CN110403572A - 阿兹海默症无标记病理成像诊断方法及装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿兹海默症无标记病理成像诊断方法及装置，其中，方法包括以下步骤：将样本放置于显微成像系统中，以进行信号采集，得到样本数据；对样本数据进行预处理，生成数据集，并根据数据集训练神经网络；对待诊断样本进行无标记成像，并通过神经网络方法诊断对应生物个体是否患有阿兹海默症。该方法可以借助机器学习方法实现阿兹海默症早期病理的诊断，帮助该疾病的快速发现与治疗，能够极大的节省人力和时间成本，同时节省培训为专家的时间和费用，机器学习的诊断正确率能够保证在专家水平。

Description

阿兹海默症无标记病理成像诊断方法及装置
技术领域
本发明涉及成像领域和医学技术领域，特别涉及一种阿兹海默症无标记病理成像诊断方法及装置。
背景技术
据统计，全球人口中每五个人就会有一位在老年后患有阿兹海默症。阿兹海默症，也称老年痴呆症，严重影响着人类的健康，它会造成患者失忆、反应迟钝，引起一系列大脑功能性障碍。同时，阿兹海默症的类型分多种，其诊断、治疗和预防等一系列工作都极其困难。因此，关于其病理产生的原因以及其可能的治疗方法在国际范围内引起了广泛的关注，其中确诊阿兹海默症是十分重要的一个环节。
发明内容
本申请是基于发明人对以下问题的认识和发现做出的：
研究发现，大部分老年痴呆患者脑组织区域会出现团絮状蛋白质沉积，称为脑组织中的老年斑(senile plaque)，而正常组织中是不存在这样的老年病的。因此，光学显微镜的可视化观察可以用于阿兹海默症疾病的诊断和研究。
谐波显微成像作为一种无标记显微成像技术，能够与荧光显微成像互相补充成像信息。然而，利用谐波成像无需标记的优势，本发明在观察样本时能够不受荧光指针的干扰，并且该成像方法简单、快速：无标记的显微成像方法能够大量减少工作和时间成本，节省染料、专家训练时间、试剂、标记样本等成本，不受特异性标记不稳定等因素的干扰。谐波信号中，二次谐波信号主要来源于纤维状的各向异性结构，而三次谐波在折射率不匹配的界面处信号强。利用谐波成像技术观察阿兹海默症患者的大脑组织，可以对其诊断和分析提供重要帮助。
生物成像实验的结果通常会产生海量数据，而机器学习的方法在生物医学的数据处理上应用越来越广泛。将机器学习的技术用于图像数据的处理与分析中，能够获得可靠的结论，并且大幅节省人力成本与时间成本。
基于以上背景技术，本发明将实现一种快速的基于机器学习的阿兹海默症无标记病理成像的诊断方法。
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
为此，本发明的一个目的在于提出一种阿兹海默症无标记病理成像诊断方法，该方法能够极大的节省人力和时间成本，同时节省培训为专家的时间和费用，机器学习的诊断正确率能够保证在专家水平。
本发明的另一个目的在于提出一种阿兹海默症无标记病理成像诊断装置。
为达到上述目的，本发明一方面实施例提出了一种阿兹海默症无标记病理成像诊断方法，包括以下步骤：将样本放置于显微成像系统中，以进行信号采集，得到样本数据；对所述样本数据进行预处理，生成数据集，并根据所述数据集训练神经网络；对待诊断样本进行无标记成像，并通过所述神经网络方法诊断对应生物个体是否患有阿兹海默症。
本发明实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断方法，可以借助机器学习方法实现阿兹海默症早期病理的诊断，帮助该疾病的快速发现与治疗，能够极大的节省人力和时间成本，同时节省培训为专家的时间和费用，机器学习的诊断正确率能够保证在专家水平，对阿兹海默症进行诊断是研究和治疗该疾病的十分重要的一个环节，本发明为这一环节提供了一个切实可行的解决方案，具有广泛和积极的应用前景。
另外，根据本发明上述实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断方法还可以具有以下附加的技术特征：
