PELICULAS Y CAPSU LAS ELABORADAS DE MATERIALES DE CARBOXIM ETILCELULOSA MODIFICADA Y M ÉTODOS PARA
ELABORARLAS
Campo de la invención Esta invención se refiere a pel ículas comestibles y/o cápsulas para el suministro y/o recubrimiento de ingredientes activos. Dichas pel ículas comestibles y/o cápsulas incluyen materiales específicos de carboximetilcelulosa (CMC) modificados en peso, por sí solos o en combinación con otros tipos de hidrocoloides, biogomas, éteres de celulosa y similares. La utilización de dichos productos de CMC modificada ayuda en la producción de dichas pel ículas y/o cápsulas a través de la disponibilidad de mayores números de materiales base con cantidades más bajas de agua que requieren de evaporarse. De esta forma no solo se podrá producir pel ículas y/o cápsulas comestibles que sean dimensionalmente estables, flexibles, no pegajosas, tolerantes a la sal y de rápida disolución , sino que la cantidad de tiempo requerido para dicha fabricación es mínima cuando se le compara con los métodos tradicionales de producción con materiales basados en celulosa. Más aun , dichas películas y/o cápsulas comestibles y no digeribles exhiben excelente claridad , retención de activos y otras propiedades físicas (tales como resistencia traccional, elongación y la capacidad de ser cortadas en diversas formas y tamaños, etc. ) que hacen que dichos productos sean atractivos para utilizarse en una variedad de funciones. Más aun , dichas pel ículas y/o cápsulas además poseen propiedades de disolución que permiten la liberación controlada de activos en cualquier razón específica deseada. El novedoso método de fabricación de pel ículas, así como las nuevas pel ículas y/o cápsulas comestibles que presentan tales características también se encuentra incluido dentro de esta invención. Antecedentes de la invención Las películas y cápsulas, particularmente de variedad comestible, han sido populares para la entrega de ingredientes activos tales como productos farmacéuticos, refrescadores de aliento, materiales de cuidado bucal , alimentos y otros productos similares para ingestión dentro de la cavidad oral de una persona. Más aun , dichas pel ículas se utilizan en recubrimientos, sellos y otros objetos similares para materiales tales como tintes, desodorantes, detergentes, tabletas y similares. Las cápsulas flexibles se han utilizado para la entrega farmacéutica por algún tiempo, y han probado ser invaluables, particularmente para pacientes que muestran dificultades para tragar pildoras. De desarrollo más reciente han sido las pel ículas que permiten la administración de ciertos ingredientes activos (como los ya mencionados, refrescantes para el aliento, y similares) a través de la rápida disolución de estos dentro de la boca de un usuario, con la absorción concomitante u otra acción similar, del activo después de que la película ha sido retirada a través de una exposición a suficiente humedad . Dado que otros sistemas de suministro de ingredientes activos (gomas de mascar, pastillas, etc. ) muestran ciertas desventajas en comparación , se ha incrementado el uso de dichas pel ículas en años recientes. Estas pel ículas (de tipo comestible) generalmente están formadas de ingredientes no tóxicos que permiten las propiedades deseables de disolución rápida, producción de pel ícula flexible y estabilidad dimensional para su corte adecuado en formas y tamaños específicos. Típicamente, las pel ículas de este tipo incluyen pululán , celulósicos (tales como la hidroxipropilmetil celulosa), carragenina , pectina, además de mezclas de ciertas variedades de productos de bajo y alto peso molecular. Aunque dichas películas se han producido en métodos a gran escala durante los últimos años, existen ciertas limitantes que son cuestionables desde un punto de vista estético para el consumidor, o incluyen aumentos en costos de manufactura que finalmente son transferidos a la misma persona. Por ejemplo, la claridad y el bajo grado de pegajosidad son propiedades generales buscadas por el consumidor. Las pel ículas claras y transparentes dan una apariencia de uniformidad y orden , mientras que la utilización de películas pegajosas casi seguramente resultará en una pel ícula que se disolverá solamente después de pegarse al paladar del usuario por un periodo de tiempo prolongado. Más aun, la pegajosidad puede también resultar en pel ículas empacadas que se adhieren unas a otras, incrementando así la posibilidad de uso simultáneo de múltiples pel ículas o de daño a estas durante el retiro del empaque en el cual dichos productos han sido almacenados. Por esta razón , un bajo grado de pegajosidad es deseable para dichos productos de pel ícula. Adicionalmente, los costos de manufactura han probado ser difíciles de reducir para dichas películas, particularmente cuando la cantidad de componente que la forma es relativamente baja. Por ejemplo, las soluciones de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que incluyen aproximadamente 80% por peso o más de agua son típicamente para dichos materiales de formación de pel ículas. Una vez que la solución se ha extendido en una placa adecuada y se ha alisado (por ejemplo con una cuchilla) hasta un espesor sustancialmente uniforme, el tiempo requerido para formar efectivamente la película deseada depende de la humedad del ambiente, así como de la cantidad de agua requerida para que se evapore. A tan alto nivel de agua, el tiempo de evaporación necesario es excesivo, o la cantidad de calor necesaria para efectuar dicha evaporación incrementa rápidamente los costos de manufactura a un nivel más alto. Una reducción en el agua en la solución inicial, aunque finalmente pudiera reducir el tiempo de evaporación, lleva a otros problemas, principalmente la necesidad de suficiente mezclado para dispersar adecuadamente los materiales celulósicos en toda la solución, para una producción uniforme adecuada de la película. Por esta razón , con muy poca agua presente, la cantidad de tiempo y el esfuerzo requerido para hacerlo a través del mezclado es desmesuradamente alto. En cualquiera de las situaciones, el costo de manufactura recibe el impacto de la cantidad de agua necesaria, y el costo final para la producción de dicha película pasa finalmente al consumidor. Por esta razón , existe el objetivo de proporcionar pel ículas comestibles y/o cápsulas para entregas similares de ingredientes activos que exhiban las mismas propiedades, al menos, a un costo de producción más bajo. La técnica anterior que más se acerca demuestra que las pel ículas comestibles y consumibles para la entrega de ciertos ingredientes activos, tales como agentes saborizantes y/o refrescantes de aliento , que son formulados para disolverse en la cavidad oral del usuario. Dichas técnicas anteriores incluyen pel ículas hechas de polímeros solubles en agua como el pululán o la hidroxipropilmetilcelulosa, y un aceite esencial seleccionado de entre timol , salicilato de metilo, eucaliptol y/o metanol ; las composiciones de pel ícula que contienen agentes terapéuticos y/o refrescantes del aliento, preparados a partir de pol ímeros solubles en agua tales como la hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc. , y un polialcohol (como los poliglicoles); así como las películas consumibles que incluyen hidroxialquilmetilcelulosa, almidón pregelatinizado y agente saborizante. Existen otras técnicas relacionadas con la utilización de polímeros de base celulósica para la producción de pel ículas; sin embargo, en cada caso, la técnica específica se refiere a materiales iniciales no modificados (rango típico de alto peso molecular). Como tales, las películas hechas a partir de esto, aunque podrían exhibir propiedades efectivas para el propósito para el cual fueron hechas, tienen altos costos de producción, alta complejidad de manufactura, particularmente en lo concerniente al requerimiento de proporcionar inicialmente una solución bien mezclada antes de la creación de la pel ícula , así como la dificultad para garantizar que toda el agua dentro de la solución producida inicialmente se evapore adecuadamente durante la producción . La humedad relativa podría ser un problema para dichas pel ículas y/o cápsulas durante la producción, así como después de esta (como podría ser durante su almacenamiento en anaqueles), y los polisacáridos como la CMC, hidroxipropilmetilcelulosa y similares parecen sufrir ciertas desventajas como resultado del contenido de agua, sin mencionar la presencia de demasiada sal dentro del ambiente objetivo. Por esta razón, permanece un interés definitivo por proporcionar a la industria una película y/o cápsula que sea relativamente simple de fabricar, que requiera de muy poco mezclado y/o evaporación de agua durante la producción , que presente excelente flexibilidad , estabilidad dimensional y retención activa , y que se disuelva rápidamente dentro de la ubicación objetivo para una entrega eficiente y efectiva del ingrediente activo deseado. Hasta la fecha