MX2008008614A - Carbonatos de antibioticos de fenicol. - Google Patents

Carbonatos de antibioticos de fenicol.

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Robert D Simmons
Tomasz W Glinka
Dale Edward Shuster
Chander Shekher Celly
Jason Zhang
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Schering Plough Ltd
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Abstract

La invención se refiere a derivados de carbonato de compuestos de fenicol de las fórmulas I II, en donde las variables son como se definen en las reivindicaciones, que tiene propiedades útiles como profármacos antibióticos junto con métodos para hacer y utilizar estos compuestos.

Description

CARBONATOS DE ANTIBIOTICOS DE FENICOL REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una solicitud no provisional que reclama prioridad bajo 35 U.S.C. § 119 (e) de la solicitud provisional de E.U.A. numero de serie 60/754,967 presentada el 29 de diciembre de 2005, y del documento de E.U.A. numero de serie 60/781 ,487 presentado el 10 de marzo de 2006, el contenido de ambos documentos se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de profármacos de carbonatos de fenicol, que tienen mejor solubilidad y menor viscosidad en portadores solventes adecuados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cloranfenicol, tianfenicol y florfenicol son antibióticos de amplio espectro conocidos genéricamente como "fenicoles". El florfenicol es un antibiótico de amplio espectro con actividad contra muchas bacterias gramnegativas y grampositivas. El florfenicol es útil para la prevención y el tratamiento de infecciones bacterianas debidas a patógenos sensibles en mamíferos, aves, reptiles, peces y crustáceos. Uno de sus usos primarios es en el tratamiento de neumonía e infecciones respiratorias asociadas en ganado vacuno (a menudo, referidas genéricamente como enfermedad respiratoria bovina, o BRD, por sus siglas en inglés), causadas por Mannhemia heamolytica, Pasteurella multocida o Histophilus somni. Además, se indica en el tratamiento de pododermatitis infecciosa en ganado vacuno, causada por Fusobacterium necrophorum o Prevotella melaninogenicus; enfermedad respiratoria porcina causada por Pasteurella multocida, Actinobacillus pieuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis o el género Mycoplasma; colibacilosis en pollos causada por Escherichia coli; septicemia entérica en bagres, causada por Edwardsiella ictalurí; y furunculosis en salmón, causada por Aeromonas salmonicida. Otros géneros de bacterias que han exhibido sensibilidad al florfenicol incluyen Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus, Enterococcus, Bordetella, Proteus y Shigella. En particular, las cepas resistentes a cloranfenicol, de microorganismos tales como K. pneumoniae, E. cloacae, S. typhus y E. coli son sensibles a florfenicol. Como se muestra a continuación, el florfenicol es un análogo estructural de tianfenicol, que, a su vez, es un derivado de cloranfenicol, donde el grupo nitro aromático que ha sido involucrado en la anemia aplásica irreversible no relacionada con la dosis, inducida por cloranfenicol en humanos, está reemplazado por un grupo metilsulfonilo. cloranfenicol tianfenicol florfenicol El florfenicol también tiene un átomo de flúor en lugar del grupo hidroxilo primario de cloranfenicol y tianfenicol. Este hecho hace que florfenicol sea menos sensible a la desactivación por bacterias que contienen la enzima codificada por plásmido, cloranfenicol acetil transferasa (CAT), que acetila el grupo hidroxilo primario de cloranfenicol y tianfenicol. La acetilación evita que estos antibióticos se unan a subunidades ribosomicas de bacterias sensibles. La unión de esta clase de antibióticos a subunidades ribosomicas es el mecanismo de acción primario (aunque no el único) de cloranfenicol y tianfenicol en la inhibición de la peptidil transferasa, que es responsable de la transferencia de aminoácidos a cadenas peptídicas en crecimiento y la posterior formación de proteína, en bacterias. Con mayor frecuencia, el florfenicol se administra a un individuo que puede beneficiarse de sus ventajas, o bien por vía oral, subcutánea o parenteral; esta última es principalmente intramuscular o intravenosa. Dada la necesidad de tratamiento económico, de una sola dosis, en el campo veterinario, permanece la demanda de nuevas formulaciones de florfenicol en altas concentraciones.
Además, se necesita una forma de florfenicol capaz de mantener los niveles eficaces de antibióticos en plasma durante períodos de tiempo prolongados, a fin de lograr mejorías económicas en la administración, por ejemplo, con el objetivo de proporcionar con mayor facilidad el tratamiento de una sola dosis, en particular, en el campo de la veterinaria. En un esfuerzo por extender los beneficios de una sola inyección de florfenicol, el arte ha considerado los ésteres de florfenicol derivados como profármacos. Por ejemplo, Murthy y col., en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada No. 2005/0014828, han descrito florfenicoles esterificados tales como florfenicol acetato, florfenicol propionato, florfenicol butirato, florfenicol pentanoato, florfenicol hexanoato, florfenicol heptanoato, florfenicol octanoato, florfenicol nanoato, florfenicol decanoato, florfenicol undecanoato, florfenicol dodecanoato y florfenicol ftalato y similares. Los florfenicoles con mejor solubilidad en agua y actividad de profármaco en forma de ésteres de fosfato de florfenicol también se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada, de propiedad común, No. 2005/0182031. Sin embargo, permanece en el arte desde hace mucho tiempo la necesidad de fenicoles adicionales, con mejor solubilidad en portadores adecuados, que puedan proporcionar tratamiento económico de una sola dosis. En la presente solicitud, la cita de cualquier referencia no debe interpretarse como una admisión de que dicha referencia está disponible "arte previo" para la presente solicitud.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, a fin de satisfacer las necesidades mencionadas a continuación, la invención proporciona derivados de carbonato de fenicoles, que tienen propiedades de profármacos útiles. En una modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de carbonatos de fenicoles que corresponden a la Fórmula (I): rmu a donde Ri se selecciona del grupo que consiste en: R2 se selecciona del grupo que consiste en diclorometilo, difluorometilo, clorofluorometilo, clorometilo y metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidroximetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y CH2O-C(O)0-R5; R4 y R5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en alquilo CMO sustituido o no sustituido, recto, ramificado o cíclico; alcoxialquilo CMO sustituido o no sustituido; arilo Ci. 0; arilalquilo Ci.10; alquenilo CMO sustituido o no sustituido, recto, ramificado o cíclico. Preferentemente, R3 es CH2F. En una modalidad particular, es CH3S02, R2 es CHCI2 y R3 es CH2F. Además, cuando Ri es N02, R3 no es CH2O-C(0)0-R5- En otra modalidad, R4 y R5 están sustituidos de manera independiente con una porción seleccionada del grupo que consiste en metilo, metoxi, carboxi, carboalcoxi y aciloxi. Aun en otra modalidad, R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, n-octadecilo, 2-metil-butilo, 1 -etil-propilo, 3-metil-prop-2-enilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 2-propoxi-etilo, 2-butoxi-etilo, 1 -metil-2-metoxi-etilo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3,7-dimetiloct-6-enilo, bencilo, 2-metil-bencilo, 3-metil-bencilo, 4-metil-bencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metox¡-bencilo, 4-metoxi-bencilo, metil-2-furilo, 2-(metoxi-etoxi)-etilo, 2-(etoxi-etoxi)-etilo, 2-[2-(metoxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-[2-(etoxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-(hidroxi- etoxi)-etilo, 2-[2-(hidroxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-acetoxi-etilo, 2-(acetoxi-etoxi)- etilo, 3-acetoxi-propilo, 2-carboxi-etilo, 3-carboxi-propilo, 4-carboxi-butilo, 2-metoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonil-propilo, 4-metoxicarbonil-butilo, 2-metoxicarbonil-bencilo, 3-metoxicarbonil-bencilo, 4-metoxicarbonil-bencilo, 1 - etoxicarbonil-etilo, 1 -metoxicarbonil-etilo, fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-carboxi-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 4-metoxicarbonil-fenilo, 2- metoxicarbonil-fenilo y 4-acetilamino-fenilo. En una modalidad adicional, Ri se selecciona del grupo que consiste en: R2 es diclorometilo o difluorometilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidroximetilo, fluorometilo y CH2O-C(O)0-R5; y opcionalmente, R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, n-octadecilo, 2-metil-butilo, 1 - etil-propilo, 3-metil-propen-2-enilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 2-propoxi-etilo, 2-butoxi-etilo, 1 -metil-2-metoxi-etilo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3,7-dimetiloct-6-enilo, bencilo, 2-metil-bencilo, 3-metil-bencilo, 4-metil-bencilo, 2- metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo, metil-2-furilo, 2-(metox¡- etoxi)-etilo, 2-(etoxi-etoxi)-etilo, 2-[2-(metoxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-[2-(etoxi- etox¡)-etoxi]-etilo, 2-(hidroxi-etoxi)-etilo, 2-[2-(hidroxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2- acetoxi-etilo, 2-(acetoxi-etoxi)-elilo, 3-acetoxi-propilo, 2-carbox¡-etilo, 3- carboxi-propilo, 4-carboxi-butilo, 2-metoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonil- propilo, 4-metoxicarbonil-butilo, 2-metoxicarbonil-bencilo, 3-metoxicarbonil- bencilo, 4-metoxicarbon¡l-benc¡lo, 1 -etoxicarbonil-etilo, 1-metoxicarbonil-etilo, fenilo, 4-metil-íenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-carboxi-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 4- metoxicarbonil-íenilo, 2-metoxicarbonil-íenilo y 4-acetilamino-fenilo. Aun en otra modalidad, Ri es CH3SO2 o NO2; R2 es CHCI2; R3 es OH; y R4 es etilo; o alternativamente, R1 es CH3SO2 o NO2; R2 es CHCI2; R3 es: y R4 es etilo. Preferentemente, el carbonato de fenicol de la invención selecciona del siguiente grupo de compuestos: La invención además comprende, específicamente, los compuestos ejemplificados en esta solicitud, entre ellos, los carbonatos de fenicol que se citan en el cuadro 2, más adelante. Además, se contempla que los compuestos de la invención comprendan carbonatos de £> s-fenicol. Por ejemplo, dichos carbonatos de bis-fenicol abarcan compuestos que comprenden la estructura de la Fórmula II que se expone a continuación.
Fórmula II, donde Ri se selecciona del grupo que consiste en: donde a, c y e son números enteros que oscilan, independientemente, desde un valor de 0 hasta 4; b y d son números enteros que oscilan, de modo independiente, desde un valor de 0 hasta 2, siempre que la suma de los números enteros a, b, c, d y e oscile desde un valor de 2 hasta 8; y R51 y F½ se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, metilo, hidroxilo, metoxi y acetoxi. Preferentemente, la suma de a, b, c, d y e oscila desde un valor de 2 hasta 4. Más preferentemente, la invención comprende el compuesto de la Fórmula II donde P es: y R3 es CH2F. Aun con mayor preferencia, la invención comprende el compuesto de la Fórmula II que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en: En una modalidad adicional, la invención además consiste en una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de carbonato de fenicol de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula II, o uno de sus solvatos, junto con un solvente o excipiente aceptable farmacéuticamente. Preferentemente, el carbonato de fenicol representa desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 5% en peso de la composición. Preferentemente, el solvente aceptable farmacéuticamente comprende por lo menos un alcohol farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, alcohol bencílico. En general, el contenido de alcohol de la composición farmacéutica varía desde alrededor de 5% hasta alrededor de 98% en peso, de la composición. Preferentemente, el contenido de alcohol varía desde alrededor de 10% hasta alrededor de 90% en peso de la composición. Con mayor preferencia, el contenido de alcohol varía desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 45% en peso de la composición. Una concentración de alcohol bencílico de hasta 45% en peso es particularmente conveniente. La invención además incluye en una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del carbonato de fenicol de la Fórmula I, donde Ri es CH3S02; R2 es CHCI2; y R3 es CH2F, junto con solventes o excipientes aceptables farmacéuticamente. Aun más, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende en una cantidad eficaz de un carbonato de fenicol de la Fórmula I o la Fórmula II, junto con solventes o excipientes aceptables farmacéuticamente, y que comprende un fenicol correspondiente, donde el fenicol correspondiente es un fenicol idéntico al fenicol liberado in vivo por el carbonato de fenicol de la Fórmula I o la Fórmula II, respectivamente. También se contempla que las composiciones farmacéuticas de la invención además comprenden de por lo menos un agente terapéutico adicional, que puede administrarse al animal que lo necesita, antes, después o en forma simultánea con dicho carbonato de fenicol de la invención. El agente farmacéutico adicional es, por ejemplo, un florfenicol o cualquier otro tipo de agente adecuado para administración a un animal que lo necesita. Dichos agentes adicionales abarcan, por ejemplo, un compuesto endectocida, tal como una avermectina. Solo a modo de ejemplo, la avermectina se selecciona del grupo de: ivermectina, doramectina, abamectina, selamectina, emamectina, eprinomectina, moxidectina, milbemicina y sus combinaciones. Preferentemente, el compuesto de avermectina se presenta en una cantidad que varía desde alrededor de 0.03% p/v hasta alrededor de 20% p/v. El agente adicional además puede comprender un trematicida, en forma opcional, en combinación con un agente endoectocida, u otro agente como se describe en mayor detalle a continuación. Aun en otra modalidad adicional, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende el carbonato de fenicol de la Fórmula I, en combinación con un compuesto de fenicol de la Fórmula III.
Fórmula III, donde el carbonato de fenicol de la Fórmula I y el fenicol de la Fórmula III se presentan en una relación que varía desde 50:1 hasta 1 :50 en peso, y donde Ri es CH3SO2; R2 es CHCI2; y R3 es OH o F. R t R2 y R3 de la Fórmula III se definen como para la Fórmula I anterior. Se contempla también una composición análoga, que comprende la Fórmula II y la Fórmula III, donde se emplean las mismas o análogas relaciones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a animales o peces en cantidades profilácticamente eficaces, y/o para metafilaxis, en las cantidades necesarias y/o impuestas por la práctica.