进一步地，在本发明的一个实施例中，所述对所述样本数据进行预处理，包括：对所述样本数据进行去噪、畸变视场矫正和拼接处理。
进一步地，在本发明的一个实施例中，所述数据集包括训练集、验证集和测试集。
进一步地，在本发明的一个实施例中，根据所述数据集训练神经网络，包括：搭建适用于老年斑检测、分割以及判断是否患有所述阿兹海默症所述神经网络，其中，将所述训练集的数据分成正常脑组织成像结果和患有阿兹海默症的脑组织成像结果，并将所述患有阿兹海默症的脑组织成像结果的老年斑标记出来，并对所述神经网络进行监督学习，网络输出老年斑分割图像以及患有阿兹海默症置信度，并且所述验证集数据用于在训练时间歇性检测训练效果，及所述测试集数据用于在所述神经网络训练完成后测试其在不同数据上的可靠性。
进一步地，在本发明的一个实施例中，所述对待诊断样本进行无标记成像，包括：通过二次谐波成像方法和/或三次谐波成像方法进行无标记成像。
为达到上述目的，本发明另一方面实施例提出了一种阿兹海默症无标记病理成像诊断装置，包括：采集模块，用于将样本放置于显微成像系统中，以进行信号采集，得到样本数据；预处理模块，用于对所述样本数据进行预处理，生成数据集，并根据所述数据集训练神经网络；成像模块，用于对待诊断样本进行无标记成像，并通过所述神经网络方法诊断对应生物个体是否患有阿兹海默症。
本发明实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断装置，可以借助机器学习方法实现阿兹海默症早期病理的诊断，帮助该疾病的快速发现与治疗，能够极大的节省人力和时间成本，同时节省培训为专家的时间和费用，机器学习的诊断正确率能够保证在专家水平，对阿兹海默症进行诊断是研究和治疗该疾病的十分重要的一个环节，本发明为这一环节提供了一个切实可行的解决方案，具有广泛和积极的应用前景。
另外，根据本发明上述实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断装置还可以具有以下附加的技术特征：
进一步地，在本发明的一个实施例中，所述预处理模块进一步用于对所述样本数据进行去噪、畸变视场矫正和拼接处理。
进一步地，在本发明的一个实施例中，所述数据集包括训练集、验证集和测试集。
进一步地，在本发明的一个实施例中，所述预处理模块进一步用于搭建适用于老年斑检测、分割以及判断是否患有所述阿兹海默症所述神经网络，其中，将所述训练集的数据分成正常脑组织成像结果和患有阿兹海默症的脑组织成像结果，并将所述患有阿兹海默症的脑组织成像结果的老年斑标记出来，并对所述神经网络进行监督学习，网络输出老年斑分割图像以及患有阿兹海默症置信度，并且所述验证集数据用于在训练时间歇性检测训练效果，及所述测试集数据用于在所述神经网络训练完成后测试其在不同数据上的可靠性。
进一步地，在本发明的一个实施例中，所述成像模块进一步用于通过二次谐波成像方法和/或三次谐波成像方法进行无标记成像。
本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明上述的和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为根据本发明实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断方法的流程图；
图2为根据本发明实施例的方案原理图；
图3为根据本发明实施例的成像系统图；
图4为根据本发明实施例的有效数据示意图；
图5为根据本发明实施例的机器学习神经网络框架图；
图6为根据本发明一个实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断方法的流程图；
图7为根据本发明实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断装置的结构示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下面参照附图描述根据本发明实施例提出的阿兹海默症无标记病理成像诊断方法及装置，首先将参照附图描述根据本发明实施例提出的阿兹海默症无标记病理成像诊断方法。
