KR100931103B1 - 단백질 키나제 억제제로서 적합한 페닐아세트아미드 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서 적합한 페닐아세트아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 (여기서, 잔기 R1, R2, R3, R9, R10, Q, X, Y 및 Z는 본 명세서에서 정의한 바와 같음) 또는 그의 염 뿐만 아니라, 그의 용도, 그의 사용 방법 및 그의 합성 방법 등에 관한 것이다. 화합물은 단백질 키나제 억제제이고, 특히 다양한 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112007081293813-pct00036
단백질 키나제 억제제, 증식성 질환, 백혈병, 종양

Description

단백질 키나제 억제제로서 적합한 페닐아세트아미드 {PHENYLACETAMIDES SUITABLE AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 페닐아세틸 아미드 유도체, 단백질 키나제 억제제로서의 그의 용도, 상기 화합물을 포함하는 신규한 제약 제제, 동물, 특히 인간의 진단학적 또는 치료학적 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 단백질 키나제, 특히 tie-2 및/또는 보다 특히 PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret 및 kit로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성의 조정에 대해 반응하는 질환의 치료에 있어서 또는 이러한 질환의 치료에 유용한 제약 제제의 제조에 있어서의 그의 용도, 상기 화합물을 포함하는, 예를 들어 단백질 키나제의 조정에 대해 반응하는 질환의 치료에 유용한 제약 제제, 상기 화합물을 온혈동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및/또는 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제 중에서, 수용체형 키나제와 비-수용체형 키나제, 또한 티로신 키나제와 세린/트레오닌 키나제는 구분될 수 있다. 핵, 세포질 및 막-회합 키나제는, 그의 위치에 따라 구분될 수 있다. 종종 막-회합 티로신 키나제는 동시에 성장 인자의 수용체이기도 하다.
단백질 키나제 (PK)는 세포 단백질에서 특정 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔 기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 기질 단백질의 이러한 번역후 변형은 세포 증식, 활성화 및/또는 분화를 조절하는 단계로서 분자 스위치로서의 역할을 한다. PK의 비정상적 활성 또는 과다 활성 또는 보다 일반적으로는 부적절한 활성이 양성 및 악성 증식성 장애를 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되어 왔다. 다수의 경우에, 시험관내에서 및 다수의 경우에는 생체내에서 PK 억제제를 이용함으로써 증식성 장애와 같은 질환을 치료할 수 있었다.
다수의 단백질 키나제 억제제가 있다. 또한, 다수의 증식성 및 다른 PK-관련 질환이 있다. 몇몇 경우에는, 치료된 질환이 치료제에 대한 내성이 생기게 한다. 또한, 몇몇 환자는 매우 특별한 치료가 요구된다. 따라서, 현재 기술의 이용가능한 약물에 추가하기 위한, PK 억제제로서 유용하고 따라서 이러한 단백질 티로신 키나제 (PTK) 관련 질환의 치료에 유용한 신규한 부류의 화합물의 제공에 대한 끊임없는 요구가 존재한다. 신규한 부류의 제약상 유용한 PK 억제 화합물이 요구되는 것이다.
필라델피아 염색체는 만성 골수성 백혈병 (CML)의 특징이며 bcr 유전자의 N-말단 엑손 및 c-abl 유전자의 주요 C-말단 부분 (엑손 2-11)을 함유하는 하이브리드 유전자 (hybrid gene)를 운반한다. 유전자 산물은 210 kD 단백질 (p210 Bcr-Abl)이다. Bcr-Abl 단백질의 Abl-부분은 야생형 c-abl에서는 엄격하게 조절되지만, Bcr-Abl 융합 단백질에서는 항상 활성화된(constitutively activated) abl-티로신 키나제를 함유한다. 이러한 탈조절된 티로신 키나제는 세포의 형질전환 및 탈조절된 증식을 유도하는 다수의 세포 신호전달 경로와 상호작용한다 (문헌 [Lugo et al., Science 247, 1079 [1990]]). Bcr-Abl 단백질의 돌연변이체 형태 또한 확인되었다. Bcr-Abl 돌연변이체 형태에 대한 상세한 개관이 공개되어 있다 (문헌 [Cowan-Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299]). c-abl 및 그의 돌연변이체의 억제제에 의한 치료는 백혈병, 예를 들어 AML 및 CML에 대하여 유용하다.
c-Kit는 PDGF 수용체 부류에 속하며 그의 리간드 SCF (줄기-세포 인자)의 결합시 활성화되는 티로신 키나제 수용체이다. c-kit의 발현 패턴이 예를 들어 다양한 원발성 고형 종양의 패널에서 연구되었다. kit의 우세한 발현은 특히 육종, 위장관 기질적 종양 (GIST), 정상피종 및 카르시노이드에서 발견될 수 있다 (문헌 [Weber et al., J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)]). GIST는 다른 통상적인 형태의 창자암과 진단학적으로 연관없는 비-상피성 종양이다. 위에서 다수 발생하고, 그보다 적게 소장에서, 그보다 더욱 적게 식도에서 발생한다. 간, 장막 및 복강으로의 파종이 관찰될 수 있다. GIST는, 정상적으로는 장의 자율신경계의 일부를 형성하고 운동성의 조절에 관여하는 카할 간질 세포 (ICC)로부터 기인하는 것 같다. GIST의 대부분 (50 내지 80％)은 c-kit 유전자 돌연변이로 인한 것이다. 장에서, c-kit/CD117에 대한 양성 염색은 GIST인 것으로 생각된다. c-kit의 돌연변이는 c-kit 기능을 SCF에 의한 활성화와 무관하게 할 수 있어, 빠른 세포분열 속도를 유도하며 유전자 불안정성도 유도할 가능성이 있다. 또한 비만 세포 종양에서 뿐만 아니라, 비만세포증 및 관련 골수증식성 증후군 및 색소성 두드러기에서 c-kit의 이상이 관찰될 수 있다. c-kit의 발현 및/또는 이상은 또한 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 악성 림프종에서 발견될 수 있다. c-kit 발현은 또한 소세포 기관지 암종, 정상피종, 미분화세포종, 고환 상피내 신생물, 흑색종, 유방 암종, 신경아세포종, 유잉(Ewing) 육종, 몇몇 연부 육종 뿐만 아니라 유두/여포상 갑상선 암종에서 나타날 수 있다 (문헌 [Schuette et al., innovartis 3/2001] 참조).
RET (형질감염 중 재배열된) 원-종양유전자(proto-oncogene)의 유전성 돌연변이는 예를 들면, 크롬친화성세포종, 수질 갑상선 암종 및 부갑상선 증식증/선종으로 진행될 수 있는 제2형 다발성 내분비 신생물 (MEN 2)이 나타난 환자에서 종양형성성인 것으로 알려져 있다 (문헌 [Huang et al., Cancer Res. 60, 6223-6 (2000)] 참조). MEN 2가 나타난 환자에서, RET의 생식세포 돌연변이와 때로는 3염색체성 10번에서 돌연변이체 RET 대립유전자의 복제 또는 야생형 RET 대립유전자의 상실이 일반적으로 확인되고 수용체의 리간드-비의존성 이합체화를 활성화, 즉 일으키는 것으로 생각된다.
PDGFR-알파 및 -베타와 같은 혈소판 유래 성장 인자 수용체는 또한 막횡단 티로신 키나제 수용체이다. 2개의 A, 2개의 B, 또는 1개의 A와 1개의 B 쇄로 된 이종이합체로부터 형성된 리간드의 결합시 (PDGF-A, PDGF-B 또는 PDGF-AB), 수용체는 이합체화되고 그의 티로신 키나제가 활성화된다. 그 결과 하류 신호전달이 유도되고, 따라서 종양 성장을 지원할 수 있다. 이 유전자에서의 돌연변이는 수용체 활성화를 리간드 결합과 무관하게 하여 종양형성을 유도하는 힘인 것으로 생각된다 (참조: GIST는 또한 혈소판-유래 성장 인자-수용체-알파 (PDGFR) 유전자에서의 돌연변이 활성화로 특징화될 수 있다). PDGF (PDGFR을 활성화하는 성장 인자)의 발 현은 수많은 상이한 종양 세포주에서, 그 중에서도 특히 유방, 결장, 난소, 전립선 암종, 육종 및 교아세포종 세포주에서 관찰되었다. 종양 중에서도, 뇌 종양 및 전립선 암종 (선암 및 골 전이를 포함함)이 특히 주목을 받아 왔다. 또한 악성 신경교종 (역형성 성상세포종/교아세포종)에 관한 흥미로운 데이터가 있다. 또한 유전학적으로 제I형 교원질 a1 (COLIA1)과 PDGF-A의 융합을 특징으로 하는 연부 종양인 융기성 피부섬유육종의 치료에서 흥미로운 전임상 데이터가 얻어졌다.
VEGFR (혈관 내피 성장 인자 수용체)은 혈관신생의 개시 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히 고형 종양은 양호한 혈액 공급에 의존적이기 때문에, VEGFR의 억제 및 그에 따른 혈관신생의 억제는 이러한 종양의 치료에서 임상 연구 하에 있으며, 희망적인 결과를 나타내고 있다. VEGF는 또한 백혈병 및 림프종에서 주요 역할을 하고, 또한 악성 질환 진행과 매우 관련있는 다양한 고형 악성 종양에서 고도로 발현된다. VEGFR-2 (KDR) 발현이 나타나는 종양 질환의 예로는 폐 암종, 유방 암종, 비-호지킨(Hodgkin) 림프종, 난소 암종, 췌장암, 악성 흉막 중피종 및 흑색종이 있다. VEGF의 혈관신생 활성 외에도, VEGFR의 리간드 VEGF는 종양 세포에서의 직접적인 프로-서바이벌(pro-survival) 효과에 의해 종양 성장을 촉진할 수 있다. 다양한 다른 질환, 예를 들어 하기 언급한 질환이 탈조절된 혈관신생과 관련있다.
FLT3은 제III형 수용체 티로신 키나제 (RTK) 부류의 일원이다. FLT3 (fms-유사 티로신 키나제)은 또한 FLk-2 (태아 간 키나제 2)로도 알려져 있다. FLT3 유전자의 비정상적 발현은 특히 급성 골수성 백혈병 (AML), 삼계통 골수이형성을 동 반한 AML (AML/TMDS), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 및 골수이형성 증후군 (MDS) 뿐만 아니라 MLL (혼성 계통 백혈병)을 비롯한 성인 및 소아 백혈병 둘다에서 증명되었다. FLT3 수용체의 돌연변이 활성화는 급성 골수성 백혈병 (AML)에 걸린 환자의 약 35％에서 발견되며, 이는 좋지 않은 예후와 관련있다. 가장 통상적인 돌연변이는 근처막 도메인 내에서의 인-프레임(in-frame) 복제를 포함하고, 추가로 환자의 5 내지 10％가 아스파라긴 835에서의 점 돌연변이가 일어났다. 이들 돌연변이 모두 FLT3의 티로신 키나제 활성이 항상 활성화되어 있는 것과 관련있고 리간드의 부재시에 증식 및 생존 신호를 초래한다. 수용체의 돌연변이체 형태를 발현하는 환자는 치유 가능성이 감소된 것으로 나타났다. 따라서, 인간 백혈병 및 골수이형성 증후군에서 과활성화된 (돌연변이된) FLT3 키나제 활성의 역할에 대한 증거가 축적되고 있다.
안지오포이에틴 (Tie-2의 리간드) 및 Tie-2는 관 안정화 및 혈관 재형성(remodeling)에 관여한다. Tie-2가 그의 리간드 중 하나인 안지오포이에틴-1 (이는 제2 리간드 안지오포이에틴-2 (ang2)에 의해 상쇄됨)에 의해 활성화된다는 것이 알려져 있다. 혈관신생이 일어난 부위에서, 길항제 ang2는 상향-조절된다.
본 발명이 해결하고자 하는 문제는 단백질 키나제, 특히 바로 전에 기재한 것들 중 하나 이상의 신규한 억제제를 제공하여, 지금까지의 몇몇 이용가능한 화합물에 신규한 화합물을 추가하는 것이다.
본 발명의 일반적인 설명
본 발명에 이르러 화학식 I의 화합물이 다수의 단백질 키나제의 억제를 나타 낸다는 것이 밝혀졌다. 하기에 보다 상세히 기재된 화학식 I의 화합물은, 특히 하기 단백질 키나제 중 하나 이상의 억제를 나타낸다: tie-2, 바람직하게는 c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, RET 원-종양유전자, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR), FLT3 수용체 키나제 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 예를 들면 특히 VEGFR2. 화학식 I의 화합물은 또한 상기 키나제의 돌연변이체도 억제한다. 이러한 활성을 고려할 때, 화학식 I의 화합물은 이러한 유형의 키나제, 특히 언급한 것들의 특히 비정상적 활성 또는 과다 활성과 관련있는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염에 관한 것이다.
Figure 112007081293813-pct00001
식 중,
R1 및 R2는 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
X는 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이고;
Q는 하기 화학식 A의 잔기 또는 하기 화학식 B의 잔기이며, 화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하고
Figure 112007081293813-pct00002
(식 중, R4는 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 질소 이외의 고리 원자를 통해 결합된 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 또는 비치환 또는 치환된 알키닐이고,
R5는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고,
R6은 수소, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 또는 비치환 또는 (바람직하게는) 치환된 알킬임)
Figure 112007081293813-pct00003
(식 중, R7은 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고,
R8은 알킬 또는 시클로알킬임);
(a) R9 및 R10은 각각 수소, 히드록실 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
(b) R9와 R10은 함께 옥소를 나타내거나; 또는
R1과 R9는 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하고, R2는 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 수소를 나타낸다.
본 발명은 또한 특히 단백질 키나제, 바람직하게는 tie-2 및/또는 보다 특히 PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret 및 kit로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단백질 키나제, 및/또는 임의의 하나 이상의 단백질 키나제의 하나 이상의 변형되거나 돌연변이된 형태의 조정, 특히 억제에 대해 반응하는 질환 또는 장애에 걸린 동물, 특히 온혈동물 또는 인간의 진단학적 또는 치료학적 치료에 있어서의 상기 또는 하기 정의한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 상기 또는 하기 정의한 화학식 I의 화합물 또 는 그의 제약상 허용되는 염, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제, 보다 특히 tie-2 및/또는 보다 특히 PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret 및 kit로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단백질 키나제, 및/또는 임의의 하나 이상의 단백질 키나제의 하나 이상의 변형되거나 돌연변이된 형태의 (특히 부적절한) 활성에 의존하는 질환 또는 장애 치료용 제약 제제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 또는 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제, 특히 바로 전에 정의한 단백질 키나제의 (특히 부적절한) 활성에 의존하는 질환의 치료에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동물, 바람직하게는 온혈동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 의존성 및/또는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 명세서에 나타나 있다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 그의 용도 및 합성, 출발 물질 및 중간체 등을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의가 하기 열거되었다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 부분으로서 특정 예에 달리 제한되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 1개의, 1개 초과의 또는 모든 일반적 표현 또는 기호를 대체하여 본 발명의 바람직한 실시양태를 생성함으로써 바람직하게는 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 대해 적용된다. 달리 말하면, 보다 일반적인 표현 중 하나 이상이 서 로 독립적으로 보다 구체적인 정의로 대체되어 본 발명의 바람직한 실시양태를 생성할 수 있다.
용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된 분지형 (한 번 이상) 또는 직쇄 잔기를 의미한다. 저급 또는 C1-C7-알킬은 예를 들면 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 또는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
할로 또는 할로겐은, 달리 정의하지 않는다면 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
비치환 또는 치환된 아릴에서, 아릴은 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자, 특히 16개 이하의 탄소 원자의 불포화 카르보시클릭계이며, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리-시클릭이고, 이는 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴로서, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬, 예컨대 벤질; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸; 저급-알콕시-저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급 알킬, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시-저급 알킬; 저급 알콕시-카르보닐옥시-저급 알킬, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시-저급 알킬; 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시-저급 알킬; 시아노-저급 알킬, 비치환 또는 치환 된 아미노로 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 히드록시, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시; 아미노-저급 알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 니트로, 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 아미노, 일치환- 또는 이치환된 아미노 (여기서, 아미노 치환기는 저급 알킬, 저급 알카노일, 페닐, 나프틸, 페닐- 및 나프틸-저급 알킬로부터 독립적으로 선택됨); 시아노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들면 메톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐, 이소-프로폭시 카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐; 저급 알카노일, 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-일치환- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 예컨대 N-일치환- 또는 N,N-이치환된 카르바모일 (여기서, 치환기는 저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬로부터 선택됨); 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 저급 알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로겐-저급 알킬머캅토, 저급 알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸-술피닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술피닐, 저급 알킬-페닐술피닐, 저급 알킬-나프틸술피닐, 술포, 저급 알칸술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐; 술폰아미도 및 벤조술폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 예를 들면 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; 여기서 치환된 아 릴의 치환기로서 또는 치환기의 일부로서 상기 언급한 페닐 또는 나프틸 (또한 페녹시 또는 나프톡시에서)은 각각 그 자체가 치환되지 않거나 또는 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-저급 알킬 및/또는 나프틸-저급 알킬)아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴에서, 헤테로시클릴은 바람직하게는 불포화되거나, 포화되거나 또는 부분 포화되고, 바람직하게는 모노시클릭이거나 또는 본 발명의 보다 개괄적인 측면에서는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리이며; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 4 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 라디칼이고; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 결합하는 고리는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 가지며; 상기 헤테로시클릴은 치환되지 않거나 또는 "치환된 아릴" 하에 상기 정의한 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; 상기 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 라디칼이고, 이들 라디칼은 각각 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 브로모 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 치환된다. R4의 경우에, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는, 치환된 아미노의 정의와의 중복을 피하기 위해 고리 질소 이외의 고리 원자, 바람직하게는 탄소를 통해 결합된다.
비치환 또는 치환된 시클로알킬에서, 시클로알킬은 바람직하게는 3 내지 16개, 보다 바람직하게는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 가지는 포화 모노- 또는 바이시클릭 탄화수소기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이며, 이는 치환된 아릴에 대해 기재된 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 또는 (바람직하게는) 치환되지 않는다.
비치환 또는 치환된 아미노는 아미노 (-NH2) 또는 1 또는 2개의 수소 원자가 비치환 또는 치환된 알킬, 특히 하기 기재된 바와 같은 것들, 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 상기 기재된 바와 같은 것들, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 상기 기재된 바와 같은 것들, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 특히 상기 기재된 바와 같은 것들 및/또는 아실, 특히 하기 기재된 바와 같은 것들 (여기서 바람직하게는 수소 원자 중 1개 만이 아실로 대체되고, 나머지 수소 원자는 수소 또는 아실 이외의 바로 전에 언급한 것들로부터의 잔기임)로부터 독립적으로 선택된 치환기로 대체된 아미노, 또는 (바람직하게는 하전되지 않고 결합하는 3차 결합을 포함하는) 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 1개 이상의 질소 고리 원자를 갖는 (따라서 치환된 아미노는 아미노 질소와 함께 상응하는 (비치환 또는 추가로 치환된) 헤테로시클릴 고리를 형성하는 치환기 중 하나임) 상기 정의한 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 아지리디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것들, 바람직하게는 바로 전에 언급한 것들로 부터의 1개 이상의 질소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 형태의 치환된 아미노이고; 상기 헤테로시클릴은 치환되지 않거나 또는 아릴을 위한 치환기로서 언급한 것들, 바람직하게는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 tert-부틸, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 브로모 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 라디칼로 치환된다. 비치환 또는 치환된 아미노로서 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬, 페닐 및/또는 페닐-저급 알킬)-아미노-저급 알킬, (비치환 또는 저급 알킬-치환된)-피페리디닐, 페닐 및/또는 페닐-저급 알킬]-아미노, 예컨대 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 3-[N-(N,N-디메틸아미노)-프로필아미노, 2-[N-(N,N-디메틸아미노)-에틸아미노 또는 N-(N,N-디메틸아미노)-메틸아미노, N-[(N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬]-N-(비치환 또는 C1-C7-알킬)-아미노, 예컨대 N-3-[N-(N,N-디메틸아미노)-프로필-N-메틸-아미노, N-2-[N-(N,N-디메틸아미노)-에틸-N-메틸-아미노 또는 N-(N,N-디메틸아미노)-메틸-N-메틸-아미노, N-피페리디닐아미노 또는 N-저급 알킬-N-피페리딘-일아미노 (여기서, 피페리디닐은 저급 알킬로 치환 또는 비치환됨), 예를 들면 N-저급 알킬-N-(1-저급 알킬-피페리딘-4-일)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬-피페라지노, 예컨대 4-(메틸, 에틸 또는 이소프로필)-피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노가 특히 바람직하다.
