ME00217B - TEČNE FARMACEUTSKE FORMULACIJE FSH i LH ZAJEDNO SA NEJONSKIM SURFAKTANTOM - Google Patents
TEČNE FARMACEUTSKE FORMULACIJE FSH i LH ZAJEDNO SA NEJONSKIM SURFAKTANTOMInfo
- Publication number
- ME00217B ME00217B MEP-2008-317A MEP31708A ME00217B ME 00217 B ME00217 B ME 00217B ME P31708 A MEP31708 A ME P31708A ME 00217 B ME00217 B ME 00217B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- pluronic
- fsh
- pharmaceutical composition
- exactly
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 36
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 title 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 259
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 259
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims abstract description 258
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 209
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 209
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims abstract description 209
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 203
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 169
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 89
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 57
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 claims description 46
- 229920002025 Pluronic® F 88 Polymers 0.000 claims description 46
- 229920002021 Pluronic® F 77 Polymers 0.000 claims description 45
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 36
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 19
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 18
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 14
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims 1
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 16
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- -1 β-cresol Chemical compound 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 10
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 9
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 8
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 8
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 8
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 8
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 7
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 7
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 7
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 6
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- 241000004297 Draba Species 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 3
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003751 purification from natural source Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]- Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)[C@@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N 0.000 description 1
- MGUQWAOYPINSIT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-{[(4-fluorophenyl)sulfonyl]amino}-2-methylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)C(CC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MGUQWAOYPINSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVAHRJIUQBTHJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1 PHVAHRJIUQBTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000893054 Homo sapiens Follitropin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 101100227765 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) FSH2 gene Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 108010047196 Urofollitropin Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066058 beta Subunit Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960004371 urofollitropin Drugs 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na polje farmaceutskih formulacija hormona za stimulaciju folikula (FSH), luteinizirajućeg hormona (LH), i mešavine FSH i luteinizirajućeg hormona (LH), i na metode za proizvodnju takvih formulacija.
Description
Polje tehnike
Ovaj pronalazak odnose se na polje farmaceutskih formulacija hormona za stimulaciju folikula (FSH), formulacije luteinizirajućeg hormona (LH), kao i mešavine FSH i luteinizirajućeg hormona (LH), kao i metode za proizvodnju takvih formulacija.
Stanje tehnike
Hormon za stimulaciju folikula (FSH), luteinizirajući hormone (LH) i horionski gonadotropin (CG) su proteini za ubrizgavanje koji spadaju u klasu gonadotropina. FSH, LH i hCG se koriste sami ili u kombinaciji za lečenje neplodnosti i reproduktivnih pormećaja kod pacijenata muškog i ženskog pola.
U prirodi, FSH i LH proizvodi hipofiza. Za farmaceutske namene, FSH i LH i varijants njihove varijante se mogu proizvoditi rekombinannto (rFSH i rLH), ili se mogu proizvoditi iz urina postmenopauzalnih žena (uFSH i uLH).
FSH se koristi kod pacijentkinja ženskog pola za indukciju ovulacije (01) kao i za kontrolisanu hiperstimulaciju ovarijuma (COH) za tehnologije asistirane reprodukcije (ART). U jednom tipičnom terapijskom režimu za indukjciju ovulacije pacijentkinji se ubrizgavaju dnevno injekcije FSH ili varijante (oko 75 do 300 IU FSH/dan) tokom perioda od oko 6 do oko 12 dana. U jendom tipičnom terapijskom režimu za kontrolisanu hiperstimulaciju ovarijuma, pacijentkinji se ubrizgavaju dnevno injekcije FSH ili varijante (oko 150-600 IU FSH/dan) tokom perioda od oko 6 do oko 12 dana.
FSH se takođe koristi za indukciju spermatogeneze kod muškaraca koji pate od oligospermije. Terapijski režim sa upotrebom 150 IU FSH 3 puta nedeljno u kombinaciji sa 2’500 IU hCG dva puta nedeljno bio je uspoešan za postizanje poboljšanja u broju spermatozoida kod muškaraca koji pate od hipogonadotropnog hipogonadizma1.
LH se koristi kod žena u kombinaciji sa FSH kod Ol i kod COH, posebno kod onih pacijentkinja koje imaju veoma niske endogene nivoe LH ili rezistenciju na LH, kao što je slučaj sa ženama koje pate od hipogonadotropnog hipogonadizma (HH, SZO grupa I) ili starijih pacijentkinja (t. j. 35 godina ili starije), i pacijentkinja kod kojih je problem implantacija embriona ili rani pobačaj. LH u kombinaciji sa FSH tradicionalno postoji u preparatu koji se naziva humani menopauzalni gonadotropini (hMG) I dobijaju se iz ekstrakta urina postmenopauzalnih žena. hMG ima koeficijent 1: 1 aktivnosti FSH: LH.
CG deluie kao isti receptor kao i LH i izaziva isti odgovor CG ima duži poiu-život u cirkulaciji nego LH i stoga se često koristi kao izvor LH-aktivnosti sa dugim dejstvom. CG se koristi u režimima za Ol i COH da podražava prirodni maksimum LH i pokrene ovulaciju. injekcija humanog horionskog gonadotropina (hCG) se koristi za pokretanje ovulacije na kraju stimulacije sa FSH ili mešavinom FSH i LH. CG može da se koristi i sa FSH tokom stimulacije za Ol i COH, da bi se obezbedila LH-aaktivnost tokom stimulacije kod pcijentkinja kod kojih je LH-aktivnost poželjna, kao što su one gore navedene,
FSH, LH i CG su članovi heterodimera. porodice glikoproteinskoh hormona koji uključuju i hormon za stimulaciju tiroideje (TSH). Članovi ove porodice su heterodimeri, koji obuhvataju jednu α- i jednu β-podjedimcu. Ove podjedinice se drže zajedno ne-kovalentnim interakcijama. Humani FSH (hFSH) heterodimer se sastoji od (i) jedne zrele 92 amino kiselinske glikoproteinske alfa podjedinice, koja je zajednička i drugim članovima humane porodice (t. j., horionski gonadotropini ("CG"), luteinizirajući hormon ("LH") i hormon za stimulaciju tiroideje ("TSH"); i (ii) jedne zrele 111 amino kiselinske beta podjedinice koja je speciifčna za FSH2 Humani LH heterodimer sastoji se od (i) zrele 92 amino kiselinske glikoproteinske alfa podjedinice; i (ii) zrele 112 beta podjedinice koja je specifična za LH3. Ove alfa i beta podjedinice glikoproteina mogu biti sklone disocijaciji u zbog interakcije sa konzervansom, surfaktantom i drugim ekscipijensima. Disocijacija podjedinica dovodi do gubitka biološke potencije4
FSH se formuliše za intramuskularne (IM) ili supkutane (SC) injekcije FSH se proizvodi u liofilizovanom (čvrstom) obliku u bočicama ili ampulama 75 IU/bočici i 150 IU/bočici sa rokom trajanja od godinu I po do dve godine kada se čuva na 2-25°C Rastvor za injekcije se formira rekonstituisanjem ovog liofilizovanog proizvoda vodom za injekcije (WFI). Za indukciju ovulacije ili kontrolisanu hiperstimulaciju ovarijuma preporučuje se davanje injekcija svakodnevno s početnom dozom od 75 IU do 600 IU najduže do oko deset dana. Zavisno od odgovora pacijentkinje mogu se koristiti do tri ciklusa terapije sa povećanjem doza FSH. Sa liofilizovanim formulacijama, od pacijentkinje se traži da rekonstituiše novu bočicu liofilizovanog materijala razblaživačem i ubrizgava je odmah po rekonstituisanju formulacijas, svakodnevno [uputstvo za upotrebu N1700101A, objavljeno februara 1996, za Fertinex™ (urofolitropin za injekcije, prečišćeni) za supkutane injekcije, proizvodi Serono Laboratories, Ine., Randolph, MA],
FSH je dormulisan i u tečnim formulacijama sa jednom i sa više doza (multidozni) u bočicama ili u ampulama. Formati sa jednom dozom moraju ostai stabilni i aktivni tokom skladištenja pre upotrebe. Multidozni formati moraju ostati stabilni i aktivni ne samo tokom skladištenja pre upotrebe, već ostati stabilni, snažni i relativno bez bakterija tokom perioda režima multidozne upotrebe pošto se otvori ampula, odnosno kada više nije zaptivena. Iz ovog razloga, multidozni formati često sadrže I neki bakteriostatski agens.
LH se formuliše za intramuskularne (IM) ili supkutane (SC) injekcije. LH se proizvodi kao liofilizovani (čvrsti) oblik u bočicama ili ampulama od 75 IU/bočici sa rokom trajanja od godinu I po do dve godine kada se čuva na 2-25°C. Rastvor za injekcije se dobija rekonstituisanjem ovog liofilizovanog produkta vodom za injekcije (WFI).
Za indukciju ovulacije ili kontrolisanu hiperstimulaciju ovarijuma uz FSH, preporučuje se svakodnevno davanje injekcija s poetnom dozom od 75 IU do 600 IU LH u trajanju od oko desetak dana.
EP 0 618 808 (Applied Research Systems ARS Holding N. V. ) otkriva farmaceutski sastav koji obuhvata čvrstnu objedinjenu mešavinu gonadotropina u stabilizujućoj količini same saharoze ili u kombinaciji sa glicinom.
EP 0 814 841 (Applied Research Systems ARS Holding N. V. ) otkriva stabilni, tečni farmaceutski sastav koji obuhvata rekombinantni humani horionski gonadotropin (hCG) i stabilizujuću količinu manitola.
EP 0 448 146 (AKZO N. V. ) otkriva stabilizovani gonadotropin koji sadrži liofilizat koji obuhvata jedan težinski deo gonadotropina; i 200 do 10, 000 težinskih delova stabilizatora soli dikarboksilne kiseline povezne sa gonadotropinom.
EP 0 853 945 (Akzo Nobel N. V. ) otkriva tečnu formulaciju sa sadržajem gonadotropina koja se odlikuje tima da ova formulacija obuhvata gonadotropin i stabilizujuće količine polikarboksilne kiseline ili njenih soli i tioeterskog jedinjenja.
W0 00/04913 (Eli Lilly i Co. ) otkriva formulaciju koja obuhvata FSH ili jednu varijantu FSH koja sadrži alfa i beta podjedinicu, i konzervans odabran iz grupe koja se sastoji iz fenola, m-kresola, β-kresola, o-kresola, hlorokresola, benzil alkohola, alkilparabena (metil, etil, propil, butil i slično), benzalkonium hlorida, benzetonijum hlorida, natrijum dehidroacetata i timerosala, ili njihovih mešavine u vodenom razblaživaču.
Postoji potreba za stabilnim tečnim formulacijama FSH ili varijanti FSH, i mešavina FSH i LH, bilo za davanje pojedinačnih doza ili za multiple doze.
Kratak prikaz pronalaska
Cilj ovog pronalaska je da se prikažu suvo zamrznute kao i tečne formulacije FSH ili varijanti FSH, LH ili varijanti LH, da se obezbede metode za njihovu primenu, i metode za njihovu farmaceutsku ili veterinarsku primenu za lečenje poremećaja fertilnosti.
Dodatni cilj ovog pronalaska je da se prikažu suvo zamrznute kao i tečne formulacije mešavina FSH i LH, da se obezbede metode za njihovu primenu, i metode za njihovu farmaceutsku ili veterinarsku primenu za lečenje poremećaja fertilnosti.
U prvom aspektu, ovaj prinalazak prikazuje suvo zamrznuti i tečni farmaceutski sastav koji obuhvata FSH ili njegove varijante, i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak prikazuje metodu za proizvodnju tečnog farmaceutskog sastava koji obuhvata pravljenje rastvora FSH ili njegove varijante, i surfaktanta odabranog iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68 i WFI.
U trećem aspektu, ovaj pronalazak prikazuje metodu za proizvodnju pakovanog farmaceutskog sastava koji obuhvata rastvor za izdavanje koji obuhvata FSH, i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, u jednoj posudi.
