de soporte completo de ratones de 10 meses, las Figuras 4a-4c muestran AD PBS-tratado-Tg control de ratón, las Figuras 4d-4f muestran vacunó AD-Tg ratón, y la Figura 4g muestra el sin Tg (peso) ratón teñido ex vivo con curcumina y anticuerpos de ?ß no humanos. Las Figuras 4b y 4c, y las Figuras 4e y 4f representan imágenes de canal separadas para curcumina y mareaje de anticuerpos anti-?ß en la retina. Trepar barras = ??µp?. La Figura 4ta es una ilustración de 12 regiones alrededor del disco óptico (indicado por rectángulos 1-12) representación del área recubierta para análisis cuantitativos de placas en los soportes completos retínales (n=4 ratones por grupo; dos retinas por ratón) . Trepar la barra = 200µp?. La Figura 4i representa la disminución en la cantidad de placa, observada en las retinas de AD ratones-Tg sometidos a tratamiento con la vacunación immunebased comparando con controles PBS-tratados (prueba t de Student; P=0.0028) .
La Figura 4j representa una disminución en el área de placa media, observada en las retinas de AD vacunado ratones-Tg comparando con sus controles (prueba t de Student P=0.0002). La Figura 4k muestra que la reducción significativa en el área total recubierta por placas también es detectada en el hipocampo cerebral y la corteza de los mismos ratones siguiente la vacunación inmunitariamente basada '(prueba t de Student P=0.0085). Las barras de error en cada panel representan SEM.
La Figura 5 representa formación de imágenes in vivo de placas marcadas por curcumina en AD-Tg retinas de ratón. La Figura 5a-5c es imágenes de saliente de eje Z representativas incorporadas de los soportes completos retínales de AD no perfundido-Tg contra el sin Tg (peso) ratones (10 meses), siguiente curcumina por vía intravenosa o administración PBS in vivo (los vasos sanguíneos se indican por flechas rojas) . La Figura 5a muestra que las placas ?ß son visibles (indicado por flechas blancas) en AD-Tg retinas de ratón siguiente la inyección por vía intravenosa de curcumina (n-6) . La Figura 5b muestra que las placas son no detectables en las retinas de AD ratones-Tg después de la inyección por vía intravenosa de PBS (n=5) . La Figura 5c muestra que las placas son no detectables en las retinas de sin Tg (peso) ratones siguiente la inyección por vía intravenosa
de curcumina (n=5) . La Figura 5d es una imagen de saliente de eje Z confocal representativa, usando tres canales y sagital / guirnalda secciones virtuales, demostrando placas ?ß (placas dentro los vasos indicados con flechas blancas) , teñido con anticuerpos de ?ß no humanos, en la parénquima y dentro los vasos sanguíneos de AD-Tg el soporte completo retinal de ratón. Las Figuras 5e y 5f representan imágenes capturadas usando un microscopio de fluorescencia con el sistema de formación de imágenes espectral AOTF-con-base, y analizado y visualizado por software de clasificación y segmentación. En la Figura 5e, placas ?ß (en el blanco) y vasos sanguíneos (indicado por flechas), son visibles en un soporte completo retinal teñido in vivo con curcumina y procesado gráficamente a un canal individual (excepto. 562/40 niri; em. 624/40 nm) . La Figura 5f representa una imagen espectralmente secreta usando la firma óptica (OS) específico para placas ?ß marcadas con curcumina en el mismo monte completo retinal y región. Las placas ?ß se muestran en el pseudocolor (indicado por flechas blancas) y todo el tejido de no placa está en el pseudocolor verde. Trepar barras = ??µp?. Las Figuras 5g-5j son imágenes siguiente una inyección individual de curcumina, donde las placas (indicado con flechas blancas) son visibles en AD en vivo-Tg retinas de ratón (n=4) por la
emisión de la luz siguiente la excitación con una fuente espectralmente controlada. (la longitud de onda de 546/15 nm) . Las Figuras 5i y 5j son imágenes de amplificación más elevadas, donde las placas son generalmente detectadas en áreas cerca del disco óptico y el tamaño de placa promedio es compatible con lo observado en las retinas de soporte completo (ex vivo) . La Figura 5k no muestra ningunas placas detectadas en el sin Tg (peso) ratones (n=4) por vía intravenosa inyectado con curcumina.' Trepar barras (g, k) = lOO m, y ( -j) = ??µp?. 23.
La Figura 6 representa un diagrama de flujo de un sistema de formación de imágenes espectral para diagnosticar, pronosticar, y analizar placas ?ß de acuerdo con una modalidad de la presente invención.
La Figura 7 representa un diagrama de flujo de un sistema de formación de imágenes espectral para diagnosticar, pronosticar y/o analizar placas ?ß de acuerdo con una modalidad de la presente invención.
La Figura 8 representa imágenes de alta resolución de pequeñas placas retínales (generalmente <1 Dm en el diámetro) , que se. encuentran para provenir del gen de APP de ratón endógeno. Las imágenes son de un Sin Tg ,de 10 meses (peso) la retina de ratón.
La Figura 9 representa imágenes de AD en vivo-Tg y
Sin Tg (peso) retinas de ratón mostrando curcumina placas teñidas en el AD-Tg retina, y la carencia de curcumina placas teñidas en el Sin Tg (peso) retina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Todas las referencias citadas aquí se incorporan por referencia en su totalidad como si completamente establecido. A menos que se defina otra cosa, los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entendido por el experto común en la técnica a la cual esta invención pertenece. Los libros Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3a ed. , J. Wiley & Sons (Nueva York, NY 2001); March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanis s and Structure 5a ed. , J. Wiley & Sons (Nueva York, NY 2001); y Sambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3a ed. , Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2001), proporcionan un experto en la técnica con una guía general de muchos de los términos usados en la presente solicitud .
Un experto. en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí, que podría usarse en la práctica- de la presente invención. En efecto, la presente invención es.de ninguna
manera limitada con los métodos y materiales descritos.
Las palabras "administración" y/o "administrar", como se utiliza aquí refiérase a cualquier ruta para administrar una composición farmacéutica a un paciente. Las rutas de la administración pueden incluir peroral no invasivo (a través de la boca), tópico (piel), a través de la mucosa (nasal, bucal/sublingual, vaginal, ocular y rectal) y rutas de inhalación, así como rutas parenterales , y otros métodos saben en la técnica. Parenteral se refiere a una ruta de administración que generalmente se asocia con la inyección, incluyendo intraorbital , infusión, intraarterial , intracarótida , intracapsular , intracardíaca , intradérmica , intramuscular, intraperi toneal , intrapulmonar, intramedular , intrasternal , intratecal, intrauterino, intravenoso, subaracnoideo , subcapsular, subcutáneo, a través de la mucosa, o transtraqueal . Vía lado a lado la ruta parenteral, las composiciones pueden tener formas de soluciones o suspensiones para la infusión o para la inyección, o como polvos liofilizados .
La palabra "la Enfermedad de Alzheimer", como se utiliza aquí se refiere a toda forma de demencia, identificada como un trastorno cognoscitivo degenerativo y terminal. La enfermedad puede ser estática, el resultado de una lesión cerebral global exclusiva, o
progresiva, disminución dando como resultado a largo plazo en la función cognoscitiva debida de dañar o enfermedad en el cuerpo más allá lo que podría esperarse de envejecer normal.
La palabra "Degeneración vascular relacionada con la Edad", como se utiliza aquí se refiere a es una enfermedad en adultos de mayor edad que da como resultado una pérdida de la visión en el centro del campo visual (la mácula) debido de dañar a la retina.
La palabra "Cataratas", como se utiliza aquí se refiere a nublar que desarrolla en el lente cristalino del ojo o en su envoltura, que varía en el grado del leve para completar la opacidad y obstruyendo la vía de luz. Temprano en el desarrollo de la catarata relacionada con la edad la energía del lente puede aumentarse, causando la miopía (miopía) , y yellowing gradual y la opacificación del lente pueden reducir la percepción de colores azules. Las cataratas por lo común progresan de una manera lenta para causar la pérdida de visión y ciegan potencialmente de ser no tratado.
La palabra "Marcador Fluorescente" , como se utiliza aquí se refiere a cualquier compuestos que contienen el fluróforo para unir el compuesto a otra molécula, como una proteína o ácido nucleico. Esto es generalmente llevado a cabo usando un derivado reactivo del fluoróforo
que selectivamente se une con un grupo funcional contenido en la molécula con especificidad de objetivo.