비치환 또는 치환된 알킬은 선형이거나 또는 한 번 이상 (탄소 원자 개수가 이를 허용한다면) 분지될 수 있고, 치환되지 않거나 또는 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸; 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 히드록시, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시; 아미노-저급 알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 니트로, 할로, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들면 메톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐, 이소-프로폭시 카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐; 저급 알카노일, 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-일치환- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 예컨대 치환기가 저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬로부터 선택된 N-일치환- 또는 N,N-이치환된 카르바모일; 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 저급 알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로겐-저급 알킬머캅토, 저급 알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸-술피닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술피닐, 저급 알킬-페닐술피닐, 저급 알킬-나프틸술피닐, 술포, 저급 알칸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술포닐, 알킬페닐-술포닐, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐; 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 피페리디닐, N-저급 알킬피페리디닐 (여기서, 피페리디닐은 저급 알킬로 치환 또는 비치환됨), N-모 노- 또는 N,N-디-(저급 알킬, 페닐 및/또는 페닐-저급 알킬)-아미노]-저급 알킬, 페닐 및/또는 페닐-저급 알킬)-아미노, 예컨대 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 3-[N-(N,N-디메틸아미노)-프로필아미노, 2-[N-(N,N-디메틸아미노)-에틸아미노 또는 N-(N,N-디메틸아미노)-메틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 고리 탄소 원자를 통해 결합된 비치환 또는 N-저급 알킬 치환된 피페리디닐, 예컨대 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 예컨대 4-(메틸, 에틸 또는 이소프로필)-피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환된 바람직하게는 C1- 내지 C20-알킬, 보다 바람직하게는 저급 알킬이고; 여기서 치환된 알킬의 치환기로서 또는 치환기의 일부로서 상기 언급한 페닐 또는 나프틸 (또한 페녹시 또는 나프톡시에서)은 각각 그 자체가 치환되지 않거나 또는 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-저급 알킬 및/또는 나프틸-저급 알킬)-아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
저급 알킬, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 아미노-저급 알킬, 예컨대 3-아미노프로필, 2-아미노에틸 또는 2-아미노메틸, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬, 피페리디닐, N-저급 알킬피페리디닐, 페닐 및/또는 페닐-저급 알킬)- 아미노-저급 알킬, 예컨대 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)-에틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸 또는 N-메틸-N-피페리딘-4-일-아미노-메틸, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 1-저급 알킬피페리딘-4-일-저급 알킬, 피페라지노-저급 알킬, 예컨대 피페라지노-메틸, 4-저급 알킬피페라지노-저급 알킬, 예컨대 4-(메틸, 에틸 또는 이소프로필)-피페라지노-메틸, 또는 (모르폴리노 또는 티오모르폴리노)-저급 알킬이 특히 바람직하다.
아실은 카르보닐 (-C(=O)-) 또는 술포닐 (-S(=O)2-) 기를 통해 분자의 나머지에 결합된 각각 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬로부터 선택된 유기 잔기, 즉 유기 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 잔기이다. 알카노일, 특히 저급 알카노일, 예를 들면 아세틸, 벤조일 (= 페닐카르보닐), 나프토일 (= 나프틸카르보닐), 페닐-C1-C7-알킬카르보닐, 나프틸-C1-C7-알킬카르보닐, 페닐술포닐 또는 저급 알칸술포닐이 바람직하며, 여기서 아실로서 각각의 저급 알카노일 또는 아실의 일부로서 언급된 각각의 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-저급 알킬 또는 나프틸-저급 알킬)아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하, 바람직하게는 1 또 는 2개의 치환기로 치환된다. 저급 알카노일, 벤조일, 페닐술포닐 또는 톨릴술포닐이 바람직하다.
비치환 또는 치환된 알케닐에서, 알케닐은 1개 이상의 이중 결합 및 바람직하게는 2 내지 20개, 보다 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 가지며; 이는 선형이거나 한 번 이상 (탄소 원자 개수가 이를 허용한다면) 분지될 수 있다. C2-C7-알케닐, 특히 C3 또는 C4-알케닐, 예컨대 알릴 또는 크로틸이 바람직하다. 알케닐은 치환되지 않거나 또는 특히 치환된 알킬을 위한 치환기로서 상기 언급한 1개 이상, 보다 특히 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있되, 단 활성 수소를 갖는 N, S 또는 O는 바람직하게는 이중 결합이 유래한 탄소 원자에서는 결합되지 않는다 (호변이성질체화가 유도되기 때문에). 또한 충분히 안정하지 않은 다른 치환기도 제외하는 것이 바람직하다. 비치환된 알케닐, 특히 C2-C7-알케닐이 바람직하다.
비치환 또는 치환된 알키닐은 바람직하게는 1개 이상의 삼중 결합 및 바람직하게는 2 내지 20개, 보다 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 잔기이며; 이는 선형이거나 한 번 이상 (탄소 원자 개수가 이를 허용한다면) 분지될 수 있다. C2-C7-알키닐, 특히 C3 또는 C4-알키닐, 예컨대 에티닐 또는 프로핀-2-일이 바람직하다. 알키닐은 치환되지 않거나 또는 특히 치환된 알킬에 대해 상기 언급한 1개 이상, 보다 특히 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있다. 아미노 또는 히드록시와 같은 치환기 (자유롭게 분리될 수 있는 수소를 갖는 것)는 바람직하게는 삼중 결합에 참여하는 탄소 원자에 결합되지 않고, 또한 충분히 안정하지 않은 다른 치환기도 제외하는 것이 바람직하다. 비치환된 알키닐, 특히 C2-C7-알키닐, 또는 N,N-디-(저급 알킬, 페닐 및/또는 페닐 저급 알킬)-C3-C7-알키닐, 예컨대 3-(N,N-디메틸아미노)-프로프-1-이닐이 바람직하다.
염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 염은 염기성 또는 산성 기와 같은 염 형성기가 존재하는 경우에 형성되어, 예를 들어 pH 4 내지 10 범위의 수성 환경에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체 형태로 단리될 수 있다.
이러한 염은 예를 들어, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기 산으로 산 부가염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산과 같은 할로겐 산이다. 적합한 유기산은 예를 들면, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산 (예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산), 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자 산 (예컨대 아스코르브산)이다.
카르복시 또는 술포와 같은 음전하 라디칼이 존재하는 경우에는, 염은 또한 염기로, 예를 들면 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3차 모노아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민), 또는 헤테로시클릭 염기 (예 를 들어, N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진)로 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 또는 암모늄염이 형성될 수 있다.
염기성 기와 산 기가 동일한 분자에 존재하는 경우에, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (적용가능한 경우, 제약 제제에 포함됨), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태의 화합물과 그의 염의 형태 (예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함함) 사이의 밀접한 관계를 고려할 때, 상기 및 하기에서 "화합물" (또한 출발 물질 및 "중간체"를 포함함), 특히 화학식 I의 화합물(들)을 언급하는 것은 달리 명확하게 언급하지 않는다면 적절하고 합당한 것으로서 그의 하나 이상의 염, 또는 유리 화합물과 그의 하나 이상의 염의 혼합물도 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 이들 각각은 또한 화학식 I의 화합물의 임의의 용매화물, 대사 전구체, 예컨대 에스테르 또는 아미드, 또는 이들 중 어느 하나 이상의 염을 포함하는 것으로 간주된다. 상이한 결정형 및 용매화물이 수득가능할 수 있으며, 이들 또한 본원에 포함된다.
복수형이 화합물, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 사용되는 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 제약 제제, 질환 등을 의미하는 것으로 간주되고, "a" 또는 "an"이 사용되는 경우에는 이는 부정 관사 또는 바람직하게는 "1개"를 나타낸다.
몇몇 경우에, 본 발명의 화합물은 치환기에서 1개 이상의 키랄 중심을 포함하거나 다른 비대칭 (거울상이성질체를 유도)을 나타낼 수 있거나, 이와 달리 예를 들어 1개 초과의 키랄 중심 또는 1개 초과의 다른 유형의 비대칭으로 인해 또는 Z/E (또는 시스-트랜스) 이성질체화 (부분입체이성질체)를 가능하게 하는 고리 또는 이중 결합으로 인해 1개 초과의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상이성질체의 혼합물과 같은 2개 이상의 이러한 이성질체의 혼합물, 특히 라세미체 뿐만 아니라, 바람직하게는 정제된 이성질체, 특히 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로 강화된 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며 키나제, 특히 tie-2 및/또는 보다 특히 PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret 및/또는 kit 의존성 질환의 치료에서 유용하고, 예를 들면 하나 이상의 증식성 질환을 치료하기 위한 약물로서 유용하다.
용어 "치료" 또는 "치료법" (특히 티로신 단백질 키나제 의존성 질환 또는 장애의 치료 또는 치료법)은 상기 질환, 특히 하기 언급한 질환 중 어느 하나 이상의 예방학적 (예를 들면 돌연변이 또는 변화가 질환의 진행 경향이 있거나 그러한 경향이 있을 수 있음을 나타내는 것으로 밝혀진 환자에서의 예방) 또는 바람직하게는 치료학적 (경감, 치유, 증상-완화, 증상-감소, 질환- 또는 증상-억제, 진행-지연, 키나제-조절 및/또는 키나제-억제를 포함하나, 이들로 한정되지는 않음) 치료 를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치유"는 (특히 탈조절된) 수용체 티로신 키나제 활성을 수반하는 진행중인 에피소드의 치료에서의 효능을 의미한다.
용어 "예방학적"은 탈조절된 수용체 티로신 키나제 활성을 수반하는 질환의 발병 또는 재발의 예방을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "진행의 지연"은 특히 치료할 질환의 전-단계 또는 초기에 있는 환자에게 활성 화합물을 투여하는 것을 의미하고, 상기 환자는 예를 들어 상응하는 질환의 예비적 형태가 진단되거나, 또는 상응하는 질환이 진행될 가능성이 있거나, 또는 치료 없이는 예를 들어 전이가 예상될 수 있는 예를 들어 의학적 치료 중인 상태 또는 우발적으로 초래된 상태에 있다.
동물은 바람직하게는 온혈동물 (또는 환자), 보다 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
용어 "용도"가 (동사 또는 명사로서) (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도와 관련하여) 앞으로 또는 상기에서 언급되는 경우, 이는 (문맥에서 다르게 언급하거나 또는 다르게 시사하지 않는다면) 개별적으로 (달리 언급하지 않는다면) 본 발명의 하기 실시양태 중 어느 하나 이상을 포함한다: 달리 명시되지 않는다면 적절하고 합당한 것으로서 단백질 (특히 티로신) 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 용도, 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 용도, 단백질 키나제 의존성 및/또는 증식성 질환의 치료에 있어서 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 사용 방법, 상기 단백질 키나 제 의존성 질환의 치료를 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 상기 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 하나 이상의 화학식 I의 화합물. 특히, 치료할 질환, 즉 화학식 I의 화합물을 "사용하기"에 바람직한 질환은 하기 언급한 (특히 티로신) 단백질 키나제 의존성 ("의존성"은 또한 질환이 단백질 키나제의 조정, 특히 억제에 대해 반응하는 상황을 포함하는 "전적인 의존성" 뿐만 아니라 또한 "지지성"도 의미함) 질환, 특히 하기 언급한 증식성 질환으로부터 선택된다.
단백질 키나제가 언급되는 경우에, 단백질 키나제는 모든 유형의 단백질 키나제, 특히 세린/트레오닌, 및/또는 바람직하게는 단백질 티로신 키나제, 가장 바람직하게는 tie-2 및/또는 보다 특히 PDGFR, VEGFR-2, c-Abl, Flt3, Ret 및 kit로 이루어진 군 (임의의 하나 이상의 티로신 키나제의 하나 이상의 변형되거나 돌연변이된 형태 또는 대립형질 형태를 포함함)으로부터 선택된 하나 이상의 티로신 키나제 (예를 들면 각각의 원-종양유전자의 항상 활성화된 돌연변이체와 같은 종양유전자 (예, Bcr-Abl)로의 전환을 초래하는 것들)를 나타낸다. 특히 비정상적으로 과다 발현되거나, 항상 활성화되거나, 정상적이지만 환자의 다른 조절 메카니즘의 주어진 환경에서 비교적 과활성인 및/또는 돌연변이된 형태가 포함된다.
단백질 키나제의 조정, 특히 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능은 특히 및 전형적으로 상기 바람직한 것으로 언급한 단백질 키나제에 대한 하기 시험 시스템으로 입증될 수 있다.
c- Abl , Bcr - Abl
c-Abl 단백질 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 효능은 하기와 같이 입증될 수 있다:
시험관내 효소 분석법을 문헌 [Geissler et al. in Cancer Res. 1992; 52:4492-4498]에 기재된 바와 같은 필터 결합 분석법에 하기와 같은 변형을 가하여 96-웰 플레이트에서 수행하였다. c-Abl의 His-표지된 키나제 도메인을 클로닝하고, 문헌 [Bhat et al. in J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175]에 기재된 바와 같이 바큘로바이러스/Sf9 시스템에서 발현시켰다. 37 kD의 단백질 (c-Abl 키나제)을 코발트 금속 킬레이트 컬럼, 이어서 음이온 교환 컬럼에서의 2단계 절차에 의하여 Sf9 세포 1-2 mg/L의 수율로 정제하였다 (Bhat et al., 인용 문헌). 쿠마지 블루(Coomassie blue) 염색 후 SDS-PAGE로 평가하였을 때, c-Abl 키나제의 순도는 90％를 초과하였다. 분석액 (총 부피 30 ㎕)은 1％ DMSO의 존재하에 30 ㎍/㎖의 폴리-Ala, Glu, Lys, Tyr-6:2:5:1 (poly-AEKY, 시그마(Sigma) P1152)를 사용하여 c-Abl 키나제 (50 ng), 20 mM 트리스·HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT 및 0.06 μCi/분석액의 [γ33P]-ATP (5 μM ATP)를 함유하였다. 250 mM EDTA 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물 30 ㎕를, 이전에 메탄올에 5 분간 침지한 뒤, 물로 세정하고 0.5％ H3PO4에 5 분간 침지한 뒤 차단된 진공 공급원을 갖춘 진공 다기관 상에 탑재한 이모빌론(Immobilon)-PVDF 막 (미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어(Millipore)) 상에 옮겼다. 모든 샘플을 스폿팅한 후에, 진공을 연결하고, 각 웰을 0.5％ H3PO4 200 ㎕로 세정하였다. 막을 제거 하고, 0.5％ H3PO4로 진탕기에서 (4회) 세척하고, 에탄올로 1회 세척하였다. 주위 온도에서 건조시키고, 패커드 탑카운트(Packard Topcount) 96-웰 프레임에 탑재하고, 10 ㎕/웰의 마이크로신트(Microscint) TM (패커드)를 첨가한 후에 막을 카운팅하였다. 이 시험 시스템을 이용하였을 때, 화학식 I의 화합물은 0.002 내지 100 μM, 통상적으로는 0.01 내지 5 μM 범위의 억제 IC50 값을 나타냈다.
Bcr-Abl 억제는 포획 ELISA에 의하여 다음과 같이 측정할 수 있다: p210 Bcr-Abl 발현 벡터인 pGDp210Bcr/Abl로 형질감염된 뮤린 골수 전구 세포주 32Dcl3 (32D-bcr/abl)를 제이 그리핀 (J Griffin) (문헌 [Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996)]; 문헌 [Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997)])으로부터 입수하였다. 세포는 항상 활성인 abl 키나제를 가지는 융합 bcr-abl 단백질을 발현하고, 성장 인자-비의존적으로 증식한다. 세포를 RPMI 1640 (아미메드(AMIMED); cat. # 1-41F01), 10％ 우 태 혈청, 및 2 mM 글루타민 (집코(Gibco)) ("완전 배지") 중에 현탁시키고, 냉동 매질 (95％ 우 태 혈청, 5％ 디메틸술폭사이드 (시그마, D-2650)) 중에 바이알 당 2 x 106개의 세포 분취액을 냉동시켜 작업용 스톡을 제조하였다. 세포를 녹인 후에, 실험을 위하여 최대 10 내지 12 계대 동안 사용하였다. 항체 항-abl SH3 도메인 (업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology)의 cat. # 06-466)을 ELISA에 사용하였다. bcr-abl 인산화를 검출하기 위하여, 자이메드(ZYMED)의 알칼리성 포스파타제로 표지된 항-포스포티로신 항체 Ab PY20 (PY10(AP))(cat. # 03-7722)을 사용하였다. 비교 및 참조 화합물로 서, 메탄 술포네이트 (모노메실레이트) 염 형태의 (N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (STI571) (글리벡 (Gleevec; 등록상표) 또는 글리벡 (Glivec; 등록상표)으로 시판됨, 노파르티스(Novartis))을 사용하였다. 10 mM의 스톡 용액을 DMSO 중에 제조하고 -20℃에서 보관하였다. 세포 분석법을 위해, 스톡 용액을 완전 배지에서 2 단계로 희석하여 (1:100 및 1:10) 10 μM의 출발 농도를 얻은 뒤, 완전 배지로 연속 3배 희석액을 제조하였다. 이 절차를 사용할 때 용해도 문제는 발생하지 않았다. 화학식 I의 시험 화합물을 유사하게 처리하였다. 분석법을 위하여, 96 웰 원형 바닥 조직 배양 플레이트에 웰마다 50 ㎕ 중의 200,000개의 32D-bcr/abl 세포를 시딩하였다. 시험 화합물의 연속 3배 희석액을 웰마다 50 ㎕씩, 3개 웰씩 세포에 첨가하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 예를 들어 5 μM 내지 0.01 μM 범위였다. 비처리 세포를 대조군으로서 사용하였다. 화합물을 세포와 함께 37℃, 5％ CO2에서 90 분간 인큐베이션한 다음, 조직 배양 플레이트를 1300 rpm에서 원심분리하고 (베크만(Beckman) GPR 원심분리기), 펠렛화된 세포가 조금이라도 제거되지 않도록 주의하면서 조심스럽게 흡인하여 상등액을 제거하였다. 150 ㎕의 용해 완충액 (50 mM 트리스/HCl, pH 7.4, 150 mM 염화나트륨, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ NP-40 (비-이온성 디터전트, 독일 만하임 소재의 로슈 다이어그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH)), 2 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM 페닐메틸 술포닐플루오라이드, 50 ㎍/㎖ 아프로티닌 및 80 ㎍/㎖ 류펩틴)을 첨가하여 세포 펠렛을 용해시 키고, ELISA에 즉시 사용하거나, 또는 사용시까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 항-abl SH3 도메인 항체를 웰마다 50 ㎕의 PBS 중 200 ng으로 밤새 4℃에서 블랙 ELISA 플레이트 (패커드 HTRF-96 블랙 플레이트; 6005207)에 코팅하였다. 200 ㎕/웰의 0.05％ 트윈 20을 함유하는 PBS (PBST) 및 0.5％ 탑블록 (TopBlock; 주로(Juro), cat. # TB 232010)으로 3회 세척한 후에, 남은 단백질 결합 부위를 실온에서 4 시간 동안 200 ㎕/웰의 PBST, 3％ 탑블록으로 블로킹한 다음, 4℃에서 3-4 시간 동안 비처리 또는 시험 화합물로 처리된 세포의 용해물 50 ㎕ (웰마다 총 단백질 20 ㎍)와 함께 인큐베이션하였다. 3회 세척한 후에, 블로킹 완충액으로 0.5 ㎍/㎖로 희석된 50 ㎕/웰의 PY20(AP) (자이메드)을 첨가하고 밤새 (4℃) 인큐베이션하였다. 모든 인큐베이션 단계에 대하여, 플레이트는 플레이트 실러 (코스타(Costar), cat. # 3095)로 밀봉하였다. 최종적으로, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 더 세척하고, 탈이온수로 1회 세척한 다음, 웰당 AP 기질인 에메랄드(Emerald) II를 함유하는 CPDStar RTU 90 ㎕를 첨가하였다. 이제, 패커드 탑 시일 (Packard Top Seal; 상표명)이라는 플레이트 실러 (cat. # 6005185)로 밀봉된 플레이트를 어두운 곳에서 45 분간 실온에서 인큐베이션한 뒤, 패커드 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 (Top Count)를 이용하여 초당 카운트 (CPS)를 측정함으로써 발광을 정량화하였다. 최종 최적화된 형식의 ELISA를 위하여, 96 웰 조직 배양 플레이트에서 성장하고, 처리되고 용해된 세포의 용해물 50 ㎕를 이들 플레이트로부터 50 ng/웰의 토끼 폴리클로날 항-abl-SH3 도메인 AB 06-466 (업스테이트)으로 예비코팅해 둔 ELISA 플레이트로 직접 옮겼다. 항-포스포티로신 AB PY20(AP)의 농도는 0.2 ㎍/㎖로 감소될 수 있다. 세척, 블로킹 및 발광 기질과의 인큐베이션은 상기와 같다. 정량화는 다음과 같이 실시하였다: 비처리된 32D-bcr/abl 세포 용해물에 대하여 수득한 ELISA 판독치 (CPS)와 분석 백그라운드 (세포 용해물을 제외한 모든 성분)에 대한 판독치 간의 차이를 계산하여 이들 세포에 존재하는 항상 인산화된 bcr-abl 단백질을 100％ 반영하는 것으로 간주하였다. bcr-abl 키나제 활성에서 화합물의 활성은 bcr-abl 인산화의 감소율로 나타낸다. IC50 값은 그래프 내삽법 또는 외삽법에 의하여 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
RET
RET 키나제 억제는 하기와 같이 측정될 수 있다:
클로닝 및 발현: 바큘로바이러스 제공 벡터 pFB-GSTX3을 사용하여 RET의 야생형 키나제 도메인 (wtRET)에 상응하는 인간 RET-Men2A, 및 활성화 루프 M918T에서 활성화 돌연변이에 의해 wtRET와 상이한 RET-Men2B의 세포질 키나제 도메인의 아미노산 영역 658-1072 (Swiss prot No. Q9BTB0)를 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 생산하였다. wtRET의 세포질 도메인에 대한 코딩 서열을 특이적 프라이머를 사용하여 cDNA 라이브러리로부터 PCR에 의해 증폭시켰다. M918T 돌연변이를 발생시키는 위치-지정 돌연변이를 통해 RET-Men2B를 생산하였다. 증폭된 DNA 단편 및 pFB-GSTX3 벡터를 SalI 및 KpnI로 절단하여 라이게이션될 수 있도록 하였다. 이들 DNA 단편의 라이게이션에 의하여 바큘로바이러스 제공 플라스미드 pFB-GX3-RET- Men2A 및 pFB-GX3-RET-Men2B를 각각 생산하였다.
바이러스의 생산: DH10Bac 세포주 (집코)에 키나제 도메인을 함유하는 바큘로바이러스 제공 플라스미드를 형질감염시키고, 형질감염된 세포를 선택적 아가 플레이트 상에 플레이팅하였다. 융합 서열이 바이러스 게놈 (박테리아에 의해 운반됨)에 삽입되지 않은 콜로니는 청색이었다. 단일의 백색 콜로니를 골라내어, 바이러스 DNA (bacmid)를 표준 플라스미드 정제법에 의하여 박테리아로부터 단리하였다. 그 후에, Sf9 세포 또는 Sf21 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection))를 25 cm2 플라스크에서 셀펙틴(Cellfectin) 시약을 사용하여 바이러스 DNA로 형질감염시켰다.
Sf9 세포에서의 단백질 발현: 바이러스-함유 배지를 형질감염된 세포 배양액으로부터 수집하고, 이를 감염에 사용하여 그의 역가를 증가시켰다. 감염 2회 후에 수득한 바이러스-함유 배지를 단백질 대량 발현에 사용하였다. 단백질 대량 발현을 위하여, 100 cm2 원형 조직 배양 플레이트에 5 x 107개의 세포/플레이트로 시딩하고, 바이러스-함유 배지 1 ㎖ (약 5 MOI)로 감염시켰다. 3 일 후에, 세포를 플레이트에서 긁어내어 500 rpm에서 5 분간 원심분리하였다. 10 내지 20개의 100 cm2 플레이트로부터 얻은 세포 펠렛을 얼음-냉각된 용해 완충액 (25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1％ NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF) 50 ㎖에 재현탁시켰다. 세포를 얼음 상에서 15 분간 교반한 다음, 5,000 rpm에서 20 분간 원심분리하였다.
GST-표지된 단백질의 정제: 원심분리한 세포 용해물을 2 ㎖의 글루타티온-세 파로스 컬럼 (파마시아(Pharmacia)) 상에 로딩하고, 10 ㎖의 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl로 3회 세척하였다. 그 후에, GST-표지된 단백질을 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM 환원된-글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤로 10회 (각각 1 ㎖씩) 용리하고, -70℃에서 보관하였다.
효소 활성의 측정: GST-wtRET 또는 GST-RET-Men2B 단백질 15 ng, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 ㎍/㎖의 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1％ DMSO, 2.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)를 함유하는 최종 부피 30 ㎕에서 정제된 GST-wtRET 또는 GST-RET-Men2B 단백질을 이용한 티로신 단백질 키나제 분석법을 수행하였다. 활성을 억제제의 존재하 또는 부재하에 33P가 [γ33P]ATP로부터 폴리(Glu,Tyr) 4:1에 도입되는 것을 측정하여 분석하였다. 분석법을 주위 온도에서 15 분 동안 상기 기재한 조건하에 96-웰 플레이트에서 수행하였으며, 125 mM EDTA 20 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 그 후에 반응 혼합물 40 ㎕를, 이전에 메탄올에 5 분간 침지한 뒤, 물로 세정하고 0.5％ H3PO4에 5 분간 침지한 뒤 차단된 진공 공급원을 갖춘 진공 다기관 상에 탑재한 이모빌론-PVDF 막 (밀리포어) 상에 옮겼다. 모든 샘플을 스폿팅한 후에, 진공을 연결하고 각 웰을 0.5％ H3PO4 200 ㎕로 세정하였다. 막을 제거하고, 진탕기 상에서 1.0％ H3PO4로 4회 세척하고, 에탄올로 1회 세척하였다. 주위 온도에서 건조시키고, 패커드 탑카운트 96-웰 프레임에 탑재하고 10 ㎕/웰의 마이크로신트 TM (패커드)를 첨가한 후에 막을 카운팅하였다. 각 화합물을 2개씩, 4개 농도 (통상적으로, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서 억제율을 직선 회귀 분석하여 IC50 값을 계산하였다. 단백질 키나제 활성의 한 단위는 37℃에서 1 분당 단백질 1 mg당 1 nmole의 33P가 [γ33P] ATP에서 기질 단백질로 이동하는 것으로 정의된다. 여기서 화학식 I의 화합물은 0.07 내지 20 μM, 특히 0.1 내지 5 μM 범위의 IC50 값을 나타냈다.
PDGFR
c-Kit 및 PDGFR 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 효능은 하기와 같이 입증될 수 있다:
BaF3-Tel-PDGFR베타는 각각 Tel-융합-활성화된 PDGFR-β 야생형 (문헌 [Golub T.R. et al., Cell 77(2): 307-316, 1994]) 또는 D816V-돌연변이-활성화된 c-kit로의 안정한 형질도입에 의해 IL-3-비의존성으로 만든 BaF3 뮤린 proB-세포 림프종 세포 유도체 [BaF3 세포주는 독일 브라운슈바이크 소재의 저먼 콜렉션 오브 마이크로오가니즘즈 앤드 셀 컬쳐즈 (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ))로부터 입수가능함]이다. 세포를 2％ L-글루타민 (아니메드(Animed) # 5-10K50-H) 및 10％ 우 태 혈청 (FCS, 아니메드 # 2-01F16-I)으로 보충한 RPMI-1640 (아니메드 # 1-14F01-I)에서 배양하였다. 형질감염되지 않은 야생형 BaF3 세포를 상기 배지에 10 U/ml IL-3 (마우스 인터류킨-3, 로슈 # 1380745)을 첨가한 배지에서 유지하였다.
세포를 ㎖당 3 x 105개 세포의 최종 밀도로 신선한 배지에서 희석하고, 분취액 50 ㎕를 96-웰 플레이트 (웰마다 1.5 x 104개의 세포)에 시딩하였다. 2x 화합물 용액 50 ㎕를 첨가하였다. 내부 대조군으로서, 키나제 억제제 PKC412를 통상의 절차로 사용하였다. DMSO로 처리한 대조군 세포 (최종 농도 0.1％)를 참조용 성장 (100％ 성장으로 설정함)으로 사용하였다. 또한, 배지 100 ㎕만 함유하고 세포를 함유하지 않는 웰에서 플레이트의 블랭크 값을 통상의 절차로 측정하였다. IC50 측정은 10 μM에서 시작하여 시험 화합물의 3배 연속 희석액 8개를 기반으로 수행하였다. 세포를 37℃ 및 5％ CO2에서 48 시간 동안 인큐베이션한 후에, 기본적으로 이전에 개시된 바와 같이 (문헌 [O'Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000]) 레사주린 나트륨염 염료 환원 분석법 (통상적으로 알라마르블루(AlamarBlue) 분석법으로 알려져 있음)으로 세포 생존율에 대한 억제제의 효과를 평가하였다. 웰마다 알라마르블루 10 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2에서 6 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 다음과 같은 설정으로 게미니(Gemini) 96-웰 플레이트 판독기 (몰리큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 이용하여 형광을 측정하였다: 여기 544 nm 및 방출 590 nm. 얻어진 비처리 데이터를 엑셀 파일 형식으로 출력하였다. 데이터 분석을 위하여, 플레이트 블랭크 값을 모든 데이터 점에서 차감하였다. 그 후에, 알라마르블루 판독에 의한 화합물의 항-증식성 효과를 100％로 설정한 대조군 세포의 값의 백분율로서 계산하였다. IC50 값은 엑스엘피트(XLfit) 소프트웨어 프로그램을 사용하여 측정하였다. 화학식 I의 화합물은 PDGFR-β에 대하여 0.001 내지 20 μM, 특히 0.002 내지 0.1 μM 범위의 IC50 값을 나타냈다.
c-Kit은 BaF3-KitD816V 뮤린 proB 림프종 세포 유도체를 이용하여 유사하게 측정할 수 있다.
FLT3 수용체 키나제
FLT3-표적화된 화합물에 대한 조사를 위해, 2가지 상이한 종류의 분석법을 이용할 수 있다:
Flt3 키나제 활성을 다음과 같이 측정하였다: 바큘로바이러스 제공 벡터 pFbacG01 (집코)을 사용하여 인간 Flt3의 세포질 키나제 도메인의 아미노산 563-993의 아미노산 영역을 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 생산하였다. Flt3의 세포질 도메인에 대한 코딩 서열을 인간 c-DNA 라이브러리 (클론테크(Clontech))로부터 PCR에 의해 증폭시켰다. 증폭된 DNA 단편 및 pFbacG01 벡터를 BamH1 및 HindIII로 절단하여 라이게이션될 수 있도록 하였다. 이들 DNA 단편의 라이게이션으로 바큘로바이러스 제공 플라스미드 Flt-3 (1.1)을 생산하였다. 바이러스의 생산, Sf9 세포에서의 단백질의 발현 및 GST-융합된 단백질의 정제를 하기와 같이 수행하였다:
바이러스의 생산: DH10Bac 세포주 (집코)에 Flt3-키나제 도메인을 함유하는 전달 벡터 pFbacG01-Flt-3을 형질감염시키고, 형질감염된 세포를 선택적 아가 플레 이트 상에 플레이팅하였다. 융합 서열이 바이러스 게놈 (박테리아에 의해 운반됨)에 삽입되지 않은 콜로니는 청색이었다. 단일의 백색 콜로니를 골라내어, 바이러스 DNA (bacmid)를 표준 플라스미드 정제법에 의하여 박테리아로부터 단리하였다. 그 후에, Sf9 세포 또는 Sf21 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)를 플라스크에서 셀펙틴 시약을 사용하여 바이러스 DNA로 형질감염시켰다.
Sf9 세포에서의 단백질 소량 발현의 측정: 바이러스-함유 배지를 형질감염된 세포 배양액으로부터 수집하고, 이를 감염에 사용하여 그의 역가를 증가시켰다. 감염 2회 후에 수득한 바이러스-함유 배지를 단백질 대량 발현에 사용하였다. 단백질 대량 발현을 위하여, 100 cm2 원형 조직 배양 플레이트에 5 x 107개의 세포/플레이트로 시딩하고, 바이러스-함유 배지 1 ㎖ (약 5 MOI)로 감염시켰다. 3 일 후에, 세포를 플레이트에서 긁어내어 500 rpm에서 5 분간 원심분리하였다. 10 내지 20개의 100 cm2 플레이트로부터 얻은 세포 펠렛을 얼음-냉각된 용해 완충액 (25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1％ NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF) 50 ㎖에 재현탁시켰다. 세포를 얼음 상에서 15 분간 교반한 다음, 5,000 rpm에서 20 분간 원심분리하였다.
GST-표지된 단백질의 정제: 원심분리한 세포 용해물을 2 ㎖의 글루타티온-세파로스 컬럼 (파마시아) 상에 로딩하고, 10 ㎖의 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl로 3회 세척하였다. 그 후에, GST-표지된 단백질을 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM 환원된 글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10 ％ 글리세롤로 10회 (각각 1 ㎖씩) 용리하고, -70℃에서 보관하였다.
효소 활성의 측정: 효소 단백질 (특정 활성에 따라) 200-1800 ng, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.6, 3 mM MnCl2, 3 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 μM Na3VO4, 3 ㎍/㎖의 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1％ DMSO, 6.0 μM ATP 및 0.1 μCi [γ33P]ATP를 함유하는 최종 부피 30 ㎕에서 정제된 GST-Flt2를 이용한 티로신 단백질 키나제 분석법을 수행하였다. 활성을 억제제의 존재하 또는 부재하에 33P가 [γ33P]ATP로부터 폴리(Glu,Tyr) 기질에 도입되는 것을 측정하여 분석하였다. 분석법 (웰당 30 ㎕)은 주위 온도에서 20 분 동안 하기 기재된 조건하에 96-웰 플레이트에서 수행하였으며, 125 mM EDTA 20 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 그 후에 각각의 반응 혼합물 40 ㎕를, 이전에 메탄올에 5 분간 침지한 뒤, 물로 세정하고 0.5％ H3PO4에 5 분간 침지한 뒤 차단된 진공 공급원을 갖춘 진공 다기관 상에 탑재한 이모빌론-PVDF 막 (미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어) 상에 옮겼다. 모든 샘플을 스폿팅한 후에, 진공을 연결하고 각 웰을 0.5％ H3PO4 200 ㎕로 세정하였다. 막을 제거하고, 진탕기 상에서 1.0％ H3PO4로 4회 세척하고, 에탄올로 1회 세척하였다. 이어서 주위 온도에서 건조시키고, 패커드 탑카운트 96-웰 프레임에 탑재하고 10 ㎕/웰의 마이크로신트 TM (패커드)를 첨가한 후에 막을 각각 카운팅하였다. 각 화합물을 2개씩, 4개 농도 (통상적으로 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서 억제율을 직선 회귀 분석하여 IC50 값을 계산하였다. 단백질 키나제의 한 단위는 37℃에서 1 분당 단백질 1 mg당 1 nmole의 33P ATP가 [γ33P]ATP에서 기질 폴리펩티드로 이동하는 것으로 정의된다. 여기서 화학식 I의 화합물은 0.03 내지 100 μM, 바람직하게는 0.2 내지 10 μM 범위의 IC50 값을 나타냈다.
별법으로 또는 이외에도, 세포 기반 분석법을 이용하여 돌연변이체 FLT3 티로신 키나제 수용체의 억제제를 확인할 수 있다. 일반적인 기술은 증식에 있어서 돌연변이체 FLT3에 의존적인 세포주 대 증식에 있어서 돌연변이체 FLT3에 의존적이지 않은 세포주에 미치는 가능한 억제제의 효과를 비교하는 것을 포함한다. 2개의 상이한 형태의 돌연변이되고 활성화된 FLT3를 발현하는 세포주가 사용되었다:
- 수용체의 근처막 도메인 내에서 "유전자내 직렬 이중복사 (ITD)"가 일어난 FLT3 돌연변이체를 발현하는 Ba/F3-FLT3-ITD 세포.
- 835번 위치에서 아스파라긴을 티로신으로 전환시키는 돌연변이가 일어난 FLT3 수용체를 발현하는 Ba/F3-FLT3-D835Y 세포.
화학식 I의 시험 화합물은 Ba/F3-FLT3-ITD 및 Ba/F3-D835Y 세포 둘다의 증식을 억제하는 것으로 나타날 수 있지만, 한편으로는 통상적으로 500 nM 이하의 농도에서 형질전환되지 않은 Ba/F3 세포의 성장을 억제하지 않고, 화학식 I의 화합물의 Ba/F3-FLT3-ITD 세포에 대한 성장 억제 효과가 대안의 생존 신호를 제공하기 위한 고농도의 IL-3의 첨가에 의해 역전될 수 있다. FLT3-의존성 세포주의 증식을 억제하기 위해 필요한 농도에서, 화학식 I의 화합물은 돌연변이체 FLT3 수용체 (과활성화된 키나제)를 갖지 않는 다수의 인간 백혈병 및 림프종 세포주에 대해 세포독성 이 아닌 것으로 나타날 수 있으며, 이는 약물이 세포독성 물질로서 예상밖의 높은 특이성을 갖는다는 것을 시사한다. 결국, 이러한 결과는 화학식 I의 화합물이 돌연변이체 FLT3 수용체 티로신 키나제 활성의 강력한 억제제일 수 있고 돌연변이체 FLT3 수용체를 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 유력한 후보임을 나타낸다. 특히, 화학식 I의 시험 화합물은 0.00015 내지 1.0 μM 범위의 농도에서 FLT3 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났다.
VEGF -R ( KDR ) 자가인산화
VEGF-유도된 수용체 자가인산화의 억제는 세포, 예컨대 형질감염된 CHO 세포에서의 시험관내 실험으로 확인될 수 있고, CHO 세포는 인간 VEGF-R2 (KDR)를 영구적으로 발현하는데, 이 CHO 세포를 6-웰 세포 배양 플레이트에서 완전 배양 배지 (10％ 우 태 혈청 = FCS 함유)에 시딩하고, 37℃, 5％ CO2 하에서 약 80％ 전면생장을 나타낼 때까지 인큐베이션하였다. 그 후에, 시험 화합물을 배양 배지 (FCS 무함유, 0.1％ 소 혈청 알부민 함유)에서 희석하고 세포에 첨가하였다 (대조군은 시험 화합물을 함유하지 않는 배지를 포함하였다). 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후에, 재조합 VEGF를 첨가하였고; 최종 VEGF 농도는 20 ng/㎖이었다. 37℃에서 추가로 5분 더 인큐베이션한 후에, 세포를 얼음-냉각된 PBS (인산염-완충된 염수)로 2회 세척하고, 즉시 웰마다 100 ㎕의 용해 완충액으로 용해시켰다. 그 후에, 용해물을 원심분리하여 세포 핵을 제거하고, 시판되는 단백질 분석법 (BIORAD)을 이용하여 상등액의 단백질 농도를 측정하였다. 그 후에, 용해물을 즉시 사용하 거나, 또는 필요에 따라 -20℃에서 보관할 수 있다.
샌드위치 ELISA를 수행하여 VEGF-R2 인산화를 측정하였다: VEGF-R2에 대한 모노클로날 항체 (예를 들면 Mab 1495.12.14; 노파르티스의 H. 토우빈(Towbin)에 의해 제조된 것 또는 상응하는 모노클로날 항체)를 블랙 ELISA 플레이트 (옵티플레이트 (OptiPlate; 상표명) HTRF-96, 패커드) 상에 고정하였다. 이어서, 플레이트를 세척하고 남은 유리 단백질-결합 부위를 트윈 20 (등록상표) (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트, ICI/유니퀘마(Uniquema))을 함유하는 인산염 완충된 염수 (PBST) 중의 3％ 탑블록(등록상표) (주로, cat. # TB232010)으로 포화시켰다. 세포 용해물 (웰마다 단백질 20 ㎍)을 이어서 이들 플레이트에서 알칼리성 포스파타제와 커플링된 항포스포티로신 항체 (PY20:AP, 자이메드)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후에, (플레이트를 다시 세척하고) 항포스포티로신 항체의 포획된 인산화된 수용체와의 결합을 발광 AP 기질 (CDP-Star, 즉시 사용 가능, 에메랄드 II 함유; 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))을 이용하여 입증하였다. 발광을 패커드 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터에서 측정하였다. 양성 대조군 (VEGF로 자극됨)의 신호와 음성 대조군 (VEGF로 자극되지 않음)의 신호 간의 차이는 VEGF-유도된 VEGF-F2 인산화에 해당한다 (= 100％). 시험 물질의 활성을 VEGF-유도된 VEGF-R2 인산화의 억제율로서 계산하였고, 최대 억제의 절반을 유도하는 물질의 농도를 IC50 (50％ 억제를 위한 억제 투여량)으로 정의하였다. 여기서, 화학식 I의 화합물은 0.01 내지 20 μM, 특히 0.1 내지 1.0 μ M 범위의 IC50 값을 나타냈다.
VEGF - R1
VEGF-R1 억제는 다음과 같이 나타낼 수 있다: Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제를 사용하여 시험을 수행하였다. 상세한 절차는 다음과 같다: 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 3 mM 이염화망간 (MnCl2), 3 mM 염화마그네슘 (MgCl2) 및 3 ㎍/㎖의 폴리(Glu,Tyr) 4:1 (스위스 부흐 소재의 시그마) 중의 키나제 용액 30 ㎕ (억제제를 함유하지 않는 샘플 중에서 분당 4000 내지 6000 카운트 (cpm)의 활성을 달성하기 위하여, 특정 활성에 따라 Flt-1의 키나제 도메인, 문헌 [Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]]), 8 μM [33P]-ATP (0.2 μCi/배치), 1％ 디메틸 술폭사이드, 및 0 내지 50 μM의 시험 화합물을 함께 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, pH 7인 0.25 M 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA) 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 다채널 디스펜서 (미국 소재의 랩 시스템즈(LAB SYSTEMS))를 이용하여 분취액 20 ㎕를 PVDF (= 폴리비닐 디플루오라이드) 이모빌론 P 막 (미국 소재의 밀리포어)에 가하고, 이를 밀리포어 마이크로타이터 필터 다기관에 넣은 뒤, 진공에 연결하였다. 액체를 완전히 제거한 후에, 막을 0.5％ 인산 (H3PO4)을 함유하는 조에서 연속적으로 4회 세척하고, 진탕하면서 각각 10 분씩 인큐베이션한 다음, 휴렛 패커드 탑카운트 다기관에 탑재하여 10 ㎕의 마이크로신트 (등록상표) (β-신틸레이션 카운터 액체: 미국 소재의 패커드)를 첨가한 후에 방사 성을 측정하였다. IC50 값을 3개 농도 (원칙적으로 0.01, 0.1 및 1 μM)에서 각 화합물의 억제율의 직선 회귀 분석에 의하여 측정하였다.
종양 성장 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 효능은 예를 들어 하기와 같이 다양한 생체내 모델을 사용하여 입증될 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물, 예를 들면 하기 주어진 실시예 중 하나에 따른 화합물이 생체내에서 VEGF-매개되는 혈관신생을 억제하는지를 시험하기 위해, 마우스 성장 인자 이식 모델에서 VEGF에 의해 유도되는 혈관신생 반응에 대한 화합물의 효과를 시험하였다: 다공성 테플론 챔버 (부피 0.5 mL)에 성장 인자 (2 ㎍/인간 VEGF ㎖)와 함께 또는 성장 인자 없이 헤파린 (20 유니트/㎖)을 함유하는 0.8 w/v％의 아가를 충전하고 C57/C6 마우스의 등쪽 측면에 피하 이식하였다. 챔버를 이식한 당일에 시작하여 그 후 4 일 동안 계속해서 시험 화합물 (예를 들면 1일 1회 p.o로 25, 50 또는 100 mg/kg) 또는 비히클로 마우스를 처치하였다. 처치를 완료하면, 마우스를 사망시키고 챔버를 제거하였다. 챔버 주변에 성장한 혈관형성된 조직을 조심스럽게 제거하고 무게를 측정하고, 조직의 헤모글로빈 함량을 측정함으로써 혈액 함량을 평가하였다 (드랩킨스(Drabkins) 방법; 독일 데이센호펜 소재의 시그마). 이들 성장 인자가 챔버 주변에 성장하는 (조직학적으로 섬유아세포 및 소혈관을 함유하는 것을 특징으로 함) 조직의 무게 및 혈액 함량의 용량-의존성 증가를 유도하고 이 반응은 특히 VEGF를 중화하는 항체에 의해 차단된다는 것이 이미 밝혀져 있었다 (문헌 [Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000)]; 및 문헌 [Schlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)] 참조).
