JP2009515512A - 高粘度ジウタンガムおよび生成法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、同じタイプの繰り返しユニットから成る、これまでに生成されている多糖と比較して、増加した粘度特性を示すジウタン(diutan)多糖の生成、について記載する。そのような改善されたジウタン多糖は、ジウタン多糖の生合成に関する遺伝子がクローン化されている、多コピーの広域宿主プラスミドを内包する、スフィンゴモナス属細菌(Sphingomonas sp.)ATCC 53159の誘導体の作製を通して生成する。このプラスミドは、宿主のスフィンゴモナス株内で、そのような多糖の合成のための遺伝子の多数のコピーを生成する能力を提供する。そのような方法で、標的のジウタン多糖の単に増加した生成だけでなく、その(上述のより高い粘度という)改善された物理的特性のジウタン多糖の生成の方法もまた提供する。そのようなジウタン多糖は、油田での適用において、およびセメント材料中での可能な増粘剤(viscosifier)として特に有用であることが証明された。そのような改善されたジウタン多糖を生成する本発明の方法、ならびにそのような方法に含まれる、改善されたジウタンを生成するために必要な新規クローン化遺伝子もまた、本発明の範囲内に包括的に含まれる。加えて、必要とされるDNA配列を含む新規に遺伝子操作されたスフィンゴモナス株も、本発明の範囲内に包括的に含まれる。
多糖またはガムは、主にゲル水溶液を増粘化するために使用されており、しばしば2つの群:増粘剤およびゲル化剤に分類される。典型的な増粘剤は、スターチ、キサンタンガム、ジウタンガム、ウェラン(Welan)ガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、メチルセルロース、カラヤガム、およびトラガカントガムを包含する。一般的なゲル化剤には、ゼラチン、ジェランガム、スターチ、アルギネート、ペクチン、カラギーナン、寒天およびメチルセルロースを含む。
宿主のスフィンゴモナス細菌内でのジウタンの生合成のための、ある種の新規の単離されたDNA配列の増幅は、宿主からのジウタンガムの増大した産生を可能にするだけでなく、増加した粘度特性を示すジウタンガムをまた産生することが、今回認識された。したがって、そのような新規DNA配列(いずれかの周知の方法、例えば非限定的にプラスミドを介して、宿主生物内に導入される)は、ジウタン合成法のために追求されてきた所望の結果を提供する。プラスミド上で増幅されるこれら遺伝子のそのような利用に関する他と区別される利点は、そのような単離されたDNA配列をジウタン合成の製法に組み込むという、その比較的簡単な性質である。もう1つの利点は、標的ジウタンガムに関するそのようなより高い粘度特性を生成し、同時に、必要であれば発酵産生効率を潜在的に増大させる能力である。
上に記したように、本発明は、ある種のスフィンゴモナス株内に多数のコピーで導入される特定のDNA配列が、高粘度のジウタン多糖の増大した生合成産生物を提供することができるという、開発と認識の蓄積である。増大した産生のためのそのような遺伝子を含有する遺伝子操作された細菌は、未操作の細菌と比較して有意により多量のジウタン多糖を産生し、そして前述の結果として得られる高粘度特性を創出する。
以下の用語は、本発明に関連して本明細書を通して使用され、以下に示す意味を有するものとする:
“スフィンゴモナス”という用語は、本明細書を通して、スフィンゴモナス属由来のグラム陰性菌の株を参照するために使用される。
以下の実施例は、本発明を説明するために提供する。実施例の記載は、多少なりとも本発明の範囲を限定するものと誤って解釈されるべきではない。
最初の単離を行い、先に記載した本発明の結果を得るための適当な配列を決定するため、ATCC 53159生物体の遺伝子ライブラリーを以下の様に構築した:スフィンゴモナス属細菌ATCC 53159から染色体DNAを単離し、Sau3AI制限エンドヌクレアーゼで部分的に消化した。15から50kbの範囲のDNAフラグメントを、寒天ゲルから精製し、大腸菌株JZ279から単離したBamHI消化したコスミドクローニングベクターpLAFR3(Staskawicz, et al., “Molecular characterization of cloned avirulence genes from race 0 and race 1 of Pseudomonas syrinae pv. Glycinea”, J. Bacteriology. 