TWI470205B - 光學檢測方法 - Google Patents

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Description

光學檢測方法
本發明是有關於一種檢測方法，且特別是有關於一種光學的檢測方法。
全世界約有二千五百萬人口有失智症，而且每二十年就增加一倍。美國人口調查局資料顯示，1900到2050年，65歲以上老年人口比例將大幅增加。其中約有5-6%的人口罹患阿茲海默症或是有相關的痴呆症狀，這表示有將近四百萬的美國人罹患阿茲海默症，隨著患者們老化退化，超過六十五歲的人口中有5-10%罹患阿茲海默症，85歲以上的人口有一半是阿茲海默症患者，照顧者及社會的負擔也日益沈重，預估每年要花費一億美金在這些人身上。據估計，到了2050年，在美國將有一千四百萬人罹患阿茲海默症，且高居成人死因第四位，每年有10萬人死於阿茲海默症。台灣在2005年有近十四萬失智症患者，到2050年預計將有六十六萬失智患者，在所有失智症患者中，其中約有五成五(三十六萬三千人)為阿茲海默症患者。阿茲海默症是一種持續性神經功能障礙，也是失智症中最普遍的成因。在較高層的皮質功能出現障礙有情緒控制、社會行為的障礙包括：記憶力喪失(Memory loss)、思考障礙(Impaired thinking)、定位感障礙(Disorientation)、理解能力障礙(Impaired comprehension)、算術能力喪失(Loss of arithmetic ability)、進行性學習能力降低(Progressive reduction of learning capacity)、語言功能喪失(Loss of language)、判斷力改變(Altered judgment)，這些症狀將導致病患家庭的重大負擔與社會成本的增加。
目前診斷阿茲海默症除非等到病患去世後作大腦解剖發現阿茲海默症之症狀外，否則無法作正確的判斷。在臨床上是運用多種組合檢驗與評量的方式來增加診斷的精確率。其中最常用作診斷的標準是由美國精神學協會制定的<精神疾病診斷與統計手冊>(The Diagnosis and Statistical Manual Disorders)，除此之外評量的內容還包含病史、精神狀態的評估、心理學方面以及身體及神精方面的檢查。以前的醫學技術，常常要等到疾病已經成形或晚期階段，才能做出診斷與治療。
2006年，Neuroptix公司開發一套早期診斷阿茲海默症之光學裝置，可早期診斷出阿茲海默症，避免其繼續惡化。此光學系統稱為QEL2400，其方法為眼睛先點含螢光試劑之眼藥水(此螢光試劑會與β-澱粉類蛋白結合，並對其有專一性)，再用紅外線雷射掃瞄水晶體，螢光試劑會發出螢光，可以判定水晶體中β-澱粉類蛋白的含量，借此方法可早期診斷阿茲海默症。
2010年，美國禮來製藥廠(Eli Lilly and Co.)新購併的愛威德放射性醫藥公司(AvidRadiopharmaceuticals)研究小組表示，他們的顯像劑在末期臨床試驗上，能極精準的偵測與阿茲海默症相關的β-澱粉類蛋白。另一項由葉芙醫生(Kristine Yaffe)在舊金山退伍軍人醫療中心(Veterans Affairs Medical Center)領軍的研究顯示，某種驗血方法能在病患顯現症狀的好幾年前，預測病患是否有患痴呆症的風險。愛威德放射性醫藥公司領先美國奇異公司(General Electric Co)及拜耳公司(Bayer AG)，率先銷售能在人們生前檢測阿茲海默症的顯像劑。愛威德公司研發的Florbetapir F18放射性藥物，將搭配正子電腦斷層掃描(PET Scan)使用。
2011年，史丹福宣布創新拍攝大腦內部腦神經攝影，可以長達數月拍攝大腦內部神經活動情形。這項創新的攝影方法，將有助醫學界瞭解及治療腦神經相關疾病，如阿茲海默症、失智症、腦癌。
醫學造影的三大工具有電腦斷層掃描(Computerized Tomography,CT)儀、正子放射斷層造影(Positron Emission Tomography,PET)儀、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)儀，各有各的長處。電腦斷層掃描儀和磁共振成像儀是檢測結構上的異常，而正子放射斷層造影儀則是檢查功能方面的問題，電腦斷層掃瞄來觀測腦部收縮的程度。電腦斷層攝影是一種結合X光與電腦運算的診斷工具，將X光經由身體不同的角度照射，並利用電腦將資料運算成身體切面的影像。當大腦表面的凹紋(sulci)變寬、腦室(腦內充滿著腦脊髓液的空間)變大，這些都是阿茲海默症的特徵。
