MX2007015960A - Proceso de fabricacion para tigeciclina. - Google Patents

Abstract

Se describe aqui un proceso de fabricacion para la preparacion de la tigeciclina adecuada para infusion intravenosa.

Description

PROCESO DE FABRICAC.ON PARA TIGECICLINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso de fabricación para la preparación de tigeciclina para inyección.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La Tigeciclina es un antibiótico novedoso con un amplio espectro de actividad anti-bacteriana. De manera Importante la tigeciclina es efectiva contra varias cepas resistentes de bacterias. La Tigeciclina en una presentación en polvo se reconstituye mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible an tes de infusión intravenosa. La Tigeciclina antibiótica es una base libre de naftacenecarboxamida t-butilglicil sustituida.

La tigeciclina es sin embargo difícil de fabricar en razón a su vulnerabilidad por varios medios de degradación que incluyen la degradación por oxidación del oxígeno atmosférico, degradación a temperaturas elevadas y adicionalmente formación de epímeros.

Subsiste por lo tanto la necesidad de un proceso de fabricación que controle la epímerízación y la oxidación de la tigeciclina en la fabricación en masa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un proceso de fabricación para tigeciclina al controlar la degradación por oxidación y la formación de epímeros durante la fabricación en masa de la presentación en polvo liofilizada. En particular, controlar la temperatura y el nivel de oxígeno durante las etapas de los procesos es una característica importante de la invención. La tigeciclina se protege durante el proceso al barbotear un medio de gas inerte que comprende un gas no reactivo, tal como nitrógeno y controlar la temperatura.

Una modalidad de la invención es suministrar la fabricación de tigeciclina con degradantes totales me ñores del 0.9% al controlar el nivel de oxígeno disuelto en conjunto con control de la temperatura de la solución acuosa en masa.

Una modalidad adicional de la invención es suministrar un proceso de fabricación para tigeciclina como un polvo reconstituible que tiene menos de 0.9% del total de degradantes y proporcionar adicionalmente el polvo reconstituible de tigeciclina de las soluciones de agua para inyección (WFI) y tigeciclina en más de una escala de 80 L.

Una modalidad de la invención es suministrar un proceso de fabricación de tigeciclina en el agua WFI en una concentración de apro?imadamente 10 a 50 mg/ml, preferiblemente 20 mg/mL en donde el nivel de oxígeno en el agua es menor que 0.5 ppm al barbotear dicha agua con nitrógeno gaseoso y en donde dicha solución se puede agregar a los frascos y la solución es dichos frascos liofilizados para un polvo reconstituible.

Una modalidad adicional de la invención es suministrar un proceso de fabricación que tiene un tiempo de duración de fabricación total para la solución en masa de aproximadamente 13 a aproximadamente 24 h para la producción de polvo de tigeciclina disponible para la reconstitución.

Una modalidad adicional de la invención es suministrar el polvo de tigeciclina disponible para la reconstitución antes de administración intravenosa y que tiene una vida media de estante de por lo menos 18 meses.

Una modalidad adicional de la invención es suministrar un proceso de fabricación en donde el agua WFI está en una Temperatura de aproximadamente 2°C a aproximadamente 8°C.

Una modalidad adicional de la invención es suministrar un tiempo de retención máximo estéril del llenado del primer frasco al inicio del ciclo de liofilización de 6 h.

Una modalidad de la invención es suministrar un proceso de fabricación para la producción de tigeciclina como un polvo reconstituible que tiene menos de 0.9% del total de degradantes que comprenden las etapas de: a. reducir y mantener el nivel de oxígeno en el agua WFI a menos de 0.5 ppm mientras se mantiene la temperatura de aproximadamente 2°C a aproximadamente 8°C; b. formar una solución de tigeciclina en dicha agua de la etapa a en una concentración de aproximadamente 10 a 50 mg/ml mientras se mantiene dicha Temperatura y el nivel de oxígeno; c. Llenar los frascos con dicha solución de la etapa b; d. liofilizar dicha solución de la etapa c que forma 25 mg a 150 mg de un polvo reconstituible en un frasco; e. sellar dicho frasco bajo nitrógeno.

Preferiblemente una solución de tigeciclina en la etapa b del proceso descrito anteriormente está en una concentración de aproximadamente 20 mg/ml.

Preferiblemente 50 mg a 150 mg, más preferiblemente 50 mg de un polvo reconstituible está en el frasco de la etapa d del proceso descrito anteriormente.

