MX2007010492A - Compuestos que tienen propiedades anticancer. - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un metodo para aliviar sintomas, tratar o prevenir cancer, el metodo comprende administrar a un sujeto, que tenga o este en riesgo de desarrollar cancer, una formulacion farmaceutica que comprenda una cantidad efectiva de uno o mas derivados de fosfato de uno o mas hidroxi cromanos seleccionados del grupo que consiste en 7:8 dimetil 6 hidroxi cromanos, 8 metil 6 hidroxi cromanos y mezclas de los mismos.
Description
COMPUESTOS QUE TIENEN PROPIEDADES ANTICANCER
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos que inducen apoptosis celular y pueden tener propiedades anticáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En esta descripción cuando se hace referencia o se describe un documento, acto o artículo de conocimiento, esta referencia o descripción no es una admisión de que el documento, acto o artículo de conocimiento o cualquier combinación del mismo fuera en la fecha de prioridad, disponible públicamente, conocido por el público, parte del conocimiento general común o conocido como relevante para un intento por resolver cualquier problema con el cual esté relacionada esta descripción.
Actualmente, millones de personas viven con cáncer o han tenido cáncer. Más de un millón de personas adquieren el cáncer cada año. Cualquiera puede adquirir cáncer a cualquier edad. Sin embargo, aproximadamente 77% de todos los cánceres se diagnostican en personas con 55 años de edad y más. Los tres cánceres más comunes en el hombre son cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de colon. En mujeres,
los tres cánceres que ocurren más frecuente son cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de colon.
El cáncer se desarrolla cuando células en una parte del cuerpo empiecen a crecer sin control. Aunque existen muchos tipos de cáncer, todos se inician debido a un crecimiento fuera de control de células anormales. Las células del cuerpo normales crecen, se dividen y mueren de una forma ordenada. Durante las etapas iniciales de la vida de una persona, las células normales se dividen más rápidamente hasta que la persona se vuelve un adulto. Después de eso, las células en la mayoría de las partes del cuerpo se dividen sólo para reemplazar células desgastadas o muriendo y para reparar lesiones. Debido a que las células cancerosa continúan creciendo y dividiéndose, son diferentes de las células normales. En lugar de morir, sobreviven a las células normales y continúan formando nuevas células anormales. Este crecimiento puede matar cuando estas células evitan una función normal de órganos vitales o se esparcen a través del cuerpo, dañando sistemas esenciales. Entre más pronto se detecte el cáncer y empiece el tratamiento, mej ores son las probabilidades de vivir por muchos años.
Las células cancerosas se desarrollan debido al daño al ADN. La mayoría del tiempo cuando el ADN es dañado el cuerpo es capaz de repararlo. En las células cancerosas, el ADN dañado no se repara. Las personas pueden heredar ADN dañado, lo cual explica los cánceres
heredados. No obstante, muchas veces el ADN de una persona es dañado por la exposición a algo en el ambiente, tal como fumar. El riesgo de desarrollar la mayoría de los tipos de cáncer puede producirse por cambios en el estilo de vida de una persona, por ej emplo, al dej ar de fumar y comer de acuerdo con una mejor dieta.
Las células cancerosas comúnmente viajan a otras partes del cuerpo en donde empiezan a crecer y a reemplazar tej ido normal. Este proceso, llamado metástasis, ocurre mientras las células cancerosas entran en el torrente sanguíneo o vasos linfáticos del cuerpo. Las células de un tumor primario que se esparcen a lo largo del torrente sanguíneo pueden crecer sólo en ciertos órganos, no en todos.
Existen al menos 200 tipos diferentes de cánceres. Pueden desarrollarse casi en cualquier órgano, fluido o tejido. Diferentes tipos de cáncer pueden comportarse muy diferentemente. Esto explica por qué las personas con cáncer requieren de tratamiento que sea enfocado a su tipo de cáncer particular.
Los cuatro tipos principales de tratamiento para el cáncer son cirugía, radiación, quimioterapia y terapias biológicas. Existen también terapias hormonales tales como tamoxifen y opciones de transplante tales como aquellos hechos con médula ósea.
El tratamiento varía con base en el tipo de cáncer y su etapa. La etapa de un cáncer se refiere a qué tanto ha crecido y si el tumor se ha
esparcido a partir de su lugar original. Si el cáncer está confinado a un lugar y no se ha esparcido, la meta del tratamiento sería cirugía y cura. Si todo el cáncer no puede ser removido con cirugía, las opciones de tratamiento incluyen radiación, quimioterapia o ambas. Algunos cánceres requieren de una combinación de cirugía, radiación y quimioterapia.
Aunque la cirugía y terapia de radiación se usan para tratar cánceres localizados, se usa quimioterapia para tratar células cancerosas que se han metastatizado (esparcido) a otras partes del cuerpo. Dependiendo del tipo de cáncer y de su etapa de desarrollo, se puede usar quimioterapia para curar el cáncer, para evitar que el cáncer se disperse, para hacer más lento el crecimiento del cáncer, para matar las células cancerosas que pudieran haberse dispersado a otras partes del cuerpo o para aliviar síntomas causados por el cáncer.
Los efectos secundarios de la quimioterapia dependen del tipo de fármacos, las cantidades tomadas, y la longitud del tratamiento. Los más comunes son náusea y vómito, pérdida temporal del cabello, probabilidad incrementada de infecciones y fatiga. Muchos de estos efectos secundarios pueden ser incómodos o emocionalmente desagradables. Sin embargo, la mayoría de los efectos secundarios pueden controlarse con medicinas, medidas de cuidado de soporte o por el cambio de programa de tratamiento.
