MX2011001800A - Compuestos de arsenico organico y metodos para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Abstract

Un método para tratar un linfoma seleccionado de linfoma de Hodgkin y que no es de Hodgkin que comprende administrar un compuesto organoarsénico que tiene una estructura de fórmula (I) en donde X es 5 ó Se y R1 y R2 son independientemente alquilo C1-30 (R3, R3´, R4, R5, W y "n" son como se definen en la reivindicación 1) en particular donde el compuesto es S-dimetilarsinoglutationa, N-(2-S-dimetilarsinotiopropionil)glicin a, ácido 2-amino-3-(dimetilarsino)tio-3-metilbutanoico, ácido S-dimetilarsino-tiosuccínico ó S-dipropilarsino-1-tioglicerol.

Description

COMPUESTOS DE ARSENICO ORGANICO Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Campo de la Invención La presente invención se relaciona generalmente con el campo de la terapia contra al cáncer. Más en particular, esta provee compuestos de arsénico orgánicos y métodos para su uso en el tratamiento de cánceres como la leucemia y tumores sólidos .

Antecedentes de la Invención A pesar del progreso en la terapia de la leucemia, la mayoría de los pacientes adultos con leucemia aun mueren por el progreso de la enfermedad. El trióxido de arsénico, un compuesto inorgánico, se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia promielocítico aguda (APL) dispersa o refractaria y que se evaluó como terapia para otros tipos de leucemia. Los datos preliminares de China y la experiencia reciente en los E.U.A., sin embargo, sugieren un papel para el trióxido de arsénico en otros cánceres hematológicos también. Por consiguiente, la actividad del trióxido de arsénico como agente anti-leucémico actualmente se está investigando en diferentes tipos de leucemia. Aunque los resultados se ven favorables en términos de la velocidad de la respuesta de algunos tipos de leucemias que se están ef.:217830 investigando, la toxicidad sistémica del trióxido de arsénico es un problema (Soignet et al., 1999; iernik et al., 1999; Geissler et al., 1999; Rousselot et al., 1999).

El único arsénico orgánico (OA, por sus siglas en inglés) se produce para uso humano, melarsoprol, se ha evaluado su actividad anti-leucémica (WO9924029, EP1002537) .

Desafortunadamente, este compuesto es excesivamente tóxico para los pacientes con leucemia con concentraciones usadas para el tratamiento de tripanosomiasis. Por lo tanto, existe una necesidad para identificar derivados de arsénico que puedan utilizarse para el tratamiento de enfermedades hematológicas y cáncer en general, que tengan una actividad similar o mayor y menor toxicidad que el trióxido de arsénico.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de arsénico orgánico con propiedades anticancerígenas. En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos que tienen una estructura de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta donde X es S o Se; W es 0, S, ó (R) (R) , donde cada vez que se presenta la R es independientemente H o alquilo Ci- 2 ; n es un entero de 0 a 20; R1 y R2 son independientemente alquilo Ci- 30 ; R3 es -H, alquilo C1 - ;Lo , ó COORs-alquilo C0-6; R3' es H, amino, ciano, halógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilo, alquilo Ci-i0 , alquenilo Ci-i0 ó alquinilo C1-10, preferentemente H; R4 es -OH, -H, -CH3, amino, -OC (0) aralquilo Cx-10l 0C(0) alquilo Ci-io , -OC(0) arilo, o un sustituyente de glutamina ; R5 es -OH, ciano, -alcoxiCi-io , amino, O-aralquilo, OC (0) aralquilo Ci-io , -OC (0) alquilo Ci-io , -0C(0) arilo, o un sustituyente de glicina; y R6 es H, o alquilo C1-10.

En ciertas modalidades, los compuestos de arsénico orgánico son compuestos que tienen estructura de fórmula (II) (?) en donde X es S o Se, preferentemente S; W es O, S, ó (R) (R) , donde cada vez que se presenta la R es independientemente H o alquilo Ci-2, preferentemente 0; Z es CH o N, preferentemente N; R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-m, preferentemente R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo e isopropilo; y R5 es -OH, ciano, alcoxi Ci-i0, amino, 0-aralquilo, 0C (O) aralquilo Ci-io, -0C (O) alquilo Ci-i0, -0C(0)arilo, o un sustituyente de glicina, preferentemente OH; R6 es H, o alquilo Ci-i0.

R7 se selecciona de halógeno, -OH, alquilo Ci-i0-COORs, alcoxi Ci-6, amino, amido, ciano y nitro; m es un entero de 0 a 4, preferentemente 0.

Otros objetivos, características y ventajas de la presente invención se volverán aparentes con la siguiente descripción. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, que indican preferentemente modalidades de la invención, se proporcionan solo como ilustración, ya que se volverán aparentes diferentes cambios y modificaciones dentro de la perspectiva y alcance de la invención para las personas con experiencia en la técnica de esta descripción detallada.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona diferentes compuestos de arsénico orgánico.

En ciertas modalidades, los compuestos de arsénico orgánicos de la presente invención tienen una estructura de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta X es S o Se, preferentemente S; W es 0, S, ó (R) (R) , donde cada vez que se presenta la R es independientemente H o alquilo Ci-2, preferentemente 0 ó (R) (R) ; n es un entero de 0 a 20; R1 y R2 son independientemente alquilo C1-30; R3 es -H, alquilo C1-10, ó C00R6-alquilo C0-6; R3' es H, amino, ciano, halógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilo, alquilo C1-10, alquenilo Ci-10 ó alquinilo Cj-io, preferentemente H; R4 es -OH, -H, -CH3, amino, -0C (0) aralquilo C1-10, 0C(0) alquilo C1-10, -0C (O) arilo, o un sustituyente de glutamina; R5 es -OH, ciano, -alcoxiCi-10 , amino, O-aralquilo, 0C (0) aralquilo C1-10, -0C (0) alquilo C1-10, -0C(0) arilo, o un sustituyente de glicina; y R6 es H, o alquilo C1-10, preferentemente H.

En ciertas modalidades, es (R) (R) y cada vez que se presente la R es independientemente H o un alquilo Ci-2. En ciertas modalidades, cada vez que se presente la R es H.

En ciertas modalidades, n es o ó 1, preferentemente 1. En ciertas modalidades, n es un entero de 2 a 20, preferentemente de 5 a 20 ó 9 a 14.

En ciertas modalidades, R1 y R2 cada un es independientemente alquilo Cii-30, preferentemente alquilo Ci2- 28, alquilo Ci3.25 alquilo C14-22, o aun alquilo Ci5.2o.

En ciertas modalidades, R1 y R2 son alquilo Ci-io, preferentemente R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo e isopropilo.

En ciertas modalidades, R3 es -H ó C00R6-alquilo C0-6- en ciertas modalidades R3 se selecciona de -C00R6, -CH2COOR6; -CH2CH2COOR6, -CH(CH3) COOR6 , -CH (CH2CH3) COOR6 , -CH2CH2CH2COOR6 , en donde R6 es alquilo C1.10¦ En ciertas modalidades, R3 es alquilo Ci-i0. En ciertas modalidades preferidas, R3 se selecciona de metilo, etilo, propilo e isopropilo, preferentemente metilo.

En ciertas modalidades, R3' se selecciona de amino, ciano, halógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilo, alquilo C1-10, alquenilo C1-10 ó alquinilo C1-10. En estas modalidades preferidas, R3' se selecciona de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilo, alquenilo Ci_i0 y alquinilo Ci-10.

En ciertas modalidades, R4 se selecciona de -OH, -H, -CH3, -OC (0) aralquilo Ci_i0 , -OC (0) alquilo Ci-io , -0C(0)arilo. En ciertas modalidades, R4 se selecciona de -OC (O) aralquilo Ci-i0 , -0C(0) alquilo Ci-io , -0C(0)arilo.

En ciertas modalidades, R4 es amino. En ciertas modalidades R4 es NH2.

En ciertas modalidades, R4 es un sustituyente de glutamina .

En ciertas modalidades, R5 se selecciona de ciano, alcoxiCi-io , amino, O-aralquilo, -OC (O) aralquilo Ci-i0 , 0C(0) alquilo Ci-i0 y -0C(0)arilo.

En ciertas modalidades, X es S, W es (R) (R) , en donde cada que se presente la R es H, n es 1, R1 y R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, e isopropilo, R3 y R3' son H, R4 se selecciona de OH, -OC (O) aralquilo Ci- 10 , -0C(0)alquilo Ci-i0 , -0C(0)arilo. R5 se selecciona de OH, OC (O) aralquilo ^.10, -OC (O) alquilo Ci-i0 y -0C(0)arilo. En ciertas modalidades, R1 y R2 son alquilo Ci-i0 , preferentemente R1 y R2 son los mismos y juntos se seleccionan de metilo, etilo, propilo e isopropilo.

En ciertas modalidades, X es S, W es 0, n es 1, R1 y R2 ambos son metilo, R3 se selecciona de H y C00Rs, R3' es H, y R4 se selecciona de H y un sustituyente de glutamina, y R5 se selecciona de OH y un sustituyente de glicina, en' ciertas modalidades, R3 es COOR6, R4 es H, R5 es OH, Rs es H.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de ^AS"S^C°2H ^AS-S^C°2H En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) es En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) es o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.