El polvo de tigeciclina reconstituido y liofilizado se ha analizado por tener un perfil de elusión HPLC de fase inversa sustancialmente como se muestra en la FIGURA 1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 muestra un cromatograma típico del perfil de elusión HPLC de fase inversa de la tigeciclina del proceso de fabricación.

La FIGURA 2 muestra las etapas del proceso de fabricación de la Tigeciclina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un proceso de fabricación de la tigeciclina como un polvo reconstituible que tiene menos de 0.9% del total de degradantes. El proceso para preparar polvo reconstituible de tigeciclina se puede proporcionar a partir de soluciones de agua para inyección (WFI) y tigeciclina en más de una escala de 80 L.

Generalmente el proceso suministra una solución de tigecíclina en el agua WFI en una concentración de aproximadamente 10 a 50 mg/ml, preferiblemente 20 mg/mL en donde el nivel de oxígeno en el agua es menor que 0.5 ppm al barbotear dicha agua con nitrógeno gaseoso y en donde dicha solución se puede agregar a los frascos y la solución es dichos frascos liofilizados para un polvo reconstituible.

La invención suministra un proceso de fabricación que tiene un tiempo de retención de fabricación total para la solució n en masa de aproximadamente 13 a aproximadamente 24 h para la producción de polvo de tigeciclina disponible para la reconstitución y que tiene adicionalmente una vida media de estante de por lo menos 18 meses.

La invención suministra un proceso de fabricación en donde el agua WFI se mantiene en una Temperatura de aproximadamente 2°C a aproximadamente 8°C y el agua se barbotea adicionalmente con nitrógeno de tal manera que el nivel de oxígeno está por debajo de 5 ppm.

Un tiempo de retención máximo estéril para el llenado del primer frasco con solución de masa para el inicio del ciclo de liofilización de 6 h se ha desarrollado para asegurar el control de la degradación.

La invención suministra un proceso de fabricación para la producción de tigeciclina como un polvo reconstituible que tiene menos de 0.9% del total de degradantes al reducir primero y mantener el nivel de oxígeno en el agua WFI a menos que 0.5 ppm mientras se mantiene la temperatura de aproximadamente 2°C a aproximadamente 8°C antes de agregar tigeciclina y formar una solución de aproximadamente 10 a 50 mg/ml mientras todavía mantiene la temperatura y el nivel de oxígeno. La solución de tigeciclina en agua se puede agregar a frascos y liofilizar adicionalmente a un polvo reconstituible y el frasco sellar adicionalmente bajo nitrógeno.

Preferiblemente la solución de tigecicllna está en 20 mg/ml y el frasco tiene aproximadamente 50 mg de un polvo reconstituible luego de liofilización.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos representan el proceso de la invención y solo se presentan para propósitos de ilustración. Mientras la invención se ha descrito en detalle y con referencia a las modalidades específicas, será evidente para un experto en la técnica que se pueden hacer varios cambios y modificaciones a tales modalidades sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Lo siguiente describe el proceso de fabricación típico para tigeciclina para inyección para un tamaño de tanda típica de 80 L.

Etapa de formulación de masa no estéril 1. Antes de iniciar la etapa de formulación de masa, se purga con nitrógeno filtrado la formulación y las líneas de llenado, la línea transfiere el producto y la formulación, el intermedio y tanques de almacenamiento. 2. Agrega aproximadamente 95% (76 L) de cantidad requerida de Agua para inyección en el tanque de formulación y congela el agua a 2°C - 8°C mientras barbotea con nitrógeno filtrado, hasta que el contenido de oxígeno disuelto es < 0.5 mg/L (ppm). 3. Mide el contenido de oxígeno disuelto del agua, si el contenido de oxígeno disuelto es mayor de 0.5 mg/ml, continúa barboteando el agua con nitrógeno filtrado hasta que el contenido de oxígeno disuelto es < 0.5 mg/L (ppm), y la temperatura es 2°C - 8°C. 4. Continúa barboteando y presurizando el tanque de almacenamiento con nitrógeno filtrado. Se descontinúa el barboteo del agua en el tanque de formulación antes de agregar la sustancia de droga y continúa con una capa de nitrógeno filtrado. 5. Agregar 1600 g de sustancia de la droga al tanque asegurándose que la sustancia de droga no se exponga al aire al mantener el flujo de nitrógeno filtrado durante el proceso completo. 6. Mezcla la solución en masa. La Temperatura de solución debe ser 2°C - 8°C. 7. Agrega Agua para inyección al tanque de formulación hasta que el volumen/peso final (80L) se alcance y se mezcla la solución. 8. Mantiene una capa de nitrógeno filtrado en el tanque de formulación. Mide el contenido de oxígeno disuelto. 9. Si el contenido de oxígeno disuelto de la solución es más de 0.5 mg/L, continúa barboteando nitrógeno filtrado hasta que se obtiene un contenido de oxígeno medido disuelto estable.

