MX2008000737A - Derivados de pirazolina sustituidos con indolina, su preparacion y uso como medicamentos. - Google Patents

Derivados de pirazolina sustituidos con indolina, su preparacion y uso como medicamentos.

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Susana Yenes Minguez
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Esteve Labor Dr
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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de pirazolina sustituidos con indolina, metodos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos asi como su uso para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de humanos y animales.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLINA SUSTITUIDOS CON INDOLINA. SU PREPARACIÓN Y USO COMO MEDICAMENTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de pirazolina, sustituidos con indolina, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de humanos y animales. Los canabinoides son compuestos los cuales se derivan de la planta Cannabis sativa la cual se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los canabinoides que se encuentran de manera natural es el tetrahidrocanabinol (THC), particularmente ?9-THC. Estos canabinoides que se encuentran de manera natural así como sus análogos sintéticos promueven sus efectos fisiológicos vía unión a receptores acoplados de G específicos, los denominados receptores de canabinoide. Actualmente se han identificado y clonado dos tipos distintos de receptores que se unen a canabinoides tanto naturales como sintéticos. Estos receptores, los cuales se denomina CB ] y CB están involucrados en una diversidad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en humanos y animales, por ejemplo procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmunológico, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o el reproductivo, como se describe, por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1 -20; Reny and Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71 - 1 14, 1991 ; Consroe and Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds., CRC Press, 1992. Por lo tanto, los comnpuestos los cuales tienen una alta afinidad por estos receptores de canabinoide y los cuales son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención o tratamiento de trastornos relacionados con el receptor de canabinoide. En particular, el receptor CB i está involucrado en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimento tal como bulimia u obesidad, que incluyen obesidad asociada con diabetes tipo II (diabetes no dependiente de insulina) y por lo tanto se pueden utilizar compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y tratamiento de estos trastornos. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedoso para uso como sustancias activas en medicamentos. En particular, estas sustancias activas deben de ser adecuadas para la modulación de receptores de canabinoide, más particularmente para la modulación de receptores de canabinoide 1 (CB i). Dicho objetivo se obtiene al suministrar compuestos de pirazolina sustituidos con cicloalcano de la fórmula general I proporcionada en lo siguiente, sus isómeros, sales correspondientes y solvatos correspondientes de los mismos.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen una alta afinidad por receptores canabinoides, particularmente por el receptor CB i y que actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por lo tanto, son adecuados para la profilaxis o tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunológico, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o la reproducción en humanos o animales, preferiblemente humanos que incluyen a lactantes, niños y personas en crecimiento. Por lo tanto, uno de los aspectos de la presente invención se relaciona con compuestos de pirazolina sustituidos, de la fórmula general I, en donde Z se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, ramificado o lineal, saturado o insaturado; X e Y representa independientemente fenilo, tienilo, naftilo o piridilo, grupos los cuales pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes W, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan del grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF2, CH2F, OCHF2, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R9 representa en donde R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre si de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; o R y R junto con el átomo de nitrógeno con el que se conectan representan en donde R , R y R se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación adecuada; en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo. En el contexto de esta invención, el radical o grupo alquilo se entiende que significa hidrocarburos saturados o insaturados, lineales o ramificados los cuales pueden ser no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Por lo tanto el alquilo insaturado se entiende que abarca grupos alquenilo y alquinilo, por ejemplo, -CH=CH-CH3 o -C =C-CH , mientras que alquilo saturado abarca, por ejemplo, -CH3 y -CH2-CH3. En estos radicales, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono o de 2 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomo de carbonos o de 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono o de 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbonos o de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono o de átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono o de 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono o de 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, de 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono, de 7 átomos de carbono, de 8 átomos de carbono, de 9 átomos de carbono, de 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono, de 7 átomos de carbono, de 8 átomos de carbono, de 9 átomos de carbono, de 10 átomos de carbono, de 1 1 átomos de carbono, de 12 átomos de carbono, de 13 átomos de carbono, de 14 átomos de carbono, de 15 átomos de carbono, de 16 átomos de carbono, de 17 átomos de carbono o de 18 átomos de carbono. Los radicales alquilo preferiblemente son metilo, etilo, vinilo, (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, pentilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, si también se sustituye CHF2, CF3 o CH2OH, etc. En el contexto de esta invención un radical o grupo cicloalquilo se entiende que significa hidrocarburos cíclicos (sin un heteroátomo en el anillo) saturados o insaturados (pero no aromáticos) los cuales pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Además, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono o de 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono o de 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono o de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono o de 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono, de 7 átomos de carbono o de 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono representa cicloalquilo de 4 átomos de carbono o de 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono representa cicloalquilo de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono o de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono representa cicloalquilo de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono o de 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono representa cicloalquilo de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono, de 7 átomos de carbono o de 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono representa cicloalquilo de 5 átomos de carbono o de 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono representa cicloalquilo de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono o de 7 átomos de carbono. No obstante, los cicloalquilos monoinsaturados o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados también caen en particular bajo el término cicloalquilo en la medida en que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo preferiblemente son metilo, etilo, vinilo, (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, pentilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y también adamantilo. En relación con un grupo alquilo o alifático - a menos que se defina de otra manera - el término sustituido en el contexto de esta invención se entiende que significa la sustitución de por lo menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, entendiéndose que los radicales "polisustituidos" significan que la sustitución se lleva a cabo en átomos diferentes o en el mismo varias veces en sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso de CF3, o en lugares diferentes, como en el caso, por ejemplo, de -CH(OH)-CH=CH-CHC12. Se entiende que el término (CH2)3.6 significa que quiere indicar -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, (CH2) ?-4 se entiende que significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2 (CH2) -5 se entiende que significa -CH2-CH2-CH2-CH2- Y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc. Un radical o grupo arilo se entiende que significa sistemas de anillo con por lo menos un anillo aromático pero sin heteroátomos incluso en solo uno de los anillos. Los ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, los cuales pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. En el contexto de esta invención se entiende que alquil-arilo significa un grupo arilo (véase antes) que está conectado a otro átomo a través de un grupo alquilo (véase antes) (preferiblemente un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), mientras que el alquilo siempre está saturado lineal o ramificado, siempre se refiere al alquilo. Los ejemplos incluyen un grupo bencilo.
Un radical o grupo heterociclilo se entiende que significa sistemas de anillo hterocíclicos, anillo saturado o insaturado el cual contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo y también puede estar monosustituido o polisustituido. Los ejemplos los cuales se pueden mencionar del grupo de heterociclilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1 ,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina. En el contexto de esta invención se entiende que alquil-heterocicililo significa un grupo heterociclilo (véase antes) que está conectado a otro átomo a través de un grupo alquilo (véase antes) (preferiblemente un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), mientras que el alquilo siempre está saturado y lineal o ramificado y siempre se refiere al alquilo. En relación con arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquilcicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido se entiende - a menos que se defina de otra manera - que significa la sustitución del sistema de anillo del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo; heterociclilo o alquil-heterociclilo por OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH; NRxRy, en donde Rx y Ry independientemente es ya sea H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; -O-allquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido (alcoxi); -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; -C(O)-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; o arilo o alquilarilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido; heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido. El término "sal" se debe entender que significa cualquier forma de compuesto activo utilizado de acuerdo con la invención en la cual se supone que una forma iónica o se carga y se acopla con un ion contrario (un catión o un anión) o está en solución. Mediante esto también se debe entender complejos del compuesto activo con otras moléculas y iones, en particular complejos los cuales forman complejos con interacciones iónicas. El término "sal fisiológicamente aceptable" significa, en el contexto de esta invención, cualquier sal que es tolerada fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significa que no es tóxica, especialmente que no es causado por el ion contrario), si se utiliza apropiadamente para el tratamiento especialmente si se utiliza en o se aplica a humanos y/o animales. Estas sales fisiológicamente aceptables se pueden formar con cationes o bases y en el contexto de esta invención se entiende que significan sales de por lo menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención -habitualmente un ácido (desprotonado)- como un anión con por lo menos un catión, preferiblemente inorgánico, el cual es tolerado fisiológicamente -especialmente si se utiliza en humanos o mamíferos. Las sales de los metales alcalinos y metales alcalinotérreos son las que se prefieren particularmente, y también aquellas con NH4, pero particular las sales de monosodio o disodio, monopotasio o dipotasio, magnesio o calcio. Estas sales fisiológicamente aceptables también se pueden formar con aniones o ácidos en el contexto de esta invención se entiende que significa sales de por lo menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención -habitualmente protonado, por ejemplo en el nitrógeno- como el catión con por lo menos un anión los cuales son tolerados fisiológicamente -especialmente se utilizan en humanos o mamíferos. Mediante esto se entiende en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, que es decir sales de compuesto activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos los cuales son tolerados fisiológicamente -especialmente si se utilizan en humanos o mamíferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o ya sea como compuestos libres o como solvatos y se pretende que estas formas están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación generalmente se conocen dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. El término "solvato" de acuerdo con esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en el cual este compuesto se ha unido al mismo vía otra molécula de unión no covalente (más probablemente un solvente polar) que especialmente incluye hidratos y alcoholatos, por ejemplo metalonato. A menos que se establezca de otra manera, los compuestos de la invención también significa que incluyen compuestos los cuales difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para la sustitución de un hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C o nitrógeno enriquecido con 1 5N están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos preferiblemente están en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se quiere significar, por ejemplo, que tienen un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores y que no incluyen material considerado tóxico a niveles de dosificación normal. Los niveles de pureza para la sustancia de medicamento preferiblemente son superiores a 50%, de manera más preferible superiores a 70% y de manera más preferible superiores a 90%. En una modalidad preferida, es superior a 95% del compuesto de la fórmula (I) o su sales, solvatos o precursores. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención son de las fórmulas generales la o Ib la Ib en donde Z se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, ramificado o lineal, saturado o insaturado; X e Y representa independientemente fenilo, tienilo, naftilo o piridilo, grupos los cuales pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes W, los cuales pueden ser iguales o diferentes, del grupo: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF2, CH2F, OCHF2, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, en donde R9 representa en donde R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre si de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno con el que se conectan representan en donde R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en la forma mostrada o e la forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo. Dado que existen dos centros estereogénicos en las moléculas, los compuestos de las fórmulas generales la y Ib en realidad muestran la siguiente configuración relativa: En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina son de la fórmula general II: li en donde Z' se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, ramificado o lineal, saturado o insaturado; preferiblemente es CH3 o C2H5; R1 1 , R12, R13 y R14 independientemente entre sí, representan: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF2, CH2F, OCHF2, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina a un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R19 representa en donde R1 5, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF , un grupo ceto, NO2 o NH2; o R1 8 y R19 junto con el átomo de nitrógeno de conexión representan en donde R1 5, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros especialmente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación adecuada; en la forma mostrada o en forma del ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención son de las fórmulas generales Ha o Hb Ha Ilb en donde Z' se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, ramificado o lineal, saturado o insaturado; preferiblemente es cualquiera de CH o C2H5; R1 1 , R12, R13 y R14 independientemente entre sí, representan: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, CHF2, CH2F, OCHF2, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P se denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R19 representa en donde R1 5, R16 y R1 7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno de conexión representan en donde R15, R16 y R1 7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en forma mostrada o en forma de un ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales II Ha o Ilb se caracterizan porque: R1 1 , R12, R13 y R14 independientemente entre sí representan H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; preferiblemente R1 1 , R12, R1 3 y R14 independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 u OCF3. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmula generales II, Ha o Ilb se caracterizan porque R18 representa H. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales II, Ha o Ilb se caracterizan porque R1 5, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, C2H5, OCH3, OCF3 o CF3.
