MX2007012712A - Fenil-acetamidas adecuadas como inhibidores de cinasa de proteina. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la Formula I (ver Formula I): en donde las fracciones R1, R2, R3, R9, R10 y Q y X, Y y Z son como se definen en la memoria descriptiva, y a las sales de los mismos; asi como a su uso, a metodos para utilizarlos, y a un metodo para su sintesis, y similares. Los compuestos son inhibidores de la cinasa de proteina y, entre otras cosas, se pueden utilizar en el tratamiento de diferentes enfermedades proliferativas.

Description

FENIL-ACETAMIDAS ADECUADAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DE PROTEÍNA La invención se refiere a derivados de fenil-acetil-amida, a su uso como inhibidores de cinasa de proteína, a nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a dichos compuestos para utilizarse en el diagnóstico o el tratamiento terapéutico de animales, en especial seres humanos, a su uso en el tratamiento de enfermedades o para la fabricación de formulaciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades que respondan a la modulación de las cinasas de proteina, en especial una o más seleccionadas a partir del grupo que consiste en la actividad de t?e-2 y/o más especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret y kit, a una formulación farmacéutica, por ejemplo, útil en el tratamiento de enfermedades que respondan a la modulación de la cinasa de proteína, que comprenda a este compuesto, métodos de tratamiento que comprenden la administración de tales compuestos a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, y/o a procesos para la fabricación de estos compuestos Antecedentes de la Invención Entre las cinasas de proteína, se pueden distinguir las cinasas de tipo receptoras y las cinasas de tipo no receptoras, asi como las cinasas de tirosina y sepna/treonina Dependiendo de su loca zacion, se pueden distinguir las cinasas nucleares, citoplásmicas, y asociadas con membrana Las cinasas de tirosina asociadas con membrana con frecuencia son al mismo tiempo receptoras para los factores de crecimiento Las cinasas de proteina (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de los residuos específicos de sepna, treonina o tirosma en las proteínas celulares Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato actúan como un cambio molecular, como un paso en la regulación de la proliferación, activación y/o diferenciación celular Se ha observado una actividad de la cinasa de proteina aberrante o excesiva, o más generalmente inapropiada, en varios estados de enfermedad, incluyendo trastornos pro ferativos benignos y malignos En muchos casos, ha sido posible tratar enfermedades m vitro, y en muchos casos m vivo, tales como los trastornos pro ferativos, haciendo uso de los inhibidores de la cinasa de proteina El numero de inhibidores de cinasa de protema es alto En adición existe una gran cantidad de enfermedades proliferativas y de otras, relacionadas con la cinasa de proteína En algunos casos, las enfermedades tratadas desarrollan resistencia contra los productos terapéuticos También, en algunos pacientes, se requieren tratamientos muy específicos Por consiguiente, existe una necesidad continua de proporcionar nuevas clases de compuestos que sean útiles como inhibidores de la cinasa de protema y, en consecuencia, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína tirosina (PTK), con el objeto de agregarse al presente equipo de fármacos disponibles Lo que se requiere son nuevas clases de compuestos inhibidores de cinasa de proteina farmacéuticamente convenientes El Cromosoma Filadelfia es una señal de la leucemia mielogena crónica (CML), y lleva un gen híbrido que contiene exones N-terminales del gen bcr y la principal parte C-terminal (exones 2 a 11) del gen c-abl El producto genético es una proteina de 210 kD (p210 Bcr-Abl) La parte Abl de la proteina Bcr-Abl contiene la cinasa de tirosina-abl, que es estrechamente regulada en la c-abl de tipo silvestre, pero es constitutivamente activada en la proteina de fusión Bcr-Abl Esta cinasa de tirosma mal regulada interactua con múltiples sendas de señalización celular que conducen a la transformación y a la proliferación mal regulada de las células (Lugo y colaboradores Science 247 1079

[1990]) También se han identificado formas mutantes de la protema Bcr-Abl Se ha publicado una revisión detallada de las formas mutantes de Bcr-Abl (Cowan-Jones y colaboradores Mini Reviews m Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299) El tratamiento con inhibidores de c-abl y sus mutaciones es util contra las leucemias, por ejemplo, AML y CML c-Kit es un receptor de cinasa de tirosina que pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y llega a activarse cuando se enlaza con su ligando SCF (factor de células totipotentes) Se ha estudiado el patrón de expresión de c-kit, por ejemplo en un panel de diferentes tumores solidos primarios Se podría encontrar una fuerte expresión de kit entre otras cosas en sarcoma, tumores estromales gastrointestinales (GIST), seminoma, y carcinoides (Weber y colaboradores, J Clin Oncol 22(14S), 9642 (2004) Los tumores estromales gastrointestinales son tumores no epiteliales, diagnósticamente separados de otra formas comunes de cáncer intestinal Muchos se presentan en el estómago, menos en el intestino delgado, y todavía menos en el esófago Se puede observar diseminación hacia el hígado, el omento, y la cavidad peptoneal Los tumores estromales gastrointestinales probablemente se presentan a partir de las Células de Caja Intersticiales (ICC), las cuales normalmente forman parte del sistema nervioso autónomo del intestino, y toman parte en el control de la movilidad La mayoría (del 50 al 80 por ciento) de los tumores estromales gastrointestinales se presentan debido a una mutación del gen c-kit En el intestino, posiblemente un teñido positivo para c-kit/C D 117 es un tumor estromal gastrointestinal Las mutaciones de c-kit pueden hacer que la función de c-kit sea independiente de la activación por SCF, conduciendo a un alto índice de división celular, y posiblemente a la inestabilidad genómica También, en los tumores de los mastocitos, se podrían observar aberraciones de c-kit, así como mastocitosis y síndrome mielopro ferativo asociado, y urticaria pigmentosa También se puede encontrar una expresión y/o aberraciones de c-kit en la anemia mieloide aguda (AML) y en los linfomas malignos También se puede demostrar una expresión de c-kit en el carcinoma bronquial de células pequeñas, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepitehales testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, sarcoma de Ewing, sarcomas de alguna parte blanda, así como carcinoma de tiroides papilar/folicular (véase Schutte y colaboradores, innovartis 3/2001) Las mutaciones heredadas del proto-oncogen RET (reconfigurado durante la transfección), por ejemplo, se sabe que son tumopgénicas en los pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2), que puede conducir a feocromocitoma, carcinoma de tiroides medular, e hiperplasia/adenoma de paratiroides (véase Huang y colaboradores, Cáncer Res 60, 6223-6 (2000)) En los pacientes con MEN 2, comúnmente se identifican mutaciones de la línea germinal de RET, y algunas veces duplicación de un alelo de RET mutante en la tpsomía 10, o pérdida del alelo de RET de tipo silvestre, y se cree que son activadoras, es decir, causan una dimepzación del receptor independiente del ligando Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas, tales como PDGFR-alfa y -beta, también son receptores de cinasa de tirosina transmembrana Después del enlace del ligando que se forma a partir de dos cadenas A, dos cadenas B, o en los heterodimeros a partir de una cadena A y una cadena B (PDGF-A, PDGF-B o PDGF-AB), el receptor se dimepza, y se activa su cmasa de tirosina Esto conduce a la señalización corriente abajo, y por lo tanto, puede soportar el crecimiento tumoral Las mutaciones en este gen permiten la activación del receptor independientemente del enlace de ligando, y parecen impulsar fuerzas en la oncogenesis El tumor estromal gastrointestinal también se puede caracterizar por mutaciones activadoras en el gen del receptor-alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGRF) Se observo una expresión del factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento que activa el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, en un número de diferentes líneas celulares tumorales, entre otras, en carcinoma de mama, de colon, de ovario, de próstata, sarcoma, y líneas celulares de glioblastomas Entre los tumores, los tumores de cerebro y el carcinoma de próstata (incluyendo adenocarcinomas y metástasis ósea) han encontrado un ínteres especial También existen datos interesantes con respecto a los g omas malignos (astrocitomas anaplásicos/g oblastomas) También se han obtenido datos preclínicos interesantes en el tratamiento de Dermatofibrosarcoma protuberans, un tumor de parte blanda que se caracteriza genéticamente por una fusión de colágeno-tipo Ia1 (COLIA1) con el PDGF-A Se sabe que los VEGFRs (receptores del factor de crecimiento endote al vascular) están involucrados en el control del establecimiento de angiogénesis Debido a que en especial los tumores sólidos dependen de un buen suministro de sangre, la inhibición de los receptores del factor de crecimiento endote al vascular, y por consiguiente la angiogénesis, está bajo investigación clínica en el tratamiento de tales tumores, que muestra resultados prometedores El factor de crecimiento endotelial vascular es también una parte importante en las leucemias y en los nfomas, y se expresa altamente en una variedad de tumores malignos solidos, que se correlacionan bien con el progreso de enfermedades malignas Los ejemplos de las enfermedades tumorales con expresión de VEGFR-2 (KDR) son carcinomas pulmonares, carcinomas de mama, linfomas que no son de Hodgkín, carcinoma de ovario, cáncer pancreático, mesotelioma pleural maligno, y melanoma En adición a su actividad angiogénica, el ligando del VEGFR, el VEGF, puede promover el crecimiento tumoral mediante los efectos de pro-sobrevivencia directos en las células tumorales Otras diferentes enfermedades están asociadas con una angiogenesis mal regulada, por ejemplo como se menciona mas adelante FLT3 es un miembro de la familia de cinasa de tirosina receptora tipo III (RTK) FLT3 (la cinasa de tirosina tipo fms) también se conoce como Flk-2 (cinasa de hígado fetal 2) La expresión aberrante del gen FLT3, entre otras cosas, se ha documentado en leucemias tanto de adultos como de niños, incluyendo leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide aguda con mielodisplasia de tphnaje (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL), y síndrome mielodisplásico (MDS), así como MLL (leucemia de linaje mixto) Se han encontrado mutaciones activadoras del receptor FLT3 en aproximadamente el 35 por ciento de los pacientes con leucemia mieloblastica aguda (AML), y están asociadas con un mal pronostico La mutación mas común involucra una duplicación dentro del marco, dentro del dominio yuxtamembrana, teniendo un 5 a 10 por ciento adicional de pacientes una mutación puntual en la asparagina 835 Ambas mutaciones están asociadas con la activación constitutiva de la actividad de cinasa de tirosma de FLT3, y dan como resultado la proliferación y las señales de viabilidad en ausencia del ligando Se ha demostrado que los pacientes que expresan la forma mutante del receptor tienen una menor oportunidad de curarse Por consiguiente, existe una evidencia acumulativa de un papel para la actividad de cinasa FLT3 hiper-activada (mutada) en las leucemias humanas y en el síndrome mielodisplásico Las angiopoietmas ( gandos de T?e-2) y T?e-2, están involucradas en la estabilización de los vasos y en la remodelación vascular Se sabe que T?e-2 se activa mediante uno de sus gandos, la ang?opo?et?na-1 , que es antagonizada por un segundo ligando, la ang?opo?et?na-2 (ang2) En los sitios en donde tiene lugar la angiogénesis, aumenta el antagonista ang2 Un problema que debe ser resuelto por la presente invención es proporcionar nuevos inhibidores de cinasas de proteína, en especial una o más de aquéllas justamente descritas, y, por consiguiente, agregar nuevos compuestos a los pocos compuestos disponibles que existen hasta ahora Descripción General de la Invención Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I muestras inhibición de un número de cinasas de proteína Los compuestos de la formula I, descritos más adelante con mayor detalle, muestran en especial la inhibición de una o más de las siguientes cmasas de proteína t?e-3, de preferencia c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, el proto-oncogén RET, Receptores del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGFRs), cinasa receptora FLT3, y los Receptores del Factor de Crecimiento Endote al Vascular (VEGFRs), tales como en particular VEGFR2 Los compuestos de la fórmula I también inhiben además a los mutantes de estas cinasas En vista de estas actividades, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con una actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de cinasas, en especial las mencionadas Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere en especial a uno o mas compuestos de la Formula I en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 está ausente si Z es nitrógeno o, si Z es C (carbono), es hidrogeno, aplo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, X es N (nitrógeno) o CH (carbono sustituido por hidrogeno), Y es CH o N, Z es C o N, y Q es una fracción de la Fórmula (A) (A) en donde R4 es hidrogeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, aplo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, cicloalquilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alquinilo insustituido o sustituido, R5 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R6 es hidrógeno, cicloalquilo insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o (de preferencia) sustituido; o una fracción de la Fórmula (B) R7 (B) en donde R7 es aplo insustituido o sustituido, o heterocic lo msustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloalquilo, en donde el asterisco * en las fórmulas (A) y (B) marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida en la formula I, y (a) cada uno de R9 y R10, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (b) R9 y R10 representan juntos oxo, o R1 y R9 forman juntos un grupo -C(O)-CH2- o -CH2-CH2-, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R10 representa hidrógeno, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos La invención también se refiere a un compuesto de la Formula I como se define anteriormente o mas adelante, en el diagnostico o el tratamiento terapéutico de un animal, en especial un animal de sangre caliente o un ser humano, en especial de una enfermedad o trastorno que responda a la modulación, en especial a la inhibición, de una cinasa de proteína, de preferencia una o mas cinasas de protema seleccionadas a partir del grupo que consiste en t?e-2 y/o más especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret y kit, y/o una o mas formas alteradas o mutadas de cualquiera o mas de las mismas Otra modalidad de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I como se define anteriormente o más adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un material portador farmacéuticamente aceptable Todavía otra modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de una cinasa de proteína, en especial una cinasa de proteína tirosma, más especialmente una o más cinasas de proteína seleccionadas a partir del grupo que consiste en t?e-2 y/o más especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret y kit, y/o una o más formas alteradas o mutadas de cualquiera o más de las mismas, o el uso de estos compuestos en el tratamiento de una enfermedad que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de una cinasa de proteína, en especial una cmasa de proteina tirosina, en especial como justamente se definió La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cmasa y/o prohferativa, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un animal, de preferencia un animal de sangre caliente, en especial un ser humano Otras modalidades de la invención se pueden encontrar en la siguiente divulgación Mas adelante se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención, asi como su uso y síntesis, materiales de partida e intermediarios, y similares Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, mas de una, o todas las expresiones o símbolos generales empleados en la presente divulgación, y por lo tanto, que produzcan las modalidades preferidas de la invención, de preferencia se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean limitados de otra manera en los casos específicos, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo mas grande En otros términos, independientemente unos de otros una o mas de las expresiones más generales pueden ser reemplazadas por las definiciones más específicas, conduciendo de esta manera a las modalidades preferidas de la invención El término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4, átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o de cadena recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal Alquilo inferior o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo, si no se define de otra manera En aplo insustituido o sustituido, aplo es de preferencia un sistema carbocíc co insaturado de no más de 20 átomos de carbono, en especial no mas de 16 átomos de carbono, y es de preferencia mono-, bi-, o tp-ciclico, y esta insustituido, o como a rilo sustituido, está sustituido de preferencia por uno o más, de preferencia hasta 3, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo inferior, tal como bencilo, h idroxi-alq uilo inferior, tal como hidroxi-metilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, (alcoxilo ?nfer?or)-alcox?lo inferior-alquilo inferior, alcanoílo inferior-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, tal como tpfluoro-metilo, fenoxi- o naftiloxi-alquilo inferior, fenil- o naftil-alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como benciloxi-alquilo inferior, alcoxilo mfepor-carboniloxi-alquilo inferior, tal como terbutoxi-carboniloxi-alquilo inferior, fen 11- o naftil-alcoxilo infepor-carboniloxi-alquilo inferior, tal como benciloxi-carboniloxi-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, alquenilo inferior que está insustituido o sustituido por ammo insustituido o sustituido, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, tal como acetilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo mfepor-alcoxilo inferior, (alcoxilo ?nfer?or)-alcox?lo infepor-alcoxilo inferior, fenoxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo, amino-alcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, naftoiloxilo, nitro, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, amino, amino mono- ó di-sustituido, en donde los sustituyentes de amino se seleccionan independientemente a partir de alquilo inferior, alcanoílo inferior, fenilo, naftilo, fen il- y naftil-alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxilo mfepor-carbonilo, por ejemplo metoxi-carbonilo, N-propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, o terbutoxi-carbonilo, fen 11- o naftil-alcoxilo mfepor-carbonilo, tal como benciloxi-carbonilo, alcanoílo inferior, benzoilo, naftoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do, tal como carbamoilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, tiofen ilo o tionafti lo, fenil- o naftil-tioalquilo inferior, alquilo infepor-tiofenilo, alquilo mfepor-tionaftilo, halo-alquilo infepor-mercapto, alquilo infepor-su Ifinilo , fen 11- o naftil-su Ifin ilo, fenil- o naftil-alquilo infepor-sulfmilo, alquilo infepor-fenil-sulfmilo, alquilo infepor-naftil-sulfinilo, sulfo, alcano mfepor-sulfonilo, fen 11- o naftil-s u Ifoni lo, fen il- o naftil-alquilo mfepor-sulfonilo, alquil-fenil-sulfonilo, halo-alquilo infepor-sulfonilo, tal como tpfluoro-metan-sulfonilo, sulfonamido y benzosulfonamido, en donde cada fenilo o naftilo (también en fenoxilo o naftoxilo) mencionado anteriormente como sustituyeme o como parte de un sustituyente de a rilo sustituido, está por sí mismo insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta 3, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, halo-alquilo inferior, tal como tpfluoro-metilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, naftilo, fenil-alquilo inferior, y/o naftil-alquilo ?nfer?or)-am?no, nitro, carboxilo, alcoxilo infepor-carbonil-carbamoílo, ciano, y/o sulfamoílo En heterociclilo insustituido o sustituido, el heterocic lo es de preferencia un radical heterocícllco que está insaturado, saturado, o parcialmente saturado, y de preferencia es un anillo monocic co, o en un aspecto más amplio de la invención, un anillo bicíclico o tpcícl ico , tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16, y de una manera muy preferible de 4 a 10 átomos de carbono, en donde uno o más, de preferencia de 1 a 4, en especial 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, teniendo de preferencia el anillo de enlace de 4 a 12, en especial de 5 a 7 átomos del anillo, en donde el heterocic lo esta insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "aplo sustituido", y en donde el heterocic lo es en especial un radical de heterocic lo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azipdinilo, 1 ,2-oxat?olan?lo, tie n i lo , fuplo, tetrahidrofuplo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2 H-p?rrol?lo , pirrolilo, pirrolinilo, pirro dinilo, imidazolilo, imidazohdinilo, bencimidazo lo, pirazolilo, pirazinilo, pirazo dinilo, tía zol i lo , isotiazo lo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pipdilo, pirazmilo, pipmid in i lo , pipepdilo, piperazmilo, pipdazinilo, morfo nilo, tiomorfolinilo, (S-oxo o S,S-d?oxo)-t?omorfol?n?lo, indo zinilo, isoindo lo, 3 H -i ndol i lo, mdo lo, bencimidazolilo, cumaplo, indazolilo, tpazolilo, tetrazolilo, pupnilo, 4H-qu?nol?z?n?lo, isoqumolilo, quinohlo, tetrahidroqumohlo, tetrahidroisoqumohlo, decahidroquinolilo, octahidroisoquino lo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftipdmilo, quinoxalilo, quinazo nilo, quinazolinilo, cinolinilo, ptepd i n i lo, carbazo lo, beta-carbolmilo, fenantpdinilo, acpdinilo, pepmidinilo, fenantro nilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo, estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por uno o dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, en especial metilo, etilo, isopropilo, o terbutilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y halógeno, en especial bromo o cloro En el caso de R4, el heterocic lo insustituido o sustituido de preferencia no está enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de un átomo de nitrógeno del anillo, pero de preferencia por medio de un átomo de carbono, con el objeto de evitar el traslape con la definición de amino sustituido En cicloalquilo insustituido o sustituido, el cicloalquilo de preferencia es un grupo hidrocarburo mono- o bi-cíc co saturado con 3 a 16, más preferiblemente 3 a 9 átomos de carbono del anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo, y esta sustituido por uno o más, de preferencia por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los descritos para a rilo sustituido, o esta (de preferencia) insustituido Amino insustituido o sustituido es amino (-NH2), o bien amino en donde uno o dos átomos de hidrogeno son reemplazados por un sustituyente independientemente seleccionado a partir de alquilo insustituido o sustituido, en especial como se describe mas adelante, aplo insustituido o sustituido, en especial como se describe anteriormente, heterociclilo insustituido o sustituido, en especial como se describe anteriormente, cicloalquilo insustituido o sustituido, en especial como se describe anteriormente, y/o acilo, en especial como se describe más adelante (en donde, de preferencia solamente uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por acilo, el otro es hidrogeno o una fracción a partir de aquellas justamente mencionadas diferentes de acilo), o amino sustituido en la forma de un heterociclilo insustituido o sustituido como se define anteriormente, con cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo que esta enlazado por medio de un átomo de nitrógeno del anillo (de preferencia no cargado, es decir, incluyendo el terciario de enlace) con el resto de la molécula (por lo tanto, el amino sustituido es uno de los sustituyentes de los cuales, junto con el átomo de nitrógeno de amino, forman un anillo de heterocic lo correspondiente (insustituido o adicionalmente sustituido)), en especial seleccionado a partir del grupo que consiste en azipd inilo , pirro lo, pirrolmilo, pirrolid inilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazohlo, pirazolilo, pirazinilo, pirazohd inilo, pipepd lio, piperazinilo, morfo nilo tio-morfolinilo, (S-oxo o S,S-d?oxo)-t?omorfol?n?lo, isoindolilo, i nd ol i lo , bencimidazo lo, tpazo lo, tetrazo lo, tetrahidroqumo lo, tetrahidro-isoqumohlo, decahidro-quinolilo, octahidro-isoquinolilo, de preferencia un heterocic lo monocíclico saturado con cuando menos un átomo de nitrógeno a partir de aquéllos justamente mencionados, en donde el heterocic lo está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia 1 ó 2 radicales independientemente seleccionados a partir de los mencionados como sustituyentes para aplo, de preferencia a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, en especial metilo o terbutilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y halógeno, en especial bromo o cloro Se prefieren en especial como grupos amino insustituido o sustituido, amino, N-mono- o N,N-d?-[alquilo inferior, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-am?no-alqu?lo inferior, pipepdinilo insustituido (o sustituido por alquilo inferior), fenilo, y/o fenil-alquilo infeporj-amino, tal como N,N-d?met?l-am?no, N,N-d?et?l-am?no, 3-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-prop?l-am?no, 2-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-et?l-am?no o N-(N,N-d?met?l-am?no)-met?l-am?no, N-[(N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono]-N-(alquilo insustituido o de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, tal como N-3-[N-(N,N-d?met?l-ammo)-prop?l-N-met?l-am?no, N-2-[2-(N,N-d?met?l-am?no)-et?l-N-met?l-am?no, o N-(N,N-d?met?l-am?no)-met?l-N-met?l-amino, N-pipepdinil-amino, o N-alquilo infepor-N-pipepdin-il-amino, en donde el pipepdinilo está insustituido o sustituido por alquilo inferior, por ejemplo N-alquilo ?nfer?or-N-(1 -alquilo infepor-pipepdin-4-?l)-am?no, pirrohd ino, pipepdmo, piperazmo, 4-alqu?lo infepor-piperazino, tal como 4-(met?l-, etil-, o ?soprop?l)-p?peraz?no, morfohno, o tiomorfolino Alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo inferior, que puede ser lineal o ramificado una o más veces (en el entendido de que el número de átomos de carbono lo permita), y que esta insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en heterocichlo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, a rilo insustituido o sustituido como se define anteriormente, en especial fenilo o naftilo, de alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, tal como acetilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxi mfepor-alcoxilo inferior, (alcoxilo infepor)-alcoxilo infepor-alcoxilo inferior, fenoxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo, amino-alcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, naftoiloxilo, nitro, halógeno, ciano, carboxilo, alcoxilo mfepor-carbonilo, por ejemplo metoxi-carbonilo, N-propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, o terbutoxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo mfepor-carbonilo, tal como benciloxi-carbonilo, alcanoilo inferior, benzoílo, naftoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono-o N,N-d?sust?tu?do, tal como carbamoílo N-mono- o N,N-d?-sust?tu?do, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo inferior, alquilo mfepor-tiofenilo, alquilo infepor-tionaftilo, halo-alquilo infepor-mercapto, alquilo infepor-sulfinilo, fenil- o naftil- sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo infepor-sulfinilo, alquilo infepor-fenil-sulfinilo, alquilo infepor-naftil-sulfinilo, sulfo, alcano infepor-sulfonilo, fen 11- o naftil-sulfonilo, fen 11- o naftil-alquilo infepor-sulfonilo, alq uil-feni 1-sulfon?lo, halo-alquilo mfepor-sulfonilo, tal como tpfluoro-metan-sulfonilo, sulfonamido, benzo-sulfonamido, amino, N-mono- o N,N-d?-[alqu?lo inferior, pipepdinilo, N-alquilo infepor-pipepdin-ilo, en donde el pipepdinilo está msustituido o sustituido por alquilo inferior, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-am?no]-alqu?lo inferior, fenilo, y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-am?no, tal como N,N-d?met?l-am?no, N,N-d?et?l-am?no, 3-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-prop?l-am?no, 2-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-et?l-amino, o N-(N,N-d?met?l-am?no)-met?l-am?no, pirro dino, pipepdino, pi pe rid i n i lo insustituido o sustituido por N-alquilo inferior enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, tal como 1-?soprop?l-pipepd ?n-4-?lo , piperazmo, 4-alqu?lo mfepor-piperazino, tal como 4-metil-, etil-, o ?soprop?l)-p?peraz?no, morfo no, o tiomorfo no, en donde cada fenilo o naftilo (también en fenoxilo o naftoílo) mencionado anteriormente como sustituyente o como parte de un sustituyente de alquilo sustituido, esta por sí mismo insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta 3, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, halo-alquilo inferior, tal como tpfluoro-metilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, naftilo, fenil-alquilo inferior, y/o n afti l-alq u i lo ?nfer?or)-am?no, nitro, carboxilo, alcoxilo inferior- carbonil-carbamoílo, ciano, y/o sulfamoílo Se prefieren en especial alquilo inferior, halo-alquilo inferior, tal como tpfluoro-metilo, amino-alquilo inferior, tal como 3-am?no-propilo, 2-am?no-et?lo, o 2-am?no-met?lo, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, pipepdmilo, N-alquilo infepor-pipepdinilo, fenilo, y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-am?no-alqu?lo inferior, tal como 3-(N,N-d?met?l-am?no)-prop?lo, 2-(N,N-d?met?l-am?no)-et?lo, N,N-d?met?l-am?no-met?lo, N,N-d?et?l-am?no-met?lo, o N-met?l-N-p?per?d?n-4-?l-am?no-met?lo, pirro dmo-alquilo inferior, pipepdmo-alquilo inferior, 1 -alquilo ?nfer?or-p?per?d?n-4-?l-alqu?lo inferior, piperazino-alquilo inferior, tal como piperazino-metilo, 4-alqu?lo infepor-piperazino-alquilo inferior, tal como 4-(met?lo, etilo, o ?soprop?lo)-p?peraz?no-met?lo, o (morfolmo o t?omorfol?no)-alqu?lo inferior Acilo es de preferencia una fracción orgánica seleccionada a partir de alquilo insustituido o sustituido, aplo insustituido o sustituido, heterocic lo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, cada uno de preferencia como se describen anteriormente, enlazado por medio de un grupo carbonilo (-C( = O)-) o sulfonilo (-S( = 0)2-) con el resto de la molécula, una fracción derivada a partir de un acido carboxí co o sulfónico orgánico Se prefieren alcanoilo, en especial alcanoílo inferior, por ejemplo acetilo, benzoílo (= fenil-carbonilo), naftoílo (= naftil-carbonilo), fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-sulfonilo, o alcano infepor-sulfonilo, en donde cada alcanoílo inferior como acilo, o cada fenilo o naftilo mencionado como parte de acilo, están insustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo hasta 3, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, halo-alquilo inferior, tal como tpfluoro-metilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, naftilo, fenil-alquilo inferior, o naftil-alquilo ?nfer?or)-am?no, nitro, carboxilo, alcoxilo infepor-carbonilo, carbamoílo, ciano, y/o sulfamoílo Se prefieren alcanoílo inferior, benzoílo, fenil-benzoílo, o to l-sulfonilo En alquenilo insustituido o sustituido, el alquenilo tiene uno o más dobles enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20, mas preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, es lineal o puede estar ramificado una o más veces (en el entendido de que el número de átomos de carbono lo permita) Se prefiere alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como aillo o crotilo El alquenilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o mas, más especialmente hasta 3 de los sustituyentes mencionados anteriormente como sustituyentes para alquilo sustituido, con la condición de que N, S, u O con el átomo de hidrógeno activo, de preferencia no está enlazado en un átomo de carbono a partir del cual surja un doble enlace (debido a que esto conduciría a tautomepsmo) También, de preferencia se excluyen otros sustituyentes que no sean suficientemente estables Se prefiere alquenilo insustituido, en particular alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono Alq u i n i lo insustituido o sustituido es de preferencia un fracción con uno o más triples enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20, mas preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, es lineal o puede estar ramificado una o más veces (en el entendido de que el número de átomos de carbono lo permita) Se prefiere alq uinilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquinilo de 3 ó 4 átomos de carbono, tal como etinilo o prop?n-2-?lo Alq uinilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o más, más especialmente hasta 3 de los sustituyentes mencionados anteriormente para alquilo sustituido Los sustituyentes tales como amino o hidroxilo (con hidrogeno disociable libre) de preferencia no están enlazados con los átomos de carbono que participen en un triple enlace, y también, de preferencia se excluyen otros sustituyentes que no sean suficientemente estables Se prefiere alquinilo insustituido, en particular alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-alqu?n?lo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como 3-(N,N-d?met?l-am?no)-prop-1 -inilo Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I Se pueden formar cuando haya grupos formadores de sales, tales como grupos básicos o ácidos presentes, que puedan existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo en un intervalo de pH de 4 a 10 en un medio ambiente acuoso, o se pueden aislar especialmente en forma solida Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como acido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxilicos, fosfónicos, sulfónicos, o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspartico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico, acido metan- o etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-d?sulfon?co, ácido bencen-sulfonico, ácido 2-naftalen-sulfón?co, acido 1,5-naftalen-disulfónico, ácido N-cicIohexil-sulfámíco, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alca notérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo tpetil-amina o tr?