MX2008000959A - Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih. - Google Patents

Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih.

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Robert M Tynebor
Neville J Anthony
Sandeep A Saggar
John T Sisko
Thomas J Tucker
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Abstract

Compuestos que tienen la estructura: (ver formula) son inhibidores de transcriptasa reversa de VIH, en los que A, X, Y, Z, R1 y R2 son como se definen en el presente documento; los compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables son utiles en la inhibicion de transcriptasa reversa de VIH, la profilaxis y tratamiento de la infeccion mediante VIH y en la profilaxis, retraso en la aparicion, y tratamiento de SIDA, los compuestos y sus sales se pueden emplear como ingredientes en composiciones farmaceuticas, opcionalmente en combinacion con otros antivirales, inmunomoduladores, antibioticos o vacunas.

Description

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA DE VIH Esta solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos NoS.: 60/701 ,797 (presentada el 22 de julio de 2005), 60/727,916 (presentada el 18 de octubre de 2005), y 60/790,705 (presentada el 10 de abril de 2006), las descripciones de las cuales se incorporan en el presente documento como referencia en sus totalidades.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a ciertos compuestos aromáticos sustituidos y sus sales farmacéuticamente aceptables y su uso para la inhibición de transcriptasa reversa de VIH, la profilaxis y tratamiento de la infección con VIH y la replicación de VIH, y la profilaxis, retraso en la aparición de los síntomas y tratamiento del SIDA.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El retrovirus designado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), particularmente las cepas conocidas como virus VIH de tipo 1 (VIH-1 ) y de tipo 2 (VIH-2), se han unido etiológicamente a la enfermedad inmunosupresora conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los individuos seropositivos para VIH son inicialmente asintomáticos pero típicamente desarrollan complejo relacionado con SIDA (ARC) seguido por SIDA. Los individuos afectados muestran inmunosupresión severa la cual los hace altamente susceptibles para infecciones oportunistas debilitadoras y en última instancia fatales. La replicación de VIH mediante una célula huésped requiere integración del genoma viral en el ADN de las células huésped. Dado que el VIH es un retrovirus, el ciclo de replicación de VIH requiere transcripción del genoma viral de ARN en ADN por medio de una enzima conocida como transcriptasa reversa (RT). La transcriptasa reversa tiene tres funciones enzimáticas conocidas: la enzima actúa como una ADN polimerasa dependiente de ARN, como una ribonucleasa, y como una ADN polimerasa dependiente de ADN. En su papel como una ADN polimerasa dependiente de ARN, RT transcribe una copia de ADN de cadena simple del ARN viral. Como una ribonucleasa, RT destruye el ARN viral original y libera el ADN recién producido a partir del ARN original. Y como una polimerasa de ADN dependiente de ADN, RT fabrica una segunda cadena de ADN complementaria usando la primera cadena de ADN como una plantilla. Las dos cadenas forman una hebra de ADN de doble cadena, la cual se integra dentro del genoma de la célula mediante la enzima integrasa. Se sabe que compuestos que inhiben funciones enzimáticas de VIH RT inhibirán la replicación de VIH en células infectadas. Estos compuestos son útiles en la profilaxis o tratamiento de la infección por VIH en humanos. Entre los compuestos aprobados para su uso en tratamiento de infección por VIH y SIDA están los inhibidores de RT 3'-azido- 3'-deoxitimidina (AZT), 2',3,-dideoxiinosina (ddl), 2,,3'-dideoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, nevirapina, delavirdina, efavirenz y abacavir. Aunque cada uno de los fármacos citados es efectivo en tratar infección con VIH y SIDA, queda una necesidad de desarrollar fármacos antivirales contra VIH adicionales incluyendo inhibidores de RT adicionales. Un problema particular es el desarrollo de cepas de VIH mutantes que son resistentes a los inhibidores conocidos. El uso de inhibidores de RT para tratar SIDA conduce a menudo a virus que son menos que los menos sensibles a los inhibidores. Esta resistencia es típicamente el resultado de mutaciones que tienen lugar en el segmento de transcriptasa reversa del gen pol. El uso continuo de compuestos antivirales para prevenir infección por VIH resultará inevitablemente en la aparición de nuevas cepas resistentes de VIH. De conformidad con ello, hay una necesidad particular de nuevos ¡nhibidores de RT que son efectivos contra cepas de VIH mutantes. Los compuestos descritos en esta invención representan una clase estructural novedosa de ¡nhibidores de transcriptasa reversa no nucleósidos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos aromáticos sustituidos y su uso en la inhibición de transcriptasa reversa de VIH, la profilaxis de la infección por VIH, el tratamiento de infección mediante VIH, y la profilaxis, tratamiento, y retraso en la aparición del SIDA y/o ARC. Más particularmente, la presente invención incluye compuestos de fórmula le y sales farmacéuticamente aceptables de la misma: en la que: Rl y R^ se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en: a) H, b) alquilo de Ci -6, c) cicloalquilo de C3-6, d) fluoroalquilo de C1 -3, e) NO2, f) halógeno, g) OR3. h) 0(CH2)S OR3, ¡) CO2R3. j) (CO)NR3R4, k) O(CO)NR3R4, I) N(R3)(CO)NR3R4, m) N(R3)(CO)R4, n) N(R3)(CO)OR3, q) S(0)mR3, r) CN, s) NR3R4, t) N(R3)(CO)NR3R4, y u) O(CO)R3; A es arilo, cicloalquilo de C3-7, 0 heterociclilo; V es -C(R5R6).; X se selecciona de entre el grupo consistente en -O-, -NH-, y -C(R5R6)-; Y se selecciona de entre el grupo consistente en -O-, -C(R5R6)-, y -S(O)m-; R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-3, y OR3; R10 es un heterociclilo seleccionado de entre el grupo consistente en: R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, oxo, NO2, CN, OR3, O(CH2)tCF3, C?2R3, CONR3R4, 0(CH2)tNR3R4, 0(CH2)vCOR3, S(0)mR3, SO2NR3R4_ alquilo de C-|-6, fluoroalquilo de C1-3, cicloalquilo de C3-6, y NR3R4; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C-j-3, y cicloalquilo de C3-6; o, alternativamente y opcionalmente, cuando R3 y R4 están en un grupo NR3R4, entonces: (A) uno de R3 y R4 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo de C-?_6> fluoroalquilo de C?-3, y cicloalquilo de C3.6, y el otro de R3 y R4 es alquilo de C-?-6 sustituido con O-alquilo de d-ß, C(O)RA, CO2RA, C(O)N(RA)RB; SRA, S(O)RA, S02RA, o S02N(RA)RB o (B) R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman: (i) un anillo monocíclico saturado o insaturado, de 4- a 7- míembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos además del nitrógeno unidos a R3 y R4 seleccionados de N, O, y S, en donde la S se oxida opcionalmente a S(O) o S(O)2, o (ii) un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros en el que cada anillo en (ii) es independiente de, está fusionado a, o unido mediante puente con el otro anillo y cada anillo está saturado o insaturado, y en el que el sistema de anillo bicíclico contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos además del nitrógeno unidos a R3 y R4 seleccionados de N, O, y S, en donde la S se oxida opcionalmente a S(O) o S(0)2, y en el que el anillo monocíclico del sistema anillo bicíclico está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente: (1 ) alquilo de Ci-6, (2) haloalquilo de C-|-6, (3) alquilo de Ci-6 sustituido con OH, O-alquilo de C-|-6, O-haloalquilo de Ci- 6, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(O)RA, C02RA, SRA, S(0)RA, S02RA, o S02N(RA)RB, (4) O-alquilo de Ci-6, (5) O-haloalquilo de Ci-6, (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) CN, (10) N02, (11 ) N(RA)RB, (12) C(0)N(RA)RB, (13) C(0)RA, (14) C(0)-haloalquilo de d-6, (15) C(0)0RA, (16) OC(0)N(RA)RB, (16) OC(0)N(RA)RB, (17) SRA, (18) S(0)RA, (19) S(0)2RA, (20) S(0)2N(RA)RB, (21 ) N(RA)CORB, o (22) N(RA)S02RB y en el que cada RA es independientemente H o alquilo de Ci-6, y cada RB es independientemente H o alquilo de C-|-6," HetA es heteroarilo seleccionado de entre el grupo consistente piridinilo, pirimidinilo, y piracinilo; s es 1-5; t es 2-3; v es 1-2; y m, en cada caso en el cual aparece, se selecciona independientemente de 0-2; y con la condición de que cuando X es -C(R5R6)-, entonces ni R1 ni R2 son OR3. Otras modalidades, aspectos y características de la presente invención bien se describen adicionalmente en, o bien serán aparentes a partir de la descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas siguientes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula le anteriores, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de transcriptasa reversa de VIH. Los compuestos son útiles para inhibir transcriptasa reversa de VIH y para inhibir replicación de VIH in vitro e in vivo. Más particularmente, los compuestos de fórmula I inhiben la función polimerasa de transcriptasa reversa de VIH-1. En base a la prueba de compuestos representativos de la invención en el ensayo expuesta en el ejemplo 56 más adelante, se sabe que compuestos de fórmula I inhiben la actividad ADN polimerasa dependiente de ARN de la transcriptasa reversa de VIH-1. Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden presentar también actividad contra formas resistentes a fármacos de HIV (por ejemplo, cepas mutantes de HIV en cuya transcriptasa reversa hay una mutación en lisina 103 ? asparagina (K103N) y/o tirosina 181 ? cisteína (Y181C), y así pueden mostrar resistencia cruzada disminuida frente a las terapias antivirales aprobadas actualmente. Una modalidad de la presente invención (referida alternativamente en el presente documento como "modalidad E1") es un compuesto de fórmula le, el cual es un compuesto de fórmula lc-1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que todas las variables son como originalmente se definen anteriormente (es decir, como se definen en la Breve Descripción de la Invención); y con la condición de que cuando X es -C(R5R6)-, entonces ni R1 ni R2 son OR3. Otra modalidad de la presente invención (modalidad E2) es un compuesto de fórmula lc-1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, y alquilo de Ci-6; A es arilo; V es -C(R5R6)-; X se selecciona de entre el grupo consistente en -O- y -NH-; Y se selecciona de entre el grupo consistente en -O-, -CH2-, y - S(0)m-; R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo de C1-6; R10 se selecciona de entre el grupo consistente en: R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, oxo, NO2, CN, OR3, 0(CH2)tCF3, C?2R3, CONR3R4, 0(CH2)tNR3R4, 0(CH2)VCOR3, S(0)mR3( S02NR3R4, alquilo de C1-6 y fluoroalquilo de C1-3; y todas las otras variables son como se definen originalmente.
