MX2008009383A

MX2008009383A - Alquilacion asimetrica de carbonilo

Info

Publication number: MX2008009383A
Application number: MXMX/A/2008/009383A
Authority: MX
Inventors: Sturm Hubert; Albert Martin; Berger Andreas; Kremminger Peter
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 2006-01-23
Filing date: 2008-07-22
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Esta invención se refiere a procesos e intermediarios para la alquilación estereoselectiva de grupos carbonilo. La invención en particular permite la preparación estéreoselectiva del fármaco antidepresivo escitalopram. Se ha descubierto que los derivados deácido bórico o borónico son elementos de puenteoútiles para la anexión de un grupo quiral a un compuesto que contiene un grupo carbonilo a alquilarse. Consecuentemente, los boratos y boronatos sonútiles en un proceso para la alquilación asimétrica de un grupo carbonilo en un compuesto que contiene un grupo carbonilo y un grupo de fijación capaz de reaccionar con un derivado deácido bórico o borónico. La alquilación asimétrica puede realizarse al mezclar el compuesto que contiene un grupo carbonilo a alquilarse y un grupo de fijación capaz de reaccionar con un derivado deácido bórico o borónico con un derivado deácido bórico o borónico, añadir un alcohol quiral y un compuesto organometálico. Después de la reacción de alquilación, el borato y el boronato pueden eliminarse fácilmente por hidrólisis.

Description

ALQUILACIÓN ASIMÉTRICA DE CARBONILO Campo de la invención Esta invención se refiere a procesos e intermediarios para la alquilación estereoselectiva de grupos carbonilo. La invención en particular permite la preparación estereoselectiva del fármaco antidepresivo escitalopram.

Discusión de antecedentes Los métodos para la construcción asimétrica de. átomos de carbono cuaternarios son raros. Esta particularidad aplica para la síntesis de alcoholes terciarios, los cuales representan aún un reto para un químico orgánico sintético. El planteamiento más directo para la preparación asimétrica de alcoholes terciarios consiste en una adición estéreoselectiva de un reactivo organometálico a una cetona. Sin embargo, los métodos catalizados y controlados por reactivo se limitan a unos cuantos ejemplos (ver: Ramón, D. J.; Tus, M. Angew. Che unm. Int. Ed. 2004, 43, 284-287). Consecuentemente, existe la necesidad de métodos para la preparación de alcoholes terciarios quirales. Un alcohol terciario de interés particular es el compuesto de la fórmula (II), el cual es el intermediario clave en la producción del fármaco escitalopram (I), que es un antidepresivo bien establecido. Es un inhibidor de la recaptación de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) y de acción centralmente selectiva, que tiene convenientemente actividades antidepresivas.

El escitalopram se describió primeramente en EP 347066 por H. Lundeck A/S. En esta publicación de patente, se reivindica la sustancia y se proporcionan a continuación dos métodos para la preparación con base en una separación del enantiómero R- y S- de un intermediario de síntesis por una conversión de un diol enantiopuro (II) o ésteres lábiles del mismo en escitalopram (I). El primer método incluye una transformación de 4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo racémico (fórmula (II)) en los dos ésteres diastereoméricos correspondientes (utilizando un cloruro de ácido quiral), el cual puede separarse por cromatografía en una fase estacionaria aquiral o por cristalización fraccional. El éster con la estereoquímica deseada se convierte en escitalopram por una reacción de cierre de anillo de base mejorada. El diol racémico de la fórmula (II) y su uso en la síntesis de citalopram se ha descrito en US 4650884. El segundo método descrito en EP 347066 se basa en una separación del diol racémico de la fórmula (II) por una resolución clásica utilizando ácido (+)-di-0',0'-toluo¡ltartárico como agente de resolución. El rendimiento para esta resolución de acuerdo con EP 347066 es de 55% (27.5% calculado en diol racémico (II)). El diol enantiopuro es enviado a una reacción de cierre de anillo deshidratante subsecuente (MsCI, Et3N) a fin de entregar escitalopram. En WO 03/006449 se describe la separación de los enantiomeros de diol (I I) por cromatografía preparativa en una fase estacionaria quiral. Los ee's (exceso enantiomérico) superiores a 99% y los rendimientos superiores al 95% (47.5% calculado en diol racémico (I I)) pueden obtenerse por este método de separación. La cromatografía de gran escala se realiza técnicamente utilizando tecnolog ía SMB (simulated moving bed - lecho móvil simulado) en una fase estacionaria basada en carbohidratos. La conversión del diol enantiopuro (I I) en escitalopram se realiza de acuerdo con EP 347066. En WO04/014821 se describe un cuarto planteamiento, el cual se basa en el uso de enzimas (estearasas y lipasas) para la separación del diol racémico de la fórmula (I I). Una acilación o desacilación enzimática cinética del diol racémico (I I) o ésteres de diol racémico racémico (I I), respectivamente, da como resultado una mezcla que contiene preferentemente uno de los enantiomeros como diol (I I) de la fórmula (I I) y el segundo enantiómero como éster de diol (I I). Después de la separación, el cierre del anillo puede realizarse como se describe con anterioridad. Los cuatro planteamientos descritos para lograr el escitalopram enantiopuro inician a partir del diol racémico de la fórmula (I I ). El rendim iento general teórico del escitalopram obtenido cualquiera de estos procesos se limita a 50% con base en el diol racém ico (I I). A pesar de que es altamente deseable, hasta el momento no se ha informado sobre una síntesis asimétrica en un diol (II) enantioenriquecido o enantiopuro. Tal síntesis incrementaría significativamente el rendimiento general en escitalopram Los derivados de ácido bórico o borónico son elementos de puenteo útiles para la anexión de un grupo quiral a un compuesto que contiene un grupo carbonilo a alquilarse. Consecuentemente, los baratos y boronatos son útiles en un proceso para la alquilación asimétrica del grupo carbonilo en un compuesto que contiene un grupo carbonilo y un grupo funcional (en lo sucesivo referido como grupo de "fijación") capaz de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico. La alquilación asimétrica puede llevarse a cabo al mezclar el compuesto que contiene un grupo carbonilo a alquilarse y el grupo de fijación capaz de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico con un derivado de ácido bórico o borónico, añadir un alcohol quiral y un compuesto organometálico. Después de la reacción de alquilación, el borato y el boronato pueden eliminarse fácilmente por hidrólisis. Utilizando el proceso de la invención, el enantiómero S del diol (II) (o el enantiómero R correspondiente) puede prepararse en alto rendimiento. Consecuentemente, el escitalopram puede sintetizarse sin necesidad de la separación de diol racémico (II).

Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a un proceso para la alquilación asimétrica de un grupo carbonilo en un compuesto (compuesto K) que contiene un grupo carbonilo y un grupo de fijación capaz de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico, que comprende los pasos para: a) mezclar el compuesto K con un derivado de ácido bórico o borónico; b) añadir un auxiliar qu iral (compuesto A), y c) añadir un compuesto organometálico (R-M) . El esquema 1 ejem plifica el proceso de la presente invención mediante un auxiliar preferido, un alcohol quiral. El proceso de la invención tiene la ventaja de que es rápido, económico, sencillo y produce alcoholes terciarios quira les en alto rendimiento y en exceso enantiomérico elevado. Una ventaja adicional es que el proceso de la invención puede realizarse en un formato de un envase.

Compuesto K Compuesto A Compuesto MB grupo de fijación C*. residuo quiral LG grupo residual .

Compuesto P Esquema 1 Los enlaces marcados con una línea acodada indican un enlace a uno de aquellos residuos como se define adicionalmente a continuación. El semicírculo en el compuesto K indica que el grupo de fijación y el grupo carbonilo se encuentran dentro de la misma molécula. Las maneras preferidas de cóm o se enlazan estos dos grupos se especifican a continuación. Los derivados preferidos de ácido bórico o borónico son ácido fenilborónico, trimetilborato, triisopropilborato, diisopropilbutilboronato, diisopropilmetilboronato, ácido metilborónico o trimetilboroxina, en particular, diisopropilmetilboronato, ácido metilborónico o trimetilboroxina. Los grupos de fijación preferidos (A-H) capaces de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico son un grupo hidróxilo, un grupo amino, un grupo carboxilo y un grupo sulfhidrilo, prefiriéndose particularmente el grupo hidróxilo. Los auxiliares quirales preferidos (compuesto A) son alcoholes quirales, en particular, comprendiendo tales alcoholes quirales el elemento estructural de la fórmula (VI I).

/OH C* (CH2)n X (VII) donde C* es un carbono quiral , donde n es 1 y X es nitrógeno, prefiriendo ser particularmente los alcoholes de amino quirales N- metilefedrina, N-metilpseudoefedrina, 2-dimetilamino-1 -feniletanol, quinina, quinidina, cinconidina, o cinconina. Los compuestos organometálicos preferidos (R-M) para la alquilación estereoselectiva son compuestos de órganomagnesio. En particular, para la síntesis del diol de la fórmula (I I), el compuesto de órganomagnesio preferido es N, N-dimetilaminopropilmagnesiocloruro. El diol de la fórmula (I I) puede tratarse adicionalmente para experimentar el cierre del anillo a fin de formar escitalopram . La invención se refiere también a diversos intermediarios formados durante el nuevo proceso, al uso de un borato o un boronato como elemento de enlace entre un compuesto o inicial que contiene un grupo funcional adecuado para la sustitución nucleofílica por un carbanión y un grupo de fijación capaz de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico y un auxiliar quiral capaz de llevar una reacción estereoselectiva de un grupo carbonilo en el compuesto inicial. La invención se refiere también a la hidrocetona de la fórmula (II I) en forma cristalina.