Si está presente un centro quiral, todas las formas isoméricas están dentro del alcance de la invención. Con relación a la estereoquímica, se siguen las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para la estereoquímica absoluta. Estas reglas se describen, por ejemplo, en Organic Chemistry, Fox and Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston MA (1994) ; Sección 5-6, pp 177-178, esta sección se incorpora en la presente como referencia.

En ciertas modalidades, los compuestos de arsénico orgánico son compuestos que tienen una estructura de fórmula (II) en donde X es S o Se, preferentemente S; es O, S, ó (R) (R) , donde cada vez que se presenta la R es independientemente H o alquilo Ci-2, preferentemente 0; Z es CH o N, preferentemente N; R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-10, preferentemente R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo e isopropilo; y R5 es -OH, ciano, alcoxi Ci-io, amino, O-aralquilo, OC (0) aralquilo Ci-i0, -0C (0) alquilo C1-10, -0C(0)arilo, o un sustituyente de glicina, preferentemente OH; R6 es H, o alquilo Ci-io- R7 se selecciona de halógeno, -OH, alquilo C1-ao-COOR6, alcoxi Ci-6, amino, amido, ciano y nitro; m es un entero de 0 a 4 , preferentemente 0.

En ciertas modalidades, es (R) (R) y cada vez que se presente la R es independientemente H o un alquilo C1-2. En ciertas modalidades, cada vez que se presente la R es H.

En ciertas modalidades, R5 se selecciona de ciano, alcoxi Ci-10, amino, O-aralquilo, -OC (0) aralquilo Ci-10, OC (O) alquilo Ci-i0 y -0C(0)arilo.

En ciertas modalidades, X es S, W es 0, R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, e isopropilo y R5 es OH. En ciertas modalidades, R1 y R2 son las mismas y juntas se seleccionan de metilo, etilo, propilo e isopropilo. En ciertas modalidades, R1 y R2 ambas son metilo.

En ciertas modalidades, Z es N.

En ciertas modalidades, Z es CH.

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (II) se selecciona de En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (II) es En otras modalidades, los arsénicos orgánicos son compuestos que tienen una estructura de fórmula (III) Gil) en donde X es S ó Se, preferentemente S; W es 0, S, ó (R) (R) , donde cada vez que se presenta la R es independientemente H o alquilo Ci-2, preferentemente 0; R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-i0/ preferentemente R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo e isopropilo; y R5 es -OH, ciano, alcoxi C1-10, amino, O-aralquilo, OC (O) aralquilo Ci-io, -OC (O) alquilo Ci-io, -OC(0)arilo, o un sustituyente de glicina, preferentemente OH; R6 es H, o alquilo Ci-i0.

R7 se selecciona de halógeno, -OH, alquilo C1-10-COOR6 , alcoxi Ci-6, amino, amido, ciano y nitro; m es un entero de 0 a 4, preferentemente 0.

En ciertas modalidades, W es (R) (R) , y cada vez que se presenta la R es independientemente H o alquilo Ci-2. En ciertas modalidades, cada vez que se presenta la R es H.

En ciertas modalidades, R5 se selecciona ciano, alcoxi Ci-io, amino, O-aralquilo, -OC (0) aralquilo Ci-i0, -OC (0) alquilo Ci-io, -0C(0)arilo.

En ciertas modalidades, X es S, W es 0, R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, e isopropilo y R5 es OH. En ciertas modalidades, R1 y R2 son las mismas y juntas se seleccionan de metilo, etilo, propilo e isopropilo. En ciertas modalidades, R1 y R2 ambas son metilo.

En ciertas modalidades preferidas, un compuesto de fórmula (II) tiene la siguiente estructura La invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la fórmula (I), fórmula (II), ó fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es una solución acuosa que tiene un pH mayor de aproximadamente 5, preferentemente en el intervalo desde aproximadamente 5 a alrededor de 8, más preferentemente en el intervalo desde aproximadamente 5 a alrededor de 7.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III).

La invención también se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) ó fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, para la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona de un tumor sólido, tal en el cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñon, nodulo linfático, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, huesos, colon, estómago, seno, endometrio, próstata, testículo, ovario, sistema nervioso central, cabeza y cuello, esófago, o médula ósea, o un cáncer hematológico , como leucemia, leucemia promielocítica aguda, mieloma múltiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa, leucemia refractaria. En ciertas modalidades, el cáncer es una leucemia seleccionada de leucemia aguda o crónica.

En ciertas modalidades, el cáncer es un linfoma seleccionado de linfoma de Hodgkin y que no es de Hodgkin. En ciertas modalidades, el linfoma que no es de Hodgkin se selecciona de linfoma periférico de células T (PTCL, por sus siglas en inglés) , linfoma difuso de células B grandes, y linfoma de la zona marginal. En ciertas modalidades, el linfoma de Hodgkin es esclerosis nodular de Hodgkin.

De esta forma, en otro aspecto, la invención comprende un método de tratamiento de un paciente con cáncer que comprende administrar al paciente una composición que comprende un compuesto de fórmula I, fórmula II, o fórmula III, o composición farmacéutica como se describe anteriormente. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe anteriormente. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe anteriormente. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto puede ser de 0.1-1000 mg/kg, 1-500 mg/kg, ó 10-100 mg/kg. En modalidades particulares, el método puede comprender el administrar la composición en forma diaria. Además se contempla que los métodos de tratamiento pueden involucrar múltiples administraciones. El método puede comprender administrar el compuesto diariamente por medio de inyección. Rutas y métodos de administración alternos descritos en la especificación también pueden usarse y la forma de administración dependerá principalmente del tipo y ubicación del cáncer. En ciertas modalidades, el método además comprende administrar uno o más agentes adicionales al paciente. El agente adicional puede ser el ácido trans-retinioco, ácido 9-cis-retinoico, Am-80 ó ácido ascórbico.

El uso de otras terapias adjuntas contra el cáncer, tal como la quimioterapia, radioterapia, terapia genética, terapia hormonal, y otras terapias contra el cáncer conocidas en la técnica también se contemplan en conjunto con los métodos de la presente invención.

Diferentes métodos de administración se contemplan, incluyendo la administración por regiones, sistémica, directa y por perfusión. Estos métodos incluyen la administración por inyección, oral, intravenosa, intraarterial , intratumoral , administración al sistema vascular del tumor, intraperitoneal , intratraqueal , intramuscular, endoscópica, intralesión, percutánea, subcutánea, tópica, nasal, bucal, mucosa, anogenital, rectal y los similares.

Definiciones El término "alquilo Cx-y" se refiere a los grupos hidrocarburos saturados sustituidos o no sustituidos, que incluyen grupos alquilo de cadena recta y alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y átomos de carbono en la cadena, incluyendo grupos haloalquilos tal como el trifluorometilo y 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo, etc. El alquilo C0 indica un hidrógeno donde el grupo está en una posición terminal, un enlace si es interno. Los términos "alquenilo C2- y" y "alquinilo C2-y" se refieren a grupos alifáticos insaturados sustituidos o no sustituidos análogos en longitud y posible sustitución con los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respetivamente.

El término "alcoxi C1-6" se refiere a un grupo "alquilo Ci-6" que tiene un oxígeno unido a éste. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi , ter-butoxi y los similares. Como "éter" son dos hidrocarburos enlazados covalentemente por un oxígeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que origina que el alquilo en un éter es o se parece a un alcoxi.

El término "aralquilo Ci-6" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo arilo .

El término "arilo" como usa en la presente incluye grupos aromáticos de anillo simple de 5 , 6 y 7 miembros sustituido o no sustituido en donde cada átomo del anillo es carbono. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en donde dos o más carbonos son comunes con dos anillos contiguos en donde al menos uno de los anillos es aromático, p.ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos , arilos, heteroarilos y/o heterocíclicos . Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, y los similares.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que están, dentro del alcance del carácter del juicio médico, adecuado para su uso con contacto con los tejidos de los seres humanos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcionado con una relación de beneficio/riesgo razonable.

El término "prevención" se reconoce en la técnica, y cuando se usa en relación a un padecimiento, tal como la recurrencia local (p.ej., dolor), una enfermedad tal como el cáncer, un síndrome complejo como falla cardiaca, o cualquier padecimiento médico, se entiende en la técnica, e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia, o retraso del inicio de, los síntomas de un padecimiento médico en un paciente con relación a un paciente que no recibe la composición. De esta forma, la prevención del cáncer incluye, por ejemplo, reducir el número de crecimientos cancerosos detectables en una población de pacientes que reciben un tratamiento profiláctico con relación a una población de control sin tratamiento, y/o el retraso de la aparición de los crecimientos cancerosos detectables en una población tratada contra una población de control sin tratamiento, p.ej., por una cantidad estadística y/o clínicamente significativa. La prevención de una infección incluye, por ejemplo, reducir el número de diagnosis de la infección en una población tratada contra una población de control sin tratamiento, y/o el retraso del inicio de los síntomas de la infección en una población tratada contra una población de control sin tratamiento. La prevención del dolor incluye, por ejemplo, reducir la magnitud de, o alternativamente el retraso de las sensaciones de dolor experimentadas por los pacientes en una población tratada contra la población de control no tratada.