Otra modalidad de la presente invención (modalidad E3) es un compuesto de fórmula lc-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que todas las variables son como originalmente se definen anteriormente; y con la condición de que (i) cuando X es -C(R5R6)-, entonces ni R1 ni R2 son OR3, y (¡i) R1 es distinto de H. Una modalidad preferida de la presente invención (modalidad E4) incluye compuestos de fórmula le y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: Rl y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, y alquilo de C-|-6; A es arilo; R10 se selecciona de entre el grupo consistente en: ra H - £H b rilo R12 y R13 se seleccionan ¡ndependientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, oxo, NO2, CN, OR3, 0(CH2)tCF3, C02R3, CONR3R4, 0(CH2)tNR3R4, 0(CH2)VCOR3, S(0)mR3, S02NR3R4, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1.3, y NR3R4; y todas las otras variables son como se definen originalmente para la fórmula I. Una submodalidad es un compuesto de fórmula lc-1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que todas las variables son como se definen en la modalidad E4. Otra submodalídad es un compuesto de fórmula lc-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que todas las variables son como se definen en la modalidad E4; y con la condición de que R1 es halógeno o alquilo de C1-6. Otra modalidad de la presente invención (modalidad E5) es un compuesto de fórmula le, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que V es -CH2-; X es -O-; e Y es -O-; y todas las otras variables son como se definen en la modalidad E4. Una submodalidad es un compuesto de fórmula lc-1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que todas las variables son como se definen en la modalidad E5. Otra submodalidad es un compuesto de fórmula lc-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que todas las variables son como se definen en la modalidad E5; y con la condición de que R1 es halógeno o alquilo de C-|-6. Ejemplos específicos de compuestos de fórmula le, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen Los compuestos representados mediante las estructuras mostradas anteriormente tienen los nombres siguientes: (36-5) 3-cloro-5-[2-cloro-5-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetoxi)fenoxi]benzonitrilo; (51 ) 3-{5-[(1 /-/-pirazoloß^-bjpiridin-S-i metoxij-S-fluorofenox¡}-5-clorobenzonitr¡lo); (52) 3-{5-[(1 H-pirazolo[3,4-D]piridin-3-il)metoxi]-2-cloro-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonitrilo; (53) 3-{5-[(1H-pirazolo[3,4-o]p¡ridin-3-il)metoxi]-4-cloro-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonitrilo; y (54) 3-{5-[(7-oxo-1H-pirazolo[3,4-D]pir¡din-3-il)metoxi]-4-cloro-3-fluorofenoxí}-5-clorobenzonitrilo. Cada uno de los compuestos precedentes individualmente, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, es un aspecto de la presente ¡nvención. Otra modalidad de la presente invención (modalidad E6) es un compuesto de fórmula le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, y alquilo de C1-4; A es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo de C1-4, o CN; V es -CH2-; X es -O-; Y es -O-; uno de R3 y R es H, alquilo de C1-4, o cicloalquilo de C3-6, y el otro de R3 y R4 es H, alquilo de C1-4, o alquilo de C1-4 sustituido con O-alquilo de C1-4, C(0)RA, CO2RA, C(0)N(RA)RB, 0 S?2RA; o alternativamente R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen ambos forman un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo además del nitrógeno unido a R3 y R4 seleccionado de N, O, y S, en donde el S se oxida opcionalmente a S(O) o S(0)2, en el que el anillo monocíclíco se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente: (1 ) alquilo de C1-4, (2) CF3, (3) (CH2)1-2T en el que T es OH, O-alquilo de C<|-4, OCF3, NÍRAjRB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, CO2RA, o SO2RA, (4) O-alquilo de C1-4, (5) OCF3, (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) CÍOÍNÍRAJRB, (10) C(0)RA, (11) C(0)-CF3, (12) C(0)ORA, O (13) S(0)2RA; cada RA es independientemente H u O-alquilo de C1-4, y cada RB es independientemente H u O-alquilo de C1-4. Una submodalidad es un compuesto de fórmula lc-1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que todas las variables son como se definen en la modalidad E6. Otra submodalidad es un compuesto de fórmula lc-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que todas las variables son como se definen en la modalidad E6; y con la condición de que R1 es halógeno o alquilo de C1-4. Otra modalidad de la presente ¡nvención (modalidad E7) es un compuesto de fórmula le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionados de entre el grupo consistente en: 3-{5-[(6-amino-1 -/-p¡razolo[3,4-b]piridin-3-il)metox¡]-2-clorofenox¡}-5-clorobenzon¡trilo, 3-cloro-5-(2-cloro-5-{[6-metilamino)-1 H-p¡razolo[3,4-b]-p¡r¡d¡n-3-¡l]metox¡}fenoxi)benzon¡tr¡lo, 3-cloro-5-(2-cloro-5-{[6-dimetilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]-pirid¡n-3-il]metox¡}fenoxi)benzon¡trilo, 3-cloro-5-[2-cloro-5-({6-[(2-metoxíetil)(metil)amino]-1 H-pirazolo[3,4-b]-p¡ridin-3-il}metoxi)fenoxi)benzonitrílo , 3-cloro-5-(2-cloro-5-[(6-morfolin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il)metoxi]fenoxi)benzonitrilo, N-2-(3-{[4-cloro-3-(3-cloro-5-cíanofenoxi)fenoxi]metil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-N2-metilglicinamida, 3-cloro-5-(2-cloro-5-{[6-(3-metoxiacetidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]metoxi}fenoxí)benzonitrilo, 3-cloro-5-(2-cloro-5-{[6-(acetidin-1 -il)-1 H-pírazolo[3,4-b]-piridin-3-¡l]metoxi}fenoxi)benzonítrilo, 3-cloro-5-{2-cloro-5-[(6-piperacin-1 -il-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il)metoxi]fenoxi}benzonitrilo, 3-(5-{[6-(3-aminopirrolidin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]metoxi}-2-clorofenoxi)-5-clorobenzonítrilo, 3-[5-({6-[3-(aminometil)acetidin-1 -il]-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il}metoxi)-2-clorofenoxí]-5-clorobenzonitrilo, 3-(5-{[6-(3-aminoacetidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]metoxi}-2-clorofenoxi)-5-clorobenzonitrilo, 3-{5-[(6-amino-1H-pírazolo[3,4-b]piridin-3-il)metoxi]-2-cloro-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonítrilo, 3-{5-[(6-amino-1/-/-pirazolo[3,4-D]piridin-3-il)metoxi]-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonitrilo, y 3-{5-[(6-am¡no-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-3-il)metoxi]-4-cloro-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonitrílo. Cada uno de los compuestos precedentes individualmente, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son un aspecto de la presente invención. Otra modalidad de la presente invención (modalidad E8) es un compuesto de fórmula lc-1 a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: En la que todas las variables son como de definen en la modalidad E6.
Una clase de compuestos de la presente invención (Clase C1 ) incluye compuestos de fórmula le y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que todas las variables y condiciones son como se definen originalmente anteriormente, excepto que A es arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halo, alquilo de C-|-C6, CF3, NH2, -NH(alquilo de Ci-Cß ), -N(alquilo de C-|-Cß)2. -N?2, -CN, -OH, -0-(alquilo de C-|-C6), cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinílo de C2-C6, -S(0)?-2(alQuilo de C-j-Cß), -(alquileno de C1-C6)-S(O)0-2(alquilo de Ci-C6), -NHC(0)(alquilo de C1-C6), -C(=NH)NH2, -O(alquileno de C?-C6)CF3, -C(0)(alquilo de C1-C6), -C(0)H, -OC(0)(alquilo de C1-C6), -(alquileno de C?-C6)0(alquilo de C1-C6), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo de C1-C6), -C(0)N(alqu¡lo de C?-C6)2, -C(0)2H, -C(0)2(alquilo de C1-C6), -(alquileno de C?-C6)C(0) -2(alquilo de C1-C6), -NHC(0)0-(alquilo de C1-C6), -NH(alquilo de C?-C6)NHC(0)NH(alquilo de C1-C6), -NHSO2NH2, -NH(alquilo de C?-C6)NHS?2(alquilo de C-|-C6), -NHS?2(alquilo de C-|-C6), -(alquilo de C-|-C6)NHS?2(alquilo de C?-C6), fenilo, o bencilo. Una subclase de la Clase C1 (SC1 ) incluye compuestos de fórmula le y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que todas las variables son como se definen originalmente para la Clase C1 , excepto en que A es fenilo o naftilo, en los que el fenilo o naftilo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CH3, CF3, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, -OH, -OCH3, ciciohexilo, etenilo, etinilo, -SCH3, -S(0)2CH3, -(CH2)l-2-SCH3, -(CH2)l-2-S(0)2CH3, -NHC(0)CH3, -0(CH2)1-2CF3, -C(0)CH3, -OC(0)CH3, -(CH2)1-20CH3, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH32, -C(0)2H, -C(0)2CH3, -(CH2)1-2C(0)2CH3> -NHC(0)OCH3, -NH(CH3)NHC(0)NH(CH3), fenilo, o bencilo. Otras clases de la presente invención son compuestos de fórmula le y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que todas las variables (y condiciones aplicables) son como se definen en las modalidades E1 a E6 respectivamente, excepto en que A es un arilo opcíonalmente sustituido como se define en la Clase C1. Otras subclases de la presente invención son compuestos de fórmula le y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que todas las variables (y condiciones aplicables) son como se definen en las modalidades E1 a E6 respectivamente, excepto en que A es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido como se define en la subclase SC1. La presente invención comprende además una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto de fórmula le o una forma cristalina farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. Una modalidad preferida es una composición farmacéutica del compuesto de fórmula le, que comprende, además, un segundo agente.
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros quírales, por ejemplo un centro quiral (manteniendo dos estereoisómeros, (R) y (S)), o dos centros quirales (manteniendo hasta cuatro estereoisómeros, (R,R), (S,S), (R,S), y (S,R)). Esta ¡nvención ¡ncluye todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos. A menos que se mencione específicamente de otra forma, la referencia a un isómero se aplica a cualquiera de los posibles isómeros. Cuando la composición isómera es ¡nespecífica, se incluyen todos los isómeros posibles. Los tautómeros de compuestos definidos mediante fórmula le se incluyen también en la competencia de la presente ¡nvención. Por ejemplo, compuestos que incluyen grupos carbonilo -CH2C(0)- (formas ceto) pueden sufrir tautomerismo para formar grupos hidroxilo -CH=C(OH)- (formas enol). Ambas formas ceto y enol se incluyen en la competencia de la presente ¡nvención. Además, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden darse en formas Z- y E- con todas las formas isómeras de los compuestos que se incluyen en la presente invención. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define originalmente o como se define en cualquiera de las modalidades, submodalídades, aspectos, clases o subclases precedentes, en las que el compuesto o su sal están en una forma sustancialmente pura. Como se usa en el presente documento "sustancialmente puro" significa adecuadamente al menos aproximadamente el 60% por peso, típicamente al menos aproximadamente el 70% por peso, preferiblemente al menos aproximadamente el 80% por peso, más preferiblemente al menos aproximadamente el 90% por peso (por ejemplo, de aproximadamente el 90% por peso a aproximadamente el 99% por peso), incluso más preferiblemente al menos aproximadamente el 95% por peso (por ejemplo, de aproximadamente el 95% por peso a aproximadamente el 99% por peso, o de aproximadamente el 98% por peso al 100% por peso), y los más preferiblemente al menos aproximadamente el 99% (por ejemplo, el 100% por peso) de un producto que contiene un compuesto de fórmula I o su sal (por ejemplo, el producto aislado a partir de una mezcla de reacción que proporciona el compuesto o sal), consiste en el compuesto o sal. El nivel de pureza de los compuestos y sales se puede determinar usando un procedimiento estándar de análisis tal como una cromatografía en capa fina, electroforesis en gel, cromatografía líquida de alta resolución, y/o espectrometría de masas. Un compuesto de sal del 100% de pureza es uno que está libre de impurezas detectables como se determina mediante uno o más procedimientos estándar de análisis. Con respecto a un compuesto de la invención que tiene uno o más centros asimétricos y puede tener lugar como mezclas de estereoisómeros, un compuesto sustancialmente puro puede ser bien una mezcla sustancialmente pura de los estereoisómeros o un diastereómero o enantiómero sustancialmente puro individual.
Las abreviaturas empleadas en el presente documento incluyen las siguientes: SIDA = síndrome de inmunodeficiencia adquirida; BOC (o Boc) = t-butiloxicarbonílo; DCM = diclorometano; dGTP = trifosfato de desoxiguanosína; DIEA = diísopropiletilamina; DMAP = dímetilaminopiridina; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetílsulfóxido; dNTP = desoxinucleósido trifosfato; EDC = clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida; EGTA = ácido etileno glicol bis(2-amínoetiléter)-N,N,N',N'-tetracético; EtOAc = acetato de etilo; HOBT = hidrato de 1-hídroxibenzotriazola; HMRS = espectroscopia de masas de alta resolución; LC = cromatografía líquida, MeOH = metanol; MTBE = metil éter de t-butilo NBS = N-bromosuccinímida; NMP = N-metilpirrolídinona; NMR = resonancia magnética nuclear; TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio; TEA = trietilamina; Tf = ácido trifluorometanosulfónico (tríflico); TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahídrofurano; TMS = trimetilsililo; UV = ultravioleta. Otras modalidades de la presente invención incluyen lo siguiente: (a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Compuesto le, o una sal farmacéutícamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (b) Una composición farmacéutica que comprende el producto preparado combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad efectiva de Compuesto le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (c) La composición farmacéutica de (a) o (b), comprendiendo adicionalmente una cantidad efectiva de un agente anti-VIH seleccionado de entre el grupo consistente en agentes antivirales, inmunomoduladores, y agentes anti-ínfecciosos para VIH. (d) La composición farmacéutica de (c), en donde el agente anti-VIH es un antiviral seleccionado de entre el grupo consistente en inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa reversa de VIH distintos de un compuesto de fórmula I, e inhibidores de integrasa de VIH. (e) Una combinación farmacéutica la cual es (i) un compuesto de fórmula le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un agente anti-VIH seleccionado de entre el grupo consistente en agentes antivirales inmunomoduladores, y agentes anti-infecciosos para VIH; en los que el compuesto de fórmula I y el agente anti-VIH se emplean cada uno en una cantidad que da la combinación efectiva para inhibir transcriptasa reversa de VIH, para tratamiento o profilaxis de infección por VIH, o para tratamiento, profilaxis de, o retraso de la aparición de SIDA. (f) La combinación de (e), en la que el agente anti-VIH es un antíviral seleccionado de entre el grupo consistente en inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa reversa de VIH distintos de un compuesto de fórmula I, e inhibidores de integrasa de VIH. Las modalidades adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas y combinaciones expuestas anteriormente en (a)-(f), en las que el compuesto de la presente invención empleado en estas es un compuesto definido en una de las modalidades, submodalidades, aspectos, clases, o subclases descritos anteriormente. En todas estas modalidades, submodalidades, aspectos, clases, y subclases el compuesto se puede usar opcionalmente en forma de una sal farmacéutícamente aceptable. La presente invención incluye también un método para inhibir transcriptasa reversa de VIH, para tratamiento o profilaxis de infección con VIH, o para tratamiento, profilaxis de, o retraso de la aparición de SIDA, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otras modalidades del método de la presente invención incluyen aquellas en las cuales el compuesto de fórmula le administrado al sujeto es el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en las modalidades, submodalidades, aspectos, clases y subclases del compuesto expuestas anteriormente. La presente invención también incluye un compuesto de fórmula le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (i) para usar en, (ii) para usar como un medicamento para, o (iií) para usar en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir transcriptasa reversa de VIH, (b) tratamiento o profilaxis de infección por VIH, o (c) tratamiento, profilaxis de, o retraso de la aparición del SIDA. En estos usos, el compuesto de fórmula le es como se expone originalmente y como se define anteriormente. En estos usos, el compuesto de fórmula le se puede emplear opcionalmente en combinación con uno o más agentes anti-VIH seleccionados de agentes antivirales contra el VIH, agentes antiínfecciosos, e inmunomoduladores. modalidades de los usos de la presente ¡nvención incluyen aquellas en las cuales el compuesto de fórmula le es como se define en las modalidades, submodalidades, aspectos, clases, y subclases expuestos anteriormente. La presente invención incluye además profármacos de los compuestos de fórmula le. El término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto de fórmula le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual se convierte in vivo en Compuesto le. Los profármacos de compuestos de fórmula le pueden presentar solubilidad incrementada, absorción, y/o lipofilícidad comparada a los compuestos per se, resultando de este modo en biodisponíbilidad y eficacia incrementadas. La conversión in vivo del profármaco puede ser el resultado de una reacción química catalizada enzimáticamente, una reacción química metabólica, y/o una reacción química espontánea (por ejemplo, solvolisis). El profármaco puede ser, por ejemplo, un derivado de un grupo hidroxi tal como un éster (-OC(O)R), un éster de carbonato (-OC(O)OR), un éster de fosfato (-0-P(=0)(OH)2), o un éter (-OR). Otros ejemplos incluyen lo siguiente: cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo ácido carboxílíco, el profármaco puede ser un éster o una amida, y cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino primario u otro nitrógeno adecuado que se pueda derivar, el profármaco puede ser una amida, carbamato, urea, imina, o una base de Mannich. Uno o más grupos funcionales en el Compuesto I se pueden derivar para proporcionar un profármaco de los mismos. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en Desiqn of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier, 1985; J. J. Hale y col., J. Med. Chem. 2000, vol. 43, ppJ 234-1241 ; C. S. Larsen y J. Ostergaard, "Design and application of prodrugs" en: Textbook of Drug Design and Discovery, 3a edición, editado por C. S. Larsen, 2002, pp. 410-458; y Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp. 461-458; las descripciones de cada uno de los cuales se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad. Una modalidad de la presente invención (alternativamente referida como "modalidad PD1") es un compuesto de fórmula l-P: En la que: R1 , R2, A, V, X e Y, y las variables definidas en ésta (es decir, R3, R4, R5> R6_ A_ RB y |0S números enteros s, t, v y m) tienen las mismas definiciones que se exponen originalmente arriba para los compuestos de fórmula le; Z es RlO*; R10* es un heterocíclo seleccionado de entre el grupo consistente en: R12_ R13_ y HetA son como se definen en la reivindicación 1 ; R14 es PO(OH)0- M+! PO(Q-)2 -2M+; PO(Q-)2 M+2; o una sal acida de: M+ es un contraíón monovalente farmacéuticamente aceptable; M+2 es un contraión divalente farmacéuticamente aceptable; R15 es H, alquilo de C1-6, (CH2)2-3CF3, AryA, o HetB; Rl6a y Rl6b son cada uno independientemente H, alquilo de C-1-6, (CH2)2-3CF3, AryA, o HetB; cada R17 es independientemente H o alquilo de Ci-ß; Cada R18 es ¡ndependientemente H o alquilo de C-|-6; Alternativamente, un R17 conjuntamente con el R18 unido al mismo átomo de carbono forman un anillo monocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo, en el que el heteroátomo opcional se selecciona de N, O y S, en donde el S se oxida opcionalmente a S(O) o S(0)2; R19 es H o alquilo de C-|-6; R20 es H o alquilo de Ci-6; R21 es H O alquilo de Ci-ß; R22a y R22b son cada uno independientemente H, alquilo de C-1-6, (CH2)2-3CF3, AryA, o HetB; R23 es H o alquilo de Cl-6; R24 es H o alquilo de C^ -Q; AryA es fenilo, en el que el fenilo se sustituye opcionalmente con de uno a tres sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CH3, CF3, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, -OH, -OCH3, ciciohexilo, etenilo, etínilo, -SCH3, -S(0)2CH3, -(CH2)1-2-SCH3, -(CH2)l-2-S(0)2CH3, -NHC(0)CH3, -0(CH2)1-2CF3, -C(0)CH3, -0C(0)CH3, -(CH2)1-20CH3, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH32, -C(0)2H, -C(0)2CH3, -(CH2)1-2C(0)2CH3, -NHC(0)0CH3, -NH(CH3)NHC(0)NH(CH3), fenilo, o bencilo; y HetB es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que cada anillo heteroaromático se selecciona independientemente con de uno a tres sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CH3, CF3, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, -OH, -OCH3, ciciohexilo, etenilo, etínilo, -SCH3, -S(0)2CH3, -(CH2)l-2-SCH3, -(CH2)l-2-S(0)2CH3, -NHC(0)CH3) -0(CH2)1-2CF3, -C(O)CH3, -OC(0)CH3, -(CH2)l-2?CH3, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH32, -C(0)2H, -C(0)2CH3, -(CH2)1-2C(0)2CH3, -NHC(0)OCH3, -NH(CH3)NHC(0)NH(CH3), fenilo, o bencilo. Otra modalidad de la presente ¡nvención (modalidad PD2) es un compuesto de fórmula l-P, en el que: V es -CH2-; X es -O-; Y es -O-; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, y alquilo de C1-4; A es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es ¡ndependientemente halógeno, alquilo de C1-4, o CN; R10* es: R1 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, oxo, NO2, CN, OR3, 0(CH2)tCF3, C?2R3, CONR3R4, 0(CH2)tNR3R4, 0(CH2)vCOR3, S(0)mR3, S02NR3R4, alquilo de C-|-6, fluoroalquilo de C1-3, y NR3R4 R14 es PO(OH)0- M+; PO(0")2 -2M+; PO(0-)2 +2; o una sal acida de : M+ es un contraión monovalente farmacéuticamente aceptable; M+2 es un contraión divalente farmacéuticamente aceptable; R15 es H o alquilo de C1-4; Rl6a y Rl6b son cada uno ¡ndependientemente H o alquilo de C-1-4; R19 es H o alquilo de C1-4; R20 es H o alquilo de C1-4; y R22a y R22b son cada uno ¡ndependientemente H o alquilo de C-1-4; y todas las otras variables son como de definen en la modalidad PD1.
Otra modalidad de la presente invención (modalidad PD3) es un compuesto de fórmula l-P, en la que: R14 es una sal acida de: y todas las otras variables son como se definen en la modalidad PD2. Una clase de la modalidad precedente (Clase C8) incluye compuestos de fórmula l-P, en los que la sal acida en la definición de R14 es una sal clorhidrato; y todas las otras variables son como se definen en la modalidad PD3. Los contraiones monovalentes farmacéuticamente aceptables (M+) adecuados para usar en los profármacos de la invención descritos en las modalidades PD1 a PD3 incluyen NH4+, cationes metálicos alcalinos (por ejemplo, Na+ o K+), y cationes de alquílaminas, hidroxialquilamínas (por ejemplo, tris(hidroximetil)metilamina, colina, lisina, arginína, histidina, y N- metil-D-glucamina. El contraión divalente adecuado (M+2) incluye contraiones Mg+2 y Ca+2. Sales adicionales farmacéuticamente aceptables de fármacos básicos (contraiones monovalentes y divalentes farmacéuticamente aceptables) se describen en P. L. Gould, Int. J. Pharm. 1986, vol. 33 pp. 201-217 y S. M. Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, pp. 1-19. Sales acidas adecuadas para usar en los profármacos de la invención descritos en las modalidades PD1 a PD3 incluyen las sales de ácidos orgánicos e inorgánicos. Sales adecuadas de ácidos inorgánicos incluyen las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, bisulfatos de metales alcalinos (por ejemplo, KHS04), y similares. Sales adecuadas de ácidos orgánicos incluyen las sales de ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, tales como ácidos alquilcarboxílícos (por ejemplo, ácido acético, ácido propanoico, ácido butírico, etc.), ácidos fluoroalquilcarboxílícos (por ejemplo, ácido trifluoroacétíco), ácidos arilcarboxílícos (ácido benzoico), ácidos alquilsulfónicos (por ejemplo, ácido etilsulfónico), ácidos fluoroalquilsulfónicos (por ejemplo, ácido trifluorometilsulfónico), y ácidos arilsulfónicos (por ejemplo, ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico). Aunque no se desea adherirse a ninguna teoría en particular, se cree que los compuestos expuestos en las modalidades modalidades PD1 a PD3 actúan como profármacos, en los que el compuesto es relativamente estable a pH bajo (por ejemplo, pH = 1 a 3) pero se convertirá mediante hidrólisis o delación a su base libre a pH fisiológico (por ejemplo, un pH de más de aproximadamente 7), liberando de este modo la sustancia activa in vivo. Esta reacción se ejemplifica como sigue para una sal clorhidrato: (si mediante ciclación) (si mediante hidrólisis) Como se usa en el presente documento excepto cuando se haga notar, "alquilo" se pretende que incluye ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena ramificada y de cadena lineal, incluyendo todos los isómeros, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Las abreviaturas usadas comúnmente para grupos alquilo se usan por toda la especificación, por ejemplo metilo se puede representar mediante "Me" o CH3, etilo se puede representar mediante "Et" o CH2CH3, propilo se puede representar mediante "Pr" o CH2CH2CH3, butilo se puede representar mediante "Bu" o CH2CH2CH2CH3 , etc. "Alquilo de Cl-6" (o "alquilo de C1-C6") por ejemplo, significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, incluyendo todos los isómeros, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Alquilo de Ci-6 ¡ncluye todos los isómeros de alquilo hexilo y todos los isómeros de alquilo pentilo así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e ¡sopropilo, etilo y metilo. "Alquilo de C1-4" significa n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. El término "alquíleno" se refiere a ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena ramificada y de cadena lineal, incluyendo todos los isómeros, que tienen el número especificado de carbonos, y que tienen dos uniones de extremo terminal de cadena (es decir, el alquileno es divalente). Para ilustración, el término "A-alquileno de C4-B no sustituido" representa A-CH2-CH2-CH2-CH2-B, A-CH[CH(CH3)2]-B, A-C(CH3)(CH2CH3)-B, A-CH(CH2CH2CH3)-B, A-CH(CH3)CH(CH3)-B, A-C(CH3)2(CH)2)-B, y A-CH2C(CH3)2-B. El término "alcoxi" representa un grupo alquilo lineal o ramificado del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. El término "alquenilo" ¡ncluye tanto grupos hidrocarburo ¡nsaturados de cadena ramificada como de cadena lineal que contienen al menos dos átomos de carbono unidos mediante un doble enlace. El alqueno etileno se representa, por ejemplo, mediante "CH2CH2" o alternativamente, medíante "H2C=CH2", y el término "etenilo" puede representarse con -CHCH2" o "-CH=CH2. "Alquenilo de C2-5" (o "alquenilo de C2-C5") por ejemplo, significa grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono e incluyen todos los isómeros pentenilo, todos los isómeros butenilo (por ejemplo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2,2-dimetiletenilo, y 2-metil-1 -propenilo), 1 -propenilo, 2-propenilo, y etenilo (o etilenilo). Términos similares tales como "alquenilo de C2-3" tienen un significado análogo. El término "alquinilo" ¡ncluye tanto grupos hidrocarburo de cadena ramificada como lineal que contienen al menos dos átomos de carbono unidos mediante un enlace triple. El acetileno de alquino (o etino) se representa, por ejemplo, mediante "CHCH" o alternativamente, mediante "HC=CH", y el término "etinilo" puede representarse con "-CCH" o "-C=CH'J "Alquinilo de C2-5" (o "alquinilo de C2-C5") por ejemplo, significa grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono e incluyen todos los isómeros de pentinilo, todos los isómeros de butinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, y etinílo (o acetilenilo). Términos similares tales como "alquinilo de C2-3" tienen un significado análogo. A menos que se destaque específicamente lo contrario como sólo "no sustituido" o sólo "sustituido", grupos alquilo, alquileno, alcoxi, alquenilo y alquínilo están no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes sobre cada átomo de carbono, con halo, alquilo de C1-C20. CF3, NH2, N(alquilo de C?-C6)2. NO2, oxo, CN, N3, -OH, -0(alquilo de C1-C6), cicloalquilo de C3-C10. alquenilo de C2-C6, alquínilo de C2-C6, (alquilo de C?-C6)S(0)?-2-> (alquilo de Co-C6)S(0)o-2(alquilo de Co-Ce)-, (alquilo de Co-C6)C(0)NH-, H2N-C(NH)-, -0(alquilo de Co-C6)CF3, (alquilo de Co-C6)C(0)-, (alquilo de Co-C6)OC(0)-, (alquilo de Co-C6)0(alquilo de C-|-C6)-, (alquilo de Co-C6)C(0)?_2(alquilo de Co-C6)-, (alquilo de Co-C6)OC(0)NH-, -NH(alquilo de C?-C6)NHC(0)NH(alquilo de C1-C-6), -NHSO2NH2, -NH(alquilo de C-|-C6)NHS?2(alquilo de C1-C6), -(alquilo de Co-C6)NHS?2(alquilo de C1-C6), arilo, aralquilo, heterociclo, heterociclilalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo, halo-heterociclilalquilo, ciano-arilo, cíano-aralquilo, ciano-heterociclo y ciano-heterociclilalquilo. El término "Co" como se emplea en expresiones tales como "alquilo de Co-6" significa un enlace covalente directo. Si Co resulta necesariamente en una valencia abierta, entonces se asume que la valencia se satisface con un H. Por ejemplo, (alquilo de C0-C6)OC(O)- se vuelve HOC(O)- para Co. De forma similar, cuando un número entero que define la presencia de un cierto número de átomos en un grupo es igual a cero, significa que los átomos adyacentes a él están conectados directamente mediante un enlace. Por ejemplo, en la estructura en la 9ue s es T un número entero igual a cero, 1 ó 2, la estructura es cuando s es cero. El término "cicloalquilo de C3-8" (o "cicloalquilo de C3-C8") significa un anillo cíclico de un alcano que tiene tres a ocho átomos de carbono totales (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclooctilo). Los términos "cicloalquilo de C3-7", "cicloalquílo de C3-6", "cicloalquilo de C5-7" y similares tienen significados análogos.