La palabra "Glaucoma" , como se utiliza aquí se refiere a un grupo de enfermedades que afectan el nervio óptico e implica una pérdida de células de ganglio retínales en un patrón característico. El glaucoma es clasificado como un tipo de la neuropatía óptica.
La palabra "Mamífero", como se utiliza aquí se refiere a cualquier miembro de la clase Mamíferoia, incluyendo, entre otras cosas, humanos y primates no humano, como chimpancés, y otros monos y especies de mono; animales de granja, como ganado, ovejas, diablos (raspatubo) , cabras y caballos; mamíferos domésticos, como perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, como ratones, ratas y cobayos, y lo similar. El término no denota una edad particular o sexo. Así, los pacientes adultos y recién nacidos, así como fetos, o masculino o femenino, pretenden incluir dentro del alcance de este término.
La palabra "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza aquí se refiere a aquella cantidad que tiene capacidad de lograr resultados beneficiosos en un mamífero que se somete a tratamiento. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse en una base individual y puede basarse, al menos parcialmente, en la
consideración de las características fisiológicas del mamífero, el tipo de sistema de administración o método terapéutico usado y el período de tiempo de administración con relación a la progresión de la enfermedad, trastorno o afección que se somete a tratamiento .
Las palabras M tratar," "tratando" y "tratamiento" como se utiliza aquí se refieren tanto a tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, donde el objeto debe impedir o reducir la velocidad (disminuyen) la afección patológica apuntada con especificidad de obj.etivo, enfermedad o trastorno aun- si el tratamiento es por último fracasado. Aquellos en la necesidad del tratamiento pueden . incluir a aquellos ya con el trastorno así como los propensos para tener el trastorno o aquellos en quien el trastorno debe evitarse.
La deposición ß-amiloide es principal para la neuropatología de AD y un sello clave de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la monitorizacion de placas ?ß' en los cerebros de pacientes de Alzheimer vivo y animales es limitada por la resolución actual y la especificidad de MRI y MASCOTA, y un diagnóstico definido de la u otra dolencia de Alzheimer o afección caracterizada por la formación de placas ?ß sólo es posible después de la
autopsia de tejido cerebral al moni torizar cantidad y distribución de placas y enredo. Por lo tanto, desarrollar medios de identificar placas in vivo es esencial para el diagnóstico así como para la evaluación de la progresión de la enfermedad en respuesta a terapias .
El presente tema establece la formación de placas ?ß retínales en mamíferos y muestra un método para identificarse, cuanti ficación, y formación de imágenes de la placa de ?ß retinal . El presente tema puede incorporarse para pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia, y otros estados clínicos y dolencias caracterizadas por la formación de placas ?ß . Más aún, el presente tema descubierto que la formación de placas ?ß en la retina de Pacientes con AD precedido su apariencia en el cerebro. En consecuencia, el presente tema describe un método para temprano el diagnóstico de AD en un mamífero que comprende las etapas de administrar un marcador fluorescente al paciente para teñir placas ?ß en la retina, y procesar gráficamente la retina del paciente con un sistema de formación de imágenes óptico para identificar péptidos ?ß teñidos.
Otra modalidad del presente tema muestra un método para pronosticar AD en mamíferos cuantificando el aumento o disminuya de placas ?ß en la retina de pacientes antes
y después del tratamiento. El método para el pronóstico comprende las etapas de administrar un marcador fluorescente al paciente para .teñir placas ?ß en la retina y procesar gráficamente la retina del paciente con un sistema de formación de imágenes óptico para identificar péptidos ?ß teñidos, seguidos administrando un tratamiento de AD al paciente y permitiendo que el curso debido para el tratamiento de AD ingiera el efecto. Y, administrando de nuevo un marcador fluorescente al paciente para teñir placas ?ß en la retina después de tratamiento de AD y procesar gráficamente la retina del paciente con el sistema de formación de imágenes óptico para identificar un aumento o disminuir en péptidos ?ß teñidos .
En otra modalidad, el presente tema describe un método para tratar AD en pacientes de mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de péptidos derivados de mielina y/o el agonista de péptidos derivados de mielina al paciente en reducir la formación de, y disolver la existencia de placas ?ß .
El presente tema también descubre la utilidad en métodos que describen para mejorar la vista en pacientes de mamífero que contienen placas ?ß retínales, que comprende las etapas de administrar una cantidad
terapéuticamente efectiva de péptidos derivados de mielina y/o, el agonista de péptidos derivados dé mielina al paciente. El método para mejorar la vista puede ser aplicable para pacientes con AD, demencia, u otros estados clínicos y dolencias caracterizadas por la formación de placas ?ß, como Degeneración vascular relacionada con la Edad (AMD), y glaucoma.
En otras modalidades el tema describe que las placas ?ß se encuentran en la retina de mamíferos y pueden utilizarse para analizar, pronostique y diagnostique otros estados clínicos múltiples y dolencias caracterizadas por placas ?ß retínales. El estado clínico representativo y las dolencias pueden incluir AMD y glaucoma.
Los descubrimientos adicionales identificados en el presente tema incluyen un sistema de formación de imágenes óptico para visualizar placas ?ß in vivo en la retina de no humano de mamífero y pacientes humanos. El sistema de formación de imágenes óptico incorpora el uso de' unos microscopios de fluorescencia, mercurio y lámparas de arco de xenón, una cámara CCD, un AOTF (filtros ajustables acousto-ópticos ) - aparato de adquisición de imagen espectral con base, y software de formación de imágenes de postanálisis. El sistema de formación de imágenes óptico incorpora la herramienta
anterior para proporcionar imágenes retínales de placas ?ß teñidas, proporcionando una representación pseudocromática visual de la firma espectral extraída de las imágenes sin purificar, representando el tamaño y la ubicación de los objetos de placas ?ß .
En una modalidad alternativa, el sistema de formación de imágenes óptico incorpora el uso de un es tereomicroscopio que es ajustado para visualizar fluorescencia y señales de dispersión resoluciones a más elevadas. El es tereomicroscopio puede ser ajustado con un Policromo V fuente de la luz de longitud de onda variable. En modalidades adicionales, el sistema de formación de imágenes óptico puede incorporar una cámara digital de color de MicroFire y uno o más lentes de ampliación para mejorar el detalle de imagen y la amplificación. Procesar gráficamente la adquisición es logrado y perfeccionado por segmentación de imagen de postanálisis y clasificación usando formación de imágenes del software.
En otras modalidades, el sistema de formación de imágenes óptico puede incorporarse en métodos para diagnosticar, pronosticar, y tratamiento de placas ?ß en mamíferos. Más aún, el sistema de formación de imágenes óptico puede ser aumentado con la óptica adaptable, usada para mejorar el desempeño del sistema de formación de
imágenes óptico reduciendo los efectos de rápidamente cambiar la distorsión óptica.
En aún otra modalidad, el método de tema puede utilizarse para desarrollo de medicamentos y pruebas. Como los métodos de formación de imágenes no invasivos, rápidamente reiterativos permitirían la comparación de tú a tú de diversos fármacos y diversa dosis de fármacos, el presente tema descubriría la utilidad favorable en desarrollo de medicamentos y pruebas.
Un informe anterior ha identificado la patología de
?ß en el cerebro, basado en descubrir de la acumulación de ?ß en los lentes de Pacientes con AD [31] . El estudio actual proporciona pruebas a la existencia de placas ?ß en las retinas de Pacientes con AD que podría ser especí ticamente · visualizado por curcumina, las placas ?ß se encuentran en la retina de todos los Pacientes examinados con AD, mientras que éstos no podían detectarse en los controles de non-AD. Tanto en joven así como en ratones con AD de edad avanzada, una correlación adecuada entre la patología de placa de ?ß retinal como en cerebral se observa; las placas acumuladas en una manera dependiente de la edad durante la progresión de la enfermedad, y tanto retina como cerebro mostraron la reducción de placa de ?ß como respuesta a la misma modalidad terapéutica. En general, el tejido retinal, que
comparte mucho parecido con el cerebro, puede usarse potencialmente para diagnóstico y monitorización de AD.