El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" se reconoce en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones objetivo. Si se administra previo a la manifestación clínica del padecimiento indeseable (p.ej., enfermedad o estado indeseable del animal huésped) cuando el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped del desarrollo del padecimiento indeseable) , mientras si se administra después de la administración del padecimiento indeseable, el tratamiento es terapéutico (es decir, se intenta disminuya, alivie o estabilice el padecimiento indeseable existente o los efectos secundarios de éste) .

El término "sustituido" se refiere a los radicales que tienen sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que la "sustitución" o sustituido con" incluye la condición implícita que esta sustitución es de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente , y que la sustitución origina un compuesto estable, p.ej., que no experimenta transformación espontánea tal como rearreglo, ciclización, eliminación, etc. Como se usa en la presente, el término "sustituido" se contempla que incluya los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes de compuestos orgánicos aromáticos y no aromáticos, carbocíclicos y heterocíclicos , ramificados y no ramificados, cíclicos y acíclicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y el mismo o diferente de los compuestos orgánicos apropiados. Para los propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en la presente que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, hidroxilo, carbonilo (tal como un carboxilo, alcoxicarbonilo , formilo, o un acilo) , un tiocarbonilo (tal como un tioéster, tioacetato, tioformato) , un alcoxilo, fosforilo, fosfonato, fosfinato, amino, amido, amidina, imina, ciano, nitro, azida, sulfidrilo, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, sulfonilo, heterocíclilo, aralquilo, o un radical aromático o heteroaromático . Se entenderá por las personas con experiencia en la técnica que los radicales sustituidos en la cadena del hidrocarburo así mismos pueden estar sustituidos, si es apropiado.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto con respecto al método de tratamiento objetivo se refiere a una cantidad de el/los compuesto (s) en una preparación que, cuando se administra como parte de un régimen de dosis deseado (a un mamífero preferentemente un humano) alivia un síntoma, disminuye un padecimiento, o hace más lento el inicio del padecimiento de la enfermedad de acuerdo con los estándares clínicamente aceptables para el trastorno o padecimiento que será tratado o el propósito cosmético, p.ej., con una relación de beneficio/riesgo razonable con cualquier tratamiento médico.

Como se usa en la presente, el término "régimen" es un esquema predeterminado de uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un cáncer. Por consiguiente, cuando un agente terapéutico se administro "solo", el régimen no incluye el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento del cáncer.

En ciertas modalidades, el compuesto se administra diariamente durante cinco días cada cuatro semanas. En ciertas modalidades, el compuesto se administra una vez al día durante cinco días cada cuatro semanas, preferentemente durante cinco días consecutivos. En ciertas modalidades alternas, el compuesto se administra dos días a la semana durante tres semanas, seguido por una semana de descanso. En ciertas modalidades, el compuesto se administra durante dos días consecutivos o dos días no consecutivos (p.ej., con uno, dos, tres o aun cuatro días entre las dosis) una semana durante tres semanas, seguido por una semana de descanso. En ciertas modalidades, estos protocolos pueden repetirse indefinidamente .

En ciertas modalidades, esta dosificación es por medio de la administración intravenosa. En ciertas modalidades alternas, esta dosificación es por administración oral. En ciertas modalidades, el compuesto se administra intravenosamente con una dosis de aproximadamente 200-420 mg/m2 o alrededor de 250 a 350 mg/m2. En ciertas modalidades, el compuesto se administra con una dosis aproximadamente de 200, alrededor de 250, próximo a 300, cercano a 350, aproximadamente 400 o aun alrededor de 420 mg/m2. En ciertas modalidades, el compuesto se administra oralmente con una dosis diaria de 300 a alrededor de 700 mg o aproximadamente 400 a alrededor de 600 mg. En ciertas modalidades, el compuesto se administra con una dosis total de 300, aproximadamente 400, alrededor de 500, aproximadamente 600, o aun alrededor de 700 mg.

Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" incluye revertir, reducir, o reducir los síntomas, signos clínicos, y patología subyacente de un padecimiento en forma de mejorar o estabilizar un padecimiento del paciente.

Toxicidad de Arsénicos inorgánicos vs . Orgánicos El uso de trióxido de arsénico se limita por su toxicidad. Los OA, por otra parte, son mucho menos tóxicos, al grao que la metilación del arsénico inorgánico in vivo en OA se ha considerado que es una reacción de desintoxicación. El ácido monometilarsínico OA y el ácido dimetilarsínico son los principales metabolitos del arsénico inorgánico (Hughes et al., 1998). Los arsénicos inorgánicos, que incluyen trióxido de arsénico, tienen variados efectos sobre diferentes sistemas orgánicos, incluyendo el sistema cardiovascular, tracto gastrointestinal, ríñones, piel, sistema nervioso, y sangre. Los compuestos de arsénico inorgánicos son particularmente tóxicos para el hígado, causando infiltración necrosis central, y cirrosis (IARC, 1980: ACGIH, 1991; Beliles et al., 1994 Goyer et al., 1996). No existe suficiente evidencia ahora que los compuestos de arsénicos inorgánicos son carcinógenos para la piel y pulmones en humanos (Goyer et al., 1996) .

La toxicidad de un compuesto arsénico dado se relaciona con la velocidad de supresión del cuerpo y al grado de acumulación tisular (Beliles et al., 1994). Ene general, la toxicidad se incrementa en la siguiente secuencia: arsénicos orgánicos < As5+ < As3+ (incluyendo trióxido de arsénico) < arsina. No se ha reportado en la literatura, a diferencia los arsénicos inorgánicos, muertes o serios casos de toxicidad debido al OA. Por consiguiente, en los mamíferos la metilación del arsénico inorgánico se ha considerado un mecanismo de desintoxicación debido a la menor toxicidad del OA metilado, y su rápida excreción y baja retención (Beliles et al., 1994; Goyer et al., 1996) . Un buen ejemplo de esto es que del ácido dimetilarsínico, un compuesto orgánico, el predominante metabolito urinario se excreta por la mayoría de los animales después de la exposición al arsénico inorgánico, incluyendo el trióxido de arsénico. En estudios de toxicidad in vivo en ratones, después de la administración intraperitoneal de trióxido de arsénico, la LD50 (una dosis en donde 50% de los animales mueren debido a la toxicidad aguda) tuvo 10 mg/kg, ( Investigator' s Brochure, 1998), mientras después de la administración de ácido dimetilarsínico, la LD50 fue de 500 mg/kg (MSDS, 1998) .

Tratamiento del Cáncer Los compuestos de arsénico de la actual invención pueden utilizarse para tratar una variedad de cánceres, incluyendo todos los tumores sólidos y todos los cánceres hematológicos , incluyendo leucemia, linfoma, mieloma múltiple, mielodisplasia, o trastornos mieloproliferativos . El arsénico orgánico también puede usarse para el tratamiento de cánceres hematológicos que se han vuelto refractarios para otras formas de tratamiento.

En ciertas modalidades, el cáncer, es un linfoma seleccionado de linfoma de Hodgkin y que no es de Hodgkin. En ciertas modalidades, el linfoma que no es de Hodgkin se selecciona de linfoma periférico de células T (PTCL) , linfoma difuso de células B grandes, y linfoma de la zona marginal. En ciertas modalidades, el linfoma de Hodgkin es esclerosis nodular de Hodgkin.

El linfoma es un tipo de cáncer en la sangre que se presenta cuando los linfocitos - glóbulos blancos que ayudan a proteger el cuerpo de la infección y enfermedad - tienen un comportamiento ano mal. Los linfocitos anormales pueden dividirse más rápido que las células normales o pueden vivir más tiempo de los que se supone. El linfoma puede desarrollarse en muchas partes del cuerpo, incluyendo los nodulos linfáticos, bazo, médula ósea, sangre, u otros órganos. Existen dos tipos principales de linfornas: linfoma de Hodgkin y linfoma que no es de Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés) .

Los linfomas periféricos de células T son tumores compuestos por células T maduras (sin células B) . Los linfomas periféricos de células T tal como el linfoma de células T angioinmunoblástico o linfoma células grandes anaplástico, mientras otros como el linfoma de células T subcutáneos similar a la paniculitis, linfoma de células NK/T nasales, o linfoma de células T intestinales pueden surgir en sitios extranodales .

Los linfomas de células grandes es el tipo más común del linfoma. Estos cánceres pueden surgir en los nodulos linfáticos o en sitios extranodales, incluyendo el tracto gastrointestinal, papilas gustativas, tiroides, piel, seno, sistema nervioso central, o hueso y pueden localizarse o generalizarse (ampliamente a través de todo el cuerpo) .