El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (referido alternativamente como flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), y yodo (I))- El término "haloalquilo de C1-6" (el cual puede referirse alternativamente como "haloalquilo de C1-C6" o "alquilo de C1-C6 halogenado") significa un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a CQ como se define anteriormente con uno o más sustituyentes halógeno. El término "haloalquilo de C1-4" tiene un significado análogo. El término "fluoroalquilo de C1-3" tiene un significado análogo en donde los sustituyentes halógeno se restringen a flúor, y en donde el número de átomos de flúor puede ser, por ejemplo uno a siete, dependiendo del número de átomos de carbono. Fluoroalquilos adecuados incluyen las series (CH2)?-4CF3 (es decir, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc.). El término "carbociclo" (y variaciones del mismo tales como "carbocíclico" o "carbociclilo") como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a (i) un anillo saturado o ¡nsaturado, monocíclico de C3 a Cß, o (ií) un sistema de anillo saturado o insaturado bicíclico de C7 a C12. Cada anillo en (ii) es o bien independiente de, o está fusionado a, o puenteado con, el otro anillo, y cada anillo está saturado o ¡nsaturado. El carbociclo se puede unir al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono lo cual da como resultado un compuesto estable. Los carbociclos bicíclicos fusionados son un subgrupo de los carbociclos; es decir, el término " carbociclo bicíclíco fusionado" se refiere generalmente a un sistema de anillo bicíclico de C7 a C10 en el cual cada anillo está saturado o insaturado y se comparten dos átomos de carbono adyacentes por cada uno de los anillos en el sistema de anillo. Un carbocíclo bicíclico fusionado en el cual un anillo está saturado y el otro está saturado es un sistema de anillo bicíclico saturado. Un carbociclo bícíclíco fusionado en el cual un anillo es benceno y el otro está saturado es un sistema de anillo bicíclico insaturado. Un carbociclo bicíclico fusionado en el cual un anillo es benceno y el otro está insaturado es un sistema de anillo insaturado. Anillos carbocíclicos saturados se refieren también como anillos cicloalquílo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, etc. A menos que se destaque lo contrario, el carbociclo está no sustituido o sustituido con alquilo de C-|-6, alquenilo de C-|-6, alquinilo de C-µ 6, arilo, halógeno, NH2 u OH. Un subgrupo de carbociclos insaturados bicíclicos condensados son aquellos carbociclos bícíclicos en los cuales un anillo es un anillo de benceno y el otro anillo está saturado o insaturado, con unión por medio de cualquier átomo de carbono que da como resultado un compuesto estable. Ejemplos representativos de este subgrupo incluyen lo siguiente: El término "arilo" se refiere a sistemas de anillo aromáticos mono- y policarbocíclícos, en los que los anillos carbocíclícos individuales en los sistemas de polianillo se fusionan o unen el uno al otro por medio de un enlace simple. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, y bifenilenilo. El término "heterociclo" (y variaciones del mismo tales como "heterocíclíco" o "heterociclilo") se refiere en términos generales a (i) un anillo monocíclico saturado o insaturado, de 4 a 8 miembros estable, o (ii) un sistema de anillo bicíclíco de 7 a 12 miembros estable, en el que cada anillo en (¡i) es independiente de, o está fusionado con o puenteado con, el otro anillo o anillos y cada anillo está saturado o insaturado, y el sistema de anillo monocíclico o bicíclíco contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, de 1 a 6 heteroátomos, o de 1 a 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y un balance de átomos de carbono (el anillo monociclo típicamente contiene al menos un átomo de carbono y los sistemas de anillo típicamente contienen al menos dos átomos de carbono); y en el que uno cualquiera o más de los heteroátomos de nitrógeno y azufre se oxida opcionalmente, y uno cualquiera o más de los heteroátomos de nitrógeno se cuaterniza opcionalmente. A menos que se especifique lo contrario, el anillo heterocíclico se puede anclar a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. A menos que se especifique lo contrario, cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes se pueden unir a cualquier átomo en el anillo, sea un heteroátomo o un átomo de carbono, con la condición de que de cómo resultado una estructura química estable. A menos que se destaque específicamente lo contrario como sólo "no sustituido" o sólo "sustituido", los grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclo están no sustituidos o sustituidos. Como se usan en el presente documento, los términos "cicloalquilo de C3-8 sustituido", "arilo sustituido" y "heterociclo sustituido" se pretende que incluyan el grupo cíclico que contiene de 1 a 3 sustituyentes además del punto de anclaje al resto del compuesto. Preferiblemente, se seleccionan los sustituyentes a partir del grupo que incluye, pero no se limita a, halo, alquilo de C1-C20, CF3, NH2, N(alquílo de C?-C6)2, NO2, oxo, CN, N3, -OH, -0(alquilo de C1-C6), cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (alquilo de Co-C6)S(0)?-2-> aril-S(0)O-2-, (alquilo de Co-C6)S(0)?-2(alquilo de Co-Cß)-, (alquilo de Co-C-6)C(0)NH-, H2N-C(NH)-, -0(alquilo de C-|-C6)CF3, (alquilo de Co-C6)C(0)-, (alquilo de Co-C6)OC(0)-, (alquilo de Co-C6)0(alquílo de C-|-C6)-, (alquilo de Co-C6)C(0)?_2(alquilo de Co-Cß)-, (alquilo de Co-C6)OC(0)NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo, halo-heterociclilalquilo, ciano-arilo, ciano-aralquílo, ciano-heterociclo y ciano-heterociclilalquílo. Así, un cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, o heterociclo sustituido puede ser un cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentílo o ciclohexílo), un arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo), o un heterocíclo (por ejemplo, un heteroarilo) como se define en el presente documento sustituido con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halo, alquilo de C-I-C6, CF3, NH2, -NH(alquílo de C-|-C6), -N(alquilo de C-|-C6)2> -NO2, oxo, -CN, -OH, -0-(alquílo de C1-C6), cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinílo de C2-C6, -S(0)?-2(alquilo de C1-C6), -(alquileno de C-|-Cß)~S(0)o-2(alquilo de C-1-C-6), -NHC(0)(alquilo de C1-C-6), -C(=NH)NH2, -0(alqu¡leno de C?-C6)CF3, -C(0)(alquilo de C1-C-6), -C(0)H, -OC(0)(alquilo de C1-C6), -(alquileno de C?-C6)0(alquilo de C1-C-6), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo de C-|-Cß), -C(0)N(alquilo de C?-Cß)2. -C(0)2H, -C(0)2(alquilo de C1-C-6), -(alquileno de C?-C6)C(0)i-2(alquilo de C1-C6), -NHC(0)0-(alquilo de C-|-Cß), -NH(alquilo de C-|-C6)NHC(0)NH(alquilo de Ci-Cß), -NHS02NH2, -NH(alquilo de C?-C6)NHS?2(alquilo de C1-C-6), -NHS?2(alquilo de C1-C-6), -(alquilo de Ci-C6)NHS?2(alquilo de C1-C6), fenílo, o bencilo. Como otro ejemplo, un cícloalquilo sustituido, arilo sustituido, o heterociclo sustituido puede ser un cicloalquílo (por ejemplo, cíclopentilo o ciciohexilo), un arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo), o un heterociclo (por ejemplo, un heteroarilo) como se define en el presente documento, sustituido con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CH3, CF3, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, oxo, -CN, -OH, -OCH3> ciciohexilo, etenilo, etinilo, -SCH3, -S(0)2CH3, -(CH2)i-2-SCH3, -(CH2)1-2"S(0)2CH3, -NHC(0)CH3, -0(CH2)1-2CF3, -C(0)CH3, -OC(0)CH3, -(CH2)1-20CH3, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH32, -C(0)2H, -C(0)2CH3, -(CH2)1 -2C(0)2CH3, -NHC(0)OCH3, -NH(CH3)NHC(0)NH(CH3), fenilo, o bencílo. Grupos preferidos de sustituyentes para un cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, o heterociclo sustituido son aquellos expuestos en los tres párrafos precedentes, en los que a lo sumo 1 de los hasta 3 sustituyentes es o contiene arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo, o heterociclilo. Los compuestos heterocíclicos saturados forman un subgrupo de los heterocíclos; es decir, el término "heterocíclico saturado" generalmente se refiere a un heterociclo como se define anteriormente en el cual se satura el sistema anillo entero (sea mono- o polícíclico). El término "anillo heterocíclico saturado" se refiere a un anillo monocíclico saturado de 4- a 8-miembros o un sistema de anillo bicíclíco de 7 a 12 miembros estable el cual consta de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos representativos incluyen piperidinilo, piperacinilo, acepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidínilo, oxazolidinilo, isoxazolidínilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrah id rofu rilo (o tetrahidrofuranílo). Los heteroaromáticos forman otro subgrupo de los heterociclos; es decir, el término "heteroaromático" (alternativamente "heteroarilo") generalmente se refiere a un heterociclo como se define anteriormente en el cual el sistema anillo entero (sea mono- o policíclico) es un sistema anillo aromático. El término "anillo heteroaromático" se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o uno bicíclico de 7 a 12 miembros el cual consta de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En el caso de anillos de heteroarilo sustituidos que contienen al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, piridina), tales sustituciones pueden dar como resultado formación de N-óxido. Ejemplos representativos de anillos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo (o tiofenilo), tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolílo, y tiadiazolilo. Ejemplos representativos de heterociclos bícíclicos incluyen benzotriazolilo, indolilo, isoíndolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolínilo, cromanilo, isocromanilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroísoquinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihídrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzo-1 ,4-dioxinilo (es decir, (j^ 0" ). refiere alternativamente como fenilo que tiene como un sustituyente metilenodioxi unido a dos átomos de carbono adyacentes. A menos que se establezca expresamente lo contrario, un anillo "¡nsaturado" es un anillo parcial o totalmente ¡nsaturado. Por ejemplo, un "carbociclo C6 monocíclico ¡nsaturado" se refiere a ciciohexeno, ciclohexadieno, y benceno. A menos que se establezca expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en el presente documento son inclusive. Por ejemplo, un heterociclo descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" significa que el heterociclo puede contener 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos. También se entiende que cualquier intervalo aquí citado incluye dentro de su competencia todos los subintervalos dentro de ese intervalo. Por lo tanto, por ejemplo, un anillo heterocíclico descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" se pretende que incluya como aspectos del mismo, anillos heterocíclicos que contengan de 2 a 4 heteroátomos, 3 ó 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 ó 3 heteroátomos, 1 ó 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, 3 heteroátomos, y 4 heteroátomos. Como otro ejemplo, un arilo o heteroarilo que se describe como opcionalmente sustituido con "de 1 a 3 sustituyentes" se pretende que incluya como aspectos de los mismos, un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, 1 a 2 sustítuyentes, 2 a 3 sustituyentes, 1 sustituyente, 2 sustituyentes, y 3 sustituyentes. Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula que represente y que describa compuestos de la invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en toda otra aparición Así, por ejemplo, cuando V, X e Y son todos -C(R5R6)- (véase fórmula I, por ejemplo), pueden ser los mismos o diferentes. Más particularmente, en una modalidad -C(R5R6). se puede seleccionar a partir de -CH2-, -CH(CH3)-, y -C(CH3)2-, en cuyo caso hay diversas combinaciones posibles de V, X e Y, incluyendo pero no limitadas a V = X = Y = -CH2-; V = -CH2-, X = -CH(CH3)-, Y = -CH2-; V = -CH2-, X = -CH2-, Y = -CH(CH3)-; V = -CH(CH3)-, X = -CH2-, Y = -CH2-; V = -CH2-, X = -CH2-, Y = -C(CH3)2-i V = -CH(CH3)-, X = -CH2-, Y = -C(CH3)2-; y así sucesivamente. Además, combinaciones de sustituyentes y/o variables son admisibles sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. El término "sustituido" (por ejemplo, como en "arilo el cual está opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes...") incluye mono- y poli-sustitución mediante un sustituyente identificado en la medida en que tal sustitución simple y múltiple (que ¡ncluye sustitución múltiple en el mismo sitio) está químicamente permitida. El término "hidrato" como se usa en el presente documento significa un compuesto de la ¡nvención o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad de agua estequiométrica o no estequiométrica unida medíante fuerzas intermoleculares no covalentes. El término "clatrato" como se usa en el presente documento significa un compuesto de la invención o una sal del mismo en forma de una retícula cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada dentro. El símbolo " r " o " " en el extremo de un enlace se refiere al punto de anclaje de un grupo funcional u otro resto químico al resto de la molécula de la cual es una parte. En compuestos de la invención que tienen restos de N-óxído de píridilo, la parte de N-óxido de piridilo se describe estructuralmente usando representaciones convencionales tales como las cuales tienen significados equivalentes. Para definiciones variables que contienen términos que tienen términos repetidos, por ejemplo, (CR¡RJ)r, en donde r es el número entero 2, R¡ es una variable definida, y Rj es una variable definida, el valor de R¡ puede diferir en cada caso en el cual aparezca, y el valor de Rj puede diferir en cada caso en el cual aparezca. Por ejemplo, si R¡ y Rj se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo y butilo, entonces (CR¡RJ)2 puede ser H3CH2C-C-CH3 H C?lC?¿C?jC -C-CHÍCH1CH3 Sales farmacéuticamente aceptables incluyen tanto las sales metálicas (inorgánicas) como las sales orgánicas; una lista de las cuales se da en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, página 1418 (1985).