Los correspondientes métodos de administración de cantidades profilácticamente eficaces de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, y/o para metafilaxis, de cantidades necesarias o impuestas por la práctica, también son proporcionados por la presente invención. Esta invención proporciona, además, métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad o un trastorno en un animal que lo necesita. Dichos métodos pueden comprender la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz del carbonato de fenicol de la Fórmula I y/o la Fórmula II, incluso, cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 30, descritos a continuación. Una cantidad eficaz oscila, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 150 mg/kg del animal tratado. Ampliamente, el animal por tratar es cualquier animal que se beneficiará con la administración de los compuestos de la invención. En general, el animal por tratar es un mamífero, un ave, un pez, un reptil o invertebrado, y abarca cualquiera de los animales citados en mayor detalle a continuación. La invención además proporciona procesos para la síntesis del compuesto de Fórmula I, que comprenden la reacción de un compuesto de fenicol con un correspondiente cloroformiato, en un solvente adecuado. El solvente adecuado puede comprender, por ejemplo, solventes clorados, solventes de ésteres, solventes de poliéteres, éteres de acétales de formaldehídos, éteres cíclicos, cetonas, solventes de éteres-ésteres mixtos y dietilenglicoles, y preferentemente, comprende tetrahidrofurano. El proceso de síntesis se lleva a cabo, preferentemente, en presencia de un catalizador, por ejemplo, 4-dimetilamino-piridina, 4-metilpiridina, piridina y sus combinaciones. El proceso de síntesis se lleva a cabo, preferentemente, en presencia de un neutralizador de ácido, por ejemplo, trietilamina, piridina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y sus combinaciones. Preferentemente, se lleva a cabo el proceso de síntesis donde el cloroformiato es: donde R4 se define conforme a lo descrito anteriormente para la Fórmula I. Preferentemente, se lleva a cabo el proceso de síntesis donde el compuesto de fenicol tiene la estructura: o y el cloroformiato se presenta en un exceso molar, en relación con el compuesto de fenicol, durante la reacción. y R2 se definen conforme a lo descrito con anterioridad para la Fórmula I. El proceso para la síntesis de un compuesto de la Fórmula II comprende la reacción de un compuesto de fenicol con un correspondiente b/s-cloroformiato, en un solvente adecuado, donde el compuesto de fenicol se presenta en un exceso molar, en relación con el cloroformiato. Preferentemente, en el proceso para la preparación del compuesto de la Fórmula II, el fenicol es un compuesto como el siguiente: y el b/'s-cloroformiato es, preferentemente, Ri y R2 se definen como con anterioridad para la Fórmula I o la Fórmula II.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Por lo tanto, la presente invención proporciona una forma de carbonato de fenicol, por ejemplo, un profármaco de florfenicol. Dichos carbonatos de fenicol son, en general, escasamente solubles en agua, aunque son muy solubles en otros solventes orgánicos adecuados no irritantes, útiles para la administración mediante inyección; y pueden usarse a fin de tratar o prevenir infecciones bacterianas. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse con facilidad en agentes antibióticos activos, libres, in vivo. A fin de apreciar la presente invención en forma más completa, se proporcionan las siguientes definiciones. El uso de términos singulares por razones de conveniencia en la descripción no tiene intención alguna de representar una limitación. Así, por ejemplo, la referencia a "un microbio" comprende la referencia a uno o más de dichos microbios. El uso de término plurales tampoco tiene el objetivo de representar una limitación, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, las frases como "carbonato derivados de fenicol" se refieren a cualquier carbonato derivado de fenicol identificado en esta solicitud, tal como uno solo de dichos compuestos, o una combinación de dos o más de dichos compuestos, a menos que se especifique lo contrario. De conformidad con esta solicitud, el término "aproximadamente" se usa de modo indistinto con el término "alrededor de", y significa, en general, que un valor se encuentra dentro del veinte por ciento del valor indicado, a menos que se indique lo contrario. De acuerdo con esta invención, el término "profármaco" significa un compuesto que es un precursor de fármaco, que, con la administración a un individuo, sufre la conversión química por medio de procesos metabólicos 0 químicos, a fin de obtener el fármaco activo; por ejemplo, un carbonato de un antibiótico de fenicol es un profármaco que libera un antibiótico de fenicol in vivo. De acuerdo con esta invención, el término "bencílico" representa un sustituyente o una unión de sustitución, donde un sustituyente o una unión de sustitución se presenta en el átomo de carbono saturado alifático directamente unido a un anillo fenilo o fenilo sustituido. El término "carbonato bencílico" denota un sustituyente carbonato, O-(0)C-OR, unido a dicha posición bencílica. Conforme a lo utilizado en esta solicitud, una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación del compuesto de la invención, incluso, sus solvatos (por ejemplo, un profármaco de florfenicol), con un excipiente o portador aceptable farmacéuticamente. El compuesto de la invención se presenta en el portador en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso. En una modalidad particular, el portador es un solvente del compuesto de la invención, que es relativamente no irritante para tejido vivo, y que es adecuado para inyección, por ejemplo, ciertos solventes orgánicos. La viscosidad de los solventes orgánicos varía considerablemente, y como componentes de la formulación de fenicol y profármacos de fenicol, los solventes contribuyen a la viscosidad de la formulación final. Por lo tanto, los solventes orgánicos de menor viscosidad son componentes preferidos de las formulaciones de fenicoles y profármacos de fenicoles de alta concentración. Por ejemplo, los alcoholes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol bencílico, glicerol formal (por ejemplo, una mezcla de equilibrio de 1 ,3-dioxan-5-ol y 1 ,3-dioxolan-4-il metanol), monoéteres de bajo peso molecular de etilenglicerol, representan ejemplos de solventes de baja viscosidad aceptables para la formulación inyectable. Otros solventes de viscosidad relativamente baja, tales como ésteres (acetato de bencilo, etilenglicol bis-acetato, propilenglicol bis-acetato), éteres ( bis éteres de bajo peso molecular de etilenglicol o propilenglicol) o amidas (2-metilpirrolidinona, 2-pirrolidinona), también pueden usarse como componentes de la mezcla de solventes para disminuir la viscosidad general de las soluciones de profármacos de carbonato de fenicol. Sin embargo, dichos solventes o tales combinaciones que contienen dichos solventes habitualmente no proporcionan suficiente solubilidad para los fármacos de fenicol originales. No obstante, pueden lograrse las altas concentraciones deseadas de fenicoles en solventes de baja viscosidad o en mezclas de solventes que contienen altas proporciones de solventes de baja viscosidad, mediante el uso de profármacos de carbonatos bencílicos de fenicol. Un solvente preferido es alcohol bencílico, en combinación con excipientes opcionales. Más preferido es un portador que comprende triacetina/alcohol bencílico en la relación de 2:1 (vol/vol). Un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte, agregada a una composición farmacológica a fin de facilitar adicionalmente la administración de un ingrediente activo. Ejemplos de excipientes comprenden, sin limitación, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles, y estabilizadores conocidos en el arte, colorantes y similares, según lo necesario. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", conforme a la presente solicitud, se refiere a aquella cantidad de un profármaco de la presente invención, que se hidrolizará lo suficientemente rápido y en cantidades suficientes como para proporcionar un fenicol activo, en una concentración en la cual pueda aliviar a cierto alcance uno o más de los síntomas de una infección bacteriana en un sujeto. En una modalidad particular, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad del compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto, libera un antibiótico activo, por ejemplo, un fenicol, en el sujeto, en una concentración plasmática suficiente para: (1 ) reducir, y preferentemente, eliminar, la población de células bacterianas en el organismo del sujeto; (2) inhibir (es decir, disminuir, o preferentemente, detener) la proliferación de las células bacterianas; (3) inhibir (es decir, disminuir, o preferentemente, detener) la diseminación de la infección bacteriana; o (4) aliviar (preferentemente, eliminar) uno o más síntomas asociados con la infección. El término "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un profármaco de la presente invención que, cuando se administra a un animal o pez, logra una concentración plasmática suficiente del correspondiente antibiótico activo, como para reducir de manera significativa la posibilidad o el alcance de una infección de bacterias sensibles a dicho antibiótico activo. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de la invención también puede utilizarse luego de la administración de un régimen de antibióticos anterior, a fin de mantener un menor nivel (o de la eliminación) de la población de células bacterianas en un animal o pez. La "metafilaxis" es la medicación masiva oportuna de un grupo entero de animales, con el objetivo de eliminar o minimizar un brote esperado de una enfermedad, por ejemplo, en uno o más animales con alto riesgo de infección. En una modalidad particular, los terneros de alto riesgo son vacas de largo arrastre, mezcladas, de peso liviano, con antecedentes de salud desconocidos. De conformidad con esta solicitud, el término "concentraciones inhibitorias mínimas" se usa de modo indistinto con "MIC" (sigla en inglés correspondiente a este término). Un "MIC 50" es la concentración del compuesto (por ejemplo, el profármaco de la presente invención) en la cual se inhibe el crecimiento del 50% de los aislados. Asimismo, MIC 90 es la concentración del compuesto en la cual se inhibe el crecimiento del 90% de los aislados. De acuerdo con esta invención, en el contexto de la síntesis del compuesto de la invención, un solvente "adecuado" se refiere a un solvente en el cual los reactivos pueden disolverse, y que no participe de manera adversa en la reacción, o bien por sí mismo mediante su reacción con uno o más componentes de la mezcla de reacción, o mediante la interferencia con la reacción de los componentes entre sí. Para cualquier reacción determinada, la selección de un solvente adecuado se encuentra dentro de la capacidad del experto en el arte, y puede efectuarse sin indebida experimentación.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la forma de preparación de los compuestos de la invención.
ESQUEMA 1. (1) (2) Síntesis de profármacos de carbonatos bencílicos de florfenicol y análogos de florfenicol usando cloroformiatos. En una modalidad, aplicable a los fenicoles que tienen solo un grupo hidroxi bencílico (por ejemplo, florfenicol y sus análogos), un método conveniente para la preparación de profármacos de carbonatos bencílicos se ilustra en el Esquema 1. Tal como se expone, un compuesto de fenicol (1 ) se hace reaccionar con un correspondiente cloroformiato, a fin de producir carbonato bencílico (2) en un solvente apropiado, con un catalizador o sin catalizador. R2 y R4 de todos los Esquemas se definen conforme a lo descrito con anterioridad para el compuesto de la Fórmula I. Los solventes adecuados comprenden, por ejemplo, solventes clorados tales como diclorometano y 1 ,2-dicloroetano; solventes de ésteres, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isoamilo, etilenglicol diacetato, propilenglicol diacetato, glicerol triacetato; solventes de monoéteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, metil ter-butil éter; solventes de poliéteres, tales como éteres de etilenglicol: dimetil etilenglicol éter; dietilenglicol éteres: dietilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dietil éter; éteres de acétales de formaldehídos, tales como dimetoximetano, dietoximetano, dibutoximetano; éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxolano, 1 ,4-dioxano; solventes de cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutilcetona; solventes mixtos de éteres/ésteres, representados por monoéteres de etilen- y dietilenglicol, tales como acetato de 2-metoxietilo, acetato de 2-etoxietilo, acetato de 2-(metoxi-etoxi)etilo y acetato de 2-(etoxi- etoxi)etil. Los ejemplos proporcionados a continuación ejemplifican el uso de tetrahidrofurano como el solvente. La reacción de conversión del fenicol en un profármaco bencílico opcionalmente emplea un exceso molar (hasta 3 veces) de reactivo cloroformiato sobre fenicol, un catalizador o una combinación de catalizadores, una combinación de un catalizador y un neutralizador de ácido, tiempos de reacción prolongados y temperatura elevada. Los catalizadores preferidos son, entre otros, 4-dimetilamino-piridina, 4-metil piridina y piridina. Los neutralizadores de ácido preferidos comprenden, por ejemplo, trietilamina, piridina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de potasio. La reacción preferentemente se lleva a cabo durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 horas, y a una temperatura que oscila desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 50°C. En general, la reacción se lleva a cabo mediante la adición de 1.5-2.0 equivalentes de cloroformiato en solución de tetrahidrofurano, a la solución de tetrahidrofurano que contiene un fenicol, 1.0 equivalentes de trietilamina y 0.5 equivalentes de 4-N,N-dimetilaminopiridina, a 0°C, y permitiendo que la reacción proceda hasta la finalización. El fenicol no reaccionado (si se presenta luego de la reacción) puede eliminarse por completo por medio de métodos convencionales, o en forma opcional, puede permitirse su permanencia en el material de profármaco de carbonato bencílico purificado final, a fin de proporcionar mayores niveles iniciales de florfenicol inmediatamente después de la administración. El reactivo cloroformiato se prepara, por ejemplo, mediante la reacción del correspondiente alcohol con fosgeno o equivalente de fosgeno (por ejemplo, difósgeno, trifósgeno). Convenientemente, la solución cloroformiato bruto resultante puede usarse para la etapa de formación de carbonato, sin purificación. De manera alternativa, si puede obtenerse, puede emplearse un cloroformiato comercial para la etapa de formación de carbonato. Las fuentes comerciales de cloroformiatos adecuados comprenden, por ejemplo, Aldrich y Lancaster.
ESQUEMA 2 ^ bis carbonato bencílico/primario (4) Síntesis de profármacos de bis carbonatos de alcohol primario/bencílico de tipo cloranfenicol (dihidroxifenicoles). En una modalidad adicional, como se ¡lustra en el Esquema 2, los ésteres profármacos de carbonatos bencílicos, por ejemplo, compuesto (4), también pueden prepararse a partir de fenicoles, por ejemplo, compuesto (3), que portan dos grupos hidroxi (por ejemplo, cloranfenicol, tianfenicol, cetofenicol), ya sea mediante la transformación selectiva del grupo hidroxi bencílico en el correspondiente profármaco carbonato, ya sea mediante la transformación tanto del grupo hidroxi primario terminal como el bencílico en porciones de profármacos, a fin de formar un profármaco de bis carbonato de alcohol primario/bencílico. Los fenicoles que portan dos grupos hidroxi (tipo cloranfenicol) pueden convertirse en profármacos de bis-carbonatos de alcohol primario/bencílico mediante el tratamiento del correspondiente fenicol con dos o más equivalentes de cloroformiato apropiado, usando condiciones similares a las descriptas con anterioridad para fenicoles de tipo florfenicol. En tales condiciones, la conversión de ambas funcionalidades hidroxi puede lograrse simultáneamente, para obtener profármacos de bis-carbonatos de alcohol primario/bencílico (Esquema 2).
ESQUEMA 3 carbonato bencílico Síntesis de profármacos de monocarbonatos bencílicos de tipo cloranfenicol (dihidroxifenicoles).
Método A. Como se ilustra en el Esquema 3, los profármacos de monocarbonatos bencílicos de tipo cloranfenicol (dihidroxi, = N02) pueden prepararse usando menos de un equivalente molar del reactivo cloroformiato, y aislando el profármaco de carbonato bencílico deseado de la mezcla de mono- y bis-carbonatos resultantes, mediante la cristalización, empleando los solventes expuestos en el cuadro 5, o, por ejemplo, por medio de la cromatografía en gel de sílice (Esquema 3).
Síntesis de profármacos de monocarbonatos bencílicos de tipo cloranfenicol (dihidroxifenicoles). Método B. Como se ilustra en el Esquema 4, los profármacos de monocarbonatos bencílicos de tipo cloranfenicol (dihidroxi, = NO2) también pueden prepararse usando la estrategia de grupos protectores, mediante la introducción selectiva del grupo protector en la funcionalidad alcohol primario, seguida de la reacción con el cloroformiato mediante la introducción selectiva de la porción de profármaco de carbonato en el alcohol bencílico (Esquema 4)· El grupo protector utilizado para la protección del alcohol primario puede ser un grupo éster, tal como formiato, acetato, benzoato, pivaloato, un grupo carbonato tal como ter-butoxicarbonato, un grupo protector de sililo tal como trimetilsililo, ter-butildimetilsililo. La eliminación del grupo protector luego de la introducción de la porción de profármaco de carbonato deseada en la posición de alcohol bencílico de la molécula de fenicol puede efectuarse en forma química, usando condiciones apropiadas para la eliminación del grupo particular (Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; 3ra. Edición, junio 1999, John Wiley & Sons Inc.), o mediante la hidrólisis enzimática selectiva, para permitir la eliminación del grupo protector sin afectar la porción de profármaco de carbonato bencílico (Esquema 4).
ESQUEMA 5 bis carbonato bencílico/primario Síntesis de profármacos de monocarbonatos bencílicos de tipo cloranfenicol (dihidroxi). Método C.