Descripción detallada de la modalidad preferida La presente invención se refiere a un proceso para la alquilación simétrica de un grupo carbonilo, preferentemente un grupo ceto, en un compuesto K, compuesto K el cual contiene un grupo carbonilo capaz de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico, que comprende los pasos para: r a) mezclar el compuesto K con un derivado de ácido bórico o borónico; b) añadir un grupo auxiliar quiral, como un alcohol quiral, y c) añadir un compuesto organometálico. El Esquema 1 ejemplifica una modalidad preferida del proceso de la presente invención. Preferentemente, se añade un paso d) de hidrólisis final después de la alquilación del grupo carbonilo en el paso c) a fin de entregar un producto que contiene un alcohol terciario (compuesto P). La alquilación asimétrica significa que preferentemente se forma uno de los dos posibles enantiómeros del diol producto. La adición del organilo metálico procede con control estéreofacial a favor de un enantiómero del diol producto. Esto implica que la adición del compuesto organometálico (paso c) al boronato o borato mixto quiral (compuesto MB) obtenido después de los pasos a) y b) es diastereoselectiva. La composición de la mezcla obtenida después de la adición del compuesto organometálico al boronato o borato mixto (compuesto MB) depende del auxiliar quiral (compuesto A) utilizado y la condiciones bajo las cuales se realiza la reacción. Una característica de la adición asimétrica de acuerdo con la invención es que se forma una cantidad considerablemente mayor de un enantiómero de la fórmula (II), el producto (compuesto P), en comparación con el otro. La relación de enantiómero S- a R- (o R a S) es diferente de 1 a 1, normalmente al menos 10 a 1; preferentemente mayor que 15 a 1. Los pasos a), b), c) y - si se encuentra presente - también d), tienen preferentemente lugar en el mismo medio inerte, preferentemente el medio es un solvente aprótico. Los solventes orgánicos adecuados son tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, DMF, DMSO, dioxano, DME, diglima, nitrometano, éter de rerí-butilo de metilo, CH2CI2, o NMP o mezclas de los mismos, prefiriéndose particularmente tolueno y mezclas de dimetoxietano / tetrahidrofurano. Típicamente, el compuesto de sustrato K, el derivado de ácido bórico o borónico y el auxiliar quiral (compuesto A), por ejemplo, el alcohol quiral, se mezclan en un solvente aprótico bajo condiciones leves durante un tiempo suficiente para permitir la anexión tanto del grupo de fijación del sustrato como del auxiliar quiral, por ejemplo, el alcohol quiral, al derivado de ácido bórico o borónico y consecuentemente, , la generación de un ácido bórico o borónico sustituido, en el que el átomo de boro enlaza el compuesto auxiliar quiral al sustrato. El orden de los pasos a) no es crítico. La adición del compuesto de sustrato K, el compuesto auxiliar quiral, y el derivado de ácido bórico o borónico al sistema de reacción pueden realizarse en orden arbitrario. El compuesto K puede mezclarse primeramente con el derivado de ácido bórico o borónico y después puede añadirse el auxiliar quiral, como el alcohol quiral, o el compuesto K puede mezclarse con el auxiliar quiral, como el alcohol quiral, después puede añadirse primeramente el derivado de ácido bórico o borónico, o el auxiliar quiral, como el alcohol quiral, y simultáneamente puede añadirse el derivado de ácido bórico o borónico al sustrato en el medio inerte. E(n todos los casos, se formará el derivado sustituido de ácido bórico o borónico, en el que el átomo de boro fija el compuesto auxiliar quiral al sustrato. La condensación del compuesto de sustrato K, el auxiliar quiral (compuesto A) , y el derivado de ácido bórico o borónico se realiza con 0.8 a 1 .8 equivalentes de derivado de ácido bórico o borónico con relación al compuesto de sustrato K, más preferentemente con 1 .0 a 1 .2 equivalentes. La condensación del compuesto de sustrato K, el auxiliar quiral (compuesto A) , y el derivado de ácido bórico o borónico se realiza con 0.8 a 2.0 equivalentes del auxiliar quiral con relación al compuesto de sustrato K, más preferentemente con 1 .0 a 1 .4 equivalentes. Dependiendo del derivado de ácido bórico o borónico en particular utilizado en el paso a), se forma agua, un alcohol , una amina, o HX, donde X = halógeno, durante los pasos a) y b). Estos productos secundarios se eliminan preferentemente, por ejemplo, por destilación azeotrópica o por formación de sales (en caso de que el producto secundario sea HX) sea seguido por filtración antes de la adición del compuesto organometálico del paso c) con objeto de cambiar el equilibrio al boronato mixto (compuesto MB). El experto en la materia observará que en algunos casos no siempre es necesaria la eliminación activa, por ejemplo, si el producto secundario generado es un gas insoluble en el solvente de los pasos del proceso. Sin embargo, generalmente se prefiere la eliminación sustancial del producto secundario de la mezcla de reacción. En una modalidad preferida, el producto secundario es agua o un alcohol y la mezcla de reacción se somete a una destilación azeotrópica antes del paso c), donde preferentemente los productos secundarios de los pasos a) y b) se eliminan sustancialmente. Si el producto secundario es agua, preferentemente se elimina debajo de 0.5% p/v y más preferentemente debajo de 0.1 % p/v, como se determina por la titulación de Karl Fischer. Si el producto secundario es un alcohol, preferentemente se elimina debajo de 0.5% p/v y más preferentemente debajo de 0.1 % p/v, como se determina por cromatografía de gas. La eliminación de agua o alcohol puede alcanzarse por métodos alternativos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, la eliminación por adición de filtros moleculares o por reactivos capaces de retirar agua, similar, por ejemplo, a los desecantes. Si el producto secundario es HX, se prefiere la eliminación por formación de sal. Esto puede realizarse por la adición de una base adecuada, tal como una amina terciaria. La destilación azeotrópica se implemente preferentemente bajo presión reducida. Tal paso de destilación toma típicamente hasta 3 horas. Los derivados de ácido bórico o borónico preferidos para el proceso de la presente invención son aquellos de la fórmula VI , (VI) donde es hidrógeno, C1-10-alquilo, C2-io-alquenilo, C2-io-alquinilo, C6. 0-arilo, C7.16-alcarilo, un residuo heterocíclico integrado por 4-10 miembros, d.io-alquilamino, Ci.i0-alquiltio, hidroxi o ciano; y donde R2 es halógeno, hidroxi, C io-alcoxi, C6.io-ariloxi, CVio-dialquilamino, o un residuo heterocíclico integrado por 4-10 miembros conectado por un átomo de S, N u O al átomo de boro; y donde R3 es halógeno, amino, hidroxi, d^o-alcoxi, C6-io-ariloxi, CL!o-dialquilamino, o un residuo heterocíclico integrado por 4 a 10 miembros conectado por un átomo de S, N u O al átomo de boro; o donde R2 y R3 se conectan uno a otro para formar una estructura cíclica integrada por 5-10 miembros incluyendo el átomo de boro al cual se conectan R2 y R3, donde la estructura cíclica puede contener uno o dos átomos adicionales de boro, y/u oxígeno, y/o nitrógeno. Es más preferido que R^ sea C^o-alquilo, o Ci-10-alcoxi, en particular que R1 es Ci.6-alquilo, siendo R1 metilo o etilo, y en particular metilo siendo el más preferido. En los boratos y boronatos preferidos, R2 y R3 son idénticos y son hidroxi o C^o-alcoxi, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi. En una modalidad adicional preferida de la invención, R es metilo y R2 y R3 son hidroxi o Ci.10-alquiloxi. Alternativamente, R1 es 10-alcoxi y R2 y R3 son hidroxi o Ci- 0-alcoxi. Consecuentemente, los boratos o boronatos más preferidos son ácido fenilborónico, borano de dimetoximetilo, trimetilborato, triisopropilborato, diisopropilbutilboronato, diisopropilmetilboronato, ácido metilborónico y trimetilboroxina, siendo diisopropilmetilboronato, ácido metilborónico y trimetilboroxina los más preferidos. El uso de estos boratos y boronatos preferidos tiene la ventaja de que el agua o alcoholes se generan durante los pasos a) y b) que pueden eliminarse fácilmente de la mezcla de reacción antes del paso c). Esto puede, por ejemplo, alcanzarse por la destilación azeotrópica opcionalmente bajo presión reducida a ambiental a temperaturas ligeramente elevadas (aproximadamente 35 a 90 °C) o por la adición de filtros moleculares. Por lo que se refiere a la función del grupo de fijación, su propósito es servir como un sitio de anexión para el derivado de ácido bórico o borónico. Los grupos de fijación preferidos para el proceso de la presente invención son un g rupo hidróxilo, una amina sustituida mono- o bisustituida o no sustituida, un grupo carboxilo o un grupo sulfhidrilo, en particular, un grupo hidróxilo. Sin limitarse a ninguna teoría, se considera que en las modalidades preferidas de la presente invención, el grupo auxiliar fijo de boro temporal deteriora la estereoquímica del estado de transición de la reacción de alquílación. A fin de facilitar la generación de un sistema adecuado para el control estereoquímico de la reacción de alquilacion en el paso c) , se prefieren tales sustratos donde el átomo de carbono del grupo carbonílo a alquilarse se separa del átomo de carbono que l leva el grupo de fijación por l a 6 angstroms, preferentemente por 1 .3 a 3 angstroms. Con objeto de satisfacer este requisito espacial, el grupo carbonilo y el grupo de fijación pueden separarse por diversos átomos en la molécula de sustrato, siempre y cuando exista una configuración accesible de la molécula de sustrato donde se satisface el requisito espacial. Sin embargo, el átomo de carbono preferible del grupo carbonilo se separa del átomo de carbono que lleva el grupo de fijación por 0 a 4 átomos, preferentemente por 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente por 2 o 3 átomos de carbono. Por ejemplo, en la palabra BUT la letra B se encuentra separada de la letra T por una letra, la letra U . Los sustratos preferidos adicionales son alfa-, beta-, gamma- y delta-hidroxi-cetonas o aldehidos, alfa-, beta-, gamma- y delta-amino-cetonas o aldehidos y alfa-, beta-, gamma- y delta-sulfhidril-cetonas o aldehidos, en . particular, gamma-hidroxi-cetonas o aldehidos, gamma-amino-cetonas o aldehidos y gamma-sulfhidril-cetonas o aldehidos. Son preferidas las cetonas sobre aldehidos. Preferentemente, se coloca un sustituto de fenilo adyacente al grupo ceto. Es aparente para el experto en la materia que necesitan protegerse otros grupos funcionales presentes en el sustrato (compuesto K) que no sean compatibles con reactivos organometálicos o con el ácido bórico o borónico. El compuesto auxiliar quiral utilizado en el paso b) del proceso de la presente invención puede ser un amina quiral o un tiol quiral, pero preferentemente es un alcohol quiral, en particular, que comprende el elemento estructural de la fórmula (VI I). donde C* es un carbono quiral, n es un entero desde 0 hasta 3 y donde X es un heteroátomo que tiene un par de electrones libres. Tales heteroátomos son, por ejemplo, oxígeno, azufre y nitrógeno, prefiriéndose particularmente nitrógeno. Se prefiere que n sea 1 o que X sea nitrógeno, y se prefiere más que n sea 1 y X sea nitrógeno. Sin limitarse a ninguna teoría, se considera que en las modalidades preferidas de la presente invención, el heteroátomo del grupo auxiliar anexo al boro es parte de un sistema quelante del metal del compuesto organometálico utilizado en el paso c) de alquilación, deteriorando consecuentemente la estereoquímica del estado de transición de la reacción de alquilación. En esos casos, donde X es nitrógeno, se prefiere que el nitrógeno sea parte de una amina terciaria. Los alcoholes de amino quiral preferidos son derivados de efedrina, tales como 1S.2S-N-metilpseudoefedrina, 1 R,2R-N-metilpseudoefedrina, 1S.2R-N-metilefedrina, o 1 R,2S-N-metilefedrina, o 1 S-2-dimetilamino-1 -fenilo-etanol o 1 R,2S-dimetilamino-1-fenil-etanol o alcaloides cincona tales como cinconidina, quinidina, cinconina o quinina (para auxiliares quirales preferidos ver también el esquema a continuación; donde únicamente se muestra un enantiómero, el experto en la materia comprenderá que pueden utilizarse otros enantiómeros para obtener un resultado recíproco) . (1S,2S) (1S,2R) (1R.2R) (1R.2S) N-Metilpseudoefedrina N-Metilefedrina N-Metilpseudoefedrina N-Metilefedrina (R)-1-Dimetilamino-1-propanol (S)-1-Dimetilamino-1 -propanol S-DAIB (R)-1 -Dimet¡lamino- (S)-I-Dimetilamino- (R)-2-Dimetilamino-1 (S)-2-Dimetilamino-1- 3,3-dimetil-butan-2-ol 3,3-dimetil-butan-2-ol fenil-etanotiol fenil-etanotiol (R)-N,N',N'-Trimetil- (SJ-N.N'.N'-Trimetil- (S)-2-Metoximetil- 1-fenil-etano-1,2-diamina 1 -fenil-etano-1 , 2 -diamina pirrolidina (S)-1 -Fenil-butano-1-tiol (S)-1-Fenil-butan-1 -tiol Metil-((S)-1 -fen¡l-butil)-amina Se ha descu bierto q ue estos auxiliares q uirales en e contexto del proceso de la presente invención pueden llevar a la alquilación de un grupo carbonilo por un compuesto organometálico, tal como un reactivo de Grignard , con un alto grado de estereoselectividad. La condensación del sustrato (compuesto K), el auxiliar quiral (compuesto A) , y el derivado de ácido bórico o borónico en los pasos a) y b) se realiza típicamente entre 1 0°C y 140°C, más preferentemente entre 20°C y 1 20°C, y da boronatos o boratos mixtos y un equivalente de HR2 y HR3, respectivamente. R2 y 3 dependen del derivado de ácido bórico o borónico en uso como se describe con anterioridad. Preferentemente se eliminan HR2 y HR3 por destilación, destilación azeotrópica, por reacción química o por adsorción/absorción. La eliminación de HR2 y HR3 se realiza típicamente a temperatura ambiente o a temperaturas ligeramente elevadas como preferentemente entre 30°C y 70°C. Si es necesario, puede realizarse la eliminación de HR2 y H R3 bajo presión reducida. Dependiendo del tamaño de lote, el proceso de destilación dura aproximadamente 3 horas. En una modalidad preferida de la invención, R2 y R3 son hidroxi y H20 que se forman después durante la condensación del sustrato (compuesto K), el auxiliar quiral (compuesto A), y el derivado de ácido bórico o borónico se elimina por destilación azeotrópica o mediante la adición de filtros moleculares. La eliminación de agua también puede alcanzarse por cualquier otro método conocido por el experto en la materia. En otra modalidad preferida, R2 y R3 son C - 10-alcoxi. El álcohol correspondiente que se forma después durante la condensación del sustrato (compuesto K), el auxiliar quiral (compuesto A), y el derivado de ácido bórico o borónico se elimina por destilación o destilación azeotrópica. La elimi nación de R2H y R3H también puede lograrse por cualquier otro método conocido por el experto en la materia. Una ventaja principal de la invención es que puede utilizarse equipo de reactor normal para realizar el proceso. En comparación con una adición no asimétrica de un reactivo organometálico a un grupo carbonilo son necesarios tiempos de proceso apenas ligeramente más largos debido a la formación del compuesto MB antes de la adición del reactivo organometálico. El compuesto organometálico utilizado en el paso c) es preferentemente un compuesto de organomagnesio, organocinc, organocadmio, organocer, organol itio, organotitanio, organomanganeso, organoaluminio, organohierro u organoestaño. Los compuestos organometálicos, que son conocidos por reaccionar bajo control quelante [y contienen metales tales como magnesio, titanio, cer, manganeso de hierro, cinc, estaño, aluminio] son preferidos sobre reactivo no quelante el cual contiene metales tales como litio o aluminio. Se prefiere que el compuesto organometálico muestre un grado relativamente alto de reactividad contra un grupo carbonilo. Por esta razón, un compuesto de organomagnesio, tal como alquilmagnesio, alquenilmagnesio o alquinilmagnesio, es el más preferido como compuesto organometálico.