Se conoce bien por alguien experto en la técnica que una forma de sal apropiada se escoge en base a estabilidad física y química, fluidez, hídroscopicidad y solubilidad. Como se entenderá por aquellos expertos en la técnica, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato, y nitrato o sales de un ácido orgánico tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato o palmoato, salicilato y estearato. De forma similar cationes farmacéutícamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio (especialmente sales de amonio con aminas secundarias). Sales preferidas de esta invención por las razones citadas anteriormente incluyen sales de potasio, sodio, calcio y amonio. También están incluidas dentro del alcance de esta invención formas cristalinas, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula le. El método de la presente invención implica el uso de compuestos de fórmula le en la inhibición de transcriptasa reversa de VIH, la profilaxis o tratamiento de infección por virus de ¡nmunodeficiencia humana (VIH) y la profilaxis, tratamiento o el retraso en la aparición de condiciones patológicas consiguientes tales como SIDA. La profilaxis de SIDA, tratar SIDA, retrasar la aparición de SIDA, o el tratamiento o profilaxis de infección por VIH se define de tal forma que incluye, pero no se limita a, tratamiento de un amplio intervalo de estados de infección con VIH: SIDA, ARC (complejo asociado a SIDA), tanto sintomáticos como asintomáticos, y exposición real o potencial a VIH. Por ejemplo, la presente invención se puede emplear para tratar infección por VIH tras sospechar exposición pasada a VIH mediante medios tales como transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordidas, clavarse una aguja de forma accidental, o exposición a sangre de paciente durante cirugía. Como otro ejemplo, la presente invención se puede emplear también para prevenir transmisión de VIH desde una mujer preñada infectada con VIH a su niño aún no nacido o desde una mujer infectada por el VIH quien está criando un niño (es decir, que alimenta con su pecho), al niño, por medio de administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula le se pueden administrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal la cual posee la efectividad del compuesto padre y la cual no es indeseable biológicamente o de otra manera (por ejemplo, no es tóxica ni dañina de otra manera para el receptor de la misma). Sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido las cuales pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, o ácido benzoico. Ciertos de los compuestos empleados en la presente invención portan un resto ácido (por ejemplo, -COOH o un grupo fenólico), en cuyo caso sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales de metales alcalino tórreos (por ejemplo, sales de calcio o magnesio), y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. También, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, se pueden emplear esteres farmacéuticamente aceptables para modificar la solubilidad o hidrólisis características del compuesto.
El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de fórmula le significa proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo con la necesidad de tratamiento o profilaxis. Cuando un compuesto de la invención o un profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos diferentes (por ejemplo, agentes antivirales útiles para tratamiento o profilaxis de infección con VIH o SIDA), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen cada provisión del compuesto o profármaco y otros agentes al mismo tiempo o a tiempos diferentes. Cuando los agentes de una combinación se administran al mismo tiempo, se pueden administrar juntos en una composición individual o se pueden administrar por separado. Como se usa en el presente documento, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinar los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles cada uno con los otros y no ser dañinos para el receptor de los mismos. El término "sujeto" como se usa en el presente documento se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, quien ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad efectiva" como se usa en el presente documento significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que facilita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que se está intentando conseguir por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro profesional clínico. En una modalidad, la cantidad efectiva es una "cantidad terapéuticamente efectiva" para el alivio de los síntomas de la enfermedad o condición que se está tratando. En otra modalidad, la cantidad efectiva es una "cantidad profilácticamente efectiva" para profilaxis de los síntomas de la enfermedad o condición que se está previniendo. El término también ¡ncluye en el presente documento la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir transcriptasa reversa de VIH y de este modo obtener la respuesta que se intenta conseguir (es decir, una "cantidad efectiva de inhibición"). Cuando el compuesto activo (es decir, el ingrediente activo) se administra en forma de sal, las referencias a la cantidad de ingrediente activo son a la forma libre (es decir, la forma que no es sal) del compuesto. En el método de la presente ¡nvención (es decir, inhibir transcriptasa reversa de VIH, tratamiento o profilaxis de infección con VIH o tratamiento, profilaxis de, o retraso de la aparición de SIDA), los compuestos de fórmula le, opcionalmente en forma de una sal, se pueden administrar por cualesquiera medios que producen contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Se pueden administrar medíante cualesquiera medios convencionales disponibles para usar conjuntamente con productos farmacéuticos, bien como agentes terapéuticos individuales o bien en una combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos, pero típicamente se administran con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de la ¡nvención pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, técnicas de inyección o de infusión intravenosas, intramusculares, intraesternales), mediante pulverizador de inhalación, o rectalmente, en forma de una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva del compuesto y portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos. Las preparaciones líquidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) se pueden preparar de conformidad con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear cualesquiera de los medios usuales tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos) se pueden preparar de conformidad con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las cápsulas llenas de líquido se pueden emplear también para administración oral de los compuestos de la invención; por ejemplo, una cápsula llena con líquido (gelatina dura) que contiene hasta aproximadamente 8 mg del compuesto de ejemplo 36 en Cremophor EL:Labrasol:Tween 80 1 :1 :1 , en el que Cremophor EL (BASF, Parsipanny, NJ) es un derivado de aceite de ricino y óxido de etileno; Labrasol (Gattefosse Corporation, Westwood, NJ) está constituido por glicéridos caprilocaproil macrogol-8; y Tween 80 es monooleato de polioxietileno sorbitano. Se pueden preparar composiciones parenterales de conformidad con técnicas conocidas en la técnica y emplear típicamente agua estéril como un portador y opcionalmente otros ingredientes, tales como una ayuda de solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables de conformidad con métodos conocidos en la técnica en los que el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Se proporciona descripción adicional de métodos adecuados para usar en la preparación de composiciones farmacéuticas para uso en la presente ¡nvención y de ingredientes adecuados para usar en dichas composiciones, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 y en Remington - The Science and Practice of Pharmacv, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Los compuestos de fórmula le se pueden administrar oralmente en un intervalo de dosificación de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal del mamífero (por ejemplo, un ser humano) por día en una dosis individual o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es 0.01 a 500 mg/kg de peso corporal por día oralmente en una dosis individual o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal por día oralmente en dosis individuales o divididas. Como un ejemplo, se cree que el compuesto del ejemplo 36 se puede administrar oralmente en un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 mg/kg dos veces por día. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contienen 1.0 a 500 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el paciente a tratarse. El nivel específico de dosis y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la condición particular, y la terapia que sufre el huésped. Como se destaca anteriormente, la presente invención se refiere también al uso de los compuestos de fórmula le' en combinación con uno o más agentes útiles en el tratamiento de la infección por VIH o SIDA. Por ejemplo, los compuestos de fórmula le se pueden administrar de forma efectiva, en periodos de pre-exposición y/o post-exposición, en combinación con cantidades efectivas de uno o más agentes antivirales contra VIH, ¡nmunomoduladores, antünfecciosos, o vacunas útiles para tratar infección por VIH o SIDA, tales como aquellos descritos en el Cuadro 1 del documento WO 01/38332 o en el Cuadro en el documento WO 02/30930. Agentes antivirales contra VIH adecuados para usar en combinación con los compuestos de fórmula le incluyen, por ejemplo, inhibidores de proteasa de VIH (por ejemplo, indinavir, atazanavir, lopinavir opcionalmente con ritonavir, saquínavir, o nelfinavir), inhibidores de transcriptasa reversa de VIH nucleósídos (por ejemplo, abacavir, lamivudina (3TC), zidovudina (AZT), o tenofovir), inhibidores de transcriptasa reversa de VIH no nucleósidos (por ejemplo, efavirenz o nevirapina), e inhibidores de integrasa de VIH tales como aquellos descritos en los documentos WO 02/30930, WO 03/35076, y WO 03/35077. Se entenderá que el alcance de combinaciones de compuestos de fórmula le con agentes antivírales contra VIH, inmunomoduladores, antí-infecciosos o vacunas no se limita a las sustancias anteriormente mencionadas o a la lista en los Cuadros referidos anteriormente en los documentos WO 01/38332 y WO 02/30930, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento de SIDA. Los agentes antivirales contra VIH y otros agentes se emplearán típicamente en estas combinaciones en sus intervalos de dosificación convencional y regímenes como se comunica en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las dosificaciones descritas en la Physicians' Desk Reference, 57a edición, Thomson PDR, 2003. Los intervalos de dosificación para un compuesto de fórmula le en estas combinaciones son los mismos que aquellos expuestos anteriormente. Todos los agentes pueden usarse opcionalmente en forma de sales farmacéutícamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden fabricar mediante el método ejemplificado en el Esquema I de abajo. Los materiales y reactivos de partida usados en preparar estos compuestos generalmente están disponibles o bien a partir de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o bien se preparan mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica siguiendo procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser y Fieser, Reaqents for Organic Svnthesis: Wiley & Sons: Nueva York, Volúmenes 1-21 ; R. C. LaRock, Comprehensive Orqanic Transformations, 2a edición Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991 ; Comprehensive Heterocvclic Chemistrv, A. R. Katritzky y O W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocvclic Chemistrv II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1 -11 ; y Orqanic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991 , Volúmenes 1 -40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis y ejemplos son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar, y se pueden hacer diversas modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos y se sugerirán a alguien experto en la técnica que se ha referido a la descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reacción sintéticos se pueden aislar y purificar si se desean usar técnicas convencionales, incluyendo pero no limitadas a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
ESQUEMA I AÍBCOH)JCIS(OAC)? Filtre* M»fec tt?rt* 4 ATA NMP "Í2CPC En el esquema, Ar es un grupo arilo o heteroarilo como se define anteriormente.
INTERMEDIO A A-3 ?/-í4-(aminosulfonil)-2-clorofenin-2-bromoacetamida Una mezcla de 750 mg (3.63 mmol) de 4-amino-3-clorobencenosulfonamida (A-2) y 610 mg (7.26 mmol) de bicarbonato de sodio en 25 ml de CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió después bromuro de bromoacetilo (A-1 ), y la mezcla se agitó durante 12 horas adicionales. La mezcla se concentró después al vacío hasta un aceite amarillo. El aceite se lavó con tres partes de 25 ml de éter dietílico, se decantó, y se concentró al vacío para dar el producto deseado A-3 en forma de un sólido canela. MS: M+1 = 329.0.
INTERMEDIO B 3-cloro-5-(3-cloro-5-metoxifenoxi)benzonitr¡lo (B-3) Una mezcla de 1.00 g (6.31 mmol) de 3-cloro-5-metoxifenol (B- 1 ), de 1 .28 g (8.20 mmol) de 3-fluoro-5-clorobenzonitrilo (B-2), y 2.62 g (18.93 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de N-metilpirrolidinona se calentó a 120°C en una atmósfera de nitrógeno con agitación vigorosa. Después de 6 horas, un análisis de LC/MS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y el sólido se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó adicionalmente con EtOAc, y se lavó con 20 ml de HCl 1 N, 20 ml de NaOH 1 N, 20 ml de agua, y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0 anhidro), se filtró, y el filtrado se concentró al vacío hasta un aceite naranja. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con cloroformo/hexanos 3:1 para dar el producto deseado B-3 en forma de un aceite incoloro. MS: M+1 = 295. NMR H1 (CDCI3): 3.81 d (s, 3H), 6.44 ( m, 1H), 6.62 (m,1 H), 6.78 (m,1 H), 7.14 (m,1 H), 7.22 (m,1 H), 7.37 (m,1 H). 3-cloro-5-(3-cloro-5-hidrox¡fenoxi)benzonitrilo (B-4) Una solución agitada de 500 mg (1.70 mmol) de 3-cloro-5-(3-cloro-5-metoxifenoxi)benzonítrilo (B-3) en 5 ml de CH2CI2 se enfrió a -20°C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se trató con 5.10 ml (5.10 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en CH2CI2, y la solución resultante se agitó en frío durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió cuidadosamente en agua helada en exceso con agitación, y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter combinado se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04 anhidro), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado B-4 en forma de un aceite amarillo el cual cristaliza lentamente hasta un sólido amarillo. MS: M+= 280.
INTERMEDIO C 3-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)benzon¡trilo (C-2) En una forma idéntica a aquella descrita anteriormente en el Intermedio B para la síntesis de B-3, a partir de 340 mg (2.14 mmol) de 2-cloro-5-metoxifenol (C-1 ) y 433 mg (2.78 mmol) de 3-fluoro-5-clorobenzonitrilo (B-2), se obtuvo el producto deseado C-2 en forma de un sólido blanco. MS M+ = 293. 3-cloro-5-(2-cloro-5-h¡droxifenoxi)benzonitrilo (C-3) En una forma idéntica a aquella descrita en el Intermedio B anteriormente para la síntesis de B-4, a partir de 265 mg (0.90 mmol) de 3-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)benzonitrilo (8-2) se obtuvo el producto deseado C-3 en forma de un sólido amarillo claro. MS M+ = 280.
EJEMPL0 1 ?/-r4-(aminosulfonil)-2-clorofen¡p-2-(3-fenoxifenoxi)acetamida (1-2) Una solución agitada de 37 mg (0.198 mmol) de 3-fenoxifenol (1-1 ) en 1 ml de DMF anhidro bajo nitrógeno se trató con 10 mg (0.397 mmol) de dispersión al 60% de NaH. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se trató con 65 mg (0.198 mmol) de ?/-[4-(aminosulfonil)-2-clorofenil]-2-bromoacetamída (A-3). Esta mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. La reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante preparación de LC de fase reversa en una unidad de Gilson. Las fracciones de producto limpias se combinaron y concentraron al vacío dando el producto deseado 1-2 en forma de un sólido blanco. MS: M+1 = 433.2.
EJEMPLOS 2-35 No hay ejemplos del 2 al 35.