Como se ilustra en el Esquema 5, la preparación de profármacos de monocarbonatos bencílicos de tipo cloranfenicol (dihidroxifenicol, R, = N02) también pueden efectuarse mediante la preparación inicial de profármacos de bis-carbonatos primarios/bencílicos, seguida de la hidrólisis selectiva de la funcionalidad carbonato de alcohol primario, realizada en forma química o enzimática (Esquema 5).
ESQUEMA 6 (2) (1 ) Síntesis de profármacos de carbonatos bencílicos de florfenicol y análogos de florfenicol usando reactivos X-(0)C-0-R4 diferentes de cloroformiatos.
Como se ilustra en el Esquema 6, pueden usarse también reactivos diferentes de cloroformiatos, para la preparación de profármacos de carbonatos bencílicos de fenicoles. Pueden emplearse reactivos con grupos de salida diferentes de cloruros, a fin de introducir la porción carbonato de manera análoga a la reacción con cloroformiato, con la adición de un catalizador, o sin dicho catalizador. Existen en la literatura numerosos ejemplos de tales reactivos que pueden utilizarse para dicha transformación, algunos de los cuales se proporcionan a continuación. Con referencia al Esquema 6, el valor de X puede comprender cualquiera de las porciones que se enumeran en el cuadro 1 que sigue. Para cada porción, se citan referencias representativas, cada una de las cuales se incorpora a modo de referencia en la presente solicitud.
CUADRO 1 Valor de X Referencias -F Olofson, R. A.; Cuomo, John; Tetrahedron Lett; 21 ; 1980; 819-822; Nongkunsarn, Pakawan; Ramsden, Christopher A.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ; 2; 1996; 121 -122. -CN Adickes er a/.; J. Prakt. Chem.; 2;133; 1932; 313. Cen, Chuo; Layton, Mark E.; Sheehan, Scott M.; Shair, Matthew D.; J. Am. Chem. Soc; 122; 30; 2000;7424 - 7425. -SCN Takamizawa, A. et al.; Bull. Chem. Soc. Jpn.; 36; 9; 1963; 1214-1220.
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ESQUEMAS 7A Y 7B ESQUEMA 7a ESQUEMA 7b carbonato primario bis carbonato bencílico/primario R4 ? R5 Síntesis de profármacos de bis-carbonatos de alcohol primario/bencílico de tipo cloranfenicol (dihidroxifenicol) con diferentes porciones carbonato en funcionalidades alcohol primario y bencílico. Como se ilustra en el Esquema 7a, la preparación de profármacos de bis-carbonatos de alcohol primario/bencílico de tipo cloranfenicol (dihidroxifenicol) con diferentes porciones carbonato en funcionalidades de alcohol primario y bencílico pueden lograrse tal como se muestra en el Esquema 7a, usando mono-carbonatos bencílicos (compuesto 6), obtenidos por medio de los métodos A-C descritos con anterioridad, y sometiéndolos a una segunda reacción con cloroformiato CI-(O)C-0-Rs (R4 ? R5), o con un reactivo X-(O)C-0-R5 (R4 ? R5) del tipo descrito anteriormente en relación con el Esquema 6. Alternativamente, la funcionalidad de profármaco de carbonato deseada puede introducirse en primer lugar en la funcionalidad alcohol primario, y el intermediario carbonato de alcohol primario resultante (compuesto 5) puede hacerse reaccionar adicionalmente con cloroformiato CI-(0)C-O-R4 (R4 ? R5), o con un reactivo con un X-(0)C-O-R4 (R4 ? R5) del tipo descrito anteriormente en relación con el Esquema 6, a fin de obtener el profármaco de bis-carbonato de alcohol primario/bencílico deseado (ilustrado en el Esquema 7b de preparación). Este esquema de síntesis particular, convenientemente, puede obtener ventaja de la esperada mayor reactividad de la funcionalidad alcohol primario.
Métodos para el uso de los compuestos de la invención. La presente invención además proporciona métodos para la administración de cantidades profilácticamente eficaces para la prevención, esto es, la profilaxis, o para la metaíilaxis, conforme a lo necesario o lo impuesto por la práctica, o para el tratamiento de infecciones, por ejemplo, infecciones bacterianas, que puedan ser prevenidas o tratadas, etc., por el agente o los agentes antibióticos liberados por los compuestos de la invención, in vivo. El animal por tratar o proteger de este modo es, preferente aunque no exclusivamente, un vertebrado, y más preferentemente, un mamífero, ave o pez. Cualquiera de los compuestos de la invención, o cualquier combinación adecuada de dichos compuestos, puede administrarse al sujeto animal. Los sujetos animales apropiados pueden abarcar aquellos silvestres, ganado (por ejemplo, criado para carne, leche, manteca, huevos, piel, cuero, plumas o lana), bestias de carga, animales de investigación, animales de compañía, y también, aquellos criados para zoológicos o en zoológicos, hábitats salvajes o circos. En una modalidad particular, el sujeto animal es un mamífero. Los mamíferos por tratar abarcan primates, por ejemplo, monos, simios grandes y, opcionalmente, seres humanos. Otros sujetos mamíferos son, entre otros, bovinos (por ejemplo, ganado vacuno o vacas lecheras), porcinos (por ejemplo, puercos o cerdos), ovinos (por ejemplo, cabras u ovejas), equinos (por ejemplo, caballos), caninos (por ejemplo, perros), felinos (por ejemplo, gatos de hogar), camellos, ciervos, antílopes, conejos, cobayas y roedores (por ejemplo, ardillas, ratas, ratones, gerbos y hámsteres), cetáceos (ballenas, delfines, marsopas), pinípedos (focas, morsas). Las aves abarcan las familias Anatidae (por ejemplo, cisnes, patos y gansos), Columbidae (por ejemplo, palomas y pichones), Phasianidae (por ejemplo, perdices, guacos y pavos), Thesienidae (por ejemplo, pollos domésticos), Psittacines (por ejemplo, pericos, guacamayos y loros), aves de caza y rátidas (por ejemplo, avestruces). Las aves por tratar o proteger con los compuestos de la invención pueden asociarse con la avicultura comercial o no comercial. Estas abarcan, por ejemplo, Anatidae, tales como cisnes, patos y gansos; Columbidae, por ejemplo, palomas y pichones, tales como pichones domésticos; Phasianidae, por ejemplo, perdices, guacos y pavos; Thesienidae, por ejemplo, pollos domésticos; Psittacines, por ejemplo, pericos, guacamayos y loros, tales como aquellos criados para el mercado de las mascotas o los coleccionistas, entre otros. Para los propósitos de la presente invención, se entenderá que el término "pez" incluirá, sin limitación, la agrupación de peces Teleosti, esto es, teleósteos. Se incluyen dentro de la agrupación Teleosti tanto la clase Salmoniformes (que abarca la familia Salmonidae) como la clase Perciformes (que abarca la familia Centrarchidae). Ejemplos de potenciales receptores de peces incluyen la familia Salmonidae, la familia Serranidae, la familia Sparidae, la familia Cichlidae, la familia Centrarchidae, la Grunt (roncador) de tres líneas (Parapristipoma trilineatum) y Plecostomus de ojos azules (género Plecostomus), entre otros. Además, ejemplos de potenciales receptores de peces incluyen la familia Salmonidae, la familia Serranidae, la familia Sparidae, la familia Cichlidae, la familia Centrarchidae, la Grunt (roncador) de tres líneas (Parapristipoma trilineatum) y Plecostomus de ojos azules (género Plecostomus). Otros peces por tratar con los compuestos de la invención se enumeran, solo para propósitos de ilustración, en la siguiente CUADRO.
Familia Salmonidae Algunos miembros de la familia Serranidae Algunos miembros de la famila Sparídae Algunos miembros de la familia Cichiidae Algunos miembros de la familia Centrarchidae Aun otros ejemplos de peces que pueden tratarse incluyen, sin limitación, bagre, perca de mar, atún, hipogloso, charr ártico, esturión, rodaballo, lenguado, carpa, tilapia, perca con franjas, anguila, brema de mar, cola amarilla, casabe, mero y milkfish. Además, se contempla el beneficio de otros animales con los métodos de la invención, entre ellos, marsupiales (tales como canguros), reptiles (tales como tortugas de granja), crustáceos (tales como langostas, cangrejos, camarones y langostinos), moluscos (tales como pulpos y crustáceos) y otros animales importantes desde el punto de vista económico, para los cuales los métodos de la invención sean seguros y eficaces para el tratamiento o la prevención de la infección. En otra modalidad, el sujeto es un animal de compañía. Para los propósitos de la presente invención, se entenderá que el término animal de "compañía" abarca gatos de hogar (felinos), perros (caninos), especies de conejos, caballos (equinos), cobayas, roedores (por ejemplo, ardillas, ratas, ratones, gerbos y hámsteres), primates (por ejemplo, monos) y aves, tales como pichones, palomas, loros, pericos, guacamayos, canarios y similares.
Composiciones farmacéuticas Un compuesto de la presente invención, o un solvato fisiológicamente aceptable del compuesto, puede administrarse como tal a un animal que lo necesita, o puede administrarse en composiciones farmacéuticas en las cuales los ingredientes anteriores están en mezcla con excipientes adecuados. Las técnicas para la formulación y administración de fármacos pueden hallarse en Remington's Pharmacological Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición. Las formulaciones y técnicas analizadas en la referencia de Remington se relacionan principalmente con el uso con pacientes humanos; sin embargo, pueden modificarse sin dificultad para el uso con pacientes no humanos, mediante técnicas bien conocidas por los expertos en el arte de la veterinaria. Cuando los compuestos de la invención que se describen en esta solicitud se administran como un componente de la alimentación de los animales, o disueltos o suspendidos en el agua de beber, se proporcionan composiciones en las cuales los ingredientes activos están íntimamente dispersados en un diluyente o portador inerte. Un portador inerte es aquel que no reaccionará con el compuesto de la invención, y aquel que puede administrarse en forma segura a los animales. Preferentemente, un portador para la administración en la alimentación es aquel que es, o puede ser, un ingrediente de la ración del animal. Las composiciones adecuadas comprenden suplementos o premezclas de alimentación donde el ingrediente activo se presenta en cantidades relativamente grandes, y que son adecuados para la alimentación directa al animal, o para adición a la alimentación, ya sea directamente, ya sea después de una etapa de combinación o dilución intermedia. Los diluyentes o portadores típicos adecuados para dichas composiciones abarcan, por ejemplo, granos secos de destiladoras, harina de maíz, harina de cítrico, residuos de fermentación, conchas de ostras molidas, restos de trigo, molasas solubles, harina de la mazorca del maíz, alimentación comestible de molino de habas, granos de soja, caliza triturada y similares. El compuesto de la invención se dispersa íntimamente a través del portador, por medio de métodos tales como molienda, agitación, trituración o torbellino. Las composiciones que contienen desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 5.0%, o desde aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 2.0% en peso de los compuestos de la invención son particularmente adecuadas como premezclas de alimentación. Los suplementos de alimentación, que se administran directamente al animal, contienen desde alrededor de 0.0002 hasta 0.3% en peso del compuesto de la invención. Estos suplementos se agregan a la alimentación del animal en una cantidad de manera tal de proporcionar a la alimentación acabada, la concentración de compuesto activo deseada para el tratamiento y el control de microorganismos sensibles. Si bien la concentración deseada del compuesto de la invención variará de acuerdo con factores mencionados con anterioridad, y además, de acuerdo con el derivado particular empleado, el compuesto habitualmente se administra en concentraciones de entre alrededor de 0.0001 y 0.02%, o desde aproximadamente 0.00001 hasta aproximadamente 0.002% de la alimentación, a fin de lograr el resultado antimicrobiano deseado.
Vías de administración Conforme a esta solicitud, los términos "administrar" o "administración" se refieren al suministro del compuesto o solvato de la presente invención, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de esta invención, a un organismo, con el propósito de tratar o prevenir una infección microbiana. Las vías adecuadas de administración pueden comprender, sin limitación, las vías oral, rectal, tópica, transmucosal, intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intravítrea, intraperitoneal, intranasal, auricular o infraocular. Las vías preferidas de administración son la oral y la parenteral. Alternativamente, se puede administrar el compuesto de manera local, en lugar de general, por ejemplo, por medio de la preparación como un bálsamo o una formulación aplicada en forma tópica, que se coloca directamente en el área infectada; o por inyección del compuesto directamente en el tejido infectado. En cualquier caso, se puede emplear una formulación de liberación sostenida. Por lo tanto, la administración de los compuestos de la invención, o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo por cualquiera de los modos aceptados de administración, o de los agentes que cumplen utilidades similares. Las vías de administración pueden ser cualquiera de las conocidas por los expertos en el arte. Los compuestos de la invención se suministran a aquellos que lo necesitan en cualquier forma reconocida en el arte, esto es, en formas farmacéuticas sólidas, semisólidas, de polvos liofilizados, o líquidas, tales como comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas de gelatina dura y blanda elástica, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, en formas farmacéuticas unitarias o de múltiples dosificaciones adecuadas para la administración simple de dosificaciones precisas. Las composiciones incluirán un excipiente o portador farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el ingrediente activo, y además, pueden comprender otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, coadyuvantes, etc.
Composición/Formulaciones Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden elaborarse mediante procesos bien conocidos en el arte, por ejemplo, usando una variedad de procesos bien conocidos de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, pulverización, emulsión, encapsulación, atrapado o liofilizacion. Las composiciones se pueden formular en conjunto con uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los ingredientes activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada.
Para inyección, que abarca, sin limitación, inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, los compuestos de la invención se pueden formular en solventes polares, entre ellos, sin limitación, propilenglicol, alcoholes tales como alcohol bencílico o etanol, polietilenglicol y N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, otras pirrolidonas, ?,?-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, triacetina, glicerol formal, agua opcional en concentraciones de hasta 10%, y también, combinaciones de cualquiera de los excipientes anteriores u otros materiales conocidos por los expertos en el arte. Para administración transmucosal, se usan en la formulación los penetrantes apropiados para la barrera por ser penetrada. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en el arte.