Los tumores de zona marginal son linfomas de células B indolentes y pueden presentarse ya sea fuera de los nodulos linfáticos (extranodales) o dentro de los nodulos linfáticos (nodales) . Se dividen en dos categorías dependiendo de la ubicación del linfoma. Los linfomas del tejido linfático asociado a la mucosa (también llamado MALT o MALTomas, por sus siglas en inglés) son las formas de linfomas de la zona marginal que afecta los sitios fuera de los nodulos linfáticos (tal como el tracto gastrointestinal, ojos, tiroides, glándulas salivales, pulmones, o piel) . Los linfomas de células B de zona marginal nodales no son comunes y . algunas veces son llamados linfomas de células B monocitoides .

En la esclerosis nodular de Hodgkin, los nodulos linfáticos involucrados contienen áreas compuestos de células Reed-Sternberg mezcladas con linfocitos normales. Los nodulos linfáticos frecuentemente contienen prominente tejido cicatrizado, por eso el nombre de esclerosis nodular (cicatrizante) . Este subtipo es el más común, acumulando hasta 60% a 75% de todos los casos de linfoma de Hodgkin.

Composiciones Farmacéuticas La preparación de la composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de arsénico orgánico o ingrediente activo adicional se conocerá por las personas con experiencia en la técnica en vista de la presente revelación, como se ejemplifica por Remington's Pharmaceutical Science, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, se incorpora en la presente como referencia. Sin embargo, para la administración animal (p.ej., humano), se entenderá que las preparaciones deben cumplir con la esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y estándares de pureza como lo requiere la Oficina de Estándares Biológicos de la FDA.

Como se usa en la presente, el "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimiento, surfactantes , antioxidantes, conservadores (p.ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos) , agentes isotónicos, agentes que retrasan la absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizadores del fármaco, geles, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, edulcorantes, condimentos, tintes, tal como materiales y combinaciones de estos, como se conocen por una persona con experiencia ordinaria en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329, se incorpora en la presente como referencia) . Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas farmacéuticas.

Los compuestos de arsénico orgánico pueden combinarse con los diferentes tipos de vehículos dependiendo de si se administrará en forma sólida, líquida o aerosol, y si necesita estar estéril para rutas de administración por inyección. La presente invención puede administrarse intravenosa, intradérmica, intraarterial , intraperitoneal , intralesión, intracraneal, intraarticular, intraprostática, intrapleural , intratraqueal , intranasal, intravitreal , intravaginal , intrarectal, tópica, intratumoral , intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, subconjuntiva, intravesicular, mucosa, intrapericardial , intraumbilical , intraocular, oral, tópica, localmente, inyección, infusión, infusión continua, células blanco con baño por perfusión localizada directamente, vía un catéter, vía un lavado, en composiciones lipídicas (p.ej., liposomas) o por otro método o cualquier combinación de lo anterior que se conoce por una persona con experiencia ordinaria en la técnica (véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Science, 18th Ed. ack Printing Company, 1990, se incorpora en la presente como referencia) .

La cantidad de dosis actual de una composición de la presente invención administrada a un paciente puede determinarse por factores físicos y fisiológicos tal como el peso corporal, severidad del padecimiento, el tipo de enfermedad de que se trata, las intervenciones terapéuticas previas o concurrentes, idiopatía del paciente y sobre la ruta de administración. El practicante responsable de la administración en cualquier caso, determinará la concentración de el/los ingrediente (s) en una composición y la(s) dosis apropiada (s) para el paciente individual.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.1% de un compuesto de arsénico orgánico. En otras modalidades, el compuesto activo puede comprender entre aproximadamente 2% a alrededor de 75% en peso de la unidad, o entre alrededor de 25% a aproximadamente 60%, por ejemplo y cualquier intervalo derivable del mismo. En otros ejemplos no limitantes, una dosis puede también comprender desde aproximadamente 0.1 mg/kg/peso corporal, 0.5 mg/kg/peso corporal, 1 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 5 mg/kg/peso corporal, alrededor de 10 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 20 mg/kg/peso corporal, alrededor de 30 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 40 mg/kg/peso corporal, alrededor de 50 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 75 mg/kg/peso corporal, alrededor de 100 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 200 mg/kg/peso corporal, alrededor de 350 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 500 mg/kg/peso corporal, alrededor de 750 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 1000 mg/kg/peso corporal o más por administración, y cualquier intervalo derivable de este. En ejemplos no limitantes de un intervalo derivable de los números listados en la presente, un intervalo desde aproximadamente 10 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 100 mg/kg/peso corporal, etc., puede administrarse, con base en los números descritos anteriormente.

En cualquier caso, la composición puede comprender diferentes antioxidantes para retardar la oxidación de uno o más componentes. Adicionalmente , la prevención de la acción de los microorganismos realizarse por los conservadores tal como los diferentes agentes antibacterianos, agentes antifúngicos , que incluyen pero no se limitan, a parabenos (p.ej., metilparabenos , propilparabenos) , clorobutanol , fenol, ácido sórbico, trimerosal o combinaciones de estos.

El arsénico orgánico puede formularse en una composición en una base libre, neutra o en forma de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales formadas con grupos carboxílicos libres derivados de las bases inorgánicas tal como por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férricos; o como bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina , histidina o procaina.

En modalidades donde la composición está en forma líquida, un vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que comprende, pero no se limita a, agua, etanol, poliol, (p.ej., glicerol, propilenglicol , Polietilenglicol líquido, etc.), lípidos (p.ej., triglicéridos , aceites vegetales, liposomas) y combinaciones de estos. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, con el uso de un recubrimiento, tal como lecitina; para el mantenimiento del tamaño de partícula requerido por la dispersión en los vehículos tal como, por ejemplo poliol o lípidos líquidos; para el uso de surfactantes tal como, por ejemplo hidroxipropilcelulosa ; o combinaciones de estos métodos. En muchos de los casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, tal como por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o combinaciones de estos.

Las soluciones estériles inyectables se preparan al incorporar los compuestos activos en la cantidad requerida del solvente apropiado con varios de los ingredientes enumerados anteriormente, que se requieren, seguidos por esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan al incorporar los diferentes ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básica y/u otros ingredientes. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, suspensiones o emulsión, los métodos preferidos de preparación son secado con vacío ó técnicas de liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir del medio líquido filtrado esterilizado previamente de éste. El medio líquido debe ser amortiguarse adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico previo a la inyección con suficiente solución salina o glucosa. La preparación de composiciones altamente concentradas para la inyección directa también se contempla, donde el uso de DMSO como solvente se prevé como resultado de la penetración extremadamente rápida, suministrando altas concentraciones de los ingredientes activos en un pequeña área .

La composición debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento, y conservada contra la acción contaminante de los microorganismos, tal como bacterias y hongos. De esta forma, las composiciones tienen un pH mayor de aproximadamente 5, preferentemente desde aproximadamente 5 a alrededor de 8, más preferentemente desde aproximadamente 5 a alrededor de 7. Se apreciará que la contaminación con endotoxina debe mantenerse con un nivel de seguridad, por ejemplo, menor de 0.5 mg/mg de proteína.

En modalidades particulares, la absorción prolongada de una composición inyectable puede realizarse con el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, tal como, por ejemplo, monoestearato de aluminio, gelatina, o combinaciones de estos.

Terapia de Combinación Este es un aspecto de esta invención que el arsénico orgánico puede usarse en combinación con otro agente o método terapéutico, preferentemente otro tratamiento contra el cáncer. El arsénico orgánico puede preceder o seguir a otro agente de tratamiento por intervalo de minutos a semanas. En las modalidades donde el otro agente y la expresión de construcción se aplican por separado a la célula, una generalmente asegura que un periodo de tiempo significativo no transcurre entre el tiempo de cada suministro, tal que el agente y la construcción de la expresión aun es capaz de ejercer un efecto combinado ventajoso sobre la célula. Por ejemplo, en estos ejemplos, se contempla que uno puede contactar la célula, tejido u organismo con dos, tres, cuatro o más modalidades sustancial y simultáneamente (es decir, dentro de menos de aproximadamente un minuto) con el arsénico orgánico. En otro aspecto, uno o más agentes pueden administrarse dentro de aproximadamente 1 minuto, alrededor de 5 minutos, alrededor de 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, alrededor de 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, alrededor de 60 minutos, aproximadamente 2 horas, alrededor de 3 horas, aproximadamente 4 horas, alrededor de 5 horas, aproximadamente 7 horas , alrededor de 8 horas , aproximadamente 9 horas, alrededor de 10 horas , aproximadamente 11 horas, alrededor de 12 horas, aproximadamente 13 horas, alrededor de 14 horas , aproximadamente 15 horas, alrededor de 16 horas , aproximadamente 17 horas , alrededor de 18 horas , aproximadamente 19 horas , alrededor de 20 horas , aproximadamente 21 horas , alrededor de 22 horas , aproximadamente 23 horas , alrededor de 24 horas , aproximadamente 25 horas , alrededor de 26 horas , aproximadamente 27 horas , alrededor de 28 horas , aproximadamente 29 horas , alrededor de 30 horas , aproximadamente 31 horas , alrededor de 32 horas , aproximadamente 33 horas , alrededor de 34 horas , aproximadamente 35 horas , alrededor de 36 horas , aproximadamente 37 horas , alrededor de 38 horas , aproximadamente 39 horas , alrededor de 40 horas , aproximadamente 41 horas , alrededor de 42 horas, aproximadamente 43 horas , alrededor de 44 horas , aproximadamente 44 horas , alrededor de 46 horas , aproximadamente 45 horas, alrededor de 48 horas o más previo a y/o después de administrar el arsénico orgánico. En ciertas modalidades diferentes, un agente puede administrarse dentro de aproximadamente 1 día, alrededor de 2 días, aproximadamente 3 días, alrededor de 4 días, aproximadamente 5 días, alrededor de 6 días, aproximadamente 7 días, alrededor de 8 días, aproximadamente 9 días, alrededor de 10 días, aproximadamente 11 días, alrededor de 12 días, aproximadamente 13 días , alrededor de 14 días , aproximadamente 15 días, alrededor de 16 días , aproximadamente 17 días , alrededor de 18 días , aproximadamente 19 días, alrededor de 20 días , aproximadamente 21 días, previos a y/o después de la administración de arsénico orgánico. En algunas situaciones, puede desearse ampliar el periodo de tiempo para el tratamiento significativo, sin embargo, donde varias semanas (p.ej., aproximadamente 1, alrededor de 2, aproximadamente 3, alrededor de 4, aproximadamente 5, alrededor de 6, aproximadamente 7, alrededor de 8 semanas o más) de lapso entre las administraciones respectivas.