-(2-h?drox?-et?l)-am?na, o bases heterocíchcas, por ejemplo N-etil-pipepdma o N,N'-d?met?l-piperazma Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I también puede formar sales internas Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, comprendidos en preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o las sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos" (incluyendo también los materiales de partida y los "intermediarios") anteriormente en la presente y mas adelante en la presente, en especial a los compuestos de la Fórmula I, se debe entender para referirse también a una o más sales de los mismos, o una mezcla de un compuesto libre y una o mas sales del mismo, cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato, precursor metabólico, tal como éster o amida del compuesto de la Formula I, o sal de cualquiera o más de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona explícitamente de otra manera Se pueden obtener diferentes formas de cristal y solvatos, y luego también se incluyen Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, preparación farmacéutica, enfermedad, o similar, en donde se utiliza "un" o "uno", esto significa que se refiere al artículo indefinido, o de preferencia a "uno" En algunos casos, un compuesto de la presente invención puede comprender uno o más centros quirales en los sustituyentes, o pueden mostrar otra asimetría (que conduzca a enantiómeros), o pueden ser capaces de existir de otra manera en la forma de mas de un estereoisómero, por ejemplo debido a más de un centro quiral, o a más del otro tipo de asimetría, o debido a los anillos o a los dobles enlaces que permiten el isomepsmo Z/E (o cis-trans) (diaestereomeros) La presente invención incluye tanto las mezclas de dos o más de estos isómeros, tales como mezclas de enantiomeros, en especial racematos, así como de preferencia los isómeros purificados, especialmente los enantiómeros purificados, o las mezclas enantiomepcamente enriquecidas Los compuestos de la Fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de las enfermedades dependientes de cinasa, en especial de T?e-2, y/o más especialmente de PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret, y/o kit, por ejemplo como fármacos, para tratar una o más enfermedades pro ferativas Los términos "tratamiento" o "terapia" (en especial de las enfermedades o trastornos dependientes de la cinasa de proteína tirosma) se refieren al tratamiento profiláctico (incluyendo preventivo, por ejemplo en los pacientes en donde se hayan encontrado mutaciones o cambios que indiquen que son, o que pueden ser susceptibles al desarrollo de una enfermedad), o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, paliativo, curativo, aliviador del síntoma, reductor del síntoma, supresor de la enfermedad o del síntoma, demorador del progreso, regulador de cmasa, y/o inhibidor de cinasa) de estas enfermedades, en especial de cualquiera o más de las enfermedades mencionadas más adelante El termino "curativo", como se utiliza en la presente, significa la eficacia en el tratamiento de los episodios continuos que involucren una actividad (en especial mal regulada) de la cinasa de tirosma receptora El término "profiláctico", significa la prevención del establecimiento o de la recurrencia de las enfermedades que involucren una actividad mal regulada de la cinasa de tirosma receptora El termino "demora de progreso", como se utiliza en la presente, significa en especial la administración del compuesto activo a pacientes que estén en una etapa previa, o en una fase temprana de la enfermedad que se vaya a tratar, en cuyos pacientes, por ejemplo, se diagnostique una pre-forma de la enfermedad correspondiente, o cuyos pacientes estén en una condición, por ejemplo, durante un tratamiento médico, o en una condición resultante de un accidente, bajo la cual haya probabilidades de que se desarrolle la enfermedad correspondiente, o en donde, por ejemplo, se pueda esperar una metástasis sin el tratamiento Un animal de preferencia es un animal de sangre caliente (o paciente), más preferiblemente un mamífero, y en especial un ser humano Cuando subsiguientemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), (si no se indica de una manera diferente ni se sugiere de una manera diferente por el contexto), éste incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente (si no se menciona de otra manera) el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína (en especial tirosina), el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cmasa de proteína, métodos de uso de uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína y/o prolíferativa, preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, y uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de esta enfermedad dependiente de cinasa de proteína, como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto, las preferidas para el "uso" de un compuesto de la Fórmula I, se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes de la cinasa de proteína (en especial tirosma) (significando "dependientes" también "soportadas", no sólo "exclusivamente dependientes", incluyendo también las situaciones en donde una enfermedad esté respondiendo a la modulación, en especial a la inhibición, de una cinasa de protema) mencionadas más adelante, en especial las enfermedades proliferativas mencionadas más adelante Cuando se menciona una cinasa de proteína, ésta se refiere a cualquier tipo de cinasa de proteína, en especial las cinasas de sepna/treonma, y/o de preferencia de proteína tirosma, más preferiblemente una o más cinasas de tirosma seleccionadas a partir del grupo que consiste en t?e-2, y/o más especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret, y kit, incluyendo una o mas formas alteradas o mutadas o alé cas de cualquiera o más de las mismas (por ejemplo, aquellas que dan como resultado la conversión del proto-oncogen respectivo en un oncogén, tal como los mutantes constitutivamente activados, por ejemplo Bcr-Abl) En especial, se abarca una forma anormalmente altamente expresada, constitutivamente activada, o normal pero en el contexto dado de otro mecanismo regulador en un paciente relativamente sobre-activa, y/o mutada La utilidad de los compuestos de la presente invención en la modulación, en especial como inhibidores, de las cinasas de protema, se puede demostrar en especial y paradigmáticamente, mediante los siguientes sistemas de prueba para las cinasas de protema mencionadas como preferidas anteriormente c-Abl, Bcr-Abl La eficacia de los compuestos de la Fórmula I como inhibidores de la actividad de la cinasa de proteína tirosma c-Abl, se puede demostrar como sigue Se lleva a cabo un ensayo enzimático in vitro en placas de 96 pozos como un ensayo de enlace de filtro, como es descrito por Geissler y colaboradores, en Cáncer Res 1992, 524492-4498, con las siguientes modificaciones El dominio de cinasa marcado con His de c-Abl se clona y se expresa en el sistema de baculov?rus/Sf9, como es descrito por Bhat y colaboradores, en J Biol Chem 1997, 272 16170-16175 Se purifica una proteína de 37 kD (cinasa c-Abl) mediante un procedimiento de dos pasos sobre una columna de quelato de metal de cobalto, seguida por una columna de intercambio de aniones, con un rendimiento de 1 a 2 miligramos/litro de células Sf9 (Bhat y colaboradores, referencia citada) La pureza de la cinasa c-Abl es >90 por ciento, como se juzga mediante SDS-PAGE después del teñido con azul Coomassie El ensayo contiene (volumen total de 30 micro tros) cinasa c-Abl (50 nanogramos), Tps-HCI 20 mM, pH de 75, MgCI2 10 mM, Na3VO4 10 µM, DTT 1 mM, y 006 µCi/ensayo [?33P]-ATP (ATP 5 µM), utilizando 30 microgramos/milihtro de polo-Ala, Glu, Lys, Tyr-625 1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) en la presencia de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento Las reacciones se terminan mediante la adición de 10 microhtros de EDTA 250 mM, y 30 micro tros de la mezcla de reacción se transfieren a una membrana Immobilon-PVDF (Mil pore, Bedford, MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3P04 al 05por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada Después de manchar todas las muestras, se conecta al vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 micro tros de H3P0 al 05 por ciento Las membranas se remueven y se lavan sobre un agitador con H3PO4 al 05 por ciento (cuatro veces), y una vez con etanol Las membranas se cuentan después del secado a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 micro tros/pozo de M?crosc?ntMR (Packard) Utilizando este sistema de prueba, los compuestos de la Fórmula I muestran valores IC50 de inhibición en el intervalo de 0002 a 100 µM, usualmente entre 001 y 5 µM La inhibición de Bcr-Abl se puede determinar mediante un ELISA de captura como sigue La línea celular progenitura mieloide de mupno 32Dcl3 transfectada con el vector de expresión de p210 Bcr-Abl, pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl), se obtiene de J Gpffin (Bazzoni y colaboradores, J Clin Invest 98, 521-8 (1996), Zhao y colaboradores, Blood 90., 4687-9 (1997)) Las células expresan la proteína de fusión bcr-abl con una cinasa abl constitutivamente activa, y pro fera de una manera independiente del factor de crecimiento Las células se expanden en RPMI 1640 (AMIMED cat #1-41F01), suero fetal de becerro al 10 por ciento, glutamina 2 mM (Gibco) ("medio completo"), y se prepara un suministro de procesamiento congelando alícuotas de 2x106 células por frasco en el medio de congelación (suero fetal de becerro al 95 por ciento, sulfoxido de dimetilo al 5 por ciento (SIGMA, D-2650)) Después de descongelarse, las células se utilizan durante máximo 10 a 12 pasos para los experimentos Se utiliza el dominio de anticuerpo anti-abl SH3, cat #06-466 de Upstate Biotechnology para el ELISA Para la detección de la fosforilación de bcr-abl, se utiliza el anticuerpo anti-fosfotirosma Ab PY20, marcado con fosfatasa alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (cat #03-7722) Como un compuesto de comparación y de referencia, se utiliza la (N-{5-[4-(4-met?l-p?peraz?no-met?l)-benzo?l-am?do]-2-met?l-fen?l}-4-(3-p?r?d?l)-2-p?r?m?d?n-am?na, en la forma de la sal de metan-sulfonato (monomesilato) (STI571) (comerciada como Gleevec® o G vec®, Novartis) Se prepara una solución de suministro de 10 mM en sulfóxido de dimetilo, y se almacena a -20°C Para los ensayos celulares la solución de suministro se diluye en un medio completo en dos pasos (1 100 y 1 10), para proporcionar una concentración inicial de 10 µM, seguida por la preparación de diluciones en serie triples en un medio completo No se encuentran problemas de solubilidad empleando este procedimiento Los compuestos de prueba de la Formula I se tratan de una manera análoga Para el ensayo, se siembran 200,000 células 32D-bcr/abl en 50 micro tros por pozo en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos Se agregan 50 microhtros por pozo de las diluciones en serie triples de los compuestos de prueba a las células por triplicado La concentración final del compuesto de prueba esta en el intervalo, por ejemplo, desde 5 µM bajando hasta 001 µM Las células no tratadas se utilizan como control El compuesto se incuba junto con las células durante 90 minutos a 37°C, con CO2 al 5 por ciento, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1,300 revoluciones por minuto (centrifugo Beckman GPR), y la remoción de los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa, teniendo cuidado de no remover las células granuladas Los granulos celulares se san mediante la adición de 150 microlitros de regulador de sis (Tps/HCI 50 mM, pH de 74, cloruro de sodio 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, Np-40 al 1 por ciento (detergente no iónico, Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemania), orto-vanadato de sodio 2 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM, 50 microgramos/milihtro de aprotinina, y 80 microgramos/mililitro de leupeptina), y se utilizan inmediatamente para el ELISA, o bien se almacenan congeladas a -20°C hasta su uso El anticuerpo del dominio SH3 anti-abl se recubre a 200 nanogramos en 50 microhtros de suero regulado con fosfato por pozo en las placas ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96, 6005207) durante la noche a 4°C Después de lavar tres veces con 200 microhtros/pozo de suero regulado con fosfato conteniendo Tween 20 al 005 por ciento (PBST) y TopBlock al 05 por ciento (Juro, Cat #TB 232010), los sitios de enlace de proteína residual se bloquean con 200 microhtros/pozo de PBST, TopBlock al 3 por ciento durante 4 horas a temperatura ambiente, seguido por incubación con 50 micro tros de lisados de células no tratadas o tratadas con los compuestos de prueba (20 micro tros en total de proteína por pozo) en total durante 3 a 4 horas a 4°C Después de lavar tres veces, se agregan 50 micro tros/pozo de PY20(AP) (Zymed) diluido a 05 microgramos/mihlitro en regulador de bloqueo, y se incuban durante la noche (4°C) Para todos los pasos de incubación, las placas se cubren con selladores de placas (Costar, cat #3095) Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con regulador de lavado, y una vez con agua desionizada, antes de la adición de 90 microlitros/pozo del sustrato de AP CPDStar RTU con Emerald II Ahora las placas se sellan con selladores de placas Packard Top SealMR-A (cat #6005185), se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y se cuantifica la luminiscencia midiendo los conteos por segundo (CPS) con un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count (Top Count) Para la versión optimizada final del ELISA, 50 micro tros de los lisados de las células cultivadas, tratadas, y hsadas en las placas de cultivo de tejido de 96 pozos, se transfieren directamente desde estas placas hasta las placas ELISA, que se recubren previamente con 50 nanogramos/pozo del dominio po clonal de conejo ant?-abl-SH3, AB 06-466 de Upstate La concentración del anti-fosfotirosma AB PY20 (AP) se puede reducir hasta 02 microgramos/mili tro El lavado, el bloqueo, y la incubación con el sustrato luminiscente, son como anteriormente La cuantificación se logra como sigue se calcula la diferencia entre la lectura de ELISA (conteos por segundo) obtenida con los sados de las células 32D-bcr/abl no tratadas, y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin el sado celular) y se toman como el 100 por ciento, reflejando la proteína bcr-abl constitutivamente fosfoplada presente en estas células La actividad del compuesto en la actividad de cinasa bcr-abl se expresa como el porcentaje de reducción de la fosforilación de bcr-abl Los valores para IC50 se determinan a partir de las curvas de respuesta a la dosis, mediante ínter- o extra-polación gráfica RET La inhibición de la cinasa RET se puede determinar como sigue Clonación y expresión: Se utiliza el vector donador de baculovirus pFB-GSTX3 para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de los aminoácidos 658-1072 (Swiss prot No Q9BTB0) del dominio citoplásmico de cinasa de la RET-Men2A humana, que corresponde al dominio de cinasa de tipo silvestre de RET (wtRET) y RET-Men2B, que difiere del wtRET por la mutación activadora en el ciclo de activación M918T La secuencia de codificación para el dominio citoplásmico de wtRET se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de una biblioteca de ADNc, utilizando cebadores específicos La RET-Men2B se genera a través de mutagénesis dirigida al sitio, dando como resultado la mutación M918T Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFB-GSTX3 se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con Salí y Kpnl El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado los plásmidos donadores de baculovirus pFB-GX3-RET-Men2A y pFB-GX3-RET-Men2B, respectivamente Producción del virus: Los plásmidos donadores de baculovirus que contienen los dominios de cinasa se transfectan en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células transfectadas se aplican a las placas de ágar selectivo Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de la bacteria mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales Luego se transfectan las células Sf9 ó las células Sf21 (American Type Culture Collection) en matraces de 25 cm2 con el ADN viral, utilizando el reactivo Cellfectin Expresión de proteína en las células Sf9: Se recolecta el medio que contiene al virus a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección, con el fin de aumentar su titulación El medio que contiene al virus obtenido después de dos rondas de infección, se utiliza para la expresión de proteína a gran escala Para la expresión de protema a gran escala, se siembran placas de cultivo de tejido redondas de 100 cm2 con 5x107 células/placa, y se infectan con 1 mililitro de medio conteniendo al virus (aproximadamente 5 MOIs) Después de 3 días, las células se raspan de la placa, y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos Los granulos celulares de 10 a 20 placas de 100 centímetros cuadrados se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de hsis helado (Tps-HCI 25 mM, pH de 75, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM) Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos Purificación de las proteínas marcadas con GST: El hsado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-sefarosa (Pharmacia), y se lava tres veces con 10 mililitros de Tps-HCI 25 mM, pH de 75, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM Las proteínas marcadas con GST se eluyen entonces mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tps-HCI 25 mM, pH de 75, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C Medición de la actividad enzimática: Se llevan a cabo ensayos de cinasa de proteina tirosma ya sea con proteína GST-wtRET o bien GST-RET-Men2B purificada, en un volumen final de 30 microlitros conteniendo 15 nanogramos de ya sea proteína GST-wtRET o bien GST-RET-Men2B, Tps-HCI 20 mM, pH de 75, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 3 microgramos/mililitro de pol?(Glu,Tyr) 4 1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 2 0 µM (?-[33P]-ATP 0 1 µCi) La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores, midiendo la incorporación de 33Pa partir de [?33P]ATP en pol?(Glu,Tyr) 4 1 El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo las condiciones descritas anteriormente, y se termina mediante la adición de 20 micro tros de EDTA 125 mM Subsiguientemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción sobre una membrana Immobilon PVDF (Mil pore) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3P04 al 05 por ciento, y se monta en un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO al 05 por ciento Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3PO4 al 1 0 por ciento, y una vez con etanol Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard Top Count, y de agregar 10 micro tros/pozo de M?crosc?ntMR (Packard) Los valores 1C50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 001, 0 1, 1, y 10 µM) Una unidad de actividad de cinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P transferido desde [?33P]ATP hasta el sustrato de proteina/minuto/miligramo de proteína a 37°C Los compuestos de la Formula I muestran aquí valores IC50 en el intervalo entre 007 y 20 µM, en especial entre 01 y 5 µM PDGFR La eficacia de los compuestos de la Fórmula I como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosma de c-Kit y PDGFR se puede demostrar como sigue Baf3-Tel-PDGFRbeta es un derivado de células de Imfoma-ProB de mupno BaF3 [linea celular BaF3 está disponible en la Germán Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunschweg, Alemania], que se ha hecho independiente de IL-3 mediante transducción estable con PDGFR-ß de tipo silvestre activado por fusión con Tel (Golub T R y colaboradores, Cell 77(2) 307-316, 1994), o c-kit activad por la mutación D816V, respectivamente Las células se cultivan en RPMI-1640 (Animed #1-14F01-I) complementado con L-glutamina al 2 por ciento (Animed #5-10K50-H) y suero fetal de becerro al 10 por ciento (FCS, Animed #2-01F16-I) Las células BaF3 de tipo silvestre no transfectadas se mantienen en el medio anterior más 10 unidades/mililitro de IL-3 (?nterleuc?na-3 de ratón, Roche #1380745) Las células se diluyen en el medio fresco hasta una densidad final de 3 x 105 células por mililitro, y se siembran alícuotas de 50 microlitros en placas de 96 pozos (1 5 x 104 células por pozo) Se agregan 50 micro tros de soluciones de los compuestos dos veces Como un control interno, se utiliza rutinariamente el inhibidor de cinasa PKC412 Las células de control tratadas con sulfóxido de dimetilo (concentración final del 0 1 por ciento) sirven como referencia de crecimiento (establecido como el 100 por ciento de crecimiento) En adición, se determina rutinariamente un valor de control de placa en un pozo que solamente contiene 100 micro tros del medio y nada de células Las determinaciones de IC50 se llevan a cabo basándose en ocho diluciones en serie triples del compuesto de prueba, empezando en 10 µM En seguida de la incubación de las células durante 48 horas a 37°C y con CO2 al 5 por ciento, se evalúa el efecto de los inhibidores sobre la viabilidad celular mediante el ensayo de reducción de tinte de sal de sodio con resazupna (comercialmente conocido como ensayo AlamarBIue), básicamente como se describe anteriormente (O'Bpen J y colaboradores, Eur J Biochem 2675421-5426, 2000) Se agregan 10 microhtros de AlamarBIue por pozo, y las placas se incuban durante 6 horas a 37°C y con C02 al 5 por ciento Posteriormente, se mide la fluorescencia utilizando un lector de placas de 96 pozos Gemini (Molecular Devices), con las siguientes posiciones excitación a 544 nanometros, y emisión a 590 nanómetros Los datos brutos adquiridos se exportan a un formato de archivo Excel Para el análisis de los datos, el valor de control de placa se sustrae de todos los puntos de datos Entonces se calcula el efecto anti-pro ferativo de un compuesto mediante la lectura de AlamarBIue como el porcentaje del valor de las células de control establecido como el 100 por ciento Los valores IC50 se determinan utilizando un programa de software XLfit Los compuestos de la Fórmula I muestran una IC50 para PDGFR-ß en el intervalo de 0001 a 20 µM, en especial entre 0002 y 0 1 µM c-Kit se puede medir de una manera análoga utilizando los derivados de células de linfoma proB de mupno BaF3-K?tD816V Cinasa receptora FLT3 Con el fin de buscar los compuestos dirigidos a FLT3, se pueden emplear dos diferentes clases de ensayos Se determina la actividad de cinasa FLT3 como sigue Se utiliza el vector donador de baculovirus pFbacGOl (GIBCO) para generar un baculovirus recombinante que exprese la región de los aminoácidos 563-993 del dominio citoplásmico de cinasa de la Flt3 humana La secuencia de codificación para el dominio citoplasmico de F 113 se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de bibliotecas de ADN-c humanas (Clontech) Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFbacGOl se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con BamHl y Hindlll El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado el plásmido donador de baculovirus Flt-3(1 1) La producción de los virus, la expresión de proteína en las células Sf9, y la purificación de la proteína fusionada con GST, se llevan a cabo como sigue Producción del virus: El vector de transferencia (pFbacGOl -Flt-3), que contiene el dominio de cmasa Flt-3, se transfecta en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células transfectadas se aplican a placas de ágar selectivo Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevadas por las bacterias) son azules Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de las bacterias mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales Luego se transfectan las células Sf9 ó Sf21 (American Type Culture Collection) en los matraces con el ADN viral, utilizando el reactivo Cellfectin Determinación de la expresión de proteína a pequeña escala sobre células Sf9: Se recolecta el medio que contiene al virus del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección con el fin de aumentar su titulación El medio que contiene al virus obtenido después de dos rondas de infección se utiliza para la expresión de proteína a gran escala Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran placas de cultivo de tejido redondas de 100 cm2 con 5x107 células/placa, y se infectan con 1 mililitro del medio que contiene al virus (aproximadamente 5 MOIs) Después de 3 días, las células se raspan de la placa, y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos Los granulos celulares de 10 a 20 placas, con cada una de 100 cm2, se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de hsis helado (Tps-HCI 25 mM, pH de 75, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM) Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos Purificación de proteína marcada con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-sefarosa (Pharmacia), y se lava tres veces con 10 mililitros de Tps-HCI 25 mM, pH de 75, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM Luego se eluye la proteína marcada con GST mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tps-HCI 25 mM, pH de 75, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C Medición de la actividad enzimática: Se llevan a cabo ensayos de cinasa de proteína tírosina con GST-FH2 purificada en un volumen final de 30 microlitros conteniendo de 200 a 1,800 nanogramos de proteína enzimática (dependiendo de la actividad especifica), Tps-HCI 20 mM, pH de 76, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 M, DTT 1 mM, Na3V0 10 µM, 3 microgramos/mili tro de pol?(Glu,Tyr) 4 1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 60 µM, y 0 1 µCi [?33P]ATP La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de los inhibidores, midiendo la incorporación de 33P a partir de [?33P]ATP en el sustrato de pol?(Glu,Tyr) El ensayo (30 microhtros por pozo) se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 20 minutos, bajo las condiciones descritas más adelante, y se termina mediante la adición de 20 micro tros de EDTA 125 mM Subsiguientemente, se transfieren 40 microhtros de cada mezcla de reacción a una membrana Immobilon PVDF (Mil pore, Bedford, MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3P04 al 05 por ciento, y se monta en un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y se enjuaga cada pozo con 200 micro tros de H3P04 al 05 por ciento Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3PO4 al 1 0 por ciento, una vez con etanol Luego las membranas se cuentan individualmente después de secarse a temperatura ambiente de montarse en un marco de 96 pozos Packard Top Count, y de agregar 10 microlitros/pozo de M?crosc?ntMR (Packard) Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 001, 0 1, 1 y 10 µM) Una unidad de cinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P ATP transferido a partir de [?33P]ATP hasta el sustrato de polipéptido por minuto por miligramo de proteína a 37°C Los compuestos de la Fórmula I muestran aquí valores IC50 en el intervalo de entre 003 y 100 µM, de preferencia de entre 02 y 10 µM De una manera alternativa o en adición, se puede utilizar un ensayo basado en células para identificar los inhibidores de los receptores de cinasa de tirosma FLT3 mutantes La técnica general involucra comparar los efectos de los posibles inhibidores sobre las líneas celulares que dependen de FLT3 mutante para la proliferación, contra las líneas celulares que no dependen de la FLT3 mutante para la proliferación Se utilizan las líneas celulares que expresan dos formas diferentes de FLT3 activada mutada Las células Ba/F3-FLT3-ITD, que expresan un mutante de Flt3 con una "duplicación interna en fila" (ITD) dentro del dominio yuxta-membrana del receptor Las células Ba/F3-FLT3-D835Y que expresan un receptor FLT3 que contiene una mutación que convierte la asparagma en la posición 835 en tirosina Se puede demostrar que los compuestos probados de la Fórmula I inhiben la proliferación tanto de las células Ba/F3-FLT3-ITD como de las células Ba/F3-D835Y, mientras que, por otra parte, normalmente no inhiben el crecimiento de las células Ba/F3 no transformadas en concentraciones de hasta 500 nM, y los efectos inhibidores del crecimiento de un compuesto de la Fórmula I sobre las células Ba/F3-FLT3-ITD se pueden revertir mediante la adición de altas concentraciones de IL-3 para proporcionar una señal de viabilidad alternativa En las concentraciones requeridas para inhibir la proliferación de las líneas celulares dependientes de FLT3, se puede demostrar que los compuestos de la Formula I no son citotoxicos contra varias lineas celulares humanas de leucemia y linfoma, que no tienen los receptores FLT3 mutantes (cinasas hiper-activadas), sugiriendo que el fármaco tiene un grado inesperadamente alto de especificidad como un agente citotoxico Sobretodo, estos resultados indican que los compuestos de la Fórmula I pueden ser potentes inhibidores de la actividad de cinasa de tirosma receptora FLT3 mutante, y son un candidato prometedor para utilizarse en el tratamiento en pacientes con receptores FLT3 mutantes En particular, se puede demostrar que los compuestos probados de la Fórmula I inhiben la actividad de la cinasa de tirosma receptora FLT3 en concentraciones en el intervalo de 000015 a 1 0 µ Autofosforilación de VEGF-R (KDR) Se puede confirmar la inhibición de la autofosfoplación del receptor inducida por el factor de crecimiento endote al vascular, con un experimento in vitro, en células tales como células CHO transfectadas, las cuales expresan permanentemente el VEGF-R2 humano (KDR), y se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 10 por ciento = FCS), en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C con C02 al 5 por ciento, hasta que muestran una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento Los compuestos que se van a probar se diluyen entonces en el medio de cultivo (sin suero fetal de becerro, con albúmina de suero bovino al 0 1 por ciento), y se agregan a las células (Los controles comprenden el medio sin los compuestos de prueba) Después de 2 horas de incubación a 37°C, se agrega el factor de crecimiento endote al vascular recombinante, la concentración final del factor de crecimiento endote al vascular es de 20 nanogramos/milihtro Después de 5 minutos adicionales de incubación a 37°C, las células se lavan dos veces con TBS helado (suero regulado con fosfato), e inmediatamente se lisan en 100 micro tros de regulador de lisis por pozo Luego se centrifugan los sados para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes, utilizando un ensayo de proteina comercial (BIORAD) Entonces los lisados se pueden utilizar inmediatamente, o si es necesario, se pueden almacenar a -20°C Se lleva a cabo un ELISA de emparedado para medir la fosforilación de VEGF-R2 un anticuerpo monoclonal para VEGF-R2 (por ejemplo, Mab 1495 12 14, preparado por H Towbm, Novartis, o un anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza sobre placas negras ELISA (Opt?PlateMR, HTRF-96 de Packard) Luego las placas se lavan, y los sitios de enlace de proteína libres restantes se saturan con TopBlock® al 3 por ciento (Juro, Cat #TB232010) en suero regulado con fosfato con Tween 20® (monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), ICI/Umquema) (PBST) Los sados celulares (20 microgramos de proteína por pozo) se incuban entonces en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo anti-fosfotirosma acoplado con fosfatasa alcalina (PY20 AP de Zymed) Las placas se lavan nuevamente, y entonces se demuestra el enlace del anticuerpo anti-fosfotirosma con el receptor fosfoplado capturado, utilizando un sustrato de AP luminiscente (CDP-Star, listo para usarse, con Emerald II, Applied Biosystems) La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con el factor de crecimiento endote al vascular), y aquélla del control negativo (no estimulada con el factor de crecimiento endote al vascular) corresponde a la fosforilación de VEGF-R2 inducida por el factor de crecimiento endote al vascular (= 100 por ciento) La actividad de las sustancias probadas se calcula como un porcentaje de inhibición de la fosforilación de VEGF-R2 inducida por el factor de crecimiento endotehal vascular, en donde la concentración de sustancia que induce la mitad de la máxima inhibición se define como la IC50 (dosis inhibidora para una inhibición del 50 por ciento) Los compuestos de la Fórmula I muestran aquí una IC50 en el intervalo de 001 a 20 µM, en especial entre 01 y 1 0 µM VEGF-R1 Se puede demostrar la inhibición de VEGF-R1 como sigue la prueba se conduce utilizando la cinasa de tirosma receptora de VEGF, Flt-1 El procedimiento detallado es como sigue 30 micro tros de solución de cinasa (dominio de cinasa de Flt-1, Shibuya y colaboradores, Oncogene 5, 519-24