S¡ el reactivo organometálico es transferir un residuo de alquilo o alquenilo al grupo carbonilo, el paso c) de alquilación se realiza típicamente entre -1 00°C y 20°C, más preferentemente entre -60°C y -30°C. A temperaturas menores se observa una mejor selectividad de la adición del compuesto organometálico al grupo carbonilo del compuesto de sustrato K. Sin embargo, debido a razones prácticas se prefieren las temperaturas de reacción de -80°C a -30°C. Para una conversión completa, se utilizan 1 a 3 equivalentes del compuesto organometálico. Preferentemente, se añaden 2 equivalentes del compuesto organometálico. El compuesto organometálico puede añadirse en forma pura o en solución. En una modalidad preferida, se añade el compuesto organometálico en solución. El solvente puede ser cualquier solvente aprótico orgánico. Los solventes orgánicos adecuados son tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, diglima, éter de íerí-butilo de metilo o dimetoximetano. Muy preferentemente, el solvente es tetrahidrofurano. En una modalidad preferida, se utilizan reactivos de Grignard. Al utilizar tales reactivos, la adición al grupo carbonilo es rápida y típicamente dura, dependiendo del tamaño de lote, aproximadamente 30 minutos. La adición subsecuente de agua, soluciones de sal acuosas, ácido acuoso, o base acuosa a la reacción después de la adición del compuesto organometálico entrega un compuesto del producto enantioenriquecido P, el compuesto auxiliar quiral A y el ácido bórico o borónico. La adición del agua, ácido acuoso o base acuosa lleva instantáneamente a la hidrólisis del borato o boronato mixto. En lugar de agua, puede utilizarse un exceso de C^ oalcoholes. Por ello, se obtiene el éster de C^oalquilo bórico o borinico correspondiente además del compuesto P y el compuesto A. El aislamiento del com puesto de producto P de la mezcla de reacción puede realizarse de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia, donde el proceso de aislamiento depende del compuesto auxiliar quiral en uso. Tales métodos incluyen extracción , destilación, cristalización o cromatografía. La composición exacta de la mezcla de producto obtenida a partir de la adición del compuesto organometálico al boronato o borato mixto obtenido a partir de los pasos a) y b) depende del compuesto auxiliar quiral específico utilizado y las condiciones bajo las cuales se realiza la reacción. La característica de la adición asimétrica de acuerdo con la invención es que se forma una cantidad considerablemente mayor de un enantiómero del compuesto producto P en comparación con el otro. El producto (compuesto P) se obtiene típicamente con un exceso enantiomérico (ee) de > 50% . En una modalidad preferida, el ee es mayor que 90%. La conversión del sustrato (compuesto K) en el producto (compuesto P) es mayor que 50% , normalmente mayor que 95%, más preferentemente mayor que 98%. La adición de más de 1 equivalente del reactivo organometálico (paso c) entrega mejores conversiones.

Preferentemente, se añaden 2 equivalentes del compuesto organometálico. El compuesto organometálico puede añadirse en forma pura o en solución. La pureza óptica del diol producto obtenido después del aislamiento pueden incluso mejorarse antes de su procesamiento adicional. La mejora de la pureza óptica puede lograrse, por ejemplo, por la cristalización de ásteres o sales diastereoméricos con ácidos ópticamente activos como se describe en US 4,943,590 o por cromatografía como se describe en WO03/01 1278 o por otros métodos. La presente invención se refiere, en una modalidad preferida, a un proceso para la preparación de un intermediario clave para la síntesis de escitalopram, el diol de la fórmula (II). Consecuentemente, en una modalidad preferida, el compuesto K utilizado en el paso a) es un compuesto de la fórmula (I I I). donde Y es ciano o un grupo que es convertible en un grupo ciano, el compuesto organometálico utilizado en el paso c) es un compuesto organometálico de la fórmula VI I I (VIII) donde M es un metal. Los grupos Z que pueden convertirse en -CH2-N(CH3)2 son grupos tales como -CH2-LG, -CH2-N02, -CN, C-N3, -CHO, -CH2-OPg, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-NPg1Pg2, -CHz-NPg!CHa, -CO-N(CH3)2, -CHCQTRUXQZPMZ), -0(a^13)(02?14)(03?15), -COOR16, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R 7, o -CONHRie, donde Pg es un grupo de protección para un alcohol, Pgi y Pg2 son grupos de protección para un grupo amino, R y R12 se seleccionan independientemente a partir de C1-6alquilo, C2. 6alquenilo, C2.6alquinilo y opcionalmente arilo sustituido con d.ealquilo o aril-Ci -6alquilo o R y R 2 forman conjuntamente una cadena de 2 a 4 átomos de carbono, cada uno de entre R13 a R17 se seleccionan independientemente a partir de d.ealquilo, C2.6alquenilo, C2-6alquin¡lo y opcionalmente arilo sustituido con C -6alquilo o aril-Ci_6alquilo, R18 es hidrógeno o metilo y Q1, Q2 y Q3 se seleccionan a partir de O y S; L es un grupo de salida tal como halógeno o -0-S02-R y R se define como se realizó anteriormente. Tales transformaciones (Z a -CH2-N(CH3)2) se describen en WO01/43525, WO01/51478, WO01/68631 y WO04/014821. La línea punteada del compuesto organometálico de la fórmula VIII puede ser un enlace sencillo, doble o triple, y M es cualquier metal o derivado metálico, y preferentemente es Mg, y donde Z es -CH2-N(CH3)2 o un grupo que puede convertirse en -CH2-N(CH3)2. Preferentemente, la línea punteada es un enlace individual y M es magnesio o cloruro de magnesio y Z es -CH2-N(CH3)2. En otra modalidad preferida, la línea punteada del reactivo organometálico de la fórmula VI I I es un enlace triple y M es magnesio o cloruro o bromuro de magnesio. Si la l ínea punteada es un enlace doble o triple, la conversión del boronato V mixto en el diol producto (I I) se realiza entre - 40°C y 40°C , más preferentemente entre 0°C y 30°C. El compuesto resultante puede convertirse en diol de la fórmula (II) por reducción. Un diol de la fórmula (I I) se obtiene en forma enantiopura o enantioenriquecida. donde Y es ciano o un grupo que es convertible en un grupo ciano, por este proceso particularmente preferido de la invención. El diol de la fórmula (I I) puede utilizarse después para la síntesis de escitalopram. Consecuentemente, la presente invención se refiere además a un proceso que comprende el paso adicional de cierre de anillo del diol de la fórmula (I I) a fin de formar un compuesto de la fórmula (IX), donde Y y Z son como se define en la presente.