Pueden emplearse diferentes combinaciones, el arsénico orgánico es "A" y el agente secundario, que puede ser cualquier otro agente terapéutico, es "B" : A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B ?/?/?/? ?/?/?/? ?/?/?/? ?/?/?/? ?/?/?/? ?/?/?/? B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A La administración de las composiciones terapéuticas de la presente invención a un paciente seguirá los protocolos generales para la administración de los compuestos quimioterapéuticos , tomando en cuenta la toxicidad, si la hay. Se espera que los ciclos de tratamiento, se repetirán cuando sea necesario. También se contempla que las diferentes terapias estandarizadas o terapias adjuntas contra el cáncer, así como también la intervención quirúrgica, pueden aplicarse en combinación con el agente de arsénico deseado. Estas terapias incluyen pero no se limitan a quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia , terapia genética, y cirugía. La siguiente sección describe algunas de las terapias contra el cáncer : Quimioterapia Las terapias contra el cáncer también incluyen una variedad de combinaciones de terapias con ambos tratamientos el químico y la radiación. La combinación de las quimioterapias incluye, por ejemplo, cisplatino (CDDP) , carboplatino, procarbazina , mecloretamina, ciclofosfamida, camptotecina, ifosfamida, melfalan, clorambucilo , busulfan, nitrosurea, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, plicomicina, mitomicina, etoposido (VP16) , tamoxifen, raloxifen, agentes de unión del receptor de estrógeno, taxol, gemcitabina, navelbina, inhibidores de la proteína transferasa - farnesil, transplatino, 5-fluoruracilo, vincristina, vinblastina y metotrexato, o cualquier análogo o variante derivada de los anteriores.

Radioterapia Otros factores que causan daño al ADN y se han usado extensivamente incluyen los que se conocen comúnmente como rayos ?, rayos X y/o el suministro directo de radioisótopos a las células tumorales. Otros factores que dañan el ADN también se contemplan como microondas y radiación UV. Probablemente todos estos factores afectan un amplio espectro del daño del ADN, en los precursores del ADN, en la duplicación y reparación del ADN, y en el montaje y mantenimiento de los cromosomas. Los intervalos de dosis por el intervalo de los rayos X de dosis diarias de 50 a 200 Roentgen durante periodos prolongados de tiempo (3 a 4 semanas) , con dosis simples de 2000 a 6000 Roentgen. Los intervalos de dosis para radioisótopos varía ampliamente, y depende déla vida media del isótopo, la intensidad y el tipo de radiación emitida, y la absorción por las células neoplásticas. Los términos "en contacto" y "expuesto", cuando se aplican a una célula, se usan en la presente para describir el proceso por medio del cual una construcción terapéutica y un agente quimioterapéutico o radioterapéutico se suministra a una célula blanco o se colocan en yuxtaposición directa con la célula blanco. Para lograr la muerte celular o estasis, ambos agentes se suministran a una célula en una cantidad combinada efectiva para matar la célula o prevenir que se divida.

Inmunoterapia La inmunoterapia, generalmente recae en el uso de células y moléculas de efecto inmune en el blanco y destruir las células cancerosas. El efecto inmune puede ser, por ejemplo, un anticuerpo específico para algunos marcadores sobre la superficie de una célula tumoral . El anticuerpo solo puede servir como un mecanismo de efecto de la terapia o puede reclutar otras células para efectuar actualmente el asesinato de células. El anticuerpo también puede configurarse como un fármaco o toxina (quimioterapéutico, radionucleótido, cadena de ricin A, toxina de cólera, toxina de pertusis, etc.) y servir simplemente como un agente de blanco. Alternativamente, el mecanismo de efecto puede ser un linfocito que lleva una molécula superficial que interactúa, ya sea directa o indirectamente con un blanco de la célula tumoral.

Diferentes células que actúan como mecanismo de efecto incluyen células T citotóxicas y células NK.

La inmunoterapia, de esta forma, podría usarse como parte de una terapia combinada, en conjunto con la terapia genética. El método general para la terapia combinada se discute enseguida. Generalmente, la célula tumoral debe llevar algún marcador que es sensible para seleccionar el blanco, es decir, no está presente en la mayoría de las otras células. Existen muchos los marcadores tumorales y cualquiera de estos puede ser adecuado para seleccionar el blanco en el contexto de la presente invención. Los marcadores de tumores incluyen antígeno carcinoembriónico, antígeno específico prostático, antígeno asociado con tumor urinario, antígeno fetal, tirosina (p97) , pg68, TAG-72, HMFG, Antígeno de Sialyl Lewis, MucA, MucB, PLAP, receptor de estrógeno, receptor de laminina, erJ B y pll55.

Terapia Genética Aun en otra modalidad, el tratamiento secundario es una terapia genético secundaria en donde un polinucleótido terapéutico se administra antes, después o al mismo tiempo que un primer agente terapéutico. El suministro del agente terapéutico en conjunto con un vector que codifica un producto genético tendrá un efecto anti-hiperproliferante sobre los tejidos de blanco.

Cirugía Aproximadamente 60% de las personas con cáncer experimentará cirugía del mismo tipo, que incluye cirugía preventiva, diagnosis o en etapas, curativa o paliativa. La cirugía curativa es un tratamiento contra el cáncer que puede usarse en conjunto con otras terapias, como el tratamiento de la presente invención, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia genética, inmunoterapia, y/o terapias alternativas. La cirugía curativa incluye la resección en donde todo o parte del tejido canceroso se remueve, se saja y/o destruye físicamente. La resección del tumor se refiere a la remoción física al menos de una parte del tumor. Además de la resección del tumor, el tratamiento por cirugía incluye cirugía láser, criocirugía, electrocirugía, y cirugía controlada microscópicamente (cirugía de Mohs) . Además se contempla que la presente invención puede usarse en conjunto con la remoción de los cánceres superficiales, pre-cánceres , o cantidades incidentales de tejido normal.

Ej emplos Los siguientes ejemplos intentan demostrar las modalidades preferidas de la invención. Se debe apreciar por las personas con experiencia en la técnica que las técnicas reveladas en los ejemplos que siguen representan las técnicas descubiertas por el inventor para un buen funcionamiento en la práctica de la invención, y de esta forma puede considerarse que constituyen las formas preferidas para su práctica. Sin embargo, aquellas personas con experiencia en la técnica, en vista de la presente revelación, apreciarán que pueden realizarse muchos cambios y aun obtener un resultado parecido o similar sin alejarse de la perspectiva y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Síntesis de ácido S-dimetilarsino-tiosuccínico (MER1) , ácido S-dimetilarsino-salicílico (SALI) , y_ S- (dimetilarsino) glutationa (SGLU1) MER-1: Se colocaron 4.5 g de ácido mercaptosuccínico en 100 mL de ( 1 , 2 -diemtoxietano) en un matraz de fondo redondo de 250 mL. Se agregaron gota a gota cuatro mL de dimetilcloroarsina (0.03 mol), seguido por 4 mL de dietilamina (0.04 mol), de nuevo gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Se formó una precipitación blanca de clorhidrato de dietilamina y se separó por filtración. La solución de MER1 en la glima se redujo mayormente en volumen por evaporación a presión reducida. Los cristales blancos de MER1 se separaron por filtración y lavaron con agua destilada fría. El producto cristalino incoloro después se recristalizó del etanol-agua con un punto de fusión constante de 150 °C.