Existe aún la necesidad de fármacos quimioterapéuticos que tengan menos efectos secundarios y que se puedan usar para tratar líneas de cáncer que se vuelvan resistentes a los tratamientos actuales.
Licopeno
El licopeno, un carotenoide insaturado de cadena abierta con actividad pro-vitamina A, está presente en muchos frutos y vegetales. Es un pigmento rojo y soluble en grasa que imparte color rojo a los tomates, guayaba, escaramujo, sandía y toronja rosa. El licopeno es un antioxidante probado. En el cuerpo, el licopeno se deposita en el hígado, pulmones, glándula de la próstata, colon y piel. Su concentración en tejidos corporales tiende a ser más alta que la de todos los demás carotenoides (equivale al 50% de todos los carotenoides en suero humano).
La investigación demuestra que el licopeno en tomates puede ser absorbido más eficientemente por el cuerpo si se procesa en jugo, salsa, pasta y catsup. La forma común de licopeno encontrada en los tomates se convierte por los cambios en temperatura implicados en procesamiento para hacerlo más fácilmente absorbido por el cuerpo.
Los tomates son el cuarto vegetal fresco más comúnmente consumido y el vegetal enlatado más frecuentemente consumido en la dieta norteamericana. Existen datos de epidemiologías emergentes que soportan
la relación entre un consumo incrementado de tomate y un riesgo reducido tanto de enfermedades vasculares como de cáncer de próstata. Investigación preliminar que está teniendo lugar sugiere que el licopeno está asociado con riesgo reducido de enfermedad degenerativa macular, oxidación de lípidos en suero y cánceres del pulmón, vejiga, cerviz, piel, tracto digestivo, mama y cáncer de próstata. Se están llevando a cabo estudios para investigar otros beneficios potenciales del licopeno.
Fosfato de tocoferilo
Se cree que la vitamina E tiene muchas propiedades benéficas que promueven la salud incluyendo propiedades antioxidantes. Se considera que la vitamina E comprende 8 formas diferentes: alfa, beta, delta y gama tocoferoles y alfa, beta, delta y gama tocotrienoles. Los tocoferoles difieren de los tocotrienoles en que tienen una cadena lateral fitilo saturada en lugar de una cadena lateral isoprenilo insaturada. Las cuatro formas difieren en el número de grupos metilo en el grupo cromanol (la alfa tiene tres, las beta y gama tienen dos y la delta tiene uno).
En la solicitud de patente internacional No. WO 03/026673, hay una descripción que tener niveles incrementados de almacenamiento de vitaminas incluyendo fosfato de tocoferilo, podría ser benéfico para aliviar o tratar cáncer cuando el tocoferol afecte la adherencia celular. Sin embargo, no hay descripción de que el fosfato de tocoferilo cause muerte
celular o la diferencia de actividad entre alfa tocoferol y delta y gama tocoferol.
El fosfato de tocoferilo también ha sido descrito en la solicitud de patente internacional No. WO 2004/06483 1 como teniendo propiedades relacionadas a inhibir la proliferación de monocitos/macrófagos, proliferación de células de músculo liso, la expresión de receptores CD36 y la absorción de LDL oxidado. Los ejemplos demuestran sólo una inhibición del crecimiento celular y no hay descripción de muerte celular. Además, no hay descripción de tratar cáncer o de la diferencia en actividad entre alfa tocoferol y delta y gama tocoferol.
Las solicitudes de patente internacional Nos. WO 00/16772 y WO 03/039461 enseñan que alfa, gama y delta tocotrienoles que ocurren naturalmente así como gama y delta tocoferoles exhiben actividad anticáncer. Sin embargo, el alfa tocoferol no tiene propiedades anticáncer. Además, estas solicitudes describen que el uso de derivados perfosfato de compuestos tipo tocoferol es útil para tratar cáncer. Pruebas en humanos y encuestas que han intentado asociar el consumo de tocoferol libre con la incidencia de cáncer generalmente no han sido conclusivas y los tocoferoles libres no son una opción clínica útil para el tratamiento del cáncer.
Existe una necesidad de tratamientos mejorados para el cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que derivados de fosfato de 7 : 8 dimetil 6 hidroxi crómanos y 8 metil 6 hidroxi crómanos (d y ? hidroxi crómanos) son capaces de causar apoptosis celular y de esta manera podrían ser útiles en el tratamiento de cáncer, mientras que los 5 : 7: 8 tri-metil 6 hidroxi crómanos (a hidroxi crómanos) no tienen esta propiedad.
También se ha mostrado que la combinación de uno o más agentes anticáncer y derivados de fosfato de 7: 8 dimetil 6 hidroxi crómanos y 8 metil 6 hidroxi crómanos (d y ? hidroxi crómanos) puede ser efectivos para matar células cancerosas usando concentraciones más baj as del agente anticáncer.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un método para aliviar síntomas, tratar o prevenir cáncer, el método comprende administrar a un suj eto, que tenga o esté en riesgo de desarrollar cáncer, una formulación farmacéutica que comprenda una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7:8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un método para inducir apoptosis celular que comprende
administrar a células una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos.