En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención son de la fórmula general III: III en donde Z" se selecciona de CH3 o C2H5; R21 , R22, R23 y R24 independientemente entre sí, representan: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R28 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a O 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R representa en donde R , R y R se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; o R28 y R29 junto con el átomo de nitrógeno de conexión representan c (. 9 7 en donde R , R y R se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros especialmente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación adecuada; en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención son de las fórmulas generales Illa o IHb, Illa Hlb en donde Z" se selecciona de CH3 o C2H5; R2 1 , R22, R23 y R24 independientemente entre sí, representan: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R28 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a Q 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R representa en donde o es 1 ó 2; y en donde R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; R28 y R29 junto con el átomo de nitrógeno de conexión representan en donde o es 1 ó 2; y en donde R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales III, Illa o Illb se caracterizan porque: 9 1 R representa; O-P, en donde P es un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan H, CH3, C2H , C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; preferiblemente R21 representa; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 u OCF3; de manera más preferible R21 representa; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan OH, OCH3, F, Cl, Br, I, u OCF3. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales III, Illa o Hlb se caracterizan porque: 9 1 99 9 **? 94 R , R , R y R independientemente entre sí representan H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; preferiblemente R21 , R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I CF3, CHF2, u OCF3; de manera más preferible R21 representa H mientras que R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan OH, OCH3, F, Cl, Br, I u OCF3. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales III, Illa o Hlb se caracterizan porque R28 representa H. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales III, Illa o Illb se caracterizan porque: R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, C2H5, OCH3, OCF3 o CF3. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención son de las fórmulas generales IV, IVa o IVb: IVb en donde: Z"' se selecciona de CH3 o C2H5; R3 1 , R32, R33 y R34 representan, independientemente entre sí: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; R38 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal; opcionalmente en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de N óxido correspondiente del mismo. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención son de las fórmulas generales IVe, IVd o IVe: IVe IVd IVe en donde: Z"' se selecciona de CH3 o C2H5; R3 1, R32, R33 y R34 representan, independientemente entre sí: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; p es 1 ó 2; R , R y R se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de N óxido correspondiente del mismo. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVe, IVd, IVe se caracterizan porque: R representa: O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R32, R33 y R34 independientemente entre sí representan H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; preferiblemente R3 1 representa: O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R32, R33 y R34 independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 u OCF3; de manera más preferible R3 1 representa: O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R32, R33 y R34 independientemente entre sí representan OH, OCH3, F, Cl, Br, I u OCF3; En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVe, IVd, IVe se caracterizan porque: R3 1 , R32, R33 y R34 representan independientemente entre sí H, CH3, C H5, C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; preferiblemente R , R , R y R independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 u OCF3; de manera más preferible R3 1 representa H, mientras que R32, R33 y R34 independientemente entre sí representan OH, OCH3, F, Cl, Br, I u OCF3; En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVe, IVd, IVe se caracterizan porque: R38 representa H. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención de las fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVe, IVd, IVe se caracterizan porque: R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, C2H5, OCH3, OCF3 o CF3, o preferiblemente R35, R36 y R3 son H. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de acuerdo con la invención son de las fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVe, IVd o IVe se seleccionan del grupo que consiste de: • cis-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • (4R,5R)-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l- il)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • (4S,5S)-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)- 4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-(metil-N-(2- metilindolin-l-il)-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)- 4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-l-(2,4-diclorofenil)-5-(4-fluorofenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-l-(2,4-diclorofenil)-5-(4,fluorofenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-5-(4-yodofenil)-4- metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-l -(2, 4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-5-(4-yodofenil)-4- metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-5-(4-metoxifenil)-4- metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-l -(2, 4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-5-(4-metoxifenil)- 4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-l-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-l -(2, 4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-N-(indolin-l-il)- 4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(5-clorotiofen-2-il)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l- il)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(5-clorotiofen-2-il)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l- il)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(5-bromotiofen-2-il)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l- il)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(5-bromotiofen-2-il)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin- l-il)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(indolin-l- il)-4, 5 -dihidro- l H-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(4-clorofenil)- l -(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(indolin- l -il)-4, 5 -dihidro- l H-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(4-bromofenil)- l -(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(indolin- l - il)-4, 5 -dihidro- l H-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(4-bromofenil)- l -(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(indolin- l -il)-4,5-dihidro- l H-pirazol-3 -carboxamida opcionalmente en la forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier relación adecuada; opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente. En otro aspecto, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de la fórmula general I indicado en lo anterior, en donde por lo menos un compuesto benzaldehído de fórmula general V (V) en donde X tiene el significado indicado en lo anterior, se hace reaccionar con un compuesto piruvato de fórmula general (VI) (VI), en donde Z tiene el significado como se describe en lo anterior y G representa un grupo OR en donde R es H o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o sin ramificar o G representa un grupo O"K en donde K es un catión, para proporcionar un compuesto de la fórmula general (VII) (VII) en donde Z y X tienen el significado proporcionado en lo anterior, el cual opcionalmente está aislado u opcionalmente purificado, y el cual se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de la fórmula general (VIII) NH2 HN' I Y (VIH) o una sal correspondiente de la misma, en donde Y tiene el significado descrito en lo anterior, bajo una atmósfera inerte, para proporcionar un compuesto de la fórmula general (IX) (IX) en donde X, Z e Y tienen el significado indicado en lo anterior, el cual opcionalmente se aisla u opcionalmente se purifica y opcionalmente se transfiere bajo una atmósfera inerte a un compuesto de la fórmula general (XI) vía la reacción con un agente activante (XI) en donde los sustituyentes X, Z e Y tienen el significado indicado en lo anterior y A representa un grupo saliente, el compuesto está opcionalmente aislado u opcionalmente purificado y por lo menos un compuesto de la fórmula general (XI) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general XII o Xlla (XII) (Xlla) en donde n, R5, R6, R7 y R8 se definen como se describe en lo anterior; bajo una atmósfera inerte para proporcionar un compuesto pirazolina sustituido de fórmula general I, el cual opcionalmente se aisla u opcionalmente se purifica. El procedimiento de la invención también se ilustra en el esquema I que se proporciona a continuación: Esquema I: La reacción del compuesto benzaldehído de la fórmula general V con un compuesto piruvato de fórmula general VI preferiblemente se lleva a cabo en presencia de por lo menos una base, de manera más preferible en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, como se describe, por ejemplo, en Synthetic Communications, 26( 1 1 ), 2229-33 , (1996). La descripción respectiva se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la descripción. Preferiblemente se puede utilizar piruvato de sodio como el compuesto piruvato. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como alcohol alquílico de 1 a 4 átomos de carbono o mezclas de estos. También se pueden utilizar mezclas de dichos alcoholes con agua, por ejemplo etanol/agua. La temperatura de reacción así como la duración de la reacción puede variar en un intervalo amplio. Las temperaturas de reacción preferidas varían desde -10°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ej emplo, desde varios minutos hasta varias horas. Además se prefiere la reacción del compuesto benzaldehído de fórmula general V con un compuesto piruvato de fórmula general VI que se lleva a cabo bajo condiciones catalizadas por ácido, de manera más preferible al someter a reflujo la mezcla en diclorometano en presencia de trifluorometansulfonato de cobre (II) como se describe, por ejemplo, en Synlett, (1 ), 147- 149, 2001 . La descripción respectiva se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la descripción. La reacción del compuesto de fórmula general (VII) con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general (VIII) preferiblemente se lleva a cabo en un medio de reacción adecuado tal como alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono o éteres tales como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de por lo menos dos de estos compuestos mencionados en lo anterior. De manera preferible también, dicha reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido, por lo que el ácido puede ser orgánico tal como ácido acético o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como piperidina, piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio, o una mezcla de por lo menos dos de estas bases también se pueden utilizar. La temperatura de reacción así como la duración de la reacción puede variar sobre un intervalo amplio. Las temperaturas de reacción adecuadas varían desde la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas. El grupo carboxílico del compuesto de fórmula (VIII) se puede activar para reacciones adicionales por la introducción de un grupo saliente adecuado, de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Preferiblemente los compuestos de fórmula general (IX) se transfieren en un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto, un éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un éster activado tal como p-nitrofeniléster. Otros métodos bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación de N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio (BOP)). Si dicho compuesto activado de fórmula general (XI) es un cloruro de ácido, preferiblemente se prepara por reacción del ácido correspondiente de la fórmula general (IX) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, por lo que el agente clorante también se utiliza como el solvente. También de manera preferible se puede utilizar un solvente adicional. Los solventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. También se pueden utilizar mezclas de dos o más solventes de una clase o dos o más solventes de clases diferentes. El intervalo de temperatura de reacción preferido es desde 0°C hasta el punto de ebullición del solvente y los tiempos de reacción van desde varios minutos hasta varias horas. Si el compuesto activado de fórmula general (XI) es un anhídrido mixto, el anhídrido preferiblemente se prepara, por ejemplo, por reacción del ácido correspondiente de fórmula general (IX) con cloroformiato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina o piridina en un solvente adecuado. Las reacciones mencionadas en lo anterior involucran la síntesis del anillo 4,5-dihidropirazol o la reacción de un compuesto que comprende a dicho anillo se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón, para evitar la oxidación del sistema de anillo. Durante algunas de las reacciones de síntesis descritas en lo anterior la protección de los grupos sensibles o reactivos puede ser necesaria o deseable. Esto se puede llevar a cabo utilizando grupos protectores convencionales como aquellos descritos en Protective groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 ; T.W. Greene & P.G.M. Wuts and Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 . Las partes respectivas de la descripción se incorporan en la presente como referencia y forman parte de la descripción. Los grupos protectores se pueden eliminar cuando se considere conveniente por medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de la fórmula general I se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereoisómeros, dichas mezclas se pueden separar por procedimientos estándar o convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o cristalización con reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros vía síntesis estereoselectiva. En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de fórmula general I y estereoisómeros de los mismos, en donde por lo menos un compuesto de fórmula general I tiene por lo menos un grupo básico se hace reaccionar con por lo menos un ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los indicados en lo anterior. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o derivados de los mismos, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido canforsulfónico. En un aspecto adicional la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de fórmula general I o estereoisómeros de los mismos, en donde por lo menos un compuesto de fórmula general I que tiene por lo menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos los cuales incluyen cationes adecuados derivados, por ejemplo, de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NHnR4-n]+, en donde n es 0, 1 , 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado. Los medios de reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los indicados en lo anterior. En presencia de varios grupos ácidos o básicos se pueden formar monosales o polisales. Los compuestos de la fórmula I que tienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo básico, por ejemplo un grupo amino, también pueden estar presentes en forma de sales internas, es decir, en forma switeriónica o una parte de la molécula puede estar presente en forma de una sal interna y otra parte en forma de una sal normal. Los solvatos, preferiblemente hidratos de los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de la fórmula general I, de los estereoisómeros correspondientes, de los N-óxidos correspondientes o de las sales correspondientes de los mismos también se pueden obtener por procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de la fórmula general I, los cuales comprenden anillos saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de nitrógeno también se pueden obtener en forma de sus N-óxidos por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La purificación y aislamiento de los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina inventivos de la fórmula general I, de un estereoisómero correspondiente o una sal o N-óxido o solvato o cualquier intermediario del mismo, si se requiere, se pueden llevar a cabo por métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o recristalización. Los compuestos de la fórmula general I que se proporcionan en lo anterior también pueden actuar como precursores, es decir, representan un precursor de medicamento, el cual después de la administración a un paciente libera un medicamento in vivo vía alguna clase de procedimientos químicos o fisiológicos (por ejemplo, un precursor en el que se lleva a cabo a un pH fisiológico o a través de una acción de enzima se convierte a una forma de medicamento deseado; véase, por ejemplo, R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Capítulo 8). En particular, los compuestos de la fórmula general I dan lugar a un compuesto de la fórmula general I en donde R3 representa una porción -OH, cuando se administra a un paciente. Los precursores se pueden utilizar para alterar la biodistribución (por ejemplo, para permitir que compuestos los cuales típicamente no entrarían al sitio reactivo de la proteasa) o la farmacocinética para un compuesto particular. Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede ser esterificado, por ej emplo, con un grupo de ácido carboxílico para proporcionar un éster. Cuando el éster se administra a un sujeto, el éster se separa, enzimática o no enzimáticamente, de manera reductiva o hidrolítica para mostrar el grupo hidroxilo. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de la fórmula general I proporcionado en lo anterior, sus estereoisómeros, N-óxidos correspondientes, sales correspondientes de los mismos y solvatos correspondientes son toxicológicamente aceptables y por lo tanto son adecuados como sustancias activas farmacéuticas para la preparación de medicamentos. Se ha encontrado que los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de la fórmula general I proporcionada en lo anterior, estereoisómeros de los mismos, N-óxidos de los mismos, sales correspondientes y solvatos correspondientes tienen una alta afinidad por receptores canabinoides, particularmente receptores canabinoides 1 (CB i), es decir, son ligandos selectivos para el receptor (CB ]) y actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas sobre estos receptores. En particular, estos compuestos de pirazolina muestran poco o nulo desarrollo de tolerancia durante el tratamiento, particularmente con respecto a la ingestión de alimento, si el tratamiento se interrumpe por un período de tiempo dado y después continúa posteriormente, los compuestos de pirazolina utilizados en la invención nuevamente mostrarán el efecto deseado. Después de finalizar el tratamiento con los compuestos de pirazolina, se encuentra que continúa la influencia positiva sobre el peso corporal. Además, estos compuestos de pirazolina sustituidos con indolina muestran una afinidad por el canal Herg relativamente débil y por lo tanto se espera para estos compuestos un riesgo bajo de prolongación del intervalo QT. En resumen, los compuestos de pirazolina 4-sustituidos utilizados en la invención se distinguen por un espectro amplio de efectos benéficos y al mismo tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir, no contribuyen positivamente con el bienestar del paciente. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se relaciona con un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de pirazolina sustituido con indolina de fórmula general I opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado, o un N-óxido correspondiente de los mismos o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos o un solvato correspondiente del mismo y opcionalmente por lo menos un agente auxiliar fisiológicamente aceptable. Preferiblemente, dicho medicamento es adecuado para la modulación (regulación) de receptores canabinoides, preferiblemente receptores canabinoides 1 (CB i), para la profilaxis y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastorno del sistema inmunológico, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductivos. De manera particularmente preferible, dicho medicamento es adecuado para la profilaxis o tratamiento de psicosis. También de manera particularmente preferible dicho medicamento es adecuado para la profilaxis o tratamiento de trastornos en la ingestión de alimento, preferiblemente bulimia, anorexia, catexia, obesidad o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), y de manera más preferible obesidad. El medicamento de la invención también parece ser activo en la profilaxis o tratamiento de trastornos del apetito, por ejemplo, los compuestos de pirazolina de la fórmula general I también reducen el deseo por los dulces. También de manera particularmente preferible, dicho medicamento es adecuado para la profilaxis o tratamiento de cáncer, preferiblemente para la profilaxis o tratamiento de uno o más tipos de cáncer que se selecciona del grupo que consiste de cáncer de cerebro, cáncer de hueso, cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer pulmonar, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata, de manera más preferible para la profilaxis o tratamiento de uno o más tipos de cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata. De manera particularmente preferible, dicho medicamento es adecuado para la profilaxis o tratamiento del abuso del alcohol o adicción al alcohol, abuso de nicotina o adicción a la nicotina, abuso de drogas o adicción a las dorgas o abuso de medicamentos o adicción a medicamentos, preferiblemente en el