Llenado y filtración asépticos 1. Llena frascos de vidrio esterilizados y revisa periódicamente el peso del llenado. Se tapan parcialmente los frascos. Este proceso se debe completar con 6 horas (tiempo de retención de solución estéril máximo permitido). 2. Carga bandejas con frascos parcialmente tapados de la máquina de llenado. Coloca las bandejas llenas en cartones de transporte cerrados. 3. El proceso de fabricación hasta esta etapa se debe completar con 13-24 horas (tiempo de retención de la solución en masa máximo permitido).

Liofilización 1. Establece la Temperatura de estante a 2°C (± 5°C). 2. Carga los frascos. 3. Cierra la puerta del secador por congelamiento para iniciar el ciclo. 4. Reduce las Temperaturas de entrada de estante a -45°C. Mantiene la Temperatura de entrada de estante de - 45°C (± 5°C) durante hasta 4 horas o hasta que la Temperatura del producto de -17°C o menos se alcanza. 5. Reduce la presión de la cámara a 150 mTorr (mT) ± 150 mT antes del inicio de la Etapa de Secado Primaria 6. Inicio de Secado Primario, continúa durante hasta 20 horas (Temperatura de estante: -10°C a +25°C) o hasta que la temperatura del producto se eleva por encima de 0°C, al incrementar la temperatura de estante para restringir la temperatura del producto por debajo de la temperatura de colapso (- 6.5°C)/Temperatura eutéctica (-0.74°C) del producto. 7. Desarrollar secado Terminal al incrementar la Temperatura de entrada de estante a 40°C (± 5°C) y mantener hasta 9 horas o hasta que la Te mperatura del producto se mantienen a >30°C durante por lo menos 3 horas. 8. Llevar a un vacío parcial de 12.5 psi (± 0.5 psi) con nitrógeno filtrado y cerrar completamente los frascos. 9. Llevar a un vacío parcial a presión atmosférica. 10. Remover los frascos del secador y sellar con grapa.

Ensayo HPLC Los contenidos de los frascos de muestra se disuelven en diluyente. La solución de muestra se diluye, si es necesario, y se cromatografía en una columna de fase inversa utilizando elusión de gradiente. Las impurezas se determinan al comparar las áreas pico de impureza en el cromatograma de la preparación de muestra para el área promedio de picos de tigeciclina en los cromatogramas de preparación estándar obtenidos concomitantemente.

Columna cromatográfica-longitud de aproximadamente 15 cm, dentro del diámetro de aproximadamente 4.6 mm, empacado con Inertsil ODS2, 5 µm de tamaño de partículas o equivalente.

Detector - detector espectrofotométrico Ultravioleta capaz de operar en 248 nm con una sensibilidad de aproximadamente 0.5 unidades de absorbancia a escala completa.

REACTIVOS Y MATERIALES Acetonitrilo - grado HPLC. Agua - adecuado para HPLC. Ácido fosfórico - Grado reactivo, aproximado 87% H3PO4. Solución de hidróxido de potasio (1N) - Grado reactivo. Ácido trifluoroacético - Grado reactivo. Fosfato de potasio di-básico - K2HPO4, Grado HPLC. Solución EDTA - (Etilenodinitrilo)-Sal Disodio ácido tetracético - Grado HPLC. Bisulfito de sodio- NaHSO3, Grado reactivo. Fase móvil A - Disuelve 4.35 g de fosfato de potasio di-básico y 0.93 g de sodio. EDTA en 950 mL de agua. Ajusta el pH a 6.4 con ácido fosfórico. Agrega 50 mL de acetonitrilo y se mezcla bien. Se filtra a través de un filtro de membrana de tamaño de poro 0.45 µm, si es necesario. Se degasifica, si es necesario.

Fase móvil B - Disuelve 4.35 g de fosfato de potasio di-básico y 0.93 g de sodio. EDTA en 500 mL de agua. Ajusta el pH a 6.4 con ácido fosfórico. Agrega 500 mL de acetonitrilo y se mezcla bien. Se filtra a través de un filtro de membrana de tamaño de poro de 0.45 µm, si es necesario. Se Degasifica, si es necesario. Diluyente - Peso 4.35 g de fosfato de potasio di-básico y 0.50 g de bisulfito de sodio en un frasco volumétrico de un litro. Se Disuelve y diluye a volumen con agua. Se Ajusta el pH de esta solución a 8.0 con hidróxido de potasio 1N. Solución EDTA - Peso 3.7 g de sodio EDTA en un frasco volumétrico de un litro. Se Disuelve con 950 mL de agua. Agrega 50 mL de acetonitrilo y se mezcla bien. Referencia estándar GAR-936 - de Resistencia conocida(S).