1987, 169: 5789-94に従って)中に連結した(Harding, et al., “Genetic and physical analysis of a cluster of genes essential for xanthan gum biosynthesis in Xanthomonas campestris”, J. Bacteriology. 1987. 169: 2854-61による)。連結反応はλファージ粒子中に(Stratagene, La Jolla, CA からのGigapack III Gold packaging extractを用いて)パッケージングし、Library Efficiency 大腸菌DH5αMCR細胞(Life Technologies, Rockville, MD)中に形質移入した。およそ10,000のテトラサイクリン耐性コロニーをプールして、遺伝子ライブラリーを形成した。このライブラリーから、次に個々の配列を単離した。この場合に行った研究は、スフィンゴモナスATCC 53159生物体由来の多糖生合成のための特定の遺伝子の単離を伴うものであった。
次に上に記載した4つのプラスミドを、上に記載したような三親交雑接合により、スフィンゴモナス株ATCC No.53159内に導入し、新規のS657の遺伝子操作した株(S657/pS8、S657/pS6、S657/pX6、およびS657/pX4)を形成した。その後、以下に記すようなバイオガム材料を生成するため、上に記載したように発酵を続いて行った。4つのすべてのプラスミドは、ジウタンの生産性において有益な効果を有した;しかしpS8プラスミドは驚くことに、ジウタン粘度の極めて大きな増加、および分子量の増加もまた提供した。pS8のDNA配列のDNA配列(26278bp)(DNA配列番号1)を提供し、このコード化遺伝子を以下の表1、および図1に図表の形で列記する。プラスミドpS8の挿入DNAは、dpsGからrmlDまで通しての遺伝子、および遺伝子dpsSおよびorf7の部分を含む。
プラスミドを含まないS657野生型株と比較しての、遺伝子操作されたプラスミド含有スフィンゴモナスS657株によるジウタンの産生を、撹拌および通気を伴うApplikon 20L発酵器にて、同じ液体培地中での発酵を3セット行って決定した。プラスミド含有株に関して、5mg/Lの抗生物質テトラサイクリンを発酵を通して加え、プラスミドの保持を確かなものとした。pHをコントロールする必要がある場合には、KOHを加えた。2つの種菌の段階を、1%から6%の接種転移で使用した。発酵に使用する培地は、炭水化物原料としてトウモロコシシロップ、同化できる窒素原料、および塩を含有した。発酵に使用することのできる栄養素は、当該技術分野において周知されており、炭水化物、例えばグルコース、スクロース、マルトース、またはマルトデキストリン、窒素原料、例えば、無機窒素(例えばアンモニウムまたは硝酸塩)、有機窒素(例えばアミノ酸、加水分解酵母抽出物、大豆タンパク質、またはトウモロコシ浸出液)、および例えば塩化物、リン酸塩、硫酸塩、カルシウム、銅、鉄、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛を含有する付加塩を含む。
次にこれらのジウタンガムのサンプルを、2つの異なる領域、すなわち石油の回収のための油田への添加物、ならびに水分保持および迅速なセットアップのためのセメントへの添加物、における潜在的な有益な使用に関して分析した。
これまでの実施例は、S657/pS8株由来のジウタンが流体力学のパラメータにおける有意な増加を示すことを示した。したがって海水およびPEG低剪断速度の粘度測定におけるそのような実質的な増加は、pX6株もまた、大きくはないにしても、類似の収量の結果を示しているため、生産性だけの増加に起因させることはできない。事実、表2に示した先の実施例において、乾燥重量の収量(アルコール沈澱可能な物質)は8.0%増加したが、一方流体力学的パラメータは、S657/pS8株に関しては有意により大きく増加した(52−80%)。なぜ流体力学的改善が、野性型株を上回って株S657/pS8を用いて得られるのかを説明するため、基礎的な研究を続けた。