Dosificación Una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a una cantidad de compuesto eficaz para prevenir o minimizar una infección microbiana, o para tratar, aliviar o mejorar los síntomas de una infección microbiana. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de la capacidad de los expertos en el arte, en especial, en vista de la descripción de esta solicitud. Para cualquier compuesto empleado en los métodos de la invención, la cantidad terapéuticamente eficaz puede calcularse inicialmente a partir de las propiedades conocidas del agente antibiótico liberado por los compuestos de profármacos de la invención. Luego, puede formularse la dosificación para uso en modelos animales, de manera de obtener un rango de concentración circulante que se encuentre dentro de la concentración inhibitoria mínima (MIC) o superior, como se conoce en el arte. Dicha información entonces se puede usar para determinar con mayor precisión las dosificaciones útiles en pacientes. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos descritos en esta solicitud pueden establecerse por medio de procedimientos farmacéuticos convencionales, en cultivos de células o en animales experimentales. Por ejemplo, pueden determinarse la concentración inhibitoria mínima (MIC) y la dosis letal para el 50% de un grupo tratado (LD50) para un compuesto particular, por métodos bien conocidos en el arte. Por ejemplo, la MIC se determina de acuerdo con las pautas establecidas por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). La información obtenida puede usarse para formular un rango de dosificaciones útiles en pacientes. Naturalmente, la dosificación puede variar según la forma farmacéutica y la vía de administración. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser seleccionadas por el médico particular, en vista de la afección del paciente (ver, por ejemplo, Fingí y col., 1975, en The Pharmacological Basis oí Therapeutics, Cap. 1 , p. 1 ). En términos generales, los compuestos de la invención se administran a un animal que necesita dicho tratamiento, en una dosis eficaz para lograr o mantener las concentraciones de antibiótico liberado, en plasma y en tejidos corporales, en niveles eficaces para el propósito, ya sea el tratamiento y la eliminación de microorganismos infecciosos sensibles, ya sea la prevención de una nueva infección, durante un período de tiempo suficiente para llevar a cabo el objetivo deseado. El experto en el arte apreciará que los siguientes rangos de dosis calculados podrán ajustarse sobre la base de la respuesta clínica, y además, mediante la compensación de la cantidad relativa de la liberación de antibiótico fenicol de cada compuesto de profármaco respectivo, y también, de la relación molar de fenicol por cada compuesto de carbonato profármaco (mono, en comparación con bis). Por ejemplo, para administración subcutánea, los compuestos de la invención, en general, se administran en una dosis que oscila desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal. La frecuencia de administración también puede variar desde una sola dosis por día hasta múltiples dosis por día. Para administración oral, la dosis, preferentemente, se administrará una vez por día La cantidad de la dosificación y el intervalo pueden ajustarse individualmente, a fin de proporcionar niveles plasmáticos del compuesto suficientes para mantener una concentración igual o superior a la MIC, o cualquier otro nivel deseado. Dichos niveles plasmáticos a menudo son referidos como concentraciones eficaces mínimas (MEC, por sus siglas en inglés). La MEC variará para cada compuesto, si bien puede calcularse a partir de la información in vitro; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr más del 80% de inhibición de una población microbiana. La MEC puede evaluarse usando los ensayos descritos en este documento. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales del compuesto o del animal, y de la vía de administración. Se pueden utilizar ensayos de HPLC o bioensayos a fin de determinar las concentraciones plasmáticas del compuesto o de sus correspondientes productos activos. Los intervalos de dosificación también se pueden establecer usando un valor MEC. Los compuestos deben administrarse usando un régimen que mantenga los niveles plasmáticos superiores a la MEC, durante el 10-90% del tiempo. En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática, y se pueden emplear otros procedimientos conocidos en el arte a fin de determinar la cantidad de dosificación e intervalo correctos. Las composiciones pueden administrarse una vez por día, o divididas en múltiples dosis. A menudo, sólo una dosis será suficiente para tratar la infección. En algunas circunstancias, a fin de tratar el animal, será necesaria una dosis seguida de una segunda dosis, 48 horas más tarde. La dosis precisa dependerá del estadio y la gravedad de la infección, de la sensibilidad del microorganismo infeccioso a la composición, y de las características individuales de la especie animal que se trata, como lo apreciarán los expertos en el arte. Naturalmente, la cantidad de una composición administrada dependerá del paciente tratado, del patógeno o la bacteria que causa la infección, de la gravedad de la infección, la forma de administración, es decir, oral, intravenosa, tópica, etc., y del criterio del médico o veterinario, etc., a cargo de la administración. El compuesto de la invención, en general, se administrará en una dosis que oscila desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal en ganado vacuno, cuando se usa la vía subcutánea. Preferentemente, la dosis varía desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 70 mg/kg de peso corporal. Con mayor preferencia, la dosis es de alrededor de 60 mg/kg. Sin embargo, cuando el compuesto de la invención se administra por medio de la vía intramuscular (I ), la dosis preferentemente se administra dos veces, donde la administración de la segunda dosis tiene lugar aproximadamente 24 a aproximadamente 48 horas después de la administración de la primera dosis. En cerdos, el compuesto de la invención generalmente se administrará en una dosis que oscila desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 150 mg/kg de peso corporal. Preferentemente, la dosis varía desde alrededor de 20 mg hasta 70 mg/kg de peso corporal. En general, la primera inyección intramuscular seguirá de una segunda inyección, aproximadamente 24 a aproximadamente 48 horas más tarde. En aves, el compuesto de la invención, en general, se administrará en una dosis que oscila desde aproximadamente 10 mg hasta 150 mg/kg de peso corporal. Por vía oral, el profármaco se administrará en el agua de beber diaria, durante tanto tiempo como sea indicado clínicamente, por ejemplo, desde alrededor de tres hasta alrededor de siete días.
Administración a animales acuáticos La presente invención proporciona, además, métodos para la eliminación, reducción o prevención de infecciones bacterianas en peces, y opcionalmente, en invertebrados acuáticos. Dichos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención al animal acuático que lo necesita. En general, la administración se lleva a cabo o bien mediante la alimentación del animal con una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o bien sumergiendo el animal o la población animal en una solución que contiene una cantidad eficaz del compuesto activo en solución. Debe entenderse también que el compuesto de la invención puede administrarse mediante la aplicación del fármaco a una pileta u otra zona que contenga agua que albergue al animal, y permitiendo que el animal absorba el compuesto a través de las branquias; o de otro modo, permitiendo tomar la dosificación del compuesto de la invención. Para el tratamiento individual de animales específicos, por ejemplo, un pez particular, tal como en un establecimiento veterinario o acuario, la inyección directa o la inyección de dispositivos de liberación osmótica que comprendan el compuesto de la invención, solo o en combinación con otros agentes, es un método opcional para la administración del compuesto de la invención. La dosis de los compuestos de la invención, eficaz para la reducción, eliminación o prevención de la infección bacteriana en peces u otras especies acuáticas puede ser determinada mediante las prácticas de rutina por un veterinario, empleando los parámetros y métodos analizados anteriormente para otros tipos de animales; no obstante, puede variar según la especie de pez tratada, los microorganismos particulares involucrados, y el grado de infección. Para indicaciones de acuicultura, en general, los compuestos de la invención se administrarán en una dosificación de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, y preferentemente, desde 10 mg/kg hasta 30 mg/kg. Las vías adecuadas para la administración comprenden: intravenosa, subcutánea, intramuscular y pulverización o sumergido de la especie acuática, según lo necesario; o mediante la adición directa del compuesto en el agua en un volumen de sostén. Para la administración oral, los compuestos de la invención preferentemente se administran en las dosis especificadas con anterioridad, durante desde alrededor de 10 hasta alrededor de 15 días. Si bien el ingrediente activo puede administrarse en forma separada del alimento, se contempla que, en un aspecto preferido, el ingrediente activo sea incorporado en la alimentación de los peces. Una alimentación de peces con medicación puede prepararse mediante la incorporación de una cantidad adecuada de compuesto de la presente invención en un producto comercial de alimentación para peces, a fin de lograr los niveles de dosis deseados. La cantidad de compuesto de la presente invención incorporada en la alimentación de peces dependerá de la proporción en la cual se alimentan los peces. Para peces alimentados en una proporción de aproximadamente 0.2% a 4% de biomasa por día, la alimentación con medicación preferentemente contiene desde alrededor de 50 hasta 10.000 mg por kg de alimentación, y más preferentemente, desde alrededor de 100 hasta 2000 mg por kg de alimentación. Aunque los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en una mezcla de alimentación antes de la formación de miniesferas, la alimentación con medicación preferentemente se forma mediante el recubrimiento de las miniesferas de alimentación con compuesto de la presente invención. Puede tratarse cualquier especie de pez, por ejemplo, variedades de agua dulce y de agua salada, y además, especies acuáticas invertebradas, como se enumeran con anterioridad, con los compuestos de la presente invención, a fin de tratar o prevenir infecciones bacterianas.
Combinaciones con otros agentes y modalidades de tratamiento Se contempla además la administración de los compuestos profármacos de la invención en combinación, en forma simultánea o sucesiva (por ejemplo, en la misma composición o en composiciones separadas), con otros agentes medicinales útiles conocidos en el arte. Dichos agentes medicinales abarcan, por ejemplo, otros microbiocidas, tales como antibióticos, antifúngicos, antivirales, parasiticidas, etc., y también, suplementos nutricionales, aditivos de alimentación y similares. Por ejemplo, se contempla la administración de cualquier fenicol estándar conocido en el arte (no profármaco), en combinación con los compuestos de la invención. Dichos fenicoles abarcan florfenicol, también conocido como D-(freo)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-2-dicloroacetamido-3-fluoro-1 -propanol. Otro compuesto antibiótico preferido es D-(rreo)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-2-difluoracetamido-3-fluoro-1 -propanol. Otro antibiótico útil es tianfenicol. Los procesos para la elaboración de estos compuestos antibióticos y de intermediarios útiles en dichos procesos se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,311 ,857; 4,582,918; 4,973,750; 4,876,352; 5,227,494; 4,743,700; 5,567,844; 5,105,009; 5,382,673; 5,352,832; y 5,663,361 , incorporadas en la presente solicitud a modo de referencia. Se han revelado otros profármacos o análogos de florfenicol, y dichos análogos también pueden usarse en las composiciones y los métodos de la presente invención (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.: 2004/0082553 y Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.: 2005/0182031 , ambas incorporadas en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad). Cuando el compuesto antibiótico es florfenicol, la concentración de florfenicol, en general, es desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 50% p/v; el nivel preferido es entre alrededor de 20% y alrededor de 40% p/v, aun más preferentemente, por lo menos alrededor del 30% p/v. Otro compuesto antibiótico útil para el uso en una combinación con los compuestos de la invención es tilmicosina. La tilmicosina es un antibiótico macrólido que se define químicamente como 20-dihidro-20-desoxi-20-(c/s-3,5-dimetilpiperidin-1 -il)-desmicosina, y que se revela en la Patente de los Estados Unidos No. 4,820,695, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia. Además, en la Patente de los Estados Unidos No. 4,820,695 se revela una formulación acuosa inyectable que comprende 50% (en volumen) de propilenglicol, 4% (en volumen) de alcohol bencílico y 50 a 500 mg/ml de ingrediente activo. La tilmicosina puede presentarse como la base, o como un fosfato. Se ha hallado que la tilmicosina es útil en el tratamiento de infecciones respiratorias, en particular, infecciones de Pasteurella haemolytica en ganado vacuno, cuando se administra mediante inyección durante un período de tratamiento de 4 días. En consecuencia, la tilmicosina puede utilizarse en el tratamiento de, por ejemplo, neumonía de ternero neonato y enfermedad respiratoria bovina. Cuando se presenta la tilmicosina, se incluye en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50%, preferentemente, 10% a aproximadamente 50%, y en una modalidad particular, 30%. Otro antibiótico útil para el uso en combinación con los compuestos de la invención es tulatromicina. La tulatromicina puede prepararse de acuerdo con los procedimientos expuestos en la Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2003/0064939 A1 , incorporada en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad. La tulatromicina puede presentarse en formas farmacéuticas inyectables, en niveles de concentración que oscilan desde aproximadamente 5.0% hasta aproximadamente 70% en peso. La tulatromicina se administra con mayor conveniencia en dosificaciones que varían desde alrededor de 0.2 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día), hasta alrededor de 200 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas (esto es, desde 1 a 4 dosis por día), y más preferentemente, 1.25, 2.5; ó 5 mg/kg, una o dos veces por semana; sin embargo, necesariamente, serán evidentes otras variaciones, de acuerdo con la especie, el peso y la afección del sujeto tratado. La tulatromicina puede presentarse en formas farmacéuticas inyectables, en niveles de concentración que oscilan desde aproximadamente 5.0% hasta aproximadamente 70% en peso. Otro antibiótico útil para el uso en combinación con los compuestos de la invención consiste en la familia de antibióticos de las fluorquinolonas, tales como enrofloxacina, danofloxacina, difloxacina, orbifloxacina y marbofloxacina. En el caso de la enrofloxacina, puede administrarse en una concentración de aproximadamente 100 mg/ml. La danofloxacina puede presentarse en una concentración de alrededor de 180 mg/ml. Otros antibióticos macrólidos útiles para el uso en combinación con los compuestos de la invención abarcan compuestos de la clase de los cetólidos, o más específicamente, las azalidas. Dichos compuestos se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,514,945; 6,472,371 ; 6,270, 768; 6,437,151 ; 6,271 ,255; y las patentes de los Estados Unidos 6,239,112; 5,958,888; y las patentes de los Estados Unidos 6,339,063 y 6,054,434, todas las cuales se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad. Otros antibióticos útiles para el uso en combinación con los compuestos de la invención comprenden las tetraciclinas, en particular, clortetraciclina y oxitetraciclina. Otros antibióticos pueden comprender los £>efa-lactámicos, tales como una de las penicilinas, por ejemplo, penicilina G, penicilina K, ampicilina, amoxicilina, o una combinación de amoxicilina con ácido clavulánico u otros inhibidores de la £>efa-lactamasa. Otros £>efa-lactámicos particulares abarcan las cefalosporinas, por ejemplo, ceftiofur, cefquinoma, etc. La concentración de la cefalosporina en la formulación de la presente invención, en forma opcional, varía entre alrededor de 1 mg/ml y 500 mg/ml. Además, la presente invención comprende, opcionalmente, una composición para el tratamiento de una infección microbiana o parasitaria en un animal, que comprende uno o más de los antibióticos mencionados con anterioridad, en mezcla o en combinación con uno o más de los compuestos de la invención, y un portador o excipiente opcional. Para todos los métodos y los compuestos de la invención que se describen en esta solicitud, se contempla también el fácil empleo de los compuestos identificados en combinación con uno o más agentes conocidos en el arte para matar o controlar diversos tipos de parásitos, por ejemplo, todos los ecto- y endoparásitos descritos en esta solicitud. En consecuencia, si bien se prefieren los compuestos y los métodos de la invención sobre los agentes conocidos previamente y los métodos para el uso de los agentes conocidos previamente, en ciertas modalidades opcionales, se contempla su empleo en combinación, en forma simultánea o sucesiva (por ejemplo, en la misma composición o en composiciones separadas), con otros agentes conocidos en el arte o combinaciones de dichos agentes conocidos en el arte, empleados para matar o controlar diversos tipos de plagas. Estos agentes adicionales para el uso en combinación con los compuestos de la invención comprenden, por ejemplo, antihelmínticos conocidos en el arte, tales como avermectinas (por ejemplo, ivermectina, moxidectina, milbemicina), bencimidazoles (por ejemplo, albendazol, triclabendazol), salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida), fenoles sustituidos (por ejemplo, nitroxinil), pirimidinas (por ejemplo, pirantel), imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol) y prazicuantel. Otros