U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak opisuje jedan proizvodni artikal za upotgrebu u himanoj farmaciji, koji obuhvata bočicu koja obuhvata rastvor FSH ili varijante FSH, i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68 i pisni material koji kaže da se takav rastvor može čuvati tokom perioda od oko dvadesetčetiri časa ili duže, po prvoj upotrebi
U petom aspektu, ovaj pronalazak opisuje suvo zamrznuti i tečni farmaceutski sastav koji obuhvata FSH i LH, i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
U šestom aspektu, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju suvo zamrznutog i tečnog farmaceutskog sastava koji obuhvata pravljenje rastvora FSH i LH i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
U sedmom aspektu, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju pakovanog farmaceutskog sastava koji obuhvata izdavanje rastvora koji obuhvata FSH i LH, i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, u jednoj posudi.
U osmom aspektu, ovaj pronalazak opisuje jedan proizvodni artikal za upotrebu u humanoj famraciji, koji obuhvata bočicu koja obuhvata rastvor FSH i LH, i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68 i pisani material koji kaže da se taj rastvor može čuvati tokom perioda od oko dvadesetčetiri časa ili duže po prvoj upotrebi.
U devetom aspektu, ovaj pronalazak opisuje jedan proizvodni artikal za upotrebu u humanoj famraciji, koji obuhvata prvo posudu koja obuhvata suvo zamrznuti FSH ili varijantu FSH, i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68 i drugu posudu koja obuhvata rastvarač za rekonstituisanje, po mogućstvu vodeni rastvor koji sadrži neki bakteriostatski agens, po mogućstvu m-kresol.
In an tenth aspect, ovaj pronalazak opisuje proizvodni artikal za upotrebu u humanoj farmaciji, koji obuhvata prvu posudu koja obuhvata suvo zamrznuti LH ili varijantu LH, i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68 i drugu posudu koja obuhvata a rastvarač za rekonstituisanje, po mogućstvu vodeni rastvor sa sadržajem bakteriostatskog agensa, po mogućstvu m-kresol.
U jedanaestom aspektu, ovaj pronalazak opisuje proizvodni artikal za upotrebu u humanoj farmaciji, koji obuhvata prvu posudu koja obuhvata suvo zamrznuti FSH kao i LH ili varijante FSH ili LH, i surfaktant odabran iz blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68 i drugu posudu koja obuhvata rastvarač za rekonstituisanje, po mogućstvu vodeni rastvor sa m-kresolom.
Detaljni opis pronalaska Kratak opis crteža
Slika 1 pokazuje procenata oksidisanih α-podjedinica u formulacijama FSH sa sadržajem Pluronic F68, metionina od 10 µg/mg (“Meth 10 mcg/ml”) i 100 µg/mg (“Meth 100 mcg/ml”) u poređenju sa formulacijom bez metionina (“No metionin”), u nultoj tačci, i posle jedne odnosno dve nedelje.
Ove tečne i suvo zamrznute FSH ili FSH i LH formulacije pronalaska imaju poboljšane ili pogodnije osobine stabilnosti, i korisne su za lečenje neplodnosti kod žena i/ili muškaraca. Ove formulacije i proizvodni artikli su dodatno pogodni za upotrebu u sistemima za injekcije ili alternativnim sistemima za davanje, na pr., ali ne ograničavajući se na, nazalni, pulmonarni, transmukozni, transdermalni, oralni, supkutani, intramuskularni ili parenteralni sa kontrolisanim oslobađanjem. U posebno preporučenom obliku ove formulacije pronalaska su za supkutane i/ili intramuskularne injekcije. Prikazani rastvori i formulacije FSH ili FSH i LH varijanti mogu, takođe, imati pojačanu potenciju in vivo tokom vremena u poređenju sapoznatim komercijalnim proizvodima, jer se sprečava smanjenje ili gubitak aktivnosi ili stabilnosti, ili poboljšanjem ma kog aspekta efikasnosti ili poželjnog načina davanja, na pr., najmanje jednim od načina, učestalossti, doziranja, komfora, lakoće primene, biološke aktivnosti in vitro ili in vivo, i slično.
Hormonza stiululisanje folikula, ili FSH, u smislu u kome se ovde koristi jeste FSH koji je proizveden kao zreli protein ćele humani FSH ili "hFSH", bilo da se proizvodi rekombinantno ili izoluje iz humanih izvora, kao što je urin postmenopauzalnih žena. Proteinska sekvenca humane glikoprotein alfa podjedinice data je kao SEQ ID NO: 1, a proteinska sekvenca humane FSH beta podjedinice data je kao SEQ ID NO: 2.
Izraz “varijants FSH” treba da obuhvati one molecule koji se razlikuju u amino kiselinskoj sekvenci, modelu glikozilacije ili in vezama između podjedinica u odnosu na humani FSH ali ispoljavaju aktivnost kao i FSH. U primere spadaju CTP-FSH, modifikovani rekombinantni FSH sa dugim dejstvom, koji se sadrži od α-podjedinica divljeg tipa i hibridnih (i-podjedinica u kojima je karboksi terminalni peptid hCG fuzionisan sa C-završetkom β-podjedinice FSH, kako je to opisano u LaPolt et al.; Endocrinology; 1992, 131, 2514-2520; ili Klein et al.; Development i characterization of a long-acting recombinant hFSH agonist (Razvoj i karakterizacija rekombinantih hFSH agonista sa dugim dejstvom)] Human Reprod. 2003, 18, 50-56]. Ovde su uključeni i jeđnolančani CTP-FSH, jednolančani molekul, koji se sastoji od sledećih sekvenci (od N-završetka do C-završetka):
gde βFSH označava β-podjedinicu FSH, βhCG CTP (113-145) označava karboksi terminalni peptid hCG i aFSH označava α-podjedinicu FSH, kako su to opisali Klein et al5 U druge primere Varijanti FSH spadaju FSH molekuli koji imaju dodatna mesta glikozilacije inkorporisana u α- i/ili β-podjedinice, kao što je otkriveno u WO 01/58493 (Maxygen), posebno u zahtevima 10 i 11 WO 01/58493, i FSH molekuli sa S-S vezama interpodjedinica, kako je otkriveno u WO 98/58957
Varijante FSH koje se ovde pominju uključuju i karboksi terminalne delecije beta podjedinica koji su kraći od zrelog proteina pune dužine, SEQ ID NO: 2. Karboksi terminalne delecije humanih beta podjedinica opisane su u SEQ IDS NOS: 3, 4, i 5. Podrazumeva se da karboksi terminalne varijante beta lanca formiraju dimere sa poznatom alfa podjedinicom da se formira heterodimer varijante FSH.
FSH heterodimer! ili heterodimeri varijanti FSH mogu se proizvesti ma kojim primarnom metodom, kao što je rekombinantnno, izolovanjem ili purifikcijom iz prirodnih izvora zavisno od slučaja, ili hemijskom sintszom, ili kombinacijom ovih metoda.
Upotreba izraza "rekombinantni" odnosi se na preparate FSH, LH ili varijanti FSH i LH koji se proizvode upotrebom rekombinantne DNK tehnologije (vidi na primer WO 85/01958) Ove sekvence zar genomne i cDNK klone FSH poznate su za alfa i beta podjedinice nekoliko vrsta6. Jedan primer metode ekspresije FSH ili LH korišćenjem rekombinantne tehnologije jeste transfekcijom eukariotskih ćelija sa DNK sekvencama koje nekodiraju alfa i beta podjedinieu FSH ili LH, bilo da sun a jednom vektoru ili na dva vektora gd svaka ova podjedinica ima separatni promoter, kako je to opisano u evropskim patentima br EP 0 211 894 i EP 0 487 512. Drugi primer upotrebe rekombinantne tehnologije da se proizvedu FSH ili LH jeste upotrebom homologne rekombinacije za inserciju heterolognog regulatornog segmenta u operativnu vezu za endogene sekvence koje enkodiraju podjedinice FSH ili LH, kako je to opisano u evropskom patentu br.. EP 0 505 500 (Applied Research Systems ARS Holding NV).
FSH ili varijanta FSH koji se koriste u skladu sa ovim pronalaskom mogu se proizvoditi ne samo rekombinantnim načinima, uključujući I iz ćelija sisara, već se mogu prečišćavati i iz drugih bioloških izvora, kao što je urin. U prihvatljive metodologije spadaju one koje su opisane kod Hakola. K. Molecular i Cellular Endocrinology (Molekularna i ćelijska endokrinologija), 127: 59-69, 1997; Keene, et al., J. Biol. Chem., 264: 4769-4775, 1989; Cerpα-Poljak, et al., Endocrinology, 132: 351-356, 1993; Dias, etal., J. Biol. Chem., 269: 25289-25294, 1994; Flack, etal., J. Biol. Chem., 269: 14015-14020, 1994; i Valove, et al., Endocnnology, 135: 2657-2661, 1994, U. S. Patent 3, 119, 740 i US Patent no. 5, 767, 067.
Luteinizirajući hormon, ili LH, onako kako se koristi ovde jeste LH proizveden kao zreli protein pune dužine, koji uključuje, ali nije ograničen na humani LH ili "hLH", bilo da se proizvodi rekombinantno ili izolovan iz humanih izvora, jao što je urin postmenopauzalnih žena. Proteinska sekvenca humane glikoprotein alfa podjedinice data je ako SEQ ID NO: 1, a proteinska sekvenca humane LH beta podjedinice7 data je kao SEQ ID NO: 6. U preporučenom obliku LH je rekombinantni.
Izraz “varijanta LH" treba da obuhvati one molekule koji se razlikuju u amino kiselinskoj sekvenci, modelu glikozilacije ili u vezi između podjedinica humanog LH ali koji imaju aktivnosti kao i LH.
LH heterodimeri ili heterodimeri varijante LH mogu se proizvesti ma kojom pogodnom metodom, kao što je rekombinantna, izolacijom ili purifikacijom iz prirodnih izvora zavisno od slučaja, ili hemijskom sintezom, ili ma kojom kombinacijom ovih metoda.
Izraz "dati" ili "davanje" označava uvođenje formulacije ovog pronalaska u telo pacijenta kome je potrebno da se leči neka bolest ili stanje.
Izraz "pacijent" označava sisara koji se leči od bolesti ili stanja. Pacijenti su sledećeg porekla, ali ne ograničavajući se samo na to, humanog, ovce, svinje, konja, govečeta, zeca, i slično.
Izraz “potencija” u vezi sa aktivnošću FSH, odnosi se na sposobnost FSH formulacije ili mešane formulacije, da izazove biološke odgovore koji su povezani sa FSH, kao što je povećanje težine ovarijuma na eseju Steelman-Pohley8, ili rast folikula kod pacijenata ženskog pola. Rast folikula kod pacijenata ženskog pola može se procnjivati ultrazvuzkom, na primer, u smislu broja folikula koji imaju srednji prečnik od ili oko 16 mm osmog dana stimulacije. Biološka aktivnost se procenjuje u odnosu na prihvaćeni standard za FSH.
Izraz “potencija” u odnosu na aktivnost LH, odnosi se na sposobnost LH formulacije ili mešane formulacije, da izazovu biološke odgovore povezane sa LH, kao što je motoda povećanja težine seminalnih vezikula.9 Biološka aktivnost LH je procenjuje se u odnosu na prihvaćeni standard za LH.
Izraz "vodeni razblaživač" odnosi se na tečni rastvarač koji sadrži vodu. Sistemi vodenih rastvarača mogu se sastojati samo od vode, ili se mogu sastojati od vode plus jedan ili ili više mešljivih rastvarača, i I mogu sadržati rastvorene rastvorke kao što su šećeti, puferi, soli ili drugi ekscipijensi. Najčešće korišćeni ne-vodeni rastvarači su kratkolančani organski alkoholi, kao što su, metanol, etanol, propanol, kratkolačnani ketoni, kao što su aceton, i poli alkoholi, kao što je glicerol.
"Agens izotoničnosti" je jedinjenje koje se fiziološki podnosi i daje primerenu toničnost formulaciji da se spreči neto protok vode kroz ćelijske membrane koje su u kontaktu sa formulacijom. Jedinjenja kao što su glicerin, često se kroiste za takve namene u poznatim koncentracijama. U druge pogodne agense izotoničnosti spadaju, ali ne ograničavajući se na, amino kiseline ili proteini (na pr., glicin ili albumin), soli (na pr., natrijum hlorid), i šećeri (na pr., dekstroza, saharoza i laktoza).