En el presente estudio, las placas ?ß en las retinas de los Pacientes con AD se detectan generalmente dentro de la capa RGC . En ojos de ratón de AD, las placas se observan en la mayor parte de las capas retínales y en la coroide. Las placas son evidentes del NFL al ONL, y los conglomerados de placas ?ß más a menudo se observan en las capas internas de la retina, significando la posibilidad de placa que procesa gráficamente a través de los ojos de pacientes vivos. Las retinas de ratones con AD experimentan a un aumento dependiente de la edad de la carga de placa de ?ß tanto en términos de cantidad como en términos de tamaño, similar a la acumulación dependiente de la edad de placas observadas en él cerebro. Nuestros resultados que demuestran la patología de placa retinal son consistentes con un informe reciente que revela la deposición de ?ß retinal en la correlación con inflamación retinal y degeneración en AD adulto y de edad avanzada ratones-Tg [16]. El presente tema, no sólo proporcionamos pruebas que apoyan un enlace entre la patología de placa retinal y cerebral, pero también muestre que las placas ?ß son detectables en la retina antes de su detección en el cerebro, en AD joven ratones-Tg. Somos adicionales capaz de mostrar una reducción
significativa de placas ?ß en las retinas de AD ratones-Tg siguiente la vacunación con el péptido derivado de mielina; este tratamiento así como relacionados se encuentra para ser efectivo en la atenuación de la carga de placa de ?ß en el cerebro [17,24,25]. Estas conclusiones proporcionan aquella evaluación de placas retínales se puede usar para evaluar respuestas a la terapia que reduce la placa, y que las placas retínales pueden responder al mismo tratamiento que es efectivo en la reducción de placa de ?ß del cerebro.
Importantemente el hecho que las placas se observan en el GCL en los ojos de humano, alcanzando un tamaño de más de 5 Dm, elabora a los pacientes de Alzheimer de formación de imágenes a través de la retina un enfoque factible, con algunas modificaciones, incluso con la herramienta de hecho disponible para formación de imágenes ocular de humano, como un oftalmoscopio de óptica adaptable [32] . En ratones en vivo, una cámara retinal mydriatic comercialmente disponible, se encuentra para ser efectivo, en el registro de fotografías de fondo que permiten la evaluación de cambios longitudinales de células de ganglio retínales [33]. Una, luz azul oftalmoscopio de láser confocal que explora (bCSLO) sistema que se modifica para visualizar la proteína fluorescente, cían, también proporciona un enfoque no
invasivo para visualizar RGCs en la retina de ratón viva [34]. Aquí, para la prueba del concepto, somos capaces de detectar placas marcadas por curcumina en ratones en vivo usando un estereomicroscopio (Leica S6E) equipado con el Policromo V fuente de la luz espectral y doble lente convexo. Más aún, usando un sistema AOTF, somos capaces de detectar placas ?ß retínales por curcumina al eliminar señales de autofluorescencia de referencia potentes (de eritrocitos ) .
En el presente estudio, curcumina es ' efectiva en la detección de placas ?ß retínales cuando sistémicamente administrado a una dosis única de 7.5 mg./kgs o al ser proporcionado oralmente. Curcumina demostrada la capacidad de cruzar las barreras de sangre-retina y sangre-cerebro, que es un requerimiento para un agente útil que procesa gráficamente la placa. En términos de seguridad, los ensayos de Fase I y II usando curcumina en pacientes con cáncer han demostrado su toxicidad baja en humanos incluso a dosis elevadas (12 g/day) , y han al ser proporcionado durante largos periodos del periodo de tiempo [35]. La traducción de dosis de curcumina proporcionadas intravenosamente u oralmente, de ratones a humanos (menos que lg) para la visualización de placa retinal, se espera para permanecer dentro de los niveles de seguridad incluidos en un informe. Los estudios Más
aún, recientes han incluido en un informe diversos enfoques a considerablemente estabilidad de curcumina de aumento y biodisponibilidad en humanos [36] .
La identificación de placas ?ß en la retina de Pacientes con AD, proporciona una novedosa oportunidad de desarrollar una alta resolución y método de formación de imágenes sensible, que permitirá su detección in vivo. Estos resultados pueden ser consistentes con las disfunciones temprano visuales descubiertas en Pacientes con AD [37,38], y con pruebas para anormalidades retínales, como la pérdida de células en el GCL y atrofia del NFL , incluyó en un informe en Pacientes con AD [39-44] . Aunque sea confuso si las placas ?ß se encuentran en la retina a temprano o las etapas posteriores del AD, el descubrimiento actual de placas ?ß en la retina de estos pacientes .los a diferentes años, y el hecho que estas placas son detectables a una fase muy temprano presintomática de la enfermedad en AD ratones-Tg, refuerzan la posibilidad que las placas marcadas por curcumina, observadas a través de los ojos, pudieran usarse para temprano el diagnóstico de AD . Importantemente, con base en su tamaño y distribución exclusivo dentro de las retinas, las placas observadas en Pacientes con AD podrían ser finalmente usadas para el diagnóstico diferencial: las placas que se detectan en la
degeneración vascular relacionada con la edad son localmente restringidas al epitelio pigmentario retinal dentro de drusen y parecen más pequeñas en el tamaño [45- 47]. En términos de anormalidades retínales observadas en Pacientes con AD, es posible que una terapia que reduce la placa, como la vacunación de corriente continua actual, también pueda ayudar a mejorar algunas disfunciones visuales, incluso dando como resultado a la vista mejorada.
Junto con envejecer de la población del mundo y la epidemia creciente de AD, temprano la detección de AD se hace alguna vez más crítica para evaluar el riesgo, evaluando nuevas terapias, y tratando AD con temprano la intervención una vez que esto ha desarrollado, se cree que la patología de AD, incluyendo placas amiloides y enredo de neurofibrillary, aparece muchos años antes del manifiesto de síntomas y antes de que cualquier neurodegeneración considerable ocurra. El descubrimiento de marcadores temprano cuantificables específicos para AD, como el ?ß - placas en la retina, que puede pronosticar el desarrollo de patología cerebral y disminución cognoscitiva en todavía pacientes cognoscitivamente normales, es sobre todo necesario. Las conclusiones de los inventores en modelos de ratones con · AD apoyan el uso de formación de imágenes de placas
retínales in vivo marcado por curcumina como una herramienta no invasiva para temprano la indicación de la patología de AD y respuesta a una intervención terapéutica .
Más aún, el presente tema introduce terapias de vacunación para reducir y/o eliminar ?ß - placas en la retina, a menudo asociada con la degeneración de los ojos y vista en Pacientes con AD. Los péptidos derivados de mielina o los agonistas débiles de péptidos derivados de mielina se usan para inducir con eficacia la neuroprotección y reducir la formación de placa en la retina .
En resumen, identificamos placas ?ß en retinas de humano, y describa un nuevo enfoque para detectar y > monitorizar la patología de placa de Alzheimer antes y más fácilmente que en el cerebro, procesando gráficamente placas ?ß en la retina usando una caja, fuerte compuesta, demostrada sistémicamente administrada en humanos. Esto puede pronosticar el desarrollo de patología cerebral y disminución cognoscitiva en pacientes quiénes todavía son cognoscitivamente normales y bien antes de que un déficit funcional significativo se observe. Estas conclusiones muestran que formación de imágenes óptica de la retina puede usarse como un enfoque no invasivo para monitorizar la progresión de AD y respuesta a intervenciones
terapéuticas [48] .
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención reivindicada y no deben ser interpretados como limitar el alcance de la invención. Hasta el punto de que los materiales específicos se mencionan, es simplemente con objetivos de la ilustración y no. es conceptual! zado para limitar la invención. Un experto en la técnica puede desarrollar medios equivalentes o reactivos sin el ejercicio de la capacidad inventiva y sin apartarse del alcance de la invención.