SAL-1: se colocaron en un matraz de 100 mL 5 g de ácido 2 -mercaptobenzoico (ácido tiosalicílico) , 75 mL de glima, 5 mL de dimetilclorarsina y 5 mL de dietilamina. La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado de clorhidrato de dietilamina se separó por filtración. El filtrado se evaporó lentamente bajo presión reducida hasta que se separaron los cristales del producto. La solución evaporada que contenía el producto se enfrío en hielo y la solución fría se filtró. Los cristales del producto se recristalizaron del etanol con un punto de fusión constante de 97°C.

SGLU-1: Glutationa (14.0 g, 45.6 mmol) se agitó rápidamente en glima blanca se agregó gota a gota dimetilclorarsina (6.5 g, 45.6 mmol) . Después se agregó piridina (6.9 g, 91.2 mmol) a la suspensión y la mezcla se calentó posteriormente a reflujo. Se retiró el calor inmediatamente y la mezcla s agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El aislamiento del sólido insoluble resultante y la recristalización del etanol dio 4 como el complejo de clorhidrato de piridina (rendimiento 75%) : pf 115-118°C; RM (D20) 51.35 (s,6H), 19-4.1(m's, 10H) , 7.8-9.0 (m,5H); espectro en masa (m/e) 140, 125, 110, 105, 79, 52, 45, 36. Este material no se usa para los ejemplos descritos en la presente, pero se ha usado en las pruebas biológicas como se describe en Banks, C.H., et al. (J. Med. Chem. (1979) 22:572-575) , que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

EJEMPLO 2 Síntesis Alterna de S-Dimetilarsinoglutationa El siguiente procedimiento describe la forma de preparación de S-dimetilarsinoglutationa . Las cantidades usadas pueden multiplicarse o dividirse con igual éxito si se mantienen las relaciones respectivas.

Dimetilcloroarsina Se suministró ácido dimetilarsínico (CH3) 2As (0) OH por la Lexembourg Chemical Co . , Tel Aviv, Israel. El producto estuvo acompañado por una declaración de su pureza y se suministró con una pureza del 99.7%. Se disolvió el ácido dimetilarsínico en agua-ácido clorhídrico con pH 3. Una corriente de dióxido de azufre se hizo pasar a través de su solución durante aproximadamente una hora. SE separó la dimetilcloroarsina como un aceite incoloro pesado. Las dos fases líquidas, se separaron agua/ ( CH3 ) 2AsCl utilizando un embudo de separación. La clorodimet ilarsina se extrajo en dietiléter y la solución de éter se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución seca se transfirió a un matraz de destilación que se calentó para evaporar el éter. El líquido remanente, dimet ilclorarsina se purificó por destilación. Se recolectó la fracción que tuvo un punto de ebullición de 106-109°C. El producto, un aceite incoloro, muestra una resonancia simple 1H RNM a 1.65 ppm.

S-Dimetilarsinoglutationa En un matraz de 500 mL, se usaron 7 g de glutationa como se recibieron de Aldrich Chemical Co . , pureza de98% y se disolvieron en 250 mL de 1 , 2 -dimetoxietano . A esta solución se agregaron 3.3 g de dimetilcloroarsina . Esto estuvo seguido por la adición de 3.5 g de piridina (bidestilada después de secar sobre gránulos de NaOH) . La solución se puso a reflujo durante una hora después de este tiempo se agitó a temperatura ambiente durante tres horas .

El producto deseado, se separó S-dimetilarsinoglutationa como el complejo de clorhidrato de piridina. El sólido se removió por filtración y se lavó completamente con 1 , 2 -dimetoxietano . Se secó posteriormente sobre cloruro de calcio anhidro a vacío. El rendimiento del clorhidrato de S-dimetilarsinoglutationa piridina fue de 10.3 g y el punto de fusión fue de 135-140°C. Este material se usó en el ensayo biológico descrito anteriormente en los ejemplos 2 a 12.

EJEMPLO 3 Síntesis de S-dimetilarsinoglutationa (GLU) libre de clorhidrato de piridina Se hizo dimetilarsinoglutationa usando un adaptado de 5 Chen (Chen, G.C., et al. Carbohydrate Res. (1976) 50: 53-62) el contenido de este se incorpora como referencia en su totalidad. Brevemente, ditiobis (dimetilarsinoglutamina) se disolvió en diclorometano bajo nitrógeno. Se agregó gota a gota tetrametildiarsina a la solución y la reacción se agitó ¦0 durante toda la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno y después se expone al aire durante 1 h. La mezcla después se evaporó a sequedad y se lavó el residuo con agua y se secó para dar un sólido crudo que se recristalizó del metanol para dar S-dimetilarsinoglutationa. 5 EJEMPLO 4 Tercera síntesis de S-diemtilarsinoglutationa libre de clorhidrato de piridina (GLU) Se hizo dimetilarsinoglutationa usando el procedimiento !0 de Cullen et al. (J. Inorg. Biochem. (1984)21: 179-194) el contenido de este se incorpora como referencia en su totalidad. Brevemente, ácido dimetilarsínico y glutationa se disolvieron en agua bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó. La solución resultante se agitó durante 12 h y después ¦5 se evaporó a sequedad bajo presión reducida sin calentamiento para dar un sólido crudo que se extrajo con metanol frío. La solución de metanol después se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el sólido resultante se recristalizó del metanol/agua, se recolectó y secó para dar S-dimetilarsinoglutationa .

EJEMPLO 5 Preparación de dimetilcloroarsina Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 L, con un montaje de agitador mecánico un embudo adicional, termómetro, entrada de nitrógeno, y un tubo de secado se colocó en un baño. El matraz se cargó con ácido cacodílico (250 g) y HCL concentrado (825 mL) se agitó para disolverse. Después que se disolvió completamente el ácido cacodílico, la solución se calentó a 40°C. A la solución de agitación, se agregó gota a gota ácido hipofosforoso (H3P02) (solución al 50%, 250 g) , manteniendo la temperatura de reacción entre 40-50°C. Después que se hubieron agregado aproximadamente 50 mL de H3P02, la solución se volvió turbia y la temperatura de la reacción se incrementó rápidamente a este tiempo se usó un baño de enfriamiento externo para mantener la temperatura de reacción entre 40-50°C. Se continuó con la adición de H3P02 manteniendo la temperatura de reacción en el intervalo deseado. Después que se terminó la adición de H3P02, la reacción se mantuvo entre 40-45 °C durante 15 minutos con agitación. El baño externo se quitó y se continuó con la agitación. Se permitió que la reacción se agitar y enfriar a <30°C. Después la temperatura de la mezcla cayó a 30°C o menor, se agregó cloruro de metileno (300 mL) y la mezcla resultante se agitó para extraer el producto en el cloruro de metileno. Se continuó con la agitación y se permitió que las capas se separaran durante ¾ hora. Las capas se separaron y la capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio anhidro con agitación durante un mínimo de 1 hora. Se permitió que la mezcla pudiera sedimentarse bajo una atmósfera de nitrógeno durante un máximo de 72 horas. La mezcla orgánica se filtró para remover el sulfato de sodio y el cloruro de metileno se removió por destilación atmosférica. El producto residual crudo se destiló bajo una atmósfera de nitrógeno, a través de una columna empacada o Vigreux de 20.32 cm (8") . Se recolectó la fracción del producto con un p.eb. 104- 106 °C a presión atmosférica.

Preparación de S-dimetilarsinoglutationa Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 5 L, con un montaje de agitador mecánico, termómetro, embudo adicional, entrada de nitrógeno, y un tubo de secado se colocó en un baño de enfriamiento. Un cántaro de polietileno se cargó con glutationa reducida (200 g) y agua desionizada (2 L) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno para disolver todos los sólidos. La mezcla se filtró para remover cualquier material insoluble y el filtrado se transfirió al matraz de 5 L. Aun con agitación, se agregó etanol, 200 de graduación normal (2 L) y la solución clara se enfrió a 0-5°C usando un baño de hielo/metanol . Se agregó piridina (120 g) seguido por una adición gota a gota de Me2AsCl (120 g) durante un mínimo de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante un mínimo de 2 horas previo a la remoción del baño de enfriamiento y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche (> 15 h) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno a este tiempo el sólido blanco pudo precipitar. La mezcla de reacción se concentró en una lechada (líquido y sólido) a 35-45°C usando una bomba de vacío de aceite para proporcionar un residuo de sólido blanco. Se extrajo tanto como fue posible el agua, seguido por dos co-evaporaciones con etanol al azeótropo de las últimas trazas de agua. El residuo sólido blanco se agitó en etanol, de graduación normal 200 (5 L) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido blanco se filtró y lavó con etanol, de graduación normal 200 (2 x 500 mL) seguido por acetona, ACS (2 x 500 mL) . El sólido resultante se transfirió a charolas de secado y se secó en un horno a vacío durante toda la noche a 25-35°C usando una bomba de vacío de aceite para proporcionar S-dimetilarsinoglutationa libre de clorhidrato de piridinio como un sólido blanco con un punto de fusión de 189-190°C.