Izraz “bakteriostatski agens” odnosi se na jedinjenje ili sastave koji se dodaju formulaciji da deluju kao anti-bakterijski agens. Konzervisani FSH ili varijanta FSH ili formulacija ovog pronalaska sa sadržajem FSH i LH po mogućstvu ispunjava zakonske ili pravne smernice za delotvornost konzervansa da bi se mogli komercijalno kosristiti u proizvodima za višekratnu upotrebu, po mogućstvu kod ljudi. U primere bakteriostatskih agenasa spadaju fenol, m-kresol, p-kresol, o-kresol, hlorokresol, benzil alkohol, alkilparaben (metil, etil, propil, butil i slično), benzalkonium hlorid, benzetonijum hlorid, natrijum dehidroacetat i timerosal.
Izraz "pufer" ili "fiziološki prihvatljiv pufer" odnosi se na rastvore jedinjenja za koje se zna da su bezbedni za farmaceutsku ili veterinarsku upotrebu u formulacijama i koji imaju dejstvo da održavaju ili kontrolišu pH ove formulacije u rasponu pH koji je poželjan za tu formulaciju. Prihvatljivi puferi za kontrolu pH pri umereno kiselom pH do umereno baznog pH uključju, ali se ne ograničavaju na jedinjenja kao što su fosfati, acetati, citrati, arginine, TRIS, i histidin. "TRIS" se odnosi na 2-amino-2-hidroksimetil-1, 3, -propanediol, i to sve njegove farmaceutski prihvatljive soli. Preporučeni puferi su fosfatni pufers sa fiziološkim rastvorom ili prihvatljivom solju.
Izraz "fosfatni pufer" odnosi se na rastvore koji sadrže fosfornu kiselinu ili njene soli, podešeno do željenog pH. Po pravilu, fosfatni puferi se pripremaju iz fosforne kiseline, ili soli fosforne kiseline, uključujući ali ne ograničavajući se na natrijumove i kalijumove soli. Na ovom polju je poznato nekoliko fosfornih soli, kao što su natrijum i kalijum monobazne, dibazne, i tribazne soli ove kiseline. Soli fosforne kiseline postoje i u vidu hidrata nastajućih soli. Fosfatni puferi mogu da obuhvate raspone pH, kao što su od oko pH 4 do oko pH 10, i preporučene raspone od oko pH 5 do oko pH 9, kao I najbolji preporučeni raspon od oko 6. 0 do oko 8. 0, 1 najbolje od ili oko pH 7. 0.
Izraz "bočica" odnosi se na široki spektar posuda koje mogu da sadrže FSH u čvrstom ili tečnom obliku ali tako da ostanu u sterilnom stanju. U primere bočica bočica kako se taj izraz ovde koristi spadaju ampule, punjenja, blister pakovanja, ili druge slične posude koje su pogodne za davanje FSH pacijentu pomoću šprica, pumpe (uključujući osmotsku), katetera, transdermalnog flaster pulmonamog ili transmukozalnog spreja. Bočice pogodne za pakovanje proizvoda za parenteralno, pulmonarno, transmukozalno, ili transdermalno davanje dobro su poznate I priznate u stanju tehnike.
Izraz "stabilnost" odnosi se na fizičku, hemijsku I konformacionu stabilnost FSH i LH u formulacijama ovog pronalaska (uključujući održavanje biološke potencije). Nestabilnost proteinske formulacije može biti uzrokovana henmijskom razgradnjom ili agregacijom proteinskih molekula da se formiraju polimeri višeg reda, disocijacijom heterodimera u monomere. degiikozilacijom, modifikacijom glikozilacije, oksidacijom (posebno α-podjedinica) ili ma kojom drugom strukturnom modifikacijom koja smanjuje najmanje jednu biološku aktivnost FSH polipeptida uključenog u ovaj pronalazak
"Stabilni" rastvor ili formulacija, je onaj u kome stepen razgranje, modifikacije, agregacije, gubitka biološke aktivnosti i slično, proteina u njemu se prihvatljivo kontoliše, i ne povećava se s vremenom do neprihvatljive mere. Po mogućstvu ta formulacija zadržava najmanje ili oko 80% označene aktivnosti FSH i najmanje ili oko 80% označene aktivnosti LH tokom perioda od 6 meseci na temperaturi od ili oko 2-8°C, još bolje po mogućstvu na ili oko 4-5°C. Aktivnost FSH može se meriti korišćenjem bioeseja Steelman-Pohley za merenje povećanja težine ovarijuma 5. Aktivnost LH može se meriti korištenjem bioeseja za pvoećanje težine seminalnih vezikula10
Izraz "terapija" odnosi se na davanje, praćenje, zbrinjavanje i/ili negu pacijenta za koda se davanje FSH i/ili LH smatra poželjnim u cilju stimulacije folikula ili testisa ili ma kog drugog fiuziološkog odgovora koji se reguliše pomoću FSH i/ili LH. Terapija tako može da ukluči, ali se ne ograničava na davanje FSH i/ili LH za indukciju ili poboljšanje kvaliteta sperme, stimulaciju oslobađanja testosterona kod muškaraca, ili razvoj folikula ili indukicju ovulacije kod žena.
Izraz,: multidozna upotreba1’ treba da obuhvati upotrebu pojedinačne bočice, ampuie ili punjenja sa FSH formulacijom ili formulacijom FSH i LH za više od jedne injekcije, na pnmer 2, 3, 4, 5, 6 ili više injekcija. Ove injekcije se, po mogućstvu, daju u periodu od najmanje ili oko 12 časova, 24 časova, 48 časova, i td., po mogućstvu do perioda od ili oko 12 dana. Ove injekcije mogu biti davane u vremenskom razmaku, na primer, periodima od 6, 12, 24, 48 ili 72 časova.
" So" proteina je so sa dodatkom kiseline ili baze. Ovakve soli su po mogućstvu formirane između jedne ili više naelektrisanih grupa u proteinu i ma kod pojedinog iii više fiziološki prihvatljivih, ne-toksičnih katjona ili anjona. U organske i neorganske soli spadaju, na primer, one pripremljene iz kiselina kao što su hlorovodonična, sumporna, sumporasta, vinska, mravlja, hidrobromna, glikolna, limunska, jabučna, fosforna, sukcinilna, sirćetna, azotna, benzoična, askorbinska, p-toluenesulfonićna, benzensulfonična, naftalenesulfonična. propionska, ugljena, i slično, ili na primer, amoniova, natrijumova, kalijumova, kalciumova, ili magneziumova.
Pronalazači su utvrdili da formulacijom FSH i mešavinama FSH i LH sa surfaktantom odabranim iz bloka kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic© F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic® F68, posebno po mogućstvu Pluronic F68 (BASF, Pluronic F68 je poznat i kao Poloxamer 188) dobijaju stabilne formulacije koje minimalizuju gubitak aktivnog principa (FSH ili FSH i LH) koji je uzrokovan adsorpcijom na površinama bočica i/ili naprave za davanje (na pr. špric, pumpa, kateter, i td. ).
Pronalazači su dalje utvrdili da formulisanjem FSH i mešavina FSH i LH sa surfaktantom odabranim iz bloka kopolimera etilen oksida i propilen oksida, po mogućstvu Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic® F68, posebno po mogućstvu Pluronic F68 (BASF, Pluronic F68 je poznat i kao Poloxamer 188) dobijaju stabilnu formulaciju kojom se izbegava problem precipitacije u prisustvu bakteriostatskog agensa, kao što su m-kresol i fenol. Precipitacija, koja rezultira u stvaranje zamagljenih turbid iii mlečnih rastvora nastaje kada se TVVEEN 20 koristi uz m-kresol ili fenol.
Pluronic surfaktanti su blok kopolimeri etilen oksida (EO) i propilen oksida (PO). Ovaj propilen oksid blok (PO) je u sendviču između dva bloka etilen oksida (EO).
Pluronic surfaktanti se sintetizuju u jednom dvostepenom procesu:
1. Jedan hidrofob željene molekulske težine stvara se kontrolisanim dodavanjem propilen oksida u dve hidroksilne grupe propilen glicola; I
2. Etilen oksid se dodaje u sendvič hidrofoba između hidrofilnih grupa.
Kod Pluronic® F77, procenat polioksietilena (hidrofil) je 70%, a molekulska težina hidrofoba (polioksipropilen) iznosi približno 2, 306 Da.
Kod Pluronic F87, procenat polioksietilena (hidrofil) je 70%, a molekulska težina hidrofoba (polioksipropilen) iznosi približno 2, 644 Da.
Kod Pluronic F88, procenat polioksietilena (hidrofil) je 80%, a molekulska težina hidrofoba (polioksipropilen) iznosi približno 2, 644 Da.
Kod Pluronic F68, procenat polioksietilena (hidrofil) je 80%, a molekulska težina hidrofoba (polioksipropilen) iznosi približno 1, 967 Da.
Tipična svojstva Pluronic F77 navedena su dole:
Prosečna molekulska težina: 6600;
Tačka topljenja/sipanja: 48°C;
Fizički oblik @ 20°C: čvrst;
Viskoznost (Brookfield) cps: 480 [tečnosti na 25°C, paste na 60°C i čvrsta na 77°C]; Površinski napon, dynes/cm @ 25°C;
0. 1% Konc.: 47. 0 0. 01% Konc.: 49. 3 0. 001% Konc.: 52. 8
Napetost na interfejsu, dynes/cm @ 25°C vs. Nujol;
0. 1% Konc.: 17. 7 0. 01% Konc.: 20. 8 0. 01% Konc.: 25. 5 Draves Kvašenje, Sekundi 25°C 1. 0% Konc.: > 360 0. 1% Konc.: > 360 Visina pene
Ross Miles, 0. 1%, mm @ 50°C: 100 Ross Miles, 0. 1%, mm @ 26°C: 47 Dynamic, 0. 1%, mm @ 400 ml/min: > 600 Tačka zamagljivanja u vodenom rastvoru, °C 1% Konc.: >100 10% Konc.: >100 HLB (ravnoteža hidrofil-lipofil): 25
Tipična svojstva Pluronic F87 navedena su dole:
Prosečna molekulska težina: 7700;
Tačka topljenja/sipanja: 49°C;
Fizički oblik @ 20°C: čvrst;
Viskoznost (Brookfield) cps: 700 [tečnosti na 25°C, paste na 60°C i čvrsta na 77°C]; Površinski napon, dynes/cm @ 25°C;
0. 1% Konc.: 44. 0 0. 01% Konc.: 47. 0 0. 001% Konc.: 50. 2
Napetost na interfejsu, dynes/cm @ 25°C vs Nujol;
0. 1% Konc.: 17. 4 0. 01% Konc.: 20. 3 0. 01% Konc.: 23. 3 Draves Kvašenje, Sekundi 25°C 1. 0% Konc.: >360 0. 1% Konc.: > 360 Visina pene
Ross Miles, 0. 1%, mm @ 50°C: 80 Ross Miles, 0. 1%, mm @ 26°C: 37 Dynamic, 0. 1%, mm @ 400 ml/min: > 600 Tačka zamagljivanja u vodenom rastvoru, °C 1% Konc.: >100 10% Konc.: >100 HLB (ravnoteža hidrofil-lipofil): 24
Tipična svojstva Pluronic F88 navedena su dole:
Prosečna molekulska težina: 11400;
Tačka topljenja/sipanja: 54°C;
Fizički oblik @ 20°C: čvrst;
Viskoznost (Brookfield) cps: 2300 [tečnosti na 25°C, paste na 60°C i čvrsta na 77°C]; Površinski napon, dynes/cm @ 25°C;
0. 1% Konc.: 48. 5 0. 01% Konc.: 52. 6 0. 001% Konc.: 55. 7
Napetost na interfejsu, dynes/cm @ 25°C vs Nujol;
0. 1% Konc.: 20. 5 0. 01% Konc.: 23. 3 0. 01% Konc.: 27. 0 Draves Kvašenje, Sekundi 25°C 1. 0% Konc.: > 360 0. 1% Konc.: > 360 Visina pene
Ross Miles, 0. 1%, mm @ 50°C: 80 Ross Miles, 0. 1%, mm @ 26°C: 37 Dynamic, 0. 1%, mm @ 400 ml/min: > 600 Tačka zamagljivanja u vodenom rastvoru, °C 1% Konc.: >100 10% Konc: >100 HLB (ravnoteža hidrofil-lipofil): 28
Tipična svojstva Pluronic F68 navedena su dole:
Prosečna molekulska težina: 8400;
Tačka topljenja/sipanja: 52°C;
Fizički oblik @ 20°C: čvrst;
Viskoznost (Brookfield) cps: 1000 [tečnosti na 25°C, paste na 60°C i čvrsta na 77°C]; Površinski napon, dynes/cm @ 25°C;
0. 1% Konc.: 50. 3 0. 01% Konc.: 51. 2 0. 001% Konc.: 53. 6
Napetost na interfejsu, dynes/cm @ 25°C vs Nujol;
0. 1% Konc.: 19. 8 0. 01% Konc.: 24. 0 0. 01% Konc.: 26. 0 Draves Kvašenje, Sekundi 25°C 1. 0% Konc.: > 360 0. 1% Konc.: > 360 Visina pene
Ross Miles, 0. 1%, mm @ 50°C: 35 Ross Miles, 0. 1%, mm @ 26°C: 40 Dynamic, 0. 1%, mm @ 400 ml/min: > 600 Tačka zamagljivanja u vodenom rastvoru, °C 1% Konc.: >100 10% Konc.: >100
HLB (ravnoteža hidrofil-lipofil): 29
Ostali polimeri koji imaju svojstva slična onima koja su gore navedena mogu takođe da se koriste u formulacijama ovog pronalaska. Preporučeni surfaktant je Pluronic F68, i surfaktanti koji imaju slična svojstva.