S657/pS8由来のより高い粘度のジウタンガムが、野生株由来のジウタンと同じ組成を有するかどうかを決定するため、中性糖および有機酸について検査することにより組成を決定した。固有粘度測定に使用した精製サンプルを、中性糖の分析に使用した。各精製サンプルのアリコートを、トリフルオロ酢酸を用いての加水分解(100℃/〜18時間)により、糖成分に加水分解した。加水分解物の中性糖は、電流測定の検出を備えた高速陰イオン交換クロマトグラフィーにより定量した。加水分解物の有機酸は、化学的に抑制された伝導度の検出を備えた高速イオン排出クロマトグラフィーにより定量した。表5に中性糖の分析の結果をまとめる。表に示したように、S657/pS8株に関する中性糖のプロフィールは、S657野生型株の中性糖のプロフィールとほぼ同一である。双方の結果とも理論値とは異なるが、これらの結果は、pS8を使用して産生されたジウタンガムの繰り返しユニットの構造が、野生型のそれと同じであり、pS8という材料によって得られた粘度のいかなる増加も、より長い鎖によるものであって、より高い分子量を意味することを示す。
以下の細菌株を、微生物の寄託の国際認識に関するブダペスト条約(the Budapest Treaty for the International Recognition of the Deposit of Microorganisms)に従って、2005年10月21日に、10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110,のthe American Type Culture Collection の特許寄託センター(the Patent Depository)に寄託した:
プラスミドpS8を含むスフィンゴモナス株S657。
Claims (34)
- 150deciL/gより大きい固有粘度を示すジウタンガム。
- 155deciL/gより大きい固有粘度を示す、請求項1に記載のジウタンガム。
- 160deciL/gより大きい固有粘度を示す、請求項2に記載のジウタンガム。
- 35ダイヤル目盛り値より大きい海水3rpmの粘度を示すジウタンガム。
- 37ダイヤル目盛り値より大きい海水3rpmの粘度を示す、請求項4に記載のジウタンガム。
- 40ダイヤル目盛り値より大きい海水3rpmの粘度を示す、請求項5に記載のジウタンガム。
- 42ダイヤル目盛り値より大きい海水3rpmの粘度を示す、請求項6に記載のジウタンガム。
- 35,000cpより大きい海水0.3rpmの粘度を示すジウタンガム。
- 35,000cpより大きい海水0.3rpmの粘度を示す、請求項8に記載のジウタン。
- 38,000cpより大きい海水0.3rpmの粘度を示す、請求項9に記載のジウタン。
- 40,000cpより大きい海水0.3rpmの粘度を示す、請求項10に記載のジウタン。
- 41,000cpより大きい海水0.3rpmの粘度を示す、請求項11に記載のジウタン。
- 3500cpより大きい、ポリエチレングリコール分散剤の存在下での低剪断速度の粘度を示すジウタンガム。
- 3700cpより大きい、ポリエチレングリコール分散剤の存在下での低剪断速度の粘度を示す、請求項13に記載のジウタンガム。
- 3900cpより大きい、ポリエチレングリコール分散剤の存在下での低剪断速度の粘度を示す、請求項14に記載のジウタンガム。
- 4000cpより大きい、ポリエチレングリコール分散剤の存在下での低剪断速度の粘度を示す、請求項15に記載のジウタンガム。
- ジウタンガムを生成する方法であって、
宿主のジウタン産生スフィンゴモナス生物体中に、少なくとも1つのジウタン生合成酵素のコード配列を導入する工程;
発酵条件下で宿主生物体を培養し、それにより該宿主生物体が、以下の特徴:
a)150dL/gより大きい固有粘度;
b)35ダイヤル目盛り値より大きい、海水3rpmの粘度;
c)35,000センチポイズより大きい、海水0.3rpmの粘度;および
d)3500センチポイズより大きい、ポリエチレングリコール分散剤の存在下での低剪断速度の粘度
の少なくとも1つを示すジウタンガムを産生する工程
を含む方法。 - 少なくとも1つのジウタン生合成酵素がDpsGポリメラーゼである、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも1つのジウタン生合成酵素が、DpsGポリメラーゼ、ならびにグルコース−1−リン酸チミジリルトランスフェラーゼ;dTDP−6−デオキシ−D−グルコース−3−5−エピメラーゼ;dTDP−D−グルコース−4,6−デヒドラターゼ;およびdTDP−6−デオキシ−L−マンノース−デヒドロゲナーゼを含む、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも1つのジウタン生合成酵素が、DpsGポリメラーゼ、ならびにラムノシルトランスフェラーゼIV;グルコシル−イソプレニルリン酸トランスフェラーゼI;ベータ−1,4−グルクロノシルトランスフェラーゼII;およびグルコシルトランスフェラーゼIIIを含む、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも1つのジウタン生合成酵素が、DpsGポリメラーゼ、ならびに多糖排出タンパク質であるDspD、DspC、およびDspEを含む、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも1つのジウタン生合成酵素が、ラムノシルトランスフェラーゼIV;ベータ−1,4−グルクロノシルトランスフェラーゼII;グルコシルトランスフェラーゼIII;グルコース−1−リン酸チミジリルトランスフェラーゼ;グルコシル−イソプレニルリン酸トランスフェラーゼI;dTDP−6−デオキシ−D−グルコース−3−5−エピメラーゼ;dTDP−D−グルコース−4,6−デヒドラターゼ;およびdTDP−6−デオキシ−L−マンノース−デヒドロゲナーゼを含む、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも1つのジウタン生合成酵素が、ポリメラーゼ;リアーゼ;ラムノシルトランスフェラーゼIV;ベータ−1,4−グルクロノシルトランスフェラーゼII;グルコシルトランスフェラーゼIII;多糖排出タンパク質;分泌タンパク質;グルコシル−イソプレニルリン酸トランスフェラーゼI;グルコース−1−リン酸チミジリルトランスフェラーゼ;dTDP−6−デオキシ−D−グルコース−3−5−エピメラーゼ;dTDP−D−グルコース−4,6−デヒドラターゼ;dTDP−6−デオキシ−L−マンノース−デヒドロゲナーゼ、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- より長い平均ポリマー長を有するスフィンガンガムを生成する方法であって、
宿主のスフィンガン産生スフィンゴモナス生物体中に、少なくとも1つのスフィンガンポリメラーゼ酵素のコード配列を導入する工程;
発酵条件下で該宿主生物体を培養し、それにより該宿主生物体が、コード配列の導入前にスフィンゴモナス生物体によって産生されるものより長い平均ポリマー長を有する、スフィンガンガムを産生する工程を含む、方法。 - スフィンガンガムがS88である、請求項24に記載の方法。
- スフィンガンガムがS60である、請求項24に記載の方法。
- スフィンガンガムがS657である、請求項24に記載の方法。
- 配列番号:5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、および43に示されるような少なくとも1つのジウタン生合成酵素、または配列番号:5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、および43と少なくとも95%同一である酵素をコードする、単離された核酸分子。
- ジウタンポリメラーゼをコードする、請求項28に記載の単離された核酸分子。
- ジウタンポリメラーゼおよび多糖排出タンパク質をコードする、請求項28に記載の単離された核酸分子。
- ジウタンポリメラーゼ、ならびにラムノシルトランスフェラーゼIV;グルコシル−イソプレニルリン酸トランスフェラーゼI;ベータ−1,4−グルクロノシルトランスフェラーゼII;およびグルコシルトランスフェラーゼIIIをコードする、請求項28に記載の単離された核酸分子。
- ジウタンポリメラーゼ、ならびにグルコース−1−リン酸チミジリルトランスフェラーゼ;dTDP−6−デオキシ−D−グルコース−3−5−エピメラーゼ;dTDP−D−グルコース−4,6−デヒドラターゼ;およびdTDP−6−デオキシ−L−マンノース−デヒドロゲナーゼをコードする、請求項28に記載の単離された核酸分子。
- ジウタンポリメラーゼ;リアーゼ;ラムノシルトランスフェラーゼIV;ベータ−1,4−グルクロノシルトランスフェラーゼII;グルコシルトランスフェラーゼIII;多糖排出タンパク質;分泌タンパク質;グルコシル−イソプレニルリン酸トランスフェラーゼI;グルコース−1−リン酸チミジリルトランスフェラーゼ;dTDP−6−デオキシ−D−グルコース−3−5−エピメラーゼ;dTDP−D−グルコース−4,6−デヒドラターゼ;およびdTDP−6−デオキシ−L−マンノース−デヒドロゲナーゼをコードする、請求項28に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号1に記載の核酸配列を含む、請求項28に記載の単離された核酸分子。
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