abuso de drogas o adicción a drogas o en el abuso de nicotina o adicción a la nicotina. Los medicamentos o drogas, los cuales se someten con frecuencia a un uso indebido incluyen opioides, barbitúricos, derivados de canabis, cocaína, anfetamina, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas. El medicamento también es adecuado para la profilaxis o tratamiento de uno o más trastornos que se seleccionan del grupo que consiste de trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo osteoporosis asociada con una predisposición genética, deficiencia de la hormona sexual o envejecimiento), enfermedad ósea asociada con cáncer o enfermedad de Paget de los huesos; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelares, trastornos espinocerebelares, trastornos cognitivos, trauma craneal, trauma cefálico, apoplejía, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, mal de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos del movimiento inducidos por medicamento, distonia, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómito, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor o para potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos o que influyen en el tránsito intestinal. Otro aspecto de la presente invención es el uso de por lo menos un compuesto de pirazolina sustituido con indolina de fórmula general I proporcionado en lo anterior como sustancias activas adecuadas opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la modulación de receptores de canabinoide preferiblemente receptores de canabinoide 1 (CB ^, para la profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunológico, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductivos. Se prefiere particularmente el uso de por lo menos uno de los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina respectivos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de psicosis. También se prefiere particularmente el uso de por lo menos uno de los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina respectivos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado, o un N-óxido correspondiente de los mismos o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de trastornos en la ingestión de alimento, preferiblemente, bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), de manera más preferible obesidad. También se prefiere particularmente el uso de por lo menos uno de los compuestos de pirazolina como se definen en la presente y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndrome metabólico. El síndrome metabólico y las definiciones del mismo se describen detalladamente por Eckel et al., The Lancet, Vol 365 (2005), 1415- 1428, incluida en la presente como referencia. Una de las definiciones respectivas se estableció por la OMS en 1998 (como se describe en Alberti et al., Diabet. Med. 1998, 1 5, páginas 539-53, la descripción respectiva de la misma se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la presente descripción). La otra definición aceptada más ampliamente del síndrome metabólico ha sido establecido por el Adult Treatment Panel (ATP III) del US National Cholesterol Education Program (NCEP) en 2001 , como se describe en JAMA 2001 ; 285 ; 2486-97, la descripción respectiva de la misma se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la presente descripción. El síndrome metabólico está caracterizado por una interacción de varios parámetros fisiológicos tales como triglicéridos, lípidos, presión sanguínea, concentraciones de glucosa y concentraciones de insulina. Aunque la obesidad puede jugar un papel crítico en el desarrollo del síndrome metabólico, muchos de sus aspectos son independientes del peso, especialmente algunos parámetros lipidíeos. Especialmente la influencia positiva de los aspectos independientes del peso de síndrome metabólico (véase, pr ejemplo Pagotto y Pasquali, The Lancet, Vol. 365 (2005), 1363 , 1364, incluida en la presente como referencia) al igual que algunos parámetros de sangre, especialmente parámetros lipidíeos son una de las ventajas principales y sorprendentes de los compuestos de pirazolina sustituidos utilizados en la invención. Otro aspecto de la invención es el uso de más compuestos de pirazolina como se define en la presente para la elaboración de un medicamento para el mejoramiento de factores de riesgo cardiovasculares y metabólicos tales como uno o más de los siguientes factores: Triglicéridos elevados, por lo que las concentraciones elevadas de triglicéridos se entienden preferiblemente como > 150 mg/dl, colesterol HDL bajo, en donde concentraciones bajas de colesterol HDL preferiblemente se entiende como < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres, hipertensión, en donde hipertensión preferiblemente se entiende como > 130/85 mmHg, glucosa en ayuno dañada, por lo que las concentraciones de glucosa dañadas en ayuno se entienden preferiblemente como > 1 10 mg/dl, Resistencia a insulina Dislipidemia Otro aspecto de la invención es el uso de uno o más compuestos de pirazolina como se definen en la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de aspectos independiente sdel peso de síndrome metabólico. Otro aspecto de la invención es un método para mejorar los factores de riesgo cardiovasculares o metabólicos tales como uno o más de los siguientes factores: triglicéridos elevados, por lo que las concentraciones elevadas de triglicéridos preferiblemente se entienden como > 150 mg/dl, colesterol HDL bajo, por lo que concentraciones bajas de colesterol HDL preferiblemente se entienden como < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres, hipertensión, en donde hipertensión preferiblemente se entiende como > 130/85 mmHg, glucosa dañada en ayuno, por lo que las concentraciones de glucosa dañada en ayuno preferiblemente se entienden como > 1 10 mg/dl, Resistencia a insulina Dislipidemia, en un sujeto, preferiblemente un humano. Otro aspecto de la invención es un método para tratar aspectos independientes del peso del síndrome metabólico. También se prefiere particularmente el uso de por lo menos uno de los compuestos de pirazolina sustituidos con la indolina respectivos, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer, preferiblemente para la profilaxis o tratamiento de uno o más tipos de cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de cerebro, cáncer de huesos, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestino y cáncer de próstata, de manera más preferible para la profilaxis o tratamiento de uno o más tipos de cáncer que se selecciona del grupo que consiste de cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata. También se prefiere particularmente el uso de por lo menos uno de los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina respectivos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo y opcionalmente uno o más recipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de abuso de alcohol o adicción al alcohol, abuso de nicotina o adicción a la nicotina, abuso de drogas o adicción a las drogas, o abuso de medicamentos o adicción a los medicamentos, preferiblemente abuso de drogas o adicción a las drogas o abuso de nicotina o adicción a la nicotina. Los medicamentos/drogas los cuales con frecuencia se someten a un uso indebido incluyen opioides, barbitúricos, derivados de canabis, cocaína, anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas. También se prefiere el uso de por lo menos uno de los compuestos de pirazolinas sustituidos con indolina respectivos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de uno o más trastornos que se seleccionan del grupo que consiste de trastornos de hueso, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo osteoporosis asociada con predisposición genética, deficiencia de la hormona sexual o envejecimiento), enfermedad ósea asociada con cáncer o enfermedad de Paget en los huesos; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos del cerebelo, trastornos espinocerebelares, trastornos cognitivos, trauma craneal, trauma cefálico, apoplejía, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblor, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos del movimiento inducidos por medicamento, distonia, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómito, diarrea, asma, trastornos en la memoria, prurito, dolor o para potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos o no narcóticos o para influir en el tránsito intestinal. El medicamento de acuerdo con la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a humanos o animales, preferiblemente humanos que incluyen lactantes, niños y adultos y se pueden elaborar por procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. El medicamento se puede elaborar por procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo a partir de la tabla de contenidos de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Segunda Edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Segunda Edición, Swarbrick, J y Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", Cuarta Edición, Banker G. S. y Rhodes C.T. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L. , Lieberman H. And Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia ( 1986). Las descripciones respectivas se incorporan en la presente como referencia y forman parte de la descripción. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración. El medicamento de la presente invención se puede administrar, por ejemplo, parenteralmente o en combinación con portadores líquidos inyectables convencionales tales como agua o alcoholes adecuados. Los excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y amortiguadores se pueden incluir en dichas composiciones inyectables. Estos medicamentos se pueden inyectar, por ejemplo, intramuscularmente, intraperitonealmente o por vía intravenosa.