Pluronic, posebno Pluronic F68, je po mogućstvu prisutan u formulacijama pri koncentraciji koja je dovoljna da se održi FSH i/ili LH stabilnost tokom željenog perioda skladištenja (na primer 6 do 12 do 24 meseci), i takođe pri koncentracijama koje su dovoljne da se spreči gubitak proteina zbog adsorpcije na površine, kao što su bočica, ampula ili punjenje ili špric.
Po mogućstvu koncentracija Pluronica, posebno Pluronic F68, u tečnim formulacijama je tačno ili oko 0. 01 mg/ml do tačno ili oko 1 mg/ml, još bolje tačno ili oko 0. 05 mg/ml do tačno ili oko 0. 5 mg/ml, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 0. 2 mg/ml do tačno ili oko 0. 4 mg/ml, a najbolje tačno ili oko 0. 1 mg/ml.
The hormon za stimulaciju folikula (FSH) u svojoj suvo zamrznutoj formulaciji je po mogućstvu prisutan pri koncentraciji od (tež. /tež. ) od ili oko 0. 1 do 10 pg/mg ukupne formulacije. U jednom obliku, hormon za stimulaciju folikula (FSH) je prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 3 do 5 µg/mg ukupne formulacije. U dodatnom obliku, hormon za stimulaciju folikula (FSH) je prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 37 do 2 µg/mg ukupne formulacije.
Luteinizirajući hormon (LH) u suvo zamrznutoj formulaciji je po mogućstvu prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 1 to 3 µg/mg ukupne formulacije. U jednom obliku, luteinizirajući hormon (LH) je prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 1 do 1 µg/mg ukupne formulacije. U dodatnom obliku, luteinizirajući hormon (LH) je prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 1 do 0. 6 µg/mg ukupne formulacije.
U tečnim formulacijama - uključujući i rekonstituisane formulacije - koje obuhvataju FSH, po mogućstvu koncentracija FSH u toj formulaciji je tačno ili oko 150 IU/ml do tačno ili oko 2, 000 IU/ml, još bolje tačno ili oko 300 IU/ml do tačno ili oko 1, 500 IU/ml, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 450 do tačno ili oko 750, a najbolje po mogućstvu tačno ili oko 600 IU/ml.
U tečnim formulacijama - uključujući i rekonstituisane formulacije - koje obuhvataju LH, po mogućstvu koncentracija LH u toj formulaciji je tačno ili oko 50 IU/ml do tačno ili oko 2, 000 IU/ml, još bolje tačno ili oko 150 do tačno ili oko 1, 500 IU/ml, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 300 IU/ml do tačno ili oko 750 IU/ ml, a najbolje po mogućstvu 625 IU/ml.
U formulacijama koje obuhvataju i FSH i LH, odnos FSH prema LH (FSH: LH, IU: IU, FSH meren esejem povećanja težine ovarijuma pacova i LH meren esejem povećanja težine seminalnih vezikula pacova) je po mogućstvu u rasponu od ili oko 6: 1 do tačno ili oko 1: 6, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 4: 1 do tačno ili oko 1: 2, a posebno po mogućstvu tačno ili oko 3: 1 do tačno ili oko 1: 1. Posebno preporučeni odnosi su 1: 1 i 2: 1.
U suvo zamrznutim formulacijama, surfaktant, na pr. Pluronic F 68, je po mogućstvu prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 001 do tačno ili oko 0. 1 mg na mg ukupne formulacije, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 0. 01 do tačno ili oko 0. 075 mg/mg.
Po mogućstvu, koncentracija Pluronic, posebno Pluronic F68, u rekonstituisanim formulacijama je tačno ili oko 0. 01 mg/ml do tačno ili oko 1 mg/ml, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 0. 05 mg/ml do tačno ili oko 0. 5 mg/ml, a posebno po mogućstvu tačno ili oko 0. 2 mg/ml do tačno ili oko 0. 4 mg/ml, najbolje po mogućstvu tačno ili oko 0. 1 mg/ml.
Po mogućstvu FSH i LH se proizvode rekombinantno, posebno po mogućstvu oni se proizuvode u jajnim ćelijama kineskog hrčka koje su transfektovane vektorom ili vektorima koji obuhvataju DNK kodiranje za humanu glikoprotein alfα-podjedinicu i betα-podjedinicu FSH ili LH. DNK enkodiranje alfa i betα-podjedinica može biti prisutno na istim ili različitim vektorima.
Rekombinantni FSH i LH imaju nekoliko prednosti nad onima koji se dobijaju iz urina. Kultura i tehnike izolacije koje koriste rekombinantne ćelije omogućavaju doslednost između šarži. Nasuprot tome, urinarni FSH i LH u mnogome variraju od šarže do šarže u karakteristikama kao što su čistoća, model glikozilacije, sijalilacija i oksidacija podjedinica. Zbog veće doslednosti između šarži i čistoće rekombinantnih FSH i LH, ovi hormoni se mogu odmah identifikovati i kvantifikovati korišćenjem tehnika kao što su izoelektrično fokusiranje (IEF). Lakoća sa kojom se rekombinantni FSH i LH mogu identifikovati i kvantifikovati omogućava bočice po masi hormona (punjenje po masi) umesto punjenja po bioeseju.
Po mogućstvu formulacije FSH ovog pronalaska imaju pH između tačno ili oko 6. 0 i tačno ili oko 8. 0, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 6. 8 do tačno ili oko 7. 8, uključujući oko pH 7. 0, pH 7. 2, i 7. 4. Preporučeni pufer je fosfatni, gde su preporučeni kontrajoni natrijumovi ili kalijumovi joni. Fosfatni slani pufers su dobro poznati u stanju tehnike, kao što su Dulbecco Fosfatni puferovani fiziološki rastvor. Puferske koncentacije u ukupnom rastvoru mogu da variraju između tačno ili oko 5mM. 9. 5mM, 10mM, 50mM, 100mM, 150mM. 200mM, 250mM, i 500mM Po mogućstvu koncentracija pufera je tačno ili oko 10mM. Posebno prporučeni je pufer 10 mM u fosfatnim jonima sa pH od 7. 0.
Po mogućstvu formulacije mešavina FSH i LH ovog pronalaska imaju pH između tačno ili oko 6. 0 i tačno ili oko 9. 0, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 6. 8 do tačno ili oko 8. 5, uključujući oko pH 7. 0, pH 8. 0, i 8. 2, najbolje po mogućstvu tačno ili oko pH
8. 0.
Ovaj pronalazak je usmeren na tečne formulacije kao I na suvo zamrznute (liofilizovane) formulacije koje se mogu rekonstituisati, u kojima rastvarao (isto I za rekonstituciju) je voda za injekcije Tečne formulacije mogu biti pojedinačne ili multiple doze. One tečne kao i suvo zamrznute FSH i/ili LH formulacije ovog pronalaska koje su namenjene za multidoznu upotrebu po mogućstvu obuhvataju bakteriostatski agens, kao što su fenol, m-kresol p-kresol, o-kresol, hlorokresol, benzil alkohol, alkilparaben (metil, etil, propil, butil i slično), timol, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, natrijum dehidroacetate i timerosal. Posebno preporučeni su fenol, benzil alkohol i m-kresol, još bolji su fenol i m-kresol, a najbolji je m-kresol. Ovaj bakteriostatski agens se koristi u količini koja će da da koncentraciju koja je efektivna da obezbedi formulaciji da bude praktično bez bakterija (pogodna za injekcije) tokom perioda višekratnog doziranja, koji može biti tačno ili oko 12 ili 24 časova do tačno ili oko 12 ili 14 dana, po mogućstvu tačno ili oko 6 do tačno ili oko 12 days Ovsj bakteriostatski agens je po mogućstvu prrisutan u koncentraciji od ili oko 0. 1% (masa bakteriostatskog agensa/masa rastvarača) do tačno ili oko 2. 0%, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 0. 2% do tačno ili oko 1. 0%. U slučaju benzil alkohola, posebno preporučena je koncentracija od 0. 9%). U slučaju fenola, posebno preporučena je tačno ili oko 0. 5%. U slučaju m-kresola, posebno preporučena je koncentracija od ili oko 0. 3 % (na pr. tačno ili oko 3 mg/ml u WFI).
U preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje tečni farmaceutski sastav po mogućstvu za multldoznu upotrebu, koji obuhvata FSH ili njegovu varijantu, jedan surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i jedan bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje tečni farmaceutski sastav, po mogućstvu za multidoznu upotrebu, koji obuhvata LH, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje tečni farmaceutski sastav, po mogućstvu za multidoznu upotrebu, koji obuhvata FSH i LH, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol. Po mogućstvu the FSH i LH su prisutni u odnosu (FSH: LH) od ili oko 2: 1 do tačno ili oko 1: 1.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju tečnog farmaceutskog sastava, po mogućstvu za multidoznu upotrebu, koji obuhvata formiranje vodenog rastvora FSH ili njegove varijante, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol, i WFI.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju tečnog farmaceutskog sastava, po mogućstvu za multidoznu upotrebu, koji obuhvata formiranje vodenog rastvora LH, surfaktanta odabranog iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol, i WFI.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju tečnog farmaceutskog sastava, po mogućstvu za multidoznu upotrebu, koji obuhvata formiranje vodenog rastvora FSH i LH, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol, i WFI.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju pakovanja farmaceutskog sastava koji obuhvata izdavanje rastvora koji obuhvata FSH, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju pakovanja farmaceutskog sastava koji obuhvata izdavanje rastvora koji obuhvata FSH i LH, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje proizvodni artikal za upotrebu u humanoj farmaciji, koji obuhvata bočicu koja obuhvata rastvor FSH ili Varijantu FSH, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenoal, po mogućstvu m-kresol, i pisani materijal koji potvrđuje da takav rastvor može da se čuva tokom perioda od ili oko dvadeset četiri časa ili ili duže po prvoj upotrebi. Po mogućstvu ovaj pisani materijal potvrđuje da se ovaj rastvor može držati do tačno ili oko 12 ili 14 dana po prvoj upotrebi.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje proizvodni artikal za upotrebu u humanoj farmaciji, koji obuhvata bočicu koja obuhvata rastvor FSH i LH, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol, i pisani materijal koji potvrđuje da takav rastvor može da se čuva tokom perioda od ili oko dvadeset četiri časa ili ili duže po prvoj upotrebi. Po mogućstvu ovaj pisani materijal potvrđuje da se ovaj rastvor može držati do tačno ili oko 12 ili 14 dana po prvoj upotrebi.
U posebno preporučenom obliku, ova formulacija obuhvata m-kresol i Pluronic F68. Pronalazači su sa iznenađenjem utvrdili da formulacije koje obuhvataju Pluronic F68 se ne talože u prisustvu m-kresola, što je problem primećen sa drugim surfaktantima.