이러한 유형의 모델을 이용하여, 시험시 화학식 I의 화합물에 의한 종양 성장의 억제를 증명하는 것이 가능하다.
Tie-2 수용체 자가인산화
Tie-2 수용체 자가인산화의 억제는 세포, 예컨대 형질감염된 COS 세포 (ATCC 번호: CRL-1651)에서의 시험관내 실험으로 확인될 수 있고, COS 세포는 인간 Tie-2 (SwissProt AccNo Q02763)를 영구적으로 발현하는데, 이 COS 세포를 6-웰 세포 배양 플레이트에서 완전 배양 배지 (10％ 우 태 혈청 = FCS 함유)에 시딩하고, 37℃, 5％ CO2 하에서 약 90％ 전면생장을 나타낼 때까지 인큐베이션하였다. 그 후에, 시험 화합물을 배양 배지 (FCS 무함유, 0.1％ 소 혈청 알부민 함유)에서 희석하고 세포에 첨가하였다. 대조군은 시험 화합물을 함유하지 않는 배지를 포함하였다. 37℃에서 40 분간 인큐베이션한 후에, 오르토 바나데이트를 첨가하여 10 mM의 최종 농도를 제공하였다. 37℃에서 20 분 동안 더 인큐베이션한 후에, 세포를 얼음-냉각된 PBS (인산염-완충된 염수)로 2회 세척하고, 즉시 웰마다 100 ㎕의 용해 완충액으로 용해시켰다. 그 후에, 용해물을 원심분리하여 세포 핵을 제거하고, 시판되는 단백질 분석법 (BIORAD)을 이용하여 상등액의 단백질 농도를 측정하였다. 그 후에, 용해물을 즉시 사용하거나, 또는 필요에 따라 -20℃에서 보관할 수 있다.
샌드위치 ELISA를 수행하여 Tie-2 인산화를 측정하였다: Tie-2에 대한 모노 클로날 항체 (예를 들면 항-Tie2 클론 AB33 (업스테이트 Cat Nr. 05-584) 또는 상응하는 모노클로날 항체)를 0.1 ㎖의 2 ㎍/㎖ 용액을 이용하여 블랙 ELISA 플레이트 (옵티플레이트 (상표명) HTRF-96, 패커드) 상에 고정하였다. 그 후에, 플레이트를 세척하고 남은 유리 단백질-결합 부위를 트윈 20 (등록상표) (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트, ICI/유니퀘마)을 함유하는 인산염 완충된 염수 (PBST) 중의 3％ 탑블록(등록상표) (주로, cat. # TB232010)으로 포화시켰다. 세포 용해물 (웰마다 단백질 100 ㎍)을 이어서 이들 플레이트에서 알칼리성 포스파타제와 커플링된 항포스포티로신 항체 (PY20:AP, 자이메드)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후에, (플레이트를 다시 세척하고) 항-포스포티로신 항체의 포획된 인산화된 수용체와의 결합을 발광 AP 기질 (CDP-Star, 즉시 사용 가능, 에메랄드 II 함유; 어플라이드 바이오시스템즈)을 이용하여 입증하였다. 발광을 패커드 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터에서 측정하였다. 양성 대조군 (바나데이트로 자극됨)의 신호와 음성 대조군 (자극되지 않음)의 신호 간의 차이는 최대 Tie-2 인산화에 해당한다 (= 100％). 시험 물질의 활성을 최대 Tie-2 인산화의 억제율로서 계산하였고, 최대 억제의 절반을 유도하는 물질의 농도를 IC50 (50％ 억제를 위한 억제 투여량)으로 정의하였다. 화학식 I의 화합물의 경우, 바람직하게는 0.05 내지 20 μM, 예를 들면 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 μM 범위의 IC50 값을 나타냈다.
단백질 키나제 조정 (특히 억제) 성질 및/또는 아마도 다른 아직 알려지지 않은 메카니즘을 고려할 때, 하기 언급한 것들을 비롯한 다양한 증식성 질환 및/또는 (특히 부적절한) 단백질 키나제 활성에 의존적인 질환의 치료에 본 발명의 화합물의 사용이 가능하다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 백혈병 (성인 또는 소아 백혈병), 특히 만성 골수성 백혈병 (CML), AML (급성 골수성 백혈병), 삼계통 골수이형성을 동반한 AML (AML/TMDS), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 골수이형성 증후군 (MDS) 뿐만 아니라 MLL (혼성-계통 백혈병); 다양한 (특히 원발성, 그러나 또한 유도된) 고형 종양 (양성 또는 특히 악성 유형을 포함함), 예컨대 육종 (예를 들면 유잉 육종, 카포지 육종 또는 연부 육종, 예컨대 융기성 피부섬유육종), 위장관 기질적 종양 (GIST), 정상피종, 카르시노이드, 비만 세포 종양, 폐 암종, 예컨대 소세포 또는 대세포 폐 암종, 기관지 암종, 예컨대 소세포 기관지 암종, 정상피종, 미분화세포종, 고환 상피내 신생물, 흑색종, 유방 암종, 신경아세포종, 유두/여포상 갑상선 암종, 악성 림프종, 비-호지킨 림프종, 제2형 다발성 내분비 신생물 (MEN 2), 크롬친화성세포종, 갑상선 암종, 예를 들면 수질 갑상선 암종, 부갑상선 증식증/선종, 유방 암종, 결장암, 결장직장 선종, 난소암, 전립선 암종, 교아세포종, 뇌 종양, 전립선 암종 (또한 선암 및 골 전이를 포함함), 악성 신경교종 (역형성 성상세포종/교아세포종), 췌장암, 악성 흉막 중피종, 혈관아세포종, 혈관종, 신장, 간, 부신, 방광, 위 (특히 위 종양), 직장, 질, 경부, 자궁내막의 암종, 다발성 골수종, 두경부 종양, 예를 들면 두경부 편평세포 암종 (특히 예를 들어 유방 암종의 경우에 상피성의 신생물형성을 포함함), 악성 신장경화증; 또는
다른 증식증 또는 증식성 질환, 예컨대 비만세포증, 관련 골수증식성 증후군, 색소성 두드러기, 표피성 과증식 (암을 제외한 것), 특히 건선; 전립선 비대증; 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 또는 류마티스성 염증성 질환, 특히 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 다른 만성 염증성 장애, 예컨대 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성 동맥경화증, 탈조절된 혈관신생과 연관된 다른 질환, 예를 들면 섬유증 (특히 폐, 그러나 또한 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 혈관에서의 평활근 증식, 예컨대 협착증 또는 (예를 들면 스텐트-유도된) 혈관형성술 후의 재협착; (예를 들면 허혈성) 망막증, (예를 들면, 노인성) 황반 변성, 다른 안과 질환, 예컨대 당뇨병성 망막증 및 신생혈관성 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신병증; 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 혈전성 미세혈관병증 증후군; (예를 들면 만성) 이식거부 및 사구체병증; 섬유증 질환, 예컨대 간 경변증; 혈관간세포-증식성 질환 및/또는 신경 조직 손상의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 면역억제제로서, 상흔 없는 상처 치유 보조제로서, 또한 노인성 반점 및 접촉성 피부염 치료용으로 유용할 수 있다.
"배경기술"에서 언급한 메카니즘에도 불구하고, 놀랍게도 tie-2 억제 또한 증식성 질환, 특히 고형 종양에 대해 유용한 것으로 나타날 수 있다.
제조 방법
화학식 I의 신규한 화합물을 위한 방법이 유사한 방법으로서 신규하도록 화학식 I의 화합물은 다른 화합물에 대하여 원칙적으로 당업계에 공지된 방법과 유사 하게, 바람직하게는 하기 화학식 II의 카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시키고,
필요한 경우, 화학식 I의 수득가능한 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 변형시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 변형시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 변형시키고/시키거나 화학식 I의 화합물의 이성질체의 수득가능한 혼합물을 개개의 이성질체로 분리함으로써 제조될 수 있고;
여기서, 화학식 II 및/또는 III의 출발 물질 중 어느 하나 또는 둘다에는 반응에 참여하지 않아야 하는 관능기가 보호된 형태로 존재할 수 있고 보호기는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여 제거된다.
Figure 112007081293813-pct00004
(식 중, R1, R2, R3, R9, R10, X, Y 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
Q-NH2
(식 중, Q는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
화학식 II의 산 또는 그의 반응성 유도체의 축합은 바람직하게는 통상의 축 합 조건하에 일어나고, 여기서 화학식 II의 산의 가능한 반응성 유도체 중에서 반응성 에스테르 (예컨대 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 펜타플루오로페닐, 4-니트로페닐 또는 N-히드록시숙신이미드 에스테르), 산 할로겐화물 (예컨대 산 염화물 또는 브롬화물) 또는 반응성 무수물 (예컨대 저급 알칸산과 혼합된 무수물 또는 대칭 무수물)이 바람직하다. 반응성 탄산 유도체는 또한 바람직하게는 동일반응계 내에서 형성될 수 있다. 이어서 화학식 II 및 III의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면 할로겐화된 탄화수소 (예컨대 염화메틸렌), N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 염화메틸렌, 또는 2종 이상의 이러한 용매의 혼합물 중에 용해시킴으로써, 또한 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 N-메틸모르폴린, 및 화학식 II의 산의 반응성 유도체가 동일반응계 내에서 형성된다면 동일반응계 내에서 탄산의 바람직한 반응성 유도체를 형성하는 적합한 커플링제, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는 /1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt), 또는 단독의 HOAt 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민과 조합된 HOAt를 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 몇몇 다른 가능한 커플링제 에 대한 개관은 예를 들어 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463]을 참조한다. 반응 혼합물을 바람직하게는 대략 -20 내지 50℃, 특히 -5℃ 내지 30℃, 예를 들면 0℃ 내지 실온의 온도에서 교반한다. 반응을 바람직하게는 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체하에서 수행할 수 있다. 필요한 경우, 후에 보호기가 제거된다. 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 메톡시메틸, 벤질, 2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐 또는 tert-부틸디메틸실릴의 추후 제거는, 필요한 경우, 표준 조건하에서 일어나며, 또한 일반적인 공정 조건 하에 하기 언급한 문헌을 참조한다.
임의의 반응 및 전환
상기 절차에 따라 수득된 그대로의 또는 특별히 언급하지 않더라도 전환을 위한 출발 물질로서 후에 포함되는 보호기를 새로 도입한 후의 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 형태는 공지된 절차에 따라 화학식 I의 상이한 화합물로 전환될 수 있고, 필요한 경우 후에 보호기가 제거된다.
예를 들어, Q가 요오도 또는 브로모 및 아마도 1개 이상의 다른 치환기, 예컨대 트리플루오로로 치환된 아릴 (예를 들면, Q가 4-요오도-3-트리플루오로메틸페닐임)인 화학식 I의 화합물에서, 브로모 또는 요오도는, 촉매, 특히 PdCl2(dppf) 및 바람직하게는 또한 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면 탄산나트륨)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 톨루엔/물 중에서, 예를 들어 승온에서, 예를 들면 30℃ 내지 (바람직한) 환류 온도에서 하기 화학식 IV의 상응 하는 치환 또는 비치환된 페닐보론산과의 커플링 반응에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 (예컨대 4-시아노페닐)로 대체될 수 있다.
Phe-B(OH)2
(식 중, Phe는 비치환 또는 치환된 아릴임)
1개 이상의 염-형성기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속염 (예컨대 2-에틸헥산산의 나트륨염)으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염 (예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨)으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있고, 여기서 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 초과하는 양의 염-형성제가 사용된다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성기, 예컨대 자유 카르복시기 및 자유 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 내부 염은 예컨대 산 부가염과 같은 염을 예컨대 약염기를 이용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 시약으로 처리함으로써 전환될 수 있다. 두 경우 모두, 적합한 이온 교환체가 사용될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물은 적절한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배, 및 유사 절차에 의해 그의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 중 하나의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄 산으로의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용한 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예컨대 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
출발 물질
화학식 I의 화합물을 위한 중간체를 비롯한 출발 물질, 예컨대 화학식 II 및 III의 화합물은 예를 들면 당업계에 공지된 방법에 따라, 실시예에 기재된 방법에 따라 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있고/있거나 이들은 공지되었거나 시판되고 있다.
출발 물질, 중간체 및 그의 합성에 관한 하기 설명에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, Z 및 Q는 직접적으로 또는 문맥에 의해 달리 명시되지 않는다면, 각각의 출발 물질 또는 중간체에 대해서 상기에서 또는 실시예에서 주어진 의미를 갖는다. 보호기는, 구체적으로 언급되지 않는다면, 관능기의 반응이 상응하는 반응 단계 또는 단계들에서 바람직하지 않는 관능기를 보호하기 위해 적절한 단계에서 도입 및 제거될 수 있고, 이용되는 보호기, 그의 도입 및 제거 방법은 상기 또는 하기, 예를 들면 "일반적인 공정 조건" 하에 언급된 문헌에 기재된 바와 같다. 당업자라면 보호기가 유용하거나 필요할지, 또한 어떤 보호기가 유용하거나 필요한지를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
화학식 II의 출발 물질은, 예를 들면 하기 화학식 V의 상응하는 에스테르 (활성 에스테르라면 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서 화학식 II의 화합물의 반응성 유도체로서 그대로 사용될 수 있음)로부터, 예를 들어 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면 수산화리튬)의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 에테르 (예를 들면 테트라히드로푸란) 중에서, 통상의 온도에서, 예를 들면 20 내지 50℃에서, 또는 산, 예컨대 할로겐화수소산 (예를 들면 염산)의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 물 중에서, 통상의 온도에서, 예를 들면 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007081293813-pct00005
(식 중, R은 알코올의 나머지, 예를 들면 알킬 또는 페닐-저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 벤질임)
화학식 V의 화합물은, 예를 들면 하기 화학식 VI의 아미노 화합물로부터, 바람직하게는 승온에서, 예를 들어 환류 조건하에, 또한 적절한 용매의 존재하에 또는 바람직하게는 부재하에 적절한 형태의 포름산, 특히 트리-저급 알킬 오르토포르메이트 (예컨대 트리에틸 오르토포르메이트)와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007081293813-pct00006
(식 중, R은 화학식 V의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
화학식 VI의 아미노 화합물은, 예를 들면 바람직하게는 촉매적 수소화에 의해, 예를 들면 적절한 용매, 예컨대 알코올 (예를 들면 메탄올) 중에서 통상의 온도에서, 예를 들면 0 내지 50℃에서 라니 촉매 (예컨대 라니 니켈) 존재하의 수소로의 촉매적 수소화에 의해 하기 화학식 VII의 상응하는 니트로 전구체 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007081293813-pct00007
(식 중, R은 화학식 V의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
화학식 VII의 니트로 화합물은, 예를 들면 하기 화학식 VIII의 할로 화합물을 적절한 조건하에서 - 예를 들면 화학식 VIII의 화합물에서 Z가 N이고, Y 및 X가 각각 CH이고 Hal이 클로로 또는 브로모인 경우에는 바람직하게는 승온, 예를 들면 30℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 알코올 및/또는 에테르 (예를 들면 메탄올 및/또는 디옥산) 중에서; 화학식 VIII의 화합물에서 X가 N이고, Y가 CH이고, Z가 C인 경우에는 산, 예컨대 염산의 존재하 또는 (특히 R2가 할로라면) 부재하에, 적절한 용매, 예컨대 알코올 및/또는 에테르 (예를 들면 메탄올 및/또는 디옥산) 중에서, 바람직하게는 승온에서, 예를 들면 30℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서; 또는 화학식 VIII의 화합물에서 X 및 Y가 CH이고 Z가 C이고 Hal이 F인 경우에는 적절한 용매의 존재하 또는 바람직하게는 부재하에 승온에서, 예를 들면 100 내지 150℃의 밀봉된 튜브에서; 또는 이들 반응 조건을 적절하게 변형하여 하기 화학식 IX의 아민과 치환 조건하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007081293813-pct00008
(식 중, Hal은 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모임)
Figure 112007081293813-pct00009
(식 중, R은 화학식 V의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
화학식 VII의 화합물은 또한 특히 이러한 합성과 관련하여 바람직하게는 본원에 참조로 포함되는 WO 97/21665에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 III의 출발 물질은 문헌, 예를 들어 특히 이러한 출발 물질의 제조와 관련하여 바람직하게는 본원에 참조로 포함되는 WO 03/099771 또는 WO 00/09495에 기재된 방법에 의해 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
Q가 상기 주어진 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 또는 비치환 또는 치환된 알키닐임)인 화학식 III의 출발 물질은, 통상의 커플링 조건하에, 예를 들면 스즈끼(Suzuki) 커플링 조건하에 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 X의 화합물을 적절한 촉 매, 예를 들면 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(dppf)의 존재하에, 염기, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염 (예컨대 탄산나트륨), 알칼리 금속 알코올레이트 (예를 들면 나트륨 에탄올레이트), 수산화물 (예컨대 TIOH), 3차 아민 (예컨대 트리에틸아민), 또는 알칼리 금속 인산염 (예컨대 인산칼륨)의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 및/또는 물 중에서, 바람직하게는 승온에서, 예를 들면 환류 조건하에서 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킬 수 있고, 이는 화학식 III의 화합물인 하기 화학식 XII의 화합물을 생성한다.
R4-BA2
(식 중, R4는 바로 전에 정의한 바와 같으며, 특히 비치환 또는 치환된 아릴이고, BA2는 B(OD)2이고, 여기서 D는 수소 또는 저급 알킬, 9-보라비시클로[3.3.1]노나닐 또는 B(CHCH3CH(CH3)2)2임)
Figure 112007081293813-pct00010
(식 중, Hal은 할로, 특히 브로모임)
Figure 112007081293813-pct00011
(식 중, R4는 화학식 X의 화합물에 대해 기재된 바와 같음)
Q가 상기 주어진 화학식 A의 잔기 (여기서, R5는 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴임)인 화학식 III의 화합물은 통상의 커플링 조건하에, 예를 들면 스즈끼 커플링 조건하에서, 예컨대 화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응에 대해 바로 전에 기재된 바와 같은 조건하에서, 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007081293813-pct00012
(식 중, Hal은 할로, 특히 브로모이고, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같고, 바람직하게는 수소임)
R5-BA2
(식 중, R5는 바로 전에 기재된 바와 같고, BA2는 화학식 X의 화합물에 대해 기재된 바와 같음)
Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 비치환 또는 치환된 아미노임)인 화학식 III의 화합물은, 예를 들면 적절한 용매의 존재하 또는 바람직하게는 부재하에, 바람직하게는 승온에서, 예를 들면 100 내지 150℃에서, 예를 들어 밀봉된 튜브에서 하기 화학식 XVI의 아미노 화합물과 함께 하기 화학식 XV의 화합물로부터 하기 화학식 XVII의 화합물을 생성하고; 이어서 이 화합물에서 니트로기를 예를 들어 촉매적 수소화에 의해, 예를 들면 수소 및 수소화 촉매, 예를 들면 라니 촉매 (예컨대 라니-Ni) 또는 귀금속 촉매, 예를 들면 바람직하게는 목탄과 같은 캐리어 상의 팔라듐의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면 알코올 (예컨대 메탄올 또는 에탄올) 중에서 예를 들어 0 내지 50℃의 온도에서의 수소화에 의해 아미노로 환원시켜 화학식 III의 상응하는 아미노 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007081293813-pct00013
(식 중, Hal은 할로, 특히 브로모임)
H-R4 *
(식 중, R4 *는 비치환 또는 (바람직하게는) 치환된 아미노임)
Figure 112007081293813-pct00014
(식 중, R4 *는 화학식 XVI의 화합물에 대해 기재된 바와 같음)
Hal이 할로, 특히 요오도인 화학식 XI의 화합물 (이 또한 화학식 III의 화합물에 해당함)은, 예를 들면 하기 화학식 XVIII의 니트로 화합물에서 니트로기를 예를 들어 화학식 XVII의 화합물의 수소화에 대해 기재된 조건하에서 아미노기로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007081293813-pct00015
(식 중, Hal은 할로, 특히 요오도임)
화학식 XVIII의 화합물 (예를 들어 R5가 트리플루오로메틸이고, Hal이 요오도이고 R6이 수소임)은, 예를 들어 특히 이의 합성과 관련하여 바람직하게는 본원에 참조로 포함되는 WO 00/09495에 기재된 방법과 같이 또는 그와 유사하게 수득될 수 있다.
다른 출발 물질, 예를 들면 화학식 VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XVI 및 XVIII의 출발 물질은 당업계에 공지되어 있고/있거나 시판되고 있고/있거나 공지되거나 표준 절차에 따라, 예를 들면 실시예에 기재된 방법과 유사하게 또는 그에 따라 제조될 수 있다.
일반적인 공정 조건
하기의 것을 상기 및 하기에 언급한 모든 공정에 일반적으로 적용하지만, 상기 또는 하기에 구체적으로 언급한 반응 조건이 바람직하다.
상기 및 하기에서 언급한 임의의 반응에서, 보호기는 구체적으로 언급되지 않더라도 적절하거나 필요한 경우, 주어진 반응에 참여하지 않아야 하는 관능기를 보호하기 위해 사용될 수 있고, 적절하거나 필요한 단계에서 도입 및/또는 제거될 수 있다. 따라서, 보호기의 사용을 포함하는 반응은 가능하다면 본 명세서에서 보호 및/또는 탈보호의 특정 언급이 없는 반응이 기재된 모든 곳에 포함된다.