Ejemplo 1
Resultados
Los depósitos de ?ß en la retina de ratón de AD pueden ser visualizados usando curcumina
AD ratones -Tg que transportan APPswe de humano y transgenes PSldE9 se utiliza evalúan el potencial de desarrollar una herramienta no invasiva para detectar placas ?ß en el ojo. Primero verificamos que curcumina tiene una afinidad a las mismas placas que se detectan por anticuerpos específicos para ?ß de humano en el hipocampo de AD ratones-Tg (Figura la; separar Figuras de canales Ib y le) . Amplificación a más elevada, las
imágenes muestran el patrón tinción de específico obtenido seguir de cada procedimiento (Figuras Id y le) . ?ß de humano - las placas son no detectables en los cerebros de sin Tg littermate tipo silvestre (peso) ratones (Figura lf ) . Luego analizamos si las placas ?ß en los ojos de AD ratones-Tg - también podrían ligar curcumina. Examen a alta resolución revelada la presencia de placas ?ß marcadas tanto por curcumina como por ?ß no humano - anticuerpos en las retinas de AD ratones-Tg (Figura lg-li, soporte completo retinal; Figura lk-lm, muestra representativa) pero no en las retinas de sin Tg (peso) ratones (Figura lj y ln) . Las imágenes representativas muestran la ubicación de placas ?ß en soportes completos retínales a diversas profundidades (adquisición consecutiva los planos a focales de la 80 profundidad Qm) para incluir la capa plexiforme interna (IPL; Figura lg) , capa nuclear interna (INL) / capa plexiforme externa (OPL; Figura lh) , y capa nuclear externa (ONL; Figura li). Análisis de secciones transversales deposición de placa de ?ß adicionalmente verificada en capas retínales profundas y la coroide, con un predominio evidente en la capa de célula de ganglio (GCL) e IPL a través de capas de OPL (Figura lk-lm) . Mientras que las placas de-humano-?ß están ausentes en el sin Tg (peso) littermates (Figura lj y ln) , las pequeñas
placas positivas para curcumina ocasionales se detectan. Determinar la naturaleza de estas placas pequeñas y escasas que se detectan por curcumina que tiñe en ratones de peso, nosotros llevado a cabo un experimento tinción del modo doble usando curcumina y anticuerpos específicos para el ratón-?ß en retinas wholemount de ratones de peso de 10 meses. En efecto,' las pequeñas placas detectadas por curcumina en las retinas de peso se encuentran para ser co-marcadas por el antiratón anticuerpos de ?ß , confirmando su identidad ya que el ratón-?ß endógenamente formado deposita (Figuras 8a-8d) .
- Ejemplo 2
Resultados
Las placas ?ß se forman en retinas, de Pacientes con
AD y podrían ser visualizadas por curcumina
Después examinamos la presencia de placas ?ß en ojos después de la muerte de pacientes con el diagnóstico definido de AD (n=9; rango de edades a partir de 48 a 94 años; diferentes severidades de enfermedad, clasificadas con base en sus informes de neuropatologí a) , y en ojos después de la muerte de controles normales igualados por la edad (n=4; 66 a 92 años; ver archivos de ojo de donante de humano en (ver la Tabla 1) . La autofluorescencia y las señales no específicas de ojos de
humano fijos observados bajo la excitación que abarca desde 360-710 nm y asociado con depósitos de lipof scin/lipid y/o fijación a largo plazo con formalina [21, 22], son eliminadas por Sudán B negro que tiñe (Figura 2) . Para la tinción de curcumina, primero sumergimos retinas de soporte completo de humano con Sudán B negro (Figura 2a y 2c; ningunas placas se observan) , seguido de la exposición a curcumina (Figura 2b y 2do; las imágenes representativas muestran placas dentro de la misma ubicación tisular) . Las placas detectadas por curcumina, que abarca en el tamaño de 1 a 10 Dm (por lo común aproximadamente 5 Dm) , se encuentran en todo el Paciente con ojos de AD examinados, a diversas profundidades focales correspondiente al GCL, IPL y capas retínales INL (Figura 2a y 2g) , y con una correlación evidente a la patología de placa incluida en un informe en el cerebro. También analizamos las retinas de humano con anticuerpos dirigidos con especificidad de objetivo contra ?ß de humano . Identificamos placas ?ß en Pacientes con AD y descubrimos que su estructura es similar a esto descubierto en la retina de ratón y cerebro [Las Figuras 2h y 2i representan las capas retínales más internas (es decir. GCL) donde las placas son fácilmente detectadas; la Figura 2i es una imagen de amplificación más elevada de la estructura de placa de ?ß retinal;, la Figura 2j representa
planos focales consecutivos más profundos (es decir. IPL) ] . Las placas no podían detectarse cuando los anticuerpos sólo secundarios se usan (no se muestran datos) . Exposición de las retinas . de humano a curcumina después de su inmunomarcaj e para ?ß, confirmado su colocalización (Figura 2k-2m) . En ojos de humano non-AD, ningunas placas ?ß se detectan (Figura 2n) .
TABLA 1
1
NFTs y NPs abundantes Infarto al
Demencia, AD AD
484 M, 86 en el hidrocéfalo e cerebro y
(11 años) definitivo
hipocampo cerebelo
NPs moderados a
Demencia, .AD frecuentes con NN/A AD Infarto al
664 Ai 87
(8 años) en la neocortex e definitivo cerebro hiopcampo CA-1
486 F, 88 NPs NFTs graves liendres Neumonía
Cerebral
Demencia. Y NPs leves NFTs AD hemorrhage
513 F, 90
(14 años) abundantes definitivo infarction focal
NPs abundantes con
Demencia, AD AD Infarto al
525 F, 94 NFI en el núcleo
(11 años) definitivo cerebro maduro
Ausencia de
Cerebro
93-78 M, 66 Demencia N/A Falla hepática normal
Normal
Ausencia de Demencia Cerebro
93-111 M, 77 Sin N/A Sepsis o NIA normal normal
Ausencia de Labios neocorticales Cerebro Infartos al
476 Ai 88
Demencia esparsos y LFSs normal cerebro
Sin NFTs Cantidad moderada de Infarto al
Cerebro
529 F, 92 Demencia placas difusas y cerebro con NFT normal
Normal pequeña cantidad de remoto múltiple
NPs sólo en el
hipocaitpD
1 Género- hombre M= Masculino
2 AD- Enfermedad de Alzheimer
3 Las Placas Neuríticas (NPs) y Tángeles Neurofibrilares (NFTs ) se determinaron mediante tinción de plata (Gallyas o Bielschowsky) y tinción de Tioflavin en diversos sitios del SNC : Hipocampo CA-1, corteza endotelial, sección media frontal, ' Sup/Mid, Temporal, Inferior parietal, Visual Primaria, Área de asociación visual.
5 CVA— Accidente cerebral vascular o humo.
6 AD definitivo — Según criterios de CERAD.
Ejemplo 3
Resultados
Las placas ?ß en ratones con AD, teñidos in vivo por curcumina, se detectan en la retina
antes que en el cerebro y se acumulan durante la progresión de la enfermedad
Para establecer el uso de curcumina para procesar gráficamente las placas en la retina, analizamos su biodisponibilidad al ojo cuando inyectado sistémicamente . Con este fin, los ratones son intravenosamente inyectados con curcumina. Las placas marcadas siguiente curcumina
administrada podrían detectarse en las retinas y los cerebros del AD ratones-Tg, pero no en el sin Tg (peso) controles (Figura 3) . Estas conclusiones confirmadas que curcumina cruza la barrera hematoencefálica y sugiere que esto también cruza la barrera de sangre-retina y tiene una elevada afinidad para placas ?ß in vivo. Importantemente, las placas marcadas por curcumina podrían detectarse siguiente una inyección de curcumina individual o siguiente múltiples inyecciones. Salientes de eje Z representativas de hipocampo retinal y cerebral e imágenes corticales de AD ratones-Tg en los años de 2.5, 5, 9 y 17 meses demostrados una correlación dependiente de la edad entre deposición de placa en la retina y el cerebro, y acumulación aumentada sobre el curso de progresión de la enfermedad (Figura 3a-n) . Importantemente, las placas se detectan en la retina (Figura 3a y 3b) , pero no en el cerebro (Figura 3c y 3er) tan pronto como a 2.5 meses de edad en AD ratones-Tg siguiente la administración de curcumina in vivo, sugiriendo que las placas ?ß en las retinas precedan a la patología cerebral. Nosotros adicionalmente confirmado que estas placas marcadas por curcumina son colocalizadas ex vivo con la tinción de anticuerpo de ?ß no humana (Figura 3b y 3f ) . las placas ?ß son detectables primero en el cerebro en la edad de 5 meses (Figura 3g y
3h) , de acuerdo con descripciones anteriores de iniciación de enfermedad y progresión en esta cepa de AD ratones-Tg [23] . En los ratones de peso, las placas ?ß son no detectables ambos en la retina (Figura 3o) y en el cerebro (Figura 3 puntos y 3q) aún en 9 meses de edad.