existe una falta de técnicas o sugerencias adecuadas para pel ículas y/o cápsulas de este tipo, particularmente de productos que incluyan materiales de CMC de peso molecular modificado. Teniendo esto en mente, ahora se ha determinado que dichas pel ículas y/o cápsulas beneficiosas están disponibles a través de la utilización de materiales iniciales de CMC específicamente seleccionados, así como de combinaciones de dichos materiales con otros polisacáridos y/o biogomas. Breve descripción de la invención De acuerdo con esto, es una ventaja de la presente invención proporcionar un método de baja complejidad para producir pel ículas delgadas, no tóxicas y claras de alta flexibilidad y rápida disolución en un ambiente acuoso. Otra ventaja de la presente invención es proporcionar dicho material para películas y/o cápsulas que posee estas excelentes características antes mencionadas, además de una entrega efectiva y eficiente de ingredientes activos incorporados en ellas. De acuerdo con esto, esta invención incluye una novedosa pel ícula y/o cápsula que incluye a su vez materiales de CMC modificada que exhiben un rango de peso molecular de 1 500 a 75000 y un grado de sustitución menor a aproximadamente 1 .5. Más aun , esta invención abarca un método de producir dicha pel ícula y/o cápsula, incluyendo los pasos de a) proporcionar materiales de CMC que muestran un rango de peso molecular de 80,000 a 3,000,000 y un grado de sustitución menor a aproximadamente 1 .5; b) degradar dichos materiales de CMC al exponerlos a una enzima en una cantidad y por un periodo de tiempo suficiente para reducir el rango de peso molecular de dichos materiales de CMC a un rango de 1 ,500 a 75,000; c) desactivar dicha enzima; d) producir una solución de los materiales de CMC modificados resultantes del paso "b" con un máximo de 70% por peso de agua, y opcionalmente incluyendo un máximo de 1 2.5% de un plastificante; y e) formar una pel ícula o cápsula mediante la aplicación adecuada de dicha solución a una superficie adecuada, y permitir que dicha agua en la solución se evapore. Dichas pel ículas, por esta razón, exhiben al menos la misma fuerza de pel ícula, la misma disolución rápida de pel ícula y las mismas capacidades de entrega de ingredientes activos que las pel ículas y/o cápsulas fabricadas con anterioridad , pero con menores costos de manufactura, y con una pegajosidad potencialmente reducida en comparación con las actualmente utilizadas en los mercados pertinentes. Además, dicha mejora se ha realizado a través de la utilización de un solo componente de CMC modificado, permitiendo así una reducción en la complejidad de manufactura de las pel ículas. Este es un beneficio significativo con respecto a las composiciones de películas anteriores comparables que se han apoyado en combinaciones de ingredientes polímeros para proporcionar películas y/o cápsulas similarmente efectivas. Aunque un solo polímero de CMC modificados puede utilizarse para esta aplicación , se hace notar que las combinaciones de pol ímero modificado de CMC requerido con otros aditivos poliméricos, tales como hidrocoloides, biogomas y éteres de celulosa (ya sea tipos de aumentadores de viscosidad gelificantes o no gelificantes, dependiendo de los beneficios potenciales deseados de dichos aditivos) pueden practicarse también. Dicha película y/o cápsula del CMC modificado, solo o en combinación con otro aditivo aumentador de viscosidad gelificante o no gelificante, es por lo tanto altamente deseado desde una perspectiva de costos, así como por su rápida y completa disolución cuando se le expone a suficiente humedad dentro de la cavidad oral . Dicha característica específica es ventajosa, dado que los residuos de pel ícula no disueltos proporcionan una sensación grasosa inaceptable y desagradable al gusto para los usuarios. Breve descripción de la invención Para propósitos de esta invención , el término "pel ícula" pretende englobar una hoja de material polimérico sólida y flexible que tiene una muy baja razón de espesor contra área (ancho multiplicado por longitud). El término "cápsula", para propósitos de la presente invención, pretende englobar un contenedor flexible que pudiera utilizarse para transportar un material activo al interior del tracto digestivo para su entrega posterior. Los polisacáridos tales como ciertos tipos de base de celulosa (carboximetilcelulosa, como un ejemplo no limitante), se han utilizado en muchos campos por muchos años, como modificadores de viscosidad, transportadores, agentes de antiredeposición y otros propósitos similares dentro del papel , aceite, alimentos, pintura e industrias de detergentes, por nombrar algunos. Los beneficios de polímeros celulósicos modificados solubles en agua se han proporcionado también , particularmente en la patente estadounidense 5,569,483 otorgada a Timonen et al . , en lo pertinente a la sustitución de grasa en alimentos, y en la patente estadounidense 5,543, 1 62, otorgada a Timonen et al . , en lo referente a la utilización de dichos celulósicos modificados enzimáticamente en combinación con polímeros hidrofílicos (tales como la gelatina) en métodos de coacervación para formar cápsulas. No existe discusión en ninguna de estas referencias acerca de la habilidad de materiales de CMC modificada específicos para el propósito de proporcionar excelentes películas, cápsulas u otro tipo de recubrimientos, particularmente aquellos que cumplen con cierto peso molecular, y por lo tanto los requerimientos de viscosidad . La presente invención se refiere a una composición de pel ícula comestible que incluye una cantidad segura y efectiva de al menos un material modificado de CMC, opcionalmente una cantidad segura y efectiva de un agente plastificante, y una cantidad segura y efectiva de un ingrediente, incluyendo, como ejemplos, un agente saborizante, un agente farmacéutico, un aditivo de cuidado bucal , un agente antiinflamatorio, un agente antimicrobiano, un surfactante, un edulcorante, una vitamina, y similares. Las pel ículas de la presente invención pueden utilizarse como sistemas de entrega para dichos ingredientes activos a través de la disolución dentro de la cavidad oral de un usuario y/o paciente o como un recubrimiento o sello para materiales, incluyendo, sin limitación, alimentos, jabones, detergentes, tabletas y similares, o potencialmente pueden modificarse para formar cápsulas para transportar ingredientes activos a la cavidad oral de un usuario y/o paciente (la entrega de activos en cápsulas se lleva a cabo en el estómago/sistema gastro- intestinal). Descri pción detallada de la invención Todos los porcentajes y razones utilizados de aqu í en adelante son por peso de la composición total , a menos que se indique lo contrario. Como se utiliza aquí, el porcentaje por peso de la composición de película significa el porcentaje por peso de la composición de pel ícula húmeda, a menos que se indique lo contrario. Todas las patentes estadounidenses citadas aqu í se incorporan en su totalidad mediante referencia. Las composiciones de pel ícula y/o cápsula de la presente invención incluyen al menos un material de CMC con peso molecular modificado. Aunque dicha degradación puede lograrse a través de cualquier tipo de método bien conocido, como por ácido, radiación, oxidación y degradación por calor, preferiblemente, el paso de degradación se proporcionar a través de exposición enzimática. Por esta razón , el paso inicial del método es de hecho proporcionar el material degradado de CMC para su uso. Este paso puede lograrse de forma similar a lo descrito en cualquiera de las dos patentes otorgadas a Timonen mencionadas con anterioridad . Esencialmente, un CMC que tenga el grado deseado de sustitución y peso molecular inicial está sometido a una cantidad preseleccionada de enzima de celulosa con la finalidad de reducir el peso total molecular del material de CMC mismo a un nivel adecuada para producción de una película y/o cápsula. El CMC seleccionado para esta paso, como se aludió con anterioridad , deberá exhibir un grado adecuado de sustitución (es decir, la cantidad promedio de gripos de carboximetil por unidad de glucosa) con la finalidad de permitir la generación última de una película y/o cápsula que presente las características requeridas de rápida disolución, estabilidad dimensional y bajo espesor, como mínimo. Para algunos usos finales, como pueden ser los que involucran la ingestión como alimento o junto con los alimentos, el grado de sustitución es preferiblemente, aunque no necesariamente, menor a aproximadamente 0.95. Para otros tipos de usos finales podrán permitirse niveles más altos (como hasta aproximadamente 1 .5). El peso molecular inicial puede encontrarse dentro del rango amplio siempre y cuando el rango último de peso molecular cumpla con los requerimientos que llevan al mismo tipo de generación adecuada de pel ícula y/o cápsula en términos de las características físicas antes mencionadas. Por esta razón , un