Preparación de la Forma de Dosis de S-Dimetilarsinoglutationa Una solución de S-dimetilarsinoglutationa en agua para inyección (WFI, por sus siglas en inglés) se ajustó a pH 5.0 a 5.5 con NaOH o HCl . La solución resultante después se filtró a través de 2 filtros de 0.2 micrones Sartopore y se usó una unidad de relleno Flexicon para suministrar 150 mg por frasco de vidrió de borosilicato del Tipo 1 (Wheaton) . Los frascos llenos se liofilizaron en una unidad de Liofilización Hull 48 primero al cargar los frascos sobre una charola y disminuyendo la temperatura a -40°C con una velocidad de enfriamiento de 0.5°C por minuto. La temperatura de la charola se mantuvo a -40°C durante 300 minutos. Después se aplicó el vacío a 75 micrómetros y la temperatura de la charola se elevó a 5°C con una velocidad de 0.1°C por minuto. La temperatura de la charola después se mantuvo a 5°C durante 1,000 minutos antes de aplicar el vacío a 50 micrómetros. La temperatura de la charola después se elevó a 25°C con una velocidad de 0.1 °C por minuto y la temperatura se mantuvo a 25°C durante 720 minutos. La temperatura de la charola después se redujo a 5°C y se mantuvo hasta el paso final de detención, a este tiempo la cámara se regresó a 640,000 mm Torr. con nitrógeno y los frascos se detuvieron con detenciones de liofilización de butilo gris y finalmente se les dio forma con sellos de aluminio para proporcionar S-dimetilarsinoglutationa como una torta blanquecina con un contenido de humedad del 1.8%. El tiempo total del procedimiento de liofilización fue de 47 horas. La S-dimetilarsinoglutationa liofilizada después se reconstruyó con 2.0 mL de agua estéril para proporcionar una solución incolora, transparente con una concentración final de 75 ± 7.5 mg de S-dimetilarsinoglutationa por mL y un pH de 4.5 a 6.0.

EJEMPLO 6 Preparación de Dimetilcloroarsina (DMCA) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos (500 mL) equipado con agitador mecánico, entrada para nitrógeno, termómetro y baño de hielo se cargó con ácido cacodílico (33 g, 0.23 mol) y ácido clorhídrico conc . (67 mL) . En un matraz separado, se preparó una solución de SnCl2-2H20 (54 g, 0.239 mol) en ácido clorhídrico conc. (10 mL) . La solución de SnCl2-2H20 se agregó a un ácido cacodílico en solución HC1 bajo nitrógeno mientras se mantiene la temperatura entre 5°C y 10°C. después que se completó la adición, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa superior (orgánica) recolectada. La capa inferior se extrajo con diclorometano (DCM) (2 x 25 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con HC1 1N (2 x 10 mL) y agua (2 x 20 mL) . El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se extrajo el DCM por medio de evaporación rotatoria (temperatura del baño 80°C, bajo nitrógeno, presión atmosférica) . El residuo además se destiló bajo nitrógeno. Se recolectaron dos fracciones de DMCA. La primera fracción tuvo algo de DCM y la segunda fracción fue de calidad adecuada (8.5 g, 26% de rendimiento) . El análisis de GC confirmó la identidad y pureza del producto.

Preparación de S-Dimetilarsinoglutationa (SGLU-1) Una suspensión de glutationa (18 g, 59 mmol) en una mezcla de agua/etanol 1:1 v/v (180 mL) se enfrió debajo de 5°C y bajo la atmósfera inerte tratada con trietilamina (10 mL, 74 mmol) en una porción. La mezcla se enfrió a 0-5°C y DMCA (11 g, 78.6 mmol) se agregó gota a gota durante un periodo de 10 min, mientras se mantiene la temperatura por debajo de los 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 4 h, y los sólidos resultantes se aislaron por filtración. El producto se lavó con etanol (2 x 50 mL) y acetona (2 x 50 mL) y se secó a vacío a TA durante toda la noche, para dar 11 g (46%) de SGLU-1. La pureza HPLC fue de 97.6% por área (promedio de 3 inyecciones), Anal. Cale. Para Ci2H22AsN306S : C, 35.04; H, 5.39; N, 10.12, S, 7.8. Encontrado: C, 34.92; H , 5.31; N, 10.27, S, 7.68. ?? y 13C-R fueron consistentes con la estructura. El filtrado se diluyó con acetona (150 mL) y se colocó en un refrigerador durante 2 días. Se aislaron 5.1 g adicionales de SGLU-1 (21%) como el segundo cultivo, la pureza HPLC fue de 97.7% por el área (promedio de 3 inyecciones) .

Preparación de S-Dimetilarsinoglutationa (SGLU-1) En un matraz de tres cuellos de 3 L con un agitador mecánico, embudo de goteo, y termómetro bajo una atmósfera inerte se preparó una suspensión de glutationa (114.5 g, 0.37 mmol) en una mezcla de agua/etanol 1:1 v/v (1140 mL) y se enfrió debajo de 5°C. La mezcla se trató lentamente (durante 15 min) con trietilamina (63.6 mL, 0.46 mol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla se enfrió a 4°C y se agitó durante 15 minutos y después las trazas de material no disuelto se extrajeron por filtración. El filtrado se transfirió en un matraz de tres cuellos de 3 L transparente equipado con un agitado mecánico, embudo de goteo, y termómetro y DMCA (70 g, 0.49 mol) (lote # 543-07-01-44) se agregó lentamente mientras se mantiene la temperatura a 3-4°C. La mezcla de reacción se agitó a 1-4°C durante 4 h, y acetona (1.2 L) se agregaron durante un periodo de 1 h. La mezcla se agitó durante 90 minutos entre 2 y 3°C y el sólido resultante se aisló por filtración. El producto se lavó con etanol (2 x 250 mL) y acetona (2 x 250 mL) y los sólidos húmedos se suspendieron en etanol, 200 de graduación normal (2000 mL) . El producto se aisló por filtración, lavó con etanol (2 x 250 mL) y acetona (2 x 250 mL) y se secó a vacío durante 2 días a TA para dar 115 g (75%) de SGLU-1, pureza HPLC > 99.5% (en la prueba de proceso) .

EJEMPLO 7 Evaluación in vivo de la Actividad Anticancerígena del GMZ27 GMZ27, una arsina orgánica que tiene la siguiente estructura se probó en 72 horas de la prueba MTS contra las líneas celulares de leucemia mielocítica aguda (AML) de humano y se encontró que el IC50 fue 0.56-0.86 µ?. Esta actividad fue mayor que la actividad de trióxido de arsénico contra las líneas celulares (FIG. 27A) . La actividad anti - leucémica de GMZ27 después se evaluó en una prueba de formación de colonias a largo plazo (7 días) , donde las células crecieron en el medio semi-sólido. GMZ27 tuvo actividad significativamente mayor que el trióxido de arsénico contra las líneas celulares de leucemia de humano y las células leucémicas obtenidas de pacientes con leucemia aguda o crónica (Fig. 27B) .

Después se compararon los mecanismos de la actividad anti-cáncer de GMZ27 y trióxido arsénico. El trióxido arsénico (ATO) ejerció su actividad anti-leucémica en células diferentes de APL por medio de diferentes mecanismos, que incluyen la inducción de apoptosis, alteración en la producción de los ROS intracelulares que resulta en la modulación de sistemas redox GSH celular, diferenciación/maduración celular y posible efecto sobre la regulación del ciclo celular.

El GMZ27 fue más potente en la inducción de apoptosis que el ATO. Los resultados muestran que se activó la trayectoria apóptica mitocondrial , ya que se alteró el potencial de la membrana mitocondrial y la caspasa 9 dividida, pero también se altera, extrínsecamente la trayectoria ya que la caspasa 8 se divide. Este originó en la introducción de la actividad de caspasa 3, la división de PARP, y el enlace de anexin V con las células (FIGS 28 y 29) .

El tratamiento previo de las células leucémicas con butionina sulfoximina (BSO) las vuelven más sensibles al GMZ27; mientras el tratamiento previo con dtiotreitol (DTT) o N-acetilcisteina (NAC) , el cual puede incrementar la GSH intracelular, vuelve a las células menos sensibles (Fig. 30) .

Esto sugiere que el GMZ27, igual que el ATO, modula el sistema redox GSH en las células leucémicas, sin embargo, se hizo más rápido y con un mayor grado que como se hizo con el ATO (Fig. 31) .

GMZ27, con baja dosis, se encontró que induce particularmente la diferenciación/maduración celular que se juzgó por la inducción del marcador de maduración CDllb sobre la superficie de las células. Este efecto fue marginal comparado con el de ATO (FIG. 32) . GMZ27 no tuvo efecto sobre el progreso del ciclo celular (FIG. 33) .

La toxicidad de G Z27 contra las células mononucleares sanguíneas periféricas del donante saludable se ha evaluado en una prueba que forma colonias a largo plazo. El GMZ27 fue menos tóxico para las células normales que con ATO (FIG. 34) .

Los estudios para determinar la toxicidad de una inyección de dosis simple de GMZ27 se desarrolló en ratones normales Swiss-Webster . Se midió la toxicidad sobre la base de la mortalidad. Se encontró que la concentración de GMZ27 que mató 50% de los ratones (LD50) fue de 100 mg/kg. En contraste, la LD50 para el ATO fue mucho menor, con solo 10 mg/kg .