Los medicamentos de acuerdo con la presente invención también se pueden formular en composiciones administrables oralmente que contengan uno o más portadores o excipientes fisiológicamente compatibles en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales tales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden adquirir cualquier forma conveniente, tales como comprimidos, pellas, granulos, cápsulas, grageas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o formas pulverizadas secas adecuadas para dilución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso para liberación inmediata o retardada. Las formas multiparticuladas tales como pellas o granulos se pueden suministrar como relleno, por ejemplo, en una cápsula, comprimidos o se suspenden en un líquido adecuado. Las formulaciones de liberación controlada, materiales y métodos adecuados para su preparación se conocen a partir de la técnica anterior, por ejemplo a partir de la tabla de contenidos de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, MJ. Hadgraft, J y Roberts, M. S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Ratón ( 1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York ( 1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiwotitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones respectivas se incorporan en la presente como referencia y forman parte de la descripción. Los medicamentos de acuerdo con la presente invención también comprenden un recubrimiento entérico de manera que su disolución depende del valor de pH. Debido al recubrimiento, el medicamento puede pasar del estómago sin disolverse y el compuesto de fenilpiperazina sustituido con nitro respectivo es liberado en el tracto intestinal. Preferiblemente, el recubrimiento entérico es soluble a un valor de pH de 5 a 7.5. Los materiales y métodos adecuados para la preparación se conocen a partir de la técnica anterior. Típicamente, los medicamentos de acuerdo con la presente invención pueden contener 1 -60% en peso de uno o más compuestos de pirazolina sustituidos con indolina como se definen en la presente y 40-99% en peso de una o más sustancias auxiliares (aditivos). Las formas orales líquidas para administración también pueden contener ciertos aditivos tales como edulcorantes, saborizantes, conservadores y agentes emulsificantes. Las composiciones líquidas no acuosas para administración oral también se pueden formular, con aceites comestibles. Dichas composiciones líquidas se pueden encapsular convenientemente, por ejemplo, en cápsulas de gelatina en una cantidad de dosificación unitaria. Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar tópicamente o por medio de un supositorio. La dosificación diaria para humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las especies respectivas u otros factores tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad, etc. La dosificación diaria para humanos preferiblemente está en el intervalo de 1 a 2000, preferiblemente de 1 a 1500, de manera más preferible a 1 a 1000, incluso de manera más preferible 1 a 150 miligramos de sustancia activa que se va a administrar durante una o varias ingestiones al día. La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención. Ejemplos Se preparan los siguientes compuestos de acuerdo con los procedimientos generales descritos en lo anterior. Aquellos expertos en la técnica están familiarizados con los materiales iniciales que se necesitan para obtener dichos compuestos. a) Preparación del compuesto de fórmula general ácido (E)-4-(4-sustituido-fenil)-3-meti!o (o 3-etil)-2-oxobut-3-enoico (En donde W tiene el significado indicado en lo anterior) A una solución de NaOH acuoso 0.5 M ( 1 .5 equivalentes) bajo N2 a temperatura ambiente se agrega en porciones 1 J equivalentes de ácido 2-oxobutírico. La reacción se deja en agitación durante 5 minutos y después se agrega lentamente (10 ml/h) 1 equivalente de benzaldehído 4-sustituido en EtOH absoluto (0.9 M). La reacción se deja en agitación a 25°C durante la noche. Se agrega agua y la solución se evapora bajo presión reducida para eliminar el exceso de EtOH. La solución después se lava con tolueno y se evapora (para eliminar trazas de este solvente). La solución acuosa después se enfría en un baño de hielo y se agrega lentamente, bajo agitación magnética HCl concentrado (0.2 ml de HCl concentrado por ml de base). Precipita de la solución un sólido blanco el cual se mantiene a 0°C durante otra hora. El sólido se filtra bajo vacío a través de un embudo sinterizado (porosidad 3) y se seca a 40°C bajo vacío. El intervalo de rendimiento de esta condensación aldólica es de 60-86%. Si el material inicial ha sido 2-oxopentanoico (ácido oxovalérico) en vez de ácido 2-oxobutírico, esta reacción genera los ácidos (E)-4-(4-sustituido-fenilo)-3-etil-2-oxobut-3-enoico, aunque en este caso, el rendimiento de la reacción es ligeramente menor (aproximadamente 40-50%). Ácido (E)-4-(4-clorofenil)-3-metil-2-oxobut-3-enoico RMN l (400 MHz, CDC13): d 2.17 (3H, s, CH3), 7.44 (4H, ap d, J = 3.28 Hz, ArH), 8.41 (Í H, s, CH). Ácido (E)-4-(4-bromofenil)-3-metil-2-oxobut-3-enoico RMN ? (400 MHz, CD3OD): d 1 .99 (3H, s, CH3), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.40 ( Í H, s, CH), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH). Ácido (E)-4-(4-fluorofenil)-3-metil-2-oxobut-3-enoico RMN ? (300 MHz, DMSO-d6): d 2.18 (3H, s, CH3), 7.20 (2H, m), 7.53 (2H, m), 8.26 (Í H, s, CH); Ácido (3)-4-(4-metoxifeniI)-3-metil-2-oxobut-3-enoico. Este compuesto se prepara como se describe en el método anterior pero utilizando 3 equivalentes de NaOH en vez de 1 .5 equivalentes. RMN ? (200 MHz, CDC13): d 2.09 (3H, s, CH3), 3.84 (3H, s, OCH3), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.50 ( Í H, s, CH), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH). Ácido (E)-4-(4-bromofenil)-3-etil-2-oxobut-3-enoico RMN !H (400 MHz, CDC13): d 1 .16 (3H, t, J 7.5 Hz, CH3), 2.62 (2H, c, J 7.5 Hz, CH2), 7.35 (2H, d, J 8.4 Hz, ArH), 7.59 (2H, d, J 8.4 Hz, ArH), 8.23 ( Í H, s, CH). b) Preparación del compuesto de fórmula general ácido cis o trans 5-(4-sustituido-fenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilo o (o 4-etil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxílico (En donde W tiene el significado proporcionado antes) Una suspensión de 1 equivalente de clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina en 40 equivalentes de ácido acético glacial se calienta a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Cuando la suspensión se vuelve una solución, se agrega una solución de 1 equivalente de ácido (E)-4-(4-sustituido-fenil-3 -metil-2-oxo-3-butenoico en ácido acético (20 equivalentes) y la solución se deja en agitación a 80°C durante 2 horas. Después la mezcla se deja que cristalice a 0-4°C durante la noche después de cierta concentración de ácido acético. El sólido beige que se forma posteriormente se filtra bajo vacío a través de un embudo sinterizado (porosidad 4) y se lava varias veces con agua. Este procedimiento de cristalización produce el ácido cis diastereomérico principal. El intervalo de rendimiento para la formación de ciclos con hidrazina para obtener el diastereoisómero cis principal es de aproximadamente 46-60%. Si el material inicial es ácido (E)-4-(4-sustituido-fenil)-3 -etil-2-oxobut-3-enoico, se obtiene el ácido cis-5-(4-sustituido-fenil)- l -(2,4-diclorofenil)-4-etil-4,5-dihidro- l H-pirazol-3-carboxílico. En este caso, el rendimiento para la formación del ciclo es de aproximadamente 40%. La mezcla de reacción también se puede enfriar a temperatura ambiente y se vierte a través de un embudo de adición a agua, se enfría en un baño maría con agitación magnética. La adición debe ser lenta y se requiere que por lo menos se duplique el volumen de agua por volumen de ácido acético. Se debe formar un precipitado, pero en el caso de que comience a formarse una goma, debe filtrarse y el resto del material se vierte en otro volumen grande de agua. El sólido que se obtiene se suspende en agua varias veces y se filtra hasta que el pH del agua es superior a 3. Este sólido también corresponde a la forma cis. De manera alternativa, la mezcla oscura se puede extraer con diclorometano, se lava perfectamente con H2O, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. La recristalización del material crudo con tolueno (3 a 4 ml de tolueno por gramo de material) permite la recuperación del diastereoisómero cis principal. La formación de los esteres metílicos seguido por purificación mediante cromatografía en columna permite la separación de las dos formas diastereoisoméricas. Después, una hidrólisis de los esteres puros proporciona los ácidos correspondientes cis y trans. Por ejemplo, se agrega a gotas yoduro de metilo (0J 6 ml, 2.25 mmoles) a una mezcla de ácido 5-(4-clorofenil)- l -(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro- l H-pirazol-3 -carboxílico (0.47 g, 1 .27 mmoles) y KHCO3 (0J 9 g, 1 .9 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida anhidra bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante (aproximadamente 16 horas). Se agrega agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan perfectamente con NaCl acuoso. Después de secar sobre Na2SO4 y evaporar bajo presión reducida se obtienen 0.5 g del producto sin tratar. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 40: 1 SiO2, empacado con hexano 100% y eluido con un gradiente de 1 % a 5% de acetato de etilo) proporciona 0.045 g (9% de rendimiento) del isómero menor (mezcla racémica trans) y 0.23 g (48% de rendimiento) del isómero principal (mezcla racémica cis). La hidrólisis de los esteres en presencia de NaOH genera los ácidos correspondientes. Otra manera para los ácidos trans se describe a continuación: A una solución agitada de 2,4-dicloroanilina ( 1 g, 6J 7 mmoles) y 1 .5 ml de ácido clorhídrico concentrado en 1 .5 ml de hielo se agrega lentamente una solución de NaNO2 (0.460 mg, 6.68 mmoles) en 0.8 ml de agua y la mezcla se agita durante 1 hora a 0-5°C. Después esta solución se agrega sobre una mezcla fría de NaOAc ( 1 .64 g, 19.6 mmoles), 26 ml de etanol y 2-cloro-3 -oxobutanoato de etilo ( 1 .0 g,. 6.06 mmoles) y se deja en agitación durante 1 hora hasta que se forma un precipitado que se recolecta por filtración, se lava con etanol y diclorometano y se seca al vacío para proporcionar un sólido amarillo, 2-cloro-2-(2-(2,4-diclorofenil)hidrazono)acetato de etilo (70-80% de rendimiento) el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna. Después se agregan 2.8 equivalentes de trietilamina a una solución de 1 equivalente de 2-cloro-2-(2-(2,4-diclorofenil)hidrazono)acetato y 3 equivalentes de trans-/3-metilestireno 4-sustituido en tolueno y la mezcla se agita a temperatura de reflujo durante 1 hora. El precipitado que se forma se separa por filtración después de enfriar a temperatura ambiente. El filtrado se concentra y purifica utilizando un sistema Combiflash de Isco, eluyendo con ciciohexano y acetato de etilo (en un programa de gradiente hasta AcOEt 30%) para obtener trans-5-(4-fenilo sustituido)- 1 -(2, 4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro- l H-pirazol-3-carboxilato de etilo puro (-40% de rendimiento). Se puede aislar otro compuesto de la purificación, el cual se identifica como el regioisómero trans-5-(4-fenilo sustituido)- ! -(2, 4-diclorofenil)-4-metil-4, 5 -dihidro- Í H- pirazol-3-carboxilato de etilo puro (~10% de rendimiento). trans-4-(4-f enilo sustituido)- 1 -(2, 4-diclo rof enil)-5-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo RMN ? (300 MHz, CLOROFORMO-d) d 1 .00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1 .18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.06 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 4.91 (m, 1 H), 7.10-7.45 (m, 8 H). Se hidroliza trans-5-(4-fenilo sustituido)- l -(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro- l H-pirazol-3-carboxilato de etilo en presencia de dos equivalentes de NaOH 2 M acuoso y tetrahidrofurano durante 4 horas. Después se separa parcialmente tetrahidrofurano por evaporación, se agrega HCl 1 M hasta que el pH es inferior a 3 y se extrae la mezcla acuosa con acetato de etilo, se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra al vacío para proporcionar un sólido blanco que se identifica como ácido trans-5-(4-fenilo sustituido)- 1 -(2, 4-diclorofenil)-4-metil-4, 5 -dihidro- l H-pirazol-3 -carboxílico (85% de rendimiento). El regioisómero trans-4-(4-fenilo sustituido)- 1 -(2, 4-dicloro fenil)- 5 -metil-4, 5 -dihidro- l H-pirazol-3-carboxilato de etilo se puede hidrolizar de la misma manera.