EJEMPLO 36 3-cloro-5-r2-cloro-5-(1H-pirazolo[3,4-b1piridin-3-ilmetoxi)fenox¡1- benzonitrilo (36-5) Paso 1 : 1-(2-fluoropiridina-3-il)etanona (36-1 ) Una solución de 3.13 ml (30.90 mmol de diísopropilamina recién destilada en 10 ml de THF anhidro bajo nitrógeno enfriado hasta -78°C se trató por goteo con 19.31 ml (3090 mmol) de una solución 1.6 M de n-BuLi en hexanos. La solución resultante se agitó a -78°C durante aproximadamente 20 minutos, y se calentó brevemente (5-10 minutos) a -40°C, después se reenfrió a -78°C. A 30 minutos tras la adición, 3.00 g (30.90 mmol) de 2-fluoropiridina se añadieron por goteo a la reacción. La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. La reacción se trató por goteo con una solución de 3.16 ml (30.90 mmol) de la amida Weinreb en 30 ml de THF. La solución resultante se agitó 18 horas, permitiendo al baño evaporarse lentamente y a la temperatura de reacción elevarse hasta temperatura ambiente. La reacción se trató con 5 ml de HCl 1 N, y se concentró para remover la mayor parte del THF. El residuo se extrajo dos veces con EtOAc, y los extractos combinados se lavaron con HCl 1 N, solución de NaHC03 acuosa saturada, y salmuera, y se secaron sobre MgS0 anhidro. La filtración y concentración del filtrado proporcionaron un aceite naranja crudo, el cual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con Hexanos/EtoAc 3:1 proporcionando 1.10 gramos del producto del título como un aceite naranja. 1H NMR (CDCI3): 2.72 (s, 3H), 7.33 (m, 1H), 8.34 (m, 1 H), 8.41 (m, 1 H).
Paso 2: 3-met¡l-1 H-p¡razolof3.4-blpir¡dina (36-2) Una solución agitada de 1.10 g (7.91 mmol) de 1-(2-fluoropiridina-3-il)etanona en 5 ml de etileno glicol bajo nitrógeno se trató con 265 µl (8.31 mmol) de hidracina. Esta solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se calentó a 165°C durante 1.5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en CH2CI2 (25 ml), y se extrajo con H20 (2 x 50 ml). Las partes orgánicas se combinaron, se secaron (MgS0 ), se filtraron y concentraron al vacío dando el producto del título como un sólido blanquecino mullido. 1H NMR (CDCI3): 2.61 (s, 3H), 7.14 (m, 1H), 8.06 (dd, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 11.18 (br, 1 H). 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]píridina se puede preparar también calentando una solución de 1-(2-cloropiridin-3-il)etanona e hídracina acuosa en 1 -propanol a reflujo y con agitación durante un tiempo suficiente para lograr conversión completa o casi completa del sustrato de partida (por ejemplo, aproximadamente 48 horas). Se puede añadir agua refrigerante a la mezcla de reacción precipitando el producto deseado el cual se puede aislar medíante filtración.
Paso 3: 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b1piridina-1 -carboxilato de tert-butilo (36-3) Una solución agitada de 692 mg (5.20 mmol) de 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en 25 ml de acetonítrilo bajo nitrógeno se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se trató con 635 mg (5.20 mmol) de DMAP y 761 µl (5.46 mmol) de trietilamina. Se añadió después por goteo una solución de 1.36 g (6.24 mmol) de (BOC)20 en 5 ml de acetonitrilo usando un embudo de adición. Tras la terminación de la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 18 horas adicionales a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se fraccionó entre EtOAc y H20. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró al vacío hasta un aceite naranja. Este material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1 :1 dando el producto del título como un aceite transparente. 1H NMR (CDCI3): 1.74 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 7.29 (m, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 8.74 (dd, 1 H).
Paso 4: 1 -(tert-butil)-3-(bromometil)-1 H-pirazolo[3,4-b1piridina-1 -carboxilato (36-4) Una solución agitada de 934 mg (4.00 mmol) de 3-metil-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridina-1 -carboxilato de tert-butilo en 10 ml de CCI se calentó a reflujo, y después una mezcla de 783 mg (4.40 mmol) de NBS y 97 mg (0.40 mmol) de peróxido de benzoilo se añadió por partes durante 5 minutos como un sólido. La solución resultante se calentó a reflujo durante 5 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla reacción se filtró a través de un lecho de Celite eliminando succinimida precipitada, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1 :2 para el producto del título como un sólido. 1H NMR (CDCI3): 1.76 (s, 9H), 4.78 (s, 2H), 7.35 (q, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.77 (dd, 1 H).
Paso 5: 3-cloro-5-[2-cloro-5-(1 H-pirazolo[3,4-blpiridin-3- ¡Imetoxi)fenoxi1benzonitrilo (36-5) En una forma idéntica a aquella descrita anteriormente para la síntesis de ?/-[4-(aminosulfonil)-2-clorofenil]-2-(3-fenoxifenoxi)acetamida (Compuesto 1-2 en ejemplo 1 ), a partir de 80 mg (0.29 mmol) de 3-cloro-5-(2-cloro-5-hidroxifenoxi)benzonitr¡lo (C-3), 12 mg (0.30 mmol) de dispersión de NaH al 60%, y 91 mg (0.29 mmol) de 1-(tert-butil)-3-(bromometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-1 -carboxilato se preparó el derivado protegido por Boc en bruto del compuesto del título como un aceite. Este material se disolvió inmediatamente en 1 ml de cloruro de metileno/1 ml de TFA, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se concentró al vacío, y el aceite en bruto se purificó mediante LC preparatoria de fase reversa en un aparato de Gilson proporcionando el producto del título 36-6 como un polvo blanco amorfo después de liofilización. MS M + 1 = 411. 1H NMR (DMSO-de) : 5.47 (s, 2H), 7.08 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.21 (q, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 13.70 (s, 1 H).
Paso 5 alternativa: 3-cloro-5-f2-cloro-5-(1 H-pirazolor3,4-blpiridin-3-ilmetoxi)fenoxilbenzonitrilo (36-5) se ha preparado también como sigue: Se cargaron 3-cloro-5-(2-cloro-5-hidroxífenoxi)benzonitrílo (20.24 g), fluoruro de cesio (30.8 g), y 1-(tert-but¡l)-3-(bromometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-1 -carboxilato (22.5 g) a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador elevado y una entrada de nitrógeno (la reacción se llevó a cabo bajo nitrógeno), seguido por adición de dimetílacetamida (60 ml) como solvente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, después de lo cual se añadió MTBE (500 ml) y la mezcla se transfirió a un extractor conteniendo K2CO3 (13 g) en agua (300 ml). La fase orgánica se recogió y lavó con agua (3 x 150 ml), y después se recogió y secó sobre sulfato de sodio (20 g) durante toda una noche. El solvente se cambió después de MTBE a THF (400 ml de volumen final), y se añadió ácido sulfúrico (10 ml). Después de 18 horas, se añadió agua (300 ml) y el volumen del solvente se redujo mediante concentración a 350 ml. Los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con agua (100 ml) y la mezcla aguada se lavó con metanol (200 ml). Los sólidos se situaron en un matraz de fondo redondo, se añadió acetonitrilo (150 ml), la mezcla se calentó a 80°C y después se enfrió a temperatura ambiente durante toda una noche. Los sólidos se filtraron y lavaron con un acetonitrilo proporcionando el producto del título.
EJEMPLO 37 3-{5-f(6-amino-1H-pirazolof3,4-lb1piridin-3-il)metoxi1-2-clorofenoxi}-5- clorobenzonitrilo (37-9) Paso 1 : 1-(2.6-difluoropiridin-3-il)etanona (37-2) Una solución de diísopropilamina recién destilada (14.7 ml, 104.3 mmol) en 10 ml de THF anhidro se enfrió a -78° y se trató con solución 1.6 M de n-BuLi en hexanos (64.0 ml, 102.5 mmol). La solución resultante se calentó de manera natural a -20° y se mantuvo a -20° durante 1.5 horas. La solución se enfrió a -78° y se añadió por goteo 2,6-difluoro-piridina (37-1 ). La reacción se continuó con agitación durante 2 horas a -78 ° C antes de añadir una solución de 9.7 ml (86.9 mmol) de la amida de Weinryb en 20 ml de THF. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente durante toda una noche antes de desactivar con una solución de salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x), y las capas orgánicas combinadas de lavaron con H2O (1X), salmuera (2x), se secaron sobre MgS?4, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/Hexano al 0-40%) proporcionando el producto deseado 37-2. 1H NMR (CDCI3): 2.68 (s, 3H), 6.95 (d, 1 H), 8.50 (q, 1 H).
Paso 2: 6-fluoro-3-metil-1 -/-pirazoloí3.4-blpiridina (37-3) A una solución agitada de 7.46 g (47.51 mmol) de 1-(2,6-difluoropiridin-3-il)etanona (37-2) en 50 ml de CH2CI2 bajo nitrógeno se añadió por goteo ¡sopropóxido de titanio (IV). La solución resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos antes de que se añadiese hidrato de hidracina (4.62 g, 95.0 mmol) lentamente para formar una mezcla aguada espesa. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de la adición de 11 ml de H2O, y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas hasta la terminación según se determinó mediante análisis de LC/MS. La materia sólida se filtró y el filtrado se condensó proporcionando un sólido blanco. Se añadió EtOH (100 ml) al intermedio en bruto y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de que la reacción se completó según se determinó mediante análisis de LC/MS el solvente se eliminó proporcionando el producto deseado. No fue necesaria purificación adicional. 1H NMR (CDCI3): 2.56 (s, 3H), 6.78 (d,1 H), 8.08 (t,1 H).
Paso 3: 6-fluoro-3-metil-1 -/-pirazoloí3,4-Dlpiridina-1 -carboxilato de ferf-butilo (37-4) Una solución agitada de 6.67 g (44.2 mmol) de 6-fluoro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-D]piridina en 100 ml de acetonitrilo bajo nitrógeno se trató con 5.40 g (44.2 mmol) de DMAP y 6.46 ml (46.4 mmol) de trietílamina. Una solución de 11.56 g (53.0 mmol) de (BOC)20 en 20 ml de acetonitrilo se añadió por goteo mediante una cánula y la reacción resultante se agitó durante 1 hora hasta la terminación según se determinó mediante análisis de LC/MS. La reacción se desactivó con salmuera y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera, se secó sobre MgS?4, y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0-70% EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3): 1.74 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 6.95 (d, 1 H), 8.08 (t, 1 H).
Paso 4: 3-(bromomet¡l)-6-fluoro-1H-pirazolo[3.4-o1piridina-1-carboxilato de terí-butilo (37-5) Una solución en agitación de 8.88 g (35.2 mmol) de 37-4, 6.88 g (38.7 mmol) de NBS y 851 mg (3.52 mmol) de peróxido de benzoilo en 250 ml de CCI4 se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se detuvo después de una conversión del 66% del material de según se determinó mediante análisis de LC/MS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite removiendo la succinimida precipitada, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos al 0-70%) proporcionando el producto del título como un sólido. 1H NMR (CDCI3): 1.75 (s, 9H), 4.75 (s, 2H), 7.00 (d, 1 H), 8.30 (t, 1H).
Paso 5: 3-cloro-5-{2-cloro-5-[(6-fluoro-1 H-pirazoloí3,4-¿>1piridin-3-il)metoxi1fenoxi}benzonitrilo (37-7) En una forma idéntica a aquella descrita para la síntesis de 1-2, a partir de 2.97 g (10.68 mmol) de 3-cloro-5-(2-cloro-5-hidroxifenoxi)benzonitrílo (C-3), 3.29 g (10.15 mmol) de Cs2C03, y 3.34 g (10.15 mmol) de 3-(bromomet¡l)-6-fluoro-1H-pirazolo[3,4-D]piridina-1-carboxilato de ferf-butilo (37-5) se preparó 3-cloro-5-{2-cloro-5-[(1-t-butiloxicarbonil-6-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-¡l)metoxi]fenoxi}benzonitrilo (37-6) en bruto en forma de un aceite. Este material protegido por BOC (3.66 g) se disolvió inmediatamente en 10 ml de TFA, y la solución resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano 10-70%) proporcionando el compuesto del título. H1 NMR (CDCI3): 5.47 (s, 2H), 6.85 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 8.38 (t, 1H), 11.38 (bs, 1H).
Paso 6: 3-cloro-5-[2-cloro-5-((6-f(4-metoxibencil)aminol-1 -/-pirazolof3,4-folpiridin-3-il)metoxi)fenoxilbenzonitrilo (37-8) A una solución de 3-cloro-5-{2-cloro-5-[(6-fluoro-1/-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il)metoxi]fenoxí}benzonitrilo (37-7, 200 mg, 0.467 mmol) en NMP (5 ml) se añadieron 0.61 ml de 1-(4-metoxifenil)metenamína. La solución resultante se calentó a 95°C durante 18 horas hasta la terminación según se determinó mediante análisis de LC/MS. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con solución de agua/salmuera (1/1 ) y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (4x), salmuera (2x), se secaron sobre MgS?4, y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano al 20-100%) proporcionando el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3): 3.80 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 4.98 (t, 1 H), 5.30 (s, 2H), 6.30 (d, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.38 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H).
Paso 7: 3-{5-[(6-amino-1 H-pirazolo[3,4-b1p¡r¡din-3-il)metox¡1-2-clorofenox¡)-5-clorobenzonítrilo (37-9) Se disolvió 3-cloro-5-[2-cloro-5-({6-[(4-metoxibencil)amíno]-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il}metox¡)fenoxi]benzonitrilo (37-8) en 6 ml de TFA y se calentó a 60°C durante 7 horas hasta que la reacción se completó según se determinó mediante análisis de LC/MS. Después de la eliminación de todo el material volátil el residuo en bruto se purificó por medio de HPLC prep. (acetonitrilo al 20%-70% en H2O: C18 Phenomenex Gemini) y se líofilizó a partir de dioxano proporcionando el compuesto del título en forma de una sal de TFA. H1 NMR (CD3OD): 5.40 (s, 2H), 6.58 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.10 (bs, 1 H).