Pre prve upotrebe, odnosno pre nego što se otvori zaptiv na bočici, ampuli ili punjenju, formulacije ovog pronalaska mogu da se čuvaju najmanje tačno ili oko 6 meseci, 12 meseci ili 24 meseci. U preporučenim uslovima čuvanja, pre prve upotrebe, ove formulacije se čuvaju zaštićene od jakog svetla (po mogućstvu u mraku), na temperaturama od ili oko 2-8°C, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 4-5°C.
U jednom specifičnom obliku, ovaj pronalazak opisuje suvo zamrznutu formulaciju za rekonstituisanje, po mogućstvu za multidoznu upotrebu, koja obuhvata FSH ili njegove varijante i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, po mogućstvu Pluronic F 68.
U još jednom specifičnom obliku, ovaj pronalazak opisuje suvo zamrznutu formulaciju za rekonstituisanje, po mogućstvu za multidoznu upotrebu, koja obuhvata LH, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, po mogućstvu Pluronic F68.
U još jednom specifičnom obliku, ovaj pronalazak opisuje suvo zamrznutu formulaciju, po mogućstvu za multidoznu upotrebu, koja obuhvata FSH i LH, surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, po mogućstvu Pluronic F68. Po mogućstvu, FSH i LH su prisutni u odnosu (FSH: LH) od ili oko 2: 1 do tačno ili oko 1: 1.
U još jednom specifičnom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju suvo zamrznute formulacije, po mogućstvu za multidoznu upotrebu posle rekonstituisnja, koja obuhvata pravljenje mešavine FSH ili njegove varijante sa surfaktantom odabranim iz Pluronic® F77, Pluronic F87. Pluronic F88 i Pluronic F68, i podvrgavanje ove mešavine liofilizaciji.
U još jednom specifičnom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju suvo zamrznute formulacije, po mogučstvu za multidoznu upotrebu posle rekonstituisanja, koji obuhvata pravljenje mešavine LH sa surfaktantom koji je odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i podvrgavanje ove mešavine liofilizaciji.
U još jednom specifičnom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju suvo zamrznute formulacije, po mogučstvu za multidoznu upotrebu posle rekonstituisanja, koja obuhvata pravljenje mešavine FSH i LH kao i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i podvrgavanje ove mešavine liofilizaciji.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju pakovanja farmaceutskog sastava koja obuhvata izdavanje suvo zamrznute mešavine koja obuhvata FSH i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju pakovanja farmaceutskog sastava koja obuhvata izdavanje suvo zamrznute mešavine koja obuhvata LH i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68 u jednoj posudi.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje metodu za proizvodnju pakovanja farmaceutskog sastava koja obuhvata izdavanja suvo zamrznute mešavine koji obuhvata FSH kao i LH i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68 u jednoj posudi
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje proizvodni artikal za upotrebu u humanoj farmaciji, koji obuhvata prvu posudu ili bočicu koja obuhvata suvo zamrznuti FSH ili varijantu FSH i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68. Druga posuda ili bočica sadrži razblaživač za rekonstituisanje, po mogučstvu vodu i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenol, po mogučstvu m-kresol.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje proizvodni artikal za upotrebu u humanoj farmaciji, koji obuhvata prvu posudu ili bočicu koja obuhvata suvo zamrznuti LH ili varijatu LH i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68. Druga posuda ili bočica sadrži razblaživač za rekonstituisanje, po mogućstvu vodu i bakteriostatski agens odabran iz m-kresoal i fenola, po mogućstvu m-kresol.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje proizvodni artikal za upotrebu u humanoj farmaciji, koji obuhvata prvu posudu ili bočicu koja obuhvata suvo zamrznuti FSH ili varijantu FSH kao i LH ili Varijantu LH i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68. Druga posuda ili bočica sadrži razblaživač za rekonstituisanje, po mogućstvu vodu i bakteriostatski agens odabran iz m-kresola i fenola, po mogućstvu m-kresol.
U posebno preporučenom obliku, rastvarač za rekonstituisanje obuhvata m-kresol. Pronalazači su utvrdili da suvo zamrznute formulacije koje obuhvataju Pluronic F68 ne stvaraju precipitat kada se rekonstituišu sa razblaživačem koji sadrži m-kresol, što je problem primećen sa drugim surfaktantima, na pr Tvveen.
Suvo zamrznute formulacije ovog pronalaska mogu da se čuvaju najmanje tačno ili oko 6 meseci, 12 meseci ili 24 meseci. U preporučenim uslovima skladištenja, pre prve upotrebe, ove formulacije se čuvaju zaštićene od jakog svetla (po mogućstvu u mraku), na temperaturama od ili oko 25, po mogućstvu od ili oko 2-8°C, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 4-5°C.
Posle prve upotrebe tečna ili rekonstituisana višedozna formulacija može da se čuva i koristi najmanje tačno ili oko 24 časova, po mogućstvu najmanje tačno ili oko 4, 5 ili 6 dana, još bolje po mogućstvu do 12 ili 14 days. Posle prve upotrebe the formulacija se po mogućstvu čuva na ispod sobne temperature (t. j. ispod tačno ili oko 25°C), još bolje po mogućstvu ispod tačno ili oko 10°C, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 2-8°C, najbolje po mogućstvu tačno ili oko 5-0°C.
Po mogućstvu formulacije ovog pronalaska sadrže antioksidanse, kao što su metionin, natrijum bisulfit, soli etilendiaminetetrasirćetne kiseline (EDTA), butilirani hidroksitoluen (BHT), i butilirani hidroksi anisol (BHA). Najbolji je metionine. Ovaj antioksidans sprečava oksidaciju FSH i LH (posebno α-podjedinica).
Metionin u tečnoj i/ili rekonstituisanoj formulaciji je po mogućstvu prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 01 do tačno ili oko 1. 0 mg/ml, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 0. 05 do tačno ili oko 0. 5 mg/ml, a najbolje po mogućstvu tačno ili oko 0. 1 mg/ml.
Po mogućstvu formulacije ovog pronalaska sadrže mono- ili disaharid ili šećerni alkohol kao stabilizator I agens za podešavanje toniciteta, kao što su saharoza, dekstroza, laktoza, manitol i/ili glicerol. Najbolje je saharoza. po mogućstvu pri koncentraciji od od ili oko 60 mg/ml.
Kao što je gore rečeno, ovaj pronalazak opisuje tečne formulacije za jednokratnu upotrebu i za multidoznu upotrebu, koje sadrže bakteriostatski agens, ili u koje se dodaje bakteriostatski agens kada je formulacija rekonstituisana. Formulacije ovog pronalaska su pogodne za farmaceutsku ili veterinarsku upotrebu.
Kao što je gore rečeno, u preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje proizvodni artikal, koji obuhvata materijal za pakovanje i bočicu koja obuhvata rastvor FSH ili Varijante FSH, LH, ili FSH i LH, Pluronic F68 i bakteriostatski agens odabran iz fenola i m-kresola, opciono sa puferima i/ili drugim ekscipijensima, in vodenom razblaživaču, naglašeno time da pomenuti materijal za pakovanje comprises pisani materijal koji govori da takav rastvor može da se čuva tokom perioda od dvadeset četiri časa ili duže posle prve upotrebe. Ovaj pronalazak dalje obuhvata proizvodni artikal, koji obuhvata materijal za pakovanje, a bočica koji obuhvata formulaciju FSH ili Varijante FSH u skladu sa ovim pronalaskom, naglašeno time da pomenuti materijal za pakovanje comprises pisani materijal koji upućuje pacijenta da rekonstituiše SH ili Varijantu FSH u vodenom razblaživaču da se dobije rastvor koji se može čuvati tokom perioda od dvadeset četiri časa ili duže.
Kao što je gore rečeno, u preporučenom obliku, ovaj pronalazak opisuje proizvodni artikal, koji obuhvata materija! za pakovanje i bočicu koja obuhvata suvo zamrznuti FSH ili Varijantu FSH, LH ili Varijantu LH, ili FSH i LH, Pluronic F68. Bakteriostatski agens u drugoj posudi koji sadrži razblaživač je odabran iz fenola i m-kresola, opciono sa dodatnim ekscipiiensima, naglašeno time da pomenuti materijal za pakovanje uključuje pisani materijal koji govori da takav rastvor može da se čuva tokom perioda od dvadeset četiri časa ili duže posle prve upotrebe.
Raspon proteinskog hormona u tim formulacijama ovog pronalaska uključuje količine koje se dobijaju po rekonstituisanju, koncentacije od oko 1. 0 µg/mg do oko 50 mg/ml, iako su i manje i veće koncentacije operabilne i zavise od nameravanog nosača za supstancu, na pr, rastvor formulacija će se razlikovati za transdermalni flaster, pulmonarni, transmukozualni, ili osmotski metod ili upotrebu mikro pumpe. Koncentracija proteinskog hormona je po mogućstvu tačno ili oko 5. 0 µg/mg do tačno ili oko 2 mg/ml, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 10 µg/mg do tačno ili oko 1 mg/ml, a najbolje po mogućstvu tačno ili oko 50 µg/mg do tačno ili oko 200 µg/mg.
Raspon proteinskog hormona u tim formulacijama ovog pronalaska uključuje količine koje se dobijaju po rekonstituisanju, koncentacije od oko 1. 0 µg/mg do oko 50 mg/ml, iako su i manje i veće koncentacije operabilne i zavise od nameravanog nosača za supstancu, na pr., rastvor formulacija će se razlikovati za transdermalni flaster, pulmonarni, transmukozualni, ili osmotski metod ili upotrebu mikro pumpe. Koncentracija proteinskog hormona je po mogućstvu tačno ili oko 5. 0 µg/mg do tačno ili oko 2 mg/ml, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 10 µg/mg do tačno ili oko 1 mg/ml, a najbolje po mogućstvu tačno ili oko 50 µg/mg do tačno ili oko 200 µg/mg.
Po mogućstvu formulacije ovog pronalaska zadržavaju najmanje tačno ili oko 80% FSH aktivnosti i/ili LH aktivnosti u trenutku pakovanja tokom perioda od 24 meseci (pre prve upotrebe). FSH aktivnosti mogu se meriti korišćenjem Steelman-Pohley bioeseja povećanja težine jajnika5. LH aktivnosti mogu e meriti korišćenjem bioeseja povećanja težine seminalnih vezikula.
Tečne formulacije ovog pronalaska mogu se pripremiti procesom koji obuhvata mešanje FSH ili Varijante FSH, LH, ili mešavinu FSH i LH i Pluronic F68 i bakteriostatskog agensa odabranog iz fenola i m-kresola kao čvrsti ili rastvaranjem FSH ili Varijante FSH, LH, ili mešavine FSH i LH (“protein”) i Pluronic F68 i bakteriostatskog agensa odabranog iz fenola i m-kresola u vodenom razblaživaču. Mešanje ovih komponanti i njihovo rastvaranje u u vodenom razblaživaču obavlja se korišćenjem konvencionalnih procedura rastvaranja i mešanja. Da se pripremi pogodna formulacija, na primer, izmerena količina FSH ili Varijante FSH, LH ili mešavina FSH i LH u pufereovanom rastvoru kombinuje se sa Pluronic F68 i bakteriostatskim agensom koji je odabran iz fenola i m-kresola u puferovanom rastvoru u količinama koje su dovoljne da obezbede ovaj protein, Pluronic F68 i bakteriostatski agens u željenim koncentacijama. Dobijeni rastvor se onda deli u bočice, ampule ili punjenja. Varijacije ovog procesa dobro su poznate stručnjacima za ovu oblast. Na primer, redosled kojim se dodaju komponente, da li se koriste dodatni aditivi, temperatura i pH na kojima se priprema ova formulacija, sve predstavljaju faktore koji se moraju optimizovati za datu koncentraciju i označeni način davanja.
U preporučenom obliku, tečne formulacije ovog pronalaska se prave pripremom individualne količine osnovnog rastvora poznatih koncentracija svih komponenata ove formulacije (na pr. pufer natrijum fosfati, saharoza, TWEEN, metionin, FSH i/ili LH), i alikvotske volumetrijske količine da se dobije “osnovni rastvor” istog sastava kao i finalna formulacija. Ovaj “osnovni rastvor” je po mogućstvu filtriran kroz Duropore® (Millipore) 0. 22 mikron PDF membranu, da se uklone mikroorganizmi, i onda se alikvoti dele u pojedinačne posude, kao što su bočice, ampule ili punjenja.