[1990], de acuerdo con la actividad específica, con el objeto de alcanzar una actividad de 4000 a 6,000 conteos por minuto [cpm] en la muestra sin inhibidor) en Tps-HCI 20 mM, pH de 75, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCI2), cloruro de magnesio 3 mM (MgCI2), y 3 microgramos/mili tro de pol?(Glu, Tyr) 4 1 (Sigma, Buchs, Suiza), [33P]-ATP 8 µM (02 µCi/lote), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y de 0 a 50 µM del compuesto que se vaya a probar, se incuban juntos durante 10 minutos a temperatura ambiente Luego se finaliza la reacción mediante la adición de 10 microlitros de etilen-diamina-tetra-acetato 025 M (EDTA) pH de 7 Utilizando un dosificador de múltiples canales (LAB SYSTEMS, EUA), se aplica una alícuota de 20 microlitros a una membrana Immobilon P con PVDF (= difluoruro de pol i vi n ilo) (Millipore, EUA), que se incorpora en un múltiple de filtro de microtitulacion Mil pore, y se conecta a un vacio En seguida de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava cuatro veces sucesivamente en un baño que contiene acido fosfórico al 05 por ciento (H3P04), se incuba durante 10 minutos cada vez con agitación, luego se monta en un Múltiple Hewlett Packard TopCount, y se mide la radioactividad después de la adición de 10 micro tros de Microscint® (liquido contador de cmtilación-ß Packard, EUA) Los valores IC50 se determinan mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (como regla, 001, 0 1, y 1 µM) La eficiencia de los compuestos de la Fórmula I como inhibidores del crecimiento tumoral se puede demostrar utilizando diferentes modelos m vivo, por ejemplo, como sigue Por ejemplo, con el objeto de probar si un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo, de acuerdo con uno de los ejemplos que se dan mas adelante, inhibe la angiogénesis mediada por el factor de crecimiento endote al vascular in vivo, se prueba su efecto sobre la respuesta angiogénica inducida por el factor de crecimiento endotehal vascular en un modelo de implante de factor de crecimiento en ratones una cámara de Teflon porosa (volumen de 05 mililitros) se llena con ágar al 08 por ciento en peso/volumen, conteniendo hepapna (20 unidades/mililitro), con o sin factor de crecimiento (2 microgramos/mililitro de factor de crecimiento endote al vascular humano), y se implanta subcutáneamente sobre el flanco dorsal de los ratones C57/C6 Los ratones se tratan con el compuesto de prueba (por ejemplo, 25, 50, ó 100 miligramos/kilogramo oralmente una vez al día) o con el vehículo, empezando en el día del implante de la cámara, y continuando durante 4 días después Al final del tratamiento, los ratones se sacrifican, y se remueven las cámaras El tejido vasculapzado que crece alrededor de la cámara se remueve cuidadosamente y se pesa, y se evalúa el contenido de sangre midiendo el contenido de hemoglobina del tejido (metodo de Drabkms, Sigma, Deisenhofen, Alemania) Se ha demostrado previamente que estos factores de crecimiento inducen aumentos dependientes de la dosis en el peso y en el contenido de sangre de este tejido que crece (caracterizado histológicamente por contener fibroblastos y pequeños vasos sanguíneos) alrededor de las cámaras, y que esta respuesta es bloqueada por los anticuerpos que neutralizan específicamente el factor de crecimiento endote al vascular (véase Wood J M y colaboradores, Cáncer Res 60(8), 2178-2189, (2000), y Schlaeppi y colaboradores, J Cáncer Res Clin Oncol. 125. 336-342, (1999)) Con estos tipos de modelo, es posible mostrar la inhibición del crecimiento tumoral con los compuestos de la Fórmula I si se prueban Autofosforilación del receptor Tie-2 La inhibición de la autofosfoplación del receptor T?e-2 se puede confirmar con un experimento m vitro en células tales como células COS transfectadas (Número de ATCC CRL-1651), que expresan permanentemente la T?e-2 humana (SwissProt AccNo Q02763), y se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 10 por ciento = FCS) en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C con CO2 al 5 por ciento, hasta que muestren una confluencia de aproximadamente el 90 por ciento Los compuestos que se van a probar se diluyen entonces en el medio de cultivo (sin suero fetal de becerro, con albúmina de suero bovino al 0 1 por ciento), y se agregan a las células Los controles comprenden el medio sin los compuestos de prueba Después de 40m?nutos de incubación a 37°C, se agrega el orto-vanadato, para dar la concentración final de 10 mM. Después de una incubación adicional durante 20 minutos a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS helado (suero regulado con fosfato), e inmediatamente se lísan en 100 microlitros de regulador de lisis por pozo. Luego se centrifugan los usados para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Entonces los usados se pueden utilizar inmediatamente, o si es necesario, se pueden almacenar a -20°C. Se lleva a cabo un ELISA de emparedado para medir la fosforilación de Tie-2: un anticuerpo monoclonal para Tie-2 (por ejemplo, el clon AB33 anti-Tie-2, Upstate, Número de Catálogo 05-584, o un anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza utilizando 0.1 mililitros de una solución de 2 microgramos/mililitro sobre placas ELISA negras (Optiplate R HTRF-96 de Packard). Entonces las placas se lavan, y los sitios de enlace de proteína libres restantes se saturan con TopBlock® al 3 por ciento (Juro, Cat. #TB232010) en suero regulado con fosfato con Tween 20® (monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), ICI/Uniquema) (PBST). Los Usados celulares (100 microgramos de proteína por pozo) se incuban entonces en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Zymed). Las placas se lavan nuevamente, y se demuestra entonces el enlace del anticuerpo anti-fosfotirosina con el receptor fosforilado capturado, utilizando un sustrato de AP luminiscente (CDP-Star) listo para usarse, con Emerald II, Applied Biosystems) La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con vanadato), y aquella del control negativo (no estimulado), corresponde a la máxima fosforilación de T?e-2 (= 100 por ciento) La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de la máxima fosforilación de T?e-2, y la concentración de la sustancia que induce la mitad de la máxima inhibición se define como la IC50 (dosis inhibidora para una inhibición del 50 por ciento) Para los compuestos de la Fórmula I, de preferencia se pueden encontrar valores IC50 en el intervalo de 005 a 20 µM, por ejemplo, mas preferiblemente de 0 1 a 10 µM En vista de sus propiedades de modulación de cinasa de protema (en especial inhibidoras), y/o posiblemente otros mecanismos todavía no conocidos, es posible el uso de los presentes compuestos en el tratamiento de una variedad de enfermedades proliferativas, incluyendo las mencionadas más adelante, y/o enfermedades que dependan de una actividad de cinasa de proteína (en especial inapropiada) Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de leucemias (del tipo de adultos o de niños), en especial leucemia mielógena crónica (CML), AML (leucemia mieloide aguda), leucemia mieloide aguda con mielodisplasia de tp naje (AML/TMDS), leucemia nfoblástica aguda (ALL), síndrome mielodisplásico (MDS), así como MLL (leucemia de linaje mixto), diferentes tumores sólidos (en especial primarios, pero también derivados) (incluyendo los tipos benignos, o en especial malignos), tales como sarcoma (por ejemplo, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, o sarcomas de partes blandas, tales como Dermatofibrosarcoma protuberans), tumores estromales gastrointestinales (GIST), seminoma, carcinoides, tumores de mastocitos, carcinomas pulmonares, tales como carcinoma pulmonar de células pequeñas o grandes, carcinomas bronquiales, tales como carcinoma bronquial de células pequeñas, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteliales testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma de tiroides papilar/folicular, nfomas malignos, nfoma que no es de Hodgkín, neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2), feocromocitoma, carcinoma de tiroides, por ejemplo carcinoma de tiroides medular, hiplerplasia/adenoma de paratiroides, carcinoma de mama, cáncer de colon, adenoma colo-rectal, cáncer de ovario, carcinoma de próstata, glioblastoma, tumores de cerebro, carcinoma de próstata (también incluyendo adenocarcinomas y metástasis ósea), gliomas malignos (astrocitomas/g oblastomas anaplásicos), cáncer pancreático, mesotelioma pleural maligno, hemangioblastoma, hemangioma, carcinoma del riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, estómago (en especial tumores gástricos), recto, vagina, cérvix, endometpo, mieloma múltiple, tumores de cuello y cabeza, por ejemplo carcinoma escamoso de cabeza y cuello, incluyendo neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo en el caso del carcinoma mamario, nefroesclerosis maligna; o de otras hiperplasias o enfermedades proliferativas, tales como mastocitosís, síndrome mieloproliferativo asociado, urticaria pigmentosa, una hiperproliferación epidérmica (diferente de cáncer), en especial soriasis; hiperplasia de próstata; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, en especial artritis, tal como artritis reumatoide, otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, otras enfermedades asociadas con una angiogénesis mal regulada, por ejemplo fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal), angiogénesis, proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tales como estenosis, o restenosis (inducida por implante vascular) en seguida de angioplastía; retinopatías (por ejemplo, isquémicas), degeneración macular (por ejemplo, relacionada con la edad), otras enfermedades de los ojos, tales como retinopatía diabética y glaucoma neovascular; enfermedades renales, tales como glomerulonefritis; nefropatía diabética; enfermedad inflamatoria del intestino, tal como enfermedad de Crohn, síndromes microangiopáticos trombóticos; rechazos de trasplante (por ejemplo, crónicos), y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tales como cirrosis del hígado; enfermedades proliferativas de células mesangiales, y/o lesiones del tejido nervioso. En adición, pueden ser útiles como inmunosupresores, como un auxiliar en el sanado de heridas sin cicatrización, y para el tratamiento de manchas por la edad y dermatitis por contacto A pesar del mecanismo mencionado en los "Antecedentes de la Invención", de una manera sorprendente, también se puede demostrar que la inhibición de T?e-2 puede ser útil contra las enfermedades pro ferativas, en especial tumores sólidos Procesos de Fabricación Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar de una manera análoga a los métodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en la técnica, de tal manera que, para los compuestos novedosos de la Fórmula I, el proceso es novedoso como un proceso de analogía, de preferencia mediante la reacción de un compuesto de acido carboxílico de la Fórmula II o un derivado reactivo del mismo, en donde R1, R2, R3, R9, R10, X, Y, y Z son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, con un compuesto de amino de la Fórmula lll Q-NH2 (III) en donde Q es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y si se desea, transformar un compuesto que se pueda obtener de la Formula I en un compuesto diferente de la Fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la Fórmula I en los isómeros individuales, en donde, en cualquiera o ambos materiales de partida de la Fórmula II y/o III, los grupos que no vayan a tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma protegida, y se remueven los grupos protectores para obtener un compuesto de la Fórmula I La condensación de un ácido de la Fórmula II, o un derivado reactivo del mismo, de preferencia tiene lugar bajo las condiciones de condensación acostumbradas, en donde, entre los posibles derivados reactivos de un ácido de la Fórmula II, se prefieren los esteres reactivos (tales como el hidroxi-benzotpazol (HOBt), penta-fluoro-fenilo, 4-n?tro-fen?lo, o N-hidroxi-succimmida-ester), haluros e ácido (tales como el cloruro o el bromuro de ácido), o anhídridos reactivos (tales como anhídridos mixtos con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos) Los derivados de ácido carbónico reactivos también, y de preferencia, se pueden formar m situ Entonces la reacción se puede llevar a cabo disolviendo los compuestos de las Fórmulas II y lll en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, N,N-d?met?l-formam?da, N,N-dimet?l-acetamida, N-met?l-2-p?rrol?dona, cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo tpetil-amina, di-isopropil-etil-amina (DIEA), o N-metil-morfolina, y si el derivado reactivo del ácido de la Fórmula II se forma m situ, un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la Fórmula lll m situ, por ejemplo, d?c?clohex?l-carbod?-?m?da/1-h?drox?-benzotr?azol (DCC/HOBt), cloruro de b?s-(2-oxo-3-oxazol?d?n?l)-fosfín?co (BOPCI), tetrafluoro-borato de 0-(1,2-d?h?dro-2-oxo-1-p?r?d?l)-N,N,N',N'-tetramet?l-uron?o (TPTU), tetrafluoro-borato de 0-(benzotr?azol-1 -?l)-N,N,N',N'-tetramet?l-uron?o (TBTU), hexafluoro-fosfato de (benzotr?azol-1 -iloxi )-tr?p?rrol?d?no-fosfonio (PyBOP), clorhidrato de 1 -(3-d?met?l-am?no-prop?l)-3-et?l-carbodi-imida/hidroxi-benzotpazol o/1-h?drox?-7-azabenzotr?azol (EDC/HOBt ó EDC/HOAt), o HOAt solo, o con (1 -cloro-2-met?l-propen?l)-d?met?l-am?na Para una revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, véase, por ejemplo, Klauser, Bodansky, Synthesis 1972, 453-463 La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura desde aproximadamente -20°C hasta 50°C, en especial desde -5°C hasta 30°C, por ejemplo desde 0°C hasta la temperatura ambiente La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón Si se requiere, tiene lugar la subsiguiente remoción de los grupos protectores La subsiguiente remoción de un grupo protector, tal como terbutoxi-carbonilo, metoxi-metilo, bencilo, 2-(tr?met?l-s?l?l)-etoxi-carbonilo, o terbutil-dimetil-sililo, si se requiere, tiene lugar bajo condiciones convencionales, véase también la literatura mencionada más adelante bajo las Condiciones Generales del Proceso Reacciones y Conversiones Opcionales Los compuestos de la Fórmula I, o las formas protegidas de los mismos directamente obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, o después de introducir grupos protectores nuevos, los cuales se incluyen subsiguientemente como materiales de partida para las conversiones, así como inclusive si no se menciona específicamente, se pueden convertir en compuestos diferentes de la Fórmula I de acuerdo con los procedimientos conocidos, cuando sea requerido en seguida de la remoción de los grupos protectores Por ejemplo, en un compuesto de la Formula I, en donde Q es aplo que está sustituido por yodo o bromo, y posiblemente uno o más sustituyentes diferentes, tales como tpfluoro, por ejemplo en donde Q es 4-yodo-3-tr?fluoro-met?l-fen?lo, el bromo o yodo puede ser reemplazado con fenilo sustituido o insustituido, tal como 4-c?ano-fenilo, mediante la reacción de acoplamiento con el ácido fenil-borónico sustituido o insustituido, de la Fórmula IV Phe-B(OH)2 (IV) en donde Phe es a rilo insustituido o sustituido, en la presencia de un catalizador, en especial PdCI2(dppf), y de preferencia también una base, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, en un solvente o mezcla de solventes apropiados, por ejemplo tolueno/agua, por ejemplo, a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 30°C y la temperatura de reflujo (preferida) Las sales de los compuestos de la Fórmula I que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma Por ejemplo, las sales de los compuestos de la Formula I que tengan grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxíhcos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del acido 2-et?l-hexano?co, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o con una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométpcas, o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal Las sales de adición de acido de los compuestos de la Formula I se obtienen de una manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado Las sales internas de los compuestos de la Fórmula I que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones Una sal de un compuesto de la Fórmula I se puede convertir de la manera acostumbrada en el compuesto libre, las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados Las mezclas estereoisomépcas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación apropiados Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereomeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida, o bien en un compuesto de la Fórmula I mismo Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sales con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con gandos quirales Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cr?stal?zac?ón, y similares Materiales de Partida Los materiales de partida, incluyendo los intermediarios, para los compuestos de la Formula I, tales como los compuestos de las Fórmulas II y lll, se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que son conocidos en la materia, de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos, o con métodos análogos a los descritos en los ejemplos, y/o son conocidos o están comercialmente disponibles En la siguiente descripción de los materiales de partida y de los intermediarios y sus síntesis, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, Z, y Q tienen los significados dados anteriormente, o en los ejemplos, para los materiales de partida o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto Los grupos protectores, si no se menciona específicamente, se pueden introducir y remover en los pasos apropiados, con el objeto de impedir los grupos funcionales cuya reacción no se desee en el paso o pasos de reacción correspondientes, empleando grupos protectores, y métodos para su introducción y su remoción son como se describen anteriormente o más adelante, por ejemplo, en las referencias mencionadas bajo "Condiciones Generales del Proceso" La persona experta en la materia podra decidir fácilmente si y cuándo sean útiles o se requieran grupos protectores Un material de partida de la Fórmula II se puede preparar, por ejemplo, a partir de un ester correspondiente (que, si es un éster activo, se puede utilizar directamente como un derivado reactivo de un compuesto de la Fórmula II en el proceso de fabricación de un compuesto de la Formula I) de la Fórmula V en donde R es el resto de un alcohol, por ejemplo alquilo o fenil-alquilo inferior, tal como metilo, etilo, o bencilo, mediante hidrólisis, por ejemplo, en la presencia de bases, tales como hidroxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo de 20°C a 50°C, o en la presencia de ácidos, tales como ácidos halohídpcos, por ejemplo ácido clorhídrico, en un solvente apropiado, tal como agua, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo de 50°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción Un compuesto de la Fórmula V, por ejemplo, se puede preparar a partir de un compuesto de amino de la Fórmula VI en donde R es como se define para un compuesto de la Fórmula V, mediante su reacción con una forma apropiada de acido fórmico, en especial orto-formato de tp-alquilo inferior, tal como orto-formato de tpetilo, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo las condiciones de reflujo, y en la presencia, o de preferencia en ausencia, de un solvente apropiado Un compuesto de amino de la Fórmula VI, por ejemplo, se puede preparar mediante la reducción de un compuesto precursor de nitro correspondiente de la Fórmula Vil o (Vil) en donde R es como se define para un compuesto de la Fórmula V, de preferencia mediante hidrogenacion catalítica, por ejemplo con hidrogeno, en la presencia de un catalizador de Raney, tal como níquel de Raney, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo de 0°C a 50°C Un compuesto de nitro de la Fórmula Vil, por ejemplo, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de halógeno de la Fórmula VIII 0 (VIII) en donde Hal es halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo, bajo condiciones de sustitución con una amina de la Formula IX en donde R es como se define para un compuesto de la Fórmula V, bajo condiciones apropiadas - por ejemplo, en donde Z es N, y cada uno de Y y X es CH, y Hal es cloro o bromo, en un compuesto de la Formula VIII, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo de 30°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en un solvente apropiado, tal como un alcohol y/o un éter, por ejemplo metanol y/o dioxano, en el caso en donde X en un compuesto de la Formula VIII es N, Y es CH, y Z es C, en la presencia o (en especial si R2 es halógeno) en ausencia de un acido, tal como ácido clorhídrico, en un solvente apropiado, tal como un alcohol y/o un éter, por ejemplo metanol y/o dioxano, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo de 30°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, o en donde X e Y son CH, y Z es C, y Hal es F, en un compuesto de la Fórmula VIII, en la presencia, o de preferencia en ausencia, de un solvente apropiado, a temperaturas elevadas, por ejemplo en un tubo sellado, de 100°C a 150°C, o empleando variaciones apropiadas de estas condiciones de reacción Un compuesto de la Fórmula Vil también se puede preparar como se describe en la Publicación Internacional Número WO 97/21665, la cual, en especial con respecto a esta síntesis, de preferencia se incluye a la presente como referencia Los materiales de partida de la Fórmula lll se pueden preparar mediante, o en analogía a, los métodos que se describen en la literatura, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 95/099771 o WO 00/09495, las cuales, en especial con respecto a la fabricación de estos materiales de partida, preferiblemente se incorporan a la presente como referencia Los materiales de la Fórmula lll, en donde Q es una fracción de la Fórmula (A) dada anteriormente, en donde R4 es aplo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alqumilo insustituido o sustituido, se pueden preparar bajo condiciones de acoplamiento comunes, por ejemplo bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula X R4-BA2 (X) en donde R4 es como justamente se definió, en especial aplo insustituido o sustituido, y BA2 es B(OD)2, en donde D es hidrógeno o alquilo inferior, 9-borab?c?clo-[33 1]-nonan?lo ó B(CHCH3CH(CH3)2)2, se puede hacer reaccionar en la presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo Pd(PPh3)4, ó PdCI2(dppf), en la presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, un alcoholato de metal alcalino, por ejemplo etanolato de sodio, un hidróxido, tal como TiOH, una amina terciaria, tal como tpetil-amina, o un fosfato de metal alcalino, tal como fosfato de potasio, en un solvente apropiado, tal como tolueno y/o agua, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo, con un compuesto de la Fórmula XI en donde Hal es halógeno, en especial bromo, esto da como resultado un compuesto de la Fórmula Xll en donde R4 es como se describe para un compuesto de la Fórmula X, que es un compuesto de la Fórmula lll Un compuesto de la Formula lll, en donde Q es una fracción de la Fórmula (A) dada anteriormente, en donde R5 es aplo insustituido o sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido, se puede preparar bajo condiciones de acoplamiento comunes, por ejemplo bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo como justamente se describió para la reacción de un compuesto de la Fórmula X con un compuesto de la Fórmula XI, mediante la reacción de un compuesto de la Formula XIII en donde Hal es halógeno, en especial bromo, y R4 es como se describe para un compuesto de la Fórmula I, de preferencia es hidrogeno, con un compuesto de la Fórmula XIV R5-BA2 (XIV) en donde R5 es como justamente se describió, y BA2 es como se describe para un compuesto de la Fórmula X Un compuesto de la Fórmula lll, en donde Q es una fracción de la Fórmula (A), en donde R4 es amino insustituido o sustituido, por ejemplo, se puede preparar a partir de un compuesto de la Fórmula XV en donde Hal es halógeno, en especial bromo, con un compuesto de amino de la Fórmula XVI H-R4* (XVI) en donde R4* es amino insustituido, o (de preferencia) sustituido, en la presencia, o de preferencia en ausencia, de un solvente apropiado, preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo de 100°C a 150°C, por ejemplo en un tubo sellado, dando como resultado un compuesto de la Fórmula XVII en donde R4* es como se describe para un compuesto de la Fórmula XVI, el grupo nitro en este compuesto se puede reducir entonces hasta amino, para dar un compuesto de amino correspondiente de la Fórmula lll, por ejemplo mediante hidrogenacion catalítica, por ejemplo en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación, por ejemplo un catalizador de Raney, tal como níquel de Raney, o un catalizador de metal noble, por ejemplo paladio, de preferencia sobre un portador, tal como carbón, en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol o etanol, a una temperatura, por ejemplo, de 0°C a 50°C Un compuesto de la Fórmula XI (que también cae bajo un compuesto de la Fórmula lll), en donde Hal es halógeno, en especial yodo, por ejemplo, se puede preparar mediante la reducción del grupo nitro en un compuesto de nitro de la Fórmula XVIII (XVIII) en donde Hal es halógeno, en especial yodo, hasta el grupo amino, por ejemplo bajo las condiciones descritas para la hidrogenación de un compuesto de la Fórmula XVII Un compuesto de la Fórmula XVIII (por ejemplo, en donde R5 es tpfluoro-metilo, Hal es yodo, y R6 es hidrógeno), por ejemplo, se puede obtener como, o en analogía a, el método descrito en la Publicación Internacional Número WO 00/09495, la cual, en especial con respecto a esta síntesis, de preferencia se incorpora a la presente como referencia Otros materiales de partida, por ejemplo aquellos de las Fórmulas VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XVI, y XVIII, son conocidos en la técnica, están comercialmente disponibles, y/o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos o convencionales, por ejemplo en analogía a, o mediante los métodos descritos en, los Ejemplos Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores cuando sea apropiado o deseado, inclusive cuando no se mencione esto de una manera específica, para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas Por consiguiente, las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores, se incluyen como posibles, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva Dentro del alcance de esta divulgación, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la Fórmula I, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J F W McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T W Greene y P G M Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides", Volumen 3 (editores E Gross y J Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H -D Jakubke y H Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteme" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate Monosacchapde und Derívate" (Química de carbohidratos Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 Una característica de los grupos protectores, es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin que se presenten reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimatica) Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo mtercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 190°C, de preferencia desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, desde -80°C hasta -60°C, a temperatura ambiente, desde -20°C hasta 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmosfera de argón o nitrógeno Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados específicamente, o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres a faticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- o 2-propanol, nitplos, tales como acetonitplo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de acido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíc cas, por ejemplo pipdina o N-metil-p?rrol?d?n-2-ona, anhídridos de ácido carboxí co, tales como anhídridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cr?stal?zac?ón, destilación (bajo presión normal o reducida), destilación con vapor, y similares La invención también se refiere a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida, o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan materiales de partida que den como resultado los compuestos de la Fórmula I descritos como preferidos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a las mencionadas en los Ejemplos. La invención también se refiere a los intermediarios novedosos, así como a las sales de los mismos, en donde estén presentes grupos formadores de sales, así como a su síntesis. Modalidades Preferidas de Acuerdo con la Invención En las siguientes modalidades preferidas, así como en las modalidades anteriores y siguientes de un alcance más general, cualquiera o más o todas las expresiones generales pueden ser reemplazadas por las definiciones más específicas correspondientes proporcionadas anteriormente y más adelante, proporcionando de esta manera modalidades preferidas más fuertes de la invención. La invención se refiere en particular a un compuesto de la Fórmula I, en donde: cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 está ausente si Z es nitrógeno, o si Z es C (carbono), es hidrógeno, aplo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, R9 y R10 representan ambos hidrógeno, y X es N (nitrógeno) o CH (carbono sustituido por hidrógeno) Y es CH o N, Z es C ó N, y Q es una fracción de la Fórmula (A), en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, aplo insustituido o sustituido, heterocic lo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, cicloalquilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alquinilo insustituido o sustituido, R5 es hidrógeno, aplo msustituido o sustituido, o heterocichlo insustituido o sustituido, y R6 es cicloalquilo insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o (de preferencia) sustituido, o una fracción de la Formula (B), en donde R7 es a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo msustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloalquilo, en donde el asterisco * en las Fórmulas (A) y (B), marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida de la Fórmula I. La invención se refiere en especial a un compuesto de la Fórmula I, en donde: cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 está ausente si Z es nitrógeno, o si Z es C (carbono), es hidrógeno o arilo insustítuido o sustituido; R9 y R10 representan ambos hidrógeno, X es N ó CH, Y es CH, Z es C ó N, y Q es una fracción de la Fórmula (A), en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido, o alquinilo insustituido o sustituido; R5 es hidrógeno, o arilo insustituido o sustituido; y R6 es alquilo insustituido o de preferencia sustituido; o una fracción de la Fórmula (B), en donde: R7 es arilo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.