EJEMPLOS 38-44 Los compuestos en el siguiente Cuadro, y que tienen la siguiente fórmula general: se prepararon de conformidad con el siguiente procedimiento: a una solución de 3-cloro-5-{2-cloro-5-[(6-fluoro-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metoxi]fenoxi}benzonitrilo (1 eq.) en NMP se añadió la amina apropiada (10 eq.) y la solución resultante se calentó a 95°C hasta que la reacción se completó como se determina mediante análisis de LC/MS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con solución de salmuera/H20 (1/1 ) y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (4x), salmuera (2x), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna proporcionando el producto deseado.
EJEMPLOS 45-48 Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon de conformidad con los procedimientos expuestos en las Etapas 6 y 7 del ejemplo 37 usando la amina apropiada en lugar de 1-(4- metoxifenil)metenamina. Todos los compuestos en el Cuadro se prepararon como sales de TFA después de purificación de LC en fase reversa. El nombre del compuesto mostrado en el Cuadro es el nombre de la base libre.
EJEMPLO 49 No hay ejemplo 49.
EJEMPLO 50 3-(5-f(6-amino-1H-pirazolof3,4-¿?lpirid¡n-3-il)metoxi1-2-cloro-3- fluorofenoxi>-5-clorobenzonitrilo Paso 1 : 3-fluoro-5-metoxifenol (50-1 ) Bajo atmósfera de nitrógeno, se diluyó 1-fluoro-3,5-dimetoxibenceno (25 g, 160 mmol) en CH2CI2 (200 ml, 0.8 M) y después se enfrió a -15°C. Luego, se añadió lentamente a la mezcla de reacción BBr3 (176 ml, 176 mmol, 1 M en CH2CI2). La mezcla de reacción se agitó a -15°C durante una hora y media y a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió después a 0°C y lentamente se desactivó con agua (150 ml). La capa acuosa se extrajo después con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron y concentraron sobre sulfato sódico. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos al 1 %-30%) dio el producto desmetilado (50-1 ) (15 g, 67%).
Paso 2: 2-cloro-3-fluoro-5-metoxifenol (50-2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se diluyó 3-fluoro-5-metoxifenol (50-1 ) (15 g, 106 mmol) en DCE (150 ml, 0.7 M). A esta disolución se añadió NCS (15.5 g, 116 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se desactivó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo después con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos al 1 %-30%) dio 2-cloro-3-fluoro-5-metoxífenol (50-2) (6.7 g, 36%) y 4-cloro-3-fluoro-5-metoxifenol (50-3) (2.8 g, 15%).
LCMS (ES) m/z 177.2 (M )+ . El material de partida, 3-fluoro-5-metoxifenol (50-1 ), se recuperó también (4.3 g).
Paso 3: 3-cloro-5-(2-cloro-3-fluoro-5-metoxifenoxi)benzonitrilo (50-4) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se diluyó 2-cloro-3-fluoro-5-metoxifenol (50-2) (6.7 g, 37.9 mmol) en NMP (40 ml, 0.95 M). A esta disolución se añadió CS2CO3 (24.73 g, 76 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió a la reacción 3-cloro-5-fluorobenzonitrilo (11.81 g, 76 mmol) y esta se calentó después a 120°C. Después de 2 horas la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (40 ml). Se fraccionó con agua (20 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se lavaron después con agua (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos al 1%-15%) dio 3-cloro-5-(2-cloro-3-fluoro-5-metoxífenoxi)-benzonítr¡lo (50-4) (10.4 g, 88%).
Paso 4: 3-cloro-5-(2-cloro-3-fluoro-5-hídrox¡fenoxi)benzonitrilo (50-5) Bajo atmósfera de nitrógeno, se diluyó 3-doro-5-(2-cloro-3-fluoro-5-metoxifenoxi)-benzonitrilo (50-4) (9.6 g, 30.8 mmol) en CH2CI2 (60 ml, 0.5 M) y después se enfrió a 0°C. A esta solución se añadió lentamente BBr3 (61.5 mL, 61.5 mmol, 1 M en CH2CI2) a la reacción. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se enfrió después a 0°C y se desactivó lentamente con agua (60 ml). La capa acuosa se extrajo después con cloruro de metileno (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos 1 %-20%) dio 3-cloro-5-(2-cloro-3-fluoro-5-hidroxifenoxi)benzonitrilo (50-5) (3.2 g, 35%). LCMS (ES) m/z 298.2 (M)+ Paso 5: 3-{í4-cloro-3-(3-cloro-5-cianofenoxi)-5-fluorofenoxi1-metil)-6-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-blpiridina-1 -carboxilato de tert-butilo (50-6) Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió 3-cloro-5-(2-cloro-3-fluoro-5-h¡droxifenoxí)benzonitr¡lo (50-5) (150 mg, 0,503 mmol) en NMP (4 ml, 0,1 M). Luego, se añadió Cs2C03 (164 mg, 0,503 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió a la reacción tert-butíl-3-(bromometil)-6-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-1 -carboxílato (37-5) (166 mg, 0,503 mmol, preparado usando el procedimiento expuesto en el ejemplo 37). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó después con EtOAc (4 ml). Se fraccionó con agua (3 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 4ml). Los extractos orgánicos se lavaron después con agua (3 x 4 ml) y salmuera (1 x 4 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos 1 %-20%) dio 3-{[4-cloro-3-(3-cloro-5-cianofenoxi)-5-fluorofenoxi]metíl}-6-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-1 -carboxilato de tert-butilo (50-6) (230 mg, 85%). LCMS (ES) m/z 446,9 (M-BOC)+.
Paso 6: 3-{5-f(6-amino-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-3-il)metox¡l-2-cloro-3-fluorofenoxi)-5-clorobenzonitr¡lo (50-7) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió 3-{[4-cloro-3-(3-cloro-5-cianofenox¡)-5-fluorofenoxi]metil}-6-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo (50-6) (230 mg, 0.420 mmol) en NMP (4 ml, 0,+.1 M).
Luego, se añadió 4-metoxibencilamina (288 mg, 2.101 mmol) y la reacción se calentó a 95°C durante 2 horas. Se diluyó después con EtOAc (4 ml). Se fraccionó con agua (3 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 4 ml). Los extractos orgánicos se lavaron después con agua (3 x 4 ml) y salmuera (1 x 4 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material de reacción en bruto se diluyó después con TFA (3 ml) y se calentó a 65°C durante 2 horas. Después se concentró y purificó sobre un sistema de fase reversa (AcCN/H20 al 5%-95% con TFA 0,5%) dando 3-{5-[(6-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-íl)metoxi]-2-cloro-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonitr¡lo (50-7) (8 mg, 4%). LCMS (ES) m/z 445.9 (M+).
EJEMPLOS 51-55 Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon de conformidad con los procedimientos expuestos en el ejemplo 50.
EJEMPLO 56 Ensayo para Inhibición de Transcriptasa Reversa de VIH Los ensayos para determinar la inhibición in vitro de inhibidores de transcriptasa reversa de VIH mediante compuestos de la presente ¡nvención se condujeron como sigue: la enzima RT de VIH-1 (1 nM) se combinó con inhibidor o DMSO (5%) en regulador de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7.8, ditiotreitol 1 mM, MgCl2 6 mM, KCl 80 mM, polietileno glicol 8000 0.2%, EGTA 0.1 mM), y la mezcla se preíncubó durante 30 minutos a temperatura ambiente en Optiplates (Packard) de microtitulación. Se iniciaron 100 µl de mezclas de reacción con una combinación de sustrato cebador-plantilla (10 nM de concentración final) y dNTP (dNTPs 0.6 µM, [3H]-dGTP 075 µM). El sustrato de ácido nucleico heterodimérico se generó fusionando el cebador de ADN pD500 (descrito en Shaw-Reid y col., J. Biol. Chem., 278: 2777-2780; obtenido a partir de Integrated DNA Technologies) a t500, una plantilla de ARN de 500 nucleótidos creada mediante transcripción in vitro (véase Shaw-Reid y col., J. Biol. Chem., 278: 2777-2780). Después de 1 hora de incubación a 37°C, las reacciones se desactivaron mediante 10 µl de perlas de ensayo de proximidad de centelleo de estreptavidina (10 mg/ml, de Amersham Biosciences) en EDTA 0.5 M, pH 8. Las placas de microtitulación se incubaron 10 minutos adicionales a 37°C previamente a cuantificación por medio de Topcount (Packard). Compuestos representativos de la presente invención muestran inhibición de la enzima transcriptasa reversa en este ensayo. Por ejemplo, los compuestos del título expuestos anteriormente en 36 a 48 y 50 a 55 se probaron en el ensayo y se encontró que todos tienen IC50 menores de 20 micromolar.
EJEMPLO 57 Ensayo para inhibición de replicación de VIH Los ensayos para la inhibición de infección aguda por VIH de células T linfoides (también llamado "ensayo de proliferación") se llevaron a cabo de conformidad con Vacca, J.P. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91 : 4096. Compuestos representativos de la presente invención muestran inhibición de replicación de VIH en este ensayo. Por ejemplo, se encontró que los compuestos expuestos en los ejemplos 36 a 48 y 50 a 55 tienen IC95 de menos de 20 micromolar en el ensayo.
EJEMPLO 58 Citotoxicidad La citotoxicidad se determinó mediante examen microscópico de las células en cada pozo en el ensayo de proliferación, en el que un analista entrenado observó cada cultivo en busca de cualquiera de los cambios morfológicos siguientes en comparación con los cultivos control: desequilibrio del pH, anormalidad celular, cultivo citostátíco, o cristalización (es decir, el compuesto no es soluble o forma cristales en el pozo). El valor de toxicidad asignado a un compuesto dado es la concentración más baja del compuesto a la cual se observa uno de los cambios anteriores. Compuestos representativos de la presente invención que se probaron en el ensayo de proliferación (véase ejemplo 51 ) se examinaron para citotoxícidad. Para esos compuestos para los cuales se determinó un valor de ICgs, no se presentó citotoxicidad a la concentración de IC95; es decir, su valor de citotoxicidad es mayor que su valor IC95. En particular, los compuestos expuestos en los ejemplos 36 a 48 y 50 a 55 no presentaron ninguna citotoxicidad a sus concentraciones de IC95.