图1是本发明一个实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断方法的流程图。
如图1所示，该阿兹海默症无标记病理成像诊断方法包括以下步骤：
在步骤S101中，将样本放置于显微成像系统中，以进行信号采集，得到样本数据。
可以理解的是，本发明实施例的方法包括：组织信息采集成像部分和基于机器学习的数据处理部分。组织信息采集成像部分包括待观测的组织样本的准备和显微成像系统。
具体而言，显微成像系统包括激光器子系统、激光能量调节子系统、扩束子系统、振镜子系统、物镜子系统、样本平台子系统、图像信号收集子系统和计算机数据集成控制子系统。
其中，激光器子系统应该具有适用于谐波信号观测的波长范围激光发射。激光能量调节子系统需调节照射到样本上的激光能量，保证获得清晰的成像结果同时不对样本造成大的光损伤。扩束子系统用于调节激光光斑大小，适用于后面的振镜子系统和物镜子系统。振镜子系统可以使光斑在二维平面上进行栅格式移动，形成点扫描成像，其还包括扫描透镜，用于减小扫描点在视场不同位置的相差。物镜子系统应该包括激发端和收集端的管透镜，保证视场大小和放大倍率，此外，物镜还包含可以轴向移动的功能，实现三维成像。样本平台子系统用来固定和移动待观察的组织样本，配合图像采集进行样本的移动。图像信号收集子系统主要由PMT(photomultiplier，光电倍增管)完成图像信号的采集。计算机数据集成控制子系统包括前面各子系统硬件的同步控制和图像信号的重建，此外，需要完成采集的多个图像的拼接，以及最终图像的初步处理。
此外，待观察的组织样本准备可分为三类组织样本的准备方法：一、多聚甲醛溶液(PFA)固定的脑组织切片样本；二、活的离体生物组织样本；三、在体的大脑成像探测。关键点在于，该方法的脑部组织成像无需染色标记，样本放置于显微成像系统中，进行大范围信号采集。
在步骤S102中，对样本数据进行预处理，生成数据集，并根据数据集训练神经网络。
其中，在本发明的一个实施例中，对样本数据进行去噪、畸变视场矫正和拼接处理，数据集包括训练集、验证集和测试集。
可以理解的是，本发明实施例在对采集的数据经过去噪、畸变视场矫正和拼接等初步处理后，储存为数据集，其中，数据集分为训练集、验证集和测试集。
进一步地，在本发明的一个实施例中，基于机器学习的数据处理部分包括神经网络的训练和神经网络的应用，其中，根据数据集训练神经网络，包括：搭建适用于老年斑检测、分割以及判断是否患有阿兹海默症神经网络，其中，将训练集的数据分成正常脑组织成像结果和患有阿兹海默症的脑组织成像结果，并将患有阿兹海默症的脑组织成像结果的老年斑标记出来，并对神经网络进行监督学习，网络输出老年斑分割图像以及患有阿兹海默症置信度，并且验证集数据用于在训练时间歇性检测训练效果，及测试集数据用于在神经网络训练完成后测试其在不同数据上的可靠性。
在步骤S103中，对待诊断样本进行无标记成像，并通过神经网络方法诊断对应生物个体是否患有阿兹海默症。
其中，在本发明的一个实施例中，对待诊断样本进行无标记成像，包括：通过二次谐波成像方法和/或三次谐波成像方法进行无标记成像。
可以理解的是，本发明实施例可以通过二次谐波、三次谐波成像方法对样本进行无标记成像，并通过神经网络方法快速诊断对应生物个体是否患有阿兹海默症。
下面将通过具体实施例对阿兹海默症无标记病理成像诊断方法进行进一步阐述。