Suvo zamrznute formulacije ovog pronalaska mogu se pripremiti pomoću procesa koji obuhvata mešanje FSH ili Varijante FSH, LH ili Varijantu FSH, ili mešavinu FSH LH i Pluronic F68 kao I dodatne ekscipijense kao što je antioksidans i/ili pufer i podvrgavanje ove mešavine liofilizaciji. Mešanje ovih komponenti i njihova liofilizacija obavljaju se korišćenjem konvencionalnih procedura. Da se pripremi odgovarajuća formulacija, na primer, izmerena količina FSH ili Varijante FSH, LH ili Varijante LH ili mešavine FSH i LH kombinuje se sa Pluronic F68 i dobijena mešavina se n'ofilizuje I onda raspoređuje u bočice, ampule ili punjenja. Varijacije ovog procesa poznate su stručnjacima za ovu oblast. Na primer, redosled kojim se dodaju komponente, da ii se koriste odatni aditivi, temperatura i pH na kojima se priprema ova formulacija, sve predstavljaju faktore koji se moraju optimalizovati za datu koncentraciju i označeni načlin davanja.
Formulacije ovog pronalaska mogu se davati I korišćenjem poznatih naprava. U primere koji obuhvataju ove ssiteme sa pojedinačnom bočicom spadaju injektori tipa olovke za davanje rastvora kao što su EasyJect®, Gonal-F® Pen, Humaject®, NovoPen®, B-D®Pen, AutoPen®, i OptiPen®.
Proizvodi koji su obuhvaćeni ovim zahtevima uključuju i materijal za pakovanje. Taj materijal za pakovanje pruža, uz informacije koje iziskuju regulatorne vlasti I agencije, uslove pod kojima se proizvod može koristiti. Taj materijal za pakovanje ovog pronalaska daje I uputstva za pacijenta da rekonstituiše FSH ili Varijantu FSH u vodenom razblaživaču da se formira rastvor i da se koristi taj rastvor tokom perioda od dvadeset četiri časa ili dužem za dve bočice, vlažnog/suvog proizvoda. Za pojedinačne bočice, proizvod u vidu rastvora, etiketa će govoriti da taj rastvor može da se čuva posle prve upotrebe tokom perioda od dvadeset četiri časa ili duže, po mogućstvu do 12 ili 14 dana. Proizvodi obuhvaćeni ovim zahtevima pogodni su za upotrebu u humanoj farmaciji.
Stabilne konzervisane formulacije mogu se pripremati za pacijente kao bistri rastvori. Takav rastvor može biti za pojedinačnu upotrebu ili se može koristiti više puta i može biti dovoljan za jedan ciklus ili više ciklusa terapije pacijenta I na taj način obezbediti pogodniji terapijski ržim od onih koji trenutno postoje.
FSH ili Varijanta FSH, LH, ili mešavine FSH i LH bilo kao stabilne ili konzerivsane formulacije ili rastvori koji su ovde opisani, mogu se davati pacijentu u skladu sa ovim pronalaskom koristeći široki spektar metoda dabanja uključujući SC ili IM injekcije; transdermalni, pulmonami, transmukozni, implante, osmotsku pumpu, punjenje, micro pumpu, oralni, ili drugi koje označava stručnjak za ovu oblast, kao što je dobro poznato u stanju tehnike.
Sledeći primeri su dati samo da se ilustruje priprema ovih formulacija i sastava ovog pronalaska. Obim ovog pronalaska neće se tumačiti tako da obuhvata samo ove primere.
Primer 1
Komparativne formulacije Materijali
Oprema
Sledeće ispitivanje proceniivalo je sledeće parametre za veliki broj formulacija:
• Kompatibilnost surfaktanta i bakteriostatskog agensa
• Oksidaciju alfα-podjedinica
Ove formulacije su bile formulacije sa više doza i sadržale su bilo TVVEEN 20 ili Pluronic F68 kao i bakteriostatski agens. Procenjivana se sledeća tri bakteriostatska agensa:
• Benzil alkohol 0. 9%
• m-Kresol 0. 3%
• Fenol 0. 5%
TVVEEN 20 i Pluronic F68 su korišćeni u sledećim rasponima koncentacije:
• TVVEEN 20: raspon od 10 do 100 µg/g
• Pluronic F68: raspon od 10 do 100 µg/g
Pripremljeni rastvori navedeni su na Tabeli 1.
FSH je ddoavan u ove formulacije na osnovu svoje biopotencije umesto proteinskog sadržaja.
Iz vizuelne inspekcije ovih formulacija, utvrđeno je da TWEEN 20 ne može da se koristi sa m-kresolom i fenolom jer FSH formulacije koje sadrže TWEEN 20 i m-kresol ili TWEEN 20 i fenol se pojavljuju kao bele neprozirne suspenzije. Nasuprot tome, FSH formulacije koje sadrže Pluronic F68 nisu manifestovale ovaj problem sa m-kresolom i fenolom. Upotreba Pluronic F68 omogućava korišćenje fenola i m-kresola.
Kombinacija FSH i Pluronic F68 sa antioksidantima
Sledeći antioksidansi procenjivani su da se utvrdi njihova sposobnost da inhibiraju oksidaciju α-podjedinica u prisustvu Pluronic F68:
• Metionin: raspon od 10 do 100 µg/g
• Askorbinska kiselina raspon od 10 do 100 µg/g
Saharoza i Manitol su korišćeni kao agensi za tonicitet, a TVVEEN 20 ili Pluronic su dodavani u koncentraciji od 100 µg/g.
Pripremljene formulacije navedene su na Tabeli 2.
FSH je dodavan u formulacije na bazi svoje biopotencije umesto sadržaja proteina.
20 g svake formulacije pripremljeno je u Falcon polipropilenskim epruvetama i filtrirano kroz 3cm 0. 22 µm Millex-GV Špricom vođenu filtersku jedinicu Durapore, a onda su analizirane vrednosti na t=0. Ovi rastvori su onda čuvani na 40°C i testirani u skladu sa sledežom shemom:
(X): Obavljeni test
HPLC Reverzne faze otkriva da u formulacijama sa sadržajem FSH, Pluronic F68, m-kresoia i metionina (od 10 i 100 µg/mg), oksidacija α-podjedinica FSH kada se ta formulacija čuva na 40°C, je u mnogome smanjena, u poređenju sa formulacijom koja ne sadrži metionin, kao što se može videti na Slici 1. Na osnovu prošeka ova dva eksperimenta, u toj formulaciji koja ne sadrži metionin, procenat oksidizovane α-podjedinice je 2. 3 u vremenu T=0, 4. 0 kaa je T= 1 nedelja, i 7. 1 kada je T= 2 nedelja. U formulaciji koja sadrži 10 µg/mg metionina, procenat oksidizovane α-podjedinice je 2. 0 kada je T=0, 3. 2 kada je T= 1 nedelja, i 3. 8 kada je T= 2 nedelja. U formulaciji koja sadrži 100 µg/ml metionina, procenat oksidizovane α-podjedinice je 1. 8 atT=0, 1. 7 kada je T= 1 nedelja, i 1. 3 kada je T= 2 nedelja.
Primer 2
Tečna jednodozna formulacija rekombinantnof FSH za supkutane ili intramuskularne injekcije
Na osnovu rezultata Primera 1, pripremljena je sledeća formulacija.
Komponente 1 do 7 navedene na Tabeli 3 pripremljene su kao volumetrijski rastvori u WFI. ALikvoti svakog od rastvora dopdavani su u posudu za mešanje da se dobije "osnovni rastvor”. Ovaj osnovni rastvor raspoređen je u bočice tako da se sadrži 10. 9 mikrograma (150 IU) ili 5. 45 mikrograma (75 IU) FSH.
Sa rekombinantnim FSH, bioaktivnosti i specifične aktivnosti su konzistentne, čime se omogućava da se FSH puni po masi, umesto bioesejem.
Ove bočice were su punjene I zaptivane u sterilnim uslovima Takva formulacija ima rok trajanja do dve godine u uslovima sobne temperatures.
Primer 3
Tečne multi-dozne formulacije rekombinantnog FSH za supkutane ili intramuskularne injekcije
Na osnovu rezultata Primera 1, pripremljena je sledeća multi-dozna formulacija
Komponente 1 do 7 navedene na Tabeli 4 pripremljene su kao volumetrijski rastvori u WFI. Alikvoti svakog od rastvora dodati su u posudu za mešanje da se dobije “osnovni rastvor" Ovaj osnovni rastvor raspodeljen je u bočice tako da u svakoj ima po 22. 2 mikrograma (305 IU), 33. 3 mikrograma (458 IU) i 66. 7 mikrograma (916 IU) FSH. Dobijene formulacije daju ukupno 300, 450 i 900 IU FSH.
Ova punjenja su punjena I zaptivana u sterilnim uslovima. Ovakva multi-dozna formulacija može se čuvati na tačno ili oko 2-8°C, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 4-5°C, sve do prve upotrebe maksimalno do dve godine. Posle prve upotrebe,
punjenje treba čuvati na tačno ili oko 2’8°C, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 4-5°C, tokom multi-doznog perioda, koji može biti 24 časova, 2 dana, ili do 12 ili 14 dana.
Primer 4
Tečna formulacija rekombinantnog LH za pojedinačnu dozu za supkutane ili intramuskulame injekcije
Pripremljena je sledeća formulacija.
Komponente 1 do 7 navedene na Tabeli 5 pripremljene su kao volumetrijski rastvori u WFI. Alikvoti svakog od rastvora dodavam su u posudu za mešanje da se dobije “osnovni rastvor’ Ovaj osnovni rastvor raspoređen je u bočice tako da u svakoj ima po 3 mikrograma (75 IU) LH. Tako dobijena formulacija daje pojedinačnu dozu od 75 IU LH.
Sa rekombinantnim LH, bioaktivnosti i specifične aktivnosti su konzistentne I dozboljava se da se LH puni po masi, a ne po bioeseju.
Ove bočice su punjene I zaptivane u sterilnim uslovima. Ovakva formulacija ima rok trajanja od najviše dve godine
Primer 5
Tečne multi-dozne formulacije rekombinantnih FSH i LH (2: 1) za supkutane ili intramuskularne injekcije
Sledeće multi-dozne formulacije FSH i LH pripremljene su, gde je odnos FSH: LH bio 2: 1.
Komponente 1 do 8 navedene na Tabeli 6 pripremljene su kao volumetrijski rastvori u WFi Alikvoti svakog od rastvora dodavani su u posudu za mešanje i mešani da se dobije “osnovni rastvor" Vrednost pH osnovnog rastvora podešena je na 8. 0, ako je neophodno, dodavanjem NaOH ili HCI. Ovaj osnovni rastvor je presipan u punjenja tako da sadrži 18. 3 mikrograma LH (457 IU) sa 66. 7 mikrograma FSH (916 IU), namenjeno za 6 doza od 150 IU FSH u svakoj; 9. 2 mikrograma LH (230 IU) sa 33. 3 mikrograma FSH (458 IU), namenjeno za 3 doze od 150 IU FSH u svakoj; i 6. 1 mikrograma LH (152. 5 IU) sa 22. 23 mikrograma FSH (305 IU), namenjeno za 2 doze od 150 IU FSH u svakoj.
Ova punjenja su napunjena I zaptivena u sterilnim uslovima. Takva multi-dozna formulacija može se čuvati na tačno ili oko 2-8°C, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 4-5°C sve do prve upotrebe najduže do dve godine. Posle prve upotrebe, punjenje treba čuvati na tačno ili oko 2-8°C, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 4-5°C, tokom multi-dozno perioda, koji može biti 24 časova, 2 dana, ili maksimalno do 12 ili 14 dana.
Tabela 6. Komponente FSH i LH (2: 1) multi-dozne tečne formulacije
Primer 6
Tečne multi-dozne formulacije rekombinantnih FSH i LH (1: 1) za supkutane ili intramuskularne injekcije
Sledeće multi-dozne formulacije of FSH i LH pripremljene su, gde je odnos FSH: LH bio 1: 1
Komponente 1 do 8 navedene na Tabeli 7 pripremljene su kao volumetrijski rastvori u WFI. Alikvoti svakog od rastvora dodavani su u posudu za mešanje i mešani da se dobije “osnovni rastvor". Vrednost pH osnovnog rastvora podešena je na 8. 0, ako je neophodno, dodavanjem NaOH ili HCI. Taj osnovni rastvor prsipan je u punjenja tako da sadrži 36. 6 mikrograma LH (914 IU) sa 66. 7 mikrograma FSH (916 IU), što je namenjeno za 6 doza po 150 IU FSH u svakoj: 18. 4 mikrograma LH (460 IU) sa 33. 3 mikrograma FSH (458 IU), namenjeno za 3 doze po 150 IU FSH u svakoj: i 12. 2 mikrograma LH (305 IU) sa 22. 23 mikrograma FSH (305 IU), namenjeno za 2 doze po 150 IU FSH u svakoj.