문맥에서 달리 언급하지 않는다면, 본 명세서의 범주 내에서 화학식 I의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 손쉽게 제거가능한 기가 "보호기"로 명시된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 그의 도입 및 제거를 위한 적절한 반응은 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], 문헌 ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 문헌 [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 문헌 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의하거나 또는 별법으로 생리적 조건 하에 (예컨대 효소 분리에 의해) 손쉽게 (즉, 목적하지 않는 제2 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
모든 상기-언급한 공정 단계는 그 자체로 공지된 반응 조건하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급한 반응 조건하에서, 감온, 정상 온도 또는 승온, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃ 또는 환류 온도에서, 대기압 또는 밀폐된 용기 안에서, 적절하다면, 압력하에 및/또는 비활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기하에서 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용되는 시약에 대해 비활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재하에 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 H+ 형태의 양이온 교환체의 부재하 또는 존재하에 수행될 수 있다.
임의의 특정 반응을 위해 적합한 것이 선택될 수 있는 용매들은 구체적으로 언급한 것들, 또는 공정에 대한 설명에서 달리 명시하지 않는다면 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들면 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화, 증류 (정상압 또는 갑압하에), 증기 증류 등을 사용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되어 나머지 공정 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건하에서 제조되어 동일반응계 내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 공정에서 바람직한 것으로서 기재된 화학식 I의 화합물이 초래되는 그러한 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 실시예에서 언급한 것과 동일하거나 유사한 반응 조건이 특히 바람직하다. 본 발명은 또한 염-형성기가 존재하는 신규한 중간체 및 그의 염 뿐만 아니라, 이들의 합성에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태
보다 일반적인 범주의 상기 및 하기 실시양태 뿐만 아니라, 하기 바람직한 실시양태에서, 어느 하나 이상의 또는 모든 일반적인 표현은 상기 및 하기 제공된 상응하는 보다 구체적인 정의로 대체되어 본 발명의 보다 더욱 바람직한 실시양태를 생성할 수 있다.
본 발명은 특히
R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
R9와 R10이 둘다 수소를 나타내고;
X가 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
Y가 CH 또는 N이고;
Z가 C 또는 N이고;
Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 질소 이외의 고리 원자를 통해 결합된 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 또는 비치환 또는 치환된 알키닐이고; R5는 수소, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고; R6은 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 또는 비치환 또는 (바람직하게는) 치환된 알킬임) 또는
화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고, R8은 알킬 또는 시클로알킬임)이며, 화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하는 것인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 또는 비치환 또는 치환된 아릴이고;
R9와 R10이 둘다 수소를 나타내고;
X가 N 또는 CH이고;
Y가 CH이고;
Z가 C 또는 N이고;
Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 알키닐이고, R5는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 아릴이고, R6이 비치환 또는 바람직하게는 치환된 알킬임) 또는
화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 비치환 또는 치환된 아릴이고, R8은 알킬임)인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염에 관한 것이다.
본 발명은 매우 바람직하게는
R1이 수소, 할로, 특히 클로로, 또는 C1-C7-알킬이고,
R2가 수소, 할로, 특히 클로로, 또는 C1-C7-알킬이고,
R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, C1-C7-알킬, 예를 들면 메틸, 할로, 예를 들면 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, 예를 들면 메톡시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 잔기로, 바람직하게는 3개 이하의 C1-C7-알콕시 잔기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R9와 R10이 둘다 수소를 나타내고,
X가 N 또는 CH이고,
Y가 CH이고,
Z가 C 또는 N이고,
Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로겐, 특히 요오도, C1-C7-알킬, 예를 들면 메틸, 할로, 예를 들면 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, 예를 들면 메톡시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환된 페닐; N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 (특히 N,N-디메틸아미노메틸 또는 N,N-디에틸아미노메틸), N-[(N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬]-N-C1-C7-알킬아미노 (예컨대 N-3-[N-(N,N-디메틸아미노)-프로필-N-메틸-아미노, N-2-[N-(N,N-디메틸아미노)-에틸-N-메틸-아미노 또는 N-(N,N-디메틸아미노)-메틸-N-메틸-아미노), 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 4-C1-C7-알킬피페라지노, 1-C1-C7-알킬피페리딘-4-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디노-C1-C7-알킬 (예컨대 피롤리디노메틸), 피페리디노-C1-C7-알킬 (예컨대 피페리디노메틸), 피페라지노-C1-C7-알킬, 4-C1-C7-알킬피페라지노-C1-C7-알킬 (예컨대 4-메틸-, 4-에틸- 또는 4-이소프로필-피페라지노-C1-C7-알킬), 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-피페리딘-(2, 3 또는 바람직하게는 4)-일-아미노, N-C1-C7-알킬-N-피페리딘-일아미노 (여기서, 피페리디닐은 고리 탄소를 통해 결합되고, 저급 알킬로 치환 또는 비치환됨), 예를 들면 N-저급 알킬-N-(1-저급 알킬피페리딘-(2, 3 또는 바람직하게는 4)-일)-아미노, 또는 N,N-디-(저급 알킬, 페닐 및/또는 페닐 저급 알킬)-C3-C7-알키닐 (예컨대 3-(N,N-디메틸아미노)-프로프-1-이닐)이고, R5는 수소 또는 C1-C7-알킬, 예를 들면 메틸, 할로, 예를 들면 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, 예를 들면 메톡시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환된 페닐이고, R6은 C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 특히 할로-C1-C7-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임) 또는
화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 C1-C7-알킬, 예를 들면 메틸, 할로, 예를 들면 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, 예를 들면 메톡시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환된 페닐이고, R8은 C3-C8-시클로알킬 또는 특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 이소부틸임)인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염에 관한 것이다.
매우 특히, 본 발명은
R1이 수소이고,
R2가 수소 또는 할로, 특히 클로로이고,
R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C라면 수소, C1-C7-알콕시, 예를 들면 메톡시로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R9와 R10이 둘다 수소를 나타내고,
X가 N 또는 CH이고,
Y가 CH이고,
Z가 C 또는 N이고,
Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로겐, 특히 요오도, 할로, 예를 들면 클로로 또는 브로모, 또는 시아노로 치환 또는 비치환된 페닐; N-[(N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬]-N-C1-C7-알킬아미노 (예컨대 N-3-[N-(N,N-디메틸아미노)-프로필-N-메틸-아미노, N-2-[N-(N,N-디메틸아미노)-에틸-N-메틸-아미노 또는 N-(N,N-디메틸아미노)-메틸-N-메틸-아미노), 피롤리디노-C1-C7-알킬 (예컨대 피롤리디노메틸), 피페리디노-C1-C7-알킬 (예컨대 피페리디노메틸), 피페라지노-C1-C7-알킬, 4-C1-C7-알킬피페라지노-C1-C7-알킬 (예컨대 4-메틸-, 4-에틸- 또는 4-이소프로필-피페라지노-C1-C7-알킬), N-C1-C7-알킬-N-피페리딘-일아미노 (여기서, 피페리디닐은 고리 탄소를 통해 결합되고, 저급 알킬로 치환 또는 비치환됨), 예를 들면 N-저급 알킬-N-(1-저급 알킬피페리딘-(2, 3 또는 바람직하게는 4)-일)-아미노, 또는 N,N-디-(저급 알킬, 페닐 및/또는 페닐 저급 알킬)-C3-C7-알키닐 (예컨대 3-(N,N-디메틸아미노)-프로프-1-이닐)이고, R5는 수소이고, R6은 할로-C1-C7-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임) 또는
화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 C1-C7-알킬, 예를 들면 메틸로 치환 또는 비치환된 페닐이고, R8은 C1-C7-알킬, 바람직하게는 이소부틸임)인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 바람직하게는
R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 또는 비치환 또는 치환된 아릴이고;
X가 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
Y가 CH이고;
Z가 C 또는 N이고;
Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 질소 이외의 고리 원자를 통해 결합된 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 또는 비치환 또는 치환된 알키닐이고, R5는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고, R6은 수소, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 또는 비치환 또는 (바람직하게는) 치환된 알킬임) 또는
화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고, R8은 알킬 또는 시클로알킬임)이며, 화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하는 것이고;
(a) R9 및 R10이 각각 수소, 히드록실 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
(b) R9와 R10이 함께 옥소를 나타내거나; 또는
R1과 R9가 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하고, R2가 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10이 수소를 나타내는,
화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
이러한 실시양태에서,
R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 또는 비치환 또는 치환된 아릴이고;
X가 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
Y가 CH이고;
Z가 C 또는 N이고;
Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 질소 이외의 고리 원자를 통해 결합된 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 알키닐이고, R5는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고, R6은 수소 또는 치환된 알킬임) 또는
화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 비치환 또는 치환된 아릴이고, R8은 알킬 또는 시클로알킬임)이며, 화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하는 것이고;
(a) R9 및 R10이 각각 수소, 히드록실 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
(b) R9와 R10이 함께 옥소를 나타내거나; 또는
R1과 R9가 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하고, R2가 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10이 수소를 나타내는,
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이러한 실시양태에서,
R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 또는 비치환 또는 치환된 아릴이고;
X가 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
Y가 CH이고;
Z가 C 또는 N이고;
Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 질소 이외의 고리 원자를 통해 결합된 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 알키닐이고, R5는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고, R6은 수소 또는 치환된 알킬임) 또는
화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 비치환 또는 치환된 아릴이고, R8은 알킬 또는 시클로알킬임)이며, 화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하는 것이고;
(a) R9 및 R10이 각각 수소, 히드록실 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
(b) R9와 R10이 함께 옥소를 나타내거나; 또는
R1과 R9가 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하고, R2가 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10이 수소를 나타내는,
화학식 I의 화합물이 보다 더욱 바람직하다.
상기 이외에도, 화학식 I에서 하기 의미가 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합으로 또는 일부-조합으로 바람직하다:
(a) Y는 바람직하게는 CH이고;
(b) R1은 바람직하게는 수소 또는 할로, 바람직하게는 클로로이거나, 또는 R9와 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하고;
(c) R2는 바람직하게는 수소, 할로, 바람직하게는 클로로, 또는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이고;
(d) R3은 바람직하게는 존재하지 않거나, 저급 알콕시 페닐 또는 수소, 가장 바람직하게는 수소이고;
(e) R4는 바람직하게는 수소, 할로겐, 특히 플루오로 또는 요오도, 할로, 예를 들면 클로로 또는 브로모, 또는 시아노로 치환 또는 비치환된 페닐; N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬; N-[(N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬]-N-C1-C7-알킬아미노 (예컨대 N-3-[N-(N,N-디메틸아미노)-프로필-N-메틸-아미노, N-2-[N-(N,N-디메틸아미노)-에틸-N-메틸-아미노 또는 N-(N,N-디메틸아미노)-메틸-N-메틸-아미노), 피롤리디노-C1-C7-알킬 (예컨대 피롤리디노메틸), 피페리디노-C1-C7-알킬 (예컨대 피페리디노메틸), 피페라지노-C1-C7-알킬, 4-C1-C7-알킬피페라지노-C1-C7-알킬 (예컨대 4-메틸-, 4-에틸- 또는 4-이소프로필-피페라지노-C1-C7-알킬), N-C1-C7-알킬-N-피페리딘-일아미노 (여기서, 피페리디닐은 고리 탄소를 통해 결합되고 저급 알킬로 치환 또는 비치환됨), 예를 들면 N-저급 알킬-N-(1-저급 알킬 피페리딘-(2, 3 또는 바람직하게는 4)-일)-아미노, 4-C1-C7-알킬피페라지노-, 또는 N,N-디-(저급 알킬, 페닐 및/또는 페닐 저급 알킬)-C3-C7-알키닐 (예컨대 3-(N,N-디메틸아미노)-프로프-1-이닐)이고;
(f) R5는 바람직하게는 수소, 저급 알콕시 페닐, 4-C1-C7-알킬피페라지노, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 (예컨대 피롤리디노메틸), 이미다졸릴, 2-C1-C7-알킬 이미다졸릴, 2,4-디(C1-C7-알킬) 이미다졸릴, 4-C1-C7-알킬피페라지노-C1-C7-알킬; 보다 바람직하게는 수소이고;
(g) R6은 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 수소이고;
(h) R7은 바람직하게는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, 모르폴리닐 C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬 피페라지닐 C1-C4-알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐이고;
(i) R8은 바람직하게는 C1-C7-알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 tert-부틸, 또는 C3-C4-시클로알킬이고;
(j) R9는 바람직하게는 수소, C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸, 히드록실이거나, R1과 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하거나, R10과 함께 옥소를 나타내 고;
(k) R10은 바람직하게는 수소 또는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이거나, R9와 함께 옥소를 나타낸다.
실시예에서 언급한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 (특히 제약상 허용되는) 염, 신규한 출발 물질 및 신규한 방법이 특히 바람직하다.
제약 조성물
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, (특히 부적절한) 단백질 키나제 활성에 의존적이거나 또는 이러한 단백질 키나제의 조정, 특히 억제에 대해 반응하는 질환 또는 장애, 특히 상기에서 바람직한 것으로서 언급한 장애 또는 질환의 치료학적 (본 발명의 보다 개괄적인 측면에서는 또한 예방학적) 치료 또는 이러한 장애 또는 질환의 치료 방법에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도, 상기 용도를 위한 화합물 및 특히 상기 용도를 위한 제약 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 일반적으로, 제약 제제는 화학식 I의 화합물의 경우에 유용하고, 이 화학식 I의 화합물은 또한 그의 (특히 제약상 허용되는) 염 형태로 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명의 실시양태이다.
화학식 I의 약리학적으로 활성인 화합물은 예를 들어 활성 성분으로 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 (예를 들면 무기 또는 유기, 고체 또는 액체) 제약상 허용되는 담체 (담체 물질)와 함께 또는 이들과의 혼합물로 포함하는 제약 조성물의 제조를 위해 존재할 수 있거나 이를 위해 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 키나제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환을 치료하기 위해 (치료란 본 발명의 보다 개괄적인 측면에서는 예방 (질환에 대해 예방학적)도 포함함) 온혈동물, 특히 인간 (또는 온혈동물, 특히 인간으로부터 유도된 세포 또는 세포주, 예를 들면 림프구)에게 투여하기에 적합한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 바람직하게는 상기 질환에 대해 효과적인 양으로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 제약상 유효량의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 유의한 양의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈동물 (특히 인간)에게 경장, 예컨대 비내, 직장 또는 경구, 또는 비경구, 예컨대 관절내, 근육내 또는 정맥내 투여하기 위한 것들이다. 활성 성분의 투여량은 온혈동물의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 개체의 약물동력학적 데이터, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 다르다.
본 발명은 또한 예방학적 또는 특히 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단백질 키나제의 (특히 부적절한) 활성에 의존적인 질환의 억제에 대해 반응하는 질환 중 하나 이상 때문에 그의 치료가 필요한 동물, 특히 온혈동물, 예를 들면 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제의 (특히 부적절한) 활성에 의존적인 질환의 억제에 대해 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 온혈동물, 예를 들면 체 중이 대략 70 kg인 인간에게 투여할 투여량은 바람직하게는 1일 1인당 대략 3 mg 내지 대략 10 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg이며, 이는 바람직하게는 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회의 단일 용량으로 나누어진다. 통상적으로 소아는 성인 투여량의 절반을 투여한다.
제약 조성물은 대략 1％ 내지 대략 96％, 바람직하게는 대략 20％ 내지 대략 95％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들면 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐제 형태와 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면 통상의 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제조제 공정에 의해 제조된다.
활성 성분의 용액, 및 또한 현탁액, 특히 등장성 수용액 또는 현탁액을 사용하는 것이 바람직하고, 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 담체, 예를 들면 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우는 이러한 용액 또는 현탁액을 사용하기 전에 제조하는 것이 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들면 보존제, 안정화제, 습윤화제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충액을 포함할 수 있으며, 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면 통상의 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증가 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
오일중 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적으로 통상적인 식물성, 합성 또 는 반합성 오일을 포함한다. 특히 산 성분으로서 8 내지 22개, 특히 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들면 라우르산, 트리데실산, 미리스트산. 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들면 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가, 필요에 따라서는 항산화제, 예를 들면 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔의 첨가와 함께 언급될 수 있다. 그러한 지방산 에스테르의 알코올 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 가지며 모노- 또는 폴리-히드록시, 예를 들면 모노-, 디- 또는 트리-히드록시 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체이지만, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서 하기 예의 지방산 에스테르가 언급될 수 있다: 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트; 프랑스 파리 소재의 가떼뽀스(Gattefosse)), "미글리올(Miglyol) 812" (C8 내지 C12의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드; 독일 소재의 휼 아게(Huels AG)). 그러나 특히 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유 및 땅콩기름과 같은 식물성 오일이 언급될 수 있다.
주사 또는 주입 조성물은 통상의 방식으로 멸균 조건하에서 제조되고; 이는 또한 조성물을 앰플 또는 바이알에 도입하고 용기를 밀봉하는데도 적용된다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은 활성 성분을 고형 담체와 배합하고, 필요에 따라 생성된 혼합물을 과립화하고, 필요에 따라 또는 필요하다면 적절한 부형제를 첨가한 후에 혼합물을 정제, 당의정 코어 또는 캡슐제로 가공함으로써 수득될 수 있다. 또한 이들을 활성 성분을 측정된 양으로 확산시키거나 방출하도록 하는 플라스틱 담체로 도입하는 것도 가능하다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들면 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제조물 및/또는 인산칼슘, 예를 들면 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 결합제, 예컨대 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 이용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 필요에 따라 붕해제, 예컨대 상기 언급한 전분 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어에는 적합한, 임의로는 장용 코팅이 제공되고, 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 중의 코팅 용액, 또는 장용 코팅의 제조를 위해서는 적합한 셀룰로스 제조물, 예컨대 에틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용된다. 캡슐제는 젤라틴으로 제조된 건식 충전된 캡슐제 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉된 캡슐제이다. 건식-충전된 캡슐제는 활성 성분을 과립 형태로, 예를 들어 충전제 (예컨대 락토스), 결합제 (예컨대 전분) 및/또는 활택제 (예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 필요에 따라 안정화제와 함께 포함할 수 있다. 연질 캡슐제에서 활성 성분은 바람직하게는 적합한 유성 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁되고, 또한 안정화제 및/또는 항균제를 첨가하는 것도 가능하다. 염료 또는 안료가 예를 들어 확인 목적으로 또는 상이한 투여량의 활성 성분을 표시하기 위해 정제 또는 당의정 코팅 또는 캡슐제 케이싱에 첨가될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식제와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식제는 아로마타제 억제제; 항에스테르겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 대사길항물질; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소하는 화합물 및 추가의 항-혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린(gonadorelin) 효능제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성 종양의 치료에 사용되는 약물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 및 테모졸로미드 (테모달(Temodal); 등록상표)를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈 병 치료법과 조합하여, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 특히 화학식 I의 화합물은 예를 들어 파네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신(Daunorubicin), 아드리아마이신(Adriamycin), Ara-C, VP-16, 테니포시드(Teniposide), 미톡산트론(Mitoxantrone), 이다루비신(Idarubicin), 카르보플래티눔(Carboplatinum) 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 개론서 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급한 화합물들은 상기 인용된 문헌에서와 같이 당업계에 개시된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 공지된 치료 방법, 예를 들면 호르몬 투여 또는 특히 방사선과 조합하여 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 방사선 증감제로서, 특히 방사선요법에 대해 약한 감수성을 나타내는 종양의 치료에 있어서 방사선 증감제로서 사용될 수 있다.
"조합물"이란, 한 투여 단위 형태의 고정 조합물 또는 화학식 I의 화합물과 조합물 구성성분이 독립적으로 동시에 또는 조합물 구성성분이 협동적, 예를 들어 상승적 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있거나, 또는 임의의 조합을 나타내는 투여계획을 사용함으로써 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다. 예를 들어, 조합물은 또한 부분들의 키트 형태 로, 즉 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 조합물 구성성분, 예를 들어 상기 언급한 항증식제로부터 선택된 구성성분을 동시에, 순차적으로 및/또는 독립적으로 투여하는 제품 형태로 존재할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하는 역할을 한다.
온도는 섭씨로 측정하였다. 달리 언급하지 않는 한, 반응을 실온에서 수행하였다.
TLC 조건: 각 물질에 의해 이동한 거리 대 용리액 선단에 의해 이동한 거리의 비율을 나타내는 Rf 값을 하기 나타낸 용매 시스템을 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 실리카겔 박층 플레이트 5 x 10 cm TLC 플레이트 (실리카겔 F254; 독일 담슈타트 소재의 머크(Merck)) 상에서 측정하였다.