rango inicial de peso molecular, medido utilizando análisis de GPC de 80,000 a aproximadamente 3,000,000 es aceptable. El material inicial de CMC seleccionado de esta forma puede entonces exponerse a una cantidad de celulosa que coincida, en combinación con la cantidad de tiempo para dicha exposición, pH y temperatura, con la degradación última del material CMC en cadenas individuales de este, exhibiendo un rango de pesos moleculares de 1 ,500 a 75,000. Si el peso molecular es demasiado bajo (por debajo de los 1 ,500), entonces la película y/o cápsula será demasiado friable para funcionar adecuadamente. Preferiblemente, aunque no necesariamente, el peso molecular se encontrará entre aproximadamente 20,000 y 50,000 para los materiales de CMC modificados. Un rango de peso molecular menos (es decir, de 1 ,500 a aproximadamente 20,000) puede utilizarse también , pero preferiblemente, aunque no necesariamente, deberá compensarse con un grado más alto de sustitución . Una vez que se ha completado el tiempo de exposición a la enzima , la celulosa puede entonces inactivarse a través de exposición al calor, como ejemplo, evitando así que ocurra una mayor degradación del a CMC. La enzima puede retirarse del interior de la solución modificada de CMC utilizada para producción de la pel ícula y/o cápsula. El rango de peso molecular buscado para los materiales de CMC modificada se transfiere a una medida de viscosidad para las soluciones utilizadas para producción última de las pel ículas objetivo, típicamente dentro del rango de 1 0,000 mPas a 45,000 mPas. Se ha descubierto además que dicha medición de viscosidad parece contribuir a la efectividad global de las pel ículas y/o cápsulas formadas, en combinación con el grado de sustitución de los materiales iniciales de CMC mismos. Por esta razón, se ha determinado que dichas propiedades de peso molecular y viscosidad son críticas para el éxito de la invención , al menos cuando el único componente formador de la solución de la pel ícula es un material de CMC modificado. Como ya se mencionó, un resultado sorpresivo de la presente invención es que el CMC modificados puede utilizarse como un solo componente de formado de película. La mayoría de las pel ículas comercialmente disponibles requieren de la utilización de combinaciones de diferentes pol ímeros para obtener las propiedades de pel ícula deseadas; sin determinó sorprendentemente que los pol ímeros modificados de CMC utilizados en esta invención son suficientes por si mismos para lograr esos resultados. La capacidad de formar una pel ícula y/o cápsula que cumpla o supere las características físicas antes mencionadas, así como que pueda superar cierta exposición a la sal y humedad relativa sin afectar de forma apreciable la estabilidad dimensional y la utilizad del producto final fue inesperada. Si se desea, sin embargo, es posible incluir otros hidrocoloides, biogomas y/o éteres de celulosa para proporcionar aumentos en protección contra la sal y/o humedad , o para proporcionar un aumento de viscosidad dentro de las formulaciones de pel ícula y/o cápsula , o para proporcionar formación de gel para los mismos tipos de formulaciones, y/o sería posible incluir además un plastificante con la finalidad de incrementar la flexibilidad de la película o proporcionar aumentos en estabilidad dimensional y otras características físicas de la pel ícula y/o cápsula. Dicho pol ímero de CMC de peso molecular modificado muestra excelente compatibilidad con otros polímeros posibles, y por lo tanto su presencia opcional no deberá resultar problemática. Otros tipos de aditivos poliméricos opcionales que pueden utilizarse en las películas y/o cápsulas de la invención , nuevamente de forma adicional a los materiales de CMC modificada incluyen , pero no se limitan a ellos, aditivos de viscosidad no gelificantes seleccionados de entre el grupo formado por éteres de celulosa, tales como la metílcelulosa, carboximetilcelulosa (no modificada), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de estos; biogomas como la goma xantana, goma diután , goma ramsán , goma welan, goma gelán y mezclas de estas; e hidrocoloides tales como carragenina, pectina, goma arábiga, guar, goma garrofín, goma tragacanto, goma tara, alginato de sodio, goma acacia, pululán , pustulán, escleroglucán y mezclas de estas; y cualquier combinación de mezclas de dichos tipos de hidrocoloides. Más aun , otras actividades que imparten características de formación de gel a las formulaciones modificadas de CMC incluyen , pero no se limitan a aditivos para formación de gel seleccionados del grupo que consiste en goma gelán (formas de acilo altas y bajas), carragenina (tipos kappa e iota), goma xantana/goma garrofín, alginato de sodio, curdlan, MHPC, pectina y cualquier combinación o mezcla de ellas. Los aditivos poliméricos opcionales pueden encontrarse presentes en cantidades de 0.05 a 50% por peso de la totalidad de la película y/o cápsula. Un beneficio de utilizar la CMC modificada, particularmente, ya sea sola o en combinación con esos otros tipos de hidrocoloides y/o biogomas, es que la viscosidad reducida mostrada permite introducir mayores cantidades a las acostumbradas de los CMC modificados en la solución formadora de la pel ícula. Como ya se mencionó, esto permite una reducción en la cantidad de agua necesaria para producir una composición adecuada de formación de pel ícula, y reduce drásticamente el tiempo requerido para la evaporación del agua. Más aun, la solución formadora de pel ícula puede mezclarse fácilmente bajo niveles de energía relativamente bajos, de modo que sea posible producir una pel ícula con una solución dispersada adecuadamente. Los materiales de CMC modificada se encuentran presentes en largas cadenas, y no como glóbulos coloidales de CMC; por esta razón, es posible evitar grumos dañinos en la solución formadora de la pel ícula a los niveles bajos de energ ía para mezclado antes mencionados. Las soluciones formadoras de película adecuadas, por lo tanto, incluirán de aproximadamente 1 0 a aproximadamente 50% del CMC modificado, de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% por peso de agua, y opcionalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 1 2.5% por peso de un plastificante. El ingrediente activo también se incorpora a la solución formadora de pel ícula, y se mezcla concienzudamente para realizar la adecuada dispersión en la última pel ícula . Dicho aditivo puede encontrarse presente en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 70% por peso de la totalidad de la composición . Además de los agentes formadores de pel ícula modificados esencialmente de CMC, la solución puede además incluir otros agentes formadores de película adicionales diferentes de los hidrocoloides, éteres de celulosa y/o biogomas antes mencionadas, tales como, pero no limitándose a polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, alginato de sodio, polietilenglicol , ácido poliacrílico, copol ímero de metilmetacrilato, pol ímero de carboxivinilo, almidón , amilosa, almidón alto en amilosa, almidón hidroxipropilado alto en amilosa, dextrina, quitrina, chitosán, leván , elsinán , colágeno, gelatina, zeína, gluteno, aislado de proteína de sodio, aislado de proteína de suero de leche, caseína y mezclas de estos. Las composiciones de la presente invención también incluyen una cantidad segura y efectiva de agente plastificante para mejorar la flexibilidad y reducir la fragilidad de la composición de pel ícula comestible. Los agentes plastificantes adecuados de la presente invención incluyen, pero no se limitan a polioles (como el sorbitol ; glicerina, polietilenglicol ; propilenglicol ; monoglicérido acetilado; hidrolisados de almidón hidrogenado; jarabes de maíz y derivados de estos; xilitol , monoésteres de glicerol con ácidos grasos; triacetina; diacetina y monoacetina) y mezclas de estos. En una modalidad el agente plastificante de la presente invención es glicerol . Las composiciones de la presente invención pueden contener también una cantidad segura y efectiva de un aditivo seleccionado de entre un grupo que consiste en un agente saborizante, un agente antimicrobiano, un agente de cuidado bucal y/o farmacéutico, un surfactante, un edulcorante, un nutriente (como una vitamina o mineral) y cualquier combinación de estos. Los agentes saborizantes adecuados incluyen cualquier saborizante de alimentos bien conocido (de los cuales existe una amplia variedad de donde elegir) incluyendo, sin limitación , ejemplos tales como el aceite de gaulteria, aceite de menta , aceite de hierbabuena, aceite de clavo, mentol, eucaliptol , limón , naranja, canela, vainilla y similares, y mezclas de estos. En otra modalidad , con la finalidad de estabilizar el sabor, las composiciones pueden opcionalmente incluir un aceite vegetal. La invención presente puede incluir opcionalmente una cantidad efectiva y segura de un agente activo de cuidado bucal y/o un agente activo farmacéutico. El