EJEMPLO 8 Preparación de N- (2 -S-dimetilarsinotiopropionil) glicina Se colocó N- (2-mercaptopropionil) glicina (0.02 mol, 3.264 g) en 1, 2-dimetoxietano (50 mL) y se agregó gota a gota dimetilcloroarsina (0.025 mol, 3.52 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después se separó un precipitado blanco de clorhidrato de trietilamina por medio de filtración y la solución se redujo en volumen por evaporación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado (3.5 g) .

EJEMPLO 9 Preparación del ácido 2 - (S-dimetilarsino) tionicotínico Se colocó 2 -mercaptonicotínico (0.02 mol, 3 g) en diclorometano (50 mL) y se agregó gota a gota dimetilcloroarsina (0.025 mol, 3.52 g) . La reacción se agitó a reflujo durante 4 h. El diclorometano después se removió por destilación y el residuo se disolvió en dietiléter (50 mL) y se lavó con agua (3x) . La solución se secó sobre Na2S04 filtró, y el producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo pálido después de la concentración bajo presión reducida .

EJEMPLO 10 Ácido L- (+) -2-amino-3- (dimetilarsino) tio-3 -metilbutanoico Se colocó ácido L- (+) -2-amino-3-mercapto-3-metilbutanoico (0.01 mol, 1.55 g) en diclorometano (50 mL) y dimet ilcloroarsina (0.015 mol, 2.1 g) en diclorometano (5 mL) se agregó gota a gota seguido por adición gota a gota de trietilamina (1.6 g) . La mezcla se agitó durante 4 h y el producto deseado apareció como un sólido cristalino blanco flotante después de la filtración de la mezcla de reacción. El sólido cristalino se lavó con diclorometano, acetato de etilo, y acetona secuenc ialmente para proporcionar el producto deseado (1.6 g ; p.f. 107-109°C) .

EJEMPLO 11 Se realizó una prueba de centro múltiple de Fase II de SGLU-1 (darinaparsina) en pacientes diagnosticados con línfomas avanzados. Los pacientes elegibles requirieron terapia y recibieron al menos 1 terapia previa. Los pacientes recibieron 300 mg/m2 de darinaparsina intravenosa durante 5 días consecutivos cada 28 días (1 ciclo) y después se les evaluó la eficacia y seguridad por criterios estándares. El tratamiento continuó hasta toxicidad o progreso. A la fecha el estudio ha acumulado 22 pacientes (15 sin [NHL] de Hodgkin's, 7 con Hodgkin's); 12 son masculinos y 10 femeninos. Edad media con la línea base fue de 60.5 años (intervalo 28-80), estado de desarrollo ECOG fue = 2, y el número medio de terapias previas fue de 3 (intervalo: 1-6) . Trece pacientes han recibido al menos 2 ciclos de SGLU-1 y se evaluó la eficacia. De estos, 1 (diagnosticado con linfoma de células T periféricas (PTCL) ) ha logrado una respuesta completa (CR) , 3 (diagnosticados con células-B difusas grande, zona marginal, y esclerosis nodular de Hodgkin, respetivamente) han logrado respuestas parciales (PRs, por sus siglas en inglés) , y 2 pacientes con NHL han logrado enfermedad estable (SD, por sus siglas en inglés) . En el paciente con linfoma en zona marginal quien logró PR, no se presentó evidencia de enfermedad macroscópica, sino se detectó enfermedad microscópica sobre biopsias aleatorias de la mucosa gástrica que parece normal. Todos los sistemas de respuesta se ha tratado previamente intensamente se ha administrado (PTCL: CHOP ( ciclofosfamida , doxorubicina, vincristina, y prednisolona) x6 , ICE (ifosfamida, carboplatina y etoposido) xl , y EPOCH (etoposido, vincristina, doxorubicina, ciclofosfamida, y prednisona) x2 ; células-B difusa: RCHOP (rituximab, ciclofosfamida , doxorubicina, vincristina, y prednisolona) x5 , RICE (rituximab, idosfamida, carboplatin y etoposido) x3 , y terapia de radiación; zona marginal: rituximab x8 , RCVP (rituximab, ciclofosfamida , vincristina y prednisolona) xl y gemcitabina xl; y Hodgkin' s: ICE xl, CBV ( ciclofosfamida , carmustina y etoposido) xl , gemcitabina + DX-060 (Medarex) x6) . Un total de 49 ciclos de SGLU-1. El único evento adverso de Grado 3 (AE) se consideró relacionado con el fármaco era asmático. Un total de 12 pacientes han reportado 37 eventos serios adversos (SAEs, por sus siglas en inglés) en el estudio. De estos, solo 2 tuvieron 2 SAEs que se consideraron relacionados con los fármacos (fiebre neutropenia, muerte) . En conclusión el SLUG-1 se ha tolerado muy bien y ha demostrado actividad prometedora diagnosticada con linfoma avanzado. Las respuestas iniciales (1 CR, 3 PRs , 2 SDs) se han observado entre 13 pacientes evaluables.

Equivalentes Aquellas personas con experiencia en la técnica reconocerán, o serán capaces de acertar utilizando no más experimentación de rutina, equivalentes numerosos para los compuestos y métodos de uso de estos descritos en la presente. Estos equivalentes se consideran que están dentro del alcance de esta invención y se cubren por las siguientes reivindicaciones. Aquellas personas en la técnica también reconocerán que todas las combinaciones de las modalidades descritas en la presente están dentro del alcance de la invención.

Todas las referencias y publicaciones citadas anteriormente se incorporan en la presente como referencia .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Método para tratar un linfoma seleccionado de linfoma de Hodgkin y que no es de Hodgkin, caracterizado porque comprende administrar un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta donde X es S o Se; W es O, S, ó (R) (R) , donde cada vez que se presenta la R es independientemente H o alquilo C3.-2; n es un entero de 0 a 20; R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-30; R3 es -H, alquilo C1-:Lo, ó COOR6-alquilo C0-6; R3' es H, amino, ciano, halógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo , carboxilo, alquilo C1-10, alquenilo C1-10 ó alquinilo C1-10; R4 es -OH, -H, -CH3, amino, -OC (O) aralquilo C1-10, OC (O) alquilo C1-10, -OC (O) arilo, o un sustituyente de glutamina; R5 es -OH, ciano, -alcoxiCi-i0 , amino, O-aralquilo, OC (0) aralquilo Ci-10, -0C (0) alquilo Ci-i0, -0C(0)arilo, un sustituyente de glicina; y R6 es H, o alquilo Ci-io.

2. Método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el compuesto es

3. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el linfoma no es linfoma de Hodgkin.

4. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el linfoma es linfoma de Hodgkin.

5. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el linfoma se selecciona de linfoma periférico de células T (PTCL) , linfoma difuso de células B grandes, y linfoma de la zona marginal y esclerosis nodular de Hodgkin.

6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto se administra intravenosamente.

7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque una dosis del compuesto es 5 mg/kg-11 mg/kg (200-420 mg/m2) .

8. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque una dosis del compuesto es 8 mg/kg (300 mg/m2) .

9. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto es para la administración diaria durante cinco días cada cuatro semanas .

10. Método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto es para la administración diaria durante cinco días consecutivos cada cuatro semanas.

11. Uso de un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este en la producción de un medicamento para tratar un linfoma seleccionado de linfoma de Hodgkin y linfoma que no es de Hodgkin donde X es S o Se; W es O, S, ó (R) (R) , donde cada vez que se presenta la R es independientemente H o alquilo Ci-2; n es un entero de 0 a 20; R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-30 ; R3 es -H, alquilo Ci-i0 , ó COOR6-alquilo C0-6; R3' es H, amino, ciano, halógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilo, alquilo Ci-i0 , alquenilo Ci-i0 ó alquinilo Ci-i0 ; R4 es -OH, -H, -CH3, amino, -OC (O) aralquilo Ci- 10 , OC (O) alquilo Ci-i0 , -OC (O) arilo, o un sustituyente de glutamina ; R5 es -OH, ciano, -alcoxiC1-:Lo , amino, O-aralquilo, OC (O) aralquilo Ci- 10 , -OC (0) alquilo Ci-i0 , -0C(0) arilo, o un sustituyente de glicina; y R6 es H, o alquilo Ci-io-

12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto es

13. Uso de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, en donde el linfoma no es linfoma de Hodgkin.

14. Uso de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, en donde el linfoma es linfoma de Hodgkin.

15. Uso de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, en donde el linfoma se selecciona de linfoma periférico de células T (PTCL) , linfoma difuso de células B grandes, y linfoma de la zona marginal y esclerosis nodular de Hodgkin.

16. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el compuesto se administra intravenosamente .

17. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde una dosis del compuesto es 5-11 mg/kg (200-420 mg/m2)

18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde una dosis del compuesto es 8 mg/kg (300 mg/m2)

19. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en donde el compuesto es para la administración diaria durante cinco días cada cuatro semanas.

20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto es para la administración diaria durante cinco días consecutivos cada cuatro semanas.