傳統上，阿茲海默症的檢測方法通常是以顯影劑、螢光劑或者具有輻射性質之藥搭配昂貴的檢測儀器。上述方式需搭配顯影劑、螢光劑或者具有輻射性質之藥來進行標定，而且檢測儀器昂貴，對於如此大量的阿茲海默症患者，要早期檢測出實為一大難事。
目前已有研究顯示，阿茲海默症主要兩大病徵：第一種為「β類澱粉斑塊」(beta amyloid plaque)，多數學者認為是β-澱粉類蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在大腦皮質(cortex)和海馬回區域(hippocampus)中沉積，造成神經元受損。不溶性β類澱粉斑塊之蛋白質沉積物，是從一個更大的蛋白質(澱粉蛋白的前體蛋白APP)上被酵素剪切下來的一種蛋白質。第二種為「神經纖維纏結」(neurofibrillary tangle)，為一種Tau蛋白的微管蛋白纏繞所形成。同時會在神經細胞裏面發現有一些稱之為神經糾結蛋白，這也是在阿茲海默症病人的神經細胞裏面常見的一個特徵。
阿茲海默症毒性最基本的來源就是β-澱粉類蛋白，在分析的時候會發現神經炎斑點(neuritic plaques)周圍還會有一些其他的膠狀細胞或者星狀細胞，而神經炎斑點最主要成分是這個β-澱粉類蛋白，特別的是這個神經炎斑點的沉澱會有不同的長短，大部分一開始找到的蛋白就是一些屬於40個氨基酸的蛋白質，稱之為β-澱粉類蛋白(1-40)(Abeta1-40 )，大概90%的量。其餘Abeta是42個氨基酸的蛋白質(稱為β-澱粉類蛋白(1-42),Abeta1-42 )，多了兩個氨基酸的差別會讓厭水性增加，β-澱粉類蛋白就更容易沉澱且累積在細胞的周圍，然後再去吸引其他跟他一樣的蛋白質分子，這個種子核心慢慢衍生並完成整個神經炎斑點的結構。一般相信不可溶解之老人斑是由β-澱粉類蛋白(β-amyloid，Aβ)經過一連串複雜反應後，自我聚集成約為數個微米大之微細纖維分子(fibril)，再由幾個微細纖維分子結合所形成。環繞在這些不可溶解之老人斑周圍之腦神經細胞(neuron)皆會經歷神經退化(neurodegeneration)過程而死亡。
此外，研究發現阿茲海默症病患的腦部與眼睛的前房液、水晶體與視網膜會有β-澱粉類蛋白沉澱。並且，阿茲海默症病患的水晶體中的αβ晶狀體蛋白(αβ-crystallin)以及β-澱粉類蛋白在結合後會在波長450奈米處有大的吸收光譜。
本發明提供一種光學檢測方法，其以非侵入性且免標定的方式檢測人眼內的β-澱粉類蛋白之濃度，以供早期診斷阿茲海默症。
本發明提供一種光學檢測方法，其以非侵入性且免標定的方式檢測人眼的水晶體內的αβ晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物的濃度，以供早期診斷阿茲海默症。
本發明提出一種光學檢測方法，用以檢測人眼內之一物質的濃度。光學檢測方法包括下列步驟，首先，選定檢測物質為β-澱粉類蛋白(β-amyloid,Aβ)。接著，參照所選定的檢測物質的吸收光譜來選擇入射光的頻率入射至人眼內的一待測區，使此光線之頻率等同或接近檢測物質其中一個分子能階的電子躍遷之共振模態的激發頻率，以激發檢測物質產生共振拉曼效應或類共振拉曼效應，而獲得一檢測光譜。最後，接收檢測光譜，並依據檢測光譜的波峰強度來估計檢測物質的濃度。
本發明更提出一種光學檢測方法，用以檢測人眼之水晶體內之αβ晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物的濃度。光學檢測方法包括下列步驟：首先，參照所選定的檢測物質的吸收光譜來選擇入射光的頻率入射至水晶體，此光線的頻率等同或接近αβ晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後的其中一個分子能階的電子躍遷之共振模態的激發頻率，以激發水晶體內的αβ晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物產生共振拉曼效應或類共振拉曼效應，而獲得一檢測光譜。接著，接收檢測光譜，並依據檢測光譜的波峰強度來估計αβ晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物的濃度，進一步獲得β-澱粉類蛋白的濃度，藉此判斷阿茲海默症的罹病程度。
基於上述，本發明之光學檢測方法藉由光線激發β-澱粉類蛋白或αβ晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物以產生共振拉曼效應或類共振拉曼效應，藉由共振拉曼效應可增強特定物質之檢測訊號，能夠較精準地估計出β-澱粉類蛋白之濃度，以達到早期診斷阿茲海默症的效果。