agente de cuidado oral adecuado para su uso se selecciona del grupo que consiste en agentes anticálculos, fuente de ion de fluoruro, agentes antimicrobianos, agentes de des-sensibilización dental , agentes anestésicos, agentes antimicóticos, agentes antiinflamatorios, antagonistas selectivos de H-2, agentes anticaries, nutrientes y mezclas de estos. El agente activo de cuidado bucal preferiblemente contiene un ingrediente activo a un nivel en el cual al uso dirigido, el beneficio buscado por el usuario se promueve sin detrimento a la superficie oral a la que se aplica. Los ejemplos de "condiciones orales" que atienden estos ingredientes activos incluyen, sin limitarse a ellos, cambios de apariencia y estructurales a los dientes, blanqueamiento , eliminación de manchas, eliminación de placa, eliminación de sarro, tratamiento y prevención de caries, encías inflamadas o sangrantes, heridas en mucosas, lesiones, úlceras, úlceras aftosas, herpes labiales, abscesos en dientes y eliminación de mal olor bucal resultante de las condiciones antes mencionadas y de otras causas tales como proliferación microbiana. Los ingredientes activos de cuidado bucal adecuados incluyen cualquier material que sea generalmente considerado como seguro para su uso en la cavidad bucal y que proporcione cambios a la apariencia global y/o salud de la cavidad bucal . El nivel de la sustancia de cuidado bucal en las composiciones de la presente invención, a menos que se indique específicamente lo contrario, generalmente es de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 50% , preferiblemente de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20% , más preferiblemente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1 0% , e idealmente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 7% por peso de la composición seca de película. El agente anticaries puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en xilitol, fuente de ión fluoruro y mezclas de estos. La fuente de ión fluoruro proporciona un ión libre de fluoruro durante el uso de la composición. En una modalidad, el agente activo de cuidado oral es una fuente de ión fluoruro , seleccionado de entre el grupo que incluye fluoruro de sodio, fluoruro de estaño, fluoruro de indio, fluoruros orgánicos como pueden ser los fluoruros de amina y los monofluorofosfatos de sodio. El fluoruro de sodio es el ión fluoruro en otra modalidad . En una modalidad , el agente anticálculo se selecciona del grupo que incluye polifosfatos y sales de estos; difosfonatos y sales de estos; y mezclas de estos. En otra modalidad , el agente anticálculo se selecciona de entre un grupo que incluye pirofosfato, polifosfato y mezclas de estos. El agente anticálculo es un polifosfato, que debe entenderse como un compuesto que consiste en dos o más moléculas de fosfato acomodadas principalmente en una configuración lineal , aunque algunos derivados cíclicos pueden estar presentes. Los iones de carga contraria para estos fosfatos pueden ser de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio, alcanolamonio de 2 a 6 átomos de carbono y mezclas de sales. Los polifosfatos se emplean generalmente como sus sales de metales alcalinos total o parcialmente neutralizadas solubles en agua, tales como las sales de potasio, sodio, amonio y mezclas de estos. Las sales inorgánicas de polifosfato incluyen tripolifosfatos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), tetrapolifosfato, diácido de metal dialquílico (por ejemplo, sodio), monoácido de metal trialquílico (por ejemplo, trisodio), fosfato de potasio hidrogenado, fosfato de sodio hidrogenado y hexametafosfato de metal alcalino (por ejemplo, sodio), y mezclas de estos. Los polifosfatos más grandes que el tetrapolifosfato generalmente ocurren como materiales vidriosos amorfos. En una modalidad los polifosfatos son aquellos fabricados por FMC Corporation , comercialmente conocidos como Sodaphos, Hexaphos y Glass H y mezclas de estos. Las sales de pirofosfato pueden utilizarse en una forma similar a la de los polifosfatos antes mencionados. Estos incluirían pirofosfatos de metales alcalinos, di-, tri- y monopotasio o pirofosfatos de sodio, sales de pirofosfato de metales dialcalinos, sales de pirofosfato de metales tetraalcalinos y mezclas de estos. Más específicamente, estos podrían ser, en forma no limitante, el pirofosfato de trisodio, pirofosfato de disodio dihidrogenado, pirofosfato de dipotasio, pirofosfato de tetrasodio, pirofosfato de tetrapotasio y mezclas de estos. Los agentes opcionales a utilizarse en lugar de, o en combinación con la sal de pirofosfato incluyen tales materiales conocidos como pol ímeros amónicos sintéticos, incluyendo poliacrilatos y copol ímeros de anhídrido maléico o de ácido y éter metilbinílico (por ejemplo, Gantrez), como se describe, por ejemplo en la patente estadounidense número 4,627,977, otorgada a Gaffar et al. , cuyo contenido se incorpora aquí en su totalidad mediante referencia; al igual que, por ejemplo, el ácido sulfónico de poliaminopropano (AM PS), trihidrato de citrato de zinc, polifosfatos (por ejemplo, tripolifosfato; hexametafosfato), difosfonatos (por ejemplo, EHDP; AHP), polipéptidos (como los ácidos poliaspártico y poliglutámico), y mezclas de estos. Los agentes antimicrobianos que combaten la placa pueden encontrarse también opcionalmente presentes en las composiciones de la invención. Dichos agentes pueden incluir, pero no se limitan a triclosán , 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol , clorexidina, alexidina, hexetidina, sanguinarina, cloruro de benzalconio, salicilanilida, bromuro de domifén , cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de tetradecilpiridinio (TPC), cloruro de N-tetradecil-4-etilpiridinio (TDEPC), octenidina, delmopinol , octapinol y otros derivados de piperidina; cantidades antimicrobianas efectivas de aceites esenciales y combinaciones de estos, por ejemplo , cítrico, de geranio y combinaciones de mentol, eucaliptol , timol y metilsalicilato;
metales antimicrobiales y sales de estos, por ejemplo aquellos que proporcionan iones de zinc, iones de estaño, iones de cobre y/o mezclas de estos; bisdiguanidas o fenólicos; antibióticos tales como augmentina, amoxicilina, tetraciclina , doxicilina, minociclina y metronidazol ; y análogos y sales de los agentes antimicrobianos que combaten la placa antes mencionados; antimicóticos tales como los que se utilizan para el tratamiento de Cándida albicans. Los agentes antiinflamatorios pueden encontrarse también presentes en las composiciones orales de la presente invención . Dichos agentes pueden incluir, pero no se limitan a agentes antiinflamatorios no esteroidales como la aspirina, cetorolac, flurbiprofeno sódico, ibuprofeno, acetaminofén, diflunisal , fenoprofeno cálcico, naproxeno, idometacina , cetoprofeno, tolmetina sódica, piroxicam y ácido meclofenámico, inhibidores de COX-2 tales como valdecoxib, celecoxib y rofecoxib y mezclas de estos. La presente invención puede incluir también una cantidad efectiva y segura de un antagonista selectivo de H-2, como puede ser, pero sin limitarse a ellos, cimetidina, etintidina , ranitidina, tiotidina, lupitidina, donetidina, famotidina, roxatidina, pifatidina, lamtidina, zaltidina, nizatidina, mifentidina, ramixotidina, loxtidina, bisfentidina, sufotidina, ebrotidina e impromidina. Los nutrientes incluyen vitaminas, minerales complementos nutricionales orales, complementos nutricionales entérales y mezclas de estos. Los minerales que pueden incluirse con las composiciones de la presente invención incluyen calcio, fósforo, fluoruro, zinc, manganeso, potasio y mezclas de estos. Las vitaminas pueden incluirse con minerales o utilizarse por separado. Las vitaminas incluyen vitaminas C y D, tiamina, riboflavina, calcio, pantotenato, niacina, ácido fólico, nicotinamida, piridoxina, cianocobalamina, ácido paraaminobenzóico, bioflavonoides y mezclas de estos. Los complementos nutricionales orales incluyen aminoácidos, lipotrópicos, aceite de pescado y mezclas de estos. Los aminoácidos incluyen , sin limitarse a ellos, L-Triptófano, L-Lisina, Metionina , Treonina, Levocarnitina o L-carnitina y mezclas de estos. Los lipotrópicos incluyen, pero no se limitan a colina, inositol , betaina , ácido linoléico, ácido linolénico y mezclas de estos. El aceite de pescado contiene grandes cantidades de ácidos grasos poliinsaturados Omega-3, ácido eicosapentanóico y ácido docosahexaenóico. Los antioxidantes que pueden incluirse en la composición o sustancia para cuidado bucal de la presente invención incluyen , pero no se limitan a Vitamina E, ácido ascórbico, ácido úrico, carotenoides, Vitamina A, flavonoides y polifenoles, antioxidantes herbales, melatonina, aminoíndoles, ácidos lipóicos y mezclas de estos. Los complementos nutricionales entérales incluyen, pero no se limitan a productos de proteína, pol ímeros de glucosa, aceite de maíz, aceite de cártamo y triglicéridos de cadena media. Los agentes