De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona un método para aliviar síntomas, tratar o prevenir cáncer, el método comprende administrar a un sujeto, que tenga o esté en riesgo de desarrollar cáncer, una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica que comprende:
(a) uno o más agentes anticáncer y
(b) uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7 : 8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un método para inducir apoptosis celular, que comprende administrar a células una cantidad efectiva de una formulación que comprende uno o más agentes anticáncer y uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos.
De acuerdo con un quinto aspecto de la invención, se proporciona un método para incrementar la eficacia de licopeno, el método comprende combinar licopeno con uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos.
Este aspecto de la invención incluye una formulación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de licopeno y una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos.
En un aspecto más, la invención proporciona un método para incrementar la eficacia de un agente anticáncer, el método comprende combinar el agente anticáncer con uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7:8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos. Un ejemplo de un agente anticáncer adecuado es tamoxifen.
En un aspecto más, la invención proporciona una formulación farmacéutica cuando se usa para inducir apoptosis celular, la formulación comprende uno o más agentes anticáncer y uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos.
En un aspecto más, la invención proporciona una formulación farmacéutica cuando se usa para aliviar síntomas, tratar o prevenir cáncer, la formulación comprende uno o más agentes anticáncer y uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7:8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos.
En un aspecto más, la invención proporciona el uso de uno o más agentes anticáncer de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos, junto con un vehículo o diluyente adecuado, en la fabricación de un medicamento para aliviar síntomas, tratar o prevenir cáncer.
En un aspecto más, la invención proporciona una composición farmacéutica cuando se usa para inducir apoptosis celular, la composición comprende una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7:8 dimetil
6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos.
En un aspecto más, la invención proporciona el uso de una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8 dimetil 6 hidroxi crómanos, 8 metil 6 hidroxi crómanos y mezclas de los mismos, junto con
un vehículo o diluyente adecuado en la fabricación de un medicamento para aliviar síntomas, tratar o prevenir cáncer.
Los tratamientos contra el cáncer comúnmente incluyen el uso de un coctel de reactivos citotóxicos. La forma de dosis puede contener otros compuestos farmacéuticos que no antagonicen la actividad de los derivados de fosfato de hidroxi crómanos. El otro compuesto farmacéutico puede administrarse antes, con o después del uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos. Ejemplos de otros compuestos farmacéuticos adecuados incluyen taxol, docetaxel, adriamicina, tamoxifen y doxorrubicina. El término "cantidad efectiva" se usa en la presente para referirse a una cantidad que es suficiente para inducir apoptosis celular o para aliviar síntomas, tratar o prevenir cáncer.
Una persona capacitada en la técnica sabrá qué agentes anticáncer son adecuados para usarse en la invención. El término "agentes anticáncer" se usa en la presente para incluir, pero no está limitado a, todos los compuestos pro-apoptósicos así como agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes inmunológicos, compuestos que influencien las vías de transducción de señales y otros agentes quimioterapéuticos. De preferencia, el uno o más agentes anticáncer es licopeno o tamoxifen.
El término "hidroxi crómanos" se usa en la presente para referirse a los derivados hidroxi de crómanos. Los derivados de hidroxi
cromano relevantes para esta invención son los isómeros 7: 8 dimetil 6 hidroxi crómanos y 8 metil 6 hidroxi crómanos ya sea en formas enantioméricas o racémicas. Muy preferiblemente, el hidroxi cromano se selecciona del grupo que consiste en los d y ? tocóles y mezclas de los mismos. Los tocóles incluyen los isómeros d y ? de derivados de 6 :hidroxi 2 :metil cromano (véase estructura abajo) en donde Ri , R2 y R3 pueden ser grupos hidrógeno o metilo, es decir, los derivados ?-7 : 8 di-metilo y d-8-metilo. En los tocoferoles, R es sustituido por 4: 8 : 12 trimetil tridecilo y las posiciones 2, 4 y 8 (véase *) pueden ser estereoisómeros con actividad R o S o racémicos. En los tocotrienoles, R es sustituido por 4: 8 : 12 trimetiltrideca-3 : 7 : 1 1 trieno y la posición 2 puede ser estereoactiva como estereoisómeros R o S o racémica.
El término "derivados de fosfato" se usa en la presente para referirse a las formas acidas de agentes de transferencia de electrones fosforilados, sales de los fosfatos incluyendo sales metálicas tales como sodio, magnesio, potasio o calcio y cualquier otro derivado cuando el protón de fosfato sea reemplazado por otros sustituyentes tales como grupos etilo o metilo o grupos fosfatidilo.
Sin embargo, el término no incluye perfosfatos. El término incluyen mezclas de derivados de fosfato, especialmente aquellos que resulten de las reacciones de fosforilación, así como cada uno de los derivados de fosfato solos. Por ejemplo, el término incluye una mezcla de
fosfato de mono-tocoferilo (TP) y fosfato de di-tocoferilo (T2P) así como cada uno de TP y T2P solos. Las mezclas adecuadas se describen en la solicitud de patente internacional No. PCT/AU01 /01475.
De preferencia, el uno o más derivados de fosfato de uno o más agentes de transferencia de electrones se seleccionan del grupo que consiste en fosfato de mono-tocoferilo, fosfato de di-tocoferilo, fosfato de mono-tocotrienilo, fosfato de di-tocotrienilo y mezclas de los mismos. Muy preferiblemente, el uno o más derivados de fosfato de uno o más agentes de transferencia de electrones es una mezcla de uno o más de fosfato de mono-tocoferilo, fosfato de di-tocoferilo, fosfato de mono-tocotrienilo y fosfato de di-tocotrienilo.