분석용 HLPC 조건:
시스템 1
5 분간 선형 구배 20-100％ CH3CN + 1.5 분간 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 215 nm에서 검출, 유량 1 mL/분, 30℃. 컬럼: 뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C18 (70 x 4.0 mm)
시스템 2
2.20 분간 선형 구배 5-95％ CH3CN + 0.5 분간 95％ CH3CN (0.1％ TFA); 215 nm에서 검출, 유량 2 mL/분, 35℃. 컬럼: 선 파이어(Sun Fire) (워터스(Waters)) 3.5 ㎛ C18 (3.0 x 20 mm)
시스템 3
8 분간 선형 구배 5-100％ CH3CN + 1.8 분간 100％ CH3CN (0.1％ HCOOH); 215 nm에서 검출, 유량 2 mL/분, 40℃. 컬럼: 엑세라(XERRA)-MS (워터스) 5 ㎛ C18 (50 x 4.6 mm)
시스템 4
5 분간 선형 구배 20-100％ CH3CN + 1 분간 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 215 nm에서 검출, 유량 1 mL/분, 30℃. 컬럼: 뉴클레오실 100-3 C18 (70 x 4.0 mm)
약어 및 두문자어:
ACN 아세토니트릴 (CH3CN)
AcOH 아세트산
염수 수중 NaCl의 포화 용액
t-Bu3P 트리-tert-부틸포스핀
conc. 농축
CuI 요오드화구리(I)
DCM 디클로로메탄 (CH2Cl2)
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸 포름아미드
DMP 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-(1H)-피리미디논
DMSO 디메틸술폭사이드
equiv 당량(들)
Et3N 트리에틸아민
Et2NH 디에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간(들)
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
L 리터(들)
Me 메틸
MeOH 메탄올
mL 밀리리터(들)
min 분(들)
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량 스펙트럼
NMR 핵자기공명
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
PdCl2(dppf)2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PhCN)2Cl2 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 클로라이드
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Ph 페닐
i-Pr2NH 디이소프로필아민
Rf 선단의 비율 (TLC)
rt 실온
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트 라플루오로보레이트
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간 (HPLC)
상표명
셀라이트 = 셀라이트(Celite; 등록상표) (더 셀라이트 코포레이 션(The Celite Corporation)) = 규조토를 기재로 하는 여 과 보조제
뉴클레오실 = 뉴클레오실(등록상표), HPLC 재료로서 독일 듀렌에 소 재하는 마케레이 앤드 나겔(Machery ＆ Nagel)의 상표명
실시예 1: 2-(4- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일- 페닐 )-N-(3- 트리플루오로메틸 -페닐]- 아세트아미드
DIEA (0.15 mL, 0.87 mmol, 4.0 당량)를 DMF (0.5 mL) 중의 조 (4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-페닐)-아세트산 (55 mg, 0.22 mmol), 3-아미노벤조트리플루오라이드 (39 mg, 0.24 mmol, 1.1 당량) 및 TBTU (77 mg, 0.24 mmol, 1.1 당량)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 94:6)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: ES-MS: 397.0 [M+H]+; tR = 3.52 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.18 (CH2Cl2/MeOH, 94:6).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 1.1: (4- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일- 페닐 )-아세트산
(4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.349 g, 1.31 mmol)와 HCl의 6 N 수용액 (3.5 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 염산염 을 제공하였다: ES-MS: 254.0 [M+H]+; tR = 1.20 분에서 단일 피크 (시스템 1).
단계 1.2: (4- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일- 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르
[4-(3-아미노-피리딘-4-일아미노)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (0.356 g, 1.39 mmol)와 트리에틸 오르토포르메이트 (9.2 mL, 55.4 mmol, 40 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 268.1 [M+H]+; tR = 2.03 분에서 단일 피크 (시스템 1).
단계 1.3: [4-(3-아미노-피리딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH/디옥산 (10 mL, 1/1 v/v) 중의 4-클로로-3-니트로-피리딘 (0.500 g, 3.06 mmol) (랭카스터(LANCASTER)) 및 (4-아미노-페닐)-아세트산 (0.467 g, 3.06 mmol) (알드리치(Aldrich))의 혼합물을 6 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 조 [4-(3-니트로-피리딘-4-일아미노)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. MeOH (15 mL) 중의 조 에스테르 (0.569 g) 및 라니 Ni (약 0.140 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 분쇄하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다: ES-MS: 258.0 [M+H]+; tR = 2.54 분에서 단일 피크 (시스템 1).
실시예 2: 2-(4- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일- 페닐 )-N-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메 틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 506.9 [M-H]-; tR = 2.32 분에서 단일 피크 (시스템 1).
실시예 3: N-(3'- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 - 비펜 -4-일)-2-(4- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 3'-클로로-2-트리플루오로메틸-비펜-4-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 507.2 [M]+; tR = 4.39 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.10 (CH2Cl2/MeOH, 95:5).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 3.1: 3'- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 -비페닐-4-아민
5-아미노-2-브로모벤조트리플루오라이드 (다크우드 프로덕츠, 인크.(Dakwood Products, Inc.)) (500 mg, 2.1 mMol), 3-클로로페닐보론산 (970 mg, 6.2 mMol, 3 당량) (알드리치), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.018 mMol, 0.03 당량), Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 5 mL, 10 mMol, 4.76 당량), 및 톨루엔 (14 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 및 H2O로 세척하였다. 층을 분리하고 수성상을 CH2Cl2 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 물질의 MPLC (CH3CN/H2O/TFA) 정제로 표제 화합물을 수득하였다: MS: 270.0 [M-2]-; HPLC DtRet = 4.9.
실시예 4: N-(3'- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - 비펜 -4-일)-2-(4- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 3'-브로모-2-트리플루오로메틸-비펜-4-일아민 (단계 3.1 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 552.8 [M+H]+; tR = 4.50 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.10 (CH2Cl2/MeOH, 94:6).
실시예 5: N-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 }-2-(4- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 511.0 [M+H]+; tR = 2.72 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.12 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 5.1: 4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
MeOH (20 mL) 중의 N,N,N'-트리메틸-N'-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1,3-디아민 (1 g, 3.28 mmol) 및 라니 Ni (약 0.300 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 2 시간 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다: ES-MS: 276.2 [M+H]+; tR = 1.30 분에서 단일 피크 (시스템 1).
단계 5.2: N,N,N'- 트리메틸 -N'-(4-니트로-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1,3-디아민
2-브로모-5-니트로벤조트리플루오라이드 (알파 액사르(ALFA ACSAR)) (1 g, 3.70 mmol) 및 N,N,N'-트리메틸프로필렌 디아민 (알드리치) (0.65 mL, 4.40 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18 시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O로 분쇄하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. 필터 중의 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 97:3)로 정제하여 추가 양의 표제 화합물 (합한 수득량을 위한 것)을 수득하였다: ES-MS: 306.1 [M+H]+; Rf = 0.30 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 97:3).
실시예 6: N-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 }-2-(4-이 미다조[4,5-c]피 리딘-1-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 497.0 [M+H]+; tR = 2.53 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.12 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 6.1: 4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
표제 화합물을 4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-아닐린으로 출발하는 것을 제외하고는 단계 5.1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 262.3 [M+H]+; tR = 1.20 분에서 단일 피크 (시스템 1).
단계 6.2: N,N,N'- 트리메틸 -N'-(4-니트로-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에탄-1,2-디아민
표제 화합물을 N,N,N'-트리메틸에틸렌 디아민 (플루카(Fluka))을 사용하는 것을 제외하고는 단계 5.2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 292.1 [M+H]+; tR = 3.19 분 (시스템 1); Rf = 0.19 (CH2Cl2/MeOH, 95:5).
실시예 7: N-(3'- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - 비펜 -4-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리 딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 3'-브로모-2-트리플루오로메틸-비펜-4-일아민 및 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 552.8 [M+H]+; tR = 5.24 분 (시스템 1); Rf = 0.20 (CH2Cl2/MeOH, 96:4).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 7.1: (4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-아세트산
절차 A
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 1.1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 254.0 [M+H]+; tR = 2.35 분 (시스템 1).
절차 B
크실렌 (1.5 mL) 중의 4-요오도페닐아세트산 (400 mg, 1.53 mmol), 4-아자벤즈이미다졸 (273 mg, 2.29 mmol, 1.5 당량), 트랜스,트랜스-디벤질리덴아세톤 (17.9 mg, 0.0763 mmol, 0.05 당량), 1,10-페난트롤린 (303 mg, 1.53 mmol), 구리 (I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체 (19.2 mg, 0.0763 mmol, 0.05 당량), 및 Cs2CO3 (547 mg, 1.68 mmol)의 혼합물을 80 시간 동안 125℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N NaOH 수 용액에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl 수용액을 첨가하여 산성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 MPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 7.2: (4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 1.2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 268.0 [M+H]+; tR = 3.20 분 (시스템 1).
단계 7.3: [4-(3-아미노-피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH (40 mL) 중의 [4-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (2 g, 9.50 mmol) 및 라니 Ni (약 0.600 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다: ES-MS: 258.0 [M+H]+; tR = 2.30 분 (시스템 1); Rf = 0.15 (헥산/EtOAc, 1:1).
단계 7.4: [4-(3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH/디옥산 (100 mL; 1:1, v/v) 중의 2-클로로-3-니트로-피리딘 (5.0 g, 31.4 mmol), (4-아미노-페닐)-아세트산 (4.75 g, 31.4 mmol), 및 디옥산 중의 4 N HCl 용액 (7.85 mL, 31.4 mmol)의 혼합물을 30 시간 동안 교반하면서 환류하였다. (4-아미노-페닐)-아세트산 (4.75 g, 31.4 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 더 교반하면서 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 85:15 → 60:40)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다: ES-MS: 288.0 [M+H]+; tR = 4.71 분 (시스템 1); Rf = 0.20 (헥산/EtOAc, 4:1).
단계 7.5: 3'- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 -비페닐-4-아민
표제 화합물을 3-브로모페닐보론산 (알드리치)을 사용하는 것을 제외하고는 1-(3'-클로로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-3-{4-[2-(4-디메틸아미노-부틸아미노)-피리미딘-4-일옥시]-2-메틸-페닐}-우레아에 대하여 실시에 3 (단계 3.1)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: MS: 315.9 [M-1]-; HPLC DtRet = 4.9; Rf = 0.16 (헥산/EtOAc, 4:1).
실시예 8: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 509.0 [M+H]+; tR = 3.07 분 (시스템 1); Rf = 0.10 (CH2Cl2/MeOH, 9:1).
실시예 9: N-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) 및 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 523.0 [M+H]+; tR = 3.00 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.12 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 95:5).
실시예 10: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일 메 틸)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) 및 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 537.0 [M+H]+; tR = 3.08 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.12 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 95:5).
실시예 11: N-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 }-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) 및 4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (단계 5.1)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 511.0 [M+H]+; tR = 3.33 분에서 단일 피크 (시스템 1).
실시예 12: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-(4- 요오도 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) 및 4-요오도-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 522.7 [M+H]+; tR = 4.72 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH, 95:5).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 12.1: 4- 요오도 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
MeOH (10 mL) 중의 1-요오도-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠 (WO 00/09495 참조) (0.500 g, 1.58 mmol) 및 라니 Ni (약 0.100 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다: ES-MS: 285.8 [M- H]-; tR = 4.49 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.33 (헥산/CH2Cl2, 2:3).
실시예 13: N-(4'- 시아노 -2- 트리플루오로메틸 - 비펜 -4-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
EtOH (0.2 mL) 중의 4-시아노페닐보론산 (62 mg, 0.42 mmol, 2 당량)의 혼합물을 톨루엔 (1 mL) 중의 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-(4-요오도-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (실시예 12) (110 mg, 0.21 mmol), PdCl2(dppf)2 (5 mg, 0.01 mmol, 0.03 당량), Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 0.42 mL, 0.84 mmol, 4 당량)의 혼합물에 환류 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성층을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 96:4)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 495.9 [M-H]-; tR = 4.68 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.15 (CH2Cl2/MeOH, 96:4).
실시예 14: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-(4'- 메톡시 -5- 트리플루오로메틸 - 비펜 -3-일)- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) 및 4'-메톡시-5-트리플루오로메틸-비펜-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 502.9 [M+H]+; tR = 5.00 분 (시스템 1); Rf = 0.21 (헥산/EtOAc, 1:4).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 14.1: 4'- 메톡시 -5- 트리플루오로메틸 - 비펜 -3- 일아민
표제 화합물을 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드 (리안 사이언티픽(RYAN SCIENTIFIC)) 및 4-메톡시페닐보론산 (알드리치)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 266.0 [M-H]-; tR = 4.61 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.20 (헥산/EtOAc, 3:1).
실시예 15: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 }- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) 및 4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 523.0 [M+H]+; tR = 3.33 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.18 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 15.1: 4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
EtOH (20 mL) 중의 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐)아민 (0.812 g, 2.56 mmol) 및 Pd/C (10％) (0.200 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 1 시간 25 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다: ES-MS: 288.1 [M+H]+; tR = 1.50 분에서 단일 피크 (시스템 1).
단계 15.2: 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-(4-니트로-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )아민
표제 화합물을 1-메틸-4-(메틸아미노)-피페리딘 (알드리치)을 사용하는 것을 제외하고는 단계 5.2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 318.0 [M+H]+; tR = 3.44 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.42 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 95:5).
실시예 16: 2-(2- 클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (2-클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 570.9 [M+H]+; tR = 3.46 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.26 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 16.1: (2- 클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-아세트산
(2-클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (0.325 g, 1.03 mmol), LiOH의 0.5 N 수용액 (2 mL), 및 THF (2 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 0.5 N HCl 수용액을 첨가하여 산성화하였다. 생성 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 288.0 [M+H]+; tR = 3.00 분에서 단일 피크 (시스템 1).
단계 16.2: (2- 클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 [4-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-2-클로로-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 1.2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 316.1 [M+H]+; tR = 4.24 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.16 (헥산/EtOAc, 1:1).
단계 16.3: [4-(3-아미노-피리딘-2- 일아미노 )-2- 클로로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 [2-클로로-4-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 용매로서 EtOH를 사용하는 것을 제외하고는 단계 7.3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물: ES-MS: 306.1 [M+H]+; tR = 3.06 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.16 (헥산/EtOAc, 1:1).
단계 16.4: [2- 클로로 -4-(3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르
EtOH/디옥산 (20 mL; 1:1, v/v) 중의 2-클로로-3-니트로-피리딘 (0.600 g, 3.80 mmol) (알드리치) 및 (4-아미노-2-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (WO 97/21665 참조) (0.800 g, 3.80 mmol)의 혼합물을 72 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 7/3)로 정제하여 적색 고체를 수득하였고, 이를 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 336.0 [M+H]+; tR = 5.59 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.39 (헥산/EtOAc, 7:3).
실시예 17: 2-(2- 클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (2-클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 16.1) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하 였다. 표제 화합물: ES-MS: 542.9 [M+H]+; tR = 3.31 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.16 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
실시예 18: 2-(2- 클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (2-클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 16.1) 및 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 556.9 [M+H]+; tR = 3.36 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.13 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
실시예 19: 2-(2- 클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 }- 아세트아미드
표제 화합물을 (2-클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 16.1) 및 4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (단계 5.1)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 544.9 [M+H]+; tR = 3.66 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
실시예 20: 2-(4- 벤조이미다졸 -1-일- 페닐 )-N-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-아세트산 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 508.0 [M+H]+; tR = 2.84 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.10 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 20.1: (4- 벤조이미다졸 -1-일- 페닐 )-아세트산
절차 A
표제 화합물을 (4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 1.1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 253.1 [M+H]+; tR = 2.36 분에서 단일 피크 (시스템 1).
절차 B
(4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.535 g, 2.01 mmol), LiOH 수용액 (1 N, 2 mL, 2.00 mmol), 및 THF (2 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0.5 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화 합물을 제공하였다: ES-MS: 253.1 [M+H]+; tR = 2.36 분에서 단일 피크 (시스템 1).
절차 C
크실렌 (12 mL) 중의 4-요오도페닐아세트산 (4.4 g, 16.8 mmol), 벤조이미다졸 (2.98 g, 25.2 mmol, 1.5 당량), 트랜스,트랜스-디벤질리덴아세톤 (197 mg, 0.840 mmol, 0.05 당량), 1,10-페난트롤린 (3.33 g, 16.8 mmol), 구리 (I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체 (211 mg, 0.840 mmol, 0.05 당량), 및 Cs2CO3 (6 g, 18.5 mmol)의 혼합물을 88 시간 동안 125℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N NaOH 수용액에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl 수용액을 첨가하여 산성화하였다. 생성 침전물 (배치 1)을 진공 여과에 의해 수집하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물 (배치 2)을 배치 1과 합하여 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 3.58 g을 수득하였다.
단계 20.2: (4- 벤조이미다졸 -1-일- 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물을 [4-(2-아미노-페닐아미노)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 1.2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 267.1 [M+H]+; tR = 3.00 분에서 단일 피크 (시스템 1).
단계 20.3: [4-(2-아미노- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH (20 mL) 중의 [4-(2-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (0.700 g, 2.45 mmol) 및 Pd/C (10％) (0.240 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 검은색 오일로서 수득하였다: ES-MS: 257.1 [M+H]+; tR = 3.04 분에서 단일 피크 (시스템 1).
단계 20.4: [4-(2-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH (20 mL) 중의 [4-(2-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 (1.0 g, 3.68 mmol) 및 진한 HCl (0.4 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 환류하고, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액, H2O 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다: ES-MS: 287.0 [M+H]+; tR = 5.01 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.20 (헥산/EtOAc, 4:1).
단계 20.5: [4-(2-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산
2-니트로플루오로벤젠 (1.5 mL, 14.2 mmol, 1.5 당량) (알드리치), 4-아미노페닐 아세트산 (1.44 g, 9.5 mmol), 및 KF (0.550 g, 9.5 mmol)의 혼합물을 170℃에서 16 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2/MeOH (95:5)로 분쇄하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 97:3 → 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 273.0 [M+H]+; tR = 4.44 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.20 (CH2Cl2/MeOH, 95:5).
실시예 21: 2-(4- 벤조이미다졸 -1-일- 페닐 )-N-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 }- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-아세트산 (단계 20.1) 및 4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (단계 15.1)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 522.0 [M+H]+; tR = 3.15 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.19 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
실시예 22: 2-(4- 벤조이미다졸 -1-일- 페닐 )-N-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 }- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-아세트산 (단계 20.1) 및 4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (단계 5.1)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 510.0 [M+H]+; tR = 3.12 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.14 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
실시예 23: 2-(4- 벤조이미다졸 -1-일- 페닐 )-N-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 }- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-아세트산 (단계 20.1) 및 4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (단계 6.1)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 496.0 [M+H]+; tR = 3.00 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.14 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
실시예 24: 2-(4- 벤조이미다졸 -1-일- 페닐 )-N-(4'- 시아노 -2- 트리플루오로메틸 - 비펜 -4-일)- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-아세트산 (단계 20.1) 및 4'-아미노-2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 496.9 [M+H]+; tR = 4.37 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.12 (CH2Cl2/MeOH, 96:4).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 24.1: 4'-아미노-2'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 카르보니트릴
표제 화합물을 5-아미노-3-브로모벤조트리플루오라이드 (오크우드 프로덕츠, 인크.(OAKWOOD PRODUCTS, Inc.)) 및 1.5 당량의 4-시아노페닐보론산 (매트릭스 사이언티픽(MATRIX SCIENTIFIC))을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제 (헥산/EtOAc, 4:1)로 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 262.0 [M-H]-; tR = 4.37 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.09 (헥산/EtOAc, 4:1).
실시예 25: 2-{4-[5-(4- 메톡시 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 페닐 }-N-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 {4-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 613.9 [M+H]+; tR = 3.56 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.10 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 25.1: {4-[5-(4- 메톡시 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 페닐 }-아세트산
표제 화합물을 {4-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 20.1 (절차 B)에 기재된 바와 같 이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 359.3 [M+H]+; tR = 3.60 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.26 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
단계 25.2: {4-[5-(4- 메톡시 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 페닐 }-아세트산 에틸 에스테르
톨루엔/EtOH (12 mL; 5:1, v/v) 중의 [4-(5-브로모-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (0.300 g, 0.84 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (0.152 g, 1.00 mmol, 1.2 당량), PdCl2(dppf) (18 mg, 0.025 mmol, 0.03 당량), Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 1.7 mL, 3.34 mmol, 4 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 환류하였다. EtOH (1 mL) 중의 보론산 (0.100 g, 0.66 mmol)을 추가로 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하면서 환류하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제 (헥산/EtOAc, 3:1)로 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 387.1 [M+H]+; tR = 4.27 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.24 (헥산/EtOAc, 3:1).
단계 25.3: [4-(5- 브로모 - 벤조이미다졸 -1-일)- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 [4-(2-아미노-4-브로모-페닐아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에 스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 1.2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 361.0 [M+2]+; tR = 4.16 분에서 단일 피크 (시스템 1).
단계 25.4: [4-(2-아미노-4- 브로모 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르
EtOH (20 mL) 중의 [4-(4-브로모-2-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.64 mmol) 및 라니 Ni (약 0.300 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 생성물의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제 (헥산/EtOAc, 7:3)로 표제 화합물을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다: ES-MS: 351.0 [M+2]+; tR = 4.82 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.16 (헥산/EtOAc, 7:3).
단계 25.5: [4-(4- 브로모 -2-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르
NMP (50 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로-3-니트로벤젠 (매트릭스 사이언티픽) (10.7 g, 48.7 mmol) 및 4-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르 (8.7 g, 48.7 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제 (헥산/EtOAc, 4:1)로 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다: ES-MS: 380.9 [M+2]+; tR = 5.75 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.27 (헥산/EtOAc, 4:1).
실시예 26: N-[4-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
프로필포스폰산 무수물 (DMF 중 50％, 0.69 mL, 1.19 mmol, 2 당량)을 DMF (2.0 mL) 중의 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) (0.150 g, 0.59 mmol), 4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (0.138 g, 0.57 mmol, 0.95 당량), DMAP (10 mg), 및 Et3N (0.82 mL, 5.93 mmol, 10 당량)의 용액에 실온에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 MPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 477.9 [M+H]+; tR = 3.20 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.06 (CH2Cl2/NH3 (MeOH 중 2 N), 95:5).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
단계 26.1: 4-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
디메틸-[3-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-아민 (2.0 g, 7.4 mmol), 철 분말 (1.65 g, 29.4 mmol, 4 당량), AcOH (5 mL), H2O (10 mL), 및 EtOH (40 mL)의 혼합물을 30 분 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M NH3 수용액을 첨가하여 염기성화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 부분 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/NH3 (MeOH 중 2 N), 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다: ES-MS: 243.0 [M+H]+; tR = 2.49 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.10 (CH2Cl2/NH3 (MeOH 중 2 N), 95:5).