contra el dolor o dessensibilizadores, y los agentes anestésicos pueden estar presentes también en las composiciones o sustancias para cuidado oral de la presente invención . Dichos agentes pueden incluir, pero no se limitan a cloruro de estroncio, nitrato de potasio, hierbas naturales tales como la nuez de la india, asarum , cubebina, galanga, escutelaria, Liangmianzhen , Baizhi , etc. El agente activo farmacéutico que se utiliza en la presente invención se selecciona del grupo que incluye sedantes, hipnóticos, antibióticos, antitusivos, antihistamínicos, antihistamínicos no sedantes, descongestionantes, expectorantes, mucol íticos, antidiarréicos, analgésicos, antipiréticos, inhibidores de bomba de protones, estimulantes generales no selectivos del CNS, fármacos que modifican selectivamente la función del CNS, fármacos contra el mal de Parkinson, analgésicos-narcóticos, fármacos psicofarmacológicos, laxantes, dimenhidrinatos y mezclas de estos. Los agentes activos farmacéuticos preferidos que son adecuados para utilizarse como un ingrediente activo en la presente invención incluyen antitusivos, antihistam ínicos, antihistamínicos no sedantes, descongestionantes, expectorantes, mucol íticos, analgésicos-antipiréticos, agentes antünflamatorios, antidiarréicos y mezclas de estos. Los agentes tensoactivos adecuados son aquellos que son razonablemente estables e incluyen detergentes no iónicos, aniónicos, anfotéricos, catiónicos, de ión híbrido, sintéticos y mezclas de estos. Las composiciones presentes pueden incluir opcionalmente agentes edulcorantes, incluyendo sucralosa, sucrosa, glucosa, sacarina, dextrosa, levulosa, lactosa, manitol , sorbitol , fructosa , maltosa , xilitol , sales de sacarina, taumatina, aspartame, D-triptófano, dihidrochalconas, acesulfame y sales de ciclamato, especialmente ciclamato de sodio y sacarina sódica , y mezclas de estas. Se puede utilizar también agentes enfriadores, generadores de saliva, calentadores y adormecedores como ingredientes opcionales en composiciones de la presente invención. Modalidades preferidas de la invención Las composiciones de pel ícula utilizadas de acuerdo con la presente invención están formadas por procesos convencionales en la materia, por ejemplo, en la industria papelera y/o la industria de fabricación de películas. Generalmente, los componentes separados de la película se mezclan en un tanque mezclador hasta que se logra una mezcla homogénea. A partir de ahí, las películas pueden fraguarse a un espesor aceptable, en un sustrato adecuado. Los ejemplos de dichos sustratos incluyen Mylar, bandas de acero inoxidable de movimiento continuo (entrando eventualmente a la sección del secador), papel de liberación y similares. Entonces se secan las mallas, por ejemplo, en un horno de aire forzado. La temperatura del aire de secado y la duración del tiempo de secado depende de la naturaleza del solvente utilizado, como se reconoce en la materia . La mayoría de las películas contempladas en la invención , sin embargo, son secadas a una temperatura preferida entre aproximadamente 25° (es decir, temperatura ambiente), y 140° C (con una temperatura menor preferida para reducir los costos), por una duración de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 60 minutos, en otra modalidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 minutos. El secado de estas pel ículas deberá llevarse a cabo en una forma en que los gradientes de humedad sean minimizados en la pel ícula. Dichos gradientes vienen del secado rápido, y llevan a enroscamientos y falta de estabilidad dimensional . Cuando se les seca apropiadamente, las pel ículas tendrán una actividad final de agua de 0.5 (+/- 0.25) de modo que no tomen o pierdan una cantidad importante de agua cuando se les exponga a condiciones ambientales normales. El contenido de humedad variará dependiendo de la composición de la pel ícula, de su actividad de agua en vez de su contenido de agua , que es el parámetro a controlar. Las películas con un bajo contenido de agua pueden secarse hasta en 30 minutos a 40° C. La temperatura óptima de la pel ícula durante el secado es generalmente inferior a los 65° C. Pueden utilizarse temperaturas superiores a esta, especialmente si la película es secada simultáneamente de la parte superior al a inferior. Esto puede lograrse utilizando una banda metálica calentada de la parte inferior, y calentamiento infrarrojo indirecto desde la parte superior. Las técnicas de microondas y otras novedosas tecnologías de secado pueden también utilizarse exitosamente. Después de salir de la sección de secado de la banda de fraguado, la película puede enrollarse en una bobina para almacenarse bajo condiciones sanitarias. La pel ícula puede cortarse en rollos de 2.54 cm (2 pulgadas) (u otra dimensión deseada) y luego apilarse y subsecuentemente empacarse individualmente. La extrusión es también un método posible de fabricación de película . Los particulares mecánicos del proceso de extrusión , por ejemplo, el equipo específico utilizado, la fuerza de extrusión , la forma y temperatura del orificio, se consideran dentro de la materia, y pueden variarse en cualquier forma conocida para lograr las características físicas de las películas descritas aquí. Las películas de la presente invención generalmente se encuentran entre aproximadamente 0.025 mm y aproximadamente 0.25 mm (aproximadamente 1 a aproximadamente 1 0 mils), en otra modalidad , son de aproximadamente 0.03 mm y aproximadamente 0.064 mm (aproximadamente 1 .2 a aproximadamente 2-5 mils) de espesor. Un ancho conveniente para dichas pel ículas es de aproximadamente 1 .90 cm a 2.54 cm (0.75 a 1 pulgadas), aunque el ancho de la pel ícula no es particularmente crítico para la práctica de la invención. La película puede producirse en cualquier largo . Sin embargo, ante el hecho de que las nuevas formas de dosis producidas de acuerdo con la invención son adecuadas para fabricación de alta velocidad , las películas deberán prepararse en grandes cantidades, por ejemplo, 4,572 metros ( 1 5,000 pies) que pueden almacenarse, por ejemplo, en carretes o bobinas. De igual manera, las cápsulas hechas de estas pel ículas pueden producirse a través de procedimientos típicos de fabricación de cápsulas, utilizando las mismas soluciones básicas que en los métodos de fabricación de películas. La CMC modificada requerida puede aplicarse en cápsulas duras (de dos piezas) y/o suaves (de una pieza). El término "cápsulas duras" connota que dichos materiales deberán retener su forma desde el tiempo de manufactura hasta ser llenadas y finalmente hasta que sean ingeridas para su uso. Las "cápsulas blandas", sin embargo, presentan una coraza suave solamente en el momento en que son formadas y llenadas. Las cápsulas de una pieza se venden generalmente como productos formulados, mientras las cápsulas duras generalmente se fabrican vacías y se llenan después. La gelatina ha sido tradicionalmente el material de elección dentro de la industria de las cápsulas. La gelatina exhibe un número de propiedades que hacen a dicho material un candidato adecuado para fabricación de cápsulas, incluyendo buenas propiedades para el formado de pel ículas (fuerza y flexibilidad , principalmente), buena solubilidad en fluidos biológicos a temperatura corporal normal , baja viscosidad a 50° C en altas concentraciones de sólidos, y un estado de gel a bajas temperaturas. De igual manera, la metilhidropropilcelulosa recientemente se ha vuelto popular en la industria de cápsulas para las mismas razones básicas. Las cápsulas blandas que contienen gelatina se hacen pasando dos hojas flexibles de solución de gelatina gelificada y plastificada entre un par de cilindros rotatorios. Las hojas de gelatina se pasan por encima, y se sellan juntas por medio de presión mecánica y calor. Las películas se sellan a la mitad antes de iniciar el proceso de llenado. Los cilindros cuentan con cavidades en sus superficies, y la hoja de gelatina es formada por medio de presión del material de relleno al ser bombeado entre los cilindros. Después de este paso, las cápsulas resultantes se secan . Como ya se mencionó, la solución de gelatina requiere de una cantidad significativa de plastificante para formar las hojas flexibles necesarias para la introducción dentro del proceso de producción de cápsulas. Las cápsulas duras que contienen gelatina se fabrican sumergiendo pernos de acero inoxidable de moldeado en "frió" a una temperatura de 22° C en una solución de gelatina al 30-40% que se encuentre a 50-60° C. Los pernos levantarán la gelatina objetivo debido a la gelificación mientras que el exceso se cae. La viscosidad de la solución de gelatina determina la cantidad levantada por los moldes durante la formación del a cápsula. Las barras de los pernos se rotan entonces para facilitar la distribución de la gelatina tan uniformemente como sea posible por encima de la superficie de moldeo del sujeto. Como antes, el último paso es el paso de secado.