首先结合图2对本发明实施例的原理进行说明。如图2所示，飞秒激光器发射适于谐波成像的波长：1200nm，脉宽150fs，重频80MHz。电光调制器用于调制出口激光的能量，能够使物镜下方能量在0-200mW范围内变化。振镜实现栅格式的平面扫描成像。物镜使用Olympus双光子专用物镜-25×，NA：1.05，工作距离2mm。同时，物镜具有轴向位移的功能，实现轴向的三维信息采集。位移台具有三轴移动功能，与PMT采集信号同步，位移台具有纳米级的移动精度，实现样本的大范围采集。PMT具有高的灵敏度，分别用于采集二次谐波和三次谐波信号。显微成像系统用Scanimage(Vidrio Technologies)软件集成控制。采集到的图像经过预处理和拼接处理后，进入训练后的神经网络进行诊断。最后显示的结果展示出能够证明患阿兹海默症的老年斑的位置，给出诊断结果。整个过程自动化程度高、极大的节省了人力和时间成本，并能够保证具有专家水平的正确率。
其中，成像系统图如图3所示，扩束透镜用于调整光束直径的大小，适应振镜靶面的大小和物镜后孔直径的大小。扫描透镜和管透镜用于矫正相差和光学畸变。二相色镜用于分开激发光和发射光，以及分开采集600nm波长的二次谐波和400nm的三次谐波。PMT前增加透镜以提高信号收集效率。
然后，如图4所示，二次谐波和三次谐波信号同时采集，显示结果为患有阿兹海默症的成年小鼠脑片样本图。上图为采集到的大视场拼接结果，下图展示了放大后的局部示意图，局部示意图中圈出来老年斑所在的位置。该数据为有效的患病图像，可用于神经网络的训练或者作为结果验证。
进一步地，机器学习神经网络框架图如图5所示，图像首先使用U形神经网络进行特征提取，图中每一次卷积操作都包括三个卷积层以及三个LeakyRuLu层，下采样使用平均池化层实现，上采样使用二次样条插值实现，特征提取之后，首先用该特征经过两个全连接层得到老年斑的分割图片，然后再用同样一组图像经过两个不同的全连接层判断当前样本所对应的个体是否患有阿兹海默症。
进一步而言，如图6所示，搭建好谐波成像系统后采集生成数据集，训练神经网络。训练好神经网络后可进行使用：对需要诊断的样本进行信号采集，经过初步处理后输入神经网络进行诊断，最后获得诊断结果。
根据本发明实施例提出的阿兹海默症无标记病理成像诊断方法，可以借助机器学习方法实现阿兹海默症早期病理的诊断，帮助该疾病的快速发现与治疗，能够极大的节省人力和时间成本，同时节省培训为专家的时间和费用，机器学习的诊断正确率能够保证在专家水平，对阿兹海默症进行诊断是研究和治疗该疾病的十分重要的一个环节，本发明为这一环节提供了一个切实可行的解决方案，具有广泛和积极的应用前景。
其次参照附图描述根据本发明实施例提出的阿兹海默症无标记病理成像诊断装置。
图7是本发明一个实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断装置的结构示意图。
如图7所示，该阿兹海默症无标记病理成像诊断装置10包括：采集模块100、预处理模块200和成像模块300。
其中，采集模块100用于将样本放置于显微成像系统中，以进行信号采集，得到样本数据。预处理模块200用于对样本数据进行预处理，生成数据集，并根据数据集训练神经网络。成像模块300用于对待诊断样本进行无标记成像，并通过神经网络方法诊断对应生物个体是否患有阿兹海默症。本发明实施例的装置10可以借助机器学习方法实现阿兹海默症早期病理的诊断，帮助该疾病的快速发现与治疗，能够极大的节省人力和时间成本，同时节省培训为专家的时间和费用，机器学习的诊断正确率能够保证在专家水平。
进一步地，在本发明的一个实施例中，预处理模块200进一步用于对样本数据进行去噪、畸变视场矫正和拼接处理。
进一步地，在本发明的一个实施例中，数据集包括训练集、验证集和测试集。
进一步地，在本发明的一个实施例中，预处理模块200进一步用于搭建适用于老年斑检测、分割以及判断是否患有阿兹海默症神经网络，其中，将训练集的数据分成正常脑组织成像结果和患有阿兹海默症的脑组织成像结果，并将患有阿兹海默症的脑组织成像结果的老年斑标记出来，并对神经网络进行监督学习，网络输出老年斑分割图像以及患有阿兹海默症置信度，并且验证集数据用于在训练时间歇性检测训练效果，及测试集数据用于在神经网络训练完成后测试其在不同数据上的可靠性。
进一步地，在本发明的一个实施例中，成像模块300进一步用于通过二次谐波成像方法和/或三次谐波成像方法进行无标记成像。