Los resultados de los estudios adicionales para investigar el efecto de los parámetros de procesamiento tal como temperatura, tiempo, y contenido de oxígeno disuelto en el perfil de pureza de las soluciones de tigeciclina utilizando los siguientes materiales, métodos y procedimientos se presentan en las tablas A a O.

MATERIALES Y MÉTODOS Sustancia de Droga Tigeciclina Lote # 871858C 0.1 N NaOH Lote #9712031 0.1 N HCl Lote # 2853 Agua estéril Para inyección Lote # J3N472 (B. Braun) Procedimiento Los experimentos se ejecutan en bolsas de guantes plásticos bajos condiciones de luz de laboratorio normales. Las cajas de guantes plásticos se utilizarán para controlar el espacio superior de las beakers. El tamaño de las tandas es 200 mL. 1. Prepara la bolsa de guante con una mezcla de nitrógeno y aire para alcanzar un nivel de oxígeno en la solución como para el diseño. 2. Coloca el beaker encamisado en el agitador magnético. Lo conecta al enfriador. Establece el enfriador al punto deseado. 3. Agrega 200 mL de SWFI en el beaker. Permite equilibrio. Mide la temperatura y el contenido de oxígeno. Cuando este alcanza la condición deseada, agrega exactamente API pesado y se mezcla hasta que se disuelve. Si es necesario utilice espátula para ayudar en la disolución. Para los ajustes de pH, utiliza 4 mL de 0.1N de NaOH o 0.1N de HCl y 196 mL de WFI para fabricación. 4. Después de completar la disolución, transfiere aproximadamente 5.5 mL de Solución en los frascos y los tapa. Estos frascos se taparán en las condiciones de espacio superior apropiadas. Coloca los frascos en las condiciones de temperatura apropiadas. 5. Se muestrean los frascos en 1 , 4, 8, 10, 12 y 24 horas. Envía las muestras para análisis. Congela 10, 12 y 24 muestras a -20°C para análisis al siguiente día. 6. Mide el pH y registra el color de la solución.

RESULTADOS Condiciones Experimentales Las muestras de una hora se toman directamente de los beaker. Las muestras para puntos de tiempo posteriores se recolectan en frascos tapados procesados en la atmósfera de la bolsa con el fin de simular las condiciones de espacio superior luego se colocan en baños de agua o en refrigerador para mantener las condiciones de temperatura respectivas. Esto se hace para mantener la seguridad en el laboratorio. Las bolsas de guantes plásticos desechables requiere el flujo constante de una mezcla de nitrógeno y aire para mantener el nivel de oxígeno del espacio superior que resultará en el contenido de oxígeno disuelto deseado (DO) en la muestra. El pH de las muestras se mide en cada uno de los puntos de tiempo.

Perfil de degradación y Resistencia El perfil de degradación y Resistencia se analizad por HPLC como se describió anteriormente. Los resultados muestran que cuando se remueve el oxígeno del proceso y se controla la temperatura, se ve muy poca degradación. La degradación es ligeramente mayor en condiciones de temperatura mayores.

Los resultados se estos estudios adicionales muestran que cuando se remueve el oxígeno del proceso, se ve muy poca degradación (ver, corridas H, I, y K-O). La degradación es ligeramente mayor en condiciones de temperaturas mayores. El rango de pH (7.7-8.2) estudiado no tiene ningún efecto significativo en la degradación de la solución en masa de tigeciclina, sin embargo, se ve una degradación ligeramente mayor para la muestra en pH 8.2, la Temperatura de 8°C y 2 ppm de oxígeno disuelto cuando se compara con la solución en pH 7.7 y Temperatura similar y contenido de oxígeno disuelto. La cantidad total de degradación después de 24 horas muestra una Temperatura de interacción entre el nivel de oxigeno disuelto en la solución. La cantidad total de los componentes de degradación encontrados se minimiza cuando el nivel de oxígeno está entre 0 y ~0.4 ppm no obstante la temperatura en que se prepara la solución en masa o en que se mantiene. A partir de un nivel de oxígeno de 0.4 ppm a 1.2 ppm - la cantidad total de productos de degradación se puede aun minimizar mientras que la temperatura de la solución en masa se produce y mantienen su nivel reducido de 4°C a 2°C mientras se incrementa el nivel de oxígeno. Como se muestra en las corridas comparativas A -G y J se encuentran niveles de degradación inesperados.