En algunas situaciones, puede ser necesario usar un derivado de fosfato tal como un fosfátido cuando se prefieran propiedades adicionales tales como solubilidad en agua incrementada. Los derivados de fosfatidilo son derivados aminoalquilo de fosfatos orgánicos. Estos derivados pueden prepararse a partir de aminas que tengan una estructura de R R N(CH2)nOH en donde n es un entero entre 1 y 6 yRi y R2 pueden ser ya sea H o cadenas alquilo cortas con 3 o menos carbonos. Ri y R2 pueden ser el mismo o diferente. Los derivados de fosfatidilo se preparan al desplazar el protón hidroxilo del agente de transferencia de electrones con una entidad de fosfato que luego se hace reaccionar con una amina, tal como etanolamina o N,N' -dimetiletanolamina, para generar el derivado de fosfatidilo del agente
de transferencia de electrones. Un método de preparación de los derivados de fosfatidilo usa un solvente básico tal como piridina o trietilamina con oxicloruro de fósforo para preparar el intermediario que luego se hace reaccionar con el grupo hidroxi de la misma para producir el derivado correspondiente, tal como fosfato diácido de P-colilo P-tocoferilo.
En algunas situaciones, complejos de derivados de fosfato de los agentes de transferencia de electrones también se pueden utilizar cuando propiedades adicionales tales como estabilidad o capacidad de suministro mejoradas puedan ser útiles. El término "complejos de derivados de fosfato" se refiere al producto de reacción de uno o más derivados de fosfato de agentes de transferencia de electrones con uno o más agentes formadores de complejos seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos anfotéricos, agentes tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos como las descritas en la solicitud de patente internacional No. PCT/AU01 /01476, incorporada en la presente a manera de referencia. Ejemplos de proteínas ricas en estos aminoácidos son aquellas proteínas que tienen ya sea al menos uno en 62 aminoácidos tales como arginina, o por lo menos uno en 83 histidina, o al menos 65 como lisina, tales como las diferentes formas de la proteína caseína. Otros ej emplos incluyen insulina, hormona para paratiroides (PTH), glucagón, calcitonina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), prolactina, interferón a, ß y ?, hormona
luteinizante (LH) (también conocida como hormona liberadora de gonadotropina), hormona estimuladora de folículos (FSH) y factor estimulador de colonia (CSF). La composiciones de aminoácidos de la mayoría de estos agentes se lista en la tabla.
Aminoácidos en proteína inoácidos Relación de aminoácidos totales Calcitonina 93 Arg 6 1 en 16 his 3 1 en 31 lys 5 len 19
ACTH 41 arg 3 len 14 his 1 len 41 lys 4 len 10 Prolactina 220 arg 12 1 en 18 his 9 1 en 13 lys 11 len 11
Interferón - alfa y beta 133 arg 7 len 19 his 2 len 83 Lys 7 1 en 19 Interferón - gama 166 arg 8 1 en 21 his 2 len 83 lys 21 1 en 8
LH 92 arg 5 len 18 his 2 1 en 46 lys 7 len 13
Aminoácidos en proteína Aminoácidos Relación de aminoácidos totales arg 5 1 en 26 his 2 1 en 65 lys 9 1 en 14
CSF 144 arg 6 1 en 24 his 3 1 en 48 lys 6 l en 24
Dominio GH AOD9604 16 arg 2 1 en 80
Los agentes formadores de complejos que se prefieren se
seleccionan del grupo que consiste en arginina, lisina y aminas sustituidas terciarias, tales como aquellas de acuerdo con la fórmula siguiente:
NR*R2R3
en donde R se selecciona del grupo que comprende radicales alquilo mixtos
de cadena recta o ramificada de C6 a C22 y derivados carbonilo de los
mismos;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que
comprende H, CH2 COOX, CH2CHOHCH2SO3X, CH2CHOHCH2OPO3x,
CH2CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2SO3X o CH2CH2CHOHCH2OPO3X y X es H, Na, K o una alcanolamina siempre y cuando R2 y R3 no sean ambos H y
en donde cuando R es RCO entonces R puede ser CH3 y R puede ser (CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOP?3 o R2 y R3 pueden ser juntos N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-.
Los agentes formadores de complejos que se prefieren incluyen arginina, lisina o ácido lauriliminodipropiónico en donde la formación de complejos ocurre entre el centro de nitrógeno alcalino y el éster de ácido fosfórico para formar un complejo estable.
El derivado de fosfato del hidroxi cromano se puede administrar a humanos animales a través de una variedad de formas de dosis tales como suplementos, alimentos entérales, formas de dosis parenterales, supositorios, formas de dosis orales, aerosoles, formas intraoculares, formas de suministro pulminar y nasal, suministro térmico incluyendo parches y cremas.
Por ej emplo, el derivado de fosfato del hidroxi cromano puede administrarse por una forma de dosis oralmente o parenteralmente administrada. Estas incluyen tabletas polvos, tabletas masticables cápsulas, suspensiones orales, suspensiones, emulsiones o fluidos, formulaciones para niños y alimentos entérales.