Ova punjenja su punjena i zaptivana u sterilnim uslovima. Takva multi-dozna formulacija može se čuvati na tačno ili oko 2-6°C, još bolje po mogućstvu na tačno ili oko 4-5°C sve do prve upotrebe najduže do dve godine. Posle prve upotrebe, to punjenje treba čuvati na tačno ili oko 2-8°C, još bolje po mogućstvu tačno ili oko 2-8°C, a najbolje po mogućstvu tačno ili oko 4-5°C, tokom multi-doznog perioda, koji može biti 24 časa, 2 dana, ili do 12 ili 14 dana.
Primer 7
Eksperimentalna stabilnost za tečne multi-dozne formulacije FSH mešano sa LH
7. 1. Analiza HPLC reverzne faze da se utvrdi sadržaj proteina
Formulacija iz Primera 5 (6 doza) procenjivana je na sadržaj proteina kako FSH, tako i LH, korišćenjem metode HPLC reverzne faze.
Proteinski sadržaj (FSH i LH) meren je u nultoj vremenskoj tačci, i posle 1, 2, 3 i 6 meseci čuvanja ove formulacije na 4°C. Rezultati su navedem na Tabeli 8 kao mikrogrami FSH ili LH na gram rastvarača.
7. 2. Esej oksidizovanih alfα-podjedinica
Procenat oksidizovanih alfα-podjedinica u formulaciji Primera 5 meren je korišćenjem metode HPLC reverzne faze (RP-HPLC).
Procenat oksidizovanih alfα-podjedinica meren je u nultoj vremenskoj tačci, i posle 1 2, 3 i 6 meseci čuvanja ove formulacije na 4°C. Rezultati su navedeni na Tabeli 8.
7. 3. In vivo esej FSH
Formulacija Primera 5 (6 doza) testirana je na FSH aktivnosti korišćenjem Steelman-Pohley bioeseja povećanja težine ovarijuma u nultoj vremenskoj tačci, i posle 1, 2, 3 i 6 meseci čuvanja ove formulacije na 4°C. Rezultati su navedeni na Tabeli 8 I izraženi u internatcaionalnim jedinicama (IU) na gram rastvarača.
7. 4. In vivo esej LH
Formulacija Primera 5 (6 doza) testirana je na LH aktivnosti korišćenjem bioeseja povećanja težine seminalnih vezikula pacova u nultoj vremenskoj tačci, i posle 1, 2, 3 i 6 meseci čuvanja ove formulacije na 4°C. Rezultati su navedeni na Tabeli 8 I izraženi u internatcaionalnim jedinicama (IU) na gram rastvara.
7. 5. Procena slobodnih podjedinica {rFSH + rLH)
Za formulaciju Primera 5 procenat slobodnih podjedinica procenjivan je korišćenjem SDS-PAGE
Merenja su obavljana u nultoj vremenskoj tačci, i posie 1, 2, 3 i 6 meseci čuvanja na 4°C. Rezultati su izraženi kao procenat ukupnog proteina (rFSH + rLH), i navedeni su na Tabeli 8.
7. 5. Procena agregata
Za formulaciju Primera 5, procenat agregata procenjivan je pomoću SDS-PAGE kako je gore opisano za procenu slobodnih podjedinica u 7. 5., osim što je veća molekulska težina agregata određivana kao procenat ukupnih proteina (rFSH + rLH). Merenja su obavljana u nultoj vremenskoj tačci, i posle 1, 2, 3 i 6 meseci čuvanja na 4°C. Rezultati su navedeni su na Tabeli 8.
7. 6. Vidljive čestice
Formulacija Primera 5 procenjivana je vizuelno na čestice u nultoj vremenskoj tačci, i posle 3 i 6 meseci čuvanja na 4°C. Rezultati su navedeni su na Tabeli 8.
7. 7. pH
Vrednost pH formulacije Primera 5 merena je u nultoj vremenskoj tačci, i posle 1, 2, 3 i 6 meseci čuvanja na 4°C. Rezultati su navedeni su na Tabeli 8.
FSH i LH suvo zamrznuta multidozna formulacija
Pripremljene su dve suvo zamrznute formulacije A i B sledećeg sastava:
Formulacija A
Formulacija B
Proizvodni proces sastoji se od direktnog mešanja supstance leka sa sastojcima,
filtracije dobijenog rastvora i liofilizacije filtrata.
Ovde je dat opis svake faze ovog procesa:
- U izmerenu posudu dodati WFI, di-natrijum hidrogen fosfat dihidrat, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, Saharoza, Pluronic F68 5% i L-metionin i mešati 10 minuta dok se potpuno ne rastvori.
- proveriti pH i eventualno korigovati do pH 7. 00 ± 0. 2 sa NaOH 10% ili razblaženim H3PO4
- dodati FSH i LH u gore pripremljenu mešavinu i blago mešati dobijeni rastvor 10 minuta.
- ponovo proveriti pH i eventualno podesiti do 7. 0 ± 0. 1 s 10% NaOH ili razblaženim H3P04.
- filtrirati ovaj rastvor sa 0. 22 µm Durapore membranom i filtracijskim koeficijentom ne manjim od 15g/cm2, pod protokom azotnog gasa ii pritiskom ne preko 1. 5 atm.
- rastvor prikupiti u prethodno sterilizovanu bočicu
- sipati pripremljeni rastvor u staklenu posudu, staviti zatvarač i staviti napunjene bočice na podmetač od nerđajućeg čelika.
- ove podmetače staviti u aparat za sušenje zamrzavanjem i liofilizovati proizvod koristeći sledeće cikluse za sušenje zamrzavanjnr
• Ekvilibrisati na +4°C oko 20 mins.
• temperaturu polica dovesti na -25°C i održavati 2 časa.
• temperaturu polica dovesti na -15°C i održavati 1 čas.
• temperaturu polica dovesti na -45°C i održavati 3 časa.
a dovesti temperaturu kondenzatora na -65°C.
• u komori aktivirati vakuum
• Kada vacuum dostigne vrednot od 7x10-2 mBar podići temperature polica do -10°C i održavati 14 časova.
• Podići temperaturu polica do +35⁰C za 8 časova i održavati do kraja ciklusa (14 časova).
• Deaktivirajte vacuum i pustite da suvi azot uđe u komoru.
• Zatvaranje obavitepomoću automatskog sistema u aparatu za sušenje zamrzavanjem.
• Zaptivanje zatvorenih bočica obavite odgovarajućim zatvaračima.
Formulacije A i B su čivane na 25 ± 2°C, i testirane na stabilnost i biološku aktivnost kao što je dole navedeno. Pre analize ovih sastava, oni se rkonstituišu korišćenjem vode za injekcije koja uključuje 0. 3% m-Kresola kao bakteriostatski agens.
Vrednosti stabilnosti i biološke aktivnosti određene su na sledeći način:
• ln vivo esej FSH: Ova formulacija je testirana na FSH aktivnosti korišćenjem Steelman-Pohley bioeseja povećanja težine ovarijuma
• ln vivo esej LH: Ova formulacija je testirana na LH aktivnosti korišćenjem bioeseja povećanja težine semenih kesica pacova
• Esej oksidizovanih alfα-podjedinica: Procenat of oksidizovanih alfα-podjedinica meren je metodom HPLC reverzne faze (RP-HPLC).
• Procena slobodnih podjedinica (rFSH + rLH): Procenat slobodnih podjedinica procenjivan je pomoću SDS-PAGE
• Procena agregata Procenat agregata procenjivan je pomoću SDS-PAGE kako je opisano gore za procenu slobodnih podjedinica.
Ovi biološki testovi obavljeni su u skladu sa propisima Evropske farmakopeje. Ovi su testovi posebno opisani u monografiji "Menotropin".
Tabela 9 rezimira rezultate analitičkih testova vezanih za stabilnost i biološku aktivnost formulacije A. Ove vrednosti suodređivane u 4 kontrolne tačke: nultoj vremenskoj tačci, posle 1 mesec, 3 meseca i 6 meseci čuvanja na temperaturi od 25 ±2°C.
TABELA 9
Tabela 10 rezimira rezultate analitičkih testova koji se odnose na stabilnost i biološku aktivnost formulacije B. Ove vrednosti suodređivane u 4 kontrolne tačke nultoj vremenskoj tačci, posle 3 meseca, 6 meseci i 9 meseci čuvanja na temperaturi od 25 ±2°C.
TABELA 10
Iz TABELA 9 i 10 može se zaključiti da je biološka aktivnost formulacija A i B dobro očuvana posle 9 meseci čuvanja. Ove formulacije imaju visoku stabilnost.
Ova visoka stabilnost nije pod uticajem visoke količine rekombinantnih FSH i rekombinantnih LH.
Sekvence:
SEQ ID NO. 1: humani glikoprotein cx-podjedinica;
SEQ ID NO. 2: hFSH β-podjedinica SEQ ID NO. 3: hFSH β-podjedinica varijanta 1 SEQ ID NO. 4: hFSH β-podjedinica varijanta 2 SEQ ID NO. 5: hFSH β-podjedinica varijanta 3
SEQ ID NO. 6: hLH β-podjedinica
Claims (45)
1. Tečni farmaceutski sastav koji obuhvata hormon za stimulaciju folikula (FSH) ili njegove varijante, kao i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
2. Tečni farmaceutski sastav koji obuhvata hormon za stimulaciju folikula (FSH) ili varijantu i luteinizirajući hormon (LH) ili njegove varijante, kao i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
3. Tečni farmaceutski sastav koji obuhvata luteinizirajući hormon (LH) ili njegove varijante, kao i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
4. Tečni farmaceutski sastav u skladu sa svim prethodnim zahtevima, naglašeno time da hormon za stimulaciju folikula (FSH) bude prisutan pri koncentraciji od ili oko 150 IU/ml do tačno ili oko 1’200 IU/ml.
5. Tečni farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 4, naglašeno time da hormon za stimulaciju folikula (FSH) bude prisutan pri koncentraciji od ili oko 300 IU/ml do tačno ili oko 900 IU/ml.
6. Tečni farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 5, naglašeno time da hormon za stimulaciju folikula (FSH) bude prisutan pri koncentraciji od ili oko 600 IU/ml.
7. Tečni farmaceutski sastav u skladu sa zahtevima 2 ili 3, naglašeno time da luteinizirajući hormon (LH) bude prisutan pri koncentraciji od ili oko 150 IU/ml do tačno ili oko T200 IU/ml.
8. Tečni farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 7, naglašeno time da luteinizirajući hormon (LH) buae prisutan pri koncentraciji od ili oko 300 IU/ml do tačno ili oko 750 IU/ml.
9. Suvo zamrznuta formulacija koja obuhvata hormon za stimulaciju folikula (FSH) ili njegove varijante, kao i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
10. Suvo zamrznuta formulacija koja obuhvata luteinizirajući hormon (LH) ili njegove varijante, kao i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
11. Suvo zamrznuta formulacija koja obuhvata hormon za stimulaciju folikula (FSH) ili njegove varijante kao i luteinizirajući hormon (LH) ili njegove varijante, kao i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68.
12. Suvo zamrznuta formulacija u skladu sa zahtevima 9 to 11, naglašeno time da hormon za stimulaciju folikula (FSH) bude prisutan pri koncentraciji od (tež. /tež. ) od ili oko 0. 1 do 10 µg/mg ukupne formulacije.
13. Suvo zamrznuta formulacija u skladu sa zahtevom 12, naglašeno time da hormon za stimulaciju folikula (FSH) bude prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 3 do 5 µg/mg ukupne formulacije.
14. Suvo zamrznuta formulacija u skladu sa zahtevom 13, naglašeno time da hormon za stimulaciju folikula (FSH) bude prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 37 do 2 µg/mg ukupne formulacije.