El compuesto preferido de la fórmula IX es escitalopram. La conversión de diol de la fórmula (I I) en escitalopram puede realizarse como se describe en US 4,943, 590. Más preferentemente, el cierre del anillo del compuesto de la fórmula (I I) puede realizarse por el tratamiento de un derivado de éster carbónico, carboxílico, sulfínico o sulfónico del compuesto con una base tal como KOC(CH3)3 y otros alcóxidos, Na H u otros hidruros, aminas terciarias tales como trietilamina, etildiisopropilamina o piridina, a temperaturas menores en un solvente inorgánico inerte tal como tetrahidrofurano, tolueno, DMSO, DMF, éter metílico de t-butilo, dimetoxietano, dimetoximetano, dioxano, acetonitrilo, o CH2CI2. Si Z no es -CH2-N(CH3)?, la transformación del grupo Z en -CH2-N(CH3)2 puede realizarse antes o después del cierre del anillo y se realiza de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia . Si Y no es un grupo ciano, la transformación de Y en un grupo ciano puede realizarse antes o después del cierre del anillo y se realiza de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia. Si la línea punteada es un enlace doble o triple, la hidrogenación puede realizarse antes o después del cierre del anillo de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia. La presente invención se refiere además a intermediarios del proceso de la presente invención, por ejemplo, a un compuesto de la fórmula V, el cual es un intermediario útil para la síntesis de escitalopram , donde es C1 -1 0alqui lo o C^oalcoxi, más preferentemente donde R, es -CH3 l -OCH3> o -OCH (CH3)2; donde Y es un grupo ciano o un grupo que es convertible en un grupo ciano; y donde O-R* es el residuo de un alcohol quiral. El grupo que es convertible en un grupo ciano puede ser cloro, bromo, yodo o CF3-(CF2)n-S02-0-, donde n es 0-8, CH2OH o CH2OH protegido o un CH2NH2 protegido, -CH2CI, -CH2Br, -CH3, -NHR2, -OR2, donde R2 es hidrógeno o Ci.6alquilcarbonilo; CONR3R donde R3 y R4 se seleccionan a partir de hidrógeno, opcionalmente Ci.6alquilo sustituido, aril-Ci. 6alquilo o arilo, o R3 y R4 se enlazan conjuntamente para formar un anillo integrado por 5 a 6 miembros que comprende opcionalmente un átomo de S, O o N adicional; o CHOR5OR6 donde R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de alquilo, arilo, heteroarilo, o R5 y R6 se enlazan conjuntamente para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros; u otros grupos -CHO protegidos. Opcionalmente, Y puede ser una oxazola sustituida, 4,5-dihidrooxazola, tiazola, o un grupo 4,5-dihidrotiazola. El borato o boronato mixto de la fórmula V puede aislarse o transformarse en un diol de la fórmula (II) en un recipiente sin aislamiento. El aislamiento de un compuesto de la fórmula V puede realizarse de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia. En una modalidad preferida, el borato o boronato de la fórmula V se aisla mediante la eliminación del solvente bajo presión reducida y cristalización del compuesto por la adición de otro solvente. Tal solvente de cristalización puede ser, por ejemplo, dietiléter o éter metílico de íerí-butilo. Sin embargo, la invención no se limita a estos dos solventes. Dependiendo del alcohol amínico y del ácido bórico o borónico utilizado para la formación del compuesto V, el proceso de aislamiento puede variar. El boronato V mixto puede aislarse o transformarse in situ en diol de la fórmula (II). En una modalidad preferida de la invención, el boronato/borato mixto de la fórmula V se convierte directamente en diol (II). En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a la hidroxicetona de la fórmula (II) en forma cristalina. La hidroxicetona III puede prepararse a partir de derivados de ftalida 5-sustituidos, donde Y es ciano o un grupo que puede convertirse en un grupo ciano.

Los grupos que pueden convertirse en un grupo ciano incluyen halógenos tales como cloro, bromo, o yodo, preferentemente cloro o bromo. Otros grupos que pueden convertirse en ciano incluyen C F3-(C F2) n-S02-0-, donde n es 0-8, -OH, -CHO, -CH20, -CH2N02, -CH2CI, -CH2Br, -CH3, -NHR8, -CHNOH, -COOR9, -CON R9R 10 donde R8 es hidrógeno o C i .ealquilcarbonilo, y R9 y R10 se seleccionan a partir de hidrógeno, C1 -6alquilo opcionalmente sustituido, aril-C1 -6alquilo o arilo. Los grupos que pueden convertirse en un grupo ciano también incluyen oxazola opcionalmente sustituido, 4,5-dihidrooxazola , tiazola, o grupos 4, 5-dihidrotiazola. La hidroxicetona I I I puede, por ejemplo, prepararse a partir de 5-cianoftalida por la adición de un haluro de magnesio de 4-fluorofenilo, como se describe en ??0 71943. El haluro puede ser cloruro, bromuro o yoduro. La reacción puede realizarse en un solvente de éter, en una mezcla de solventes de éter, en solventes alifáticos o aromáticos, o mezclas de los mismos. De acuerdo con una modalidad de la invención, se aisla hidroxicetona I I I por cristalización después de la conformación acuosa . El solvente utilizado para la cristalización puede ser un solvente de éter, un solvente alifático o aromático, un alcohol, agua o mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, Y es un grupo ciano y la hidroxicetona I I I se cristaliza a partir de diisopropiléter, tolueno o etilbenceno. Muy preferentemente, el compuesto I I I se cristaliza a partir de tolueno.

EJ EM PLOS Los siguientes ejemplos describen la presente invención detalladamente, pero no deben interpretarse como limitantes de manera alguna para la presente invención.

Ejemplo 1 : 1 S, 2S-N-metilpseüdoefedrina como alcohol amínico, -80"C en tolueno, borano de diisopropoximetilo como enlazador, aislamiento de (S)-4-(4-dimetilamino)- 1-(4 '-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrilo, sal de ácido hemi (+)-di-0-toluoil-tartárico Se disuelven 1 .44 g de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (5.6 mmol, 1 .0 eq.) y 1 .01 g de 1 S.2S-N-metilpseudoefedrina (5.6 mmol, 1 .0eq) en un frasco de fondo redondo de dos cuellos en 20 ml_ de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2) . A la temperatura ambiente se añaden 1 .1 7 ml_ de borano de diisopropoximetilo al 97% (6.3 mmol, 1 .1 3 eq.). Después de 2 minutos se obtiene una solución transparente. La reacción se calienta a 70°C durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfría a 45°C y -1 8mL de una mezcla de tolueno / 2-propanol se elimina suavemente bajo presión reducida (~60mbar) en 30 minutos. Se añaden 20 mL de tolueno y la reacción se enfría a -80°C. Se añaden lentamente 4.1 6 mL (2 mL) de 2.7M de solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 5 minutos). La agitación continúa durante 1 0 minutos a -80°C. El control de HPLC indicó una conversión de >98%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol o (4-[(R)-4- dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 95.0:5.0 (exceso enantiomérico = 90.0%). La mezcla de reacción se añade lentamente a 12 mL de 2M de H20 acuoso frío. Las capas se separan y la capa de tolueno se enjuaga una vez con 3 mL de 2M de H20 acuoso frío. Se descarta la capa de tolueno. Las capas de tolueno se combinan y se añaden 15 mL de MTBE. El pH se ajusta a 9 con 5M de NaOH acuoso. Después de la separación de fases, se extrae la capa acuosa una vez más con 10 mL de MTBE con un pH de 9. Se extrae el MBTE bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía (eluente de acetato de etilo/ciclohexano/Et3N/ 1/1/0.1) en gel de sílice. Las fracciones que contienen al producto que contiene las fracciones se combinan y el solvente se. elimina bajo presión reducida. La cristalización en 12 mL de 2-propanol con 1.05 g de ácido tartárico (+)-di-0-toluoílo entrega 2.3 g de (S)-4-(4-dimetilamino)-1 -(4'-fluorfenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrilo, sal de ácido hemi (+)-di-0-toluoílo-tartárico (contiene 0.5 equivalentes de 2-propanol y agua) con un rendimiento del 71% (ee = 99%, pf 134°C). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.04 (d, 2*CH3 iso, 6/2H, J 6Hz), 1.26 (m, CH2 DI0L. 1H), 1.53 (m, CH2 DI0L. 1H), 2.13 (m, CH2 Dl0L, 1H), 2.27 (m, CH2 DIOL, 1H), 2.37 (bs, 2*CH3 DTTA + N(CH3)2 DIOL, 9H), 2.71 (m, CH2 Dl0L, 2H), 3.78 (m, CH,S0, 1/2H), 4.02 (d, CH2OHDIOL, 1H, J 15.7 Hz), 4.57 (d, CH2OHD,0L, 1H, J 15.7 Hz), 5.70 (s, CHORDTTA, 2/2H), 7.07 (t, 2H, J 8.7Hz), 7.21 (m, 2H), 7.33 (d, 2H, J 9Hz), 7.74-7.91 (m, 5H).

Ejemplo 2: 1 S, 2S-N-metilpseudoefedrina como alcohol amínico, -60°C en tolueno, borano de diisopropoximetilo como enlazador Se disuelven 143 mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.56 mmol, 1 .0 eq. ) y 101 mg de 1 S.2S-N-metilpseudoefedrina (0.56 mmol, 1 .0 eq .) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 5 ml_ de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 1 18µ?_ de borano de diisopropoximetilo al 97% (0.63 mmol, 1 .14 eq.). La solución transparente se calienta a 70°C durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfría a 45°C y se eliminan ~4.5ml_ de una mezcla de tolueno/2-propanol suavemente bajo presión reducida (~60mbar) en 30 minutos. Se añaden 20m l_ de tolueno y la reacción se enfría a -60°C. Se agregan lentamente 420µ?_ (2eq.) de 2.7M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 5 minutos). La agitación continúa durante 10 minutos a -60°C. El control de HPLC indicó una conversión >98%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino- 1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 91 .0:9.0 (exceso enantiomérico = 82.0%).

Ejemplo 3: 1 S, 2S-N-metilpseudoefedrina como alcohol amínico, -60"C en THF, borano de diisopropoximetilo como enlazador Se disuelven 278 mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo ( 1 .09mmol, 1 .0eq.) y 250mg de 1 S.2S-N-metilpseudoefedrina ( 1 .39 mmol, 1 .3 eq . ) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 5 mL de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 286µ?_ de borano de diisopropoximetilo al 97% (1 .55 mmol, 1 .4eq .). La sol ución transparente se calienta a 70°C durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfría a 45°C y se eliminan ~4.5mL de una mezcla de tolueno/2-propanol suavemente bajo presión reducida (~60mbar) en 30 minutos. Se añaden 5mL de tetrahidrofurano y la reacción se enfría a -60°C. Se agregan lentamente 840µ ?_ (2eq .) de 2.7M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 5 minutos). La agitación continúa durante 10 m inutos a -60°C. El control de H PLC indicó una conversión >98%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 91 .9: 8. 1 (exceso enantiomérico = 83.8%).

Ejemplo 4: 1 S, 2S-N-metilpseudoefedrina como alcohol amínico, aislamiento de boronato mixto, ácido metilborónico como enlazador. Se disuelven 1 .44g de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (5.64mmol, 1 .1 eq . ) y 1 .01 g de 1 S,2S-N-metilpseudoefedrina (5.64mmol, 1 .1 eq .) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 20 mL de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2) . A temperatura ambiente se agregan 348mg de ácido metilborónico (5.81 mmol, 1 .4eq . ) . La mezcla heterogénea se calienta a 70°C. En 30 minutos, la solución se vuelve homogénea. Después, la mezcla de reacción se enfría a 45°C y se eliminan 1 2mL de una mezcla de tolueno/H20 2-propanol suavemente bajo presión reducida (~60mbar) en 30 minutos. Se añaden 1 2mL de tolueno y se eliminan 1 2 mL de una mezcla de tolueno/H20 suavemente bajo presión reducida (~60mbar) en 30 minutos. Se añaden 20 mL de éter de dietilo y la reacción se enfría a 0°C. Después de 30 minutos, comienzan a precipitarse cristales blancos. La cristalización se completa después de 1 5 horas. Los cristales se separan por filtración bajo una atmósfera inerte a fin de entregar 2.3g (91 %) de boronato mixto. 1 H-NMR (CDCI3) d -0.2 (s, 3H) , 0.99 (d, 3H , J 7.0Hz), 2.31 (s, 6H), 3.1 -3.3 (m, 1 H), 4.44 (d, 1 H , J 9.6 Hz), 4.64 (d, 1 H , J 14.9Hz) , 4.71 (d, 1 H, 14.9 Hz), 7.0-8.1 (m, 1 2H). 2.3g de boronato mixto se disuelven en 20mL de tolueno. A -60°C, se agregan lentamente 2.8mL (2.0eq .) de 3.6M de solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 5 minutos). La agitación continúa durante 10 minutos a -60°C. El control de H PLC indicó una conversión >95%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 89. 1 : 10.9 (exceso enantiomérico = 78.2%).