La forma de dosis puede incluir además cualquier aditivo usado rutinariamente en la preparación de esa forma de dosis tal como almidón o aglutinantes poliméricos, o edulcorantes, agentes colorantes, emulsionantes,
recubrimientos y similares. Otros aditivos adecuados serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica.
En una modalidad, la forma de dosis tiene un recubrimiento entérico como el descrito en la solicitud de patente internacional PCT/AU01 /01206, incorporada en la presente a manera de referencia.
En otra modalidad, la forma de dosis es una formulación tópica como la descrita en la solicitud de patente internacional PCT/AU02/01003 , incorporada en la presente a manera de referencia.
De preferencia, el sujeto es un animal. Muy preferiblemente, el animal es un mamífero. Más preferiblemente, el mamífero es un humano.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Varias modalidades/aspectos de la invención se describirán ahora con referencia a los siguientes dibujos en los cuales:
La figura 1 muestra los resultados del ejemplo 1 .
La figura 2 muestra los ejemplos de una línea de células de cáncer de próstata (DU- 145) del ejemplo 2.
La figura 3 muestra los efectos de una proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 del ej emplo 3.
La figura 4 muestra la actividad relativa de diferentes fosfatos de gama tocoferilo del ej emplo 4.
EJEMPLOS
Varias modalidades/aspectos de la invención se describirán ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLO 1
Este estudio comparó la eficacia o potencia de las diferentes formas de tocoferoles (a, ? y d) y sus socios fosforilados de ADM y BASF para inhibir la proliferación de Células de Músculo Liso Aórtico de Rata (RASMC).
Materiales
• placas de 96 pocilios (ensayo de células viables MTS)
• placas de 6 pocilios (ensayo de conteo de células real)
• Medio DMEM/F 12 - GIBCO/life Technologies
• Solución salina de pH regulador con fosfato (PBS)
• Suero Bovino Fetal (FBS)
• Células de Músculo Liso Aórtico de Rata (RASMCs) p:6-8 Cell Applications, Inc.
• Cell Titer 96 Aqueous One Solution (MTS) - Promega
• Solución de tripsina/EDTA (R-001 - 100) - Chemicon
• Solución neutralizadora de tripsina (R-002- 100)
Chemicon
• Etanol
• Hemocitómetro
• Azul tripano (0.5% p/v en PBS)
• Mezclas de fosfato de tocoferilo (fosfato de mono-tocoferilo y fosfato de di-tocoferilo) de los isómeros a, ? y d.
Métodos
Ensayos de Proliferación de Células de Músculo Liso Aórtico de Rata - MTS: El efecto de a, ? y d tocoferoles y sus contrapartes fosforiladas se evaluó en RASMC. Un total de 3 concentraciones se probaron para cada compuesto: 100, 500 y 1 ,000 µg/ml. Las Células de Músculo Liso Aórtico de Rata (RASMC) fueron sembradas en medio de crecimiento (DMEM/F 12+ 10% de FBS) en placas de 96 pocilios (5,000 céluls/pocillo) mantenidas a 37°C, 5% de CO2). Después de 24 horas el
medio de crecimiento fue removido y reemplazado con medio Basal DMEM/F 12. Las células fueron privadas de suero durante 48 horas para sincronizar las células. El medio basal se reemplazó después por medio de crecimiento más los diferentes tratamientos, para 4 días más. Los tratamientos fueron después preparados como soluciones de abastecimiento ya sea en etanol al 100% (para alfa-T, alfa-TP, gama-T y delta-T) o 1 00% de ácido acético (para gama-TP y delta-TP) y luego se diluyeron adecuadamente para la concentración de células final de tal manera que la concentración final de etanol no excediera 0.1 % y la concentración final de ácido acético no excediera 0.02%. Bajo estas condiciones de ensayo estas concentraciones de vehículo no alteraron significativamente la proliferación de RASMC. Cada tratamiento se llevó a cabo con 8 réplicas. Al final del periodo de tratamiento, 20 µl de reactivo MTS se añadieron a cada pocilio y la absorbancia a 490 nm se leyó después de 1 hora más de incubación a 37°C, 5% de CO2. El ensayo de proliferación CellTiter 96® Aqueous es un método colorimétrico para determinar el número de células viables en ensayos de proliferación. El CellTiter 96 Aqueous está compuesto de soluciones de un nuevo compuesto de tetrazolio (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio, sal interior; MTS) y un reactivo de acoplamiento de electrones (metosulfato de fenazina; PMS). MTS es biorreducido por células en un producto de formazán que es soluble en el medio de cultivo de tejido. La absorbancia del formazán a 490 nm puede medirse directamente de las placas de 96 pocilios y la
absorbancia es directamente proporcional al número de células (es decir, entre mayor sea la absorbancia mayor el número de células viables).
Resultados y Conclusión
La figura 1 muestra la inhibición porcentual de la proliferación de RASMC evaluada por conteos de células reales, en d- y ?- tocoferoles y sus contrapartes fosforiladas.
Los resultados demuestran que las mezclas de fosfato ? y d de tocoferilo indujeron apoptosis (muerte celular) en el modelo RASMC (sólo 10% de las células incorporaron el colorante sugiriendo que el 90% de las células habían sufrido apoptosis). Además, los resultados muestran que las mezclas de fosfato de ? y d de tocoferilo inducen apoptosis significativa mientras que la forma no fosforilada no. Las mezclas de fosfato de d-tocoferilo tanto de ADM como BASF tuvieron la mayor eficacia comparada con otros análogos probados. Los efectos también parecen ser dependientes de dosis.