EJEMPLO 59 Cloruro de 2-rf(3-{[4-cloro-3-(3-cloro-5-cianofenoxi)fenoxi1metil}-1 H- pirazolo[3,4-blpiridin-1-il)carbonill(metil)amino1-N-metiletanam¡nio CN Paso A: 2-[[(3-{[4-cloro-3-(3-cloro-5-c¡anofenoxi)fenox¡1 metil}-1 H-pirazolo[3,4-blpiridin-1 -¡l)carbonill(metil)aminoletil(metíl)carbamato de tert-butilo A una solución de trifosgeno (63 mg, 0.212 mmol) en CH2CI2 (3 ml) a 0°C se añadió una mezcla de base de Hunig (0.305 ml, 1.75 mmol) y metil[2-(metilamino)etil]carbamato de tert-butilo (100 mg, 0.531 mmol) en CH2CI2 (2 ml) durante 2 minutos. Cinco minutos después de que la adición se completó, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadieron el 3-cloro-5-[2-cloro-5-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-¡lmetoxi)fenoxí]benzonitrilo ((218 mg, 0.531 mmol) y después piridina (0.141 ml, 1.75 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla aguada resultante se calentó a 70°C en un tubo sellado. Se obtuvo una solución amarilla pálida la cual se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en DMF (4 ml) y se purificó mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de acetonitrilo al 5-95% en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1 %. Las fracciones puras se liofiízaron para el compuesto del título como un sólido de color crema. MH+-BOC 524. 1H NMR (400 MHz) CDCI3 8.70 (1 H, dd, j-4.7 y 1.5 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 1.4, 8.1 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (1 H, t, J = 1.5 Hz), 7.329 (1 H, dd, J = 8.0 y 4.7 Hz), 7.14 (1 H, t, J = 2 Hz), 7.01 (1 H, m), 6.95 (1 H, dd, J = 8.9 y 2.9 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 3.80-2.60 (10H, m), 1.60-1.30 (9H, m). Paso B: Cloruro de 2-í[(3-{f4-cloro-3-(3-cloro-5-cianofenoxi)-fenoxi1metil}-1 H-pirazolo[3,4-b1p¡ridin-1-il)carbonin(metil)amino1-N-metiletanaminio A una solución del derivado de Boc (véase Paso A; 39 mg, 0.062 mmol) en CDCI3 (0.8 ml) a 0°C se añadió HCl 4M en dioxano (3.1 ml, 0.124 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. MH+ 525. 1H NMR (400 MHz) d6 DMSO 8.67 (1 H d, J = 4.5 y 1.0 Hz), 8.57 (2H, brs), 8.42 (1 H, dd, J = 1.2 y 8.0 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, s), 7.41 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J = 1.8 Hz), 7.15-7.05 (2H, m), 5.52 (2H, s), 3.80-3.20 (4H, m), 3.03 (3H, brs), 2.60 (3H, brs) ppm. Se ha encontrado que la dosificación oral del compuesto del título del ejemplo 59 a ratas proporciona biodisponibilidad sustancialmente mayor en comparación con aquella obtenida por medio de dosificación análoga del compuesto del ejemplo 36. Aunque la especificación precedente enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, la práctica de la invención comprende todas las variaciones usuales, adaptaciones y/o modificaciones que vienen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R1 y R^ se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en: a) H, b) alquilo de Ci-6, c) cicloalquilo de C3-6, d) fluoroalquilo de C1-3, e) NO2, f) halógeno, g) OR3. h) 0(CH2)S OR3 i) C02R3. j) (CO)NR3R4, k) 0(CO)NR3R4, |) N(R3)(CO)N R3R . m) N(R3)(CO)R4, n) N(R3)(CO)OR3, O) S02NR3R4, p) N(R3) SO2R4. q) S(0)mR3, r) CN, s) NR3R , t) N(R3)(CO)NR3R4I y u) 0(CO)R3; A es arilo o cicloalquilo de C3-7, en donde el cicloalquilo o el arilo en la definición de A son cada uno independientemente no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halo, alquilo de C1-C6, CF3, NH2, -NH(alquilo de C-|-C6 ), -N(alquilo de C-|-C6)2. -NO2, oxo, -CN, -OH, -O-(alquilo de C1-C6), cícloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -S(O)?-2(a'quilo de C -CQ), -(alquíleno de C?-C6)-S(0)?-2(alquilo de C?-C6), -NHC(0)(alquílo de C1-C6), -C(=NH)NH2, -0(alquileno de C1- C6)CF3, -C(0)(alquilo de Ci-Cß), -C(0)H, -OC(0)(alquilo de Ci-Cß), -(alquileno de C?-C6)0(alquilo de C1-C6), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo de C-|- Cß), -C(0)N(alquilo de C-|-C6)2. -C(0)2H, -C(0)2(alquilo de C1-C6), -(alquileno de C?-C6)C(0)i-2(alquílo de C1-C6), -NHC(0)0-(alquilo de C-|- Ce), -NH(alquilo de C?-C6)NHC(0)NH(alquilo de C1-C-6), -NHSO2NH2, -NH(alquilo de C?-C6)NHS?2(alquilo de C1-C6), -NHS?2(alquilo de C1-C-6), (alquilo de C?-C6)NHS?2(alquilo de C1-C6), fenilo, o bencilo; V es -C(R5R6)-; X se selecciona de entre el grupo consistente en -O-, -NH-, y-C(R5R6)-; Y se selecciona de entre el grupo consistente en -O-, -C(R5R6)-, y -S(0)mJ R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-3, y OR3; R10 es un heterociclilo seleccionado de entre el grupo consistente en: R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, oxo, NO2, CN, OR3, 0(CH2)tCF3, C?2R3, CONR3R4, 0(CH2)tNR3R4> 0(CH2)VCOR3, S(0)mR3, S02NR3R4, alquilo de C-|-6, fluoroalquilo de C1-3, cicloalquílo de C3-6, y NR3R4; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo de C1-6, fluoroalquilo de Ci-3, y cicloalquilo de C3-6; o, alternativa y opcionalmente, cuando R3 y R4 están en un grupo NR3R4, entonces: (A) uno de R3 y R4 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo de C-?-6, fluoroalquilo de C-|.3, y cicloalquílo de C3_6, y el otro de R3 y R4 es alquilo de Cn¡ sustituido con O-alquilo de d-e, C(0)RA, C02RA, C(0)N(RA)RB, SRA, S(0)RA, o S02N(RA)RB; o (B) R3 y R4 conjuntamente con átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman: (i) un anillo monocíclico saturado o insaturado, de 4- a 7-miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos además del nitrógeno unidos a R3 y R4, seleccionados de N, O, y S, en donde la S se oxida opcionalmente a S(O) o S(0)2, o (ií) un sistema anillo bicíclico de 7 a 12 miembros en el que cada anillo en (ii) es independiente de, está fusionado a, o unido mediante puente con, el otro anillo, y cada anillo está saturado o ¡nsaturado, y en donde sistema de anillo bicíclico contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos además del nitrógeno unido a R3 y R4, seleccionados de N, O, y S, en donde la S se oxida opcionalmente a S(O) o S(0)2, y en donde el anillo monocíclico o el sistema de anillo bicíclico está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente: (1) alquilo de C-|-6, (2) haloalquilo de C-i-6, (3) alquilo de C-|-6 sustituido con OH, O-alquilo de Ci-6, O-haloalquilo de C-|-6, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, C02RA, SRA, S(0)RA, S02RA, o S02N(RA)RB, (4) O-alquilo de Ci-6, (5) O-haloalquilo de C-1-6, (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) CN, (10) N02, (11 ) N(RA)RB, (12) C(0)N(RA)RB, (13) C(0)RA, (14) C(0)-haloalquílo de Cl-6, (15) C(0)ORA, (16) OC(0)N(RA)RB, (17) SRA, (18) S(0)RA, (19) S(0)2RA, (20) S(0)2N(RA)RB, (21 ) N(RA)CORB, o (22) N(RA)S02RB y en donde cada RA es ¡ndependientemente H o alquilo de C-|-6, y cada RB es independientemente H o alquilo de C-|-6; HetA es heteroarilo seleccionado de entre el grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, y piracinilo; s es 1-5; t es 2-3; v es 1-2; y m, en cada caso en el cual aparece, se selecciona ¡ndependientemente de 0-2; y con la condición de que, cuando X es -C(R5R^)-, entonces ni R1 ni R2 son OR3.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es un compuesto de fórmula lc-1 : y con la condición de que cuando X es -C(R5R6)-, entonces ni R1 ni R2 son OR3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque:
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, y alquilo de C-|-6; A es arilo no sustituido o sustituido; V es -C(R5R6)-; X se selecciona de entre el grupo consistente en -O- y -NH-; Y se selecciona de entre el grupo consistente en -O-, -CH2-, y -S(0)m-; R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo de Cl-6; R^ se selecciona de entre el grupo consistente en:
R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, oxo, NO2, CN, OR3, 0(CH2)tCF3, C?2R3,
CONR3R4, 0(CH2)tNR3R4, 0(CH2)vCOR3, S(0)mR3, S02NR3R4, alquilo de C1-6 y fluoroalquílo de C1-3. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es un compuesto de fórmula lc-2; y con la condición de que (i) cuando X es -C(R5R6)-, entonces R1 ni R2 son OR3, y (i¡) R1 es distinto de H. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque:
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, y alquilo de C1-6; A es arilo no sustituido o sustituido;
R1 0 se selecciona de entre el grupo consistente en:
R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, oxo, N02, CN, OR3, 0(CH2)tCF3, C?2R3, CONR3R4, 0(CH2)tNR3R4, 0(CH2)vCOR3, S(0)mR3, S02NR3R4, alquilo de Ci-6, fluoroalquilo de C1-3, y NR3R4. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: V es -CH2-; X es -O-; y Y es -O-. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de entre el grupo consistente en: 3-cloro-5-[2-cloro-5-(1 H-pirazolo[3,4-b]pírídin-3-ilmetoxi)fenoxí]benzonitrilo, 3-{5-[(1 - -pirazolo[3,4-b]p¡ridin-3-il)metoxi]-3-fluorofenoxí}-5-clorobenzonitrilo, 3-{5-[(1/-/-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il)metoxi]-2-cloro-3-fluorofenoxí}-5-clorobenzonitrilo, 3-{5-[(1 -/-pirazolo[3,4-¿>]pirídin-3-il)metoxi]-4-cloro-3-fluorofenoxí}-5-clorobenzonitrilo, y 3-{5-[(7-oxo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metoxi]-4-cloro-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonitrilo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque:
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, y alquilo de C1-4; A es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo de C1-4, o CN; V es -CH2-; X es -O-; Y uno de R y R4 es H, alquilo de C1-4, o cicloalquilo de C3-6, y el otro de R3 y R4 es H, alquilo de C1-4, o alquilo de C1-4 sustituido con O-alquilo de C1-4, C(0)RA, CO2RA CÍOJNÍRAJRB, 0 SO2 A; o alternativamente R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen ambos forman un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo además del nitrógeno unido a R3 y R4 seleccionado de N, O, y S, en donde el S se oxida opcionalmente a S(O) o S(0)2, en donde el anillo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente: (1 ) alquilo de C1-4, (2) CF3, (3) (CH2)1-2T en donde T es OH, O-alquilo de C-1-4, OCF3, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, CO2R , o S?2RA, (4) O-alquilo de C1-4, (5) OCF3, (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) CÍOMRAJRB, (10) C(0)RA, (11) C(0)-CF3, (12) C(0)ORA, O (13) S(0)2RA; cada RA es independientemente H o alquilo de C1-4, y cada RB es independientemente H o alquilo de C1-4. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se selecciona de entre el grupo consistente en: 3-{5-[(6-amino-1 -/-pírazolo[3,4-j ]piridin-3-il)metoxi]-2-clorofenoxi}-5-clorobenzonitrílo, 3-cloro-5-(2-cloro-5-{[6-metilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]metoxi}fenoxi)benzonitrilo, 3-cloro-5-(2-cloro-5-{[6-dimetilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]metoxi}fenox¡)-benzonitrílo.m 3-cloro-5-[2-cloro-5-({6-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il}metoxí)fenoxi)benzonitrilo, 3-cloro-5-(2-cloro-5-[(6-morfolin-4-il-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il)metoxi]fenoxi)benzonitrilo, N2-(3-{[4-cloro-3-(3-cloro-5-cianofenoxi)fenoxi]metil}-1 H-pirazolo[3,4-b]pirídin-6-il)-N2-metilglicinamida, 3-cloro-5-(2-cloro-5-{[6-(3-metoxiacetidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]-pirid¡n-3-il]metoxi}fenoxi)benzonitrilo, 3-cloro-5-(2-cloro-5-{[6-(acetidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]metox¡}fenoxi)benzonitrilo, 3-cloro-5-{2-cloro-5-[(6-píperacin-1 -íl-1 H-pirazolo[3,4-b]-p¡ridin-3-il)metoxi]fenoxi}benzonitrilo, 3-(5-{[6-(3-aminopirrolídin-1-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]metoxi}-2-clorofenoxi)-5-clorobenzonitrilo, 3-[5-({6-[3- (aminometil)acetidin-1-il]-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-¡l}metoxi)-2-clorofenoxi]-5-clorobenzonitrilo, y 3-(5-{[6-(3-aminoacetidin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]metoxi}-2-clorofenoxi)-5-clorobenzonítrilo, 3-{5-[(6-amíno-1H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-3-il)metoxi]-2-cloro-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonitrilo, 3-{5-[(6-amino-1 /- -pirazolo[3,4-D]pir¡din-3-il)metox¡]-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonitrilo, y 3-{5-[(6-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il)metoxi]-4-cloro-3-fluorofenoxi}-5-clorobenzonitrilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es un compuesto de fórmula lc-1 a:
11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
12.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para inhibir transcriptasa reversa de VIH, para tratamiento o profilaxis de infección por VIH, o para tratamiento, profilaxis de, o retraso de la aparición de SIDA.
13.- Un compuesto de fórmula l-P: en donde: R1 , R2, A, V, X e Y tienen la misma definición como se expone para un compuesto de fórmula le de conformidad con la reivindicación 1 ; ?F* es R1°*; R10* es un heterociclo seleccionado de entre el grupo consistente en: R12_ R13_ y HetA son como se definen en la reivindicación 1 ; R 4 es PO(OH)0- M+; PO(0-)2 -2M+; PO(0-)2 +2; o una sal acida de: M+ es un contraión monovalente farmacéuticamente aceptable; M+2 es un contraíón divalente farmacéuticamente aceptable; R15 es H, alquilo de Ci -6, (CH2)2-3CF3, AryA, o HetB; Rl6a y Rl6b son cada uno independientemente H, alquilo de C-|-6, (CH2)2-3CF3, AryA, o HetB; cada R1 es independientemente H o alquilo de C1-6; cada R18 es independientemente H o alquilo de C-|-6; alternativamente, un R17 conjuntamente con el R18 unido al mismo átomo de carbono forman un anillo monocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo, en el que el heteroátomo opcional se selecciona de N, O y S, en donde el S se oxida opcionalmente a S(O) o S(0)2; R19 es H o alquilo de Cl-6; R2^ es H o alquilo de Ci-6; R21 es H o alquilo de C-|-6; R22a y R22b son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-6, (CH2)2-3CF3, AryA, o HetB; R23 es H o alquilo de C-|-6; R24 es H o alquilo de Cl-6; AryA es fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcíonalmente con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CH3, CF3, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, -OH, -OCH3, ciciohexilo, etenilo, etinilo, -SCH3, -S(0)2CH3, -(CH2)l-2-SCH3) -(CH2)l-2-S(0)2CH3, -NHC(0)CH3, -0(CH2)1-2CF3, -C(0)CH3, -OC(0)CH3, -(CH2)1-20CH3, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH32> -C(0)2H, -C(0)2CH3, -(CH2)1-2C(0)2CH3, -NHC(0)OCH3, -NH(CH3)NHC(0)NH(CH3), fenilo, o bencílo; y HetB es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, en donde el anillo heteroaromático se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es ¡ndependientemente Cl, Br, F, CH3, CF3, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, -OH, -OCH3, cíclohexilo, etenilo, etinílo, -SCH3, -S(0)2CH3, -(CH2)i-2-SCH3, -(CH2)l-2-S(0)2CH3, -NHC(0)CH3, -0(CH2)1-2CF3, -C(0)CH3, -OC(0)CH3, -(CH2)l-2?CH3l -C(0)NH2> -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH32, -C(0)2H, -C(0)2CH3, -(CH2)1 -2C(0)2CH3, -NHC(0)OCH3> -NH(CH3)NHC(0)NH(CH3), fenilo, o bencilo.
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