Ejemplo 4
Resul tados
La carga de placa de ?ß es disminuida en la retina luego de la terapia de vacunación
Adicionalmente investigamos si el destino de placas retínales observadas en AD ratones-Tg, es similar a aquella de placas ?ß cerebrales en respuesta al mismo tratamiento. Los péptidos derivados de mielina o los agonistas débiles de péptidos derivados de mielina se han mostrado para inducir con eficacia la neuroprotección y reducir la formación de placa [24-26]. Para asegurar el efecto beneficioso de la vacunación sin el riesgo de inducir la encefalomielitis autoinmunitaria, decidimos vacunar AD ratones-Tg con un péptido derivado de mielina alterado (MOG45D, derivado de MOG 35-5527,28) usando células dendríticas (corrientes continuas) como un portador y adyuvante. Las retinas montadas del modo completo de AD de 10 meses ratones-Tg inyectados con corrientes continuas MOG45D-cargadas o con PBS, y
aquellos del peso littermates (4 retinas de ratones/8 por grupo), son ex vivo marcado para placas ?ß, usando tanto curcumina como con anticuerpo anti-?ß (Figura 4) . Representativo axial (z-pila) imágenes de saliente reducción considerable demostrada de la cantidad de placas ?ß en AD vacunado ratones-Tg comparado con controles PBS-tratados (Figura 4a-4c contra Figura 4d y 4f, respectivamente; separar canales en Figuras 4b y 4c, y Figuras 4e y 4f ) . Ningunas placas ?ß (doble teñido con curcumina y anticuerpo de ?ß antihumano) se detectan en los ratones de peso (Figura 4g) . En imágenes de alta resolución, de vez en cuando detectábamos pequeñas placas retínales (generalmente <1 Dm en el diámetro) , que se encuentran para provenir del gen de APP de ratón endógeno (Figura 8) . Estas pequeñas placas son teñidas por curcumina, pero no por anticuerpos de ?ß no humanos en tres grupos experimentales (Figuras 4a, 4d and4g) . Adicionalmente cuanti ficamos la cantidad de placa y el tamaño capturando 12 áreas (total de aprox. 0.45 mm2 ) alrededor del disco óptico, y cuantificamos placas a través de 60-m µ de profundidad de exploración en cada área (Figura 4ta; cada área se indica por el rectángulo 1-12). Una disminución significativa en la cantidad de placa detectada por la tinción de curcumina se encuentra en las retinas de AD vacunado ratones-Tg comparado con
controles PBS-tratados (Figura 4i; P=0.002-8). La reducción considerable también es observada en el área promedio recubiert por las placas retínales en el vacunado contra ÁD PBS-tratado ratones-Tg (Figura 3 j ; P=0.0002). Notablemente, la reducción significativa, con relación a ratones PBS-tratados, en el área de placa total también es observada en el hipocampo y corteza de los cerebros de los mismos ratones vacunados (Figura 4k; P=0.0085) .
Ejemplo 5
.Resultados
Formación de imágenes in vivo de placas ?ß en los ojos usando curcumina sistémicamente inyectada
Para investigar adicionalmente el potencial de visualizar placas ?ß por curcumina en los ojos de pacientes en vivo, primero analizamos nuestra capacidad de identificar placas ?ß en retinas de soporte completo de ratones que no son perfundidos antes de su ojo enucleation, ponerse más fisiológico. Las imágenes de saliente axiales representativas demostradas que incluso en estas afecciones, que incluyeron señales de referencia de eritrocitos en los tubos capilares, las placas podrían identificarse en las retinas de AD ratqnes-Tg que tienen sido previamente por vía intravenosa inyectado con
curcumina (Figura 5a) . Importantemente, en ausencia de curcumina, las placas son no detectables en AD ratones-Tg que tienen sido por vía intravenosa inyectado con PBS (Figura 5b) , sugiriendo que al usar estas modalidades de formación de imágenes, las placas son apenas detectables en la retina únicamente por sus señales de autofluorescencia . Como previsto, en el sin Tg (peso) ratones inyectados con curcumina, las placas también son no detectadas (Figura 5c) . Mareaje adicional' de placas con anticuerpos de ?ß no humanos ex vivo, confirmados la especificidad de ?ß de curcumina que tiñe (no se muestran datos) . - las placas ?ß en retinas de soporte completo de ratones ADTg marcados con anticuerpos anti-?ß se encuentran vasos sanguíneos interiores así como en sus cercanías parenquimales (Figura 5d; muestra representativa virtual confocal). . Adicionalmente evaluamos si sería posible detectar placas ?ß al reducir la señal de referencia que surge de vasos sanguíneos. Con este fin, monitorizamos la firma óptica específica usando un microscopio de fluorescencia (Nikon. TE2000) que incluye una tecnología de formación de imágenes multiespectral , comprendida de formación de imágenes espectral con filtros ajustables acous to-ópticos (AOTF)
[29] y formación de imágenes de vida de fluorescencia usando una cámara regulada por; la adquisición de imagen
se examina con más detalle por segmentación de imagen de postanálisis y clasificación usando el software que es desarrollado previamente por nosotros [30] . Las placas marcadas por curcumina procesadas gráficamente usando un microscopio equipado con AOTF a un canal de longitud de onda individual se observan en AD-Tg la retina de ratón (Figura 5e) . Aplicando formación de imágenes AOTF-con-base, capturando la firma espectral de placas marcadas por curcumina, y posttraducción a imágenes digitales clasificadas por el color, somos capaces de identificar la firma óptica específica de placas ?ß como señales "verdaderas", al eliminar el ruido de autofluorescencia generado por los vasos sanguíneos (Figura 5f ) . Para investigar la viabilidad de nuestro enfoque para la detección de placa no invasiva, llevamos a cabo formación de imágenes in vivo de la retina en ratones en vivo usando un estereomicroscopio modificado (Leica S6E) con una fuente de la luz controlada por la longitud de onda y una cámara digital. Siguiente una inyección individual de curcumina (7.5 mg./kgs) dos horas antes de formación de imágenes, las placas marcadas por curcumina son visibles en AD-Tg la retina de ratones específicamente a una longitud de onda de excitación de 546/15 nm (Figura 5g-5j). Las placas son generalmente detectadas en áreas cerca del disco óptico. El tamaño de placa promedio es
compatible con lo observado en la retina de soporte completo (ex vivo) . Ningunas placas se detectan en el sin Tg (peso) ratones inyectados por vía intravenosa con curcumina (Figura 5k) o en AD ratones-Tg que no recibieron la inyección de curcumina (no se muestran datos) . Para verificar que las señales capturadas por el es tereomicroscopio modificado originado de las placas, los ratones son sometidos a eutanasia, y la presencia de las placas marcadas por curcumina es confirmada en retinas de soporte completo (no se muestran datos) .
Ejemplo 6
-Ratones
Los dobles ratones transgénicos (sexo femenino y sexo masculino a números iguales) que albergan el ratón/humano quimérico APP (APPswe) y el humano de mutante presenilin 1 (eliminación en el exón 9 PSEN1DE9) genes y su sin Tg igualado de edad avanzada littermates, son adquiridos de los Laboratorios de Jackson (Puerto de barra, Maine, cepa #4462) y son reproducidos y mantenidos en el centro de animal del medicamento comparativo del Centro Médico de Sinaí de los Cedros (Los Ángeles, California) . Todos los experimentos son aprobados y llevados a cabo según normas ideadas por el Sinaí de los Cedros Comité de Uso y Cuidado de los
animales Institucional.
Ejemplo 7
Genotipificacion
El ADN genómico se extrae de la punta de cola 0.5cm usando un kit de extracción de ADN (Qiagen, Valencia, California) siguiente el protocolo del fabricante. Los ratones usados en este estudio son genotipificados para la presencia de los transgenes por el PCR como previamente descrito (Jankowsky, 2004, en Cuanto a. #120) .
Ejemplo 8
Preparaciones de vacunación
El péptido derivado de mielina modificado (MOG45D) se deriva de MOG peptídico encephalitogenic (35-55) (Koehler, 2002, en Cuanto a. #285; Shao, 2002, en Cuanto a. #283; Zhong, 2002, en Cuanto a. #284; Hauben, 2001, en Cuanto a. #28; y Hauben, 2001, en Cuanto a. #35). Para vacunaciones, MOG45D (Invitrogen, Carlsbad, California) se agrega a células dendríticas derivadas de la médula ósea de los ratones de donante de los littermate sin Tg. La preparación de células dendríticas para la vacunación es descrita como previamente (Hauben, 2003, en Cuanto a. #34) .