為讓本發明之上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。
圖1是依照本發明之一實施例之一種光學檢測方法的流程示意圖。請參閱圖1，本實施例之光學檢測方法，用以檢測人眼內之一物質的濃度。物質照光後適於產生一拉曼光譜，其中此物質包括多個分子能階的電子躍遷之共振模態。
拉曼光譜可反應出分子的結構特徵，並且當入射光線的頻率與檢測物質的分子能階的電子躍遷之頻率相等或極相接近時，散射光強度將大幅增加，可對特定物質共振，達到提升幾個數量級的信號強度。因此，可用來量測微量濃度，且降低入射的光線之功率，以避免眼睛受到傷害。
本實施例之光學檢測方法100包括下列步驟：首先，選定檢測物質為β-澱粉類蛋白(β-amyloid,Aβ)(步驟110)。β-澱粉類蛋白可為β-澱粉類蛋白(1-40)或β-澱粉類蛋白(1-42)。由於β-澱粉類蛋白的沉澱濃度與阿茲海默症有相當程度的關係，因此，可藉由獲得β-澱粉類蛋白的拉曼光譜來判斷罹患阿茲海默症的程度。
接著，量測所選定的物質之吸收光譜，其中吸收大的波段會有共振效應。參照此吸收光譜來選擇入射光的頻率，並將此頻率之光線入射至待測區，使光線之頻率等同或接近檢測物質其中一個分子能階的電子躍遷之共振模態的激發頻率，以激發檢測物質產生共振拉曼效應或類共振拉曼效應，而獲得一檢測光譜(步驟120)。在本實施例中，待測區可為前房液、水晶體或視網膜，且檢測光譜可為拉曼光譜。本實施例之檢測物質為β-澱粉類蛋白，檢測者可使用波長範圍為300奈米至330奈米之光線(例如波長為315奈米之光線)入射至待測區以獲得檢測光譜。當然，可以採用的光線的波段不限於300奈米至330奈米。吾人可依據實際量測的需求或是量測的位置來調整光線的波段。例如，在其他實施例中，可以選擇波長大於330奈米之光線或者波長小於300奈米之光線入射至待測區以獲得檢測光譜。
再來，接收檢測光譜，並依據檢測光譜的波峰強度來估計檢測物質的濃度(步驟130)。由於阿茲海默症患者的眼睛之前房液、水晶體或視網膜均會有β-澱粉類蛋白沉澱。因此，可分別對前房液、水晶體或視網膜來進行β-澱粉類蛋白濃度的量測，並將上述量測結果綜合評量，以提高診斷的精確度。
此外，阿茲海默症患者的水晶體會有αβ晶狀體蛋白(αβ-crystallin)與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物，所以亦可選定檢測物質為人眼之水晶體內的αβ晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物(步驟112)後以波長範圍為440奈米至460奈米的光線進行步驟120與步驟130，便可估計出水晶體內的αβ晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物的濃度，進一步獲得水晶體內β-澱粉類蛋白的濃度，藉此判斷阿茲海默症的罹病程度。當然，在阿茲海默症的病徵中，若有其他物質會沉澱在人眼，亦可選定此物質當作檢測物質，使用本光學檢測方法來偵測其濃度，進而估計阿茲海默症的程度。
圖2A是入射波長為632.8奈米之光線所量測β-澱粉類蛋白(1-40)的拉曼光譜之示意圖。圖2B是入射波長為632.8奈米之光線所量測β-澱粉類蛋白(1-42)的拉曼光譜之示意圖。請參閱圖2A與圖2B，β-澱粉類蛋白(1-40)與β-澱粉類蛋白(1-42)的拉曼位移(Raman shift)約在400(公分-1 )至2000(公分-1 )之間。如圖2A所示，β-澱粉類蛋白(1-40)的拉曼位移在835.2、1005.5、1233.3、1441.9及1670.4(公分-1 )。如圖2B所示，β-澱粉類蛋白(1-42)的拉曼位移在855.6、1004.7、1237.8、1451.5及1669.6(公分-1 )處。
圖3A是入射波長為514.5奈米之光線所量測β-澱粉類蛋白(1-40)的拉曼光譜之示意圖。圖3B是入射波長為514.5奈米之光線所量測β-澱粉類蛋白(1-42)的拉曼光譜之示意圖。如圖3A所示，β-澱粉類蛋白(1-40)的拉曼位移在842.7、1007.2、1234.4、1457.3及1669.6(公分-1 )。如圖3B所示，β-澱粉類蛋白(1-42)的拉曼位移在847.1、1005.0、1255.6、1451.7及1669.6(公分-1 )處。透過拉曼光譜的波峰強度，即可估計出β-澱粉類蛋白(1-40)與β-澱粉類蛋白(1-42)的濃度。