Las cápsulas duras que contienen M HCP están hechas sobre pernos de molde más pequeños para permitir la fabricación de cápsulas con pamallas más delgadas. Esto se requiere para darles suficiente fuerza para llenar y retener las mismas dimensiones externas que la cápsula de gelatina. Se utilizan dos métodos. Uno es utilizar la gelación térmica de H PMC. La otra es utilizar un agente gelificante (por ejemplo, carragenina o goma gelán) y un promotor de gelación .
Dado que las cápsulas de CMC modificadas de la invención no exhiben el comportamiento de gelación térmica que muestran el M HPC o la gelatina, típicamente deberá añadirse un agente gelificante. En el caso de cápsulas blandas, se requiere que se forme una hoja húmeda junto con el CMC modificado, que será mecánicamente deformable. Cuando se aplica como cápsulas duras, el agente gelificante necesitará obtener suficiente gelación de superficie en los pines de molde, levantando así suficiente material modificado de CMC para formar la dimensión requerida para la cápsula (uniforme). El agente gelificante no deberá incluir las propiedades de formación de películas de CMC modificado, ni ocasionar un aumento de viscosidad demasiado grande en la solución. Las películas para cápsula finales que contienen CMC modificada deberán tener una fortaleza adecuada. Más aún, las cápsulas deberán ser fácilmente solubles en fluidos biológicos a temperatura corporal. Un ejemplo donde el CMC modificados puede utilizarse para formar cápsulas sería en combinación con goma gelán. La versión de bajo acilo de este producto tiene una temperatura de fraguado de aproximadamente 40° C (dentro del mismo rango que la gelatina). Sin embargo, la goma gelán es de fortaleza de gel más alta que las gelatinas comúnmente utilizadas, y por esta razón, solo puede utilizarse una baja concentración . Los niveles más altos dan como resultado soluciones solo de goma gelán, que son demasiadas espesas y viscosas para procesarse. Utilizar la CMC modificada en conjunto con la goma gelán permite a la CMC funcionar como formadora de película y la goma gelán para fraguar térmicamente y formar la cápsula en una forma similar a la gelatina. Otros hidrocoloides gelificantes pueden funcionar en la misma forma, con el único requisito de tener un mecanismo de gel fácilmente activable. Los expertos en la materia de los hidrocoloides están familiarizados con la gelación térmica de las gomas de xahthan y frijoles de langosta, o con el mecanismo de gelación de cápsulas de alginato de sodio, y dichas posibles alternativas son , por lo tanto, ejemplos limitantes de hidrocoloides gelificantes potenciales para este propósito. Una amplia gama de hidrocoloides gelificantes pueden utilizarse en conjunto con la CMC modificada cuando se compruebe que las propiedades de formado de pel ículas de la CMC modificada pueden empatarse de forma efectiva con las propiedades de formación de gel del segundo sistema de hidrocoloides. Por esta razón , existe una amplia gama de posibilidades con respecto de formulaciones únicas de cápsulas en combinación con los materiales de CMC modificada de la invención. Dichos enfoques (utilizando un sistema de formación por gel con algún otro material de baja viscosidad) se han utilizado antes, pero estos sistemas no toman ventaja de las propiedades de formación de pel ículas de la CMC modificada descritas en la presente invención . Dado que una cápsula es un caso especial de formación de película, el uso de CMC modificada de peso molecular reducido proporciona una importante mejora en comparación con cápsulas previamente producidas con hidrocoloides gelificantes en combinación con "llenadores" simples (como la maltodextrosa). En esta situación, entonces, esta invención se refiere, como una modalidad posible, a la instancia sobre la cual el hidrocoloide no gelificante juega un papel importante como formador de película para la formación de la cápsula. El proceso seguido para la producción de materiales de CMC modificados de la invención y pel ículas y/o cápsulas hechas a partir de ellos, se describe a continuación. Producción de CMC modificada Inicialmente, las muestras de diferentes materiales de CMC se modificaron a diferentes niveles de pesos moleculares con la finalidad de proporcionar materiales para la producción última de películas. En cada instancia, el método de degradación básica se preformó preferiblemente de forma enzimática, y se siguieron los pasos básicos de: se colocó agua de la llave en un barril que fue colocado en un baño de agua a 50° C. A partir de una celulosa de grado alimenticio (Econase CE de enzimas AB) y se añadió al agua o Tricoderma reesei, 0.1 -1 % (porcentaje de peso en base de CMC seca) (exhibiendo un pH de 5.8 ajustado por una solución de ácido fosfórico al 21 % ). Mientras se mezclaba, se añadió CMC de CPKelco (los tipos diferentes se mencionan en la Tabla 1 , a continuación) lentamente por un periodo de tiempo de una hora, a una concentración de 20% en agua. El pH fue entonces ajustado nuevamente a 5.8, utilizando la misma solución de ácido fosfórico . La reacción fue llevada a cabo a 50° C mezclando por 1 6 horas, y eventualmente fue detenida mediante la desactivación de la enzima en un autoclave a 121 ° C por una hora. Las soluciones resultantes de CMC modificada se secaron mediante secado por congelación o secado por rociado. Tabla 1 Características de CMC modificadas Material inicial CMC CMC Mod. CMC Mod. Cant. enzima (% b/p)
§L Nombre comercial Grado de sust. Peso mol. 1 CEKOL® 30000A 0.91 7200 1.0% 2 CEKOL 30000A 0.91 21800 0.1% 3 CEKOL 2000S 1.26 21200 1.0% 4 CEKOL 2000S 1.26 50500 0.1% 5 CEKOL 50000 0.60 28000 0.1% 6 CEKOL 30000 0.92 19600 0.1%