Ejemplo 5: 1 S,2S-N-metilpseudoefedrina como alcohol amínico, -65"C en tolueno, borano de diisopropoximetilo como enlazador, aislamiento de (S)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrilo, sal de ácido hemi (+)-di-0-toluoíl-tartárico Se disuelven 1.42g de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetM-benzonitrilo (5.6mmol, 1.0eq.) y 1.00g de 1 S,2S-N-metilpseudoefedrina (5.6mmol, 1.0eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 20 ml_ de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 1.17ml_ de borano de diisopropoximetilo al 97% (6.3mmol, 1.13eq.). Después de 2 minutos, se obtiene una solución transparente. La reacción se calienta a 50°C durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfría a 45°C y se eliminan ~20mL de una mezcla de tolueno/2-propanol suavemente bajo presión reducida (~70mbar) en 20 minutos. Se añaden 20mL de tolueno y la reacción se enfria a -65°C. Se agregan lentamente 3.36ml_ (2 eq.) de 3.25M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 10 minutos). La agitación continúa durante 10 minutos a -65°C. El control de HPLC indicó una conversión >99%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 95.2:4.8 (exceso enantiomérico = 90.4%). La mezcla de reacción se añade lentamente a 12mL de 2M de H2S04 frío. Las capas se separan y la capa de tolueno se enjuaga una vez con 3mL de 2M de H2S04 frío. La capa de tolueno se descarta. Las capas acuosas se combinan y se añaden 15 mL de éter metílico de tert- butilo. El pH se ajusta en 9 con 5M de NaOH acuoso. Después de la separación de fases, se extrae la capa acuosa con 10mL de éter metílico de ferf-butilo con un pH de 9. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan dos veces con 0.2M de ácido piválico acuoso. Las capas de ácido piválico combinadas se extraen dos veces con 10mL de éter metílico de ferf-butilo. Las capas de éter metílico de ferf-butilo combinado (~40mL) se enjuagan con 5mL de 5 M de NaOH acuoso. Después de la separación de fases, la parte principal del éter metílico de ferf-butilo se extrae bajo presión reducida. Se agregan 12 mL de 2-propanol. A 35°C, se añaden 1.04g de ácido (+)-di-0-toluoíl-tartárico. A los 5 minutos, comienzan a formarse cristales. Después de 4 horas, el precipitado se elimina por filtración a fin de entregar 2.2g del compuesto principal (rendimiento del 69%, ee= 99%, pf 134°C).

Ejemplo 6: 1 S,2R-N-metilefedrina como alcohol amínico, -80"C, ácido metilborónico como enlazador Se disuelven 142mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.56mmol, 1.0eq.) y 100mg de 1 S,2R-N-metilefedr¡na (0.56mmol, 1.0eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 2 mL de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 36.1mg de ácido metilborónico (0.60mmol, 1.08eq.). La reacción se lleva a cabo a 70°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 5 minutos. Se añaden 2 mL de tolueno y se eliminan nuevamente bajo presión reducida. Sea agregan 2 mL de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a 80°C. Se agregan lentamente 410µ?_ (2 eq.) de 2.7M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 10 minutos). La agitación continúa durante 10 minutos a -80°C. El control de HPLC indicó una conversión >99%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 88.0:12.0 (exceso enantiomérico = 76.0%).

Ejemplo 7: 1 S,2R-N-metilefedrina como alcohol amínico, -80°C, trimetilboroxina como enlazador Se disuelven 142mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.56mmol, 1.0eq.) y 100mg de 1 S,2R-N-metilefedrina (0.56mmol, 1.0eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 2 mL de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 26µ? de trimetilboroxina (0.60mmol, 0.3eq.). La reacción se lleva a cabo a 70°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 5 minutos. Se añaden 2 mL de tolueno y se eliminan nuevamente bajo presión reducida. Se agregan 2 mL de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a 80°C. Se agregan lentamente 410µ? (2 eq.) de 2.7M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 10 minutos). La agitación continúa durante 10 minutos a -80°C. El control de HPLC indicó una conversión >98%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-but¡l]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-d¡ol es 84.2:15.8 (exceso enantiomérico = 68.4%).

Ejemplo 8: (-)-Cinconidina como alcohol amínico, -80"C, borano de diisopropoximetilo como enlazador Se disuelven 83mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.28mmol, 1.0eq.) y 100mg de (-)-cinconidina al 96% (0.32mmol, 1.16eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 2 mL de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 81pL de borano de diisopropoximetilo al 97% (0.36mmol, 1.3eq.). La reacción se lleva a cabo a 70°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 15 minutos. Se añaden 2 mL de tolueno y se eliminan nuevamente bajo presión reducida. Se agregan 2 mL de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a -80°C. Se agregan lentamente 240µ? (2 eq.) de 2.7M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 10 minutos). La agitación continúa durante 10 minutos a -80°C. El control de HPLC indicó una conversión >96%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 15.9:84.1 (exceso enantiomérico = 68.2%).

Ejemplo 9: Quinidina como alcohol amino, -80°C en tolueno/cloruro de metileno, borano de diisopropoximetilo como enlazador Se disuelven 79mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.31mmol, 1.0eq.) y 100mg de (-)-quinidina al 98% (0.31mmol, 1.0eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 2 ml_ de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 62µ?_ de borano de diisopropoximetilo al 97% (0.32mmol, 1.03eq.). La reacción se lleva a cabo a 70°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 15 minutos. Se añaden 2 ml_ de tolueno y 2 mide cloruro de metileno y la mezcla de reacción se enfría a -80°C. Se agregan lentamente 230µ?_ (2eq.) de 2.7M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 10 minutos). La agitación continúa durante 10 minutos a -80°C. El control de HPLC indicó una conversión >97%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 86.3:13.7 (exceso enantiomérico = 72.7%).

Ejemplo 10: R-2-dimetilamino-1-fenil-etanol como alcohol amino, -80°C en tolueno, borano de diisopropoximetilo como enlazador Se disuelven 131mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.51mmol, 1.0eq.) y 85mg de R-2-dimetilamino-1-fenil-etanol al 90% (0.46mmol, 0.9eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 2 mL de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 108µ?_ de borano de düsopropoximetilo al 97% (0.57mmol, 1.1eq.). La reacción se lleva a cabo a 70°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 15 minutos. Se añaden 5 ml_ de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a -80°C. Se agregan lentamente 312µ?_ (2eq.) de 3.3M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 1 minuto). La agitación continúa durante 10 minutos a. -80°C. El control de HPLC indicó una conversión >97%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidrox¡metil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 8.5:91.5 (exceso enantiomérico = 83.0%).

Ejemplo 11: S-1-Dimetilamino-2-propanol como alcohol amino, -80°C en tolueno, borano de düsopropoximetilo como enlazador Se disuelven 202mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.79mmol, 1.0eq.) y 105pL de S-1 -dimetilamino-2-propanol al 98% (0.80mmol, 1.02eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 3 mL de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 160µ? de borano de düsopropoximetilo al 97% (0.86mmol, 1.1eq.). La reacción se lleva a cabo a 45°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 15 minutos. Se añaden 3 mL de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a -80°C. Se agregan lentamente 2.5mL (3.1eq.) de 0.8M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 1 minuto). La agitación continúa durante 1 0 mi nutos a -80°C. El control de HPLC indicó una conversión >95%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilam¡no-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 - hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 75.5:24.5 (exceso enantiomérico = 51 .0%).

Ejemplo 12: 1 S, 2R-N-metilamino como alcohol amino, -80°C, trimetilborato como enlazador Se disuelven 145mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.56mmol, 1 .0eq.) y 100mg de 1 S,2R-N-metilefedrina al 99% (0.56mmol, 1 .0eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 3 mL de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 160µ? de borano de diisopropoximetilo al 97% (0.59mmol, 1 .05eq.). La reacción se lleva a cabo a 70°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 1 5 minutos. Se añaden 3 mL de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a -80°C. Se agregan lentamente 800µ? (2 eq.) de 1 .3M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 2 minutos) . La agitación continúa durante 10 mi nutos a -80°C. El control de HPLC indicó una conversión >90%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 71 .6:28.4 (exceso enantiomérico = 43.2%).

Aproximadamente 1 0% de 4-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroximetil-benzonitrilo se forman como derivado.

Ejemplo 13: 1 S, 2R-N-metilefedrina como alcohol amino, -80°C, triisopropilborato como enlazador Se disuelven 142mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.56mmol, 1 .0eq. ) y 1 00mg de 1 S,2R-N-metilefedrina al 99% (0.56mmol, 1 .0eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 2 m L de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 1 35µ?_ de borano de diisopropoximetilo (0.59mmol , 1 .05eq.) . La reacción se lleva a cabo a 70°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 1 5 minutos. Se añaden 2 mL de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a -80°C. Se agregan lentamente 412pL (2 eq.) de 2.7M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 2 minutos). La agitación continúa durante 1 0 minutos a -80°C. El control de HPLC indicó una conversión >50%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino- 1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 72.2:27.8 (exceso enantiomérico = 44.4%).

Ejemplo 14: 1 S, 2S-N-metilefedrina como alcohol amino, -80°C en tolueno, 3, 3-dimetilamino- 1 -propina como nucleófilo, borano de diisopropoximetilo como enlazador Se disuelven 1 20µ1_ de 3, 3-Dimetilamino-1 -propina ( 1 .1 3mmol, 2.0eq .) en 1 mL de TH F. A 0°C, se agregan 372 eq. de 3M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF. La solución restante se agita durante 20 minutos. En un segundo frasco, se disuelven 142mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.56mmol, 1 .0eq.) y 100mg de 1 S,2R-N-metilefedrina al 99% (0.56mmol , 1 .0eq. ) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 2 mL de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente, se añaden 1 35pL de borano de diisopropoximetilo (0.59mmol, 1 .05eq.). La reacción se lleva a cabo a 70°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 15 minutos. Se agregan 2 mL de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a -20°C. La solución que contiene la sal de magnesio de 3, 3-dimetilamino-1 -propina se añade ahora en 5 minutos. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. El control de HPLC indicó una conversión >70%. La relación de 4-[(S)-4-Dimetilamino-1 -(4-fluoro-fenil)-1 -hidroxi-but-2-inil]-3-hidroximetil-benzonitrilo a 4-[(R)-4-Dimetilamino-1 -(4-fluoro-fenil)-1 -hidroxi-but-2-inil]-3-hidroximetil-benzonitrilo es 90: 10 (exceso enantiomérico = 80%).