단계 26.2: 디메틸-[3-(4-니트로-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로프 -2- 이닐 ]-아민
t-Bu3P (디옥산 중 0.25 M, 8.9 mL, 2.2 mmol, 0.2 당량), 3-디메틸아미노-1-프로핀 (플루카) (1.65 mL, 15.6 mmol, 1.4 당량), 및 i-Pr2NH (2.0 mL, 14.4 mmol, 1.3 당량)를 디옥산 (10 mL) 중의 5-니트로-2-브로모벤조트리플루오라이드 (알드리치) (3 g, 11.1 mmol), CuI (0.148 g, 0.78 mmol, 0.07 당량), 및 Pd(PhCN)2Cl2 (0.427 g, 1.1 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 그 후에, Pd(PhCN)2Cl2 (0.100 g)를 첨가하였다. 24 시간 동안 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상 을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 물질의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/NH3 (MeOH 중 2 N), 95:5)에 의한 정제로 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다: ES-MS: 273.0 [M+H]+; tR = 3.06 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.13 (CH2Cl2/NH3 (MeOH 중 2 N), 95:5).
실시예 27: N-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) 및 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 (문헌 [J. Med. Chem. 45, 2994-3008 (2002)] 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물:
Figure 112007081293813-pct00016
실시예 28: N-(5- tert -부틸-2- 페닐 -2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아미드
DMF 0.5 mL 중의 R/S-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-프로피온산 (단계 28.1)의 용액을 DMF 1 mL 중의 HATU (42 mg, 0.11 mmol, 1.1 당량) 및 Et3N (50 μL, 0.36 mmol, 3 당량)의 용액에 첨가하고 실온에서 5 분 동안 진탕하였다. DMF (1 mL) 중의 5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민 (0.1 mmol)의 용액을 이어서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 진탕한 다음 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 DMF 1 mL 중의 HATU (42 mg, 0.11 mmol, 1.1 당량) 및 Et3N (50 μL, 0.36 mmol, 3 당량), 및 혼합물을 18 시간 동안 35℃에서 진탕하였다. 이어서 반응 혼합물을 염기성 알루미나의 SPE 카트리지를 통해 여과하고 정제용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물: ES-MS: 465.01 [M+H]+; tR = 4.6 분 (시스템 3).
단계 28.1
R/S-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 MeOH (2 mL)에 용해시키고 1 M LiOH (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 pH 4로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 ACN/물을 이용하여 역상 MPLC로 정제하였다. R/S-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 268.24: [M+H]+; tR = 1.3 분 (시스템 2).
단계 28.2: R/S-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르 및 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
DMSO (30 mL) 중의 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 7.1) (1 g, 3.95 mmol), 분말 KOH (900 mg, 13.8 mmol) 및 요오도메탄 (743 μL, 11.8 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 요오도메탄 (743 μL, 11.8 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척한 다음 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (1/1)을 이용하여 MPLC로 정제하여 R/S-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 및 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다.
R/S-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르: ES-MS: 282.32 [M-H]+; tR = 1.3 분 (시스템 2).
2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르: ES-MS: 296.28 [M+H]+; tR = 1.5 분 (시스템 2).
실시예 29: N-(5- tert -부틸-2- 페닐 -2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 ) 이소부티르아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-2-메틸-프로피온산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 479.05 [M+H]+; tR = 4.9 분 (시스템 3).
단계 29.1: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 28.1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 282.38 [M+H]+; tR = 1.5 분 (시스템 2).
실시예 30: (S/R)-N-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-2-히드록시-2-(4-이 미다조[4,5-b]피리 딘-3-일- 페닐 )- 아세트아미드
N-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-2-옥소-아세트아미드 (실시예 31) (28 mg, 0.059 mmol)를 MeOH (5 mL)에 용해시키고 물 (0.5 mL) 중의 NaBH4 (9.2 mg, 0.23 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2하에 1 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고 1 N HCl (0.25 mL)을 첨가하였다. 조 물질을 EtOAc에 녹이고 1 M LiOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S/R)-N-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-2-히드록시-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드를 무색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 481.07 [M+H]+; tR = 1.6 분 (시스템 2).
실시예 31: N-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-2-옥소- 아세트아미드
DMF (4 mL) 중의 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-옥소-아세트산, HATU (104 mg, 0.27 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (0.102 mL, 0.73 mmol)의 용 액을 5 분 동안 N2하에 교반하였다. 이어서 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민을 첨가하고, 2 시간 후에 추가로 1.2 당량의 HATU를 첨가하고, 또한 2 시간 후에 또다시 1.2 당량의 HATU를 첨가하였다. 4 시간 후에, DMF를 제거하고 잔류물을 EtOAc에 녹이고 1 N HCl, 1 N NaOH 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 ACN/물을 이용하여 역상 MPLC로 정제하여 N-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-2-옥소-아세트아미드를 황색 오일로서 제공하였다. 표제 화합물: 479.05 [M+H]+; tR = 1.9 분 (시스템 2).
단계 31.1: (4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-옥소-아세트산
THF (4 mL) 중의 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르 (123 mg, 0.417 mmol) 및 1 N LiOH (0.5 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서 1 M HCl (500 μL)을 첨가하고 생성 침전물을 여과하였다. (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-옥소-아세트산을 회색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS = 268.05 [M+H]+; tR = 0.8 분 (시스템 2).
단계 31.2: (4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-옥소-아세트산 에틸 에스테르
트리에틸 오르토포르메이트 (5 mL) 중의 [4-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-페닐]옥소-아세트산 에틸 에스테르 (195 mg, 0.547 mmol)의 용액을 144℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉장실에 밤새 두고, 그 후에 추가로 5 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 ACN/물을 이용하여 역상 MPLC로 정제하여 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. ES-MS: 296.10 [M+H]+; tR = 1.4 분 (시스템 2).
단계 31.3: [4-(3-아미노-피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-옥소-아세트산 에틸 에스테르
10％ Pd/C (9 mg)를 에탄올 (2 mL) 중의 [4-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]옥소-아세트산 에틸 에스테르 (267 mg, 0.847 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 H2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 [4-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-페닐]옥소-아세트산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 286.10 [M+H]+; tR = 0.9 분 (시스템 2).
단계 31.4: [4-(3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-옥소-아세트산 에틸 에스테르
에탄올 (4 mL) 중의 (4-아미노-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르 (347 mg, 1.8 mmol), 2-클로로-3-니트로피리딘 (294 mg, 1.8 mmol) 및 디옥산 중의 4 M HCl (0.45 mL, 1.8 mmol)의 혼합물을 14 시간 동안 환류하였다. 추가로 디옥산 중의 4 M HCl 0.45 mL를 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성 침전물을 여과하였다. [4-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]옥소-아세트산 에틸 에스테르를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 315.99 [M+H]+; tR = 1.7 분 (시스템 2).
단계 31.5: (4-아미노- 페닐 )-옥소-아세트산 에틸 에스테르
에탄올 (2 mL) 중의 (4-니트로-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.2 mmol) 및 10％ Pd/C (233 mg)의 혼합물을 11 시간 동안 수소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 황색 고체 (4-아미노-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 표제 화합물: tR = 1.1 분 (시스템 2).
실시예 32: (R/S)-5- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-3-옥소-인단-1- 카르복실산 (5-tert-부틸-2- 페닐 -2H- 피라졸 -3-일)-아미드
HATU (46.7 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (29.5 μL, 0.21 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중의 (R/S)-5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-3-옥소-인단-1-카르복실산 (30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 분 동안 교반한 다음, 5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민 (21.5 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후에, DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 ACN/물을 이용하여 역상 MPLC로 정제하여 5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-3-옥소-인단-1-카르복실산 (5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 491.00 [M+H]+, tR = 1.6 분 (시스템 2).
단계 32.1: 5- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-3-옥소-인단-1- 카르복실산
THF (1.7 mL) 중의 5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르 (297 mg, 0.924 mmol) 및 1 N LiOH (1 mL, 1 mmol)의 용액을 실온에 서 15 분 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAC에 녹이고 1 N LiOH로 세척하였다. 수성층을 1 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. (R/S)-5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-3-옥소-인단-1-카르복실산을 갈색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure 112007081293813-pct00017
단계 32.2: (R/S)-5- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-3-옥소-인단-1- 카르복실산 에틸 에스테르
트리에틸 오르토포르메이트 (25 mL) 중의 (R/S)-5-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르 (754 mg, 2.42 mmol)의 용액을 145℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. (R/S)-5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure 112007081293813-pct00018
단계 32.3: (R/S)-5-(3-아미노-피리딘-2- 일아미노 )-3-옥소-인단-1- 카르복실산 에틸 에스테르
10％ Pd/C (298 mg)를 에탄올 (25 mL) 중의 (R/S)-5-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르 (956 mg, 2.8 mmol)의 용액에 첨 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 H2하에 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 (R/S)-5-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물: tR = 0.9 분 (시스템 2).
단계 32.4: (R/S)-5-(3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-3-옥소-인단-1- 카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (15 mL) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘 (1.48 g, 9.03 mmol), (R/S)-5-아미노-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.98 g, 9.03 mmol) 및 디옥산 중의 4 M HCl (2.3 mL, 9.0 mmol)의 혼합물을 9 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 두고, 그 후에 추가 당량의 디옥산 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 4 시간 환류한 후에, 용매를 증발시키고 조 혼합물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R/S)-5-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르를 적색 고체로서 제공하였다. 표제 화합물: ES-MS: 342.19 [M+H]+, tR = 1.6 분 (시스템 2).
단계 32.5: (R/S)-5-아미노-3-옥소-인단-1- 카르복실산 에틸 에스테르
(R/S)-5-니트로-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g, 12 mmol) (Gadient, Fulvio; Suess, Rudolf. Indane carboxylic acids., DE 2505447)를 에탄올 (50 mL) 중의 염화주석(II) (13.9 g, 60.2 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 질소하에 5 분에 걸쳐서 일부분씩 첨가하였다. 이어서 반응물을 30 분 동안 환류하 고, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, pH를 1 M 수산화나트륨으로 9로 조정하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한 다음 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (R/S)-5-아미노-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 표제 화합물: ES-MS: 219.96 [M+H]+; tR = 0.8 분 (시스템 2).
실시예 33: (R/S)-5- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-인단-1- 카르복실산 (5- tert -부틸-2-p-톨릴-2H- 피라졸 -3-일)-아미드
표제 화합물을 5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-인단-1-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 491.38 [M+H]+; tR = 1.7 분 (시스템 2).
단계 33.1: 5- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-인단-1- 카르복실산
1 M LiOH (1.8 mL, 1.8 mmol)를 THF (2 mL) 중의 (R/S)-5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르 (550 mg, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. EtOH (2 mL)를 첨가하고, 10 분 후에 1 N NaOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 1 M HCl로 산성화하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (R/S)-5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-인단-1-카르복실산을 백색 고체로서 제공하였다. 표제 화합물: ES-MS: 280.09 [M+H]+; tR = 1.0 분 (시스템 2).
단계 33.2: (R/S)-5- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-인단-1- 카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 (R/S)-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32.2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 308.12 [M+H]+; tR = 1.3 분 (시스템 2).
단계 33.3: (R/S)-(3-아미노-피리딘-2- 일아미노 )-인단-1- 카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 (R/S)-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32.3에 기재된 바와 같이 제조하였다. ES-MS: 298.17 [M+H]+; tR = 1.0 분 (시스템 2).
단계 33.4: (R/S)-(3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-인단-1- 카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 (R/S)-5-아미노-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32.4에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 328.14 [M+H]+; tR = 1.9 분 (시스템 2).
단계 33.5: (R/S)-5-아미노-인단-1- 카르복실산 에틸 에스테르
(R/S)-5-니트로-3-옥소-인단-1-카르복실산 에틸 에스테르 (10 g, 40.1 mmol) (Gadient, Fulvio; Suess, Rudolf. Indane carboxylic acids., DE 2505447)를 아세트산 (120 mL) 및 퍼클로르산 (6 mL)에 용해시켰다. 10％ Pd/C (500 mg)를 첨가하 고 혼합물을 4 bar의 수소하에 8 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후에, 용액을 농축시키고 잔류물을 수산화암모늄으로 0℃에서 염기성화하였다. 수성상을 디에틸 에테르 (2X)로 세척하고 6 N HCl로 pH 4로 산성화하였다. 물을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOH에 녹이고 침전물을 여과한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOH 120 mL에 녹이고 황산 5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 녹이고 1 M NaOH (2X) 및 염수 (1X)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100％) → DCM/MeOH (97.5:2.5)를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 206.08 [M+H]+; tR = 0.9 분 (시스템 2).
실시예 34: N-(5- tert -부틸-2-o- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-o-톨릴-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 465.07 [M+H]+; tR = 3.1 분 (시스템 3).
단계 34.1: 5- tert -부틸-2-o- 톨릴 -2H- 피라졸 -3- 일아민
톨루엔 0.5 mL 중의 o-톨릴-히드라진 히드로클로라이드 (0.3 mmol)의 용액을 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (375 mg, 3 mmol, 10 당량) 및 Et3N (84 μL, 0.6 mmol, 2 당량)와 함께 110℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAC에 녹이고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 1 mL 및 1 M HCl 1 mL로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 두고, 이어서 이를 농축시켰다. 5-tert-부틸-2-o-톨릴-2H-피라졸-3-일아민을 실시예 34의 제조에서 조 물질로서 사용하였다.
실시예 35: N-(5- tert -부틸-2-(2-에틸- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(2-에틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 479.10 [M+H]+; tR = 3.3 분 (시스템 3).
단계 35.1: 5- tert -부틸-2-(2-에틸- 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 2-에틸-페닐히드라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 단계 34.1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 36: N-(5- tert -부틸-2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 469.04 [M+H]+; tR = 3.0 분 (시스템 3).
단계 36.1: 5- tert -부틸-2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 2-플루오로-페닐히드라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 단계 34.1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 37: N-(5- tert -부틸-2-(2- 클로로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 485.03 [M+H]+; tR = 3.08 분 (시스템 3).
단계 37.1: 5- tert -부틸-2-(2- 클로로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 2-클로로-페닐히드라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 단계 34.1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 38: N-(5- tert -부틸-2-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고 는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 519.05 [M+H]+; tR = 3.08 분 (시스템 3).
단계 38.1: 5- tert -부틸-2-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 2-트리플루오로메틸-페닐히드라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 단계 34.1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 39: N-(5- tert -부틸-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(2-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 481.07 [M+H]+; tR = 3.02 분 (시스템 3).
단계 39.1: 5- tert -부틸-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 2-메톡시-페닐히드라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 단계 34.1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 40: N-(5- tert -부틸-2-(2,4-디메틸- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(2,4-디메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 479.11 [M+H]+; tR = 3.24 분 (시스템 3).
단계 40.1: 5- tert -부틸-2-(2,4-디메틸- 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 2,4-디메틸-페닐히드라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 단계 34.1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 41: N-(5- tert -부틸-2-(2,5- 디플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(2,5-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 487.01 [M+H]+; tR = 3.10 분 (시스템 3).
단계 41.1: 5- tert -부틸-2-(2,5- 디플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 2,5-디플루오로-페닐히드라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 단계 34.1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 42: N-(5- 메틸 -2- 페닐 -2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-페닐)- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 409.50 [M+H]+; tR = 1.21 분 (시스템 3).
실시예 43: N-(5- 시클로프로필 -2- 페닐 -2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-시클로프로필-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 435.50 [M+H]+; tR = 1.34 분 (시스템 3).
실시예 44: N-(5- tert -부틸-2- 페닐 -2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 451.55 [M+H]+; tR = 1.55 분 (시스템 3).
실시예 45: N-(5- tert -부틸-2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4-이 미다조[4,5-b]피 리딘-3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 550.09 [M- H]+; tR = 2.69 분 (HPLC 시스템 3).
단계 45.1: 4-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)-벤조산
톨루엔 12 mL 중의 4-히드라지노-벤조산 2.4 g (16 mmol)의 현탁액에, 피발로일 아세토니트릴 2.0 g을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 환류 온도로 가열하여 12 시간 동안 환류하에 유지하였다. 완료한 후에, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 냉각된 톨루엔으로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. [M+1]+ = 260.
단계 45.2: 5-[4-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-모르폴린-4-일-메타논
THF 8 mL 중의 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-벤조산 515 mg (1.98 mmol) 및 모르폴린 259 μL (2.98 mMol)의 용액에, EDC 495 mg (2.58 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료한 후에, 생성된 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH; 구배 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 제공하였다. MS: [M+1]+ = 329.
단계 45.3: 5- tert -부틸-2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
THF 13 mL 중의 5-[4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논 490 mg (1.49 mmol)의 용액에, 보란 (THF 중의 1 M 용액) 3 mL (2.98 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 농축시키고, MeOH에 녹이고, 다시 (3x) 농축시켰다. 잔류 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 구배 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112007081293813-pct00019
실시예 46: N-(5- tert -부틸-2-(4- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 506.49 [M-H]+; tR = 1.30 분 (HPLC 시스템 3).
단계 46.1: 5- tert -부틸-2-(4- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 단계 2에서 모르폴린을 디메틸 아민 (EtOH 중의 33 중량％ 용액)으로 대체하여 실시예 45 (단계 1-3)에 따라 제조하였다.
Figure 112007081293813-pct00020
실시예 47: N-[5- tert -부틸-2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-2-(4-이 미다조[4,5-b]피 리딘-3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 550.41 [M-H]+; tR = 1.40 분 (HPLC 시스템 3).
단계 47.1: 5- tert -부틸-2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 단계 1에서 4-히드라지노-벤조산을 3-히드라지노-벤조산으로 대체하여 실시예 45 (단계 1-3)에 따라 제조하였다.
Figure 112007081293813-pct00021
실시예 48: N-(5- tert -부틸-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 563.10 [M+H]+; tR = 2.66 분 (시스템 3).
단계 48.1: 5- tert -부틸-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 단계 2에서 모르폴린을 n-메틸 피페라진으로 대체하여 실시예 45 (단계 1-3)에 따라 제조하였다.
Figure 112007081293813-pct00022
실시예 49: N-(5- tert -부틸-2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 5-tert-부틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 563.12 [M+H]+; tR = 2.67 분 (시스템 3).
단계 49.1: 5- tert -부틸-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
표제 화합물을 단계 1에서 4-히드라지노-벤조산을 3-히드라지노-벤조산으로 대체하고 단계 2에서 모르폴린을 N-메틸피페라진으로 대체하여 실시예 45 (단계 1-3)에 따라 제조하였다.
Figure 112007081293813-pct00023
실시예 50: N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)- 페닐 ]-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-페닐)- 아세트아미드
표제 화합물을 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-아닐린을 사용하는 것을 제외하고 는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 441.1 [M+H]+; tR = 2.57 분 (시스템 1).
단계 50.1: 4-(4- 에틸피페라진 -1-일)-아닐린
MeOH (120 mL) 중의 1-에틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진 (6.2 g, 26.35 mmol) 및 라니 니켈 (2 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 보라색 고체로서 수득하였다: ESI-MS: 206.1 [MH]+; TLC: Rf = 0.15 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
단계 50.2: 1-에틸-4-(4-니트로- 페닐 )-피페라진
1-브로모-4-니트로벤젠 (6 g, 29.7 mmol)과 1-에틸피페라진 (7.6 mL, 59.4 mmol, 2 당량)의 혼합물을 80℃로 15 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 및 DCM/MeOH (9:1)로 희석하였다. 수성층을 분리하고 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다: ESI-MS: 236.0 [MH]+; tR = 2.35 분 (시스템 1); TLC: Rf = 0.50 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
실시예 51: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일 메 틸)- 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 469.1 [M+H]+; tR = 2.27 분 (시스템 1).
단계 51.1: 4-(4-이소프로필-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아민
MeOH (100 mL) 중의 1-이소프로필-4-(4-니트로-벤질)-피페라진 (5.7 g, 21.65 mmol) 및 라니 니켈 (2 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물 6.3 g을 백색 고체로서 수득하였다: ESI-MS: 234.1 [M+H]+; tR = 0.95 분 (시스템 1).
단계 51.2: 1-이소프로필-4-(4-니트로-벤질)-피페라진
4-니트로벤질클로라이드 (4.1 g, 23.90 mmol), N-이소프로필피페라진 (3.6 g, 28.67 mmol, 1.2 당량), 탄산칼륨 (6.5 g, 47.79, 2 당량), 및 아세톤 (82 mL)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1)로 정제하여 표제 화합물 6.2 g을 황색 고체로서 수득하였다: ESI-MS: 264.1 [M+H]+; tR = 1.73 분 (시스템 1); TLC: Rf = 0.34 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
실시예 52: N-[3-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (WO 03/099771에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 469.1 [M+H]+; tR = 2.31 분 (시스템 1).
단계 52.1: 3-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아민
표제 화합물을 1-에틸-4-(3-니트로-벤질)-피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 단계 51.1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 220.1 [M+H]+; tR = 0.98 분 (시스템 1).
단계 52.2: 1-에틸-4-(3-니트로-벤질)-피페라진
표제 화합물을 N-에틸-피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 단계 51.2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 250.1 [M+H]+; tR = 1.49 분 (시 스템 1); TLC: Rf = 0.34 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 9:1).
실시예 53: N-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 415.0 [M+H]+; tR = 4.26 분 (시스템 1).
실시예 54: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아세트아미드
표제 화합물을 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 397.0 [M+H]+; tR = 4.19 분 (시스템 1).
실시예 55: N-(4- 디메틸아미노메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 4-디메틸아미노메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 2005/051366에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물: ES-MS: 454.0 [M+H]+; tR = 2.91 분 (시 스템 1); TLC: Rf = 0.20 (CH2Cl2/MeOH + 1％ NH3 aq, 97:3).