Corrida ßA: Tigeciclina 20 mg/mL, (Temperatura 2°C, pH 8.2, Oxígeno=2.0 mg/L) 10 RRT es la retención relativa (en cromatografía de columna) proporción del volumen de retención neto (tiempo) de un componente relacionado con un estándar bajo condiciones idénticas 15 O) E o |] o c F O) O ed X O & 0) CL E fe.

E SM (4 ? m re O o lO o Corrida 86 C Tigeciclina mg/mL (Temperatura 2°C, pH 7.7 Oxígeno=2 mg/L) 10 15 20 25 30 e o c ,-P '? O (>»" X ? & ra -. * _j ra-k. F O. e F fc E O) e o cy ra c 'o 'o Q *t ra XI o ? > ) IT) O CN (N Tigeciclina 20 mg/mL, Corrida SE, (Temperatura 5°C, Oxígeno = 2.0 mg/mL) 10 15 20 a Mino es co-eluido 25 30 Tigeciclina 20 mg/mL, Corrida MF, (Temperatura 2°C, Oxígeno = 1.0 mg/mL) 10 15 20 25 10 15 20 25 Corrida SH: Tigeciclina 20 mg/mL, (Temperatura 5°C, pH 7.9, Oxígeno=1.0 mg/L) 10 15 20 25 Corrida SI: Tigeciclina 20 mg/mL, (Temperatura 5DC, pH 7.9, Oxígeno=1.0 mg/L) 10 15 20 25 Tigeciclina 20 mg/mL, Corrida UJ, (Temperatura 8°C, Oxígeno = 1.0 mg/mL) 10 15 20 25 30 Corrida SK: Tigeciclina 20 mg/mL, (Temperatura 2°C, pH 8.2, Oxígeno=0.1 mg/L) 10 15 20 25 30 Corrida SL: Tigeciclina 20 mg/mL, (Temperatura 2°C, pH 7.7, Oxígeno=0.1 mg/L) 10 15 20 25 Corrida SM: Tßgeeiclina20 mg/mL, (Temperatura 8°C, pH7.7, Oxígene=0.1 mg/L) 10 15 20 25 30 Corrida SN: Tigeciclipa 20 mg/mL, (Temperatura 8°C, pH 8.2, Oxígen©=0.1 mg/L) 10 15 20 25 30 E ro E © c f '>< O F fe. re !° O O E o at XX) m o O

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la producción de tigeciclina como un polvo reconstituible que tiene menos de 0.9% del total de degradantes que comprende las etapas de: a. reducir y mantener el nivel de oxígeno en el agua WFI a menos de o igual a 0.5 ppm mientras se mantiene la temperatura de aproximadamente 2°C a aproximadamente 8°C; b. formar una solución de tigeciclina en dicha agua de la etapa a en una concentración de aproximadamente 10 a 50 mg/ml mientras se mantiene dicha Temperatura y el nivel de oxígeno; c. Llenar los frascos con dicha solución de la etapa b; d. liofilizar dicha solución de la etapa c que forma 25 mg a 150 mg de un polvo reconstituible en un frasco; e. sellar dicho frasco bajo nitrógeno.

2. Un proceso de fabricación de acuerdo con la reivindicación 1 en donde una solución de tigeciclina en la etapa b del proceso está en una concentración de aproximadamente 20 mg/ml.

3. Un proceso de fabricación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde en la etapa d del proceso 50 mg a 150 mg de un polvo reconstituible está en el frasco.

4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde en la etapa b la solución de figeciclina en el agua es mayor de 80 L.

5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el nivel de oxígeno en el agua en la etapa a es de 0.5 ppm o menos al barbotear con nitrógeno.

6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el nivel de oxígeno en el agua en la etapa a es de aproximadamente 0.4 ppm o menos al barbotear con nitrógeno.

7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el nivel de oxígeno en el agua en la etapa a es de aproximadamente 0.1 ppm o menos al barbotear con nitrógeno.

8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el polvo de figeciclina disponible para la reconstitución antes de una administración intravenosa tiene una vida media de estante de por lo menos 18 meses.

?. Un polvo de figeciclina liofilizado se fabrica de acuerdo con el proceso de la reivindicación 1 en donde el polvo de tigeciclina tiene un perfil de elusión HPLC de fase inversa sustancialmente como se muestra en la FIGURA 1.

10. Un producto hecho mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.