Ejemplo 15: Síntesis de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzon¡trilo Se añaden 1048g de una solución al 10% de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en tetrahidrofurano a una suspensión de 60. Og de 5-cianoftalida en 390ml de 1 ,2-dimetoxietano a -1 0°C en tres horas. Después de agitar durante 30 minutos a -10°C, la mezcla de reacción fría se vierte en 1 L de NH4CI acuoso ( 180g en 1000ml de agua, 20°C) en aproximadamente 5 minutos. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 300ml de tetrahidrofurano. Las capas orgánicas se combinan y los volátiles se eliminan bajo presión reducida a 45°C. El residuo se disuelve en una mezcla de 1000mL de CH2CI2 y 200ml de agua con contenido de 2.5g de carbonato de sodio (pH de 9). Las capas se separan y la fase orgánica se seca con 40g de carbonato de sodio. La solución de CH2CI2 seca se trata con 6g de carbón vegetal, se agita durante 1 0 minutos y el carbón vegetal es eliminado por filtración. La torta de filtro se enjuaga con 50mL de CH2CI2. El filtrado y el líq uido de enjuague se combinan y el solvente se elimina bajo presión reducida. Se agregan 300mL de diisopropiléter al residuo. Después de agitar durante 1 hora a 22°C la suspensión del cristal es enfriada a 0°C y se agita durante otras dos horas, después se enfría a -10°C y se agita durante 14 horas. El producto se aisla por filtración y se enjuaga con 40mL de diisopropiléter enfriado, 80 mL de una mezcla 1 : 1 de diisopropiléter/ciclohexano y 80mL de ciclohexano. Después de secarse durante 3 horas a 50°C al vacío se obtienen 83.0 g (86.2% en teoría , pureza (H PLC):99.8% área) de un polvo cristalino y blanco del compuesto principal (pf. 85°C).

H-NMR (CDCI3, 300MHz): d 3.01 (t, J = 6.30, 0.8 H, Oh), 3.66 (s, 0.2 H, OH), 4.66 (d, J = 6.11 Hz, 1.6 H, CH2-0), 5.33 (m, CH2-O, 0.4 H, lactol-isómero), 7.03-7.93 (m, 7 H, ArH) Ejemplo 16: 1 S,2S-N-metilpseudoefedrina como alcohol amino, -60°C, ácido metilborónico como enlazador Se disuelven 250mg de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (0.98mmol, 1.0eq.) y 263mg de 1 S,2R-N-metilefedrina al 99% (1.45mmol, 1.48eq.) en un frasco de fondo redondo con dos cuellos en 15ml_ de tolueno bajo una atmósfera inerte (N2). A temperatura ambiente se añaden 67mg de ácido metilborónico (1.2mmol, 1.14eq.). La reacción se lleva a cabo a 70°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. El solvente se elimina suavemente bajo presión reducida en 15 minutos. Se añaden 10 mL de tolueno y nuevamente se elimina suavemente bajo presión reducida. Se agregan 5 mL de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a -60°C. Se añaden lentamente 2.3mL (2 eq.) de 0.84M de una solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (duración: 2 minutos). La agitación continúa durante 10 minutos a -60°C. El control de HPLC indicó una conversión >98%. La relación de (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de S-diol a (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofeníl)-1 -hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo) de R-diol es 96.3:3.7 (exceso enantiomérico = 92.6%).

Ejemplo 17: Síntesis y aislamiento de (S)-4-(4-Dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrilo, sal de ácido hemi (+)-di-p-toluoíl-tartárico; (S)-2-N,N-dimetilaminofeniletanol como auxiliar Se disuelven 10. Og de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (PM: 255.25, prueba: 96.7%; 37.9 mmol) en 140ml_ de tolueno. Se agregan 7.77g de (S)-2-//,//-dimetilaminofeniletanol (PM: 165.24, 47.0mmol, 1.24 eq.) y 2.51g de ácido metilborónico (PM: 59.86, prueba: 98%, 41.1 mmol, .1.08eq.). La solución se vuelve ligeramente túrbida y rápidamente se forman gotas de agua. La mezcla se calienta a 50°C. A una presión reducida (~60-70mbar) se eliminan cuidadosamente ~100mL de tolueno/agua. Se añaden 100mL de tolueno y se eliminan ~100mL de tolueno/agua. Se agregan 120mL de tolueno y se eliminan aproximadamente ~20mL de tolueno/agua para obtener una solución de boronato mixto (~80mmol) en aproximadamente 250mL de solvente. El contenido de agua se encuentra por debajo de 0.1% como se determina por una titulación de Karl Fischer. La reacción se enfría a -65°C. En aproximadamente 10-20 minutos se añaden 38.0mL de ~2M de solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (~2 eq.). Por lo tanto, la temperatura no excede -50°C. La solución se agita durante otros 30 minutos. El control de reacción se realiza con HPLC (ee = 90%). Después de la conversión completa (área% 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo <2%) se conforma la reacción. Se agregan 20mL y 35mL de 2M H2S0 acuoso (70mmol) para obtener un pH de ~1.5 en la capa acuosa. Después de la separación de fases, la capa orgánica se enjuaga una vez con 20mL de agua, se ajusta a un pH de 1 con 2M de H2S04 acuoso. Se añaden 150ml_ de CH2CI2 a las capas acuosas combinadas. Se agregan ahora 7M de NH3 acuoso (20mL) hasta que se alcanza un pH de ~9.0. Después de la separación de fases, la capa acuosa se enjuaga dos veces con 25ml_ de MED (con un pH de 9.0). Las capas CH2CI2 combinadas se enjuagan con 15mL de agua. Se añaden 70mL de H20. Se agregan 10.7mL de 2M de H2S04 acuoso para ajustar el pH a 6.4. Después de agitar durante 10 minutos, se separan las capas (pH 6.4). Se añaden 35mL de agua a la capa de CH2CI2. La adición de 1.5mL de 2M de H2S04 acuoso entrega un pH de 6.4. Después de agitar durante 10 minutos, Las capas se separan. Se agregan 20mL de CH2CI2 a las capas acuosas combinadas. La adición de 2 mL de 7M de NH3 acuoso, entrega un pH de 6.4 (después del equilibrio). Las capas se separan. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con 20mL de agua. Las capas se separan. La capa CH2CI2 combinada contiene el diol enantioenriquecido. La capa acuosa combinada contiene ~90% del auxiliar quiral. Se eliminan 200mL de CH2CI2. Se agregan 60mL de 2-propanol. Se eliminan 30mL de 2-propanol / CH2CI2 bajo presión reducida. Se añaden 30mL de 2-propanol para obtener ~13g de CIT-DIOL en 60mL de ISO. A esta solución se añaden 6.59g de ácido (+)-ditoluoíl-tartárico (PM: 386.36; prueba: 99%; 17.1 mmol, 0.45 eq.), disueltos en 42mL de 2-propanol y 8mL de CH2CI2. El producto comienza a cristalizarse después de 5 minutos (o inmediatamente después de la siembra). La mezcla se agita durante 90 minutos a 35°C, durante 10 minutos a 60°C y después se enfría lentamente a temperatura ambiente (en ~5 horas) y se cristaliza sin agitación durante 10 horas. El producto se aisla por filtración a fin de entregar 17.2g de S-CIT-DIOL.A1 (+)-DTTA.½H20 (rendimiento: 81.0%; ee: 99.0%, prueba: 61.0%) después de secarse durante 10 horas a 40°C y 20mbar.

Ejemplo 18 Síntesis y aislamiento de (S)-4-(4-Dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrilo, sal de ácido hemi (+)-di-p-toluoíl-tartárico; 1 S,2S-N-metilpseudoefedrina como auxiliar Se disuelven 20.68g de 4-(4-fluoro-benzoíl)-3-hidroximetil-benzonitrilo (255.25, prueba: 96.7%; 81.0 mmol) en 280mL de tolueno. Se agregan 16.05g de 1 S,2S-metilpseudoefedrina (PM: 179.26, prueba: 99.1%, 89.5mmol, 1.1eq.) y 5.02g de ácido metilborónico (PM: 59.86, prueba: 98%, 82.2mmol, 1.02eq.). La solución se vuelve ligeramente túrbida y rápidamente se forman gotas de agua. La mezcla se calienta a 50°C. A una presión reducida (~60-70mbar) se eliminan cuidadosamente ~200-220mL de tolueno/agua. Se añaden 200mL de tolueno y se eliminan 190-210mL de tolueno/agua. Se agregan 200mL de tolueno y se eliminan aproximadamente ~30mL de tolueno para obtener una solución de boronato mixto (~80mmol) en aproximadamente 250mL de solvente (contenido de agua < 0.1%). La reacción se enfría a -40°C. En aproximadamente 10-20 minutos se añaden 78.5mL de ~2M de solución de cloruro de magnesio de dimetilaminopropilo en THF (~2 eq.). Por lo tanto, la temperatura no excede -35°C. La solución se agita durante otros 30 minutos. El control de reacción se realiza con HPLC (ee = ~92%). Después de la conversión completa se conforma la reacción. Se agregan 85mL de 2M de H2S04 acuoso (170mmol) en 5 minutos. El pH final de la capa acuosa es ~2. La capa orgánica se enjuaga dos veces con 5mL de 2M de H2S0 acuoso. Se añaden 300mL de éter metílico de ferf-burilo a las capas acuosas combinadas. Ahora se agregan 7M de NH3 acuoso hasta que se alcanza un pH de 9.2. Después de la separación de fases, la capa acuosa se enjuaga dos veces con 100mL de éter metílico de tert-butilo (con un pH de 9.2). Las capas combinadas de éter metílico de ferf-butilo se enjuagan dos veces con 20mL de 7M de NH3 acuoso. Se eliminan aproximadamente 400mL de éter metílico de ferf-butilo bajo presión reducida, se añade éter metílico de ferf-butilo a un volumen total de aproximadamente 250 mL. Se disuelven 24.8g de ácido piválico (PM: 102.14; 242mmol, 3.0 eq.) en 80mL de éter metílico de ferf-butilo. Esta solución se añade a la solución de diol en éter metílico de ferf-butilo. Rápidamente se cristaliza la sal de ácido 1 S,2S-/V-metilpseudoefedrina piválico. La mezcla se agita cuidadosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y 30 minutos a 0°C. El NMPE.PIVOH se elimina por filtración. La torta de filtro se enjuaga con 75mL de éter metílico de ferf-butilo. Después del secado(20mbar, 40°C, 1 hora), se obtienen 19.8g de sal de ácido 1 S,2S-A/-metilpseudoefedrina piválico (rendimiento: 79%; prueba: 98.8%). Las capas combinadas de éter metílico de ferf-butilo se enjuagan con 60mL de 7M de NH3 acuoso y 20mL de agua. Las capas se separan. Se elimina aproximadamente 2/3 de éter metílico de ferf- butilo bajo presión reducida a fin de entregar una solución concentrada de dio! enantioenriquecida en éter metílico de ferf-butilo (60ml_). Se agregan 100ml_ de 2-propanol y el éter metílico de rerr-butilo/2-propanol se elimina a un volumen final de aproximadamente 60mL Se añaden 90mL de 2-propanol para obtener ~26g de diol en aproximadamente 120mL de 2-propanol. A esta solución se añaden 15.5g de ácido (+)-ditoluoíl-tartárico (PM: 386.36; prueba: 99%; 40.1 mmol, 0.49 eq.), disueltos en 80mL de 2-propanol. El producto comienza a cristalizarse después de 5 minutos (o inmediatamente después de la siembra). La mezcla se agita durante 1 hora a 30°C, durante 10 minutos a 60°C y después se enfría lentamente a temperatura ambiente (en ~5 horas) y se cristaliza sin agitación durante 10 horas. El producto se aisla por filtración a fin de entregar 33.86g de (S)-4-(4-dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrilo, sal de ácido hemi (+)-di-p-toluoíl-tartárico (rendimiento: 76.7%; ee: 99.3%, prueba: 60.7%) después de secarse durante 6 horas a 40°C y 20mbar.