Ejemplo 9
Posología experimental para Vacunaciones
AD ratones-Tg. en la edad de 7 meses se inyecta con la corriente-continua-M0G45 (0.5xl06 células/200 mi en lxPBS por animal) una vez al mes, durante tres meses. Los grupos de control de AD de 7 meses ratones-Tg se inyectan con 1 x PBS según las posologías correspondientes, al extremo del estudio, todos los ratones son perfundidos bajo la anestesia con 1 x PBS siguiente paraformaldehido del 2.5 % ("PFA") (Sigma) y sus cerebros y los ojos se recolectan para el análisis adicional.
Ejemplo 10
Tejido de animal
I
Los ratones son anestesiados y perfundidos con el 4 % helado amortiguó PFA, y un grupo de ratones no es perfundido. Sus ojos son enucleados y fijados inmediatamente en PFA recientemente preparado del 4 % durante la noche. Para retinas de soporte completas, los ojos son disecados y la parte anterior se elimina. Los eyecups son empapadds durante minutos 10 en la hialuronidasa (pique I-S) (los 0.07mg/ml) (Sigma) para licuarse y eliminar los residuos vitreos, que lavado durante 10 minutos x 3 en PBS, y las retinas de soporte
completas se recolectan. Para el seccionamiento ocular completo, los ojos son puestos en la sacarosa del 30 % en PFA del 4 % durante 2 horas, que lavado durante 15 minutos x3 en PBS . Los ojos se incrustan en O.C.T y congelado de una manera lenta en el hielo seco que sagital seccionado (7µp?) con cryostat. Los cerebros se recolectan y fijado inmediatamente en PFA recientemente preparado del 4 % durante la noche. Los cerebros son puestos en la sacarosa del 30 % (en PFA del 4 %) gradiente. Los cerebros se lavan durante 15 minutos x3 en PBS, después incrustado en O.C.T y congelado de una manera lenta en el hielo seco, luego guirnalda seccionada (30µp?) con cryostat.
Ejemplo 11
Ojos de Autopsia de humano
Los ojos de autopsia de los pacientes de Alzheimer son conseguidos de Centro de investigación de Enfermedad de Alzheimer, Departamento de la Patología, universidad de Sur de California (Los Ángeles, California), según los protocolos 99491 y 3201 IRB. Los ojos de donante sanos son adquiridos del Intercambio de Investigación de Enfermedad Nacional (NDRI, Filadelfia, Pensilvania) . NDRI tiene un protocolo de recolección tisular de humano aprobado por un comité directivo y sujeto a Institutos
Nacionales del descuido de Salud. Los ojos enfermos y normales se fijan y almacenado en formalina amortiguada neutra del 10 %. Además, usamos dos ojos sanos que se congelan sin la fijación y almacenado a-80oC. Las retinas de soporte completo se preparan de los ojos y adicionalmente estudiado por la inmuno istoquímica .
Ejemplo 12
Inyección de Vena de cola de Curcumina
Para ?ß in vivo - formación de imágenes de placa,
AD-Tg y ratones naturales sin Tg es intravenosamente inyectada a la- vena de cola con curcumina en PBS (7.5mg/kg/day , durante 7 días consecutivos) o con PBS. Posteriormente, los cerebros y los ojos son cryosectioned, o preparado para la retina de soporte completa. En una modalidad alternativa, curcumina puede administrarse al paciente oralmente.
Ejemplo 13
Inmunohis toquímica
El cerebro cryosections (30µ?? espeso), secciones transversales de retina (cryosections) (7µ?? espeso) y retinas de soporte completas se somete a tratamiento con una solución permeabilization/blocking que contiene el suero de caballo del 20 % (Invitrogen) y el Tritón del
0.01-0.1 % X-100 (Sigma-Aldrich, San Louis, Misuri). Las secciones son teñidas durante la noche a 4°C con una combinación especificada de Abs primario que sigue en PBS que contiene el 10 % que bloquea la solución: ratón anti-?ß [residuos aminoacídicos de humano 1-17; clonarse 6E10 (1:100; Milipore, Temecula, California)]. Las secciones se incuban durante 1 hora en temperatura ambiente con Abs secundario, luego se lavó tres veces con 1 x PBS y montó usando Vectorshield que contiene o no 4', 6 -diamidino-2 -phenylindole, diclorhidrato (DAPI, Laboratorios de Vector, Peterborough, el Reino Unido) . La solución Abs secundaria en 1 x PBS contuvo el anticuerpo de antiratón de burro de Cy-5-conjugated (1:200; Laboratorios de Jackson immunoResearch, Arboleda de Oeste, Pensilvania) . Un control negativo se procesa con el mismo protocolo con la omisión del anticuerpo primario para evaluar el mareaje no especifico. Para el análisis microscópico usamos ApoTome Zeiss fluorescente.
Ejemplo 14
Tinción de curcumina
La solución de curcumina a 0.1 mg/ml se prepara disolviendo curcumina (Sigma-Aldrich) en NaOH 0.5M, pH=7.9, siguiente la dilución inmediata en 1 x PBS. El cerebro y el tejido de retina cryosections (30µ?? y 7µp\
espeso respectivamente) y retinas de soporte completas son teñidos con la solución de curcumina durante 10 minutos en temperatura ambiente, luego enjuagaron tres veces con 1 x PBS durante 15 minutos cada uno. Las muestras son recubiertas de medios de montaje GVA (Zymed) .
Los compuestos adicionales, se conocen en la técnica que puede teñir/marcar placas amiloides in vivo, incluyendo, Tioflavina-S y T y algunos derivados, Rojo Congo y derivados, metoxilo-X04 , Compuesto-B de Pittsburgo (PiB) , DDNP, Crisamina-G y más varios. Sin embargo, curcumina y esto son derivados muy reclaman formación de imágenes óptica in vivo de placas amiloides en modelos experimentales en animal asi como humanos, debido a la ventaja que sigue. Curcumina genera señales especificas y muy brillantes en el espectro óptico comúnmente usado, y se encuentra comercialmente disponible, excepcionalmente precio bajo. Asuntos de seguridad curcumina relacionada con es mínima (incluso a elevadas dosis) y puede tomar en cuenta incluso para ser beneficiosa para la salud del paciente como > un antioxidante. Curcumina es un ligando efectivo con características de unión in vitro e in vivo muy adecuadas a ?ß ..and ofrece la absorción cerebral inicial adecuada y la tasa de depuración medicamentosa del cerebro
(propiedades importantes para agentes de formación de imágenes in vivo) .
Ejemplo 15
Cuantificación
Las micrografí s de tejidos teñidos se obtienen en un Generador de imágenes Axio Zl microscopio ApoTome-equipado (con el Z-impulso motorizado) con AxioCam MRm cámara monocroma ver. 3.0 (a una resolución de 1388 x 1040 pixeles, 6.45 Dm x 6.45 tamaño de pixel Dm, intervalo dinámico de> 1:2200, que administra imágenes de ruido bajo debido al sensor Peltier-enfriado) . El análisis cuantitativo de cantidad de placa de ?ß y área ( ß??2 ) se lleva a cabo de dos retinas wholemounted por ratón (n=4 ratones por grupo) . Cada imagen, capturada a 40x objetivo con la resolución de 0.28 Dm, incluyó un área de 0.04 mm2 , y un total de 12 áreas rectangulares alrededor del disco óptico dentro de la exploración de la profundidad de 60 Dm (múltiples imágenes de sección virtuales planos focales a consecutivos usando una etapa de exploración motorizada) . Las cuantificaciones del radio de placa promedio (siguiente la tinción de curcumina) son completadas para cada grupo de animal seguido del cálculo del área de placa promedio en cada grupo de animal. Para la adquisición, usamos períodos de
tiempo de exposición similares (aprox. 75 milisegundos ) y los mismos valores de ganancia (0) para todas las imágenes . Ningún procesamiento posterior de imagen es preformado. Las señales de emisión de ?ß .plaques teñido con curcumina se comparan a las señales de referencia en el tejido retinal, para determinar la señal a la proporción de referencia. La proporción de señal al ruido de fondo calculada de las imágenes es elevada y dentro del intervalo de 3:1 a 10:1. El análisis cuantitativo de ?ß . cantidad de placa y área ( ßp?2 ) en el cerebro se determina de tres secciones de guirnalda (dos hemisferios cada uno) por ratón con 450 intervalos Dm, sobre un área que recubre regiones hipocámpicas y corticales. Las secciones ópticas de cada campo del espécimen son importadas en el programa Image J de NIH (Los Institutos nacionales de la Salud). La conversión a greyscale se lleva a cabo para distinguirse entre áreas de inmunorreactividad y antecedentes. Dar un total el área y los niveles cuantitativos de la inmunorreactividad se determinan mediante la utilización de un método de umbral basado en el histograma a la medida estandarizado, y luego sometido al análisis de partícula.