La invención se refiere de una manera altamente preferible a un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, en especial cloro, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, halógeno, en especial cloro, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 está ausencia si Z es nitrógeno, o si Z es C (carbono), es hidrogeno, fenilo que está insustituido o sustituido por uno o mas, por ejemplo hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, halógeno, por ejemplo cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, y ciano, de preferencia hasta tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, R9 y R10 representan ambos hidrógeno, X es N ó CH, Y es CH, Z es C ó N, Q es una fracción de la Fórmula (A), en donde R4 es hidrogeno, halógeno, en especial yodo, fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, halógeno, por ejemplo cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, y ciano, N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial N,N-dimetil-amino-metilo, o N,N-d?et?l-am?no-met?lo, N-[(N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono]-N-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como N-3-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-prop?l-N-met?l-am?no, N-2-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-et?l-N-met?l-am?no o N-(N,N-d?met?l-am?no)-met?l-N-metil-amino, pirro dino, pipepdmo, piperazmo, 4-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo, 1 -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-pipepd ?n-4-?lo , morfo no, tiomorfo no, pirrolidmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pirrohdino-metilo, pipepdmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pipepdino-metilo, piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 4-metil-, 4-et?l-, o 4-?soprop?l-p?peraz?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, morfo no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-p?per?d?n-(2, 3 o de preferencia 4)-?l-am?no, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-pipepdin-il-amino, en donde el pi pe rid i n i lo está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, y está insustituido o sustituido por alquilo inferior, por ejemplo N-alquilo ?nfer?or-N-(1 -alquilo ?nfer?or-p?per?d?n-(2, 3, o de preferencia 4)-?l)-am?no, o N,N-d?-(alquilo inferior, fenilo, y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-alqu?n?lo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como 3-(N,N-d?met?l-am?no)-prop-1 -inilo, R5 es hidrógeno o fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, halógeno, por ejemplo cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, y ciano, y R6 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o en especial halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia tpfluoro-metilo, o una fracción de la Fórmula (B), en donde R7 es fenilo que está insustituido o sustituido por uno o mas, por ejemplo hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, halógeno, por ejemplo cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, y ciano, y R8 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia isobutilo, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo De una manera muy especial, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o halógeno, en especial cloro, R3 está ausente si Z es nitrógeno, o si Z es C, es hidrógeno, fenilo que está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, metoxilo, R9 y R10 representan ambos hidrógeno, X es N ó CH, Y es CH, Z es C ó N, Q es una fracción de la Formula (A), en donde R4 es hidrógeno, halógeno, en especial yodo, fenilo que está insustituido o sustituido por halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o ciano, N-[(N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono]-N-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como N-3-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-propil-N-metil-amino, N-2-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-et?l-N-met?l-am?no o N-(N,N-d?met?l-am?no)-met?l-N-met?l-am?no, pirro dino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pirrolidino-metilo, pipepdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pipepdino-metilo, piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-p?peraz?no--alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 4-metil-, 4-et?l-, ó 4-?soprop?l-p?peraz?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-pipepdin-il-amino, en donde el pipepdinilo está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, y está insustituido o sustituido por alquilo inferior, por ejemplo N-alquilo ?nfer?or-N-(1 -alquilo ?nfer?or-p?per?d?n-(2, 3, ó de preferencia 4)-?l)-am?no, o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-alqu?n?lo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como 3- (N,N-d?met?l-am?no)-prop-1-?n?lo, R5 es hidrogeno, y R6 es halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia tpf luoro-meti lo , o una fracción de la Formula (B), en donde R7 es fenilo que está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, y R8 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia isobutilo, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo Una modalidad adicional de la presente invención de preferencia pertenece a un compuesto de la Fórmula I, en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 está ausente si Z es nitrógeno, o si Z es C (carbono), es hidrogeno o a rilo insustituido o sustituido, X es N (nitrógeno) o CH (carbono sustituido por hidrógeno), Y es CH, Z es C ó N, y Q es una fracción de la Formula (A), en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, heterocic lo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, cicloalquilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alqumilo insustituido o sustituido, R5 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R6 es hidrógeno, cicloalquilo insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o (de preferencia) sustituido, o una fracción de la Formula (B), en donde R7 es a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloalq uilo, en donde el asterisco * en las Fórmulas (A) y (B) marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida de la Formula I, y (a) cada uno de R9 y R10, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (b) R9 y R10 representan juntos oxo, o R1 y R9 forman juntos un grupo -C(0)-CH2- o -CH2-CH2-, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R10 representa hidrógeno, o una sal del mismo En esta modalidad, se prefieren los compuestos de la Fórmula I en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 está ausente si Z es nitrógeno, o si Z es C (carbono), es hidrogeno, o a rilo insustituido o sustituido, X es N (nitrógeno) CH (carbono sustituido por hidrógeno), Y es CH, Z es C ó N, y Q es una fracción de la Fórmula (A), en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, aplo insustituido o sustituido, heterocic lo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, alquilo insustituido o sustituido, o alqumilo insustituido o sustituido, R5 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R6 es hidrógeno, o alquilo sustituido, y o una fracción de la Formula (B), en donde R7 es a rilo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloalquilo, en donde el asterisco * en las Fórmulas (A) y (B) marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida de la Fórmula I, y (a) cada uno de R9 y R10, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (b) R9 y R10 representan juntos oxo, o R1 y R9 forman juntos un grupo -C(0)-CH2- o -CH2-CH2-, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R10 representa hidrogeno En esta modalidad, se prefieren todavía más los compuestos de la Fórmula I, en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 esta ausente si Z es nitrógeno, o si Z es (carbono), es hidrogeno, o aplo insustituido o sustituido, X es N (nitrógeno) o CH (carbono sustituido por hidrógeno), Y es CH, Z es C ó N, y Q es una fracción de la Fórmula (A), en donde R4 es hidrogeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, aplo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, alquilo insustituido o sustituido, o alqumilo insustituido o sustituido, R5 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido, y R6 es hidrogeno o alquilo sustituido, o una fracción de la Formula (B), en donde R7 es aplo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloalquilo, en donde el asterisco * en las Fórmulas (A) y (B) marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida de la Fórmula I, y (a) cada uno de R9 y R10, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (b) R9 y R10 representan juntos oxo, o R1 y R9 forman juntos un grupo -C(0)-CH2- ó -CH2-CH2-, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R10 representa hidrógeno En adición a lo anterior, en la Fórmula I, se prefieren los siguientes significados de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación (a) Y es de preferencia CH, (b) R1 es de preferencia hidrógeno o halógeno, preferiblemente cloro, o junto con R9 forma un grupo -C(0)-CH2- ó -CH2-CH2-, (c) R2 es de preferencia hidrógeno, halógeno, preferiblemente cloro, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia metilo, (d) R3 está de preferencia ausente, o es alcoxilo infepor-fenilo o hidrogeno, más preferiblemente hidrógeno, (e) R4 es de preferencia hidrógeno, halógeno, en especial flúor o yodo, fenilo que está insustituido o sustituido por halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o ciano, N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, N-[(N-mono-o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono]-N-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como N-3-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-prop?l-N-met?l-am?no, N-2-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-et?l-N-met?l-am?no o N-(N,N-d?met?l-am?no)-met?l-N-metil-amino, pirrohdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pirrolidino-metilo, pipepdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pipepdino-metilo, piperazíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 4-met?l-, 4-et?l-, ó 4-isopropil-piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-pipepdin-il-amino, en donde el pi pe rid i n i lo está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, y esta insustituido o sustituido por alquilo inferior, por ejemplo N-alquilo ?nfer?or-N-(1 -alquilo ?nfer?or-p?per?d?n-(2, 3, o de preferencia 4)-?l)-am?no, 4-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-, o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-alqu?n?lo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como 3-(N,N-d?met?l-am?no)-prop-1-?n?lo, (f) R5 es de preferencia hidrógeno, alcoxilo infepor-fenilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pirro di no- metilo, imidazo lo, 2-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-imidazolilo, 2,4-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-?m?dazol?lo, 4-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno, (g) R6 es de preferencia tpfluoro-metilo o hidrógeno, (h) R7 es de preferencia fenilo que está opcionalmente mono-ó di-sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tpfluoro-metilo, halógeno, en especial flúor o cloro, morfohnil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, d?-(alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piperazinil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (i) R8 es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente metilo o terbutilo, o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, (j) R9 es de preferencia hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia metilo, hidroxilo, junto con R1 forma un grupo -C(0)-CH2- o -CH2-CH2-, o junto con R10 representa oxo, y (k) R10 es de preferencia hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente metilo, o junto con R9 representa oxo Se prefieren especialmente los compuestos de la Fórmula I, o las sales (en especial farmacéuticamente aceptables) de los mismos, los materiales de partida novedosos, y los procesos novedosos mencionados en los Ejemplos Composiciones Farmacéuticas La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, al uso de un compuesto de la Formula I en el tratamiento terapéutico (en un aspecto mas amplio de la invención, también profiláctico), o a un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad de cinasa de proteína (en especial mapropiada), o que responda a la modulación, en especial a la inhibición, de esta cinasa de proteína, especialmente los trastornos o enfermedades mencionados como preferidos anteriormente, a los compuestos para este uso, y a preparaciones farmacéuticas y su fabricación, en especial para dichos usos De una manera mas general, las preparaciones farmacéuticas son útiles en el caso de los compuestos de la Formula I, que también pueden estar presentes en la forma de sus sales (en especial farmacéuticamente aceptables), y por lo tanto, son una modalidad de la invención Los compuestos farmacológicamente activos de la Fórmula I pueden estar presentes en, o se pueden emplear, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con uno o mas vehículos (por ejemplo, inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos) farmacéuticamente aceptables (materiales portadores) La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para su administración a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano (o a células o lineas celulares derivadas a partir de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, por ejemplo nfocitos), para el tratamiento (éste, en un aspecto más amplio de la invención, también incluye la prevención de (= profilaxis contra)) de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteina, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia en una cantidad que sea efectiva contra esta enfermedad, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas para administración enteral, tal como nasal, rectal, u oral, o parenteral, tal como intra-articular, intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (en especial un ser humano), que comprenden una dosis farmacéuticamente efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre callente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración La invención también se refiere a un metodo de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una enfermedad que dependa de la actividad (especialmente inapropiada) de una cinasa de protema, el cual comprende administrar una cantidad profilácticamente o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un animal, en especial a un animal de sangre callente, por ejemplo un ser humano que, tomando en cuenta una o más de las enfermedades mencionadas, necesite dicho tratamiento La dosis de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se vaya a administrar a animales de sangre caliente, por ejemplo, seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es de preferencia de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 10 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1 5 gramos, y de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos/persona/día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 96 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosificación unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o capsulas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, ofilización, mezcla, granulación, o confitería De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y en especial soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones ofil izadas que comprenden al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo mamtol, que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubi zantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o hofihzación Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de viscosidad, tal como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrohdona, o gelatina Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección Se pueden mencionar como tales en especial los esteres de ácidos grasos líquidos que contengan, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílíco, ácido mírístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos ¡nsaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, o 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un mono- o poli-hidroxi, por ejemplo un mono-, di-, o trí-hidroxi-alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, se deben mencionar los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de ¡sopropilo, "Labrafil M 2375" (tríoleato de glicerol de polioxietileno, Gattefossé, París), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección o infusión se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos solidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas También es posible que se incorporen en portadores de plástico que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o po vinil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, y/o almidón de carboximetilo, polivinil-pirro dona reticulada, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio Los excipientes son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o pohetilengl icol A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, po vinil-pirrohdona, pol leti leng I icol , y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de los recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etil-celulosa o ftalato de fudroxi-propil-metil-celulosa Las capsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina y las capsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como g cerol o sorbitol Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea con estabilizantes En las capsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o po etilenghcoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes y/o agentes antibactepanos Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas o a los revestimientos de cápsulas, por ejemplo, para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo Un compuesto de la Formula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes anti-proliferativos Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de desacetilasa de histona, compuestos que induzcan los procesos de diferenciación celular, inhibidores de ciclo-oxigenasa, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabo tos antineoplásicos, compuestos de platina, compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de hpido, y otros compuestos anti-angiogénicos, compuestos que dirigen reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteina o de hpido, agonistas de gonadore na, anti-andrógenos, inhibidores de ammo-peptidasa de metionina, bisfosfonatos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos anti-pro ferativos, inhibidores de heparanasa, inhibidores de las isoformas oncogenicas Ras, inhibidores de telomerasa, inhibidores de proteasoma, agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas, compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt3, inhibidores de Hsp90, y temozolomida (TEMODAL®) Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la Formula I se pueden utilizar en combinación con terapias para leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias empleadas para el tratamiento de leucemia mielogena aguda En particular, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mielógena aguda, tales como Daunorrubicina, Adpamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatmo, y PKC412 La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Pub cations) Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Formula I, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas, o en especial radiación Un compuesto de la Formula I se puede utilizar en particular como un radiosensibi zante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una mala sensibilidad a la radioterapia "Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la Fórmula I y un componente de combinación se pueden administrar de una manera independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan en especial que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o haciendo uso de programas de administración que representan cualquier combinación de los mismos Por ejemplo, las combinaciones también pueden estar presentes en la forma de un kit de partes, es decir, un producto que permita la administración simultánea, en secuencia, y/o independiente de cuando menos un compuesto de la Fórmula I y uno o más componentes de combinación diferentes, por ejemplo seleccionados a partir de los agentes antiproliferativos mencionados en lo anterior. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance. Temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Condiciones de TLC: Los valores Rf que indican la proporción de la distancia movida por cada sustancia a la distancia movida por el frente de eluyente se determinan en placas de capa delgada de gel de sílice de 5 x 10 centímetros, gel de sílice F25 (Merck, Darmstadt, Alemania) mediante cromatografía de capa delgada, utilizando los sistemas de solventes indicados más adelante. Condiciones de HPLC analítica: Sistema 1 Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN en 5 minutos + 1.5 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0J por ciento); detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18 (70 x 4.0 milímetros). Sistema 2 Gradiente lineal del 5 al 95 por ciento de CH3CN en 2.20 minutos + 0.5 minutos con el 95 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro- acético al 0 1 por ciento), detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 2 mililitros/minuto a 35°C Columna Sun Fire (Waters) 35 mieras C18 (30x20 milímetros) Sistema 3 Gradiente lineal del 5 al 100 por ciento de CH3CN en 8 minutos + 1 8 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (HCOOH al 0 1 por ciento), detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 2 mililitros/minuto a 40°C Columna XERRA-MS (Waters) 5 mieras C18 (50 x 46 milímetros) Sistema 4 Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN en 5 minutos + 1 minuto con el 100 por ciento de CH3CN (acido tpfluoro-acetico al 0 1 por ciento), detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 30°C Columna Nucleosil 100-3 C18 (70 x 40 milímetros) Abreviaturas y Acrommos ACN acetonitplo (CH3CN) AcOH ácido acético salmuera solución saturada de NaCI en agua r-Bu3P tp-terbutil-fosfina conc concentrado Cul yoduro de cobre(l) DCM diclorometano (CH2CI2) DIEA di-isopropil-etil-amma DMAP 4-(d?met?l-am?no)-p?r?d?na DMF dimetil-formamida DMP 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)- pírimidinona DMSO sulfóxido de dimetílo equiv equivalente(s) Et3N trietil-amina Et2NH díetil-amina Et20 dietil-éter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora(s) HPLC cromatografía de líquidos a alta presión L litro(s) Me metilo MeOH metanol mL m i I i I itro(s) min minuto(s) MPLC cromatografía de líquidos a presión mee MS espectro de masas RMN Resonancia Magnética Nuclear NMP 1-metíl-2-pirrolidona PdCI2(dppf)2 [1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicl( paladio(ll) Pd(PhCN)2CI2 cloruro de bis-(benzonitrilo)-paladio(ll) Pd(PPh3)4 tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) Ph fenilo /-Pr2NH di-isopropil-amina Rf proporción de frentes (TLC) rt temperatura ambiente TBTU tetrafluoro-borato de O-(benzotr?azo -?l)- N, N, N',N '-tetra metí l-u ron 10 THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención (HPLC) Marcas Comerciales Registradas Celite = Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar de filtración basado en tierra diatomacea Nucleosil = Nucleosil®, marca comercial registrada de Machery & Nagel, Duren, FRG para materiales de HPLC Eiemplo 1: 2-(4-imidazo- f4,5-c1-pirid i n-1 -il-f enil)-N-(3 -trifluoro -meti l-fen¡ ll-a ceta m ida Se agrega por goteo di-isopropil-etil-amina (015 mililitros, 087 mi moles, 40 equivalentes) a una mezcla fría (0°C) del ácido (4-?m?dazo-[4,5-c]-p?r?d?n-1-?l-fen?l)-acét?co crudo (55 miligramos, 022 mihmoles), 3-am?no-benzo-tr?fluoruro (39 miligramos, 024 mihmoles, 1 1 equivalentes), y tetrafluoro-borato de 0-(benzotr?azol-1 -?l)-N,N,N',N'-tetramet?l-uron?o (77 miligramos, 024 mi moles, 1 1 equivalentes) en dimetil-formamida (05 mililitros) La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 2 horas, se diluye con EtOAc y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, H20, y salmuera La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra al vacío El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 946) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco ES-MS 3970 [M + H]\ un solo pico a tR= 352 minutos (Sistema 1), R, = 0 18 (CH2CI2/MeOH, 946) El material de partida se prepara como sigue Paso 1 1 Ácido (4-?m?dazo-f4,5-c]-p?r?d?n-1 -?l-fen?l)-acet?co Una mezcla del metil-éster del ácido (4-?m?dazo-[4,5-c]-p?r?d?n-1 -?l-fen?l)-acet?co (0349 gramos, 1 31 mi moles) y una solución acuosa 6N de HCl (35 mililitros) se agita y se pone a reflujo durante 3 horas La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar la sal de ácido clorhídrico del compuesto del título ES-MS 2540 [M + H] + , un solo pico a tR= 1 20 minutos (Sistema 1 ) Paso 1 2 Metil-éster del ácido (4-?m?dazo-[4,5-c]-p?r?d?n-1 -?l-fen?l)-acético Una mezcla del metil-éster del ácido [4-(3-am?no-p?r?d?n-4-?l-am?no)-fen?l]-acét?co (0356 gramos, 1 39 milimoles) y o fo-formato de tr i eti lo (92 mililitros, 554 mihmoles, 40 equivalentes) se agita y se pone a reflujo durante 2 horas La mezcla resultante se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige ES-MS 268 1 [M + H] + , un solo pico a tR= 203 minutos (Sistema 1) Paso 1 3 Metil-ester del acido [4-(3-am?no-p?r?d?n-4-?l-am?no)-fen?l1-acético Una mezcla de 4-cloro-3-n?tro-p?r?d?na (0500 gramos, 306 mi moles) (LANCASTER) y ácido (4-am?no-fen?l)-acét?co (0467 gramos, 306 mi moles) (Aldrich) en metanol/dioxano (10 mililitros, 1/1, volumen/volumen) se agita y se pone a reflujo durante 6 horas La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar el metil-éster del ácido [4-(3-n?tro-p?r?d?n-4-?l-am?no)-fen?l]-acet?co crudo Una suspensión del ester crudo (0569 gramos) y Níquel de Raney (aproximadamente 0 140 gramos) en metanol (15 mililitros), se agita durante 21 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Ce te y se concentra La trituración del residuo en CH2CI2 proporciona el compuesto del titulo como un sólido color beige ES-MS 2580 [M + H] + , un solo pico a tR= 2 54 minutos (Sistema 1 ) Ejemplo 2: 2-(4-¡midazo-r4,5-c1-p¡ridin-1 -il-fenil)-N-r4-(4-met?l-piperaz?n-1 -i I -m eti I ) -3-trif I uoro-m eti I -fenill -acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando la 4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -i l-meti l)-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (véase la Publicación Internacional Numero WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5069 [M-H] , un solo pico a tR= 232 minutos (Sistema 1) Eiemplo 3: N-(3'-cloro-2-trifluoro-metil-bifen-4-il)-2-(4-imidazo-r4.5-cl-piridin-1 -il-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando la 3'-cloro-2-tr?fluoro-met?l-b?fen-4-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 5072 [M]+, un solo pico a tR= 439 minutos (Sistema 1), R, = 0 10 (CH2CI2/MeOH, 955) El material de partida se prepara como sigue Paso 3 1 3'-cloro-2-tr?fluoro-met?l-b?fen?l-4-am?na Una mezcla de 5-am?no-2-bromo-benzo-tr?fluoruro (Dakwood Products, Inc ) (500 miligramos, 2 1 mi moles), ácido 3-cloro-fen?l-borónico (970 miligramos, 62 milimoles, 3 equivalentes) (Aldrich), Pd(PPh3)4 (70 miligramos, 0018 milimoles, 003 equivalentes), Na2C03 (solución 2M en H20, 5 mililitros, 10 milimoles, 476 equivalentes), y tolueno (14 mililitros), se agita a reflujo durante 1 hora La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra a través de un cojín de Ce te, lavando la torta del filtro con CH2CI2 y H20 Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con CH2CI2 (60 mililitros, 2 veces) La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra al vacío La purificación con MPLC (CH3CN/H20/TFA) del material crudo proporciona el compuesto del título MS- 2700 [M-2] , HPLC DtReí = 49 Eiemplo 4: N-(3'-bromo-2-trifluoro-metil-bifen-4-il)-2-(4-im¡dazo-r4,5-cl-pirid¡n-1 -il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando la 3'-bromo-2-tr?fluoro-met?l-b?fen-4-?l-amina (véase paso 3 1) Compuesto del título ES-MS 5528 [M + H] + , un solo pico a tR= 450 minutos (Sistema 1), R, = 0 10 (CH2CI2/MeOH, 946) Eiemplo 5: N-(4-[(3-dimet¡l-amino-pro il)-met¡l-aminol-3-tri fluoro -metil -fenil)-2-(4-imidazo-f4,5-cl-piridin-1 -i l-f eni I)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando la 4-[(3-d?met?l-am?no-prop?l)-met?l-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na Compuesto del título ES-MS 511 0 [M + H] + , un solo pico a tR= 272 minutos (Sistema 1), R, = 012 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1) El material de partida se prepara como sigue Paso 5 1 4-[(3-d?met?l-am?no-prop?l)-met?l-am?no1-3-tr?fluoro-met?l-fenil-amina Una suspensión de la N,N,N'-tr?met?l-N'-(4-n?tro-2-tr?fluoro-met?l-fen?l)-propan-1 ,3-d?am?na (1 gramo, 328 mi moles) y Níquel de Raney (aproximadamente 0300 gramos) en metanol (20 mililitros) se agita durante 2 horas 40 minutos a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrogeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite y se concentra para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite color café ES-MS 2762 [M + H] + , un solo pico a tR= 1 30 minutos (Sistema 1) Paso 52 N,N,N'-tr?met?l-N'-(4-n?tro-2-tr?fluoro-met?l-fen?l)-propan- ,3-d?am?na Una mezcla de 2-bromo-5-n?tro-benzo-tr?fluoruro (ALFA ACSAR) (1 gramo, 370 mi moles) y N,N,N'-tr?met?l-prop?len-d?am?na (ALDRICH) (065 mililitros, 440 mi moles, 1 2 equivalentes) se agita en un tubo sellado a 130°C durante 18 horas La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se tritura con Et20 y se filtra El filtrado se concentra para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo El residuo del filtro se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 973) para proporcionar una cantidad adicional del compuesto del título para tener un rendimiento combinado ES-MS 306 1 [M + H] + , Rf = 030 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 973) Eiemplo 6: N-(4-r(2-dimetil-amino-etil)-metil-am¡nol-3-tr¡fluoro-metil-fenil)-2-(4-im¡dazo-r4,5-cl-p¡rid¡n-1 -i l-f enil )-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando la 4-[(2-d?met?l-am?no-et?l)-met?l-am?no]-3-tpfluoro-metil-fenil-amina Compuesto del título ES-MS 4970 [M + H] + , un solo pico a tR= 253 minutos (Sistema 1), R, = 0 12 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1) El material de partida se prepara como sigue Paso 6 1 4-f(2-d?met?l-am?no-et?l)-met?l-am?no1-3-tr?fluoro-met?l-fenil-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 5 1 pero empezando con la 4-[(2-d?met?l-am?no-et?l)-met?l-am?no]-3-tpfluoro-metil-anilina Compuesto del título ES-MS 2623 [M + H]\ un solo pico a tR= 1 20 minutos (Sistema 1) Paso 62 N,N,N'-tr?met?l-N'-(4-n?tro-2-tr?fluoro-met?l-fen?l)-etan-1 ,2-diamina El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 52 pero utilizando la N,N,N'-tr?met?l-et?len-d?am?na (Fluka) Compuesto del título ES-MS 292 1 [M + H] + , tR= 3 19 minutos (Sistema 1), Rf = 0 19 (CH2CI2/MeOH, 955) Eiemplo 7: N-(3'-bromo-2-trifluoro-metil-bifen-4-il)-2-(4-imidazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-acetam¡da El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando la 3'-bromo-2-tr?fluoro-met?l-b?fen-4-?l-amina y ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co Compuesto del título ES-MS 5528 [M + H] + , tR= 524 minutos (Sistema 1), R, = 020 (CH2CI2/MeOH, 964) El material de partida se prepara como sigue Paso 7 1 Acido (4-?m?dazo-[4,5-b1-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co Procedimiento A El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 1 1 pero utilizando el metil-éster del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co Compuesto del titulo ES-MS 2540 [M + H]\ tR = 235 minutos (Sistema 1) Procedimiento B Una mezcla del acido 4-yodo-fen?l-acét?co (400 miligramos, 1 53 mihmoles), 4-azabenc?m?dazol (273 miligramos, 229 milimoles, 1 5 equivalentes), -rans, -rans-dibenci den-acetona (179 miligramos, 00763 milimoles, 005 equivalentes) 1 ,10-fenantrohna (303 miligramos, 1 53 mi moles), complejo de tpfluoro-metan-sulfonato de cobre (I) / benceno (192 miligramos, 00763 mi moles, 005 equivalentes), y Cs2C03 (547 miligramos, 1 68 mi moles) en xileno (1 5 mililitros) se agita durante 80 horas a 125°C La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacio El residuo se disuelve en una solución acuosa de NaOH 1N y se extrae con EtOAc La capa acuosa se hace acida mediante la adición de una solución acuosa de HCl 1N y se extrae con CH2CI2 La fase orgánica se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra El residuo se purifica mediante MPLC de fase inversa (CH3CN/H20/TFA) para proporcionar el compuesto del título Paso 72 Metil-éster del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acético El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 1 2 pero utilizando el metil-éster del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co Compuesto del título ES-MS 2680 [M + H]J tR = 320 minutos (Sistema 1) Paso 73 Metil-ester del acido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l1-acético Una suspensión del metil-éster del ácido [4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l]-acét?co (2 gramos, 950 milimoles) y Níquel de Raney (aproximadamente 0600 gramos) en metanol (40 mililitros) se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris ES-MS 2580 [M + H] + , tR= 230 minutos (Sistema 1), R, = 0 15 (Hexano/EtOAc, 1 1) Paso 74 Metil-éster del ácido [4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?p-acético Una mezcla de 2-cloro-3-n?tro-p?r?d?na (50 gramos, 31 4 mi moles), acido (4-am?no-fen?l)-acét?co (475 gramos 31 4 mi moles), y una solución 4N de HCl en dioxano (785 mililitros, 31 4 milimoles) en MeOH/dioxano (100 mililitros, 1 1, volumen/volumen) se agita y se pone a reflujo durante 30 horas Se agrega ácido (4-am?no-fen?l)-acét?co (475 gramos 31 4 milimoles) y la mezcla de reacción se agita y se pone a reflujo durante 18 horas adicionales La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacio El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 85 15 ? 6040) proporciona el compuesto del título como un solido rojo ES-MS 2880 [M + H] + , tR= 471 minutos (Sistema 1), R, = 020 (Hexano/EtOAc, 4 1) Paso 75 3'-bromo-2-tr?fluoro-met?l-b?fen?l-4-am?na El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 3 (paso 3 1) para obtener la 1-(3'-cloro-2-tr?fluoro-met?l-b?fen?l-4-?l)-3-{4-[2-(4-d?met?l-am?no-but?l-am?no)-p?r?m?d?n-4-?lox?]-2-met?l-fen?l}-urea, pero utilizando el ácido 3-bromo-fen?l-boron?co (Aldrich) El compuesto del título MS 3159 [M-1] , HPLC DtRe. = 49, R, = O 16 (Hexano/EtOAc, 4 1) Eiemplo 8: 2-(4-¡midazo-r4,5-bl-pir¡din-3-¡l-fen¡l)-N-r4-(4-metil-piperazin-1 -¡l-metil)-3-trifluoro-met¡l-fenil'l-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 7 1) y la 4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l-met?l)-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (véase la Publicación Internacional Numero WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5090 [M + H] + , tR = 307 minutos (Sistema 1), R, = 0 10 (CH2CI2/MeOH, 9 1) Eiemplo 9: N- \A -(4 -e til-pipe razin-1-il-metil)-3 -tri fluoro-metil-fen¡ll-2-(4-imidazo-r4,5-bl-pir¡din-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 7 1) y la 4-(4-et?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-3-tr?fluoro-metil-fenil-amina (véase la Publicación Internacional Numero WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5230 [M + H] + , un solo pico a tR= 300 minutos (Sistema 1), Rf = 0 12 (CH2CI2/MeOH + N |_l3acuoso a| 1 por c?ent0 95 5) Eiemplo 10: 2-(4-imidazo-r4.5-b1-piridin-3-il-fenil)-N-r4-(4-isopropil-piperazin-1 -il-met¡l)-3-trifluoro-metil-fen¡n-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 7 1) y la 4-(4-?soprop?l-p?peraz?n-1 -i l-meti I )-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (véase la Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5370 [M + Hf, un solo pico a tR= 308 minutos (Sistema 1), Rf = 0 12 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 955) Eiemplo 11: N-(4-r(3-dimetil-am¡no-propil)-metil-amino1-3-trifluoro-metil-fenil)-2-(4-imidazo-r4,5-b1-pir¡din-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 7 1) y la 4-[(3-d?met?l-am?no-prop?l)-met?l-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na (paso 5 1) Compuesto del título ES-MS 511 0 [M + H] + , un solo pico a tR= 333 minutos (Sistema 1) Eiemplo 12: 2-(4-imidazo-r415-b1-p¡r¡d¡n-3-¡l-fenil)-N-(4-yodo-3-trifluoro-metil-feniD-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 7 1) y la 4-yodo-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na Compuesto del título ES-MS 5227 [M + H] + , un solo pico a tR= 472 minutos (Sistema 1), Rf = 025 (CH2CI2/MeOH, 955) El material de partida se prepara como sigue Paso 12 1 4-yodo-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na Una suspensión de 1 -yodo-4-n?tro-2-tr?fluoro-met?l-benceno (véase la Publicación Internacional Número WO 00/09495) (0500 gramos, 1 58 mihmoles) y Níquel de Raney (aproximadamente 0 100 gramos) en metanol (10 mililitros) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrogeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Ce te y se concentra pa ra proporcionar el compuesto del título como un sólido color café ES-MS 2858 [M-H]", un solo pico a tR= 449 minutos (Sistema 1), Rf = 033 (Hexano/CH2CI2, 23) Eiemplo 13: N-(4'-ciano-2-trifluoro-metil-bifen-4-il)-2-(4-imidazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-acetam¡da Una mezcla del ácido 4-c?ano-fen?l-borón?co (62 miligramos, 0.42 mi moles, 2 equivalentes) en EtOH (02 mililitros) se agrega por goteo a una mezcla de 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-N-(4-yodo-3-tr?fluoro-met?l-fen?l)-acetam?da (Ejemplo 12) (110 miligramos, 021 mi moles), PdCI2(dppf)2 (5 miligramos, 001 milimoles, 003 equivalentes), Na2C03 (solución 2M en H20, 042 mililitros, 084 milimoles, 4 equivalentes) en tolueno (1 mililitro) a reflujo La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 1 hora, se deja enfriar a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y H20 La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra al vacío La purificación con cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 964) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco ES-MS 4959 [M-H]", un solo pico a tR= 468 minutos (Sistema 1), R, = 0 15 (CH2CI2/MeOH, 964) Eiemplo 14: 2-(4-im¡dazo-r4,5-bl-piridin-3-il-fen¡l)-N-(4'-metoxi-5-trifluoro-metil-bifen-3-¡l)-acetam¡da El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 11 ppe< ro utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l- fen?l)-acet?co (paso 7 1) y la 4'-metox?-5-tr?fluoro-met?l-b?fen-3-?l-amma Compuesto del titulo ES-MS 5029 [M + H] + , tR = 500 minutos (Sistema 1), Rf = 021 (Hexano/EtOAc, 1 4) El material de partida se prepara como sigue Paso 14 1 4'-metox?-5-tr?fluoro-met?l-b?fen-3-?l-am?na El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 13 pero utilizando 3-am?no-5-bromo-benzo-tr?fluoruro (RYAN SCIENTIFIC) y el acido 4-metox?-fen?l-borón?co (Aldrich) Compuesto del titulo ES-MS 2660 [M-H] , un solo pico a tR= 461 minutos (Sistema 1) Rf = 020 (Hexano/EtOAc, 3 1) Eiemplo 15: 2-(4-imidazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-N-(4-rmet¡l- (1 -met?l-p?peridín-4-?l)-amino1-3-trifluoro-met¡l-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el acido (4-?m?dazo-[45-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 7 1) y la 4-[met?l-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-am?no]-3-tpfluoro-metil-fenil-amina Compuesto del título ES-MS 5230 [M + H]+ un solo pico a tR= 333 minutos (Sistema 1), Rf = 0 18 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 9 1) El material de partida se prepara como sigue Paso 15 1 4-[met?l-(1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fenil-amina Una suspensión de la met?l-(1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-(4-n?tro-2-tr?fluoro-met?l-fen?l)-am?na (0812 gramos, 256 mi moles) y Pd/C (10 por ciento) (0200 gramos) en EtOH (20 mililitros) se agita durante 1 hora 25 minutos a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrogeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo ES-MS 288 1 [M + H] + , un solo pico a tR= 1 50 minutos (Sistema 1 ) Paso 152 Met?l-(1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-(4-n?tro-2-tr?fluoro-met?l-fen?l)-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 52 pero utilizando la 1 -met?l-4-(met?l-am?no)-p?per?d?na (Aldrich) Compuesto del titulo ES-MS 3180 [M + H] + , un solo pico a tR= 344 minutos (Sistema 1), R, = 042 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 955) Eiemplo 16: 2-(2-cloro-4-imidazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-N-r4-(4-isopropil-piperaz¡n-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fen¡p-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co y la 4-(4-?soprop?l-p?peraz?n-1 -?l-met?l)-3-tr?fluoro-metil-feml-amina (véase la Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5709 [M + H] + , un solo pico a tR= 346 minutos (Sistema 1), Rf = 026 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1) El material de partida se prepara como sigue Paso 16 1 Ácido (2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b1-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co Una mezcla del etil-éster del ácido (2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co (0325 gramos, 1 03 milimoles), solución acuosa 05N de LiOH (2 mililitros), y tetrahidrofurano (2 mililitros) se agita durante 1 hora a 40°C La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y entonces se acidifica mediante la adición de una solución acuosa de HCl 05N El precipitado resultante se recolecta mediante filtración al vacío para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco ES-MS 2880 [M + H] + , un solo pico a tR= 300 minutos (Sistema 1) Paso 162 Etil-éster del ácido (2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 1 2 pero utilizando el etil-éster del ácido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-2-cloro-fen?l]-acet?co Compuesto del titulo ES-MS 316 1 [M + H] + , un solo pico a tR= 424 minutos (Sistema 1), Rf = 0 16 (Hexano/EtOAc, 1 1) Paso 163 Etil-éster del ácido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-2-cloro-fenill-acético El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 73 pero utilizando el etil-éster del ácido [2-cloro-4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l]-acét?co y EtOH como el solvente La mezcla de reacción se agita durante 22 horas a temperatura ambiente Compuesto del título ES-MS 306 1 [M + H] + , un solo pico a tR= 306 minutos (Sistema 1), Rf = 0 16 (Hexano/EtOAc, 1 1) Paso 164 Etil-éster del ácido [2-cloro-4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fenill-acetico Una mezcla de la 2-cloro-3-n?tro-p?r?d?na (0600 gramos, 380 mi moles) (Aldrich) y el etil-ester del ácido (4-am?no-2-cloro-fen?l)-acetico (véase la Publicación Internacional Número WO 97/21665) (0800 gramos, 380 mihmoles) en EtOH/dioxano (20 mililitros, 1 1, volumen/volumen) se agita y se pone a reflujo durante 72 horas La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacio El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 7/3) para proporcionar un sólido rojo, el cual, después de la trituración con Et20 proporciona el compuesto del título como un sólido color naranja ES-MS 3360 [M + H]\ un solo pico a tR= 559 minutos (Sistema 1), R = 039 (Hexano/EtOAc, 73) Ejemplo 17: 2-(2-cloro-4-ímidazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fen¡l)-N-r4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3 -tri fluoro -metil -fenill-aceta mida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co (paso 16 1) y la 4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l-met?l)-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (véase la Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5429 [M + H] + , un solo pico a tR= 331 minutos (Sistema 1), Rf = 0 16 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1) Eiemplo 18: 2-(2-cloro-4-imidazo-f4,5-b1-pirid¡n-3-il-fen¡l)-N- T4-(4-e til-pipe razin-1 -il-met¡l)-3-trifluoro-metil-fenil1-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co (paso 16 1) y la 4-(4-et?l-p?peraz?n-1 -i l-met 11 )-3- tpfluoro-metil-fenil-amina (véase la Publicación Internacional Numero WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5569 [M + H]\ un solo pico a tR= 336 minutos (Sistema 1), R, = 0 13 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 9 1) Eiemplo 19: 2-(2-cloro-4-imidazo-f4,5-bl-pirid¡n-3-il-fen¡l)-N- {4-r(3-dimetil-amino-propil)-metil-amino1-3-trifluoro-met¡l-fenil>-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 16 1) y la 4-[(3-d?met?l-am?no-prop?l)-met?l-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na (paso 5 1) Compuesto del título ES-MS 5449 [M + H]J un solo pico a tR= 366 minutos (Sistema 1), Rf = 028 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1) Ejemplo 20: 2-(4-benzo-imidazol-1 -il-fenil)-N-r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-met¡l-fenil1-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-benzo-?m?dazol-1 -?l-fen?l)-acetico y la 4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-amina (véase la Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5080 [M + H] + , un solo pico a tR= 284 minutos (Sistema 1), Rf = 0 10 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1 ) El material de partida se prepara como sigue Paso 20 1 Ácido (4-benzo-?m?dazol-1-?l-fen?l)-acét?co Procedimiento A El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 1 1 pero utilizando el metil-éster del ácido (4-benzo-?m?dazol-1 -il-fen?l)-acét?co El compuesto del título ES-MS 253 1 [M + H]\ un solo pico a tR= 236 minutos (Sistema 1) Procedimiento B Una mezcla del metil-éster del ácido (4-benzo-?m?dazol-1-?l-fen?l)-acét?co (0535 gramos, 201 mihmoles), una solución acuosa de LiOH (1N, 2 mililitros, 200 milimoles), y tetrahidrofurano (2 mililitros) se agita durante 3 horas a 45°C La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se acidifica a un pH de 5 mediante la adición de HCl acuoso 05N El precipitado blanco resultante se recolecta mediante filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título ES-MS 253 1 [M + H] + , un solo pico a tR= 236 minutos (Sistema 1 ) Procedimiento C Una mezcla del ácido 4-yodo-fen?l-acét?co (44 gramos, 168 milimoles), benzo-imidazol (298 gramos, 252 mi moles, 1 5 equivalentes), frapsJrans-dibencihden-acetona (197 miligramos, 0840 milimoles, 005 equivalentes) 1 ,10-fenantrol?na (333 gramos, 168 milimoles), complejo de tpfluoro-metan-sulfonato de cobre (I) / benceno (211 miligramos, 0840 mi moles, 005 equivalentes), y Cs2C03 (6 gramos, 185 mihmoles) en xileno (12 mililitros), se agita durante 88 horas a 125°C La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío El residuo se disuelve en una solución acuosa de NaOH 1N y se extrae con EtOAc La capa acuosa se hace acida mediante la adición de una solución acuosa de HCl 1N El precipitado resultante (lote 1) se recolecta mediante filtración al vacío La fase acuosa se extrae con CH2CI2 La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra El residuo (lote 2) se combina con el lote 1 y se tritura en Et20 para proporcionar 358 gramos del compuesto del título Paso 202 Metil-éster del ácido (4-benzo-?m?dazol-1 -?l-fen?l)-acét?co El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Paso 1 2 pero utilizando el metil-éster del ácido [4-(2-am?no-fen?l-am?no)-fen?l]-acét?co El compuesto del título ES-MS 267 1 [M + H] + , un solo pico a tR= 300 minutos (Sistema 1) Paso 203 Metil-éster del acido f4-(2-am?no-fen?l-am?no)-fen?l1-acético Una suspensión del metil-éster del ácido [4-(2-n?tro-fen?l-am?no)-fen?l]-acet?co (0700 gramos, 245 milimoles) y Pd/C (10 por ciento) (0240 gramos) en metanol (20 mililitros) se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un aceite negro ES-MS 257 1 [M + H] + , un solo pico a tR= 304 minutos (Sistema 1 ) Paso 204 Metil-éster del ácido [4-(2-n?tro-fen?l-am?no)-fen?l1-acét?co Una mezcla del ácido [4-(2-n?tro-fen?l-am?no)-fen?l]-acét?co (1 0 gramos, 368 mi moles) y HCl concentrado (04 mililitros) en metanol (20 mililitros) se agita y se pone a reflujo durante 1 hora, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacio El residuo se diluye con CH2CI2, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, H20, y salmuera, luego se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra La purificación con cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 4 1) del producto crudo proporciona el compuesto del titulo como un aceite rojo ES-MS 2870 [M + H] + , un solo pico a tR= 501 minutos (Sistema 1), Rf = 020 (Hexano/EtOAc, 4 1) Paso 205 Ácido [4-(2-n?tro-fen?l-am?no)-fen?l1-acét?co Una mezcla de 2-n?tro-fluoro-benceno (1 5 mililitros, 142 milimoles, 1 5 equivalentes) (Aldrich), ácido 4-am?no-fen?l-acét?co (1 44 gramos, 95 milimoles), y KF (0550 gramos, 95 milimoles) se agita a 170°C durante 16 horas en un tubo sellado La mezcla de reacción se deja entonces enfriar a temperatura ambiente, se tritura en CH2CI2/MeOH (955) y se filtra, y el filtrado se concentra El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 973 ? 955) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido rojo ES-MS 2730 [M + H] + , un solo pico a tR= 444 minutos (Sistema 1), R, = 020 (CH2CI2/MeOH, 955) Ejemplo 21: 2-(4-benzo-imidazol-1 -il-fenil)-N-{4-rmet¡l-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-aminol-3-tr¡fluoro-met¡l-fen¡l>-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-benzo-?m?dazol-1 -?l-fen?l)-acético (paso 20 1) y la 4-[met?l-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-am?no]-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (paso 15 1) Compuesto del título ES-MS 5220 [M + H] + , un solo pico a tR= 3 15 minutos (Sistema 1), Rf - 0 19 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 9 1) Ejemplo 22: 2-(4-benzo-imidazol-1 -il-fenil)-N-(4-r(3-dimetil-amino-propil)-metil-amino1-3-tr¡fluoro-met¡l-fenil>-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-benzo-?m?dazol-1 -?l-fen?l)-acético (paso 20 1) y la 4-[(3-d?met?l-am?no-prop?l)-met?l-am?no]-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (paso 5 1) Compuesto del título ES-MS 5100 [M + H] + , un solo pico a tR= 3 12 minutos (Sistema 1), Rf = 0 14 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 9 1) Eiemplo 23: 2-(4-benzo-imidazol-1 -il-fenil)-N-(4-r(2-dimetil-amino-etil)-metil-aminol-3-tr¡fluoro-met¡l-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-benzo-?m?dazol-1 -?l-fen?l)-acetico (paso 20 1) y la 4-[(2-d?met?l-am?no-et?l)-met?l-am?no]-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (paso 6 1) Compuesto del titulo ES-MS 4960 [M + H] + , un solo pico a tR= 300 minutos (Sistema 1), Rf = 0 14 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 91) Eiemplo 24: 2-(4-benzo-imidazol-1 -il-fenil)-N-(4'-ciano-2-trifluoro-metil-bi fen -4-il)- acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-benzo-?m?dazol-1-?l-fen?l)-acético (paso 20 1) y el 4'-am?no-2'-tr?fluoro-met?l-b?fen?l-4-carbonitplo Compuesto del título ES-MS 4969 [M + H] + , un solo pico a tR= 437 minutos (Sistema 1), R, = 0 12 (CH2CI2/MeOH, 964) El material de partida se prepara como sigue Paso 24 1 4'-am?no-2'-tr?fluoro-met?l-b?fen?l-4-carbon?tr?lo El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 13 pero utilizando el 5-am?no-3-bromo-benzo-tr?fluoruro (OAKWOOD PRODUCTS, Inc ) y 1 5 equivalentes del ácido 4-c?ano-fenil-boronico (MATRIX SCIENTIFIC) La purificación con cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 4 1) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco ES-MS 2620 [M-H] , un solo pico a tR= 437 minutos (Sistema 1), Rf = 009 (Hexano/EtOAc, 4 1) Ejemplo 25: 2-{4-[5-(4-metoxi-fen¡l)-benzo-¡m¡dazol-1 -i II -feni I)- N-r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fen¡l1-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido {4-[5-(4-metox?-fen?l)-benzo-?m?dazol-1 -?l]-fen?l}-acet?co y la 4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -i l-meti I )-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 6139 [M + H] + , un solo pico a tR= 356 minutos (Sistema 1), Rf = 0 10 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 9 1) El material de partida se prepara como sigue Paso 25 1 Ácido {4-[5-(4-metox?-fen?l)-benzo-?m?dazol-1 -ill-fenil)-acético El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Paso 20 1 (Procedimiento B) pero utilizando el etil-éster del ácido {4-[5-(4- metox?-fen?l)-benzo-?m?dazol-1 -?l]-fen?l}-acét?co El compuesto del titulo ES-MS 3593 [M + H] + , un solo pico a tR= 360 minutos (Sistema 1), Rf = 026 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1) Paso 252 Etil-ester del ácido (4-[5-(4-metox?-fen?l)-benzo-?m?dazol-1-?ll-fen?l)-acet?co Una mezcla del etil-ester del ácido [4-(5-bromo-benzo-?m?dazol-1 -?l)-fen?l]-acét?co (0300 gramos, 084 mi moles), acido 4-metox?