圖4A是使用圖1之光學檢測方法來檢測前房液時光線路徑之示意圖。圖4B是使用圖1之光學檢測方法來檢測水晶體時光線路徑之示意圖。圖4C是使用圖1之光學檢測方法來檢測視網膜時光線路徑之示意圖。
在進行圖1中的步驟120及步驟130時，可參考圖4A至圖4C中的光學檢測裝置200以及光線路徑來獲得檢測光譜。如圖4A至圖4C所示，光線212自一光源210發出，通過一第一透鏡220而聚焦於眼睛20前方。在本實施例中，光源210為一發光二極體，在其他實施例中，光源亦為一雷射。光源210經過針孔後成為點光源，再經過一第一濾光器211以確保僅使接近待測物共振波長之光線212入射到眼睛內。光線212經過一分光鏡230傳遞至眼睛20之待測區22。在圖4A中，待測區22為前房液。在圖4B中，待測區22為水晶體。在圖4C中，待測區22為視網膜。
待測區22與分光鏡230之間設有一第二透鏡240，且待測區22至第二透鏡240之距離為第二透鏡240之焦距。以使通過待測區22(位於第二透鏡240之焦點)所產生之檢測光線214經過第二透鏡240後變成平行光射至分光鏡230。
一第三透鏡250位於分光鏡230與一偵檢器270之間，且第三透鏡250與偵檢器270之間設有一第二濾光器260，第二濾光器260用以確保僅使散射後所需之拉曼位移之波峰強度的光源入射到偵檢器270內。通過第二透鏡240之檢測光線214通過分光鏡230再經過第三透鏡250與濾光器260傳遞至偵檢器270。由於第三透鏡250至偵檢器270之距離為第三透鏡250之焦距，使得平行射入的檢測光線214在射出第三透鏡250後能聚焦於偵檢器270。
在本實施例中，偵檢器270可為光電倍增管(Photomultiplier tube,PMT)、電荷耦合裝置(Charge coupled device,CCD)、突崩光二極體(Avalanche photo diode,APD)或互補式金氧半場效電晶體(Complementary metal-oxide-semiconductor,CMOS)等，但偵檢器270之種類不以此為限制。
此外，本實施例是藉由多個透鏡與分光鏡來將光線傳遞至待測區與偵檢器，透鏡的數量與位置不以上述為限制，只要能夠將光線傳遞至待測區並且將通過待測區之檢測光線傳遞至偵檢器即可。在其他實施例中，亦可以使用光纖的方式來傳遞光線。
綜上所述，本發明之光學檢測方法利用對待測物產生共振拉曼效應的方式來提升量測微量之待測物的能力，由於量測的訊號會被放大，不需以高功率的光線入射，且本發明之光學檢測方法為無放射線且免標定之體外偵測，可達到早期偵測阿茲海默症且安全檢測的目的。此外，檢測眼睛中β-澱粉類蛋白的含量時，由於可分別對前房液、水晶體與視網膜來進行檢測，綜合評量所量測出的濃度，可提高診斷的精確度。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，故本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
100‧‧‧光學檢測方法
110~130‧‧‧步驟
20‧‧‧眼睛
22‧‧‧待測區
200‧‧‧光學檢測裝置
210‧‧‧光源
210‧‧‧第一濾光器
212‧‧‧光線
214‧‧‧檢測光線
220‧‧‧第一透鏡
230‧‧‧分光鏡
240‧‧‧第二透鏡
250‧‧‧第三透鏡
260‧‧‧第二濾光器
270‧‧‧偵檢器
圖1是依照本發明之一實施例之一種光學檢測方法的流程示意圖。
圖2A是入射波長為632.8奈米之光線所量測β-澱粉類蛋白(1-40)的拉曼光譜之示意圖。
圖2B是入射波長為632.8奈米之光線所量測β-澱粉類蛋白(1-42)的拉曼光譜之示意圖。
圖3A是入射波長為514.5奈米之光線所量測β-澱粉類蛋白(1-40)的拉曼光譜之示意圖。
圖3B是入射波長為514.5奈米之光線所量測β-澱粉類蛋白(1-42)的拉曼光譜之示意圖。
圖4A是使用圖1之光學檢測方法來檢測前房液時光線路徑之示意圖。
圖4B是使用圖1之光學檢測方法來檢測水晶體時光線路徑之示意圖。
圖4C是使用圖1之光學檢測方法來檢測視網膜時光線路徑之示意圖。
100．．．光學檢測方法
110~130．．．步驟

Claims (17)