agentes conocidos en la técnica para matar o controlar plagas, a fin de utilizar en combinación con los compuestos de la invención comprenden los pesticidas de organofosfato. Esta clase de pesticidas tiene una actividad muy amplia, por ejemplo, como insecticidas, y en ciertos casos, tiene actividad antihelmíntica. Los pesticidas de organofosfato abarcan, por ejemplo, dicrotophos, terbufos, dimetoato, diazinona, disulfotona, triclorfona, azinphos-metilo, clorpirifos, malation, oxidemeton-metilo, metamidophos, acetato, etil paration, metil paration, mevinphos, forato, carbofention, fosalona, solo para mención de algunos de tales compuestos. Además, se contempla la inclusión de combinaciones de los compuestos y métodos de la invención con pesticidas de tipo carbamato, entre ellos, carbarilo, carbofurano, aldicarb, molinato, metomil, etc., y también, combinaciones con los pesticidas de tipo organocloro. Aun más, se contempla la inclusión de combinaciones con pesticidas biológicos, entre ellos, repelentes, las piretrinas (y además, sus variaciones sintéticas, por ejemplo, aletrina, resmetrina, permetrina, tralometrina) y nicotina, que a menudo se emplea como un acaricida. Otras combinaciones contempladas son con pesticidas varios, entre ellos: Bacillus thuringiensis, clorobencilato, formamidinas (por ejemplo, amtitaz), compuestos de cobre tales como hidróxido de cobre, sulfato de oxicloruro cúprico, ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfano, esenfenvalerato, fenvalerato, lambda-cihalotrina, metoxiclor y azufre. Aun más, para todos los métodos y nuevos compuestos que se describen en esta solicitud, se contempla además el fácil empleo de los compuestos identificados, en combinación con sinergistas, tales como butóxido de piperonilo (PBO, por sus siglas en inglés) y trifenil fosfato de trifenilo (TPP, por sus siglas en inglés); o con reguladores del crecimiento de insectos (IGR, por sus siglas en inglés) y análogos de la hormona juvenil (JHA, por sus siglas en inglés), tales como diflubenzuron, ciromazina, metopreno, etc., para proporcionar de ese modo tanto el control inicial y sostenido de los parásitos (en todas las etapas del desarrollo de los insectos, incluso, los huevos) en el sujeto animal, como dentro del entorno del sujeto animal. Las combinaciones con ciclodienos, riania, KT-199 o agentes antihelmínticos conocidos en la técnica más antigua, tales como avermectinas (por ejemplo, ivermectina, moxidectina, milbemicina), bencimidazoles (por ejemplo, albendazol, triclabendazol), salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida), fenoles sustituidos (por ejemplo, nitroxinil), pirimidinas (por ejemplo, pirantel), imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol), prazicuantel y algunos organofosfatos, tales como naftalophos y piraclofos, también se contemplan para el empleo en dichas combinaciones. En particular, los compuestos antiparasitarios adicionales, útiles dentro del alcance de la presente invención, están compuestos, preferentemente, por la clase de compuestos de avermectina. Como se establece con anterioridad, la familia de compuestos de las avermectinas constituye una serie de agentes antiparasitarios muy potentes, conocidos por ser útiles contra un amplio espectro de endoparásitos y ectoparásitos en mamíferos. Un compuesto preferido para el uso en combinación con los compuestos de la invención, dentro del alcance de la presente invención, es ivermectina. La ivermectina es un derivado semisintético de avermectina, y es producida generalmente como una mezcla de por lo menos 80% de 22,23-dihidroavermectina B1a y menos de 20% de 22,23 dihidroavermectina B1b. Ivermectina se revela en la Patente de los Estados Unidos No. 4,199,569, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia. La ivermectina se ha utilizado como un agente antiparasitario a fin de tratar una cantidad de parásitos y enfermedades parasitarias de animales, desde mediados de la década de 1980. Abamectina es una avermectina revelada como avermectina B1 a/B1 b en la Patente de los Estados Unidos No. 4,310,519, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia en su totalidad. Abamectina contiene por lo menos 80% de avermectina B1 a, y no más de 20% de avermectina B1 b. Otra avermectina preferida es doramectina, también conocida como 25-ciclohexil-avermectina B^ La estructura y la preparación de doramectina se revela en la Patente de los Estados Unidos No. 5,089,480, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad. Otra avermectina preferida es moxidectina. La moxidectina, también conocida como LL-F28249 alfa, se revela en la Patente de los Estados Unidos No. 4.916.154, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad. Otra avermectina preferida es selamectina. Selamectina es 25-ciclohexil-25-de( 1 -metilpropil)-5-desoxi-22,23-dihidro-5-(hidroxiimino)-avermect'ma B monosacárido. Milbemicina, o B41 , es una sustancia aislada del caldo de fermentación de una cepa productora de milbemicina de Streptomyces. El microorganismo, las condiciones de fermentación y los procedimientos de aislamiento se describen en forma más completa en la Patente de los Estados Unidos No. 3,950,360; y en la Patente de los Estados Unidos No. 3,984,564. Emamectina (4"-desoxi-4"-ep -metilaminoavermectina ??), que puede prepararse como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,288,710 ó 5,399,717, es una mezcla de dos homólogos, 4"-desoxi-4"-ep/'-metilaminoavermectina B1 a y 4"-desoxi-4"-ep/-metilaminoavermectina B1b. Preferentemente, se usa una sal de emamectina. Ejemplos, sin limitación, de sales de emamectina que pueden emplearse en la presente invención comprenden sales descriptas en la Patente de los Estados Unidos No. 5,288,710, por ejemplo, sales derivadas de ácido benzoico, ácido benzoico sustituido, ácido bencensulfónico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido maleico y similares. Con mayor preferencia, la sal de emamectina utilizada en la presente invención es benzoato de emamectina. La eprinomectina es químicamente conocida como 4"-ep/'-acetilamino-4"-desoxi-avermectina Eprinomectina fue formulada específicamente para ser usada en todas las clases de ganado vacuno y en todos los grupos etarios. Fue la primera avermectina que demostró actividad de amplio espectro, tanto contra endoparásitos como contra ectoparásitos, y al mismo tiempo, dejaba mínimos residuos en la carne y la leche. Este compuesto posee la ventaja adicional de ser sumamente potente cuando se administra por vía tópica. La composición de la presente invención, en forma opcional, comprende combinaciones de uno o más de los siguientes compuestos antiparasitarios: los compuestos antiparasitarios de imidazo[1 ,2-b]piridazina, como se describe en la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2005/0182059, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; los compuestos antiparasitarios de 1 -(4-mono y di-halometilsulfonilíenil)-2-acilamino-3-íluoropropanol, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.: 2005/0182139, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; los compuestos antiparasitarios derivados de éter de trifiuorometanosulfonanilida oxima, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.: 2006/0063841 , incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; los compuestos antiparasitarios de fenil-3-(1 H-pirroi-2-il)acrilonitrilo, como se describe en Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.: 2006/0128779, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; los antiparasitarios derivados N-[(feniloxi)fenil]-1 ,1 ,1 -trifluorometanosulfonamida y N-[(fenilsulfanil)fenil]-1 ,1 ,1 -trifluorometanosulfonamida, como se describe en la Solicitud de los Estados Unidos Acta No. 1 1/448,421 , presentada el 7 de junio de 2006, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; los compuestos antiparasitarios de N-fenil-1 ,1 ,1 -trifluorometanosulfonamida hidrazona, como se describe en la Solicitud Provisoria de los Estados Unidos Acta No. 60/790,893, presentada el 0 de abril de 2006, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia. Las composiciones de la presente invención además pueden emplearse en combinación con un trematicida. Los trematicidas adecuados comprenden, por ejemplo, triclabendazol, fenbendazol, albendazol, clorsulona y oxibendazol. Se apreciará que las combinaciones anteriores además pueden comprender combinaciones de compuestos activos antibióticos, antiparasitarios y trematicidas. Además de las combinaciones mencionadas, se contempla también la provisión de combinaciones de los métodos y compuestos de la invención, como se describen en esta solicitud, con otros remedios para la salud animal, tales como oligoelementos, antiinflamatorios, antiinfecciosos, hormonas, preparaciones dermatológicas, por ejemplo, antisépticos y desinfectantes, y agentes inmunobiológicos, tales como vacunas y antisueros, para la prevención de enfermedades. A modo de ejemplo, dichos antiinfecciosos comprenden uno o más antibióticos que, opcionalmente, se administran en forma conjunta durante el tratamiento, usando los compuestos o métodos de la invención, por ejemplo, en una composición combinada o en formas farmacéuticas separadas. Los antibióticos conocidos en la técnica adecuados para este propósito abarcan, entre otros, aquellos enumerados anteriormente. Además, se contempla que los métodos y compuestos de la invención sean empleados de modo conveniente en combinación, en forma simultánea o sucesiva, con remedios para la salud animal conocidos en el arte, por ejemplo, oligoelementos, vitaminas, antiinflamatorios, antiinfecciosos y similares, en la misma composición, o en diferentes composiciones. Los agentes antiinflamatorios adecuados comprenden, por ejemplo, agentes antiinflamatorios tanto esteroideos como no esteroideos. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos, incluso, sus mezclas racémicas o enantiómeros individuales, cuando sea aplicable, pueden abarcar: ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, aclofenaco, diclofenaco, aloxiprina, aproxeno, aspirina, diflunisal, fenoprofeno, indometacina, ácido meíenámico, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, salicilamida, ácido salicílico, sulindac, desoxisulindac, tenoxicam, tramadol, cetoralac, flufenisal, salsalato, salicilato de trietanolamina, aminopirina, antipirina, oxifenbutazona, apazona, cintazona, ácido flufenámico, clonixeril, clonixina, ácido meclofenámico, flunixina, colchicina, demecolcina, alopurinol, oxipurinol, clorhidrato de bencidamina, dimefadano, indoxol, intrazol, clorhidrato de mimbano, clorhidrato de paranileno, tetridamina, clorhidrato de bencindopirina, fluprofeno, ibufenac, naproxol, fenbufeno, cinchofeno, diflumidona sódica, fenamol, flutiazina, metazamida, clorhidrato de letimida, clorhidrato de nexeridina, octazamida, molinazol, neocinchofeno, nimazol, citrato de proxazol, tesicam, tesimida, tolmetina y triflumidato. En una modalidad particular, un compuesto de la presente invención se emplea en combinación con flunixina [ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 6,790,867 B2, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia en su totalidad]. En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y flunixina. Los agentes antiinflamatorios esteroideos abarcan, por ejemplo, agentes glucocorticoides tales como dexametasona, cortisona, hidrocortisona, prednisona, beclometasona, betametasona, flunisolida, metil prednisona, parametasona, prednisolona, triamcinolona, alclometasona, amcinonida, clobetasol, fludrocortisona, diflurosona diacetato, fluocinolona acetonida, fluorometalona, flurandrenolida, halcinonida, medrisona, mometasona y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas.
Envasado Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un envase o dispositivo para suministro, tal como un equipo aprobado por la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos), que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que comprenden el ingrediente activo. El envase, por ejemplo, puede comprender una lámina de plástico o metal, tal como un envase alveolado. El envase o dispositivo para suministro puede estar acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dispositivo además puede estar acompañado de un aviso junto con el recipiente, en una forma establecida por una agencia gubernamental que regule la elaboración, el uso o la venta de productos farmacéuticos, en donde el aviso refleja la aprobación por la agencia, de la forma de las composiciones o de la administración humana o veterinaria. Dicho aviso, por ejemplo, puede ser del tipo etiqueta aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para medicamentos de venta con receta, o de tipo prospecto de producto aprobado. Además, pueden prepararse composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible, colocarse en un recipiente apropiado, y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada. En una modalidad opcional, el envasado comprende viales de vidrio o plástico u otros recipientes que comprendan múltiples dosis.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan con la finalidad de ilustrar ciertas modalidades de esta invención, y no tienen, de manera alguna, el propósito de constituir una limitación a su alcance, ni deben ser interpretados de tal forma.
EJEMPLOS 1-25 Preparación de profármacos de carbonatos de florfenicol. Síntesis de profármacos de carbonatos de florfenicol y sus análogos.
Una solución del alcohol inicial A (0.68 M, 1 .78 equivalentes molares) y trietilamina (0.68 M, 1 .78 equivalentes molares), en tetrahidroíurano anhidro, se agregó por goteo a una solución de trifósgeno (0.48 M, 0.64 equivalentes molares) en tetrahidrofurano anhidro, a 0°C, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego, se filtró rápidamente a través de un papel filtro, a fin de eliminar la sal de amonio. La solución filtrada de la solución de cloroformiato B se usó para la siguiente reacción de carbonación, sin otra purificación. La solución recién preparada de cloroformiato B, o una solución de tetrahidrofurano anhidro del cloroformiato B comercial (0.34 M, 1.78 equivalentes molares), se transfirió a un embudo de goteo, y se agregaron, por goteo, 2/3 de la solución a una solución de tetrahidrofurano anhidro que contenía el correspondiente fenicol C (0.64 M, 1 equivalente molar), 4-N,N-dimetilaminopiridina (0.5 equivalentes molares) y trietilamina (1.5 equivalentes molares), a 0°C, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y se controló el avance de la reacción mediante la cromatografía de capa delgada. Se agregó solución de cloroformiato adicional cuando la reacción no estaba completa, según lo indicado por la cromatografía de capa delgada, y la reacción continuó hasta la desaparición del material inicial. La solución resultante se filtró rápidamente a través de un papel filtro, a fin de eliminar la sal de amonio. Se concentró el filtrado, y se agregó el acetato de etilo a fin de disolver el producto bruto. La solución resultante se lavó en forma sucesiva con HCI(ac.), 1 M, NaHC03(aC.) saturado y NaCI(ac) saturado, y luego, se filtró rápidamente a través de una almohadilla de gel de sílice y Na2SO4. El filtrado se concentró, y el producto bruto obtenido se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice o la recristalización (usando los solventes enumerados en el cuadro 5), a fin de proporcionar el profármaco de carbonato puro D. Los siguientes compuestos, por número de ejemplo, se obtuvieron por medio del método anterior.
CUADRO 2 Ejemplo Denominación del compuesto No. ? carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfon¡l)fenil)prop¡lmet¡lo. 2 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfon¡l)fenil)propiletilo. 3 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propilpropilo. 4 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetamido)-3-íluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propilisopropilo. 5 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4- (met¡lsulfon¡l)fenil)prop¡lisobutilo. 6 carbonato de ciclopropilmet¡l(1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)- 3-fluoro-1 -(4-(met¡lsulfon¡l)fenil)prop¡lo. 7 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)tenil)propil 3-metilbut-2-enilo. 8 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfon¡l)fenil)prop¡l ¡sopentilo. 9 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)prop¡l pentan-3-ilo. 10 carbonato de ciclohexil(1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3- fluoro-1 -(4-(met¡lsulfon¡l)fenil)propilo. carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4-(metilsulfon¡l)fenil)prop¡l 2-metoxietilo. carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4-(metilsulfonil)fen¡l)propil-2-etox¡et¡lo. carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4-(metilsulíonil)fenil)propil-2-butox¡etilo carbonato de bencil(1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4-(met¡lsulíon¡l)fenil)propilo. carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4-(met¡lsulfonil)fenil)propil 4-metilbencilo. carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4-(met¡lsulfonil)fenil)prop¡l-4-metoxibenc¡lo. (S)-etil2-(1 R)2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4-(met¡lsulfonil)fen¡l)propoxi)carboniloxi)propanoato. carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4-(metilsulfonil)fen¡l)prop¡ldodecilo. carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)propiloctadecilo. carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propil-(3R,S)-3,7-dimetiloct-6-enilo. 21 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-d'icloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fen¡l)prop¡l-2-(2-metoxietox¡)etilo. 22 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4- (met¡lsulfonil)fen¡l)propiloct¡lo. 23 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)prop¡l 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)et¡lo. 24 carbonato de (1 R,2S)-1 -(4-(6-cianopir¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-2-(2,2- dicloroacetamido)-3-fluorprop¡letilo. 25 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- fluorometilsulfonil)fen¡l)propiletilo. 26 dicarbonato de bis((1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4- (met¡lsulfon'il)fenil)prop¡l)-etano-1 ,2-d¡¡lo. carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-D¡cloroacetamido)-3-f luoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propilmetilo.