-fenil-boronico (0 152 gramos, 1 00 milimoles, 1 2 equivalentes), PdCI2(dppf) (18 miligramos, 0025 mi moles, 003 equivalentes), Na2C03 (solución 2M en H20, 1 7 mililitros, 334 mi moles, 4 equivalentes) en tolueno/EtOH (12 mililitros, 5 1, volumen/volumen) se agita y se pone a reflujo durante 2 horas Después de otra adición de acido boronico (0 100 gramos, 066 milimoles) en EtOH (1 mililitro), la mezcla de reacción se agita y se pone a reflujo durante 30 minutos, se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y H20, y se filtra a través de un cojín de Celite Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra al vacío La purificación con cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 31) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo ES-MS 387 1 [M + H] + , un solo pico a tR = 427 minutos (Sistema 1), Rf = 024 (Hexano/EtOAc, 3 1) Paso 253 Etil-éster del ácido [4-(5-bromo-benzo-?m?dazol-1 -iQ-fenil]-acético El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 1 2 pero utilizando el etil-ester del ácido [4-(2-am?no-4-bromo-fen?l-am?no)-fen?l]-acet?co El compuesto del título ES-MS 361 0 [M + 2] + , un solo pico a tR= 4 16 minutos (Sistema 1) Paso 254 Etil-éster del ácido [4-(2-am?no-4-bromo-fen?l-am?no)-fenill-acético Una suspensión del etil-éster del acido [4-(4-bromo-2-n?tro-fen?l-am?no)-fen?l]-acét?co (1 0 gramos, 264 milimoles) y Níquel de Raney (aproximadamente 0300 gramos) en EtOH (20 mililitros) se agita durante 25 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrogeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Cehte y se concentra La purificación con cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 73) del producto crudo proporciona el compuesto del titulo como un sólido color rosado pálido ES-MS 351 0 [M + 2] + , un solo pico a tR= 482 minutos (Sistema 1), Rf = 0 16 (Hexano/EtOAc, 73) Paso 255 Etil-éster del ácido [4-(4-bromo-2-n?tro-fen?l-am?no)-fen?l1-acético Una mezcla del 1 -bromo-4-fluoro-3-n?tro-benceno (MATRIX SCIENTIFIC) (107 gramos, 487 milimoles) y etil-ester del ácido 4-ammo-fenil-acetico (87 gramos, 487 milimoles) en NMP (50 mililitros) se agita durante 48 horas a 110°C La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y H20 Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra La purificación con cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 4 1) del producto crudo proporciona el compuesto del título como un aceite color naranja ES-MS 3809 [M + 2] + , un solo pico a tR= 575 minutos (Sistema 1), Rf = 027 (Hexano/EtOAc, 4 1) Eiemplo 26: N- r4-(3-dimetil -a mino-pro p-1 -i ni l)-3 -tri fluoro -meti l-fen i l1-2-(4-im id azo-r4,5-b1-pirid¡n-3-il-fen ¡I) -acetamida Se agrega anhídrido propil-fosfónico (al 50 por ciento en N,N-dimetil-formamida, 069 mililitros, 1 19 mi moles, 2 equivalentes) a una solución del acido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co (paso 7 1) (0 150 gramos, 059 milimoles), 4-(3-d?met?l-am?no-prop-1 -?n?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na (0 138 gramos, 057 milimoles, 095 equivalentes), 4-(d?met?l-am?no)-p?r?d?na (10 miligramos), y Et3N (082 mililitros, 593 milimoles, 10 equivalentes) en dimetil-formamida (20 mililitros), a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con EtOAc y se lava con H20 La capa acuosa se extrae con EtOAc La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra El residuo se purifica mediante MPLC de fase inversa (CH3CN/H20/TFA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco ES-MS 4779 [M + H]\ un solo pico a tR= 320 minutos (Sistema 1), R, = 006 (CH2CI2/NH3 (2N en MeOH, 955) El material de partida se prepara como sigue Paso 26 1 4-(3-d?met?l-am?no-prop-1-?n?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na Una mezcla de la d?met?l-[3-(4-n?tro-2-tr?fluoro-met?l-fen?l)-prop- 2-?n?l]-am?na (20 gramos, 74 milimoles), polvo de hierro (1 65 gramos, 294 milimoles, 4 equivalentes), AcOH (5 mililitros), H20 (10 mililitros), y EtOH (40 mililitros) se agita durante 30 minutos a 80°C La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se basifica mediante la adición de una solución acuosa 1M de NH3, y se filtra a través de Ce te El filtrado se concentra parcialmente y se extrae con EtOAc La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/NH3 (2N en MeOH, 955) para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café ES-MS 2430 [M + H] + , un solo pico a tR= 249 minutos (Sistema 1), Rf = 0 10 (CH2CI2/NH3 (2N en MeOH, 955) Paso 262 D?met?l-[3-(4-n?tro-2-tr?fluoro-met?l-fen?l)-prop-2-?n?p-am?na Se agregan en secuencia r-Bu3P (025 M en dioxano, 89 mililitros, 22 milimoles, 02 equivalentes), 3-d?met?l-am?no-1 -propino (FLUKA) (1 65 mililitros, 156 mihmoles, 1 4 equivalentes), e /-Pr2NH (20 mililitros, 144 milimoles, 1 3 equivalentes) a una mezcla de 5-n?tro-2-bromo-benzo-tr?fluoruro (ALDRICH) (3 gramos, 11 1 milimoles), Cul (0 148 gramos, 078 mi moles, 007 equivalentes), y Pd(PhCN)2CI2 (0427 gramos, 1 1 milimoles, 0 1 equivalentes) en dioxano (10 mililitros) La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a temperatura ambiente Entonces se agrega Pd(PhCN)2CI2 (0 100 gramos) Después de agitar durante 24 horas adicionales, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y H20, y se filtra a través de un cojín de Celite El filtrado se extrae con EtOAc La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra La purificación del material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/NH3 (2N en MeOH, 955) proporciona el compuesto del título como un aceite color café ES-MS 2730 [M + H]\ un solo pico a tR= 306 minutos (Sistema 1), R, = 0 13 (CH2CI2/NH3 (2N en MeOH, 955) Eiemplo 27: N-(5-terbutil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-2-(4- ¡midazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 7 1) y la 5-terbut?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l-am?na (véase J Med Chem 45, 2994-3008 (2002)) Compuesto del titulo ES-MS 4655 [M + H]J 1H RMN (CDCI3) 855 (d, J = 39 Hz, 1H), 838 (s, 1H), 824 (d, J = 82 Hz), 783 (d, J = 82 Hz, 2H), 752-748 (m, 1H), 745 (d, J = 82 Hz, 2H), 742-740 (m, 1H), 739 (s, 1H, NH), 7 16 (d, J = 82 Hz, 2H), 7 13 (d, J = 82 Hz, 2H), 666 (s, 1H), 381 (s, 2H), 2 13 (s, 3H), 1 36 (s, 9H) Eiemplo 28: N-(5-terbutil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo-r4,5-b1-piridin-3-¡l-fen¡l)-propionamida Una solución del acido (R/S-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-prop?on?co (paso 28 1) en 05 mililitros de dimetil-formamida se agrega a una solución de HATU (42 miligramos, 0 11 mi moles, 1 1 equivalentes) y Et3N (50 microlitros, 036 milimoles, 3 equivalentes) en 1 mililitro de dimetil-formamida, y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos Entonces se agrega una solución de la 5-terbut?l- 2-fen?l-2H-p?razol-3-?l-am?na (O 1 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro) La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y entonces se calienta a 60°C durante 3 horas Se agrega una porción adicional de HATU (42 miligramos, 011 mi moles, 1 1 equivalentes) y Et3N (50 micro tros, 036 mi moles, 3 equivalentes) en 1 mililitro de dimetil-formamida, y la mezcla se agita durante 18 horas a 35°C La mezcla de reacción se filtra, y entonces a través de un cartucho SPE de alúmina básica y se purifica mediante HPLC de preparación El compuesto del título ES-MS 46501 [M + H]+, tR= 46 minutos (Sistema 3) Paso 28 1 El metil-ester del acido R/S-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-prop?on?co se disuelve en metanol (2 mililitros) y se agrega LiOH 1M (1 mililitro) La mezcla se agita a 60°C durante 30 minutos El solvente se evapora y el residuo se acidifica a un pH de 4 y se extrae dos veces con EtOAc La capa orgánica se lava con salmuera y se seca con MgS04, se filtra, y se concentra El producto crudo se purifica mediante MPLC de fase inversa utilizando acetonitplo/agua Se obtiene el acido (R/S-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-propionico como un sólido incoloro Compuesto del titulo ES-MS 26824 [M + H] + , tR = 1 3 minutos (Sistema 2) Paso 282 Metil-éster del acido R/S-2-(4-?m?dazo-[4.5-b1-p?r?d?n-3-?l-feniQ-propiónico y metil-éster del ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-2-met?l-prop?on?co Una solución del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)- acético (paso 7 1) (1 gramo, 395 mi moles), KOH en polvo (900 miligramos, 138 mi moles) y yodo-metano (743 micro tros, 11 8 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas Se agrega una porción adicional de yodo-metano (743 micro tros, 11 8 milimoles) y se agita durante 2 horas La reacción se concentra al vacio, se absorbe en acetato de etilo, se lava con agua, y entonces se seca, se filtra, y se concentra Los productos crudos se purifican mediante MPLC utilizando EtOAc/Hexano (1/1) para dar el metil-éster del ácido R/S-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-prop?ón?co y el metil-éster del ácido 2-(4-?m?dazo- [4, 5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-2-met?l-pro piónico Metil-ester del ácido R/S-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-propiónico ES-MS 28232 [M-H] + , tR = 1 3 minutos (Sistema 2) Metil-éster del ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-2-metil-propiónico ES-MS 29628 [M + H]+, tR = 1 5 minutos (Sistema 2) Ejemplo 29: N -(5-terbu ti I -2-f enil -2H -pirazol -3-il )-2-(4-im idazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-isobutiramida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-2-met?l-prop?ón?co Compuesto del título ES-MS 47905 [M + H] + , tR = 49 minutos (Sistema 3) Paso 29 1 Acido 2-(4-?m?dazo-í4.5-b1-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-2-met?l-propionico El compuesto del título se prepara como en el paso 28 1 pero utilizando el metil-ester del ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-2-met?l-prop?ón?co Compuesto del título ES-MS 28238 [M + H]J tR = 1 5 minutos (Sistema 2) Eiemplo 30: (S/R.-N-(5-terbutil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-2-hidrox¡-2-(4-im¡dazo-r4,5-b1-p¡r¡din-3-¡l-fenil)-acetam¡da La N-(5-terbut?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l)-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-2-oxo-acetam?da (Ejemplo 31) (28 miligramos, 0059 mi moles) se disuelve en metanol (5 mililitros) y se agrega una solución de NaBH4 (92 miligramos, 023 milimoles) en agua (05 mililitros) La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 1 hora La reacción entonces se enfria a 0°C, y se agrega HCl 1N (025 mililitros) El crudo se absorbe con EtOAc y se lava con LiOH 1M y salmuera La capa orgánica se seca con MgS0 , se filtra, y se concentra para proporcionar la (S/R)-N-(5-terbut?l-2-p-tohl-2H-p?razol-3-?l)-2-h?drox?-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acetamida como un sólido incoloro Compuesto del titulo ES-MS 481 07 [M + H] + , tR = 1 6 minutos (Sistema 2) Eiemplo 31: N-(5-terbutil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-2-(4-imidazo-r4,5-bl-piridin-3-¡l-fen¡l)-2-oxo-acetamida Una solución del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-oxo-acético, HATU (104 miligramos, 027 mi moles, 1 1 equivalentes) y tpetil-amina (0 102 mililitros, 073 mihmoles) en dimetil-formamida (4 mililitros) se agita durante 5 minutos bajo N2 Entonces se agrega la 5-terbut?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l-am?na y, después de 2 horas, se agregan 1 2 equivalentes adicionales de HATU y, después de 2 horas más, se agregan 1 2 equivalentes adicionales de HATU Después de 4 horas, se remueve la dimetil-formamida y el residuo se absorbe en EtOAc y se lava con HCl 1N, NaOH 1N, y finalmente con salmuera La capa orgánica se seca con MgS0 , se filtra, y se concentra El residuo se purifica mediante MPLC en fase inversa con acetonitplo /agua, para dar la N-(5-terbut?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l)-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-2-oxo-acetam?da como un aceite color amarillo Compuesto del título 47905 [M + H] + , tR = 1 9 minutos (Sistema 2) Paso 31 1 Acido (4-?m?dazo-f4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-oxo-acet?co Una mezcla del etil-ester del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-oxo-acét?co (123 miligramos, 0417 milimoles) y LiOH 1 N (05 mililitros, 05 mihmoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos Entonces se agrega HCl 1M (500 microlitros) y el precipitado resultante se filtra Se obtiene el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-oxo-acét?co como un sólido gris Compuesto del título ES-MS= 26805 [M + H] + , tR = 08 minutos (Sistema 2) Paso 31 2 Etil-ester del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-oxo-acetico Una solución del etil-éster del ácido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l]-oxo-acét?co (195 miligramos, 0547 mihmoles) en orto-formato de tpetilo (5 mililitros) se calienta a 144°C durante 5 horas La mezcla de reacción se deja en el refrigerador durante la noche, y luego se pone a reflujo durante 5 horas adicionales El solvente se remueve y el producto se purifica mediante MPLC de fase inversa con acetonitplo/agua para proporcionar el etil-éster del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-oxo-acét?co ES-MS 296 10 [M + H] + , tR = 1 4 minutos (Sistema 2) Paso 31 3 Etil-éster del ácido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l1-oxo-acético Se agrega Pd/C al 10 por ciento (9 miligramos) a una solución del etil-éster del ácido [4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fenil]-oxo-acético (267 miligramos, 0847 mi moles) en etanol (2 mililitros) La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 5 horas bajo H2 La mezcla de reacción se filtra a través de Ce te, y el solvente se remueve al vacío para proporcionar el etil-éster del ácido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l]-oxo-acét?co como un solido amarillo Compuesto del título ES-MS 28610 [M + H] + , tR = 09 minutos (Sistema 2) Paso 31 4 Etil-éster del ácido [4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l1-oxo-acético Una mezcla del etil-éster del ácido (4-am?no-fen?l)-oxo-acet?co (347 miligramos, 1 8 mihmoles), 2-cloro-3-n?tro-p?r?d?na (294 miligramos, 1 8 milimoles) y HCl 4M en dioxano (045 mililitros, 1 8 mi moles) en etanol (4 mililitros), se pone a reflujo durante 14 horas Se agregan 045 mililitros adicionales de HCl 4M en dioxano, y la mezcla se pone a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtra Se obtiene el etil-éster del ácido [4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l]- oxo-acético como un sólido color naranja Compuesto del título ES-MS 31599 [M + H]+, tR = 1 7 minutos (Sistema 2) Paso 31 5 Etil-éster del ácido (4-am?no-fen?l)-oxo-acét?co Una mezcla del etil-éster del ácido (4-n?tro-fen?l)-oxo-acét?co (500 miligramos, 22 milimoles) y Pd/C al 10 por ciento (233 miligramos) en etanol (2 mililitros), se agita durante 11 horas bajo hidrógeno La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se concentra Se obtiene un sólido amarillo del etil-ester del ácido (4-am?no-fen?l)-oxo-acét?co Compuesto del título tR = 1 1 minutos (Sistema 2) Eiemplo 32: (5-terbutil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido (R/S)-5-imidazo-r4, 5- bl-piridin-3-i I -3 -oxo-indan-1 -carboxílico Se agregan HATU (467 miligramos, 012 milimoles) y tpetil-amina (295 microlitros, 021 mi moles) a una solución del ácido (R/S)-5-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-3-oxo-?ndan-1-carboxíl?co (30 miligramos, 0 1 milimoles) en dimetil-formamida (25 mililitros) La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 minutos, y entonces se agrega la 5-terbut?l-2-fen?l-2H-p?razol-3-?l-am?na (21 5 miligramos, 0 1 mi moles) Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, se remueve la dimetil-formamida al vacio El residuo se purifica mediante MPLC de fase inversa utilizando acetonitplo/agua como eluyente, y se obtiene la (5-terbut?l-2-fen?l-2H-p?razol-3-?l)-am?da del ácido 5-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-3-oxo-?ndan-1-carbox?l?co como un sólido blanco Compuesto del título ES-MS 491 00 [M + H]+, tR = 1 6 minutos (Sistema 2) Paso 32 1 Acido 5-?m?dazo-[4,5-b1-p?r?d?n-3-?l-3-oxo-?ndan-1 -carboxi co Una solución del etil-éster del ácido 5-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-3-oxo-?ndan-1-carboxíl?co (297 miligramos, 0924 milimoles) y LiOH 1N (1 mililitro, 1 milimoles) en tetrahidrofurano (1 7 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos Se remueve el tetrahidrofurano al vacío, el residuo se absorbe en EtOAC y se lava con LiOH 1N La capa acuosa se acidifica con HCl 1M y se extrae con EtOAc La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con MgS04, se filtra, y se concentra Se obtiene el acido (R/S)-5-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-3-oxo-?ndan-1 -carboxíhco como un sólido color cafe Compuesto del título 1H RMN (DMSO-d6) 90 (s, 1H), 85 (d, 1H), 84 (d, 1H), 83 (s, 1H), 82 (d, 1H) 79 (d, 1H), 74 (dd, 1H) 44 (m, 1H), 30 (m, 2H), tR =09 minutos (Sistema 2) Paso 32 2 Etil-éster del ácido (R/S)-5-?m?dazo-[4,5-bl-p?r?d?n-3-?l-3-oxo-?ndan-1-carboxíl?co Una solución del etil-éster del acido (R/S)-5-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-3-oxo-?ndan-1 -carboxí co (754 miligramos, 242 mihmoles) en orfo-formato de tpetilo (25 mililitros) se calienta a 145°C durante 30 minutos El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea eluyendo con Hexano/EtOAc Se obtiene el etil-éster del ácido (R/S)-5-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-3-oxo-?ndan-1-carboxíl?co como un sólido incoloro Compuesto del titulo H RMN (DMSO-d6) 90 (s, 1H), 85 (d 1H), 84 (d, 1H), 83 (s, 1H), 82 (d, 1H) 79 (d, 1H), 74 (dd, 1H) 45 (m, 1H), 42 (m, 2H), 3 O (m, 2H), 1 2 (t, 3H), tR = 1 2m?n (Sistema 2) Paso 32 3 Etil-éster del acido (R/S)-5-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-3-oxo-?ndan-1-carbox?l?co Se agrega Pd/C al 10 por ciento (298 miligramos) a una solución del etil-éster del ácido (R/S)-5-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-3-oxo-?ndan-1 -carboxilico (956 miligramos, 28 mi moles) en etanol (25 mililitros) La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas bajo H2l y entonces se filtra a través de Celite El solvente se remueve al vacio para proporcionar el etil-éster del acido (R/S)-5-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-3-oxo-?ndan-1-carboxíl?co como un sólido amarillo Compuesto del título tR = 09 minutos (Sistema 2) Paso 324 Etil-ester del acido (R/S)-5-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-3-oxo-?ndan-1-carbox?l?co Una mezcla de la 2-cloro-3-n?tro-p?r?d?na (1 48 gramos, 903 milimoles), etil-éster del ácido (R/S)-5-am?no-3-oxo-?ndan-1-carboxi co (1 98 gramos, 903 milimoles) y HCl 4M en dioxano (23 mililitros, 90 milimoles) en etanol (15 mililitros), se pone a reflujo durante 9 horas La mezcla de reacción se deja a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se agrega un equivalente adicional de HCl 4M en dioxano Después de 4 horas a reflujo, el solvente se evapora y la mezcla cruda se purifica mediante MPLC eluyendo con EtOAc/Hexano para dar el etil-éster del acido (R/S)-5-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-3-oxo-?ndan-1 -carboxíhco como un sólido rojo Compuesto del título ES-MS 342 19 [M + H]\ tR = 1 6 minutos (Sistema 2) Paso 32 5 Etil-éster del ácido (R/S)-5-am?no-3-oxo-?ndan-1-carboxíhco Se agrega en porciones el etil-éster del ácido (R/S)-5-n?tro-3-oxo-?ndan-1-carboxíl?co (3 gramos, 12 mi moles) (Gadient, Fulvio, Suess, Rudolf Indane carboxylic acids, Patente Alemana Número DE 2505447) durante 5 minutos a una suspensión agitada de cloruro de estaño (II) (139 gramos, 602 milimoles) en etanol (50 mililitros) a temperatura ambiente bajo nitrógeno La reacción se pone entonces a reflujo durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua helada, y el pH se ajusta a 9 con hidroxido de sodio 1M La mezcla se extrae con dietil-éter y entonces se lava con salmuera, se seca y se concentra al vacío, para dar el etil-éster del ácido (R/S)-5-am?no-3-oxo-?ndan-1 -carboxílico como un sólido amarillo claro Compuesto del título ES-MS 21996 [M + H] + , tR = 08 minutos (Sistema 2) Eiemplo 33: (5-terbutil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido (R/S)-5-imidazo-r4,5-b1 -piridin -3 -il-indan-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 31 pero utilizando el ácido 5-?m?dazo-[4,5-b]-ptr?d?n-3-?l-?ndan-1-carboxíl?co Compuesto del título ES-MS 491 38 [M + H]+, tR = 1 7 minutos (Sistema 2) Paso 33 1 Ácido 5-?m?dazo-[4,5-bl-p?r?d?n-3-?l-?ndan-1 -carboxílico Se agrega LiOH 1M (1 8 mililitros, 1 8 milimoles) a una solución del etil-ester del ácido (R/S)-5-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-?ndan-1-carboxi co (550 miligramos, 1 8 mi moles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) Se agrega EtOH (2 mililitros) y, después de 10 minutos, se agrega NaOH 1N (25 mililitros) La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 5 horas, y entonces se acidifica con HCl 1M Se agrega agua a la mezcla de reacción y el compuesto se extrae con EtOAc Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran para dar el ácido (R/S)-5-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-?ndan-1-carboxíl?co como un sólido blanco Compuesto del título ES-MS 28009 [M + H] + , tR = 1 0 minutos (Sistema 2) Paso 332 Etil-éster del acido (R/S)-5-?m?dazo-f4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-?ndan-1 -carboxi co El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 322 pero utilizando el etil-éster del ácido (R/S)-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-?ndan-1 -carboxílico Compuesto del titulo ES-MS 308 12 [M + H]\ tR = 1 3 minutos (Sistema 2) Paso 333 Etil-éster del ácido (R/S)-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-?ndan-1 -carboxilico El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 323 pero utilizando el etil-éster del ácido (R/S)-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-?ndan-1-carboxíl?co ES-MS 298 17 [M + H] + , tR = 1 0 minutos (Sistema 2) Paso 334 Etil-ester del ácido (R/S)-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-?ndan-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 324 pero utilizando el etil-éster del ácido (R/S)-5-am?no- ?ndan-1-carboxíl?co Compuesto del título ES-MS 328 14 [M + H] + , tR = 1 9 minutos (Sistema 2) Paso 335 Etil-éster del ácido (R/S)-5-am?no-?ndan-1 -carboxí co El etil-éster del ácido (R/S)-5-n?tro-3-oxo-?ndan-1 -carboxílico (10 gramos, 40 1 mi moles) (Gadient, Fulvio, Suess, Rudolf Indane carboxyhc acids, Patente Alemana Número DE 2505447) se disuelve en ácido acético (120 mililitros) y ácido perclórico (6 mililitros) Se agrega Pd/C al 10 por ciento (500 miligramos) y la mezcla se agita bajo 4 bar de hidrógeno durante 8 horas Después de la filtración a través de Celite, la solución se concentra y el residuo se basifica con hidróxido de amonio a 0°C La fase acuosa se lava con dietil-eter (2 veces) y se acidifica a un pH de 4 con HCl 6N El agua se remueve bajo presión reducida El residuo se absorbe en EtOH y el precipitado se filtra, y entonces el filtrado se concentra El residuo se absorbe en 120 mililitros de EtOH y se agregan 5 mililitros de ácido sulfúrico La mezcla se calienta a 80°C durante 4 horas La mezcla de reacción se absorbe con EtOAc y se lava con NaOH 1M (2 veces) y salmuera (1 vez) La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra, y se concentra El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano (100 por ciento) hasta DCM/MeOH (97525) Se obtiene el compuesto del título como un aceite color café Compuesto del título ES-MS 20608 [M + H] + , tR = 09 minutos (Sistema 2) Eiemplo 34: N-(5-terbutil-2-o-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo-r4,5-b1-pirid¡n-3-il-fenil)-acetam¡da El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el acido 2-(4-?m?dazo-[45-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-terbut?l-2-o-tol?l-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del titulo ES-MS 46507 [M + H] + , tR = 3 1 minutos (Sistema 3) Paso 34 1 5-terbut?l-2-o-tol?l-2H-p?razol-3-?l-am?na Una solución de clorhidrato de o-tohl-h id razina (03 mihmoles) en 05 mililitros de tolueno con 4,4-d?met?l-3-oxo-pentano-n?tr?lo (375 miligramos, 3 milimoles, 10 equivalentes) y Et3N (84 microlitros, 06 milimoles 2 equivalentes) se agita a 110°C durante la noche El solvente se evapora y el residuo se absorbe en EtOAC, y se lava con NaHC03 saturado y salmuera La capa orgánica se concentra entonces y el residuo se diluye en 1 mililitro de etanol y 1 mililitro de HCl 1M La mezcla se deja a temperatura ambiente durante 15 minutos y entonces se concentra La 5-terbut?l-2-o-tol?l-2H-p?razol-3-il-amina se utiliza cruda en la preparación del Ejemplo 34 Eiemplo 35: N-(5-terbutil-2-(2-et¡l-fen¡n-2H-p¡razol-3-il)-2-(4-imidazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el acido 2-(4-?m?dazo-[45-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-terbut?l-2-(2-et?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del titulo ES-MS 479 10 [M + H] + , tR = 33 minutos (Sistema 3) Paso 35 1 5-terbut?l-2-(2-et?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Paso 34 1 pero utilizando el clorhidrato de 2-et?l-fen?l-h?draz?na Eiemplo 36: N-(5-terbut¡l-2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2- (4-¡midazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-acetam¡da El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-terbut?l-2-(2-fluoro-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 46904 [M + H] + , tR = 30 minutos (Sistema 3) Paso 36 1 5-terbut?l-2-(2-fluoro-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 34 1 pero utilizando el clorhidrato de 2-fluoro-fen?l-h?draz?na Eiemplo 37: N -(5-terbu til -2-(2-cloro-f enil )-2 H-pirazol -3-il )-2-(4-imidazo-r4,5-bl-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-terbut?l-2-(2-cloro-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 48503 [M + H] + , tR = 308 minutos (Sistema 3) Paso 37 1 5-terbut?l-2-(2-cloro-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 34 1 pero utilizando el clorhidrato de 2-cloro-fen?l-h?draz?na Eiemplo 38: N -(5-terbu til -2-( 2-trif I uoro-meti I -fen i I )-2 H-pirazol - 3-il)-2-(4-imidazo-r415-bl-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l- fen?l)-acét?co y la 5-terbut?l-2-(2-tr?fluoro-met?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-amma Compuesto del título ES-MS 51905 [M + H] + , tR = 308 minutos (Sistema 3) Paso 38 1 5-terbut?l-2-(2-tr?fluoro-met?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 34 1 pero utilizando el clorhidrato de 2-tr?fluoro-met?l-fen?l-h?draz?na Eiemplo 39: N -(5-terb util -2 -(2-m etox i -fen i I )-2H -pirazol -3-il )-2- (4-imidazo-r4-5-b"l-p¡ridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-terbut?l-2-(2-metox?-fenil)-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 481 07 [M + H] + , tR = 302 minutos (Sistema 3) Paso 39 1 5-terbut?l-2-(2-metox?-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 34 1 pero utilizando el clorhidrato de 2-metox?-fen?l-h?draz?na Eiemplo 40: N -(5-terb util -2-( 2, 4-d i meti I -feni l)-2 H-pirazol -3-il )- 2-(4-imidazo-r4-5-bl-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el acido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-terbut?l-2-(2,4-d?met?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 479 11 [M + H] + , tR = 324 minutos (Sistema 3) Paso 40 1 5-terbut?l-2-(2,4-d?met?