Ejemplo 19 Síntesis y aislamiento de oxalato de escitalopram Se suspende (S)-4-(4-Dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrilo, sal de ácido hemi (+)-di-p-toluoíl-tartárico (16.64g; 29.7mmol) en una mezcla de 180ml de agua y 180ml de diclorometano. Después de la corrección de pH con amoniaco acuoso a un pH de 9 se separan las fases. Se agrega trietilamina (5.7ml; 41mmol) a la fase orgánica enfriada y seca (100ml) seguida por cloruro de p-toluolsulfonilo (6.1 g; 32mmol) y la solución restante se agita durante una hora a una temperatura menor a 5°C. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se enjuaga con agua con un pH de 6 y un pH de 12, seguido por un paso de concentración bajo presión reducida y dilución con acetona. Se agrega ácido oxálico (2.52g; 28mmol) a la solución final y el oxalato de escitalopram se cristaliza. Los cristales se recogen por filtración y se enjuagan con acetona fría. La torta húmeda se seca al vacío para entregar 11.4g de oxalato de escitalopram. (HPLC pureza: 99.7%; ee= 98.8%). 1H-NMR (DMSO-de, 300MHz): d 1.39-1.60 (m, 2H, CH2), 2.21-2.27 (t, 2H, CH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.51 (s, 3H, CH3), 2.94-2.99 (t, 2H, CH2), 5.13-5.5.26 (q, 2H, CH2), 7.11-7.19 (m, 2H, arilo), 7.54-7.61 (m, 2H, arilo), 7.61-7.68 (m, 3H, arilo).

Ejemplo 20: Síntesis asimétrica de 5-(dimetilamino)-2-fenilpentano-1 ,2-diol enantioenriquecido Se disolvieron 500mg de 2-hidroxiacetofenona (3.60mmol, 1.00eq.), 798mg de (1S, 2S)-2- dímetilamino-1 -fenilpropano-1 -ol (1S, 2S-NMPE, 4.45mmol, 1.20eq.) y 231mg de ácido metilborónico (3.89mmol, 1.05eq.) en 10mL de tolueno. En una temperatura de baño de 25°C y 15mbar de 8mL de tolueno/agua se eliminaron bajo presión reducida. Se agregaron 8mL de tolueno y 800mg de filtros moleculares tipo 5Á. La suspensión se agitó durante 15 horas a -20°C. Los filtros moleculares se eliminaron por filtración y se añadieron 5.8mL de 1.5M de solución de cloruro de magnesio dimetilaminopropilo en THF (8.7 mmol, 2.42 eq.) en 130 minutos a una temperatura de baño de -70°C. La reacción se detuvo por adición de 17mL de 1M de KHS04 acuoso. Se separaran las capas. El pH de la capa acuosa se ajustó a 10 por la adición de 5M de NaOH acuoso y se extrajo dos veces con 5mL de metilencloruro. La capa orgánica combinada se secó en Na2S04, se filtró y el solvente se extrajo bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 10mL de Et20. Se añadieron 1.6g de Celite® y el solvente se extrajo bajo presión reducida. El producto crudo sobre Celite® se purificó adicionalmente por cromatografía de columna sobre gel de sílice. (20g de Si02, eluente: etilacetato / trietilamina 200 + 5). Rendimiento: 760 mg, 95%; sólido blanco cristalino; punto de fusión: 50°C ee = 80% (determinado después de la derivación descrita en: Kelly, A. M.; Pérez-Fuertes, Y; Arimori, S.; Bull, S. D. Org. Lett. 2006, 8, 1971) H-NMR (CDCI3): d 1.23-1.40 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.30 (m, 2H), 3.53 (d, 1H, J = 10.8Hz), 3.55 (d, 1H, J = 10.8Hz), 7.21 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (m, 2H). 3C-NMR (CDCI3): 21.8, 37.6, 44.9 (2C), 60.0, 72.3, 75.6, 126.0 (2C), 126.5, 128.2 (2C), 145.3.

Ejemplo 21: Síntesis asimétrica de 3-(4-fluorofenil)butano- 1 , 3-diol enantioenriquecido Se disolvieron 500mg de 4-hidroxi-2-butanona (5.39mmol, 1 .00eq . ) , 1990mg de (R)-(quinolin-4- il)((2R,4S,5R)-5-vinilquinuclidin-2-il)metanol (cinconidina, 6.47mmol, 1 .20eq. ), 340mg de ácido metilborónico (5.66mmol, 1 .05eq .) en 1 5mL de tolueno. A 25°C y bajo presión reducida (l umbar) se eliminaron ~8mL de tolueno / agua azeotrópicamente. Se añadieron ~8ml_ de agua y se eliminaron nuevamente bajo presión reducida. Se agregaron 5ml_ de tolueno y 300mg de filtros moleculares de tipo 5A. La mezcla de reacción se agitó durante 10- 1 5 horas a -20°C. Los filtros moleculares se eliminaron por filtración. A una temperatura de -60°C se agregaron 1 3mL de 0.83M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF (1 0.8mmol, 2.00eq .). La conversión se determinó por TLC (eluente: acetato de etilo / ciclohexano 1 + 1 ) . La reacción se extinguió después de 45 minutos mediante la adición de 10mL de 2.5M de NaOH acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se enjuagó dos veces con 1 0mL de 1 M de KHS0 acuoso, una vez con 1 0mL de NaHC03 acuoso sat. La capa orgánica combinada se secó con Na2S04, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 10mL de Et20. Se añadieron 2.0g de Celite® y el solvente se extrajo bajo presión reducida. El producto crudo sobre Celite® se purificó adicionalmente por cromatografía de columna sobre gel de sílice. (14g de Si02, eluente: etilacetato / trietilamina 1 + 10). Rendimiento: 665 mg, 83%; sólido blanco cristalino; punto de fusión: 73°C ee = 55% (HPLC) H-NMR (DMS06): d 1.42 (s, 3H), 1.90 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.50 (s, OH, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.44 (m, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): d 30.8, 46.2, 57.8, 72.7, 114.3, 126.9, 127.0, 142.0, 161.7 (d, JCF = 242.6Hz).

Ejemplo 22: Síntesis asimétrica de 4-butil-2-metil-4-fenil-1 ,3,2-dioxaborolano enantioenriquecido Se disolvieron 500mg de 2-hidroxiacetofenona (3.60mmol, 1.00eq.), 798mg de (1S, 2S)-2- dimetilamino-1-fenilpropano-1-ol (1S, 2S- NMPE, 4.45mmol, 1.20eq) y 231mg de ácido metilborónico (3.89mmol, 1.05eq) en 10mL de tolueno. A 25°C y bajo presión reducida (10-15mbar) se eliminaron ~8mL de tolueno / agua azeotrópicamente. Se añadieron ~8ml_ de agua y se eliminaron nuevamente bajo presión reducida. Se agregaron 5ml_ de tolueno y 400mg de filtros moleculares de tipo 5A. Las reacciones se agitaron durante 5 horas a 20°C. A una temperatura de -70°C se agregaron 3.6mL de 2M de cloruro de butilmagnesio en THF (7.20mmol, 2.00eq.). La conversión se determinó por TLC (eluente: acetato de etilo / ciclohexano 1 + 10). La reacción se extinguió después de 45 minutos mediante la adición de 15ml_ de 1M de KHS04 acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se enjuagó dos veces con 10mL de 1M de KHS0 acuoso, dos veces con 10mL de NaHC03 acuoso sat. La capa orgánica combinada se secó con Na2S04, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 10mL de Et20. Se añadieron 1.1g de Celite® y el solvente se extrajo bajo presión reducida. El producto crudo sobre Celite® se purificó adicionalmente por cromatografía de columna sobre gel de sílice. (20g de Si02, eluente: etilacetato / trietilamina 1 + 10). Rendimiento: 110mg; aceite. 1H-NMR (DMSO-d6): d 0.44 (s, 3H), 0.89 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.15 (m, 1H), 1.36 (m, 3H), 1.91 (m, 2H), 4.24 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.33 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.34 (m, 5H). 13C-NMR (CDCI3): d 14.1, 22.9, 25.8, 42.8, 77.2, 85.4, 124.6, 125.6, 127.1, 127.4, 128.4, 145.7. Para la determinación del ee el boronato se hidrolizó con H202 acuoso. El ee se determinó por HPLC (ee = 40%).

Ejemplo 23: Síntesis asimétrica de 4-(1-(4-fluorofenil)- 1-hidroxi-3-metilbutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo enantioenriquecido Se disolvieron 500mg de 4-(4-fluorobenzoíl)-3- (hidroximetil)benzonitrilo ( 1 .96mmol, 1 .00eq), 425mg de (1 S, 2S)-2-dimetilamino-1 - fenilpropano-1 -ol (1 S, 2S-NMPE, 2.37mmol , 1 .20eq) y 126mg de ácido metilborónico (2.10mmol, 1 .05eq) en 1 0mL de tolueno. A °C y bajo presión reducida (10-15mbar) se eliminaron ~7mL de tolueno / agua azeotrópicamente. Se añadieron ~7mL de tolueno y se eliminaron nuevamente bajo presión reducida. Se agregaron 5ml_ de tolueno y 200mg de filtros moleculares de tipo 5A. Las reacciones se agitaron durante 3 horas a 25°C. A una temperatura de -70°C se agregaron 2.5ml_ de 2M de cloruro de isobutilmagnesio en THF (5.0mmol, 2.6eq.). La conversión se determinó por TLC (eluente: acetato de etilo / ciclohexano 1 + 1 ) . La reacción se extinguió después de 120 minutos mediante la adición de 15mL de 1 M de KHS04 acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se enjuagó con 1 0mL de 1 M de KHS04 acuoso, después dos veces con 1 0mL de NaHC03 acuoso sat. La capa orgánica combinada se secó con Na2S04, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 1 0mL de Et20. Se añadieron 1 .1 g de Celite® y el solvente se extrajo bajo presión reducida. El producto crudo sobre Celite® se purificó adicionalmente por cromatografía de columna sobre gel de sílice. (20g de S¡02, eluente: etilacetato / ciclohexano 1 + 10). Rendimiento: 180mg de 4-(1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-metilbutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo\ ee = 60%; sólido blanco cristalino; punto de fusión: 82°C. 1H-NMR (CDCI3): d 0.73 (d, 3H, J = 6.7Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.7Hz), 1.51 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 3.60 (s, OH), 4.21 (d, 1H, J = 12.9Hz), 4.29 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.99 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.58-7.74 (m, 3H). 13C-N R (CDCI3): d 23.8, 24.9, 27.0, 51.5, 63.6, 79.2, 111.6, 115.0, 118.5, 127.5, 127.6, 131.4, 135.0, 140.7, 141.4, 151.0, 161.7 (d, JCF = 247.2Hz). 295mg de 4-((4-fluorofenil)(hidroxi)metil)-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, aceite incoloro; ee = 60% (determinado después de la derivación descrita en: Kelly, A. M.;Pérez-Fuentes, Y.; Arimori, S.; Bul I , S. D. Org. Lett. 2006, 8, 1971). 1H-NMR (CDCI3): d 0.73 (d, 3H, J = 6.7Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.7Hz), 1.51 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 3.60 (s, OH), 4.21 (d, 1H, J = 12.9Hz), 4.29 (d, 1H, J = 12.9Hz), 6.99 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.58-7.74 (m, 3H). 13C-NMR (CDCI3): d 23.78, 27.00, 51.53, 63.57, 79.18, 111.58, 115.04, 115.33, 118.50, 127.48, 127.54, 127.58, 131.42, 134.96, 140.66, 141.37, 150.95, 161.74 (d, JCF = 247.2Hz).