El producto bruto se recristalizó a partir de metanol/agua, a fin de obtener 93% de rendimiento del producto del titulo, en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-d6) d= 3.2 ppm (s, 3H), 3.70 ppm (s, 3H), 4.3 -4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 438.0 (M + Na).
EJEMPLO 2 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-D¡cloroacetamido)-3-fluoro-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propiletilo.
Una solución de florfenicol (250 g, 0.7 mol), 4-dimetilaminopiridina (42 g, 0.35 mol), trietilamina (130 mi, 0.91 mol) en 1.2 I de tetrahidrofurano se agitó a 0-5°C, mientras se agregaba por goteo cloroformiato de etilo puro (80 mi, 0.83 mol), con un embudo de adición. La reacción procedió según lo indicado por la precipitación de la sal de clorhidrato de trietilamina. Se dejó que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se eliminó la sal de la mezcla por medio de la filtración. El filtrado se concentró, y se agregaron 600 mi de acetato de etilo; la solución se lavó con HCI, 1 M (2 x 200 mi), y luego, con NaCI saturado (200 mi), y se filtró a través de una capa de Is^SO gel de sílice. El filtrado se concentró, y el aceite bruto se cristalizó a partir de 450 mi de isopropanol, a fin de obtener el producto del titulo puro (286 g); p. f.: 110-112°C; H1 RMN (DMSO-de), d = 1.2 ppm (t, 3 H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.1 ppm (q, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.2 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 452.0 (M + Na).
EJEMPLO 3 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-D¡cloroacetamido)-3-fluoro-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propilpropilo.
El producto bruto se cristalizó a partir de isopropanol, a fin de obtener 91% de rendimiento del producto del titulo, en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-cfe), d = 0.85 ppm (t, 3 H), 1.58 ppm (hex., 2H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.1 ppm (t, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.2 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 466.0 (M + Na). carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-D¡cloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propilisopropilo. El producto bruto se cristalizó a partir de isopropanol, a fin de obtener 92% de rendimiento del producto del titulo, en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (D SO-d6), d = 1.2 ppm (2d, 6 H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 4.75 ppm (hep., 1 H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.0 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 466.0 (M + Na).
EJEMPLO 5 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-D¡cloroacetamido)-3-fluoro-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propilisobutilo. El producto bruto se cristalizó a partir de isopropanol/etanol, a fin de obtener 92% de rendimiento del producto del titulo, en forma de un sólido de color blanco. H RMN (DMSO-d6), d = 0.85 ppm (d, 6H), 1.85 ppm (hep., 1 H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.45 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 480.0 (M + Na). carbonato de ciclopropilmetil(1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetam¡do)-3-fluoro-1- (4-(metilsulfonil)fenil)propilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, y luego se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, a fin de obtener 72% de rendimiento del producto del titulo, en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-d6), d = 0.25 ppm (dd, 2H), 0.55 ppm (dd, 2H), 1.05 (m, 1 H), 3.2 ppm (s, 3H), 3.9 ppm (d, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.45 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 477.9 (M + Na). carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-fluoro-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propil-3-metilbut-2-enilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 80% de rendimiento del producto del titulo en forma de una espuma de color blanco. H1 RMN (DMSO-cfe), d = 1.65 ppm (s, 3H), 1.70 ppm (s, 3H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.25 - 4.7 ppm (m, 5H), 5.25 ppm (t, 1 H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.45 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 49 .8 (M + Na).
EJEMPLO 8 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-fluoro-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propilisopentilo. El producto bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, a fin de obtener 85% de rendimiento del producto del titulo en forma de un sólido de color blanco. H RMN (DMSO-d6), d = 0.85 ppm (d, 6H), 1 .45 ppm (m, 2H), 1 .60 ppm (hep., 1 H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.10 ppm (m, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.45 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 494.1 (M + Na).
EJEMPLO 9 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetam¡do)-3-fluoro-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propilpentan-3-ilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 73% de rendimiento del producto del titulo en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-d6) d = 0.8 ppm (dt, 6H), 1 .5 ppm (m, 4H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 4H), 5.95 ppm (d, 1 H), 6.45 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 493.9 (M + Na).
EJEMPLO 10 carbonato de ciclohexil(1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-f luoro-1 -(4-(metilsulfonil)fenil)propilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 75% de rendimiento del producto del titulo en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-d6) d = 1 .1 -1 .9 ppm (m, 10H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.65 ppm (m, 4H), 5.95 ppm (d, 1 H), 6.45 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, H); espectro de masa: 505.0 (M + Na).
EJEMPLO 1 1 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propil-2-metoxietiIo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatograf ía de columna en gel, a fin de lograr 78% de rendimiento del producto del titulo en forma de un semisólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-cfe) d = 3.15 ppm (s, 3H), 3.25 ppm (s, 3H), 3.5 ppm (m, 2H), 4.2 ppm (m, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.95 ppm (d, 1 H), 6.45 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, H); espectro de masa: 481 .9 (M + Na).
EJEMPLO 12 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-D¡cloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propil-2-etoxietilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 33% de rendimiento del producto del titulo en forma de un semisólido de color blanco. H RMN (DMSO-cfe) d = 1.05 ppm (t, 3H), 3.15 ppm (s, 3H), 3.4 ppm (q, 2H), 3.55 ppm (m, 2H), 4.2 ppm (m, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.95 ppm (d, 1 H), 6.45 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 496.0 (M + Na). carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-D¡cloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propil-2-butoxietilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 93% de rendimiento del producto del titulo en forma de un semisólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-cfe) d = 0.85 ppm (t, 3H), 1.25 ppm (m, 2H), 1 .45 ppm (m, 2H), 3.15 ppm (s, 3H), 3.35 ppm (t, 2H), 3.55 ppm (m, 2H), 4.2 ppm (m, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.95 ppm (d, 1 H), 6.45 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 524.0 (M + Na).
EJEMPLO 14 carbonato de benc¡l(1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-f luoro-1 -(4-(metilsulfonil)fen¡l)propilo. El producto bruto se cristalizó a partir de isopropanol/etanol, a fin de lograr 88% de rendimiento del producto del titulo en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (DMSO- 6) d = 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.15 ppm (s, 2H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 7.38 ppm (s, 5H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 514.0 (M + Na). carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-D¡cloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfon¡l)fenil)propil-4-metilbencilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 73% de rendimiento del producto del titulo en forma de una espuma de color blanco. H1 RMN (DMSO-cfe) 6 = 2.3 ppm (s, 3H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.07 ppm (s, 2H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 7.15 ppm (d, 2H), 7.25 ppm (d, 2H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 528.0 (M + Na). carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propil-4-metoxibencilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 41 % de rendimiento del producto del titulo en forma de un semisólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-c/6) d = 3.2 ppm (s, 3H), 3.75 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.05 ppm (s, 2H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 6.9 ppm (d, 2H), 7.25 ppm (d, 2H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 543.9 (M + Na).
(S)-Etil-2-(1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetam¡do)-3-f luoro-1 -(4-(metilsulfonil)fenil)propoxi)carboniloxi)propanoato. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 71 % de rendimiento del producto del titulo en forma de un semisólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-afe) d = 1 .15 ppm (t, 3H), 1.4 ppm (d, 3H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.15 ppm (q, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 4.95 ppm (q, 1 H), 5.98 ppm (d, 1 H), 6.42 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H); espectro de masa: 523.9 (M + Na).
EJEMPLO 18 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propildodecilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 35% de rendimiento del producto del titulo en forma de un semisólido de color blanco. H RMN (CDCI3) d = 0.9 ppm (t, 3H), 1 .2-1.4 ppm (m, 18H), 1 .65-1 .75 (m, 2H), 3.1 ppm (s, 3H), 4.1 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.95 ppm (s, 1 H), 6.05 ppm (d, 1 H), 6.95 ppm (d, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
EJEMPLO 19 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propiloctadecilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 42% de rendimiento del producto del titulo en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (CDCI3) d = 0.9 ppm (t, 3H), 1 .2- 1 .4 ppm (m, 30H), 1 .65-1.75 (m, 2H), 3.05 ppm (s, 3H), 4.1 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.9 ppm (s, 1 H), 6.02 ppm (d, 1 H), 6.98 ppm (d, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
EJEMPLO 20 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetam¡do)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulf onil)fenil)prop¡l-(3R,S)-3,7-dimetiloct-6-enilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 30% de rendimiento del producto del titulo en forma de un sólido de color blanco. La estructura, tal como está trazada, ilustra una mezcla de isómeros. H1 RMN (CDCI3) d = 0.9 ppm (d, 3H), 1.1 -2.0 ppm (m, 13H), 3.05 ppm (s, 3H), 4.1 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.05 ppm (t, 1 H), 5.9 ppm (s, 1 H), 6.0 ppm (d, 1 H), 7.0 ppm (d, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H). carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propil 2-(2-metoxietoxi)etilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr el producto del titulo en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (CDCI3) d = 3.05 ppm (s, 3H), 3.38 ppm (s, 3H), 3.55-3.65 ppm (m, 6H), 4.25-4.6 ppm (m, 5H), 5.9 ppm (s, 1 H), 6.0 ppm (d, 1 H), 7.05 ppm (d, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
EJEMPLO 22 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metílsulfonil)fenil)propiloctilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr el producto deseado en 44% de rendimiento del producto del titulo, en forma de un sólido de color blanco. H1 RMN (CDCI3) d = 0.9 ppm (t, 3H), 1.2-1.4 ppm (m, 12H), 1.65-1.75 (m, 2H), 3.05 ppm (s, 3H), 4.1 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.9 ppm (s, H), 6.0 ppm (d, 1 H), 6.9 ppm (d, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
EJEMPLO 23 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-D¡cloroacetamido)-3-fluoro-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propil 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 31 % de rendimiento del producto del titulo en forma de un material semisólido de color blanco. H1 RMN (CDCI3) d = 3.05 ppm (s, 3H), 3.38 ppm (s, 3H), 3.55-3.7 ppm (m, 10H), 4.2-4.6 ppm (m, 5H), 5.95 ppm (m, 2H), 7.25 ppm (d, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
EJEMPLO 24 , carbonato de (1 R,2S)-1 -(4-(6-Cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluorpropiletilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 97% de rendimiento del producto del titulo en forma de una espuma de color blanco. H RMN (DMSO-cfe) d = 1 .19 ppm (t, 3H), 4.1 ppm (q, 2H), 4.25 - 4.6 ppm (m, 3H), 5.05 ppm (s, 2H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.2 ppm (t, 1 H), 7.5 ppm (d, 2H), 7.85 ppm (d, 2H), 8.1 ppm (d, 1 H), 8.35 ppm (d, 1 H), 9.1 ppm (s, 1 H), 9.3 ppm (d, 1 H).
EJEMPLO 25 carbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-fluoro-1-(4-fluorometi)sulfonil)fenil)propiletilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr un rendimiento cuantitativo del producto del titulo en forma de una espuma de color blanco. H RMN (DMSO-Gfe) d = 1 .2 ppm (t, 3H), 4.1 ppm (q, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.7 ppm (d, 2H), 5.95 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, H), 7.85 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1 H).
EJEMPLO 26 Síntesis de profármacos de florfenicol y sus análogos, mediante la reacción con bis-cloroformiatos de dioles.
Una solución de tetrahidrofurano anhidro del bis cloroformiato E (0.34 M, 1 equivalente molar) se colocó en un embudo de goteo, y se agregó, por goteo, a una solución de tetrahidrofurano anhidro que contenía sustrato C (0.64 M, 2.2 equivalentes molares), 4-A/,N-dimetilaminopiridina (0.5 equivalentes molares) y trietilamina (2.2 equivalentes molares), a 0°C, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego, a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se filtró rápidamente a través de un papel filtro, a fin de eliminar la sal de amonio. Se concentró el filtrado, y se agregó el acetato de etilo a fin de disolver el producto bruto. La solución resultante se lavó en forma sucesiva con HCI(ac.). 1 M, NaHCO3(ac.) saturado y NaCI(aC ) saturado, y luego, se filtró rápidamente a través de una almohadilla de gel de sílice y Na2SO4. El filtrado se concentró, y el producto bruto obtenido se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de proporcionar el profármaco de carbonato puro F. El siguiente compuesto se obtuvo por medio del método anterior.
EJEMPLO 26 dicarbonato de b/s<(1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetamido)-3-fluoro-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-etano-1,2-diilo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel, a fin de lograr 62% de rendimiento del producto del titulo en forma de un semisólido de color blanco. H1 RMN (DMSO-c/6) d = 3.2 ppm (s, 6H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 10?), 5.95 ppm (d, 2H), 6.42 ppm (s, 2H), 7.6 ppm (d, 4H), 7.9 ppm (d, 4H), 9.05 ppm (d, 2H); espectro de masa: 852.9 (M + Na).
EJEMPLOS 27-30 Síntesis de profármacos de carbonatos bencílicos de fenicoles tipo cloranfenicol (H e i) carbonato bencílico Se emplearon los siguientes métodos, con referencia a lo siguiente: Método I. Una solución de tetrahidrofurano anhidro de cloroformiato de etilo B (0.34 M, 2.2 equivalentes molares) se colocó en un embudo de goteo, y se agregó, por goteo, a una solución de tetrahidrofurano anhidro que contenía sustrato G (0.64 M, 1 equivalente molar), 4-A/,/V-dimetilaminopiridina (0.5 equivalentes molares) y trietilamina (2.4 equivalentes molares), a 0°C, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego, a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se filtró rápidamente a través de un papel filtro, a fin de eliminar la sal de amonio. Se concentró el filtrado, y se agregó acetato de etilo a fin de disolver el producto bruto. La solución resultante se lavó en forma sucesiva con HCI(ac.), 1 M, NaHC03(ac.) saturado y NaCI(ac.) saturado, y luego, se filtró rápidamente a través de una almohadilla de gel de sílice y Na2SO4. El filtrado se concentró, y el producto obtenido se secó a presión reducida, a fin de proporcionar el profármaco de carbonato puro H.
Método II. Una solución de tetrahidrofurano anhidro de cloroformiato de etilo B (0.34 M, 1 equivalente molar) se colocó en un embudo de goteo, y se agregó, por goteo, a una solución de tetrahidrofurano anhidro que contenía sustrato G (0.64 M, 1 equivalente molar), 4-A/,A/-dimetilaminopiridina (0.5 equivalentes molares) y trietilamina (2.4 equivalentes molares), a 0°C, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego, a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se filtró rápidamente a través de un papel filtro, a fin de eliminar la sal de amonio. Se concentró el filtrado, y se agregó acetato de etilo a fin de disolver el producto bruto. La solución resultante se lavó en forma sucesiva con HCI(ac.)> M, NaHCO3(ac.) saturado y NaCI(ac.) saturado, y luego, se filtró rápidamente a través de una almohadilla de gel de sílice y Na2S04. El filtrado se concentró, y el producto bruto obtenido se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de proporcionar los profármacos de carbonatos puros H e I. Los siguientes compuestos de ejemplos se obtuvieron por medio del método anterior.