Esto es también muy diferente al efecto del fosfato de -tocoferilo que no induce apoptosis en el RASMC, simplemente previene una excesiva proliferación celular a través de un mecanismo regulado. Con fosfato de a-tocoferilo, las RASMCs no se multiplicaron y todas las células fueron saludables y viables (según se detectó a través de la captación del
colorante). Mientras que en el caso de fosfato de ? d tocoferilo, las RASMCs no se multiplicaron y las células restantes no fueron viables. Esto indica un mecanismo de acción diferente.
EJEMPLO 2
Este estudio comparó el efecto y mezcla de fosfato de ?-tocoferilo, tanto individualmente como juntos, en células de cáncer de próstata.
Materiales y Métodos
Cultivo de células de abastecimiento. Células de cáncer de próstata DU- 145 se compraron de la Colección Americana de Tipos de Cultivos (Manassas, Virginia, E.U.A.). Las células de abastecimiento se dejaron crecer en medio Eagle Modificado por Dulbeco (DMEM) (Gibco BRL, Grand Island NY) complementado con 5% de FBS (Fetal Bovine Serum, Gibco BRL, Grand Island NY) en una atmósfera humidificada de 5% de CO2 en aire a 37°C. Las células fueron subcultivadas cada 1 -2 veces a la semana.
Ensayo de crecimiento de células. Las células fueron tripsinizadas a partir de las placas de abastecimiento por tratamiento con
tripsina/verseno, añadidas a un volumen igual de RPMI- 1640 libre de roj o fenol (Gibco BRL, Grand Island NY) complementado con 5% de suero de becerro fetal tratado con dextrano-carbón (DCFCS). Las células fueron resuspendidas hasta un conteo celular de O. l x l O5 células/ml con el uso de un hemocitómero y plaqueadas en monocapa en alícuotas de 0.5 ml en placas de cultivo de plástico de 24 pocilios (Costar, Corning E.U.A.). Después de 24 horas, las células se trataron con concentraciones adecuadas (véase tabla) de mezcla de fosfato de ?-tocoferilo (?-TP) (Vital Health) y Lycopene (licopeno) (Sigma) o combinaciones de licopeno y ?-TP diluido en medio RPMl libre de rojo fenol 1640 complementado con 5% de DCFCS. El medio de cultivo se cambió cada 3-4 días. El tratamiento de combinación contenía licopeno y ?-TP en una relación 1 : 1 mediante peso molecular/masa con licopeno variando de 5 µg/ml- 40 µg/ml.
Conteo de células. Las células se lavaron dos veces con 0.9% de NaCl para remover células muertas no adherentes y luego fueron lisadas en 0.5 ml 2.5 mM de regulador de Hepes/MgCl2 1 .5M más dos gotas de reactivo lítico de zapoglobina II (Beckman Coulter, Coulter Corp E.U.A.) durante 5- 15 minutos. Los núcleos liberados fueron suspendidos en isoton III (Beckman Coulter, Coulter Corp, E.U.A.) y contados en un contador Coulter con tamaño de partícula establecido a >5 µm. Todos los conteos de células se llevaron a cabo por triplicado en contenidos de pocilio
triplicados. Los resultados se calcularon como el promedio ± error estándar. Los valores P se determinaron usando muestras independientes la prueba T (mediante paquetes de software estándares SPSS).
Resultados
Los resultados se describen en las siguientes tablas y figuras correspondientes.
TABLA 1
Resultados de la mezcla de fosfato de ?-tocoferilo a 12 día-
TABLA 2 Resultados de licopeno a 12 días
TABLA 3 Resultados de mezcla combinada de licopeno y fosfato de ?-tocoferilo a 8 días
La figura 2 muestra los resultados de las tres tablas anteriores (efectos de la mezcla ?-TP (GTP-0805), licopeno (2µg/ml) y en combinación, en una línea de células de cáncer de próstata (DU- 145)) expresadas como reducción porcentual en células viables.
Conclusión Los resultados demuestran que la combinación de licopeno y la muestra de fosfato de ?-tocoferilo fue efectiva para matar las células de cáncer de próstata j usto a los 8 días. Además, los resultados demuestran que más células de cáncer de próstata fueron eliminadas con una concentración mucho más baja de licopeno en el tratamiento combinado que con licopeno solo. Los resultados muestran también que la muestra de fosfato de ?-tocoferilo es un potente agente apoptósico.
EJEMPLO 3
Los efectos in vitro de la mezcla de ?-TP y en combinación con tamoxifen, un fármaco anticáncer usado comúnmente, se investigaron en líneas de células de cáncer de mama (MCF-7).
Metodología
Cultivo de células de abastecimiento: Células de cáncer de mama humanas MCF-7 se proporcionaron amablemente por el Dr. K.
Osborne en el número de pasaje 390. Las células de abastecimiento se cultivaron como cultivos de monocapa en medio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) (Gibco BRL, Grand Island NY) complementado con 5% de FBS (Gibco BRL, Grand Island NY), estradiol 10-8M en una atmósfera humidifcada de 5% de CO2 en aire a 37°C. 17 ß-estradiol (activador de ciclo celular) fue disuelto en etanol y diluido 1 : 10,000 en medio de cultivo.
Las células se subcultivaron a intervalos semanales mediante suspensión con 0.065 de tripsina/0.02% de EDTA (pH 7.3).