Ejemplo 16
Formación de imágenes espectral y Multiespectral .
Formación de imágenes espectral proporciona imágenes digitales de un objeto a la cantidad mayor, secuencial de longitudes de onda que generan firmas ópticas precisas a cada pixel. La fluorescencia la firma espectral de placas ?ß, marcadas in vivo por curcumina, es capturada por nuestro sistema de formación de imágenes espectral usando el equipo que sigue: microscopios de fluorescencia de Nikon (E800 y TE2000), mercurio y lámparas de arco de xenón, una cámara CCD, un AOTF (filtros ajustables acousto-ópticos ) - sistema de adquisición , de imágenes espectral con base (ChromoDynamics , Inc) [29] y software de formación de imágenes de postanálisis desarrollado por nuestro Instituto de Minimally Invasive Surgical Technologies [30]. Las imágenes finales proporcionadas una representación pseudocromática visual de la firma espectral extraída de las imágenes sin purificar, representando el tamaño y ubicación de los objetos analizados. En formación de imágenes multiespectral , formación de imágenes de vida de fluorescencia, llevada a cabo con un láser pulsado y LaVision HR de PicoStar cámara regulada por, complementa la adquisición espectral .
La Figura 6 representa un diagrama de flujo de un sistema de formación de imágenes espectral 100 para diagnosticar, pronosticar, y analizar placas ?ß in vivo
de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La retina de tema 110 es teñida con un marcador fluorescente para marcar placas ?ß . Dentro de poco a partir de entonces, la retina teñida 110 es procesada gráficamente por un dispositivo de formación de imágenes 12 0 que - es ajustado para visualizar fluorescencia y señales de dispersión resoluciones a más elevadas. El dispositivo de formación de imágenes 12 0 puede ser ajustado con un Policromo V fuente de la luz espectral variable 13 0 . En modalidades adicionales, el sistema de formación de imágenes espectral 100 puede incorporar una cámara digital cromática 140 (p.ej MicroFire) y uno o más lentes de ampliación para mejorar el detalle de imagen y la amplificación. Procesar gráficamente la adquisición 17 0 es logrado por segmentación dé imagen de postanálisis y clasificación usando formación de imágenes del software 160 .
La Figura 7 representa un diagrama de flujo de un sistema de formación de imágenes espectral 2 00 para diagnosticar, pronosticar, y analizar placas ?ß de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La retina de tema 210 es teñida con un marcador fluorescente para marcar placas ?ß . Dentro de poco a partir de entonces, la retina teñida 210 es procesada gráficamente usando un dispositivo de formación de imágenes 220 . El
dispositivo de formación de imágenes 220 puede ser ajustado con la tecnología de formación de imágenes multiespectral , que comprende de formación de imágenes espectral con filtros ajustables acousto-ópticos (AOTF) 230 y formación de imágenes de vida de fluorescencia usando una cámara digital 240. Procesar gráficamente la adquisición 260 es logrado por segmentación de imagen de postanálisis y clasificación usando formación de imágenes del software 250.
Ejemplo 17
Formación de imágenes in vivo de Retina de Ratón. AD-Tg y las retinas de ratones de peso son procesados gráficamente dos horas siguiente curcumina inyección intravenosa. Los ratones son anestesiados con Ketamina 100mg/ml/kg y Xilazina 20mg/ml/kg. Las pupilas de ratón son dilatadas hasta aproximadamente 2 mm en el diámetro con el 0.5 % phenylephrine clorhidrato solución oftálmica (Bausch & Lomb) combinado con el 0.5 % tropicamide solución .oftálmica (Mydral; Bausch & Lomb). Durante el proceso de formación de imágenes, los ratones se colocan en una etapa del estereomicroscopio , y el ojo es recubierto de una disminución de PBS complementado con el calcio y magnesio, que funcionó como un medio de copulación óptico entre la superficie ocular y el lente
de formación de imágenes. Un estereomicroscopio modificado (Leica S6E) que es ajustado para visualizar fluorescencia y señales de dispersión resolución a más elevada se utiliza imágenes de captura (tiempo de exposición 750 milisegundos con la ganancia 4) . El estereomicroscopio modificado es ensamblado no para incluir un Policromo V (Hasta Photonics) fuente de la luz de longitud de onda variable, una cámara digital de color de MicroFire (Optronics), y un adicional 6x (doble convexo) ampliación del lente, con una longitud focal de 10 cm. Las imágenes son repetidamente capturadas a varios diferentes ángulos, a fin de visualizar un campo mayor y eliminar señales de reflexión no específicas.
Ejemplo 18
Análisis estadístico
Los resultados se analizan por la prueba de t de un Estudiante sin formar pares rabudo de los valores p de la comparación de dos grupos. Los resultados se expresan como medios ± desviación estándar.
Diversas modalidades del presente tema se describen antes en la Descripción Detallada. Mientras estas descripciones directamente describen las modalidades anteriores, se entiende que los expertos en la técnica
pueden conceptualizar modificaciones y/o variaciones a las modalidades que se muestran específicas y descrito aquí. Cualquier tal modificación o variaciones que se incluyen dentro el articulado de esta descripción pretenden incluirse en esa parte también. A menos que específicamente no observado, es la intención de los inventores que las palabras y las frases en la especificación y reivindican se les proporcionarse los significados común y acostumbrados a aquellos, de la habilidad común en la técnica (s) aplicable.
La descripción anterior de diversas modalidades del presente tema conocido al solicitante a esta vez de presentar la solicitud se ha presentado y es conceptualizada con los objetivos de ilustración y descripción. La presente descripción no es conceptualizada para ser exhaustiva, ni limitar el tema con forma precisa descrita y muchas modificaciones y las variaciones son posibles en la luz de las enseñanzas anteriores. Las modalidades descritas sirven para explicar los principios del presente tema y su aplicación práctica y permitir a otros expertos en la técnica utilizar el tema en diversas modalidades y con diversas modificaciones como son adecuados al uso particular contemplado. Por lo tanto, es conceptualizado que el presente tema no sea limitado con las modalidades
particulares descritas para llevar a cabo el tema.
Mientras las modalidades particulares del presente tema se han mostrado y han descrito, será obvio hacia los expertos en la técnica que, con base mediante las enseñanzas aquí, los cambios y las modificaciones pueden elaborarse sin apartarse de este tema y sus aspectos más amplios y, por lo tanto, las reivindicaciones anexadas deben abarcar dentro de su alcance todos los cambios y modificaciones como se incluyen dentro del espíritu verdadero y el alcance de este tema. Será entendido por aquellos dentro de la técnica que, en general, los términos usados aquí son generalmente conceptualizados como términos "abiertos" (p.ej, el término "incluyendo" debería ser interpretado como "incluyendo entre' otros," el término "que tener" debería ser interpretado como "que tiene al menos," el término "incluir" debería ser interpretado como "incluye entre otras cosas," etc.) .