Los dos enantiómeros de cada ácido (cis o trans) se pueden separar por CLAP o por cristalización de las sales diastereoisoméricas formadas con aminas quirales. Ácido cis-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro- lH-pirazol-3 -carboxílico IR (KBr, cm"1): 2976, 1862, 1566, 1542, 1490, 1270, 1242, 1117. RMN ? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.96 (d, J = 7.42, 3 H), 3.82 (td, J = 11.72, 7.42 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 11.72 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.60 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J = 8.60, 2.34 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 4 H). RMN ? (100 MHz, CDC13): d 13.6 (CH3), 43.5 (CH), 72.0 (CH), 12.49 (CH), 127.6 (CH), 129.1 (CH), 129.6 (CH), 130.9 (CH), 131.3 (C), 132.7 (C), 134.5 (C), 138.7 (C), 144.6 (C), 165.9 (CO). Ácido cis-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxílico IR (KBR, cm"1): 2976, 1683, 1541, 1486, 1385, 1270, 1242, 1116. RMN ? (400 MHz, CDC13) d 0.96 (3H, d, J = 7.3 Hz, CH3), 3.82 (ÍH, cd, J = 11.9, 7.3, 7.3, 7.3 Hz, ÍH), 5.88 (ÍH, d, J = 11.9 Hz, CH), 6.99 (2H, ap d, J = 8.4 Hz, ArH), 7J2 (ÍH, dd, j = 8.7, 2.3 Hz, ÍH), 7J7 (ÍH, m, ArH), 7.27 (ÍH, m, ArH), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH). Ácido cis-5-(4-fluorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5- dihidro- lH-pirazol-3 -carboxílico IR (KBr, cm'1): 2978, 1682, 1486, 1471, 1264, 1117. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.97 (d, J - 7.42 Hz, 3 H), 3.82 (td, J = 11.72, 7.42 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 7.10 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 1 H). Ácido cis-5-(4-metoxifenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxílico IR (KBr, cm"1): 2936, 2836, 1861, 1612, 1512, 1480, 1460, 1248, 1113. RMN ? (400 MHz, CDC13) d 0.97 (3H, d, J = 7.3 Hz, CH3), 3.74 (3H, s, OCH3), 3.80 (ÍH, m, ÍH), 5.88 (ÍH, d, J = 11.8 Hz, CH), 6.72 (2H, ap d, J = 8.6 Hz, ArH), 7.00 (2H, d, J = 8.6 ArH), 7.09 (ÍH, dd, J = 8.6, 2.3 Hz, ArH), 7.16-7.28 (2H, m, ArH). Ácido cis-5-(4-bomofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-etil-4,5-dihidro- lH-pirazol-3 -carboxílico IR (KBr, cm"1+): 2969, 1682, 1480, 1452, 1270, 1236, 1151, 1106. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.69 (3H, t, J 7.4 Hz, CH3), 1.28- 1.34 (ÍH, m, CHH), 1.95-2.00 (ÍH, m, CHH), 3.68 (ÍH, ddd, J = 11.5, 9.7, 4.0 Hz, CH), 5.92 (ÍH, d, J 11.5 Hz, CH), 7.02 (2H, ap d, J 8.4 Hz, ArH), 7.09 (ÍH, dd, J = 8.7, 2.4 Hz, ArH), 7.20 (ÍH, d, J 8.7 Hz, ArH), 7.28 (ÍH, d, J 2.4 Hz, ArH), 7.36 (2H, ap d, J 8.4 Hz, ArH); RMN 13C (100 MHz, CDC13): d 12.4 (CH3), 20.0 (CH2), 50.5 (CH3), 52.3 (OCH3), 72.0 (CH), 122.5 (C), 124.8 (CH), 127.4 (C), 127.5 (CH), 129.9 (CH), 130.4 (CH), 131.1 (C), 131.7 (CH), 132.7 (C), 138.5 (C), 143.8 (C), 165.4 (CO). Ácido trans-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-dicloofenil)-4-metil-4,5-dihidro- lH-pirazol-3 -carboxílico RMN ? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.52 (d, J = 7.03 Hz, 3 H), 3.52 (m, 1 H), 5.39 (d, J - 5.47 Hz, 1 H), 7.08 (ddd, J = 13.92, 5.62, 5.28 Hz, 3 H), 7.14-7.34 (m, 4 H). RMN ? (100 MHz, CDC13) d 18.4 (CH3), 48.9 (CH), 76.2 (CH), 126.4 (CH), 126.7 (C), 127.8 (CH), 128.0 (CH), 129.5 (CH), 130.5 (CH), 131.5 (C), 134.7 (C), 137.6 (C), 138.6 (C), 144.2 (C), 166.5 (CO). Ácido trans-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1.52 (3H, d, J 0 7.1 Hz, CH3), 3.52 (ÍH, m, ÍH), 5.35 (ÍH, d, J = 5.8 Hz, CH), 7.00 (2H, ap d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.10 (ÍH, dd, J = 8.7, 2.3 Hz, ÍH), 7.22 (ÍH, d, J = 8.7, ArH), 7.27 (ÍH, d, J = 2.3 Hz, ArH), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH). (c) Cloruro de cis o trans 5-(4-fenilo sustituido)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil (o 4-etil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carbonilo X= H, CH3 (en donde M tiene el significado proporcionado en lo anterior) el ácido cis o trans 5-(4-fenil sustituido)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilo (o 4-etil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-lH-pirazol-3-carboxílico (15 mmoles) obtenido de acuerdo con la etapa (b) se disuelve en 120 ml de tolueno seco y se agregan 18 mmoles de cloruro de tionilo. La mezcla se calienta a 80°C durante 2.5 horas. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo crudo resultante se utiliza sin ninguna purificación adicional. Ácico cis-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carbonilo IR (KBr, cm"1): 1732, 1700, 1533, 1478, 1212, 826. Cloruro de cis-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carbonilo IR (KBr, cm"1): 1731, 1527, 1477, 1204, 1153, 1132, 825, 802. Cloruro cis-5-(4-fluorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carbonilo IR (KBr, cm"1): 1731, 1509, 1478, 1227, 1153, 1132, 853, 803. Cloruro de cis-5-(4-metoxifenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carbonilo IR (KBr, cm"1): 1730, 1611, 1512, 1477, 1271, 1250, 1034, 831, 800. Cloruro de cis-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-etil-4,5- dihidro- lH-pirazol-3 -carbonilo IR (KBr, cm"1): 1728, 1526, 1478, 1227, 1200, 1153, 1129, 834, 801. d) cis o trans 5-(4-fenil sustituido)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-4-metil (o etil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxamida o (5-(4-fenil sustituido)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil (o etil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-3-il)(indolin-l-il)metanona.
DIPEA. CH¡a2 (en donde W, R o proporcionado en lo anterior) Bajo una atmósfera de nitrógeno la indolina o indolin-1 -amina (5.6 mmoles) y 4 ml de trietilamina se disuelven en 25 ml de cloruro de metileno. La mezcla resultante se enfría con hielo a 0°C y se agrega a gotas una solución de cloruro de cis o trans 5-(4-fenil sustituido)- l -(2,4-diclorofenil)-4-metilo (o etil)-4,5-dihidro- l H-pirazol-3-carbonilo (4.6 mmoles) que se obtiene en la etapa (c) en 15 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C durante la noche. Posteriormente la mezcla de reacción se lava con agua, seguido por una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después nuevamente con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a sequedad en un evaporador giratorio. El crudo resultante se cristaliza a partir de etanol o acetato de etilo. El sólido cistalizado se separa por filtración y las aguas madres se concentran para proporcionar una segunda fracción de producto cristalizado. Las dos fracciones se combinan para proporcionar el producto deseado (intervalo de rendimiento: 60-80%). Si el material inicial en la etapa c) es un ácido quiral, la configuración inicial y el exceso enantiomérico se mantienen en los compuestos finales. Los compuestos en donde W = OH se preparan a partir de los compuestos correspondientes con W = OMe por una separación con tribromuro de boro 2 M en diclorometano (~75% de rendimiento) Ejemplo 1 : cis-5-(4-clorofenil)- l -(2,4-diclorofenil)-N-(indolin- l -il)-4-metil-4, 5 -dihidro- l H-pirazol-3 -carboxamida ( 1 ).
RMN ? (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.97 (d, J = 7.18 Hz, 3 H), 3.08 (t, J = 7.98 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.98 Hz, 2 H), 3.86 (dd, J = 11.06, 7.40 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 11.28 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.76 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.40 Hz, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 7.75 Hz, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 1.61 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H).
Ejemplo 2 cis-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-(2-metilindolin-l-il)-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida (5) RMN ? (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81 (t, J = 7.40 Hz, 3 H), 1.29 (d, J = 5.86 Hz, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 5.99 (d, J = 11.28 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 7.54, 2.86 Hz, 1 H), 6.68 - 6.82 (m, 1 H), 6.96 - 7.23 (m, 4 H), 7.30 - 7.36 (m, 3H), 7.48 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
Ejemplo 3 cis-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida (6) RMN ? (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (d, J = 7.18 Hz, 3 H), 2.96 (t, J = 8.50, 2 H), 3.59 (t, J = 8.50 Hz, 2 H), 3.89 (dd, J = 11.13, 7.18 Hz, 1 H), 5.95 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.75 (t, J = 7.03 Hz, 1 H), 6.99 - 7.14 (m, 4 H), 7.31 (dd, J = 8.79, 2.49 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H), 7.66 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1 H). Ejemplo 4: cis-l-(2,4-diclorofenil)-5-(4-fluorofenil)-N-(indolin-l-il)-4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxamida (8) RMN ? (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (d, J = 7.32 Hz, 3 H), 2.96 (t, J = 8.50 Hz, 2 H), 3.59 (t, J = 8.50 Hz, 2 H), 3.87 (dd, J = 11.13, 7.32 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.75 (t, J = 7.40 Hz, 1 H), 7.00 - 7.19 (m, 6 H), 7.30 (dd, J = 8.72, 2.42 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H). 10 15 20 10 15 20 10 15 20 10 15 20 15 trans-l -(2,4- 481 diclorofenil)-5-(4- hidroxifenil)-N- (indolin- 1 -il)-4-metil- 4,5-dihidro-lH- pirazol-3 -carboxamida 10 oo 16 cis-5-(5-clorotiofen-2- 505 il)-l-(2,4-diclorofenil)- N-(indolin-l-il)-4- metil-4,5-dihidro- 1 H- 15 pirazol-3 -carboxamida 20 10 oo 15 20 19 trans-5-(5- 551 bromotiofen-2-il)- 1 - (2,4-diclorofenil)-N- (indolin- 1 -il)-4-metil- 4,5-dihidro-lH- pirazol-3 -carboxamida 10 oo 20 cis-5-(4-clorofenil)- 1 - 513 oo (2,4-diclorofenil)-4- etil-N-(indolin-l-il)- 4,5-dihidro-lH- 15 pirazol-3 -carboxamida 20 10 15 20 vo o 15 20 Datos Farmacológicos: Métodos Farmacológicos I. Determinación in vitro de afinidad a receptores CB 1 /CB2 La determinación in vitro de la afinidad de las sales de amonio cuaternario de la invención de los compuestos pirazolina sustituidos a receptores CB 1/CB2 se lleva a cabo como se describe en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C. Brockie et al., "Agonist-inverse agonist characterization at \ and CB2 cannabinoid receptors of L-759633, L759656 and AM630", British Journal of Pharmacology, 126, 665-672, (1999), por lo que los receptores CB j y CB2 humanos transfectados de Receptor Biology, Inc., son los que se utilizan. El radioligando utilizado para ambos receptores es {3H]-CP55940. Las partes respectivas de la descripción se incorporan en la presente como referencia y forman parte de la presente descripción. Resultados: La afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención a los receptores CB 1/CB2 se determina como se describe en lo anterior. En la tabla 3 siguiente se proporcionan algunos de los valores CE50 obtenidos: Como se puede ver de los valores proporcionados en la tabla 3, los compuestos de pirazolina de la invención son particularmente adecuados para regular el receptor CB ! .