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 34 1 pero utilizando el clorhidrato de 2,4-d?met?l-fen?l-h?draz?na Eiemplo 41: N-(5-terbutil-2-(2,5-d¡fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)- 2-(4-imidazo-r4,5-b1-p¡r¡din-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-terbut?l-2-(2,5-d?fluoro-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-amina Compuesto del titulo ES-MS 48701 [M + H] + , tR = 310 minutos (Sistema 3) Paso 41 1 5-terbut?l-2-(2,5-d?fluoro-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Paso 34 1 pero utilizando el clorhidrato de 2,5-d?fluoro-fen?l-h?draz?na Ejemplo 42: N-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-¡midazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-met?l-2-fen?l-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del titulo ES-MS 40950 [M + H] + , tR = 1 21 minutos (Sistema 3) Ejemplo 43: N-(5-cicloprop¡l-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo-r4,5-b1-p¡rid¡n-3-il-fen¡l)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-c?cloprop?l-2-fen?l-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 43550 [M + H] + , tR = 1 34 minutos (Sistema 3) Eiemplo 44: N-(5-terbutil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo- T4, 5- bl-piridin-3-il -fe nil) -acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-terbut?l-2-fen?l-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 451 55 [M + H] + , tR = 1 55 minutos (Sistema 3) Eiemplo 45: N-(5-terbutil-2-(4-morfol¡n-4-il-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo-r4, 5- bl-piridin-3-il -fe nil) -acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co y la 5-terbut?l-2-(4-morfol?n-4-?l-met?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 55009 [M-H] + , RT= 269 minutos (HPLC Sistema 3) Paso 45 1 Acido 4-(5-am?no-3-terbut?l-p?razol-1 -?l)-benzo?co A una suspensión de 24 gramos (16 mihmoles) del acido 4-hidrazino-benzoico en 12 mililitros de tolueno, se le agregan 20 gramos de pivaloil-acetonitplo a temperatura ambiente La suspensión se calienta y se mantiene bajo reflujo durante 12 horas Después de terminar, la mezcla de reacción resultante se deja enfriar a temperatura ambiente El producto precipitado se aisla mediante filtración, se lava con tolueno frío y se seca bajo un alto vacio [M + 1]+ = 260 Paso 452 5-[4-(5-am?no-3-terbut?l-p?razol-1 -?l)-fen ill-morfo h n-4-?l-metanona A una solución de 515 miligramos (1 98 mi moles) del ácido 4-(5-am?no-3-terbut?l-p?razol-1 -?l)-benzo?co y 259 microlitros (298 milimoles) de morfolina en 8 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 495 miligramos (258 milimoles) de EDC a temperatura ambiente La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas Después de terminar, la mezcla de reacción resultante se concentra y el residuo se absorbe en CH2CI2, se lava con salmuera (2 veces), se seca y se concentra El producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (S?02, CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH) para dar el compuesto del título como un polvo grisáceo MS [M + 1]+ = 329 Paso 453 5-terbut?l-2-(4-morfol?n-4-?l-met?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-amina A una solución de 490 miligramos de la 5-[4-(5-am?no-3-terbut?l-p?razol-1-?l)-fen?l]-morfol?n-4-?l-metanona (1 49 milimoles) en 13 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 3 mililitros (298 mi moles) de borano (solución 1M en tetrahidrofurano) a temperatura ambiente La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, se concentra, se absorbe en metanol, y se concentra nuevamente (3 veces) El producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (S?02, CH2CI2/ MeOH, gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH) para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo 1H-RMN (CDCI3) 750 (d, J = 72 Hz, 2H), 740 (d, J = 72 Hz, 2H), 552 (s, 1H), 373-370 (m, 5H), 351 (s, 2H), 247-244 (m, 3H), 1 32 (s, 9H) Eiemplo 46: N-(5-terbutil-2-(4-dimetil-amino-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-2-(4-imidazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co y la 5-terbut?l-2-(4-d?met?l-am?no-met?l-fen?l)-2H-p?razol- 3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 50649 [M-H] + , RT= 1 30 minutos (HPLC Sistema 3) Paso 46 1 5-terbut?l-2-(4-d?met?l-am?no-met?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-amina El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el Ejemplo 45 (pasos 1-3) mediante el reemplazo de morfolina con dimetil-amina (solución al 33 por ciento en peso en EtOH) en el paso 2 ES-MS 2732 [M + H]+ ?-RMN (CDCI3) 750 (d, 2H), 738 (d, 2H), 551 (s, 1H), 372 (bs, 2 horas, NH), 344 (s, 2H), 225 (s, 6H), 1 32 (s, 9H) Eiemplo 47: N-r5-terbutil-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-2H-pirazol-3-ill-2-(4-imidazo-r4,5-bl-pirid¡n-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 5-terbut?l-2-(3-morfol?n-4-?l-met?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 55041 [M-H] + , RT= 1 40 minutos (HPLC Sistema 3) Paso 47 1 5-terbut?l-2-(3-morfol?n-4-?l-met?l-fenil)-2H-p?razol-3-?l-amina El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 45 (pasos 1-3) mediante el reemplazo del ácido 4-h?draz?no-benzo?co con el acido 3-h?draz?no-benzo?co en el paso 1 ES-MS 2152 [M + H] + , H-RMN (CDCI3) 739 (s, 1H), 721-717 (m, 2H), 721 (d, 1H), 557 (s, 1H), 378-374 (m, 6H), 354 (s, 2H), 231-225 (m 4H), 1 32 (s, 9H) Eiemplo 48: N-(5-terbutil-2-r4-(4-metil-p¡peraz¡n-1 -il-metil)-feni I )-2 H-pirazol -3-il)-2-(4-im idazo-r4,5-b1-pirid¡n-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co y la 5-terbut?l-2-[4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -i l-meti I )-f e n ?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del título ES-MS 563 10 [M + H] + , tR = 266 minutos (Sistema 3) Paso 48 1 5-terbut?l-2-[4-(4-met?l-piperaz?n-1-?l-met?l)-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 45 (pasos 1-3) mediante el reemplazo de morfolina con n-metil-piperazina en el paso 2 ES-MS 2382 [M + H] + , 1H-RMN (DMSO-d6) 759 (d, 2H), 738 (d, 2H), 540 (s, 1H), 5 18 (bs, 2 horas, NH), 342 (s, 2H), 242-222 (m, 8H), 2 15 (s, 3H), 1 32 (s, 9H) Eiemplo 49: N-(5-terbutil-2-r3-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil)-2H-p¡razol-3-il)-2-(4-im¡dazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 28 pero utilizando el ácido 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co y la 5-terbut?l-2-[3-(4-met?l-p?peraz?n-1 -il-meti I )-fen 11 )- 2H-p?razol-3-?l-am?na Compuesto del titulo ES-MS 563 12 [M + H] + , tR = 267 minutos (Sistema 3) Paso 49 1 5-terbut?l-2-[4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-fen?l)-2H-p?razol-3-?l-am?na El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el Ejemplo 45 (pasos 1-3) mediante el reemplazo del acido 4-h?draz?no-benzo?co con el acido 3-h?draz?no-benzo?co en el paso 1, y morfohna con N-metil-piperazina en el paso 2 ES-MS 2382 [M + H] + , H-RMN (CDCI3) 745 (s, 1H), 742 (dd, 1H), 700 (d, 1H), 678 (d, 1H), 525 (s, 1H), 358 (s, 2H), 262-258 (m, 4H), 2 57-239 (m, 4H), 224 (s, 3H), 1 32 (s, 9H) Eiemplo 50: N-f4-( 4 -e til-pipe razin-1-M)-fen¡p-2-(4-¡midazo-r4, 5-b1-pir?din-3-il-fen?l)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando la 4-(4-et?l-p?peraz?n-1 -?l)-a mhna Compuesto del titulo ES-MS 441 1 [M + H] + , tR= 2 57 minutos (Sistema 1 ) Paso 50 1 4-(4-et?l-p?peraz?n-1-?l)-an?l?na Una suspensión de la 1 -et?l-4-(4-n?tro-fen?l)-p?peraz?na (62 gramos 2635 milimoles) y Níquel de Raney (2 gramos) en metanol (120 mililitros) se agita durante 7 horas a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite y se concentra para proporcionar el compuesto del titulo como un solido color violeta ESI-MS 206 1 [MH]+, TLC R, = 0 15 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1) Paso 502 1 -et?l-4-(4-n?tro-fen?l)-p?peraz?na Una mezcla de 1 -bromo-4-n?tro-benceno (6 gramos, 297 mi moles) y 1 -etil-piperazina (76 mililitros, 594 milimoles, 2 equivalentes) se calienta a 80°C durante 15 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y DCM/MeOH, 9 1 La capa acuosa se separa y se extrae con CH2CI2/MeOH, 9 1 La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 9 1) proporciona el compuesto del titulo como un solido amarillo ESI-MS 2360 [MH] + , tR= 2 35 minutos (Sistema 1), TLC R, = 050 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 9 1) Eiemplo 51: 2-(4-¡midazo-r4,5-bl-piridin-3-il-fenil)-N-r4-(4-isopropil-piperazin-1 -i I -meti I )-fen i II -acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando la 4-(4-?soprop?l-p?peraz?n-1 -il-meti l)-fen?l-amma Compuesto del titulo ES-MS 469 1 [M + H] + , tR= 227 minutos (Sistema 1 ) Paso 51 1 4-(4-?soprop?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-fen?l-am?na Una suspensión de 1 -?soprop?l-4-(4-n?tro-benc?l)-p?peraz?na (57 gramos 21 65 milimoles) y Níquel de Raney (2 gramos) en metanol (100 mililitros) se agita durante 6 horas a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Ce te y se concentra para proporcionar 63 gramos del compuesto del titulo como un sólido blanco ESI-MS 234 1 [M + H]+, tR= 095 minutos (Sistema 1) Paso 51 2 1 -?soprop?l-4-(4-n?tro-benc?l)-p?peraz?na Una mezcla de cloruro de 4-n?tro-benc?lo (4 1 gramos, 2390 mi moles), N-isopropil-piperazma (36 gramos, 2867 milimoles, 1 2 equivalentes), carbonato de potasio (65 gramos, 4779 2 equivalentes), y acetona (82 mililitros) se agita durante 16 horas a reflujo La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente se filtra, y se concentra La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH + NH- al 1 por ciento, 9 1) proporciona 62 gramos del compuesto del titulo como un solido amarillo ESI-MS 264 1 [M + H] + , tR= 1 73 minutos (Sistema 1), TLC Rf = 034 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1 ) Eiemplo 52: N-r3-(4-etil-piperazin-1 -il-meti l)-feni M-2-(4-imidazo-f4,5-b1-piridin-3-il-fen¡l)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando la 4-(4-et?l-p?peraz?n-1 -?l-met?l)-fen?l-am?na (descrita en la Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del titulo ES-MS 469 1 [M + H]J tR= 2 31 minutos (Sistema 1 ) Paso 52 1 3-(4-et?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-fen?l-am?na El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Paso 51 1 pero utilizando la 1 -et?l-4-(3-n?tro-benc?l)-p?peraz?na Compuesto del titulo ES-MS 220 1 [M + H] + , tR= 098 minutos (Sistema 1 ) Paso 522 1 -et?l-4-(3-n?tro-benc?l)-p?peraz?na El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 51 2 pero utilizando N-etil-piperazma Compuesto del título ES-MS 250 1 [M + H] + , tR= 1 49 minutos (Sistema 1), TLC R, = 034 (CH2CI2/MeOH + NH3acu0S0 al 1 por ciento, 9 1) Ejemplo 53: N-(4-fluoro-3-trifluoro-metíl-fenil)-2-(4-imidazo-r4,5-b1-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando la 4-fluoro-3-(tr?fluoro-met?l)-an?l?na Compuesto del titulo ES-MS 4150 [M + H] + , tR= 426 minutos (Sistema 1 ) Eiemplo 54: 2-(4-¡midazo-r4,5-b1-pir¡din-3-il-fen¡l)-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando la 3-(tr?fluoro-met?l)-an?l?na Compuesto del titulo ES-MS 3970 [M + H] + , tR= 4 19 minutos (Sistema 1 ) Eiemplo 55: N-(4-dimetil-amino-metil-3-trifluoro-metil-fen¡l)-2- (4-imidazo-r4,5-bl-piridin-3-il-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando la 4-d?met?l-amino-met?l-3-tr?fluoro-met?l-fenil-amina (que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2005/051366) El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 955) Compuesto del título ES-MS 4540 [M + H]\ tR= 291 minutos (Sistema 1), TLC R, = 020 (CH2CI2/MeOH + NH3acuoso al 1 por ciento, 973) Ejemplo 56: 2-(2,6-dicloro-4-im¡dazo-r4,5-b1-pirid¡n-3-il-fenil)- N-[4-(4-¡SOpropil-p¡perazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fen¡n-acetamida El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el ácido (2,6-d?cloro-4-?m?dazo-[45-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co y la 4-(4-?soprop?l-p?peraz?n-1 -i l-meti I )-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 6049 / 6069 [M + H] + , tR = 389 minutos (Sistema 1), Rf = 023 (CH2CI2/(2N NH3 in MeOH), 955) Paso 56 1 Acido (2,6-d?cloro-4-?m?dazo-[4,5-b1-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acético El compuesto del título se prepara como se describe en el Paso 201 (Procedimiento B) pero utilizando el metil-éster del acido (2,6-d?cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?pd?n-3-?l-fen?l)-acét?co Compuesto del título ES-MS 3220 / 3240 [M + H] + , tR= 361 minutos (Sistema 1) Paso 562 Metil-éster del ácido (2,6-d?cloro-4-?m?dazo-r4,5-b1-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co Una mezcla del metil-éster del ácido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-2,6-d?cloro-fen?l]-acét?co (45 gramos, 138 milimoles) y orro-formato de tpetilo (60 mililitros, 361 mi moles, 26 equivalentes) se agita durante 135 horas a reflujo La mezcla resultante se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido oscuro ES-MS 3360 / 3380 [M + H]\ tR= 458 minutos (Sistema 1), Rf = 028 (Hexano/EtOAc, 1 1) Paso 563 Metil-éster del ácido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-2,6-dicloro-fenill-acético Una suspensión del metil-éster del ácido [2,6-d?cloro-4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l]-acét?co (5 gramos, 140 milimoles) y Níquel de Raney (aproximadamente 1 gramo) en metanol (100 mililitros) se agita durante 20 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un solido gris ES-MS 3260 / 3280 [M + H] + , tR= 309 minutos (Sistema 1), TLC Rf = 042 (CH2CI2/MeOH, 955) Paso 564 Metil-éster del ácido [2,6-d?cloro-4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l1-acét?co Una mezcla de la 2-cloro-3-n?tro-p?r?d?na (50 gramos, 31 4 milimoles), metil-éster del ácido (4-am?no-2,6-d?cloro-fen?l)-acét?co (78 gramos, 333 milimoles), y una solución 4N de HCl en dioxano (12 mililitros, 480 mihmoles, 29 equivalentes) en metanol/dioxano (60 mililitros, 1 1, volumen/volumen) se agita durante 465 horas a 100°C La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 4 1), seguida por la trituración en dietil-éter, proporciona el compuesto del título ES-MS 3559 / 3579 [M + H]\ tR= 533 minutos (Sistema 1), R, = 025 (Hexano/EtOAc, 4 1) Paso 565 Metil-éster del ácido (4-am?no-2,6-d?cloro-fen?l)-acét?co Una suspensión del metil-éster del ácido (2,6-d?cloro-4-n?tro-fen?l)-acét?co (127 gramos, 4713 milimoles) y Níquel de Raney (3 gramos) en metanol (500 mililitros), se agita durante 35 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojin de Ce te y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo ESI-MS 2320 / 2340 [M-H]", tR= 3 11 minutos (Sistema 2) Paso 566 Metil-éster del ácido (2,6-d?cloro-4-n?tro-fen?l)-acét?co Se agrega por goteo ácido sulfúrico concentrado (2 mililitros, 3733 milimoles, 073 equivalentes) a una solución del ácido (2,6-d?cloro-4-n?tro-fen?l)-acét?co (Patente Europea Número EP 87218) (142 gramos, 51 1 mi moles) en metanol (500 mililitros) La solución color café resultante se agita durante 6 horas a reflujo La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío El residuo se disuelve en EtOAc (400 mililitros) y un poco de agua, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 2 1 ? 1 1) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo ES-MS 262 1 / 264 1 [M + H] + , tR= 378 minutos (Sistema 2), R, = 040 (Hexano/EtOAc, 2 1) Eiemplo 57: 2-(2,6-dicloro-4-imidazo-r4,5-bl-piridin-3-¡l-fenil)- N- [4 -(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3 -tri fluoro -metil -fe n i II -acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el ácido (2,6-d?cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 56 1) y la 4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -il-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na (Publicación Internacional Numero WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5768 / 5789 [M + H] + , tR= 372 minutos (Sistema 1), Rf = 0 17 (CH2CI2/(NH3 2N en MeOH), 955) Eiemplo 58: 2-(2,6-d¡cloro-4-imidazo-r4,5-b1-piridin-3-¡l-fenil)- N-(3-trifluoro-metil-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el acido (2,6-d?cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acét?co (paso 56 1) y la 3-(tr?fluoro-met?l)-an?l?na Compuesto del título ES-MS 4629 / 4649 [M-H]", tR= 508 minutos (Sistema 1), Rf = 037 (CH2CI2/(2N NH3 m MeOH), 955) Ejemplo 59: 2-(2,6-d¡cloro-4-¡midazo-r4,5-b1-pirid¡n-3-¡l-fen¡l)- N-(4-diet¡l-amino-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el acido (2,6-d?cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acet?co (paso 56 1) y la 4-d?et?l-am?no-met?l-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (que se da a conocer en la Publicación Internacional Numero WO2005/051366) Compuesto del titulo ES-MS 5499 / 551 9 [M + H] + , tR= 393 minutos (Sistema 1), Rf = 028 (CH2CI2/MeOH, 955 + NH3acu0S0 al 0 1 por ciento) Ejemplo 60: N-(4-dietil-amino-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2- (4-imidazo-f4,5-b1-piridin-3-il-2-metil-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acét?co y la 4-d?et?l-am?no-met?l-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-amina (que se da a conocer en la Publicación Internacional Numero WO2005/051366) Compuesto del título ES-MS 4960 [M + H]\ tR = 331 minutos (Sistema 1), R, = 043 (CH2CI2/MeOH, 955 + NH3acu0S0 al 0 1 por ciento) Paso 60 1 Ácido (4-?m?dazo-[4,5-b1-p?r?d?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acét?co El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Paso 20 1 (Procedimiento B) pero utilizando el metil-éster del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?pd?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acét?co Compuesto del título ES-MS 268 1 [M + H] + , tR= 259 minutos (Sistema 1) Paso 602 Metil-ester del ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acet?co Una mezcla del metil-éster del ácido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-2-met?l-fen?l]-acet?co (1 92 gramos, 708 mi moles) y orto-formato de tpetilo (30 mililitros, 181 mi moles, 26 equivalentes) se agita durante 3 horas a 150°C La mezcla resultante se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título ES-MS 282 1 [M + H] + , tR= 339 minutos (Sistema 1) Paso 603 Metil-ester del acido [4-(3-am?no-p?r?d?n-2-?l-am?no)-2- metil-fenill-acetico Una suspensión del metil-éster del ácido [2-met?l-4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fen?l]-acet?co (22 gramos, 730 mi moles) y Níquel de Raney (aproximadamente 220 miligramos) en metanol (50 mililitros) se agita durante 65 horas a temperatura ambiente, bajo una atmosfera de hidrógeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Ce te y se concentra para proporcionar el compuesto del título ES-MS 272 1 [M + H] + , tR= 2 53 minutos (Sistema 1) Paso 604 Metil-ester del acido f2-met?l-4-(3-n?tro-p?r?d?n-2-?l-am?no)-fenill-acetico Una mezcla de la 2-cloro-3-n?tro-p?r?d?na (1 5 gramos, 946 mi moles), metil-ester del acido (4-am?no-2-met?l-fen?l)-acét?co (339 gramos 189 mihmoles, 2 equivalentes), y una solución 4N de HCl en dioxano (69 mililitros, 280 milimoles, 29 equivalentes) en metanol/dioxano (30 mililitros, 1 1, volumen/volumen) se agita durante 54 horas a 100°C La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 1 0 ? 982) proporciona el compuesto del título ES-MS 302 1 [M + H]\ tR= 479 minutos (Sistema 1), R, = 043 (CH2CI2) Ejemplo 61 : 2-(4-¡midazo-r4.5-b1-pirid¡n-3-¡l-2-metil-fen¡l)-N-r4- (4-met¡l-p¡perazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fen¡n-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acét?co (paso 60 1) y la 4-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l-met?l)-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 5230 [M + H] + , tR= 3 11 minutos (Sistema 1), R, = 0 18 (CH2CI2/MeOH, 955 + NH3acuoso al 01 por ciento) Eiemplo 62: 2-(4-¡midazo-r4,5-b1-pir¡din-3-¡l-2-metil-fenil)-N-r4- (4-e til-pipe razin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fen¡ll-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acét?co (paso 60 1) y la 4-(4-et?l-p?peraz?n-1 - 1 l-meti I )-3-tpfluoro-metil-fenil-amina (que se da a conocer en la Publicación Internacional Numero WO 03/099771) Compuesto del titulo ES-MS 5370 [M + H]+, tR= 3 18 minutos (Sistema 1), R, = 0 16 (CH2CI2/MeOH, 955 + NH3acuoso al 0 1 por ciento) Eiemplo 63: 2-(4-imidazo-r4.5-b1-pir¡din-3-il-2-metil-fenil)-N-(4-pirrolidin-1 -il-metil-3-trifluoro-metil-fen¡l)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?pd?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acét?co (paso 60 1) y la 4-p? rrohd i n-1 -?l-met?l-3-tr?fluoro-metil-fenil-amina (que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2005/051366) Compuesto del título ES-MS 4942 [M + H] + , tR= 323 minutos (Sistema 1), R, = 0 15 (CH2CI2/MeOH, 955 + NH3acu0S0 al 0 1 por ciento) Eiemplo 64: 2-(4-¡midazo-r4,5-b1-piridin-3-íl-2-metil-fen¡l)-N-(3-trifluoro-metil-feniD-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acét?co (paso 60 1) y la 3-(tr?fluoro-met?l)-an?l?na Compuesto del titulo ES-MS 411 1 [M + H] + , tR= 4 19 minutos (Sistema 1), R, = 028 (CH2CI2/MeOH, 955 + NH3acu0S0 al 0 1 por ciento) Eiemplo 65: N-(4-dimetil-am¡no-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2- (4-imidazo-r4,5-b1-pirídin-3-¡l-2-metil-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acét?co (paso 60 1) y la 4-d?met?l-am?no-met?l-3-tr?fluoro-metil-fenil-amina (que se da a conocer en la Publicación Internacional Numero WO2005/051366) Compuesto del título ES-MS 4682 [M + H] + , tR= 297 minutos (Sistema 1), Rf = 037 (CH2CI2/MeOH, 9 1 + NH3acu0S0 al 01 por ciento) Eiemplo 66: 2-(4-imidazo-r4,5-b1-p¡ridin-3-il-2-metil-fenil)-N-r4- (4-¡soprop¡l-piperazin-1-M-metil)-3 -tri fluoro -metil -fenill-aceta mida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7 pero utilizando el ácido (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-2-met?l-fen?l)-acét?co (paso 60 1) y la 4-(4-?soprop?l-p?peraz?n-1 -il-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na (que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del titulo ES-MS 551 3 [M + H] + , tR= 323 minutos (Sistema 1), R, = 028 (CH2CI2/MeOH, 9 1 + NH3acu0S0 al 0 1 por ciento) Eiemplo 67: 2-(4-benzo-imidazol-1 -il-fenil)-N-r4-(4-etil-piperazin-1 -¡l-metil)-3-trifluoro-metil-fen¡p-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 20 pero utilizando la 4-(4-et?l-p?peraz?n-1 -?l-met?l)-3-tr?fluoro-metil-fenil-amina (que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del titulo ES-MS 5220 [M + H] + , tR= 3 18 minutos (Sistema 1), Rf = 031 (CH2CI2/MeOH, 9 1 + NH3acuoso al 0 1 por ciento) Ejemplo 68: 2-(4-benzo-imidazol-1-il -fe nil)-N-(3 -tri luoro -meti I -feniD-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 20 pero utilizando la 3-(tr?fluoro-met?l)-an?l?na Compuesto del título ES-MS 396 1 [M + H] + , tR= 398 minutos (Sistema 1), Rf = 051 (CH2CI2/MeOH, 9 1 + NH3acu0S0 al 0 1 por ciento) Eiemplo 69: N- r4-(4-isopropil-piperazin-1-il-metil)-3 -trifluoro -metil-fenill-2-(4-purin-9-¡l-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 pero utilizando el ácido (4-pur?n-9-?l-fen?l)-acét?co y la 4-(4-?soprop?l-p?peraz?n-1 -?l-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l-am?na ( ue se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/099771) Compuesto del título ES-MS 538 1 [M + H]\ tR= 293 minutos (Sistema 1), R, = 0 12 (CH2CI2/MeOH/ NH3acu0S0, 945 1) Paso 69 1 Ácido (4-Pur?n-9-?l-fen?l)-acét?co Una mezcla del etil-éster del ácido [4-(6-cloro-pur?n-9-?l)-fen?l]- acético (182 miligramos, 060 milimoles) y Pd/C (10 por ciento) en metanol conteniendo amoníaco al 5 por ciento (15 mililitros) se agita durante 22 horas a temperatura ambiente y bajo hidrógeno (2 bar) La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Ce te y se concentra El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 955), seguida por la trituración en Et20 para proporcionar una mezcla de metil- y etil-éster del ácido (4-pur?n-9-?l-fen?l)-acet?co Esta mezcla se trata con una solución acuosa 2N de LiOH (05 mililitros), y tetrahidrofurano (1 mililitro) durante 3 horas a 50°C La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y entonces se acidifica mediante la adición de una solución acuosa de HCl 05N El precipitado resultante se recolecta mediante filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco ES-MS 2551 [M + H]+, tR= 1 93 minutos (Sistema 1 ) Paso 692 Etil-ester del ácido [4-(6-cloro-pur?n-9-?l)-fen?l1-acét?co Una mezcla del etil-éster del ácido [4-(5-am?no-6-cloro-p?r?m?d?n-4-?l-am?no)-fen?l]-acet?co (0 178 gramos, 058 mihmoles) y orfo-formato de tpetilo (4 mililitros, 233 mi moles, 40 equivalentes) se agita durante 1 hora a reflujo La mezcla resultante se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del titulo como un solido rojo ES-MS 3170 [M + H] + , tR= 406 minutos (Sistema 1) Paso 693 Etil-éster del ácido [4-(5-am?no-6-cloro-p?r?m?d?n-4-?l-am?no)-fen?l1-acét?co Una mezcla del etil-éster del ácido [4-(6-cloro-5-n?tro-p?r?m?d?n-4-?l-am?no)-fen?l]-acét?co (0400 gramos, 1 19 mi moles) y Níquel de Raney (aproximadamente 0 100 gramos) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se agita durante 205 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Ce te y se concentra La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 7030) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo ES-MS 307 1 [M + H] + , un solo pico a tR= 381 minutos (Sistema 1), Rf = 006 (Hexano/EtOAc, 7030) Paso 694 Etil-éster del ácido [4-(6-cloro-5-n?tro-p?r?m?d?n-4-?l-am?no)-fen?l1-acét?co Se agrega el etil-éster del ácido 4-am?no-fen?l-acét?co (093 gramos, 52 mi moles) a una solución de 4,6-d?cloro-5-n?tro-pipmidina (2 gramos, 104 mi moles, 2 equivalentes) La mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y se agrega el etil-éster del ácido 4-am?no-fen?l-acét?co (047 gramos, 26 mi moles, 05 equivalentes) La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos y se filtra El filtrado se concentra El residuo se disuelve en EtOAc y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio Las capas se separan La fase acuosa se extrae con EtOAc La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 4 1) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo ES-MS 3350/3370 [M-H] , un solo pico a tR= 473 minutos (Sistema 1), Rf = 022 (Hexano/EtOAc, 4 1) Eiemplo 70: Mediante la selección de los materiales de partida adecuados, y aplicando los procesos descritos en los Ejemplos 1 a 69, se pueden preparar los siguientes compuestos de la Fórmula l(A) (R3, R9 y R10 representan hidrógeno en todos los casos) Ejemplo 71 : Mediante la selección de los materiales de partida adecuados, y aplicando los procesos descritos en los Ejemplos 1 a 69, se pueden preparar los siguientes compuestos de la Fórmula l(A) (R3, R9 y R10 representan hidrógeno en todos los casos).

Ejemplo 72: Mediante la selección de los materiales de partida adecuados, y aplicando los procesos descritos en los Ejemplos 1 a 69, se pueden preparar los siguientes compuestos de la Fórmula l(A) (R3, R9 y R10 representan hidrógeno en todos los casos).