2. Preparación de la solución (velocidad de disolución de hidrocoloide) Una importante cualidad de las películas es lo rápido que se disuelven o dispersan. Con el fin de comparar la CMC modificada con otros hidrocoloides, se comparó la solubilidad que puede aplicarse para películas moldeadas sin añadir plastificantes u otros ingredientes. Las soluciones se prepararon en agua de la llave estandarizada ( 1 g NaCI + 0.21 9 g de CaCI2.6H20 en un litro de agua desmineralizada). Se monitoreo el par de torsión mediante un sistema I KA Viscoklick sujeto a un agitador superior. En el momento en que el hidrocoloide se encuentra en solución, el par de torsión se vuelve constante (viscosidad constante). El tiempo hasta el par de torsión constante se toma como tiempo de solubilidad . La tabla muestra al hidrocoloide, la concentración de la solución preparada y el tiempo de solubilidad . La concentración dividida entre el tiempo de solubilidad es una medición de qué tanto hidrocoloide puede disolverse por unidad de tiempo. Esto muestra que la cantidad de CMC modificados que puede disolverse por unidad de tiempo es mucho más alta que la de la mayoría de los demás hidrocoloides, como lo es también la cantidad total de CMC modificados que puede disolverse. Por lo tanto, se cree que dichos materiales de CMC modificados proporcionarían excelentes componentes de pel ícula de rápida disolución . Es importante señalar que, aunque la muestra Methocel ® E5 muestra excelentes razones de disolución , las pel ículas preparadas con este material muestran características de adhesión excesiva, y por lo tanto, en realidad dichas pel ículas exhibirían una disolución mucho más lenta en la práctica, que la que tendrían las películas de CMC modificada. Como ya se mencionó, los materiales de CMC modificada mostraron mucho mejores propiedades de baja adhesión, y por lo tanto, en ia práctica, proporcionaron capacidades de una mucho mejor disolución rápida que los materiales de hidroxipropilmetilcelulosa. La Tabla 2 siguiente muestra los resultados comparativos de solubilidad de CMC modificada y otros hidrocoloides: Tabla 2 Comparaciones de solubilidad de CMC modificados con otros
Así, los tipos de CMC modificada mostraron excelentes tiempos de solubilidad y una alta concentración de la CMC modificada puede prepararse en comparación con los otros hidrocoloides analizados. Producción de película de CMC modificada Los materiales de CMC modificada de la Tabla 1 , arriba, se utilizaron después para formar pel ículas de acuerdo con el siguiente método: La CMC modificada se pesó y se disolvió en agua de la llave. Después de que la CMC modificada se disolvió por completo, se pesó y añadió el glicerol a la solución de CMC modificada disuelta , (preferida; podría ser premezclada también) Se retiraron las burbujas de aire de la solución resultante por medio de centrifugado o vacío. Esa solución fue entonces fraguada utilizando una barra de arrastre sobre una hoja plástica, en capas delgadas. Luego se secaron las capas a temperatura ambiente para formar películas que tuvieran espesores entre 20 y 500 µ?? . La Tabla 3, a continuación , . indica las diferentes películas producidas con un plastificante (en este ejemplo, glicerol) contra razón de CMC modificada. Nótese que la solución restante utilizada para formar las películas fue agua de la llave (por esto, si 50% es CMC, y la razón plastificante:CMC es de 1 : 10, entonces el 5% de la solución era plastificante, y el 45% era el agua de la llave, por ejemplo ). Además, si no se añadió plastificante, se utilizó el término "ninguno", y por lo tanto el resto de la solución productora de película fue agua de la llave. Además, el ejemplo de película ( 1 8) incluyó 6% (razón CMC:CMC modificada ~ 1 :6) de CMC no modificada (CEKOL® 30) en combinación con el tipo modificado ya mencionado, y por lo tanto, la cantidad de agua de la llave se ajustó adecuadamente. Más aún , el ejemplo de película (23) incluyó 1 % de pectina GEN U® X-934-04) en combinación con el tipo modificado antes mencionado, con 22.8 g de agua. Por último, la anotación de G después de la razón plastificante:CMC denota glicerol como plastificante, mientras que la anotación de S denota la utilización de sorbitol. Tabla 3. Películas producidas de materiales CMC modificados. Ej. Película Ej. CMC N° de la Tabla 1 Proporción Espesor N° (%) Plastificante: CMC (mm)
1 1 (50%) 1:10 G 0.087
2 2 (35%) 1:10 G 0.088
3 1 (45%) V.3 G 0.057
4 2 (35%) 1 :3 G 0.081
5 2 (35%) Ninguna 0.076
6 3 (38.7%) Ninguna 0.081
7 3 (40%) 1:10 G 0.032
8 3 (40%) 1:10 G 0.143
9 3 (40%) 1:10 G 0.341
10 4 (40%) 1:10 G 0.061
11 4 (40%) 1:10 G 0.195
12 4 (40%) 1:10 G 0.454
13 2 (40%) 1:10 G 0.032
14 2 (40%) 1:10 G 0.080 15 2 (40%) 1:10 G 0.144
16 2 (40%) 1:10 G 0.459
17 2 (40%) 1:10 S 0.094
18 6 (35%) Ninguna 0.086
19 6 (35%) Ninguna 0.068
20 4 (35%) 1:10 G 0.088
21 3 (38%) 1:10 G 0.073
22 3 (40%) 1:10 S 0.070
23 1 (40%) 1 :3 G 0.087
Las pel ículas resultantes se analizaron entonces en diversas características; como se detalla a continuación. Nótese que no todas las películas producidas dentro de la Tabla 3 arriba fueron analizadas utilizando cada método mencionado a continuación . 4. Análisis de las películas i) Flexibilidad Los ejemplos de películas 1 -4 de la Tabla 3 se sometieron a prueba para determinar su flexibilidad . Las películas producidas por este método se doblaron hacia atrás a todo lo largo (doblado de prendedor) para averiguar su punto de rompimiento. Si la pel ícula exhibió cuarteaduras cuando se dobló de tal forma , se consideró una falla. Los ejemplos de película números 2-4 no mostraron cuarteaduras. El Ejemplo de Película 1 mostró gran fragilidad . Los ejemplos 3 y 4 mostraron mayor flexibilidad global , pero debido al alto contenido de plastificante, las pel ículas resultaron pegajosas.