Sistemas de bioan?lisis in vivo para determinación de actividad canabinoide Modelo de tetrada de ratón Las sustancias con afinidad por receptores de canabinoide se sabe que producen una amplia gama de efectos farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa de una sustancia con afinidad por receptores de canabinoide en ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia. Individualmente, ninguno de estos efectos se puede considerar como una prueba de que la sustancia probada tiene afinidad por receptores de canabinoide, dado que la totalidad de estos efectos son comunes para diversas clases de agentes activos centralmente. No obstante, las sustancias las cuales muestran todos estos efectos, es decir, sustancias que son activas en este modelo denominado de tetrada se considera que tienen afinidad por los receptores de canabonoide. Se ha demostrado además que los antagonistas de receptor de canabonoide son altamente eficaces en el bloqueo de los efectos de un agonista canabonoide en el modelo de tetrada de ratón. El modelo de tetrada se describe, por ejemplo, en la publicación de A. C. Howlett et al, International Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptores, Pharmacol Rev 54, 161 -202, 2002 and David R. Compton et al., Jn-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist 8SR141716A): Inhibition of Tetrahydrocannabinol-induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2, 586-594, 1996. Las partes correspondientes de la descripción se incorporan en la presente como referencia. Materiales y Métodos Se utilizan en la totalidad en los siguientes experimentos ratones macho NMRI con un peso de 20-30 g (Harían, Barcelona, España). Antes de realizar pruebas en los procedimientos de comportamiento que se proporcionan en lo siguiente se aclimatan los ratones al ámbito experimental. Se determinan los valores control antes del tratamiento para la analgesia de latencia en placa caliente (en segundos), temperatura rectal, sedación y catalepsia. Con el fin de determinar la actividad agonística de la sustancia que se va a probar, los ratones se inyectan intravenosamente con la sustancia que se va a probar o el vehículo solo. 15 minutos después de la inyección se mide la latencia de analgesia en placa caliente. La temperatura rectal, la sedación y la catalepsia se mide 20 minutos después de la inyección. Con el fin de determinar la actividad antagonística se utiliza un procedimiento idéntico al de la determinación de los efectos agonistas pero con la diferencia de que la sustancia que se va a evaluar para actividad antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa de 1.25 mg/kg de Win-55,212, un agonista conocido del receptor de canabinoide. Analgesia en placa caliente Se determina la analgesia en placa caliente de acuerdo con el método descrito en Woolfe D. et al. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307, 1944. La descripción respectiva se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la presente descripción. Los ratones se colocan en una placa caliente (Harvard Analgesimeter) a 55 + 0.5°C hasta que muestran una sensación de dolor o se lamen la planta de la pata o saltan y al mismo tiempo se registra el momento en el que se presentan estos signos. Esta lectura se considera el valor inicial (B). El tiempo máximo límite en que se permite que los ratones permanezcan en la placa caliente en ausencia de respuesta de dolor alguna es 40 segundos con el fin de evitar daño a la piel. Este período se denomina el tiempo límite (PC). Quince minutos después de la administración de la sustancia que se va a probar a los ratones se les coloca nuevamente en la placa caliente y se repite el procedimiento descrito en lo anterior. Este período se denomina lectura posterior al tratamiento (PT). El grado de analgesia se calcula a partir de la fórmula: Porcentaje de MPE de analgesia = (PT-B)/(PC-B)x 100 MPE = Efecto máximo posible Determinación de sedación y ataxia La sedación y ataxia se determina de acuerdo con el método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice", Arzneim -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva se incorpora en la presente por referencia y forma parte de la presente descripción: El sistema de calificación seleccionado es: 0: sin ataxia; 1 : dudoso 2: calma y quietud evidentes 3 : ataxia pronunciada antes así como después del tratamiento. El porcentaje de sedación se determina de acuerdo con la fórmula: % de sedación = media aritmética/3 X 100 Hipotermina: La hipotermia se determina de acuerdo con el método descrito en David R. Compton et al. "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptors Antagonist (SR141716A) Inhibition of Tetrahydrocannbinol-Induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2, 586-594, 1996. La descripción respectiva se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la presente descripción. Las temperaturas rectales de base inicial se determinan con un termómetro (Yello Springs Instruments Co., Panlabs) y una sonda termistor insertada a 25 mm antes de la administración de la sustancia que se va a probar. La temperatura rectal se mide nuevamente 20 minutos después de la administración de las sustancias que se van a probar. La diferencia de temperatura se calcula para cada animal, por lo que diferencias de >-2°C se considera que representan actividad. Catalepsia: Se determina catalepsia de acuerdo con el método descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effects of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25, 267-282, 1992. La descripción respectiva se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la presente descripción. El efecto cataléptico de la sustancia que se va a probar se evalúa de acuerdo con la duración de catalepsia, por lo que los animales se colocan con la cabeza hacia abajo sobre sus patas traseras sobre la parte superior de un bloque de madera. El sistema de calificación que se selecciona es: Catalepsia para: más de 60 segundos = 6; 50-60 segundos = 5, 40-50 segundos = 4, 30-40 segundos = 3 , 20-30 segundos = 2, 5- 10 segundos = 1 y menos de 5 segundos = 0. El porcentaje de catalepsia se determina de acuerdo con la siguiente fórmula: Porcentaje de catalepsia = media aritmética = 6 X 100 Análisis de Antagonismo Materiales y Métodos Preparación de membrana: Se cultivan células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de manera estable el receptor de canabinoide 1 (CB i) humano recombinante en una mezcla de ñutientes F 12 de Ham suplementada con suero bovino fetal 10% inactivado con calor, L-glutamina 2 mM, 50 U/ml de penicilina, 50 U/ml de estreptomicina y 0.5 mg/ml de geneticina. Con el fin de obtener células, los matraces de cultivo se lavan dos veces con solución salina amortiguada con fosfato y se raspan. Después las células se recolectan por centrifugación (200 x g, 10 min) y se almacenan secas a -80°C. Las células se homogeneizan en HEPES 20 mM enfriado con hielo, EDTA 10 mM (pH 7.5) y se centrifuga a 40,000 x g durante 15 min a 4°C. El sedimento se resuspende en HEPES 20 mM, EDTA 0J mM (pH 7.5) y se centrifuga durante 15 min a 4°C. El sedimento final se resuspende en HEPES 20 mM, EDTA 0J Mm (pH 7.5) y se divide en alícuotas y se almacena a -80°C hasta su uso.
Análisis de Unión de [35S] GTP?S: Se realiza la reacción en placas de 96 pozos (15 µg proteína/pozo) se incuban durante 60 min a 30°C en amortigudor (HEPES 50 mM, KCl 100 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, albúmina sérica bobina 0.1 % p/vol, GDP 5 µm, saponina (10 µg/ml), 0.5 mM [35S]GTP?S, pH 7.4) con un compuesto a una concentración final 1 ?M ya sea en ausencia o presencia de una curva dosis-respuesta de agonista WIN 55,212-2 entre 3 nM y 3 µM. La incubación se determina por filtración rápida a través de fibra de vidrio Millipore Multiscreen FB y se enjuaga dos veces con amortiguador de análisis enfriado con hielo. Las placas de filtro se secan y se agregan 30 µl de líquido de centelleo. La radioactividad se determina utilizando Wallac Microbeta Trilux. Cada experimento se realiza por lo menos por duplicado. Se realiza de manera sistemática una curva dosis-respuesta de WIN 55,212-2. Cálculos: El promedio de unión basal de [35S]GTP?S se resta de la totalidad de los datos de unión. Con el fin de comparar los resultados de antagonismo de una campaña de cribado con otra, la diferencia entre el efecto agonista máximo de WIN 55,212-2 solo y el efecto de antagonismo máximo debido a WIN 55,212-2 con un antagonista CB l estándar interno se define como 100%. Resultados: La determinación de actividad canabinoide in vivo se determina como se ha descrito en lo anterior. Se determina el efecto antagonista (contra Win 55212-2) para algunos de los compuestos que se proporcionan en la tabla 3 siguiente: Los resultados de la prueba de algunos de los ejemplos anteriores para unión y antagonismo se muestran juntos en la siguiente tabla 3. Tabla 3: III. Prueba in vivo para actividad contra la obesidad a) Tratamiento agudo Ratas que se mantienen de manera normal se habitúan a un ciclo inverso de 12/12 h y se administra el compuesto así como solución salina por vía oral, con precisión. Después de la administración se mide la ingestión de alimento acumulado (g) a las 6 h 23 h. Después de esto se mide la diferencia del peso corporal entre el control y los animales tratados con el compuesto. b) Tratamiento a largo plazo La prueba in vivo para la actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la invención se lleva a cabo como se describe en la publicación de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weigh Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences, 63(8), 1 13 - 1 17, (1998). La parte respectiva de la descripción se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la presente descripción. IV. Prueba in vivo de actividad antidepresiva La prueba in vivo para la actividad antidepresiva de los compuestos de pirazolina de la invención en la prueba de desesperación en agua como se describe en la publicación de E.T. Tzavara et al., "The CB l receptor antagonist SR141716A selectively increases monoaminergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions"; Br, J, Pharmacol. 2003, 138(4):544-53. La parte respectiva de la descripción se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la presente descripción.

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de fórmula general I, caracterizado porque Z se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, ramificado o lineal, saturado o insaturado; X e Y representan independientemente fenilo, tienilo, naftilo o piridilo, grupos los cuales pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes W, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan del grupo de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF2, CH2F, OCHF2, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)- alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R9 representa en donde R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; o R y R junto con el átomo de nitrógeno con el que se conectan representan en donde R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación adecuada; en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo.
  2. 2. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de las fórmulas generales la o Ib, de conformidad con la reivindicación 1 : la Ib caracterizado porque: Z se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, ramificado o lineal, saturado o insaturado; X e Y representan independientemente fenilo, tienilo, naftilo o piridilo, grupos los cuales pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes W, los cuales pueden ser iguales o diferentes, a partir del grupo: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF2, CH2F, OCHF2, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R9 representa: en donde R5, R y R7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; o R y R junto con el átomo de nitrógeno con el que se conectan representan en donde R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en la forma mostrada o en la forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo.