需要说明的是，前述对阿兹海默症无标记病理成像诊断方法实施例的解释说明也适用于该实施例的阿兹海默症无标记病理成像诊断装置，此处不再赘述。
根据本发明实施例提出的阿兹海默症无标记病理成像诊断装置，可以借助机器学习方法实现阿兹海默症早期病理的诊断，帮助该疾病的快速发现与治疗，能够极大的节省人力和时间成本，同时节省培训为专家的时间和费用，机器学习的诊断正确率能够保证在专家水平，对阿兹海默症进行诊断是研究和治疗该疾病的十分重要的一个环节，本发明为这一环节提供了一个切实可行的解决方案，具有广泛和积极的应用前景。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种阿兹海默症无标记病理成像诊断方法，其特征在于，包括以下步骤：
将样本放置于显微成像系统中，以进行信号采集，得到样本数据；
对所述样本数据进行预处理，生成数据集，并根据所述数据集训练神经网络；以及
对待诊断样本进行无标记成像，并通过所述神经网络方法诊断对应生物个体是否患有阿兹海默症。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对所述样本数据进行预处理，包括：
对所述样本数据进行去噪、畸变视场矫正和拼接处理。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述数据集包括训练集、验证集和测试集。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，根据所述数据集训练神经网络，包括：
搭建适用于老年斑检测、分割以及判断是否患有所述阿兹海默症所述神经网络，其中，将所述训练集的数据分成正常脑组织成像结果和患有阿兹海默症的脑组织成像结果，并将所述患有阿兹海默症的脑组织成像结果的老年斑标记出来，并对所述神经网络进行监督学习，网络输出老年斑分割图像以及患有阿兹海默症置信度，并且所述验证集数据用于在训练时间歇性检测训练效果，及所述测试集数据用于在所述神经网络训练完成后测试其在不同数据上的可靠性。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对待诊断样本进行无标记成像，包括：
通过二次谐波成像方法和/或三次谐波成像方法进行无标记成像。
6.一种阿兹海默症无标记病理成像诊断装置，其特征在于，包括：
采集模块，用于将样本放置于显微成像系统中，以进行信号采集，得到样本数据；
预处理模块，用于对所述样本数据进行预处理，生成数据集，并根据所述数据集训练神经网络；以及
成像模块，用于对待诊断样本进行无标记成像，并通过所述神经网络方法诊断对应生物个体是否患有阿兹海默症。
7.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述预处理模块进一步用于对所述样本数据进行去噪、畸变视场矫正和拼接处理。
8.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，其中，所述数据集包括训练集、验证集和测试集。
9.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述预处理模块进一步用于搭建适用于老年斑检测、分割以及判断是否患有所述阿兹海默症所述神经网络，其中，将所述训练集的数据分成正常脑组织成像结果和患有阿兹海默症的脑组织成像结果，并将所述患有阿兹海默症的脑组织成像结果的老年斑标记出来，并对所述神经网络进行监督学习，网络输出老年斑分割图像以及患有阿兹海默症置信度，并且所述验证集数据用于在训练时间歇性检测训练效果，及所述测试集数据用于在所述神经网络训练完成后测试其在不同数据上的可靠性。
10.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述成像模块进一步用于通过二次谐波成像方法和/或三次谐波成像方法进行无标记成像。
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