Ejemplo 24: Síntesis asimétrica de 4-(1-(4-fluorofenil)- 1-hidroxipentil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo enantioenriquecido Se disolvieron 1 000mg de 4-(4- fluorobenzoíl)-3-(hidroximetil)benzonitrilo (3.92mmol, 1 .00eq), 840mg de ( 1 S, 2S)-2- dimetilamino-1 -fenilpropano- 1 -ol (1 S, 2S- NMPE , 4.68mmol, 1 .20eq) y 250mg de ácido metilborónico (4.20mmol, 1 .05eq) en 30ml_ de tolueno. A 65°C y bajo presión reducida (850-1 1 0mbar) se eliminaron ~20mL de tolueno / agua azeotrópicamente. Se añadieron 20mL de tolueno y 500mg de filtros molecu lares de tipo 5A. Las reacciones se agitaron durante 60 minutos a 25°C. A una temperatura de -50°C se agregaron 3.9mL de 2M de cloruro de butilmagnesio en THF. La conversión se determinó por TLC (eluente: acetato de etilo / ciclohexano 1 + 1 ). Después de 50 minutos se filtró la mezcla y se extinguió después mediante la adición de 10mL de 1 M de KHS0 acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se enjuagó dos veces con 10mL de NaHC03 acuoso sat. La capa orgánica combinada se secó con Na2S04 l se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 1 5mL de cloruro de metileno. Se añadieron 4g de Celite® y el solvente se extrajo bajo presión reducida. El producto crudo sobre Celite® se purificó adicionalmente por cromatografía de columna sobre gel de sílice. (40g de Si02, eluente: etilacetato / ciclohexano 1 + 5). Rendimiento: 675 mg (57%); ee = 91%; aceite ligeramente amarillo. 1H-NMR (CDCI3): d 0.90 (t, 3H, J =7.0 Hz), 1.11 (m, 1H), 1.32 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 4.14 (d, 1H, J = 12.9Hz), 4.26 (d, 1H, J = 12.9Hz), 6.97 (t, 2 H, J = 8.6Hz), 7.20 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.64 (m, 2H). 13C-NMR (CDC ): d 14.0, 23.0, 25.5, 42.9, 63.4, 78.6, 111.4, 114.8, 115.1, 118.5, 127.3, 127.4, 127.6, 131.4, 134.8, 140.8, 141.3, 150.5, 161.7 (d, JCF = 247.2Hz).

Claims

REIVI N DI CAC I ON ES

1 . Un proceso para la alquilación asimétrica de un grupo carbonilo en un compuesto (com puesto K) que contiene un grupo carbonilo y un grupo de fijación capaz de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico, que comprende los pasos para: a) mezclar el compuesto K con un derivado de ácido bórico o borónico; b) añadir un grupo auxiliar quiral (compuesto A), y c) añadir un compuesto organometálico.

2. El proceso según la reivindicación 1 , donde tiene lugar un formato de un recipiente.

3. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde se invierte el orden de los pasos a) y b) o donde el derivado de ácido bórico o borónico, y el auxiliar quiral (compuesto A) se añade simultáneamente al compuesto I .

4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la mezcla de reacción se somete a la eliminación sustancial de los productos secundarios de los pasos a) y b), en particular mediante un paso de destilación, previo al paso c).

5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el derivado de ácido bórico o borónico es un compuesto de la fórmula VI B R2 R3 (VI) donde es hidrógeno, C^o-alquilo, C2-i0-alquenilo, C2-io-alquinilo, C

6. 10-arilo, C7.6-alcarilo, un residuo heterocíclico integrado por 4-10 miembros, Ci.io-alcoxi, d.^-alquilamino, C1-10-alquiltio, hidroxi o ciano; y donde R2 es halógeno, hidroxi, C^o-alcoxi, C6-io-ariloxi, o un residuo heterocíclico integrado por 4-10 miembros conectado por un átomo de S, N u O al átomo de boro; y donde R3 es halógeno, amino, hidroxi, C1- 0-alcoxi, C6-io-ariloxi, Ci.io-d¡alqu¡lamino, o un residuo heterocíclico integrado por 4 a 10 miembros conectado por un átomo de S, N u O al átomo de boro; o donde R2 y R3 se conectan uno a otro para formar una estructura cíclica integrada por 5-10 miembros incluyendo el átomo de boro al cual se conectan R2 y R3, donde la estructura cíclica puede contener uno o dos átomos adicionales de boro, y/u oxígeno, y/o nitrógeno. 6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde es C^o-alquilo, o Ci.io-alcoxi, en particular donde R1 es C -6alquilo, preferentemente donde R1 es metilo o etilo.

7. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R2 y R3 son idénticas y son hidroxi o Ci.i0-alcoxi.

8. El proceso según la reivindicación 7 en combinación con la reivindicación 4, donde la mezcla de reacción se somete a un paso c) de destilación para eliminar agua o un C - 10-alcanol.

9. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el derivado de ácido bórico o borónico se selecciona a partir del ácido fenilborónico, trimetilborato, triisopropilborato, diisopropilbutilboronato, diisopropi lmetilboronato, ácido metilborónico o trimetilboroxina, preferentemente diisopropilmetilboronato, ácido metilborónico o trimetilboroxina.

10. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el grupo de fijación capaz de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico se selecciona a partir del grupo que consiste en hidróxilo, amina monosustituida o no sustituida, carboxilo y sulfhidrilo. 1 1 . El proceso según la reivindicación 9, donde el grupo de fijación es un grupo hidróxilo. 12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde el átomo de carbono del grupo carbonilo se separa del átomo de carbono que lleva el grupo de fijación por 1 a 6 Angstroms, preferentemente por 1 .3 a 3 Angstrom . 13. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 2, donde el átomo de carbono del grupo carbonilo se separa del átomo de carbono que lleva el grupo de fijación por 0 a 4 átomos, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente por 2 o 3 átomos de carbono. 14. El proceso segú n cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, donde el auxiliar quiral es un alcohol quiral y preferentemente comprende el elemento estructural de la fórmula (VI I) (CH2)n x (vil) donde C* es un carbono quiral, n es un entero desde 0 hasta 3 y donde X es un heteroatomo que tiene un par de electrones libres. 1 5. El proceso según la reivindicación 14, donde n es 1 o donde X es nitrógeno, preferentemente donde n es 1 y X es nitrógeno. 16. El proceso según la reivindicación 1 5, donde el alcohol quiral es un alcohol amino quiral . 17. El proceso según la reivindicación 16, donde el alcohol amino quiral se selecciona a partir de N-metilefedrina, N-metilpseudoefedrina, 2-dimetilam¡no-1 -feniletanol, quinina, quinina, cinconidina o cinconina. 1 8. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7, donde el compuesto organometálico es un compuesto de organomagnesio, organocinc, organocadmio, organocer, organolitio, organotitanio, organomanganeso, organohierro, organoaluminio, u organoestaño, preferentemente donde el compuesto organometálico es un compuesto de organomagnesio. 19. El proceso según la reivindicación 18, donde el compuesto de organomagnesio es alquilmagnesio, alquenilmagnesio o alquinilmagnesio. 20. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 donde el compuesto K es un compuesto de la fórmula (I I I) donde Y es ciano o un grupo que es convertible en un grupo ciano, 21 . El proceso según la reivindicación 20, donde el compuesto organometálico es un compuesto organometálico de la fórmula VII I (VIII) donde la línea punteada es un enlace sencillo, doble o triple. 22. El proceso según la reivindicación 21 , donde M es Mg y donde Z es -CH2-N(CH3) 2 o un grupo que puede convertirse en -CH2-N(CH3)2, donde un diol de la fórmula (I I) se obtiene en una forma enantioenriquecida o enantiopura donde Y es un ciano o un grupo que es convertible en un grupo ciano. 23. El proceso según la reivindicación 22, que comprende además el paso de cierre de anillo del diol de la fórmula (II) para formar un compuesto de la fórmula (IX), donde Y y Z son como se define en la reivindicación 22 citada con anterioridad. 24. El proceso según la reivindicación 23, donde el compuesto de la fórmula (IX) es escitalopram. 25. Un compuesto de la fórmula V donde Ri es C1-10alquilo o Ci_ 0alcox¡, más preferentemente donde R, es -CH3, -OCH3, o -OCH(CH3)2; donde Y es cuando o un grupo que es convertible en un grupo ciano; y donde O-R* es el residuo de un alcohol quiral. 26. El compuesto según la reivindicación 25, dónde el grupo que es convertible en un grupo ciano es cloro, bromo, yodo, o CF3-(CF2)n-S02-0-, donde n es 0-8, CH2OH o CH2OH protegido o un CH2NH2 protegido, -CH2CI, -CH2Br, -GH3, -NHR2, -OR2, donde R2 es hidrógeno o Ci.6alquilcarbon¡lo; CONR3R4 donde R3 y R4 se seleccionan a partir de hidrógeno, opcionalmente d.6alquilo sustituido, aril-d. 6alquilo o arilo, o R3 y R se enlazan conjuntamente para formar un anillo integrado por 5 a 6 miembros que comprende opcionalmente un átomo de S, O o N adicional; o CHOR5R6 donde R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de alquilo, arilo, heteroarilo, o R5 y R6 se enlazan conjuntamente para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros; u otros grupos -CHO protegidos. Y también incluye opcionalmente los grupos oxazola sustituida, 4,5-dihidrooxazola, tiazola, o 4,5-dihidrotiazola. 27. Hidroxicetona de la fórmula (I I I) en forma cristalina. RES UM EN Esta invención se refiere a procesos e intermediarios para la alquilación estereoselectiva de grupos carbonilo. La invención en particular permite la preparación estéreoselectiva del fármaco antidepresivo escitalopram . Se ha descubierto que los derivados de ácido bórico o borónico son elementos de puenteo útiles para la anexión de un grupo quiral a un compuesto que contiene un grupo carbonilo a alquilarse. Consecuentemente, los boratos y boronatos son útiles en un proceso para la alquilación asimétrica de un grupo carbonilo en un compuesto que contiene un grupo carbonilo y un grupo de fijación capaz de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico. La alquilación asimétrica puede realizarse al mezclar el compuesto que contiene un grupo carbonilo a alquilarse y un grupo de fijación capaz de reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico con un derivado de ácido bórico o borónico, añadir un alcohol quiral y un compuesto organometálico. Después de la reacción de alquilación, el borato y el boronato pueden eliminarse fácilmente por hidrólisis.