Ejemplo Denominación del compuesto No- 27 dicarbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-d¡cloroacetamido)-1 -(4- nitrofen¡l)propano-1 ,3-düld'ietilo. 28 carbonato de (1 R,2R)-2-(2,2-dicloroacetam¡do)-3-h¡droxi- 1 -(4-nitrofen¡l)propilet¡lo. 29 dicarbonato de (1 R,2R)-2-(2,2-dicloroacetamido)-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propano-1 ,3-diildietilo. 30 carbonato de (1 R,2R)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-hidrox¡- 1 -(4-(metilsulfonil)fenil)propiletilo.
EJEMPLO 27 dicarbonato de (1 R,2S)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-1-(4-nitrofenil)propano- ,3-diildietilo.
El producto se obtuvo por medio del Método I anterior, a fin de lograr 88% de rendimiento del producto del titulo, en forma de una espuma de color blanco. Este producto además se obtuvo por medio del Método II, para lograr 25% de rendimiento del producto del titulo en forma de una espuma de color blanco. H1 RMN (DMSO-cfe) d = 1 .2 ppm (m, 6H), 4.05 - 4.25 ppm (m, 6H), 4.5 ppm (m, 1 H), 5.95 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 8.2 ppm (d, 2H), 8.95 ppm (d, 1 H).
EJEMPLO 28 carbonato de (1 R,2R)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-hidroxi-1-(4-nitrofenil)propiletilo. El producto se obtuvo por medio del Método II anterior, a fin de lograr 19% de rendimiento del producto del titulo, en forma de una espuma de color blanco. H RMN (DMSO-d6) d = 1 .2 ppm (t, 3H), 3.35 ppm (m, 1 H), 3.45 ppm (m, 1 H), 4.0 - 4.2 ppm (m, 3H), 5.19 ppm (t, 1 H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 8.2 ppm (d, 2H), 8.75 ppm (d, H).
EJEMPLO 29 dicarbonato de (1 R,2R)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propano-1 ,3-diildietilo. El producto bruto se obtuvo por medio del Método II anterior, a fin de lograr 19% de rendimiento del producto del titulo, en forma de una espuma de color blanco. H1 RMN (DMSO-d6) d = 1 .2 ppm (m, 6H), 3.19 ppm (s, 3H), 4.05 - 4.25 ppm (m, 6H), 4.45 ppm (m, 1 H), 5.9 ppm (d, 1 H), 6.4 ppm (s, 1 H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 8.95 ppm (d, 1 H).
EJEMPLO 30 carbonato de (1 R,2R)-2-(2,2-Dicloroacetamido)-3-hidrox¡-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propiletilo. El producto se obtuvo por medio del Método II anterior, a fin de lograr 20% de rendimiento del producto del titulo, en forma de una espuma de color blanco. H1 RMN (DMSO-d6) d = 1.2 ppm (t, 3H), 3.2 ppm (s, 3H), 3.35 ppm (m, 1 H), 3.45 ppm (m, 1 H), 4.0 - 4.2 ppm (m, 3H), 5.19 ppm (t, 1 H), 5.85 ppm (d, 1 H), 6.42 ppm (s, 1 H), 7.58 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 8.75 ppm (d, 1 H).
EJEMPLOS 31 -35 Evaluación de la utilidad de profármacos de carbonatos bencílicos de florfenicol.
EJEMPLO 31 Viscosidad de las composiciones. El cuadro 4, a continuación, proporciona evaluaciones de la inyectabilidad de las soluciones de dosificación de profármacos de carbonatos bencílicos de florfenicol seleccionados, en concentraciones equivalentes a 300 mg/ml de florfenicol (30% peso/volumen).
CUADRO 4 a Concentración de proíármaco de carbonato bencílico correspondiente a 35% en peso en volumen de la concentración de floríenicol. b Solución preparada usando, para cada mi de solución, 300 mg de floríenicol, 250 mg de N-metil-2-pirrolidinona, 150 mg de propilenglicol y polietilenglicol 300, c. s. c Evaluado por medio del método de goteo de jeringuilla como se describe a continuación.
Análisis. Las altas concentraciones de fenicol o fármaco de fenicol contenidas en un profármaco de fenicol a menudo son necesarias para la administración conveniente de la cantidad necesaria de la cantidad deseada del antibiótico. Debido a la limitada solubilidad de los fenicoles en muchos solventes orgánicos o muchas mezclas de solventes aceptables para formulaciones inyectables, la elección de los solventes para la preparación de soluciones de floríenicol altamente concentradas es limitada. En consecuencia, las soluciones altamente concentradas de fármacos de fenicol en solventes orgánicos o mezclas de solventes pueden tornarse altamente viscosas y difíciles de administrar por medio de una jeringuilla. Por lo tanto, la capacidad de los profármacos de carbonatos bencílicos de fenicol para disolverse en una gama más amplia de solventes orgánicos o mezclas de solventes aceptables para formulaciones inyectables ofreció el potencial para preparar soluciones altamente concentradas para inyecciones, con menor viscosidad. El cuadro 4 muestra comparaciones de inyectabilidades de soluciones concentradas de proíármacos de carbonatos bencílicos de florfenicol en ejemplos de mezclas de solventes orgánicos que son generalmente aceptables para la dosificación inyectable subcutánea o intramuscular. Se prepararon soluciones de ensayo de carbonatos bencílicos de florfenicol que contenían concentraciones de florfenicol (mg/ml) equivalentes a la concentración presente en la formulación Nuflor®. La inyectabilidad de las soluciones se evaluó por medio del método de "jeringuilla de goteo", en el cual se midieron los tiempos de goteo (seg) de volúmenes equivalentes de dichas soluciones en condiciones de flujo gravitacional libre, desde una jeringuilla posicionada verticalmente, a 15°C. Después de extraer el pistón de una jeringuilla descartable de polietileno de 5 mi (5 mi Luer, Norm-Ject Zentrish/Henke Saas Wolf GMBH) y de equipar la jeringuilla con una aguja descartable (B-D®16G1 Precisión Glide/BetonDickinson & CO), se cargaron las soluciones de ensayo desde la parte superior de la jeringuilla, y se registró por triplicado el tiempo necesario para el libre fluido de 2 mi de solución (marcas de entre 3 mi y 1 mi). Las inyectabilidades en relación con Nuflor® se calcularon dividiendo el tiempo de goteo para la soluciones de ensayo (entradas 1 -12) por el tiempo de goteo medido para la muestra comercial de formulación Nuflor® (entrada 13). Como es evidente de los resultados de el cuadro 4, la inyectabilidad de las soluciones evaluadas que contenían alcohol bencílico como diluyente de viscosidad tuvo valores de inyectabilidad relativos de <1.00, y por lo tanto, estas soluciones fueron mejores que Nuflor (30% peso/volumen de solución de florfenicol en propilenglicol/polietilenglicol 300/2-metil pirrolidinona). Debido a su mejor inyectabilidad, estas soluciones representan formulaciones más favorables para la administración inyectable de florfenicol. La solución del carbonato bencílico de florfenicol del Ejemplo 2 en triacetina/2-pirrolidinona, 1/1 , que carecía del diluyente de viscosidad alcohol bencílico, fue la única solución con inyectabilidad más deficiente en comparación con aquella de Nuflor® (entrada 5). La solución del carbonato bencílico de florfenicol del Ejemplo 2 que contenía una concentración más alta de florfenicol en comparación con Nuflor® (entrada 2; 35% p/v en comparación con 30% p/v) también exhibió mejor inyectabilidad. Resulta interesante el hecho de que las soluciones que contenían concentraciones de florfenicol equivalentes a 30% p/v en forma mixta de florfenicol libre y profármaco de carbonato bencílico de florfenicol (entradas 1 1 -12) también exhibieron inyectabilidad superior a la formulación Nuflor® EJEMPLO 32 Comparaciones de punto de fusión y solubilidad acuosa. Las modificaciones de las propiedades fisicoquímicas que pueden lograrse con los profármacos de carbonatos de fenicoles, o con profármacos de carbonatos bencílicos de fenicoles (análogos de fenicol) son importantes para la capacidad de obtener las formulaciones a base del solventes orgánicos deseadas para administración a animales. Las mayores solubilidades de los profármacos de carbonatos bencílicos de fenicol, en comparación con los fenicoles originales, en ciertos solventes orgánicos o ciertas mezclas de solventes orgánicos, se deben, en parte, a los menores puntos de fusión de dichos profármacos de carbonatos, en comparación con los fármacos originales. Estos puntos de fusión más bajos reflejan la menor energía de la red de cristal de los profármacos de carbonatos, responsable de la mayor solubilidad. En el cuadro 5 que sigue se muestra la comparación de los puntos de fusión de florfenicol de las formas cristalinas disponibles de varios ejemplos de los profármacos de florfenicol. En algunas aplicaciones terapéuticas, el florfenicol se administra en solución orgánica concentrada, por vía subcutánea, donde se sabe forma un depot localizado del fármaco, que logra la liberación sostenida deseada del fármaco en la circulación. En dichos casos, la solubilidad de florfenicol en medios acuosos representa uno de los factores importantes que determinan el índice de la liberación sostenida. Otro factor importante que afecta la liberación sostenida de florfenicol desde el sitio depot subcutáneo consiste en la concentración de la solución de dosificación y la composición de solvente de la formulación. Además del rango más amplio de solventes que pueden utilizarse para formulaciones aceptables de profármacos de carbonatos bencílicos de florfenicol, estos profármacos también permiten un amplio abanico de solubilidades acuosas. Las solubilidades acuosas medidas para una cantidad de profármacos de carbonatos bencílicos de florfenicol se muestran en el cuadro 5. Las solubilidades logradas con estos proíármacos varían desde levemente hasta drásticamente menores que la de florfenicol. Las menores solubilidades acuosas de dichos profármacos pueden ser útiles en el control del índice de disolución del proíármaco en el sitio depot subcutáneo, y pueden permitir el logro de la liberación sostenida optimizada del fármaco original.
CUADRO 5 a - no cristalizado; el punto de fusión se midió si el material sólido se obtuvo luego de la evaporación del solvente de las fracciones de cromatografía de columna.
EJEMPLO 33 Comparaciones de solubilidades en solventes orgánicos (Mezcla de triacetina/alcohol bencílico, 2:1 ). El cuadro 6, a continuación, ilustra las solubilidades de equivalentes de florfenicol logradas con profármacos de florfenicol de carbonatos bencílicos seleccionados, en una mezcla de solventes de ejemplo de triacetina/alcohol bencílico, 2:1 (volumen/volumen), empleando alcohol bencílico como el componente de baja viscosidad. Las concentraciones deseadas iguales o superiores al 30% (peso/volumen) se lograron con los profármacos de florfenicol de carbonatos bencílicos. El fármaco original florfenicol no fue soluble en triacetina/alcohol bencílico, 2:1 (volumen/volumen), aun en concentraciones tan bajas como 10% (peso/volumen). Resulta interesante el hecho de que florfenicol se tornara más soluble en triacetina/alcohol bencílico, 2:1 (volumen/volumen), cuando también se presentaba el proíármaco de carbonato bencílico de floríenicol. La combinación de profármaco del Ejemplo 14, en una concentración de 275 mg/ml, y floríenicol, en una concentración de 100 mg/ml, fue soluble en triacetina/alcohol bencílico, 2:1 (volumen/volumen), y proporcionó una solución estable con un contenido de ílorfenicol del 30% (peso/volumen) (CUADRO 4 anterior, entrada 12).
CUADRO 6 EJEMPLO 34 Liberación enzimática in vitro de florfenicol original desde profármacos de carbonatos bencílicos. La capacidad de un profármaco derivado de una molécula de fármaco original, para actuar en forma eficaz in vivo como una fuente del fármaco original libre determina la utilidad de un profármaco particular para el tratamiento. La capacidad del profármaco para liberar el fármaco original in vivo, en presencia de enzimas endógenas, puede establecerse midiendo los niveles generales del fármaco original luego de la administración del profármaco al animal. Esta capacidad de liberación también puede evaluarse in vitro, midiendo la liberación del fármaco original luego de la mezcla con sangre animal, plasma o suero. Los profármacos de carbonatos bencílicos de florfenicol seleccionados se evaluaron para establecer la liberación de florfenicol luego de la mezcla in vitro con suero bovino. Los compuestos evaluados exhibieron perfiles de liberación de fármaco original favorables, como se muestra en el cuadro 7, a continuación. Los compuestos de los Ejemplos 8 y 14 exhibieron los más altos índices de liberación de florfenicol en suero. Entre los compuestos evaluados, parece presentarse una tendencia general de los carbonatos más lipófilos de florfenicol, que muestran índices más altos de degradación y liberación. Se halló una excepción interesante en el Ejemplo 26 (¿>/s-florfen¡col carbonato).
CUADRO 7 a ILC - inferior al límite de cuantificación. Se agregaron 50 microlitros de solución de carga de profármaco de carbonato (10 mg/ml en DMSO) a 5 mi de suero bovino donante, y se mezclaron. Se transfirieron alícuotas de 400 microlitros de la solución resultante a tubos centrífugos de plástico, de 1 .5 mi. Cada tubo de plástico se colocó en un baño de agua a 37°C, para incubación. Se extrajeron muestras a las 0; 1 ; 2; 4; 8; y 24 horas, y luego de la adición de 400 microlitros de acetonitrilo para detener la reacción, esta se agitó rápidamente un lapso de 30 segundos. Se extrajo el precipitado mediante la centrifugación en un dispositivo Eppendorf 5415G a 14000 r. p. m. durante 5 minutos. Se tomaron muestras de la solución de sobrenadante transparente, para el análisis de HPLC. El área pico de florfenicol se usó para calcular la conversión de los profármacos. Las condiciones de HPLC fueron las siguientes: Sistema: Agilent 1 100 series Columna: Varian icrosorb - 5 µ, C18, 150 mm x 2.1 mm Temp. columna: 30°C Caudal: 0.5 ml/min Volumen de inyección: 40 µ? Orgánico: Acetonitrilo Acuoso: Ácido fórmico al 0.1 % en agua Tiempo de corrida: 20 min El gradiente fue el siguiente: Tiempo (min) % O 0 5 15 40 17 40 18 5 Los resultados de la evaluación de estabilidad de profármacos seleccionados en suero bovino que se presentan en el cuadro 7 confirmaron que los carbonatos bencílicos de florfenicol liberan el fármaco original cuando se tratan in vitro con enzimas séricas. Estos resultados proporcionan evidencia de que los carbonatos bencílicos de florfenicol son sustratos de enzimas hidrolíticas presentes en suero bovino.
EJEMPLO 35 Liberación in vivo de florfenicol original desde profármacos de carbonatos bencílicos. El perfil farmacocinético de antibiótico activo luego de la administración de profármaco, in vivo, se determinó de la siguiente manera. 1. La liberación in vivo de antibiótico activo confirmada en dos especies de animales diferentes. El compuesto profármaco del Ejemplo 18 se administró por una vía intravenosa ("IV") a sujetos ratas y vacas, y luego, se determinaron las concentraciones de florfenicol en el plasma recogido, con el transcurso del tiempo. La información de el cuadro 8 que sigue ilustra los niveles plasmáticos de florfenicol que se obtuvieron luego de la administración IV del compuesto profármaco del Ejemplo 18, tanto a ratas como a vacas.