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Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, que comprende: administrar un marcador fluorescente al mamífero para teñir péptidos ?ß; procesar gráficamente la retina del mamífero con un sistema de formación de imágenes óptico; examinar las imágenes de péptidos ?ß teñidos; y diagnosticar el mamífero como padeciendo la enfermedad de Alzheimer si se encuentran los péptidos ?ß teñidos . 2. El método según la reivindicación 1, donde la formación de imágenes óptica se lleva a cabo in vivo. 3. El método según la reivindicación 1, donde el marcador fluorescente se selecciona a partir del grupo que comprende curcumina, derivados de curcumina, Tioflavina-S y derivados, Tioflavina-T y derivados, Rojo Congo y derivados, metoxilo-X04 , Compuesto-B de Pittsburgo (PiB) , DDNP, Crisamina-.G, y combinaciones de lo mismo. 4. El método según la reivindicación 1, donde el sistema de formación de imágenes óptico se selecciona a partir del grupo que comprende un espectrómetro, un microscopio de fluorescencia, un estereomicroscopio , una lámpara de arco de mercurio, una fuente de la luz de longitud de onda variable, una lámpara de arco de xenón, una cámara regulada por CCD, una cámara digital cromática, un sistema de adquisición de imágenes espectral basado en el filtro ajustable acústico y óptico, óptica adaptable, software de procesamiento gráfico, y combinaciones de lo mismo. 5. El método según la reivindicación 3, donde el marcador fluorescente es curcumina y la cantidad de curcumina administrada es menór que 12.0 gramos y más de 7.5 mg; 6. Un método para pronosticar la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, que comprende: administrar un marcador fluorescente al paciente para teñir péptidos ?ß; procesar gráficamente la retina del paciente con un ' sistema de formación de imágenes óptico; examinar las imágenes de péptidos ?ß teñidos; cuantificar aumentar/disminuir de péptidos ?ß teñidos en la retina del paciente, comparando con un diagnóstico previo; y hacer un pronóstico basado mediante el nivel de péptidos ?ß teñidos en la retina del paciente. 7. El método según la reivindicación 6, donde la formación de imágenes óptica se lleva a cabo in vivo. 8. El método según la reivindicación 6, donde el marcador fluorescente se selecciona a partir del grupo que comprende curcumina, derivados de curcumina, Tioflavina-S y derivados, Tioflavina-T y derivados, Rojo Congo y derivados, metoxilo-X0 , Compuesto-B de Pittsburgo (PiB), DDNP, Crisamina-G, y combinaciones de lo mismo . 8. El método según la reivindicación 6, donde el sistema de formación' de imágenes óptico se selecciona a partir del grupo que comprende un espectrómetro, un microscopio de fluorescencia, un estereomicroscopio , una lámpara de arco de mercurio, una fuente de la luz de longitud de onda variable, una lámpara de arco de xenón, una cámara regulada por CCD, una cámara digital cromática, un sistema de adquisición de imágenes espectral basado en el filtro ajustable acústico y óptico, óptica adaptable, software de procesamiento gráfico, y combinaciones de lo mismo. 10. El método según la reivindicación 8, donde el marcador fluorescente es curcumina y la cantidad de curcumina administrada es menor que 12.0 gramos y más de 7.5 mg . 11. Un método para identificar péptidos ?ß en la retina de un mamífero, que comprende: administrar un marcador fluorescente al mamífero para teñir los péptidos ?ß; procesar gráficamente la retina del mamífero con un sistema de formación de imágenes óptico; y examinar las imágenes de péptidos ?ß teñidos . 12. El método según la reivindicación 11, donde la , formación de imágenes óptica se lleva a cabo in vivo. 13. El método según la reivindicación 11, donde el marcador fluorescente se selecciona a partir del grupo que comprende curcumina, derivados de curcumina, Tioflavina-S y derivados, Tioflavina-T y derivados, Rojo Congo y derivados, metoxilo-X04 , Compuesto-B de Pittsburgo (PiB) , DDNP, Crisamina- G, y combinaciones de lo mismo. 14. El método según la reivindicación 11, donde el sistema de formación de imágenes óptico se selecciona a partir del grupo que comprende' un espectrómetro, un microscopio de fluorescencia, un estereomicroscopio, una lámpara de arco de mercurio, una fuente de la luz de longitud de onda variable, una lámpara de arco de xenón, una cámara regulada por CCD, una cámara digital cromática, un sistema de adquisición de imágenes espectral basado en el filtro ajustable acústico y óptico, óptica adaptable, software de procesamiento gráfico, y combinaciones de lo mismo . 15. El método según la reivindicación 13, donde el I marcador fluorescente es curcumina y la cantidad de curcumina administrada es menor que 12.0 gramos y más de 7.5 mg. 16 El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de péptidos derivados de mielina y/o agonista de péptidos derivados de mielina para la producción de un medicamento útil en tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un mamífero. 17. Un método para evaluar la eficacia del tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un mamífero que comprende: administrar un marcador fluorescente al mamífero para teñir péptidos ?ß; procesar gráficamente la retina del mamífero con un sistema de formación de imágenes óptico; examinar las imágenes de péptidos ?ß teñidos; y evaluar la eficacia del tratamiento de enfermedad de Alzheimer basado mediante el nivel de péptidos ?ß teñidos en la retina del mamífero. 18. El método según la reivindicación 17, donde la formación de imágenes óptica se lleva a cabo in vivo. 19. El método según la reivindicación 17, donde el marcador fluorescente se selecciona a partir del grupo que comprende curcumina, derivados de curcumina, Tioflavina-S y derivados, Tioflavina-T y derivados, Rojo Congo y derivados, metoxilo-X04, Compuesto-B de Pittsburgo (PiB), DDNP, Crisamina-G, y combinaciones de lo mismo. 20. El método según la reivindicación 17, donde el sistema de formación de imágenes óptico se selecciona a partir del grupo que comprende un espectrómetro, un microscopio de fluorescencia, un estereomicroscopio, una lámpara de arco de mercurio, una fuente de la luz de longitud de onda variable, una lámpara de arco de xenón, una cámara regulada por CCD, una cámara digital cromática, un sistema de adquisición de imágenes espectral basado en el filtro ajustable acústico y óptico, óptica adaptable, software de procesamiento gráfico, y combinaciones de lo mismo . 21. El método según la reivindicación 19, donde el marcador fluorescente es curcumina y la cantidad de curcumina administrada es menor que 12.0 gramos y más de 7.5 mg. 22. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de péptidos derivados de mielina y/o agonista de péptidos derivados de mielina para la producción de un medicamento útil en tratamiento de una dolencia retinal asociada con péptidos ?ß en un mamífero. . 23. Un método para evaluar la eficacia de tratamiento contra de un dolencia retinal asociada péptido ?ß en un mamífero que comprende: administrar de un marcador fluorescente al mamífero para teñir péptidos ?ß; procesar gráficamente . la retina del mamífero con un sistema de formación de imágenes óptico; examinar las imágenes de péptidos ?ß teñidos; y evaluar la eficacia de tratamiento contra del dolencia retinal asociada péptido. ?ß basada mediante el nivel de péptidos ?ß teñidos en la retina del mamífero. 24. El método según la reivindicación 23, donde la la dolencia retinal se selecciona a partir de un grupo que comprende pérdida de visión, cataratas, glaucoma, degeneración vascular relacionada de edad avanzada, afecciones neurodegenerativas placas donde amiloides es acumulado en la retina, y combinaciones de lo mismo. 25. El método según la reivindicación 22, donde la formación de imágenes óptica se lleva a cabo in vivo. 26. El método según la reivindicación 22, donde el marcador fluorescente se selecciona a partir del grupo que comprende curcumina, derivados de curcumina, Tioflavina-S y derivados, Tioflavina-T y derivados, Rojo Congo y derivados, metoxilo-x04, Compuesto-B de Pittsburgo (PiB) , DDNP, Crisamina-G, y combinaciones de lo mismo. 27. El método según la reivindicación 22, donde el sistema de formación de imágenes óptico se selecciona a partir del grupo que comprende un espectrómetro, un microscopio de fluorescencia, un estereomicroscopio, una lámpara de arco de mercurio, una fuente de la luz de longitud de onda variable, una lámpara de arco de xenón, una cámara regulada por CCD, una cámara digital cromática, un sistema de adquisición de imágenes espectral basado en el filtro ajustable acústico y óptico, óptica adaptable, software de procesamiento gráfico, y combinaciones de lo mismo. 28. El método según la reivindicación 26, donde el marcador fluorescente es curcumina y la cantidad de curcumina administrada es menor que 12.0 gramos y más de 7.5 mg. 29. El uso de curcumina, derivados de curcumina, Tioflavina-S y sus derivados, Tioflavina-T y sus derivados, Rojo Congo y sus derivados, metoxilo-X04, Compuesto-B de Pittsburgo (PiB) , DDNP, Crisamina-G, y combinaciones de lo mismo para la producción de un marcador fluorescente útil para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, tiñendo péptidos de ?ß en el mamífero mencionado y mediante el exámen de imágenes de los mencionados péptidos ?ß teñidos .
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