Ensayo de crecimiento celular: Las células fueron suspendidas de las placas de abastecimiento mediante tratamiento con tripsina/verseno, añadidas a un volumen igual de medio RPMl 1640 libre de rojo fenol (Gibco BRL, Grand Island NY) complementado con 5% de FCS tratado con dextrano-carbón (DCFCS). Las células fueron resuspendidas hasta un conteo celular de 0. 1 x 105 células/ml con el uso de un hemocitómetro y plaqueadas en monocapa en alícuotas de 0.5 ml en cajas de cultivo de plástico de 24 pocilios (Costar, Corning E.U.A.). Después de 24 horas, las células fueron tratadas con concentraciones adecuadas de tamoxifen, licopeno, mezcla ?-TP, ?-T (Vital Health), o combinaciones, con o sin
estradiol dil uido en medio RPMl 1640 libre de rojo fenol complementado con 5% de DCFCS. Elmedio de cultivo se cambió cada 3 -4 días.
Conteo de células: Las células se lavaron dos veces con 0.9% de NaCl para remover células muertas no adherentes y después fueron lisadas en 0.5 ml de regulador de pH Hepes 2.5 mM/MgCl2 1 .5M más dos gotas de reactivo lítico de zapoglobina II (Beckman Coulter, Coulter Corp, E.U.A.) durante 5- 1 5 minutos. Los núcleos liberados fueron suspendidos en isotón III (Beckman Coulter, Coulter Corp, E.U.A.) y contados en un contador Coulter con un tamaño de partícula establecido a >5 µm. Todos los conteos celulares se llevaron a cabo por triplicado en contenidos de pocilio por triplicado. Los resultados se calcularon como el error promedio ± estándar. Los valores P se determinaron usando la prueba T de muestras independientes (mediante paquetes de software estándares SPSS).
Resultados
La figura 3 muestra los efectos de la proliferación de células de cáncer de mama en MCF-7 a dosis variadas de tamoxifen (Tam), ?-TP
(mezcla de gama-TP) solo y mezcla de ?-TP más tamoxifen, ( 10" M), sin estradiol (-E). La combinación de mezcla ?-TP y la dosis más baja de
tamoxifen ( 10" M) tiene un mayor efecto inhibitorio que la dosis más alta de tamoxifen, sugiriendo un efecto sinérgico.
Conclusión
Los resultados in vitro demuestran que la mezcla ?-TP tiene potente actividad anti-proliferativa y pro-apoptósica cuando se administran solas y en combinación con agentes tales como tamoxifen. La mezcla de ?-TP es muy potente en líneas de células MCF-7 de cáncer de mama. A dosis más bajas es tan potente como tamoxifen en las células de cáncer de mama. Se pueden observar efectos sinérgicos con tamoxifen (a baj as dosis). Además, la mezcla ?-TP inhibe el crecimiento de las células cancerosas de una manera dependiente de dosis.
EJEMPLO 4
En este ejemplo, la actividad in vitro de fosfatos de gama-tocoferilo (?-T, ?-TP, ?-T2P y ?-TPM) en células de cáncer de mama MCF-7 fue investigada.
Condiciones de crecimiento de células de cáncer de mama MCF- 7: Las células fueron cultivadas en matraces de células de tej ido de plástico de 75 cm como monocapa en medio Eagle Modificado por Dulbeco
(DMEM), complementado con 10% de FBS en una atmósfera humidificada de 5% de C02 en 95% de aire a 37°C. Las células fueron subcultivadas a intervalos bisemanales mediante suspensión con 0.065 de tripsina/O.02% de EDTA (pH 7.3).
Ensayos de proliferación de línea de células de cáncer de mama MCF- 7 (ensayos MTS) : Las células fueron tripsinizadas (como se llevó a cabo durante el subcultivo) en DMEM, complementadas con 10% de FBS. Las células fueron resuspendidas hasta un conteo de células de 10,000 células/ml, con el uso de un hemocitómetro. Las células se sembraron a 1 ,000 células/pocilio o mediante la adición de 100 µl de la suspensión de células en placas de cultivo de células de 96 pocilios. Las células se dej aron durante la noche y después fueron sincronizadas (mediante privación de suero durante 24 horas), antes del inicio de los experimentos.
Después de que las células fueron sincronizadas se trataron con las concentraciones adecuadas de los tratamientos, preparadas en 100% de etanol (2, 5, 10, 1 5 , 20, 30 y 50 µg/ml), después fueron añadidas a medio RPMl 1640 complementado con 10% de FCS tratado con dextrano-carbón (DCFBS). La concentración final de etanol expuesta a las células no excedió 1 %. Después de 72 horas las placas se incuban con reactivo MTS (como el descrito en el ejemplo 1 ) durante 1 hora. La placa se leyó en un
espectrofotómetro a 490 nm. Hubieron 8 réplicas para cada compuesto probado (a las diferentes concentraciones mostradas abajo).
Abreviaturas de tratamiento : GT = gama-tocoferol; GTP = fosfato de gama-tocoferilo; GT2P = fosfato de gama-di-tocoferilo, GTPM = mezcla de fosfato de gama-tocoferilo (combinación de GTP y GT2P). Favor de notar que 0 µg/ml indica que el control de vehículo usado (es decir, 1% de etanol).