CUADRO 8 2. El antibiótico activo es liberado desde el profármaco, sin consideración de la vía de administración del profármaco. La información de el cuadro 9, a continuación, ¡lustra los niveles plasmáticos de florfenicol que se lograron luego de la administración del compuesto profármaco del Ejemplo 2, por dos vías diferentes, a decir, IV y subcutánea ("SC").
CUADRO 9 3. Un incremento dependiente de la dosis en la liberación de porción activa. La información de el cuadro 10, a continuación, confirma un incremento dependiente de la dosis, en los niveles plasmáticos de antibiótico activo (florfenicol) luego de la administración de dosis en incremento de compuesto profármaco del Ejemplo 2.
CUADRO 10 4. Tiempo de liberación de la porción activa. a. La información de los cuadros 11 y 12, a continuación, confirman que el antibiótico activo (florfenicol) es liberado en menos de media hora luego de la administración del compuesto profármaco del Ejemplo 2, sin consideración de la especie.
CUADRO 11 20 mg/kg en ratas por la vía IV CUADRO 12 9 mg/kg en vacas por la vía IV b. La información de los cuadros 13 y 14, a continuación, confirma que el antibiótico activo es rápidamente liberado desde el compuesto profármaco del Ejemplo 2, cuando se administra por las vías IV y SC en vacas.
CUADRO 13 g/kg en vacas por la vía SC *Med¡do en plasma CUADRO 14 9 mg/kg en vacas por la vía IV 5. Efecto de la formulación. Ventajas de la formulación de triacetina/alcohol bencílico del profármaco de carbonato de fenicol. Se comparó la cinética de liberación del compuesto del Ejemplo 2, con la administración en una formulación de triacetina/alcohol bencílico (relación de 2:1 peso/vol) y con la administración en una formulación de triacetina/2-pirrolidinona (relación de 2:1 peso/vol). El estudio se llevó a cabo en vacas (n = 3). La media de los valores AUC luego de la administración SC del compuesto del Ejemplo 2, administrado en una dosis de 20 mg/kg en triacetina/2-pirrolidinona, fue 42.6 h*mg/l. La media de los valores AUC luego de la administración SC del compuesto del Ejemplo 2, administrado en una dosis de 40 mg/kg en triacetina/alcohol bencílico, fue 152.1 h »mg/l. Debido a que la dosis utilizada en los dos estudios difirió, se calcularon los valores normalizados con la dosis, que fueron 2.13 h/l (42.6/20) y 3.8 h/l (152.1/40) para triacetina/2-pirrolidinona y triacetina/alcohol bencílico, respectivamente. 6. Biodisponibilidad de florfenicol en vacas luego de la administración subcutánea de profármaco de carbonato bencílico del Ejemplo 2. Cálculo de la información farmacocinética para el compuesto del Ejemplo 2: AUC porción activa promedio total (Florfenicol) = 152.1 1 h · mg/l. AUC promedio total del compuesto del Ejemplo 2 = 38.04, que, a su vez, es igual a 30.43 h · mg/l de equivalente de florfenicol. Se convirtió el 83.5% de MC-9 48 en florfenicol, una vez absorbido desde el sitio SC.
Estudios de eficacia con el compuesto del Ejemplo 2. La eficacia terapéutica de una sola dosis de Nuflor® (Schering-Plough Animal Health) se comparó con una sola dosis del compuesto profármaco del Ejemplo 2, luego de la administración SC en vacas que sufrían de enfermedad respiratoria bovina natural (BRD). Los resultados fueron los siguientes.
CUADRO 15 * 300 mg/ml de florfenicol Equivalente a 40 mg/kg de florfenicol Los animales tratados con solución salina interrumpieron el tratamiento el día 3, debido a la falta de mejoría en los síntomas de la enfermedad. En conclusión, la eficacia observada con florfenicol, que fue liberado del profármaco del Ejemplo 2, es comparable con la marca comercializada de florfenicol (Nuflor® ).
CONCLUSIÓN Por lo tanto, se apreciará que la presente invención proporciona nuevos profármacos de antibióticos de fenicol y métodos para su uso en el tratamiento o la prevención de infección bacteriana en animales o seres humanos. Si bien se han utilizado ciertas modalidades y determinados ejemplos a fin de describir la presente invención, será evidente para los expertos en el arte que pueden realizarse cambios en las modalidades y los ejemplos expuestos, sin alejarse del alcance de esta invención.

Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un carbonato de fenicol de la Fórmula I, o un solvato del mismo: Fórmula I caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en: R2 se selecciona del grupo que consiste en diclorometilo, difluorometilo, clorofluorometilo, clorometilo y metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidroximetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y CH20-C(0)0-R5; R4 y R5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en alquilo CMO sustituido o no sustituido, recto, ramificado o cíclico; alcoxialquilo C1.10 sustituido o no sustituido; arilo C -10; arilalquilo CMO; alquenilo CMO sustituido o no sustituido, recto, ramificado o cíclico. 2. - El carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, cuando Ri es NO2, R3 no es CH2O-C(O)O-R5. 3. - El carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, n-octadecilo , 2-metil-butilo, 1 -etil-propilo, 3-metil-prop-2-enilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 2 propoxi-etilo, 2-butoxi-etilo, 1 -metil-2-metoxi-etilo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3,7-dimetiloct-6-enilo, bencilo, 2-metil-bencilo, 3-metil-bencilo, 4-metil-bencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo, metil-2-furilo, 2-(metoxi-etoxi)-etilo, 2-(etoxi-etoxi)-etilo, 2-[2-(metoxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-[2-(etoxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-(hidroxi-etoxi)-etilo, 2-[2-(hidroxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-acetoxi-etilo, 2-(acetoxi-etoxi)-etilo, 3-acetoxi-propilo, 2-carboxi-etilo, 3-carboxi-propilo, 4-carboxi-butilo, 2-metoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonil-propilo, 4-metoxicarbonil-butilo, 2-metoxicarbonil-bencilo, 3-metoxicarbonil-bencilo, 4-metoxicarbonil-bencilo, 1 -etoxicarbonil-etilo, 1 -metoxicarbonil-etilo, fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-carboxi-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 4-metoxicarbonil-fenilo, 2-metoxicarbonil-fenilo y 4-acetilamino-fenilo. 4. - El carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R4 y R5 están sustituidos de manera independiente con una porción seleccionada del grupo que consiste en metilo, metoxi, carboxi, carboalcoxi y aciloxi. 5. - El carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: R2 es diclorometilo o difluorometilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidroximetilo, fluorometilo y CH20-C(0)0-R5. 6. - El carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es CH3SO2, R2 es CHCI2 y R3 es CH2F. 7. - El carbonato de florfenicol de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, n-octadecilo, 2-metil-butilo, 1 -etil-propilo, 3-metil-prop-2-enilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 2-propoxi-etilo, 2-butoxi-etilo, 1 -metil-2-metoxi-etilo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3,7-d¡metiloct-6-enilo, bencilo, 2-metil-bencilo, 3-metil-bencilo, 4-metil-bencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo, metil-2-furilo, 2-(metoxi-etoxi)-etilo, 2-(etoxi-etoxi)-etilo, 2-[2-(metoxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-[2-(etoxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-(hidroxi-etoxi)-etilo, 2-[2-(hidroxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-acetoxi-etilo, 2-(acetoxi-etoxi)-etilo, 3-acetoxi-propilo, 2-carboxi-etilo, 3-carboxi-propilo, 4-carboxi-butilo, 2-metoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonil-propilo, 4-metoxicarbonil-butilo, 2-metoxicarbonil-bencilo, 3-metoxicarbonil-bencilo, 4-metoxicarbonil-bencilo, 1 -etoxicarbonil-etilo, 1 -metoxicarbonil-etilo, fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-carboxi-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 4-metoxicarbonil-fenilo, 2-metoxicarbonil-fenilo y 4-acetilamino-fenilo. 8. - El carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es CH2F. 9. - El carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es CH3SO2 o N02; R2 es CHCI2; R3 es OH; y R4 es etilo. 10. - El carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es CH3SO2 o NO2; R2 es CHCI2; R3 es: y R4 es etilo. 11.- El carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: carbonato de fenicol de conformidad con reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en los compuestos enumerados en el cuadro 2. 1 3.- Un carbonato de fenicol que comprende un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en: donde a, c y e son números enteros que oscilan, independientemente, desde un valor de 0 hasta 4; b y d son números enteros que oscilan, de modo independiente, desde un valor de 0 hasta 2, siempre que la suma de los números enteros a, b, c, d y e oscile desde un valor de 2 hasta 8; R51 y R52 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, metilo, hidroxilo, metoxi y acetoxi. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la suma de a, b, c, d y e oscila desde un valor de 2 hasta 4. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Ri es: 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en: 17.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , junto con excipientes o solventes aceptables farmacéuticamente. 18. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 13, junto con excipientes o solventes aceptables farmacéuticamente. 19. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 6, junto con excipientes o solventes aceptables farmacéuticamente. 20. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque también comprende flunixina. 21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque también comprende un fenicol correspondiente, en donde el fenicol correspondiente es un fenicol que es idéntico al fenicol liberado in vivo por el carbonato de fenicol. 22. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque también comprende flunixina. 23. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque también comprende flunixina. 24. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque también comprende un fenicol correspondiente, donde el fenicol correspondiente es un fenicol que es idéntico al fenicol liberado in vivo por el carbonato de fenicol. 25.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , junto con excipientes o solventes aceptables farmacéuticamente, y que comprende un fenicol correspondiente, en donde el fenicol correspondiente es un fenicol que es idéntico al fenicol liberado in vivo por el carbonato de fenicol. 26.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 13, junto con excipientes o solventes aceptables farmacéuticamente, y que comprende un fenicol correspondiente, donde el fenicol correspondiente es un fenicol que es idéntico al fenicol liberado in vivo por el carbonato de fenicol. 27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque también comprende por lo menos un agente terapéutico adicional. 28.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque también comprende por lo menos un agente terapéutico adicional. 29. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque también comprende un florfenicol. 30. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque también comprende un florfenicol. 31. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el agente terapéutico adicional es un compuesto endectocida. 32. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente terapéutico adicional es un compuesto endectocida. 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque el compuesto endectocida es una avermectina seleccionada del grupo que consiste en ivermectina, doramectina, abamectina, selamectina, emamectina, eprinomectina, moxidectina, milbemicina y sus combinaciones. 34.- Una composición farmacéutica que comprende un carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un compuesto de fenicol de la Fórmula III: Fórmula III, en donde el carbonato de fenicol de la Fórmula I y el fenicol de la Fórmula III se presentan en una relación que varía desde 50:1 hasta 1 :50 en peso, y donde R, es CH3S02; R2 es CHCI2; y R3 es OH o F. 35. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el carbonato de fenicol representa desde alrededor de 80% hasta alrededor de 5% en peso de la composición. 36. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque el compuesto de avermectina se presenta en una cantidad que varía desde alrededor de 0.03% p/v hasta alrededor de 20% p/v. 37. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque también comprende una trematicida. 38.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el solvente comprende por lo menos un alcohol farmacéuticamente aceptable. 39.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque el alcohol es alcohol bencílico. 40. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque el contenido de alcohol de la composición varía desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 98% en peso, de la composición. 41. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque el contenido de alcohol de la composición varía desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 45% en peso. 42. - El uso del carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana en un animal. 43.- El uso del carbonato de fenicol de conformidad con la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana en un animal. 44. - El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el medicamento es formulado para ser administrable en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 150 mg/kg del animal. 45. - El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el animal es un mamífero, un ave, un pez, reptil o invertebrado. 46. - El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el medicamento es formulado para ser administrable antes, después o simultáneamente con al menos un agente terapéutico adicional. 47.- El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el agente adicional es un compuesto endectocida. 48.- El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde el compuesto endectocida es una avermectina seleccionada del grupo que consiste en ivermectina, doramectina, abamectina, selamectina, emamectina, eprinomectina, moxidectina y milbemicina. 49. - El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos 1 -30, y sus combinaciones para la fabricación de medicamento útil para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana en un animal. 50. - Un proceso para la síntesis del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende la reacción de un compuesto de fenicol con un cloroformiato correspondiente, en un solvente adecuado. 51 . - El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el solvente se selecciona del grupo que consiste en solventes clorados, solventes de ésteres, solventes de poliéteres, éteres de acétales de formaldehídos, éteres cíclicos, cetonas, solventes de éteres-ésteres mixtos y dietilenglicol éter. 52. - El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el solvente comprende tetrahidrofurano. 53. - El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador. 54. - El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque el catalizador se selecciona del grupo que consiste en 4-dimetilamino-piridina, 4-metilpiridina, piridina y sus combinaciones. 55. - El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un neutralizador de ácido. 56.- El proceso de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el neutralizador de ácido se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, piridina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y sus combinaciones. 57.- El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el cloroformiato es: en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, n-octadecilo, 2-metil-butilo, 1 -etil-propilo, 3-metil-propen-2-ilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 2-propoxi-etilo, 2-butoxi-etilo, l -metil-2-metoxi-etilo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3,7-d¡met¡loct-6-ilo, bencilo, 2-metil-bencilo, 3-metil-bencilo, 4-metil-bencilo,
2- metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo, metil-2-furilo, 2-(metoxi-etoxi)-etilo, 2-(etoxi-etoxi)-etilo, 2-[2-(metoxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-[2-(etoxi-etoxi)-etox¡]-etilo, 2-(hidroxi-etoxi)-etilo, 2-[2-(hidroxi-etoxi)-etoxi]-etilo, 2-acetoxi-etilo, 2-(acetoxi-etoxi)-etilo, 3-acetoxi-propilo, 2-carboxi-etilo,
3- carboxi-propilo,
4-carboxi-butilo, 2-metoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonil-propilo, 4-metox¡carbonil-butilo, 2-metoxicarbonil-bencilo, 3-metoxicarbonil-bencilo, 4-metoxicarbonil-bencilo, 1 -etoxicarbonil-etilo, 1 -metoxicarbonil-etilo, fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-carboxi-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 4-metoxicarbonil-fenilo, 2-metoxicarbonil-fenilo y 4-acetilamino-fenilo. 58.- El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el compuesto de fenicol tiene la siguiente estructura: en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en: en donde F½ se selecciona del grupo que consiste en diclorometilo, difluorometilo, clorofluorometilo, clorometilo y metilo. 59. - El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el cloroformiato se presenta en un exceso molar, en relación con el compuesto de fenicol, durante la reacción. 60. - Un proceso para la síntesis del compuesto de conformidad con la reivindicación 13, que comprende la reacción de un compuesto de fenicol con un b/'s-cloroformiato correspondiente, en un solvente adecuado, donde el compuesto de fenicol se presenta en un exceso molar en relación con el cloroformiato. 61. - El proceso de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el fenicol es: y el ¿>/s-cloroformiato es: en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en: y R2 se selecciona del grupo que consiste en diclorometilo, difluorometilo, clorofluorometilo, clorometilo y metilo.
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