Por esta razón, en términos de peso molecular, al menos, mientras más alto el peso molecular, junto con menores cantidades de plastificante, proporcionaron excelentes resultados de flexibilidad sin mostrar pegajosidad. Adicionalmente, el grafo de sustitución se consideró como una influencia potencial sobre la flexibilidad de las pel ículas de la invención . Los ejemplos de película número (5) y (6) se probaron entonces para detectar cuarteaduras después del secado, y conocer su capacidad para doblarse como ya se mencionó. El ejemplo de película (6) fue el mejor de los dos, con el ejemplo de pel ícula número (5) mostrando algunas cuarteaduras. Es evidente a partir de los resultados que un DS más alto permite la creación de una pel ícula de mayor flexibilidad . Por último, los ejemplos de películas número (1 8) y ( 1 9) (la ( 1 8) incluye nuevamente CMC no modificado) se sometieron a prueba para determinar su flexibilidad . El número ( 1 8) fue mejor en términos de poca presencia de cuarteaduras, pero el ( 1 9) fue efectivo a un grado más bajo al doblarse. ii) Disolución de la película Las pel ículas se cortaron en pedacitos y se colocaron en marcos dia (de 24 X 35 mm). Los marcos dia, que contenían las películas se colocaron dentro de un baño de agua con una temperatura de 37° C. El agua fue gentilmente mezclada y se midió el tiempo de disolución de las películas en términos de monitoreo por observación visual . La Tabla 4 (siguiente) muestra los tiempos de disolución (promedio de dos mediciones separadas) y toma en cuenta las diferencias en peso molecular, grado de sustitución y espesor de la pel ícula como factores en la disolución de la película para películas de CMC modificadas de la Invención. Tabla 4 Infl uencia de DS y PM sobre el tiempo de dilución de películas CMC modificadas
Los resultados muestran que la velocidad de disolución aumenta claramente cuando se aumenta el espesor de la pel ícula , un aumento en el peso molecular tiene como resultado un aumento en tiempo de disolución, y un DS menor tiene como resultado un aumento en tiempo de disolución . Por esta razón , se determinó que los tres factores tienen algún grado de influencia sobre la razón de disolución de la pel ícula. Por último, se hicieron también otras comparaciones entre pel ículas de CMC modificadas e hidrocoloides típicos utilizados para hacer pel ículas. La Tabla 5 (Siguiente) proporciona estas medidas. El espesor de las pel ículas también se incluye en la tabla , porque el espesor tiene una clara influencia (las películas más gruesas resultan en un tiempo de disolución mayor). Los resultados muestran claramente que el pullulan y las pel ículas de hidroxipropilmetilcelulosa se disuelven mucho más lento que las muestras de CMC modificada. Es necesario señalar que una pel ícula que contenga solamente pullulan como hidrocoloide se adhiere a la hoja en la que se ha fraguado. Dicha película con espesor regular no puede retirarse de la hoja. Las películas de pectina también se disuelven más lentamente que las películas de CMC modificada, especialmente cuando se toma en cuenta el espesor de la película. Tabla 5 Tiempo de dilución de películas de CMC modificadas comparadas con otros hidrocoloides Proporción plastificante Espesor Tiempo de Hidrocoloide h i drocol oide/g li cerol (mm) disolución (seg)
Ejemplo N° 4 de la Tabla 1; 10:1 0.061 12 DS 1.26; PM 50,500 Ejemplo N° 2 de la Tabla 1; 10:1 0.080 6
DS 0.91; PM 21 ,800 CMC (CPKelco, Cekol®30) 10:1 0.046 9
CMC radiado [Cekol radiado 10:1 0.096 40 30 (27kGy)] Pectina (CPKelco X-939-04®) 10:1 0.023 14
Pectina D de endurecimiento 10:1 0.018 14 lento-Z® (CPKelco) Hidroxipropil metil celulosa 10:1 0.050 26
(Fluka; 15 mPas, 2% agua a 25°C) Methocel ® E5 (HPMC Dow 10:1 0.080 50 Chemicals) Methocel E50 (HPMC Dow 10:1 0.080 70 Chemicals) Pululán 10:1 0.256 84
Así, las pel ículas de CMC modificadas medidas proporcionaron excelente disolución en comparación con todos estos tipos estándar. iii) Propiedades Mecánicas Ciertas propiedades, tales como el l ímite elástico, elongación , dureza y módulo de elasticidad fueron medidas en las películas resultantes, así como para indicar la viabilidad de dichas pel ículas como potenciales productos comerciales. Dichas medidas se tomaron a través de técnicas estándar. Un analizador de textura de Stable Micro Systems equipado con agarres de tensión se utilizó para determinar las propiedades mecánicas de las películas a 50% RH. Con el fin de determinar la influencia del peso molecular, los Ejemplos de Película número (20) y (21 ) se analizaron en dichas propiedades mecánicas. El Ejemplo de Película (20) tiene un peso molecular mayor al del Ejemplo (21 ) (MW de 50500 contra 21 200). Este promedio de 6 medidas se calculó y se muestra en la tabla 6. Tabla 6 Peso de la infl uencia molecular de CMC modificados sobre las propiedades mecánicas de las películas.
La dureza de la película (20) es casi 3 veces tan alta como la de la Pel ícula (21 ), mientras que la elongación de la pel ícula (20) es solamente 1 .3% mayor a la elongación para la pel ícula (21 ). Los módulos E y la resistencia traccional de la película (20) son aproximadamente dos veces más altos que los de la Pel ícula (21 ). iv) Claridad v opacidad Las películas preparadas a partir de CMC modificada tienen una alta claridad y una baja opacidad . Esto es ya visible cuando se preparan las soluciones. La CMC modificada se comparó con otros hidrocoloides utilizados para hacer pel ículas. La claridad y opacidad se midieron con una BYK-Gardner haze-guard plus de soluciones de 1 0% de hidrocoloides. Si la DS de la CMC modificada no es demasiado baja, la claridad es alta y la opacidad es baja. Otros hidrocoloides pueden tener una alta claridad , pero pueden tener una alta opacidad , como las muestras de pectina. Los resultados se muestran en la tabla a continuación . Cada solución de muestra mencionada a continuación fue medida con el mismo espesor (2 mm). Tabla 7 Claridad v opacidad de soluciones hidrocoloideas
Así, las películas de CMC modificados, que tienen niveles de DS no demasiado bajos, exhibieron excelentes medidas en ambas propiedades, contrario a lo que sucede con las comparativas (M H PC es una excepción).
v) Modificaciones de Plastificante Otros plastificantes diferentes del glicerol pueden utilizarse para preparar pel ículas a partir de CMC modificada. Los Ejemplos de Pel ícula ( 1 7) y (22) preparados con sorbitol como plastificante dieron como resultado películas flexibles y no pegajosas probadas en el rango de humedad de 20% hasta 70% de humedad relativa (RH ).
5. Películas con aditivos i) Película para golosina Formulación Porcentaje CMC modificado (ejemplo N° 2) 34 Agua des-ionizada 54.5 Glicerol (99.0%) 1 Sabor naranja (Jugo McCormick tipo n/a OS) 6 Ácido cítrico 2 Ácido mélico 2 Sucralosa, micronizada (marca Splenda® Brand) 0.5 Rojo N° 40 FD&C (Solución al 10%) T.S Amarillo N° 5 FD&C (Solución al 1 %) T.S Total 100
Dicha pel ícula se produjo de acuerdo con la composición de la tabla anterior a través del siguiente proceso: Se añadió CMC modificada a agua y glicerina mientras se mezclaba a 1 200 rpm con un mezclador de propulsor. Después de la adición de la CMC modificada, la mezcla se continuó a alta velocidad . Después de - 1 5 minutos se agregó la sucralosa. La adición de ácido cítrico y ácido málico se inició cuando la sucralosa se dispersó por completo. Después de que se agregaron los ácidos, se agregó primero el sabor y después el color. Cuando la muestra tuvo apariencia uniforme, re retiró la mezcladora y se eliminó el aire de la muestra utilizando vacío o centrifugación. Una parte de la solución se virtió sobre la hoja de plástico y se utilizó una barra de arrastre para arrastrar la solución a una delgada capa que resultó en una pel ícula de un espesor de aproximadamente 0.05 mm. Entonces se permitió a las películas secarse por si solas. Las pel ículas resultantes mostraron excelentes tiempos de disolución (en par con los presentados anteriormente) y por lo tanto una entrega efectiva del sabor. ii) Película Tensoactiva Formulación Porcentaje CMC modificado (ejemplo N° 2) 30 Agua des-ionizada 49 Glicerol (99.0%) 1 Lauril sulfato de sodio 20 Fragancia T.S. Color T.S. Total 100
Dicha pel ícula se produjo de acuerdo con la composición de la tabla anterior, y de acuerdo con el siguiente método. Se añadió CMC modificada a agua y glicerina mientras se mezclaba a 1 200 rpm con un mezclador de propulsor. Después de la adición de la CMC modificada, la mezcla se continuó a alta velocidad. Después de ~ 1 5 minutos se agregó la sucralosa. La adición de ácido cítrico y ácido málico se inició cuando la sucralosa se dispersó por completo. Después de que se agregaron los ácidos, se agregó primero el sabor y después el color. Cuando la muestra tuvo apariencia uniforme, re retiró la mezcladora y se eliminó el aire de la muestra utilizando vacío o centrifugación. Una parte de la solución se vertió sobre la hoja de plástico y se utilizó una barra de arrastre para arrastrar la solución a una delgada capa que resultó en una película de un espesor de aproximadamente 0.0254 cm (0.01 pulgadas). Entonces se permitió a las pel íeulas secarse por sí solas. El espesor final de las pel ículas fue de .005 cm (.002 pulgadas). Las pel ículas resultantes mostraron excelentes tiempos de disolución (en par, nuevamente, con los presentados anteriormente) y capacidad de entrega de surfactante. Aunque la invención se describirá y divulgará en conexión con ciertas modalidades preferidas y prácticas, no se pretende de ninguna manera limitar la invención a aquellas modalidades específicas, más bien se pretende cubrir estructuras equivalentes y toda modalidad alternativa y modificaciones como pueden definirse por medio del alcance de las reivindicaciones adjuntas, y su equivalencia.