실시예 56: 2-(2,6- 디클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 및 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 604.9/606.9 [M+H]+; tR = 3.89 분 (시스템 1); Rf = 0.23 (CH2Cl2/(MeOH 중 2 N NH3), 95:5).
단계 56.1: (2,6- 디클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-아세트산
표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 20.1 (절차 B)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 322.0/324.0 [M+H]+; tR = 3.61 분 (시스템 1).
단계 56.2: (2,6- 디클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-아세트산 메 틸 에스테르
[4-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-2,6-디클로로-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (4.5 g, 13.8 mmol)와 트리에틸 오르토포르메이트 (60 mL, 361 mmol, 26 당량)의 혼합물을 13.5 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 생성 혼합물을 실온으 로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 진한 색의 고체로서 제공하였다: ES-MS: 336.0/338.0 [M+H]+; tR = 4.58 분 (시스템 1); Rf = 0.28 (헥산/EtOAc, 1:1).
단계 56.3: [4-(3-아미노-피리딘-2- 일아미노 )-2,6- 디클로로 - 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH (100 mL) 중의 [2,6-디클로로-4-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (5 g, 14.0 mmol) 및 라니 Ni (약 1 g)의 현탁액을 20 시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다: ES-MS: 326.0/328.0 [M+H]+; tR = 3.09 분 (시스템 1); TLC: Rf = 0.42 (CH2Cl2/MeOH, 95:5).
단계 56.4: [2,6- 디클로로 -4-(3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH/디옥산 (60 mL; 1:1, v/v) 중의 2-클로로-3-니트로-피리딘 (5.0 g, 31.4 mmol), (4-아미노-2,6-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (7.8 g, 33.3 mmol), 및 디옥산 중의 HCl의 4 N 용액 (12 mL, 48.0 mmol, 2.9 당량)의 혼합물을 46.5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하 고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 4:1)로 정제한 다음, 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다: ES-MS: 355.9/357.9 [M+H]+; tR = 5.33 분 (시스템 1); Rf = 0.25 (헥산/EtOAc, 4:1).
단계 56.5: (4-아미노-2,6- 디클로로 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르
MeOH (500 mL) 중의 (2,6-디클로로-4-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (12.7 g, 47.13 mmol) 및 라니 니켈 (3 g)의 현탁액을 3.5 시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다: ESI-MS: 232.0/234.0 [M-H]-; tR = 3.11 분 (시스템 2).
단계 56.6: (2,6- 디클로로 -4-니트로- 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르
진한 황산 (2 mL, 37.33 mmol, 0.73 당량)을 MeOH (500 mL) 중의 (2,6-디클로로-4-니트로-페닐)-아세트산 (EP 87218) (14.2 g, 51.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 갈색 용액을 6 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (400 mL) 및 약간의 물에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 2:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 262.1/264.1 [M+H]+; tR = 3.78 분 (시스템 2); Rf = 0.40 (헥산/EtOAc, 2:1).
실시예 57: 2-(2,6- 디클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 56.1) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 576.8/578.9 [M+H]+; tR = 3.72 분 (시스템 1); Rf = 0.17 (CH2Cl2/(MeOH 중의 2 N NH3), 95:5).
실시예 58: 2-(2,6- 디클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 56.1) 및 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 462.9/464.9 [M-H]-; tR = 5.08 분 (시스템 1); Rf = 0.37 (CH2Cl2/(MeOH 중의 2 N NH3), 95:5).
실시예 59: 2-(2,6- 디클로로 -4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일- 페닐 )-N-(4- 디에틸아미노메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트산 (단계 56.1) 및 4-디에틸아미노메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 2005/051366에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 549.9/551.9 [M+H]+; tR = 3.93 분 (시스템 1); Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 + 0.1％ NH3 aq).
실시예 60: N-(4- 디에틸아미노메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-2- 메틸 - 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메틸-페닐)-아세트산 및 4-디에틸아미노메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 2005/051366에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 496.0 [M+H]+; tR = 3.31 분 (시스템 1); Rf = 0.43 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 + 0.1％ NH3 aq).
단계 60.1: (4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-2- 메틸 - 페닐 )-아세트산
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 단계 20.1 (절차 B)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 268.1 [M+H]+; tR = 2.59 분 (시스템 1).
단계 60.2: (4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-2- 메틸 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르
[4-(3-아미노-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (1.92 g, 7.08 mmol)와 트리에틸 오르토포르메이트 (30 mL, 181 mmol, 26 당량)의 혼합물을 3 시간 동안 150℃에서 교반하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다: ES-MS: 282.1 [M+H]+; tR = 3.39 분 (시스템 1).
단계 60.3: [4-(3-아미노-피리딘-2- 일아미노 )-2- 메틸 - 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH (50 mL) 중의 [2-메틸-4-(3-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (2.2 g, 7.30 mmol) 및 라니 Ni (약 220 mg)의 현탁액을 6.5 시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: ES-MS: 272.1 [M+H]+; tR = 2.53 분 (시스템 1).
단계 60.4: [2- 메틸 -4-(3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH/디옥산 (30 mL; 1:1, v/v) 중의 2-클로로-3-니트로-피리딘 (1.5 g, 9.46 mmol), (4-아미노-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (3.39 g, 18.9 mmol, 2 당량), 및 디옥산 중의 HCl의 4 N 용액 (6.9 mL, 28.0 mmol, 2.9 당량)의 혼합물을 54 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 1:0 → 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다: ES-MS: 302.1 [M+H]+; tR = 4.79 분 (시스템 1); Rf = 0.43 (CH2Cl2).
실시예 61: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-2- 메틸 - 페닐 )-N-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일메틸)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메틸-페닐)-아세트산 (단계 60.1) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 523.0 [M+H]+; tR = 3.11 분 (시스템 1); Rf = 0.18 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 + 0.1％ NH3 aq).
실시예 62: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-2- 메틸 - 페닐 )-N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메틸-페닐)-아세트산 (단계 60.1) 및 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 537.0 [M+H]+; tR = 3.18 분 (시스템 1); Rf = 0.16 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 + 0.1％ NH3 aq).
실시예 63: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-2- 메틸 - 페닐 )-N-(4- 피롤리딘 -1-일 메 틸-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메틸-페닐)-아세트산 (단계 60.1) 및 4-피롤리딘-1-일메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 2005/051366에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 494.2 [M+H]+; tR = 3.23 분 (시스템 1); Rf = 0.15 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 + 0.1％ NH3 aq).
실시예 64: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-2- 메틸 - 페닐 )-N-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메틸-페닐)-아세트산 (단계 60.1) 및 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 411.1 [M+H]+; tR = 4.19 분 (시스템 1); Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 + 0.1％ NH3 aq).
실시예 65: N-(4- 디메틸아미노메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 이미다조[4,5- b]피리딘 -3-일-2- 메틸 - 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메틸-페닐)-아세트산 (단계 60.1) 및 4-디메틸아미노메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 2005/051366에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 468.2 [M+H]+; tR = 2.97 분 (시스템 1); Rf = 0.37 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 + 0.1％ NH3 aq).
실시예 66: 2-(4- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일-2- 메틸 - 페닐 )-N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메틸-페닐)-아세트산 (단계 60.1) 및 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 551.3 [M+H]+; tR = 3.23 분 (시스템 1); Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 + 0.1％ NH3 aq).
실시예 67: 2-(4- 벤조이미다졸 -1-일- 페닐 )-N-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드
표제 화합물을 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 522.0 [M+H]+; tR = 3.18 분 (시스템 1); Rf = 0.31 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 + 0.1％ NH3 aq).
실시예 68: 2-(4- 벤조이미다졸 -1-일- 페닐 )-N-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 396.1 [M+H]+; tR = 3.98 분 (시스템 1); Rf = 0.51 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 + 0.1％ NH3 aq).
실시예 69: N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-2-(4-퓨린-9-일- 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (4-퓨린-9-일-페닐)-아세트산 및 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (WO 03/099771에 기재된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 538.1 [M+H]+; tR = 2.93 분 (시스템 1); Rf = 0.12 (CH2Cl2/MeOH/NH3 aq, 94:5:1).
단계 69.1: (4-퓨린-9-일- 페닐 )-아세트산
5％ 암모니아를 함유하는 MeOH (15 mL) 중의 [4-(6-클로로-퓨린-9-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (182 mg, 0.60 mmol) 및 Pd/C (10％)의 혼합물을 22 시간 동안 실온에서 수소 (2 bar)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 95:5)로 정제한 다음, Et2O로 분쇄하여 (4-퓨린-9-일-페닐)-아세트산 메틸 및 에틸 에스테르의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 LiOH의 2 N 수용액 (0.5 mL) 및 THF (1 mL)로 3 시간 동안 50℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 0.5 N HCl 수용액을 첨가하여 산성화하였다. 생성 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 255.1 [M+H]+; tR = 1.93 분 (시스템 1).
단계 69.2: [4-(6- 클로로 -퓨린-9-일)- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르
[4-(5-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (0.178 g, 0.58 mmol)와 트리에틸 오르토포르메이트 (4 mL, 23.3 mmol, 40 당량)의 혼합물을 1 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 적색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 317.0 [M+H]+; tR = 4.06 분 (시스템 1).
단계 69.3: [4-(5-아미노-6- 클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르
THF (10 mL) 중의 [4-(6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (0.400 g, 1.19 mmol) 및 라니 Ni (약 0.100 g)의 혼합물을 20.5 시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 70:30)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 307.1 [M+H]+; tR = 3.81 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.06 (헥산/EtOAc, 70:30).
단계 69.4: [4-(6- 클로로 -5-니트로-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르
4-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르 (0.93 g, 5.2 mmol)를 4,6-디클로로-5-니트로피리미딘 (2 g, 10.4 mmol, 2 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 4-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르 (0.47 g, 2.6 mmol, 0.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 중탄산나트륨의 포화 수용액에 용해시켰다. 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다: ES-MS: 335.0/337.0 [M-H]-; tR = 4.73 분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.22 (헥산/EtOAc, 4:1).
실시예 70:
적합한 출발 물질을 선택하고 실시예 1 내지 69에 기재된 방법을 적용함으로써, 하기 화학식 IA의 화합물을 제조할 수 있었다 (R3, R9 및 R10은 모든 경우에 수소를 나타냄).
Figure 112007081293813-pct00024
Figure 112007081293813-pct00025
실시예 71:
적합한 출발 물질을 선택하고 실시예 1 내지 69에 기재된 방법을 적용함으로 써, 하기 화학식 IA의 화합물을 제조할 수 있었다 (R3, R9 및 R10은 모든 경우에 수소를 나타냄).
<화학식 IA>
Figure 112007081293813-pct00026
Figure 112007081293813-pct00027
실시예 72:
적합한 출발 물질을 선택하고 실시예 1 내지 69에 기재된 방법을 적용함으로써, 하기 화학식 IA의 화합물을 제조할 수 있었다 (R3, R9 및 R10은 모든 경우에 수소를 나타냄).
<화학식 IA>
Figure 112007081293813-pct00028
Figure 112007081293813-pct00029
실시예 73:
적합한 출발 물질을 선택하고 실시예 1 내지 69에 기재된 방법을 적용함으로써, 하기 화학식 IA의 화합물을 제조할 수 있었다 (R3, R9 및 R10은 모든 경우에 수소를 나타냄).
<화학식 IA>
Figure 112007081293813-pct00030
Figure 112007081293813-pct00031
실시예 74: 실시예의 화합물을 포함하는 정제
활성 성분으로서 실시예 1 내지 70의 화합물 중 어느 하나를 100 mg 포함하는 정제를 하기 조성으로 표준 절차에 따라 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실(Aerosil) 2 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
447 mg
제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고, 타정기 (코르쉬(Korsch) EKO)로 압착하였다.
아비셀은 미정질 셀룰로스 (미국 필라델피아 소재의 FMC)이다. PVPPXL은 가 교된 폴리비닐폴리피롤리돈 (독일 소재의 BASF)이다. 에어로실은 이산화규소 (독일 소재의 데구사(Degussa))이다.
실시예 75: 캡슐제
활성 성분으로서 실시예 1 내지 70의 화합물 중 어느 하나를 100 mg 포함하는, 하기 조성의 캡슐제를 표준 절차에 따라 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
아비셀 200 mg
PVPPXL 15 mg
에어로실 2 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
318.5 mg
성분들을 혼합하고 이들을 경질 젤라틴 캡슐제 (사이즈 1)에 충전함으로써 제조하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009037640946-pct00032
    식 중,
    R1 및 R2는 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 페닐, 또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐이고;
    X는 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 C 또는 N이고;
    Q는 하기 화학식 A의 잔기 또는 하기 화학식 B의 잔기이며, 화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하고:
    <화학식 A>
    Figure 112009037640946-pct00033
    (식 중, R4는 수소, 할로, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐, C1-C7-알킬-피페라지닐, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피페라지노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C2-C7-알키닐이고,
    R5는 수소, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐 또는 C1-C7-알킬-피페라지닐이고,
    R6은 수소, C1-C7-알킬, 또는 할로-치환된 C1-C7-알킬임)
    <화학식 B>
    Figure 112009037640946-pct00034
    (식 중, R7은 페닐이거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로, 시아노, 모르폴리닐-C1-C7-알킬, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 또는 (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지노-C1-C7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고,
    R8은 C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬임);
    (a) R9 및 R10은 각각 수소, 히드록실 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    (b) R9와 R10은 함께 옥소를 나타내거나; 또는
    R1과 R9는 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하고, R2는 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 수소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 페닐, 또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐이고;
    R9와 R10이 둘다 수소를 나타내고;
    X가 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
    Y가 CH 또는 N이고;
    Z가 C 또는 N이고;
    Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐, C1-C7-알킬-피페라지닐, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피페라지노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C2-C7-알키닐이고,
    R5는 수소, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐 또는 C1-C7-알킬-피페라지닐이고,
    R6은 수소, C1-C7-알킬, 또는 할로-치환된 C1-C7-알킬임) 또는
    화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 페닐이거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로, 시아노, 모르폴리닐-C1-C7-알킬, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 또는 (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지노-C1-C7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고,
    R8은 C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬임)이며,
    화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 페닐, 또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐이고;
    R9와 R10이 둘다 수소를 나타내고;
    X가 N 또는 CH이고;
    Y가 CH이고;
    Z가 C 또는 N이고;
    Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지노-C1-C7-알킬, 피페라지노-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C2-C7-알키닐이고,
    R5는 수소, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐 또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐이고,
    R6은 C1-C7-알킬 또는 할로-치환된 C1-C7-알킬임) 또는
    화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 페닐이거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로, 시아노, 모르폴리닐-C1-C7-알킬, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 또는 (C1-C7-알킬 치환된)-피페라진-C1-C7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고,
    R8은 C1-C7-알킬임)인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서,
    R1이 수소, 클로로 또는 C1-C7-알킬이고;
    R2가 수소, 클로로 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C라면 수소, 페닐, 또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐이고;
    R9와 R10이 둘다 수소를 나타내고;
    X가 N 또는 CH이고;
    Y가 CH이고;
    Z가 C 또는 N이고;
    Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐, C1-C7-알킬-피페라지닐, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피페라지노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C2-C7-알키닐이고,
    R5는 수소, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, 또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐이고,
    R6은 C1-C7-알킬 또는 트리플루오로메틸임) 또는
    화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 페닐이거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로, 시아노, 모르폴리닐-C1-C7-알킬, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 또는 (C1-C7-알킬 치환된)-피페라진-C1-C7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고,
    R8은 C3-C8-시클로알킬 또는 이소부틸임)인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 수소 또는 클로로이고;
    R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C라면 수소, 페닐, 또는 메톡시-치환된 페닐이고;
    R9와 R10이 둘다 수소를 나타내고;
    X가 N 또는 CH이고;
    Y가 CH이고;
    Z가 C 또는 N이고;
    Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 요오도, 페닐, 클로로-치환된 페닐, 브로모-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, N-3-[N-(N,N-디메틸아미노)-프로필-N-메틸-아미노, N-2-[N-(N,N-디메틸아미노)-에틸-N-메틸-아미노 또는 N-(N,N-디메틸아미노)-메틸-N-메틸-아미노, 피롤리디노메틸, 피페리디노메틸, 피페라지노-C1-C7-알킬, 4-메틸-피페라지노-C1-C7-알킬, 4-에틸-피페라지노-C1-C7-알킬, 4-이소프로필-피페라지노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-N-(1-C1-C7-알킬피페리딘-4-일)-아미노, 또는 3-(N,N-디메틸아미노)-프로프-1-이닐이고,
    R5는 수소, 페닐, 또는 메톡시-치환된 페닐이고,
    R6은 트리플루오로메틸임) 또는
    화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 페닐, 또는 메틸-치환된 페닐이고,
    R8은 이소부틸임)인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 페닐, 또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐이고;
    X가 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
    Y가 CH이고;
    Z가 C 또는 N이고;
    Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐, C1-C7-알킬-피페라지닐, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C2-C7-알키닐이고,
    R5는 수소, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐 또는 C1-C7-알킬-피페라지닐이고,
    R6은 수소, C1-C7-알킬 또는 할로-치환된 C1-C7-알킬임) 또는
    화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 페닐이거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로, 시아노, 모르폴리닐-C1-C7-알킬, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 또는 (C1-C7-알킬 치환된)-피페라진-C1-C7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고,
    R8은 C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬임)이며;
    화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하는 것이고;
    (a) R9 및 R10이 각각 수소, 히드록실 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    (b) R9와 R10이 함께 옥소를 나타내거나; 또는
    R1과 R9가 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하고, R2가 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10이 수소를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 페닐, 또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐이고;
    X가 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
    Y가 CH이고;
    Z가 C 또는 N이고;
    Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐, C1-C7-알킬-피페라지닐, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C2-C7-알키닐이고,
    R5는 수소, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐 또는 C1-C7-알킬-피페라지닐이고,
    R6은 수소, 또는 할로-치환된 C1-C7-알킬임) 또는
    화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 페닐이거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로, 시아노, 모르폴리닐-C1-C7-알킬, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 또는 (C1-C7-알킬 치환된)-피페라진-C1-C7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고,
    R8은 C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬임)이며;
    화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하는 것이고;
    (a) R9 및 R10이 각각 수소, 히드록실 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    (b) R9와 R10이 함께 옥소를 나타내거나; 또는
    R1과 R9가 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하고, R2가 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10이 수소를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3이, Z가 질소라면 존재하지 않거나, 또는 Z가 C (탄소)라면 수소, 페닐, 또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐이고;
    X가 N (질소) 또는 CH (수소-치환된 탄소)이고;
    Y가 CH이고;
    Z가 C 또는 N이고;
    Q가 화학식 A의 잔기 (여기서, R4는 수소, 할로, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐, C1-C7-알킬-피페라지닐, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C2-C7-알키닐이고,
    R5는 수소, C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-(N'-C1-C7-알킬)-아미노, (C1-C7-알킬 치환된)-피페라지닐-(N-C1-C7-알킬)-아미노, 페닐, 할로-치환된 페닐, 시아노-치환된 페닐, C1-C7-알콕시-치환된 페닐 또는 C1-C7-알킬-피페라지닐이고,
    R6은 수소, 또는 할로-치환된 C1-C7-알킬임) 또는
    화학식 B의 잔기 (여기서, R7은 페닐이거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로, 시아노, 모르폴리닐-C1-C7-알킬, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 또는 (C1-C7-알킬 치환된)-피페라진-C1-C7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고,
    R8은 C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬임)이며;
    화학식 A 및 B에서 별표 *는 잔기가 화학식 I의 아미드기의 NH에 결합되는 결합을 표시하는 것이고;
    (a) R9 및 R10이 각각 수소, 히드록실 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    (b) R9와 R10이 함께 옥소를 나타내거나; 또는
    R1과 R9가 함께 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-CH2- 기를 형성하고, R2가 수소, 할로 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10이 수소를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  10. 2-(4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-페닐)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드;
    N-(3'-클로로-2-트리플루오로메틸-바이펜-4-일)-2-(4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-페닐)-아세트아미드;
    N-(3'-브로모-2-트리플루오로메틸-바이펜-4-일)-2-(4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-(4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-(4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-페닐)-아세트아미드;
    N-(3'-브로모-2-트리플루오로메틸-바이펜-4-일)-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드;
    N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드;
    N-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-(4-요오도-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(4'-시아노-2-트리플루오로메틸-바이펜-4-일)-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-(4'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이펜-3-일)-아세트아미드;
    2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-아세트아미드;
    2-(2-클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드;
    2-(2-클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드;
    2-(2-클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드;
    2-(2-클로로-4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-N-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-N-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-N-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-N-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-벤조이미다졸-1-일-페닐)-N-(4'-시아노-2-트리플루오로메틸-바이펜-4-일)-아세트아미드;
    2-{4-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드;
    N-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-트리플루오로메틸-페닐]-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드 및
    N-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-2-(4-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드
    로 이루어진 화합물의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 하기 화학식 II의 카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 에스테르 유도체, 반응성 아미드 유도체 또는 산 클로라이드를 하기 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시키는 단계, 및
    필요한 경우, 화학식 I의 수득가능한 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 변형시키는 공정, 화학식 I의 수득가능한 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 변형시키는 공정, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 변형시키는 공정, 및 화학식 I의 화합물의 이성질체의 수득가능한 혼합물을 개개의 이성질체로 분리하는 공정 중 하나 이상을 수행하는 단계
    를 포함하고, 여기서, 화학식 II 및 III의 출발 물질 중 어느 하나 또는 둘다에는 반응에 참여하지 않아야 하는 관능기가 보호된 형태로 존재할 수 있고 보호기는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여 제거되는 것인, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009037640946-pct00035
    (식 중, R1, R2, R3, R9 (존재할 경우), R10 (존재할 경우), X, Y 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
    <화학식 III>
    Q-NH2
    (식 중, Q는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
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