Eiemplo 73: Mediante la selección de los materiales de partida adecuados y aplicando los procesos descritos en los Ejemplos 1 a 69, se pueden preparar los siguientes compuestos de la Formula l(A) (R3, R9 y R10 representan hidrogeno en todos los casos) (IA) Eiemplo 74: Tabletas que comprenden un compuesto de los Eiemplos Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 70 se preparan con la siguiente composición, siguiendo procedimientos convencionales Composición Ingrediente activo 100 mg lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación El ingrediente activo se mezcla con los materiales portadores y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO) Avicel es celulosa microcpstalina (FMC, Filadelfia, EUA) PVPPXL es polivinil-polipirrohdona, reticulada (BASF, Alemania) Aerosil es dióxido de silicio (Degussa, Alemania) Eiemplo 75: Cápsulas Se preparan cápsulas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 70, de la siguiente composición, de acuerdo con los procedimientos convencionales: Composición Ingrediente activo 100 mg Avicel 200 mg PVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg estearato de magnesio 1.5 mg 318.5 mg La fabricación se hace mezclando los componentes y rellenándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 esta ausente si Z es nitrógeno o, si Z es C (carbono), es hidrógeno, a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, X es N (nitrógeno) o CH (carbono sustituido por hidrógeno), Y es CH o N, Z es C o N, y Q es una fracción de la Fórmula (A) (A) en donde R4 es hidrogeno, halógeno, amino insustituido o sustituido a rilo insustituido o sustituido, heterocic lo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, cicloalquilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alquinilo insustituido o sustituido R5 es hidrogeno, alquilo insustituido o sustituido, amino insustituido o sustituido, aplo insustituido o sustituido o heterocic lo insustituido o sustituido, y R6 es hidrogeno, cicloalquilo insustituido o sustituido o alquilo insustituido o (de preferencia) sustituido, o una fracción de la Formula (B) en donde R7 es a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloalquilo, en donde el asterisco * en las fórmulas (A) y (B) marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida en la formula I, y (a) cada uno de R9 y R10, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (b) R9 y R10 representan juntos oxo, o R1 y R9 forman juntos un grupo -C(0)-CH2- o -CH2-CH2-, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R10 representa hidrógeno, o una sal del mismo 2 Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 esta ausente si Z es nitrógeno o, si Z es C (carbono), es hidrógeno, aplo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, R9 y R10 representan ambos hidrógeno, y X es N (nitrógeno) o CH (carbono sustituido por hidrogeno), Y es CH o N, Z es C o N, Q es una fracción de la Fórmula (A) en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, aplo insustituido o sustituido, heterocic lo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, cicloalquilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alquinilo insustituido o sustituido, R5 es hidrógeno, aplo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R6 es cicloalquilo insustituido o sustituido o alquilo insustituido o (de preferencia) sustituido, o una fracción de la Fórmula (B) en donde R7 es a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloalquilo, en donde el asterisco * en las fórmulas (A) y (B) marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida en la fórmula I, o una sal del mismo 3 Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2 en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 está ausente si Z es nitrógeno o, si Z es C (carbono), es hidrogeno o a rilo insustituido o sustituido, R9 y R10 representan ambos hidrógeno, X es N o CH, Y es CH, Z es C o N, Q es una fracción de la Fórmula (A), en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido o alquinilo insustituido o sustituido, R5 es hidrógeno o a rilo insustituido o sustituido, y R6 es alquilo insustituido o de preferencia sustituido, o una fracción de la Fórmula (B), en donde R7 es a rilo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo, o una sal del mismo 4 Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde, hasta donde se menciona en cualquiera de las reivindicaciones mencionadas o en la presente reivindicación, en donde el término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4, átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o de cadena recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal, halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, en a rilo insustituido o sustituido, a rilo es de preferencia un sistema carbocic co insaturado de no más de 20 átomos de carbono, en especial no más de 16 átomos de carbono, es de preferencia mono-, bi- o tp-cícl ico , y está insustituido o, como aplo sustituido, está sustituido de preferencia por uno o mas, de preferencia hasta tres, por ejemplo, uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, fen il- o naftil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, (alcoxilo ?nfer?or)-alcox?lo infepor-alquilo inferior, alcanoilo inferior-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, fenoxi- o naftiloxi-alquilo inferior, fenil- o naftil-alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo mfepor-carboniloxi-alquilo inferior, fenil- o naftil-alquilo infepor-carboniloxi-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, alquenilo inferior, alqumilo inferior, alcanoilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo infepor-alcoxilo inferior, (alcoxilo ?nfer?or)-alcox?lo mfepor-alcoxilo inferior, fenoxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo inferior, amino-alcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, naftoiloxilo, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes de amino se seleccionan independientemente a partir de alquilo inferior, alcanoilo inferior, fenilo, naftilo, fenil- y naftil-alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxilo mfepor-carbonilo, fenil- o naftil-alquilo mfepor-carbonilo, alcanoílo inferior, benzoílo, naftoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-d?-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de alquilo inferior e hid roxi-alq u ilo inferior, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, tiofenilo o tionaftilo, fen 11- o naftil-tioalq u ilo inferior, alquilo mfepor-tiofenilo, alquilo infepor-tionaftilo, halo-alquilo infepor-mercapto, alquilo infepor-sulfinilo, fen 11- o naftil-sulfinilo, fen il- o naftil-alquilo mfepor-sulfinilo, alquilo mfepor-fenil-su If i n i lo, alquilo infepor-naftil-sulfmilo, sulfo, alcano infepor-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, fen 11- o naftil-alquilo infepor-sulfonilo, alquil-fenil-sulfonilo, halo-alquilo infepor-sulfonilo, sulfon-amido y benzo-sulfonamido, en donde cada fenilo o naftilo (también en fenoxilo o naftoxilo) mencionado anteriormente como sustituyente o como parte de un sustituyente de aplo sustituido está él mismo insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, halo-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, naftilo, fenil-alquilo inferior y/o naftil-alquilo infepor)-amino, nitro, carboxilo, alcoxilo infepor-carbonil-carbamoilo, ciano y/o sulfamoilo, en heterocic lo insustituido o sustituido, heterociclilo es de preferencia un radical heterocícllco que esta insaturado, saturado o parcialmente saturado, y es de preferencia un anillo monocíc co o, en un sentido más amplio de la invención, bicícl ico o tpcíchco, y tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16, mas preferiblemente de 4 a 10 átomos del anillo, en donde uno o más, de preferencia uno a cuatro, en especial uno o dos átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroatomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, teniendo el anillo de enlace de preferencia de 4 a 12, en especial de 5 a 7 átomos del anillo, en donde el heterocic lo está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "a rilo sustituido", en donde el heterocic lo es en especial un radical de heterocic lo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azipnilo, azi rid i n i lo , 1 ,2-oxat?olan?lo, tien i lo , fuplo, tetra h id rofu rilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzo-furanilo, benzo-furanilo, cromenilo, 2 H-pirrol lio , pirrolilo, pirro nilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazo dinilo, bencimidazo lo, pirazolilo, pirazmilo, pi razohd inilo , tiazolilo, isotiazolilo, ditiazo lo, oxazohlo, isoxazolilo, pipdilo, pirazmilo, pipmidinilo, pi pe rid i lo , piperazinilo, pipdazmilo, morfo nilo, tiomorfolmilo, (S-oxo o S,S-d?oxo)-tiomorfo nilo, mdo zinilo, isoindolilo, 3H-?ndol?lo, indohlo, bencimidazo lo, cumaplo, mdazo lo, tpazo lo, tetrazohlo, pupnilo, 4H-qu?nol?z?n?lo, isoquino lo, quino lo, tetrahidro-quino lo, tetrahidro-isoqumohlo, decahidro-qumohlo, octahidro-isoquino lo, benzo-furanilo, dibenzo-furanilo, benzo-tiofenilo, dibenzo-tiofenilo, ftalazmilo, naftipdinilo, quinoxa lo, quinazo nilo, quinazohnilo, cino n i lo , ptepd inilo, carbazo lo, beta-carbohnilo, fenantpdmilo, acpdi ni lo, pepmidinilo, fenantro nilo, furazanilo, fenazmilo, fenotiazinilo, fenoxazmilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo, cada uno de los cuales esta insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior alcoxilo inferior y halógeno, en donde, en el caso de R4, el heterocic lo insustituido o sustituido no está enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de un anillo de nitrógeno con el objeto de evitar el traslape con la definición de amino sustituido, en cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo es de preferencia un grupo hidrocarburo mono- o bi-cíc co saturado con 3 a 16, mas preferiblemente 3 a 9 átomos de carbono del anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclo-octilo, y está sustituido por uno o más, de preferencia uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquellos descritos para a rilo sustituido, o está insustituido, amino insustituido o sustituido es amino (-NH2), o bien amino en donde uno o ambos átomos de hidrogeno son reemplazados por un sustituyente independientemente seleccionados a partir de alquilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, a rilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, heterociclilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, cicloalquilo insustituido o sustituido, como se describe anteriormente, y/o acilo como se describe más adelante, o amino sustituido en la forma de un heterocic lo insustituido o sustituido como se define anteriormente, con cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo, el cual está enlazado por medio del átomo de nitrógeno del anillo con el resto de la molécula, en especial seleccionado a partir del grupo que consiste en azipdmilo, pirro lo, pirro nilo, pirrohdmilo, imidazolilo, imidazo dinilo, bencimidazo lo, pirazo lo, pirazmilo, pirazolidmilo, pipepdtlo, piperazinilo, morfohnilo, tiomorfolinilo, (S-oxo o S,S-d?oxo)-t?omorfol?n?lo, ISOI ndoh lo , indohlo, bencimidazo lo, tpazo lo, tetrazohlo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-isoquinohlo, decahidro-quino lo, octahidro-isoqumohlo, de preferencia un heterocic lo monocíchco saturado con cuando menos un átomo de nitrógeno a partir de aquellos justamente mencionados, en donde este heterocic lo está insustituido o sustituido por uno o más radicales independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados como sustituyentes para aplo sustituido, de preferencia a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior y halógeno, en donde como amino insustituido o sustituido, se prefieren en especial las siguientes fracciones amino, N-mono- o N,N-d?-[alqu?lo inferior, N-mono- o N,N-d ?-(a Iq u i lo inferior, fenilo y/o feml-alquilo ?nfer?or)-am?no-alqu?lo inferior, (alquilo inferior insustituido o sust?tu?do)-p?per?d?n?lo, fenilo y/o fen il-alq u ilo ?nfer?or]-am?no, N-[(N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono]-N-(alquilo insustituido o de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, N-pipepdmil-amino o N-alquilo infepor-N-pipepdin-il-amino en donde el pipepdinilo está msustituido o sustituido por alquilo inferior, pirro d ino , pipepd ino, piperazmo, 4-alqu?lo mfepor-piperazino, morfolmo o tiomorfo no, alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo inferior, que puede ser lineal o ramificado una o más veces (en el entendido de que el número de átomos de carbono lo permita) y que está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en heterocic lo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, a rilo insustituido o sustituido como se define anteriormente, en especial fenilo o naftilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo infepor-alcoxilo inferior, (alcoxilo ?nfer?or)-alcox?lo infepor-alcoxilo inferior, fenoxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo inferior, amino-alcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, naftoiloxilo, nitro, ciano carboxilo, alcoxilo infepor-carbonilo, fenil- o n afti l-alq u i lo infepor-carbonilo, alcanoilo inferior, benzoílo, naftoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-d?-sust?tu?do, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, tiofen ilo o tionaft i lo , fen 11- o naftil-tioalquilo inferior, alquilo infepor-tiofenilo, alquilo infepor-tionaftilo, halo-alquilo infepor-mercapto, alquilo infe rio r-su Ifi n ilo, fen 11- o naftil-sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo infepor-sulfinilo, alquilo infepor-fenil-sulfinilo, alquilo infepor-naftil-sulfmilo, sulfo, alcano infepor-sulfonilo, fen il- o naftil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo mfepor-sulfonilo, alquil-fenil-sulfonilo, halo-alquilo infepor-sulfonilo, sulfonamido, benzo-sulfonamido, amino, N-mono- o N,N-d?-[alquilo inferior, pi pendí n i lo, N-alquilo infepor-pipepdinilo en donde pipepdmilo está msustituido o sustituido por alquilo inferior, N-mono-o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-am?no]- alquilo inferior, fenilo y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-am?no, pirrolidino, pipepdino, pi pe rid i n i lo insustituido o sustituido por N-alquilo inferior enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, piperazino, 4-alquilo infepor-piperazino, morfolmo o tiomorfolmo, en donde cada fenilo o naftilo (también en fenoxilo o naftoxilo) mencionado anteriormente como sustituyente o parte de un sustituyente de alquilo sustituido esta el mismo insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, halo-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, naftilo, fenil-alquilo inferior y/o naftil-alquilo ?nfer?or)-am?no, nitro, carboxilo, alcoxilo infepor-carbonil-carbamoílo, ciano y/o sulfamoílo, se prefieren en especial como alquilo insustituido o sustituido, alquilo inferior, halo-alquilo inferior amino-alquilo inferior, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, pipepd inilo, N-alquilo infepor-pipepdinilo, fenilo y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-am?no-alqu?lo inferior, pirro dmo-alquilo inferior, pipepdino-alquilo inferior, 1 -alquilo ?nfer?or-p?per?d?n-4-?l-alqu?lo inferior, piperazmo-alquilo inferior, 4-alqu?lo infepor-piperazmo-alquilo inferior o (morfo no o t?omorfol?no)-alqu?lo inferior, acilo es una fracción orgánica seleccionada a partir de alquilo insustituido o sustituido, aplo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido o cicloalq u ilo insustituido o sustituido, cada uno de preferencia como se describe anteriormente, enlazado por medio de un grupo carbonilo (-C( = 0)-) o sulfonilo (-S( = 0)2-) con el resto de la molécula, es decir, una fracción derivada a partir de un ácido carboxíhco o sulfónico orgánico, en donde se prefiere en especial alcanoílo, en especial alcanoílo inferior, por ejemplo, acetilo, benzoilo, naftoílo, fen il-alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-sulfonilo o alcano mfepor-sulfonilo, y en donde cada alcanoilo inferior como acilo, o cada fenilo o naftilo mencionado como parte de acilo, están insustituidos o sustituidos por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, halo-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo, naftilo, fenil-alquilo inferior o naftil-alquilo ?nfer?or)-am?no, nitro, carboxilo, alcoxilo infepor-carbonilo, carbamoilo, ciano y/o sulfamoílo, y en donde se prefieren mas alcanoílo inferior, benzoílo, fenil-su Ifon ilo o tolil-sulfonilo, en alquenilo insustituido o sustituido, el alquenilo tiene uno o mas dobles enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20, mas preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, y es lineal o puede estar ramificado una o mas veces, se prefiere alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquenilo de 3 ó 4 átomos de carbono, tal como a lo o crotilo, y alquenilo puede estar insustituido o sustituido por uno o mas de los sustituyentes mencionados anteriormente como los sustituyentes para alquilo sustituido, con la condición de que N, S u O con un hidrógeno activo de preferencia no esta enlazado en un átomo de carbono a partir del cual surja un doble enlace, en donde se prefiere particularmente alquenilo insustitu ido alquenilo, en particular alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alq u in ilo insustituido o sustituido es una fracción con uno 0 más triples enlaces y de preferencia tiene de 2 a 20, mas preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, es lineal o puede estar ramificado una o más veces, en donde se prefiere en especial alq u in i lo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alqumilo de 3 o 4 átomos de carbono, tal como etinilo o prop?n-2-?lo, y en donde alqumilo puede estar insustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente para alquilo sustituido, en donde los sustituyentes tales como amino o hidroxilo (con tres átomos de hidrogeno disociables) de preferencia no están enlazados a los átomos de carbono que participen en un triple enlace, en donde se prefiere en especial alqumilo insustituido, en particular alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-alqu?n?lo de 3 a 7 átomos de carbono 5 Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es hidrogeno, halógeno, en especial cloro, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, halógeno, en especial cloro, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 esta ausente si Z es nitrógeno o, si Z es C, es hidrogeno, fenilo que esta insustituido o sustituido por una o mas fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciano, R9 y R10 representan ambos hidrógeno, X es N o CH, Y es CH, Z es C o N, Q es una fracción de la Fórmula (A) en donde R4 es hidrógeno, halógeno, en especial yodo, fenilo que está insustituido o sustituido por una o más fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciano, N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-[(N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de

1 a 7 átomos de carbono)-am?no)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono]-N-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, pirrohd ino, pipepdmo, piperazino, 4-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo, 1 -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-p?per?d?n-4-?lo, morfohno, tiomorfohno, pirro dmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pipepdmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfohno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfo no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-p?per?d?n-(2, 3 ó 4)-?l-am?no, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-pipepdin-il-amino, en donde el pipepdmilo está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por alquilo inferior, o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-alqu?n?lo de 3 a 7 átomos de carbono, R5 es hidrógeno o fenilo que está insustituido o sustituido por una o más fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciano, y R6 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia tpfluoro-metilo, o una fracción de la Fórmula (B) en donde R7 es fenilo que está insustituido o sustituido por una o más fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciano, y R8 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia isobutilo, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo 6 Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o halógeno, en especial cloro, R3 está ausente si Z es nitrógeno o, si Z es C, es hidrógeno, fenilo que está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metoxilo, R9 y R10 representan ambos hidrógeno, X es N o CH, Y es CH, Z es C o N, Q es una fracción de la Fórmula (A) en donde R4 es hidrogeno, halógeno, en especial yodo, fenilo que está insustituido o sustituido por halógeno, por ejemplo, cloro o bromo o ciano, N-[(N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono]-N-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como N-3-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-propil-N-metil-amino, N-2-[N-(N,N-d?met?l-am?no)-et?l-N-met?l-am?no o N-(N,N-d?met?l-am?no)-met?l-N-met?l-am?no, pirro dino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pirrolidino-metilo, pipepdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pipepdino-metilo, piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 4-metil-, 4-et?l- o 4-?soprop?l-p?peraz?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-pipepdin-il-amino, en donde el pipepdinilo esta enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por alquilo inferior, por ejemplo, N-alquilo ?nfer?or-N-(1-alqu?lo ?nfer?or-p?per?d?n-(2, 3 o de preferencia 4)-?l)-am?no, o N,N-d?-(alqu?lo inferior, fenilo y/o fenil-alquilo ?nfer?or)-alqu?n?lo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como 3-(N,N-d?met?l-am?no)-prop-1-?n?lo, R5 es hidrogeno o fenilo que está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metoxilo, y R6 es halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia tpfluoro-metilo, o una fracción de la Fórmula (B) en donde R7 es fenilo que está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, y R8 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia isobutilo, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo 7 Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 esta ausente si Z es nitrógeno o, si Z es C (carbono), es hidrogeno o aplo insustituido o sustituido, X es N (nitrógeno) o CH (carbono sustituido por hidrogeno), Y es CH, Z es C o N, y Q es una fracción de la Fórmula (A) en donde R4 es hidrogeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, heterocichlo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, cicloalquilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alqumilo insustituido o sustituido, R5 es hidrogeno, alquilo insustituido o sustituido, amino insustituido o sustituido, aplo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R6 es hidrogeno, cicloalquilo insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o (de preferencia) sustituido, o una fracción de la Fórmula (B) en donde R7 es a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloalquilo, en donde el asterisco * en las fórmulas (A) y (B) marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida en la fórmula I, y (a) cada uno de R9 y R10, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (b) R9 y R10 representan juntos oxo, o R1 y R9 forman juntos un grupo -C(0)-CH2- o -CH2-CH2-, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R10 representa hidrogeno, o una sal del mismo 8 Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 esta ausente si Z es nitrógeno o, si Z es C (carbono), es hidrogeno o aplo insustituido o sustituido, X es N (nitrógeno) o CH (carbono sustituido por hidrógeno), Y es CH, Z es C o N, y Q es una fracción de la Fórmula (A) en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, alquilo insustituido o sustituido o alqumilo insustituido o sustituido, R5 es hidrogeno, alquilo insustituído o sustituido, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido, y R6 es hidrógeno o alquilo sustituido, o una fracción de la Fórmula (B) en donde R7 es a rilo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloaiquilo, en donde el asterisco * en las fórmulas (A) y (B) marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida en la fórmula I, y (a) cada uno de R9 y R10, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (b) R9 y R10 representan juntos oxo, o R1 y R9 forman juntos un grupo -C(0)-CH2- o -CH2-CH2-, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R10 representa hidrógeno, o una sal del mismo 9 Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada uno de R1 y R2, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R3 está ausente si Z es nitrógeno o, si Z es C (carbono), es hidrogeno o a rilo insustituido o sustituido, X es N (nitrógeno) o CH (carbono sustituido por hidrógeno), Y es CH, Z es C o N, y Q es una fracción de la Fórmula (A) en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, heterocic lo insustituido o sustituido enlazado por medio de un átomo del anillo diferente de nitrógeno, alquilo insustituido o sustituido o alq uinilo insustituido o sustituido, R5 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, amino insustituido o sustituido, a rilo insustituido o sustituido, o heterocic lo insustituido o sustituido, y R6 es hidrógeno o alquilo sustituido, o una fracción de la Fórmula (B) en donde R7 es aplo insustituido o sustituido, y R8 es alquilo o cicloalquilo, en donde el asterisco * en las fórmulas (A) y (B) marca el enlace a través del cual se enlaza la fracción con el NH del grupo amida en la fórmula I, y (a) cada uno de R9 y R10, independientemente uno del otro, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (b) R9 y R10 representan juntos oxo, o R1 y R9 forman juntos un grupo -C(0)-CH2- o -CH2-CH2-, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R10 representa hidrógeno, o una sal del mismo 10 Un compuesto de la Fórmula I, seleccionado a partir del grupo de compuestos que consiste en 2-(4-?m?dazo-[4,5-c]-p?r?d?n-1-?l-fen?l)-N-(3-tr?fluoro-met?l- fen?l]-acetam?da, 2-(4-?m?dazo-[4,5-c]-p?r?d?n-1 -?l-fen?l)-N-[4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l]-acetam?da, N-(3'-cloro-2-tr? fluoro -met?l-b?fen-4-?l)-2- (4 -imidazo- [4,5-c]-p?r?d?n-1-?l-fen?l)-a ce tarruda, N-(3'-b romo-2-tr? fluoro -metil-bi fen -4 -?l)-2-(4-?m?dazo- [4,5-c]-p?r?d?n-1-?l-fen?l)-acetam?da, N-{4 -[(3-d?met?l-am?no-prop?l)-met?l-am?no]-3-tr? fluoro -met?l-fen?l}-2-(4-?m?dazo-[4,5-c]-p?r?d?n-1-?l-fen?l)-acetam?da, N-{4-[(2-d?met?l-am?no-et?l)-met?l-am?no]-3-tr? fluoro -metil-fen?l}-2-(4-?m?dazo-[4,5-c]-p?r?d?n-1-?l-fen?l)-acetam?da, N-(3'-bromo-2-tr? fluoro -met?l-b?fen-4-?l)-2-(4-?m?dazo- [4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acetam?da, 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-N-[4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l]-acetam?da, N- [4 -(4-et?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-3-tr? fluoro -metil-fe n?l]-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acetam?da, 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-N-[4-(4-?soprop?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l]-acetam?da, N-{4-[(3-d?met?l-am?no-prop?l)-met?l-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fen?l}-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acetam?da, 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-N-(4-yodo-3-tr?fluoro-met?l-fen?l)-acetam?da, N-(4'-c?ano-2-tr?fluoro-met?l-b?fen-4-?l)-2-(4-?m?dazo-[45-b]-p?r?d?n-3-? l-fen 11 )- acetamida, 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-N-(4'-metox?-5-tr?fluoro-met?l-b?fen-3-?l)-acetam?da, 2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-N-{4-[met?l-(1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fen?l}-acetam?da, 2-(2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-N-[4-(4-?soprop?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l]-acetam?da, 2-(2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-N-[4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l]-acetam?da, 2-(2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-N-[4-(4-et?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l]-acetam?da, 2-(2-cloro-4-?m?dazo-[4,5-b]-??r?d?n-3-?l-fen?l)-N-{4-[(3-d?met?l-am?no-prop?l)-met?l-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fen?l}-acetam?da,

2-(4-benzo-?m?dazol-1-?l-fen?l)-N-[4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-

3-tr?fluoro-met?l-fen?l]-acetam?da, 2-(

4-benzo-?m?dazol-1-?l-fen?l)-N-{4-[met?l-(1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fen?l}-a ceta mida, 2-(4-benzo-?m?dazol-1-?l-fen?l)-N-{4-[(3-d?met?l-am?no-prop?l)-met?l-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fen?l}-acetam?da, 2-(4-benzo-?m?dazol-1-?l-fen?l)-N-{4-[(2-d?met?l-am?no-et?l)-met?l-am?no]-3-tr?fluoro-met?l-fen?l}-acetam?da, 2-(4-benzo-?m?dazol-1-?l-fen?l)-N-(4'-c?ano-2-tr? fluoro -met?l-b?fen-4-?l)- acetamida, 2-{4-[

5-(4-metox?-fen?l)-benzo-?m?dazol-1-?l]-fen?l}-N-[4-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l-met?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l]-acetam?da, N-[4-(3-d?met?l-am?no-prop-1-?n?l)-3-tr?fluoro-met?l-fen?l]-2- (4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acetam?da, y N-(5-terbut?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l)-2-(4-?m?dazo-[4,5-b]-p?r?d?n-3-?l-fen?l)-acetam?da, o una sal de las mismas 11 Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 12 Una preparación farmacéutica, la cual comprende cuando menos un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable 13 La preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de una o más cinasas de proteína, en especial cuando menos una seleccionada a partir del grupo que consiste en t?e-2 y/o mas especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret y kit, así como las formas aberrantes de las mismas, tales como las formas mutantes, o las variantes alé cas 14 Un compuesto de la Formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal, de preferencia un animal de sangre caliente, en especial un ser humano 15 Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilizarse en el tratamiento de un animal, de preferencia un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que sufra de una enfermedad que responda a la modulación, en especial a la inhibición, de una o más cinasas de tirosina, en especial cuando menos una seleccionada a partir del grupo que consiste en t?e-2 y/o más especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret y kit, así como las formas aberrantes de las mismas tales como las formas mutantes, o las variantes alé cas 16 El uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en el tratamiento o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de una o más cinasas de proteína, en especial cuando menos una seleccionada a partir del grupo que consiste en t?e-2 y/o más especialmente PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret y kit, asi como las formas aberrantes de las mismas, tales como las formas mutantes, o las variantes aléhcas 17 El uso, en especial de acuerdo con la reivindicación 16, de un compuesto de la Formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el tratamiento o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas a partir del grupo que consiste en leucemias, en especial leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda con mielodisplasia de tplinaje, leucemia nfoblástica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia de linaje mixto, diferentes tumores sólidos (en especial primarios, pero también derivados) (incluyendo los tipos benignos o en especial malignos), de preferencia sarcoma, tumores estromales gastrointestinales, seminoma, carcinoides, tumores de mastocitos, carcinomas pulmonares, carcinomas bronquiales, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepitehales testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma de tiroides papilar/folicular, nfomas malignos, nfoma que no es de Hodgkín, neoplasia endocrina múltiple tipo 2, feocromocitoma, carcinoma de tiroides, hiperplasia/adenoma de paratiroides, carcinoma de mama, cáncer de colon, adenoma colo-rectal, cáncer de ovario, carcinoma de próstata, g oblastoma, tumores de cerebro, carcinoma de próstata (incluyendo adenocarcinomas y metástasis óseas), g omas malignos, astrocitomas/glioblastomas anaplásicos, cáncer pancreático, mesotelioma pleural maligno, hemangioblastoma , hemangioma, carcinoma del riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, estómago (en especial tumores gástricos), recto, vagina cervix, endometpo, mieloma múltiple, tumores de cuello y cabeza, incluyendo neoplasias, en especial de carácter epitelial, nefroesclerosis maligno, otras hiperplasias o enfermedades proliferativas, en especial mastocitosis, síndrome mielopro ferativo asociado, Urticaria Pigmentosa, una híper-proliferación epidérmica, en especial sopasis, hiperplasia de próstata, enfermedades inflamatorias, en especial enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, de preferencia artritis, más preferiblemente artritis reumatoide, otros trastornos inflamatorios crónicos, en especial asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, otras enfermedades asociadas con una angiogénesis mal regulada, en especial fibrosis (de preferencia pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, en especial fibrosis renal), angiogénesis, proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, en especial estenosis o restenosis en seguida de angioplastía, retinopatías, degeneración macular, otras enfermedades de los ojos, en especial retmopatía diabética o glaucoma neovascular, enfermedades renales, en especial glomerulonefptis, nefropatía diabética, enfermedad inflamatoria del intestino, en especial enfermedad de Crohn, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de trasplante o glomerulopatía, enfermedades fibróticas, en especial cirrosis del hígado, enfermedades pro ferativas de las células mesangiales y lesiones del tejido nervioso, y/o de enfermedades que respondan al efecto de este compuesto o sales farmacéuticamente aceptables como inmunosupresores, como un auxiliar en el sanado de heridas sin cicatrización, y para el tratamiento de manchas por la edad y dermatitis por contacto 18 Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad de cinasa de proteína (en especial mapropiada), o que responda a la modulación, en especial a la inhibición, de esta cinasa de proteína, especialmente los trastornos o enfermedades mencionados en la reivindicación 17, el cual comprende administrar una cantidad profilácticamente o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, a un animal, en especial a un animal de sangre caliente, más especialmente a un ser humano que, por cuenta de una o mas de las enfermedades mencionadas, necesite dicho tratamiento 19 Un proceso para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de acido carboxilico de la Fórmula II o un derivado reactivo del mismo, en donde R1, R2, R3, R9 (si están presentes), R10 (si está presente), X, Y y Z son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, con un compuesto de amino de la Fórmula lll en donde Q es como se define para un compuesto de la Formula I, y, si se desea, transformar un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera o ambos materiales de partida de la fórmula II y/o lll, los grupos funcionales que no vayan a tomar parte en la reacción pueden estar presentes en una forma protegida, y se remueven los grupos protectores para obtener un compuesto de la fórmula I.