  1. 一種光學檢測方法，用以檢測人眼內之一物質的濃度，該光學檢測方法包括：(1)選定該物質為β -澱粉類蛋白(β -amyloid,Aβ )；(2)參照所選定的該物質的一吸收光譜來選擇入射光的頻率以入射一光線至人眼內的一待測區，使該光線之頻率等同或接近該物質的其中一個分子能階的電子躍遷之共振模態的激發頻率，以激發該物質產生共振拉曼效應或類共振拉曼效應，而獲得一檢測光譜，其中該光線的波長範圍為300奈米至330奈米；以及(3)接收該檢測光譜，並依據該檢測光譜的波峰強度來估計該物質的濃度。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之光學檢測方法，其中該待測區為前房液、水晶體或視網膜。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之光學檢測方法，其中該光線自一光源發出，通過一第一透鏡而聚焦於眼睛前方。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之光學檢測方法，其中該光源為一發光二極體或雷射。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之光學檢測方法，其中該光線經過一分光鏡傳遞至眼睛之該待測區，且通過該待測區所產生之檢測光線通過該分光鏡傳遞至一偵檢器。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之光學檢測方法，其中該待測區與該分光鏡之間設有一第二透鏡，且該待測區至該第二透鏡之距離為該第二透鏡之焦距。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之光學檢測方法，其中一第三透鏡位於該分光鏡與該偵檢器之間，且該第三透鏡至該偵檢器之距離為該第三透鏡之焦距。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之光學檢測方法，其中該偵檢器為光電倍增管(Photomultiplier tube,PMT)、電荷耦合裝置(Charge coupled device,CCD)、突崩光二極體(Avalanche photo diode,APD)或互補式金氧半場效電晶體(Complementary metal-oxide-semiconductor,CMOS)。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之光學檢測方法，其中該β -澱粉類蛋白為β -澱粉類蛋白(1-40)或β -澱粉類蛋白(1-42)。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之光學檢測方法，其中該光線的波長為315奈米。
  11. 一種光學檢測方法，用以檢測人眼之水晶體內之β -澱粉類蛋白的濃度，該光學檢測方法包括：入射一頻率之光線至水晶體，該光線的頻率等同或接近α β 晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物的其中一個分子能階的電子躍遷之共振模態的激發頻率，以激發水晶體內的α β 晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物產生共振拉曼效應或類共振拉曼效應，而獲得一檢測光譜，其中該光線的波長範圍為440奈米至460奈米；接收該檢測光譜，並依據該檢測光譜的波峰強度來估計α β 晶狀體蛋白與β-澱粉類蛋白結合後之沉澱物的濃度，以獲得水晶體內β -澱粉類蛋白的濃度。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之光學檢測方法，其中該光線自一光源發出，通過一第一透鏡而聚焦於眼睛前方。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之光學檢測方法，其中該光源為一發光二極體或雷射。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之光學檢測方法，其中該光線會經過一分光鏡傳遞至水晶體，且通過水晶體所產生之檢測光線通過該分光鏡傳遞至一偵檢器。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之光學檢測方法，其中水晶體與該分光鏡之間設有一第二透鏡，水晶體至該第二透鏡之距離為該第二透鏡之焦距。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之光學檢測方法，其中一第三透鏡位於該分光鏡與該偵檢器之間，且該第三透鏡至該偵檢器之距離為該第三透鏡之焦距。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之光學檢測方法，其中該偵檢器為光電倍增管、電荷耦合裝置、突崩光二極體或互補式金氧半場效電晶體。
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