  3. 3. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de la fórmula general II, de conformidad con la reivindicación 1 : II caracterizado porque Z' se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, ramificado o lineal, saturado o insaturado; preferiblemente es cualquiera de CH3 o C2H5; R1 1, R12, R13 y R14 independientemente entre sí, representan: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF2, CH2F, OCHF2, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina a un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R18 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R19 representa en donde R1 5, R16 y R1 7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF , un grupo ceto, NO2 o NH2; o R1 8 y R19 junto con el átomo de nitrógeno de conexión representan en donde R1 5, R16 y R1 7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros especialmente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación adecuada; en la forma mostrada o en forma del ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo.
  4. 4. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de las fórmulas generales Ha o Ilb, de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque Z' se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, ramificado o lineal, saturado o insaturado; preferiblemente es cualquiera de CH3 o C2H5; R1 1 , R12, R13 y R14 independientemente entre sí, representan: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, CHF2, CH2F, OCHF2, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P se denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R1 8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R19 representa en donde R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno de conexión representan en donde R1 5, R16 y R1 7 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en la forma mostrada o en forma de un ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo.
  5. 5. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizados porque: R1 1 , R12, R13 y R14 independientemente entre sí representan H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; preferiblemente R1 1 , R12, R13 y R14 independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 u OCF3.
  6. 6. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizados porque: R18 representa H.
  7. 7. Los compuestos pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizados porque: R1 5, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, C2H5, OCH3, OCF3 o CF3.
  8. 8. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina fórmula general III, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 , III caracterizados porque Z" se selecciona de CH3 o C2H5; R ' , R 2, R23 y R24 independientemente entre sí, representan: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R28 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R29 representa <y c "y f* " p en donde R , R y R se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; R y R junto con el átomo de nitrógeno de conexión representan en donde R , R y R se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF , CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en la forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación adecuada; en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo.
  9. 9. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de las fórmulas generales Illa y Illb, de conformidad con la reivindicación 8, Illa Hlb caracterizado porque Z" se selecciona de CH3 o C2H5; 7 1 77 7 * 4 R , R , R y R independientemente entre sí, representan: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; 7 8 R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, mientras que R29 representa en donde o es 1 ó 2; y en donde R , R y R se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; 78 70 R y R junto con el átomo de nitrógeno de conexión representan en donde o es 1 ó 2; y en donde R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; opcionalmente en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente del mismo.
  10. 10. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizados porque: R21 representa; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; preferiblemente 7 1 R representa; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 u OCF3; de manera más preferible R21 representa; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan OH, OCH3, F, Cl, Br, I, u OCF3.
  11. 1 1 . Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizados porque: R21 , R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; de manera preferible R2 1, R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 u OCF3 ; de manera más preferible R21 representa H mientras que R22, R23 y R24 independientemente entre sí representan OH, OCH3, F, Cl, Br, I u OCF3.
  12. 12. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1 1 , caracterizados porque: R28 representa H.
  13. 13. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizados porque: R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, C2H5, OCH3, OCF3 o CF3.
  14. 14. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de las fórmulas generales IV, IVa o IVb, de conformidad con la reivindicación 8, IV IVa IVb caracterizados porque: Z"' se selecciona de CH3 o C2H5; R3 1 , R32, R33 y R34 representan, independientemente entre sí: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, NO2 o NH2; R38 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal; opcionalmente en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de N-óxido correspondiente del mismo.
  15. 15. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de las fórmulas generales IVe, IVd o IVe, de conformidad con la reivindicación 8, IVe caracterizados porque: Z"' se selecciona de CH3 o C2H5; R3 1, R32, R33 y R34 representan, independientemente entre sí: H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; p es 1 ó 2; R , R y R se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, un grupo ceto, O2 o NH2; opcionalmente en la forma mostrada o en forma de ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de N-óxido correspondiente del mismo.
  16. 16. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 15, caracterizados porque: R3 1 representa: O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R32, R33 y R34 independientemente entre sí representan H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; preferiblemente R3 1 representa; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R , R y R independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 u OCF3; de manera más preferible R3 1 representa; O-P, en donde P denomina un grupo precursor que consiste de arilo, alquilo de 8 a 20 átomos de carbono, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mientras que R32, R33 y R34 independientemente entre sí representan OH, OCH3, F, Cl, Br, I u OCF3.
  17. 17. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizados porque: R3 1 , R32, R33 y R34 representan independientemente entre sí H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OC2H5, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2; preferiblemente R l , R32, R y R34 independientemente entre sí representan H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 u OCF3; de manera más preferible R3 1 representa H, mientras que R32, R33 y R34 independientemente entre sí representan OH, OCH3, F, Cl, Br, I u OCF3;
  18. 18. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizados porque: R38 representa H.
  19. 19. Los compuestos de pirazolina sustituidos con indolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizados porque: R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente entre sí de H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, C2H5, OCH3, OCF3 o CF3 preferiblemente H.
  20. 20. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: • cis-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • (4R,5R)-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l- il)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • (4S,5S)-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)- 4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-(metil-N-(2- metilindolin-l-il)-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)- 4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-l-(2,4-diclorofenil)-5-(4-fluorofenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-l -(2, 4-diclorofenil)-5 -(4, fluoro fenil)-N-(indolin- 1 -il)-4- metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-5-(4-yodofenil)-4- metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-l -(2, 4-diclorofenil)-N-(indolin- l-il)-5-(4-yodo fenil)-4- metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l-il)-5-(4-metoxifenil)-4- metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-l -(2, 4-diclorofenil)-N-(indolin- 1 -il)-5-(4-metoxifenil)- 4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-l-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-N-(indolin-l-il)-4- metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-l -(2, 4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-N-(indolin-l-il)- 4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(5-clorotiofen-2-il)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l- il)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(5-clorotiofen-2-il)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l- il)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(5-bromotiofen-2-il)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-l- il)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(5-bromotiofen-2-il)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin- l-il)-4-metil-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(indolin-l- il)-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(indolin- l-il)-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • cis-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(indolin-l- il)-4, 5 -dihidro- lH-pirazol-3 -carboxamida • trans-5-(4-bromofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(indolin- l-il)-4,5-dihidro-lH-pirazol-3 -carboxamida opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación adecuada; opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
  21. 21. Un procedimiento para la elaboración de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque por lo menos un compuesto benzaldehído de fórmula general V O ,H X (V) en donde X tiene el significado de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, se hace reaccionar con un compuesto piruvato de la fórmula general (VI) (VI), en donde Z tiene el significado de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 y G representa un grupo OR, en donde R es H o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o sin ramificar o G representa un grupo O"K en donde K es un catión, para proporcionar un compuesto de la fórmula general (VII) (VII) en donde Z y X tienen el significado proporcionado en lo anterior, el cual opcionalmente se aisla u opcionalmente se purifica, y el cual se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de la fórmula general (VIII) NH2 I Y (VIII) o una sal correspondiente de la misma, en donde Y tiene el significado de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, bajo una atmósfera inerte, para proporcionar un compuesto de fórmula general (IX) (IX) en donde X, Z e Y tienen el significado indicado en lo anterior, el cual opcionalmente se aisla u opcionalmente se purifica y opcionalmente se transfiere bajo una atmósfera inerte a un compuesto de la fórmula general (XI) vía la reacción con un agente activante (XI) en donde los sustituyentes X, Z e Y tienen el significado proporcionado en lo anterior y A representa un grupo saliente, el compuesto opcionalmente se aisla u opcionalmente se purifica, y por lo menos un compuesto de fórmula general (XI) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general XII o Xlla (XII) (Xlla) en donde n, R5, R6, R7 y R8 son como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2; bajo una atmósfera inerte para proporcionar un compuesto pirazolina sustituido de fórmula general I, el cual opcionalmente se aisla u opcionalmente se purifica.
  22. 22. Un medicamento, caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto pirazolina sustituido de fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 20, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  23. 23. El uso de por lo menos un compuesto de pirazolina sustituido de conformidad con uno o más de las reivindicaciones 1 a 20 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de receptores canabinoides, preferiblemente receptores canabinoides 1 (CB i), para la profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunológico, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tractogastrointestinal o trastornos reproductivos.
  24. 24. El uso de por lo menos un compuesto de pirazolina sustituido de conformidad con uno o más de las reivindicaciones 1 a 20, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de trastornos de ingestión de alimento, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), de manera más preferible obesidad.
  25. 25. El uso de por lo menos un compuesto de pirazolina sustituido de conformidad con uno o más de las reivindicaciones 1 a 20, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de psicosis.
  26. 26. El uso de por lo menos un compuesto de pirazolina sustituido de conformidad con uno o más de las reivindicaciones 1 a 20, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de abuso del alcohol o adicción al alcohol, abuso de nicotina o adicción a la nicotina, abuso de drogas o adicción a las drogas, o abuso de medicamentos o adicción a medicamentos, preferiblemente para el abuso de drogas o adicción a las drogas o para el abuso de nicotina o adicción a la nicotina.
  27. 27. El uso de por lo menos un compuesto de pirazolina sustituido de conformidad con uno o más de las reivindicaciones 1 a 20, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer, preferiblemente para la profilaxis o tratamiento de uno o más tipos de cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de cerebro, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata, de manera más preferible para la profilaxis o tratamiento de uno o más tipos de cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata.
  28. 28. El uso de por lo menos un compuesto de pirazolina sustituido de conformidad con uno o más de las reivindicaciones 1 a 20, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de uno o más trastornos que se seleccionan del grupo que consiste de trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo osteoporosis asociada con predisposición genética, deficiencia de hormona sexual o envejecimiento), enfermedad ósea relacionada con cáncer o enfermedad de Paget del hueso; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cereberales, trastornos espinocerebelares, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, trauma encefálico, apoplejía, ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblor, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos del movimiento inducido por medicamento, distonia, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotención, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómito, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos o para alterar el tránsito intestinal.
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