Experimentos llevados a cabo:
- GT Solo (sin E) a 0, 2, 5, 10, 1 5, 20, 30 & 50 µg/ml
- GTP Solo (sin E) a 1 , 2, 5, 10, 15, 20, 30 & 50 µg/ml
- GT2P Solo (sin E) a 2, 5, 10, 15, 20, 30 & 50 µg/ml
- GTPM Solo (sin E) a 0, 2, 5, 10, 15 , 20, 30& 50 µg/ml
Resultados
Los resultados se muestran en la siguiente tabla y en la figura
4.
Tratamiento Concentración 0 1 2 5 10 15 20 30 50
GT 0 -6.104 15.685 36.36 68.689 , 56.82 79.766 82.743 62.622
GTP 0 7.32 5.624 4.807 25.102 43.512 64.719 81.81 109.928
GT2P 0 7.283 4.91 31.07 39.471 53.126 64.557 98.43 126.506
GTPM 0 0.927 24.929 23.11 52.068 73.217 98.11 112.197 127.996
Conclusión
Los resultados demuestran que el GTPM fue el tratamiento anticáncer más potente, seguido por GT2P, GTP y GT fue el menos potente con actividad limitada. Descubrimientos muestran una reducción significativa en el crecimiento de células cancerosas cuando las células son tratadas con los fosfatos de gama-tocoferilo, indicando que GTP, GT2P y GTPM pueden tratar o reducir la formación y progreso del cáncer.
La palabra "que comprende" y formas de la palabra "que comprende" según se usan en esta descripción y en las reivindicaciones no limitan la invención reclamada a excluir cualquier variante o adición.
Modificaciones y mejoras a la invención serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Estas modificaciones y mejoras están destinadas a estar dentro del alcance de esta invención.
Claims (20)
1 . Un método para aliviar síntomas, tratar y/o prevenir cáncer, el método se caracteriza porque comprende administrar a un sujeto, que tenga o esté en riesgo de desarrollar cáncer, una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8-dimetil 6-hidroxi crómanos (d), 8-metil 6-hidroxi crómanos (?) y mezclas de los mismos, con la condición de que el derivado de fosfato no sea un derivado de perfosfato.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los derivados de fosfato de hidroxi crómanos se seleccionan del grupo que consiste en fosfato de mono-tocoferilo, fosfato de di-tocoferilo, fosfato de mono-tocotrienilo, fosfato de di-tocotrienilo y mezclas de los mismos.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque los derivados de fosfato de hidroxi crómanos es una mezcla de fosfato de mono-tocoferilo y fosfato de di-tocoferilo.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque los derivados de fosfato de hidroxi crómanos es una mezcla de fosfato de mono 8-metil 6-hidroxi tocoferilo (?) y fosfato de 8-dimetil 6-hidroxi tocoferilo (?).
5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además administrar uno o más de otros compuestos farmacéuticos que no antagonicen la actividad del derivado de fosfato de un hidroxi cromano.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque los demás compuestos farmacéuticos se seleccionan del grupo que consiste en taxol, docetaxel, adriamicina, tamoxifen, doxorrubicina y mezclas de los mismos.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además administrar uno o más agentes anticáncer.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente anticáncer es licopeno o tamoxifen.
9. Uso de una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7 : 8-dimetil 6-hidroxi crómanos (d), 8-metil 6-hidroxi crómanos (?) y mezclas de los mismos, junto con un vehículo o diluyente adecuado, en la preparación de un medicamento para aliviar síntomas, tratar y/o prevenir cáncer, con la condición de que el derivado de fosfato no sea un derivado de perfosfato.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, que comprende además uno o más agentes anticáncer.
1 1 . El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el agente anticáncer es licopeno o tamoxifen.
12. Un método para inducir apoptosis celular, caracterizado porque comprende administrar a células una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7:8-dimetil 6-hidroxi crómanos (d), 8-metil 6-hidroxi crómanos (?) y mezclas de los mismos, con la condición de que el derivado de fosfato no sea un derivado de perfosfato.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además administrar uno o más agentes anticáncer.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1 3 , caracterizado porque el agente anticáncer es licopeno o tamoxifen.
15. Uso de una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7:8-dimetil 6-hidroxi crómanos (d), 8-metil 6-hidroxi crómanos (?) y mezclas de los mismos, junto con un vehículo o diluyente adecuado, en la preparación de un medicamento para inducir apoptosis celular, con la condición de que el derivado de fosfato no sea un derivado de perfosfato.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, que comprende además uno o más agentes anticáncer.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el agente anticáncer es licopeno o tamoxifen.
1 8. Un método para incrementar la eficacia de licopeno, caracterizado porque comprende combinar el agente anticáncer con uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8-dimetil 6-hidroxi crómanos (d), 8-metil 6-hidroxi crómanos (?) y mezclas de los mismos, con la condición de que el derivado de fosfato no sea un derivado de perfosfato.
19. Un método para incrementar la eficacia de licopeno, caracterizado porque comprende combinar licopeno con uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8-dimetil 6-hidroxi crómanos (d), 8-metil 6-hidroxi crómanos (?) y mezclas de los mismos, con la condición de que el derivado de fosfato no sea un derivado de perfosfato.
20. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de uno o más hidroxi crómanos seleccionados del grupo que consiste en 7: 8-dimetil 6-hidroxi crómanos (d), 8-metil 6-hidroxi crómanos (?) y mezclas de los mismos, con la condición de que el derivado de fosfato no sea un derivado de perfosfato.
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