15. Suvo zamrznuta formulacija u skladu sa zahtevima 9 do 11, naglašeno time da luteinizirajući hormon (LH) bude prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 1 do 3 µg/mg ukupne formulacije.
16. Suvo zamrznuta formulacija u skladu sa zahtevom 15, naglašeno time da luteinizirajući hormon (LH) bude prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 1 do 1 µg/mg ukupne formulacije.
17. Suvo zamrznuta formulacija u skladu sa zahtevom 16, naglašeno time da luteinizirajući hormon (LH) bude prisutan pri koncentraciji od ili oko 0. 1 do 0. 6 µg/mg ukupne formulacije.
18. Farmaceutski sastav u skladu sa svim zahtevima od 1 do 17, naglašeno time da je surfaktant Pluronic F68.
19. Farmaceutski sastav u skladu sa svim prethodnim zahtevima, naglašeno time da hormon za stimulaciju folikula bude human hormon za stimulaciju folikula i/ili luteinizirajući hormon (LH) bude humani luteinizirajući hormon (LH).
20. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 19, naglašeno time da hormon za stimulaciju folikula bude urinarni humani hormon za stimulaciju folikula i/ili luteinizirajući hormon (LH) bude urinarni humani luteinizirajući hormon (LH).
21. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 19, naglašeno time da hormon za stimulaciju folikula bude rekombinantni humani hormon za stimulaciju folikula i/ili luteinizirajući hormon (LH) bude rekombinantni humani luteinizirajući hormon (LH).
22. Farmaceutski sastav u skladu sa svim prethodnim zahtevima, naglašeno time da odnos FSH prema LH bude u rasponu od ili oko 6: 1 do tačno ili oko 1: 6.
23. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 22, naglašeno time da odnos FSH prema LH bude u rasponu od ili oko 4: 1 do tačno ili oko 1: 2.
24. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 23, naglašeno time da odnos FSH prema LH bude u rasponu od ili oko 3: 1 do tačno ili oko 1: 1.
25. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 24, naglašeno time da odnos FSH prema LH bude u rasponu od ili oko 2: 1 i 1: 1.
26. Farmaceutski sastav u skladu sa svim prethodnim zahtevima, koji još obuhvata bakteriostatski agens odabran iz fenola i m-kresola.
27. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 26, naglašeno time da taj bakteriostatski agens bude m-kresol.
28. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 27, koji obuhvata m-kresol pri koncentraciji od tačno ili oko 0. 3% (masa/masa rastvarača).
29. Farmaceutski sastav u skladu sa svim prethodnim zahtevima, koji dodatno obuhvata saharozu
30. Farmaceutski sastav u skladu sa svim prethodnim zahtevima, koji dodatno obuhvata metionin.
31. Farmaceutski sastav u skladu sa svim prethodnim zahtevima, koji dodatno obuhvata fosfatni pufer vrednosti pH od ili oko 6. 0 do tačno ili oko 8. 0.
32. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 31, koji dodatno obuhvata a fosfatni pufer vrednosti pH od ili oko 7. 0.
33. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 32, koji obuhvata sledečesastojke: rFSFi, Pluronic F68, saharoza, metionin, m-kresol, i vodeni fosfatni pufer na pH od ili oko 7. 0.
34. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 33, naglašeno time da rFSFI bude prisutan pri koncentraciji od tačno ili oko 600 IU/ml, da Pluronic F68 bude prisutan pri koncentraciji od tačno ili oko 0. 1 mg/ml. da saharoza bude prisutna pri koncentraciji od tačno ili oko 60 mg/ml, da metionin bude prisutan pri koncentraciji od tačno ili oko 0. 1 mg/ml, da m-kresol bude prisutan pri koncentraciji od tačno ili oko 3 mg/ml, i da fosfatni pufer bude tačno ili oko 10 mM u fosfatu.
35. Suvo zamrznuta formulacija u skladu sa zahtevom 11, koja obuhvata 32. 75 pg rekombinantnog FSH, 9. 0 pg rekombinantnog LH, 15. 0 mg saharoze, 0. 052 mg NaH2PQ4 Ft20, 0. 825 mg IMa2HPQ4 2H20, 0. 05 mg Pluronic F68 i 0. 05 mg L-metionina.
36. Suvo zamrznuta formulacija u skladu sa zahtevom 11, koja obuhvata 65. 5 µg rekombinantnog FSFI, 18. 0 µg rekombinantnog LH, 30. 0 mg saharoze, 0. 104 mg NaH2PO4 H2O, 1. 65 mg Na2HP04 2H2O, 0. 10 mg Pluronic F68 i 0. 10 mg L-metionina.
37. Metoda za proizvodnju farmaceutskog sastava koji obuhvata fazu pravljenja rastvora FSH, i surfaktant odabran iz Pluronic® F77 Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i tečni razblaživač.
38. Metoda u skladu sa zahtevom 37, naglašeno time da surfaktant bude Pluronic F68.
39. Metoda u skladu sa zahtevom 37 ili 38, koja obuhvata dodatni korak dodavanja bakteriostatskog agensa odabranog iz fenola i m-kresola.
40. Metoda za proizvodnju pakovanja farmaceutskog sastava koja obuhvata stavljanje rastvora koji obuhvata FSH, i surfaktanta koji je odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, u bočicu, ampulu ili punjenje.
41. Metoda u skladu sa zahtevom 40, naglašeno time da ovaj surfaktant bude Pluronic F68.
42. Proizvodni artikal koji obuhvata prv posudu ispunjenu suvo zamrznutom formulacijom u skladu sa svim zahtevima od 9 do 11 i drugu posudu koja obuhvata rastvarač za rekonstituisanje.
43. Proizvodni artikal u skladu sa zahtevom 42, gde ta druga posuda obuhvata i vodeni razblaživač koji sadrži m-kresol.
44. Metoda za proizvodnju suvo zamrznute formulacije u skladu sa zahtevima 9 do 11, koja obuhvata korak za pravljenje mešavine FSH sa ili bez LH, ili LH sam, LH kao i surfaktant odabran iz Pluronic® F77, Pluronic F87, Pluronic F88 i Pluronic F68, i podvrgavanje ove mešavine liofilizaciji.
45. Metoda u skladu sa zahtevom 44, naglašeno time da ovaj surfaktant bude Pluronic F68.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03100882 | 2003-04-02 | ||
| EP03101543 | 2003-05-27 | ||
| EP03101828 | 2003-06-20 | ||
| PCT/EP2004/050432 WO2004087213A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-04-02 | Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant |
| YUP-2005/0737A RS20050737A (sr) | 2003-04-02 | 2004-04-02 | Tečne farmaceutske formulacije fsh i lh zajedno sa nejonski surfaktantom |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP31708A MEP31708A (en) | 2010-10-10 |
| ME00217B true ME00217B (me) | 2011-02-10 |
Family
ID=33135521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-317A ME00217B (me) | 2003-04-02 | 2004-04-02 | TEČNE FARMACEUTSKE FORMULACIJE FSH i LH ZAJEDNO SA NEJONSKIM SURFAKTANTOM |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7741268B2 (me) |
| EP (1) | EP1610822B2 (me) |
| JP (1) | JP4699991B2 (me) |
| KR (1) | KR101105486B1 (me) |
| AR (1) | AR043972A1 (me) |
| AT (1) | ATE492292T2 (me) |
| AU (1) | AU2004226666B9 (me) |
| BR (1) | BRPI0409532B8 (me) |
| CA (1) | CA2518903C (me) |
| CY (1) | CY1111291T1 (me) |
| DE (1) | DE602004030673D1 (me) |
| DK (1) | DK1610822T4 (me) |
| EA (1) | EA012565B1 (me) |
| HR (1) | HRP20100727T4 (me) |
| IL (1) | IL171151A (me) |
| ME (1) | ME00217B (me) |
| MX (1) | MXPA05010635A (me) |
| NO (1) | NO330214B1 (me) |
| NZ (1) | NZ542247A (me) |
| PL (1) | PL1610822T5 (me) |
| PT (1) | PT1610822E (me) |
| RS (2) | RS57872B1 (me) |
| SI (1) | SI1610822T2 (me) |
| WO (1) | WO2004087213A1 (me) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY139088A (en) * | 2005-02-21 | 2009-08-28 | Lg Life Sciences Ltd | Sustained release composition of protein drug |
| TWI369401B (en) * | 2005-07-05 | 2012-08-01 | Ares Trading Sa | Serum-free culture medium for the production of recombinant gonadotropins |
| AU2006290662B2 (en) | 2005-09-14 | 2010-12-23 | Ares Trading S.A. | Method for the quantitative determination of poloxamers |
| KR101105871B1 (ko) * | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
| MY153976A (en) * | 2007-11-01 | 2015-04-30 | Merck Serono Sa | Lh liquid formulations |
| DE202009009905U1 (de) * | 2008-02-08 | 2009-10-29 | Biogenerix Ag | Flüssig-Formulierung von FSH |
| CN101269215B (zh) * | 2008-05-15 | 2011-03-23 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种糖蛋白激素组合物 |
| CN102309747B (zh) * | 2008-09-17 | 2013-04-17 | 上海天伟生物制药有限公司 | 高纯度绝经期促性腺素冻干针剂 |
| KR101668502B1 (ko) * | 2008-11-04 | 2016-10-21 | 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 난포자극호르몬 함유 수성 조성물 |
| MX2011010480A (es) | 2009-04-01 | 2012-09-07 | Biogenerix Ag | Metodo para purificar una fsh recombinante. |
| EP2325194A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-25 | Glycotope GmbH | Process for the purification of glycoproteins |
| WO2011076117A1 (zh) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 上海天伟生物制药有限公司 | 绝经期促性腺素组合物 |
| WO2012127500A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-27 | Sanzyme Limited | Composition for spermatogenesis |
| EP2968391A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| SG11201603142YA (en) * | 2013-11-12 | 2016-05-30 | Cadila Healthcare Ltd | Formulation for gonadotropins |
| WO2015177751A1 (en) * | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Instituto Massone S.A. | A process for obtaining hmg-up (human menopausal gonadotropin with ultra-purity grade) and a composition free of contaminants |
| US11376220B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-07-05 | Therio, LLC | Single-injection methods and formulations to induce and control multiple ovarian follicles in bovine, caprine, ovine, camelid and other female animals |
| TW202348250A (zh) * | 2017-07-24 | 2023-12-16 | 美商再生元醫藥公司 | 穩定化之抗體組合物及其製法 |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB839300A (en) | 1957-09-05 | 1960-06-29 | Organon Labor Ltd | Adrenocorticotropic hormone preparations and process for making same |
| GB1065127A (en) * | 1963-03-11 | 1967-04-12 | Serono Ist Farm | Pituitary gonadotropic hormone preparation and method for its production |
| DE3262575D1 (en) | 1981-12-23 | 1985-04-18 | Schering Corp | Stabilised interferon formulations and their preparation |
| US4659696A (en) | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| JPS5921613A (ja) | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 直腸投与製剤 |
| US4746508A (en) | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US5639639A (en) | 1983-11-02 | 1997-06-17 | Genzyme Corporation | Recombinant heterodimeric human fertility hormones, and methods, cells, vectors and DNA for the production thereof |
| US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| US4589402A (en) | 1984-07-26 | 1986-05-20 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization |
| US4962091A (en) | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| US4780451B1 (en) | 1987-01-23 | 1995-04-04 | Asua International Inc | Composition and method for producing superovulation in cattle |
| US5162306A (en) | 1987-01-23 | 1992-11-10 | Donaldson Lloyd E | Composition and method for producing superovulation in mammals |
| IT1206302B (it) | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
| ZA888577B (en) * | 1987-11-27 | 1989-08-30 | Akzo Nv | Stabilization of antibodies |
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| US5087615A (en) | 1989-03-17 | 1992-02-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Novel method of ovulation induction in humans |
| US5733572A (en) | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
| US5384132A (en) | 1990-03-20 | 1995-01-24 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5270057A (en) | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5374620A (en) | 1990-06-07 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Growth-promoting composition and its use |
| DE4117078A1 (de) | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung therapeutisch anwendbarer aerosole |
| EP0673383B1 (en) | 1991-06-18 | 2000-05-31 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Analogs of glycoprotein hormones having altered receptor binding specificity and activity and methods for preparing and using same |
| US5508261A (en) | 1991-06-18 | 1996-04-16 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Analogs of glycoprotein hormones having altered receptor binding specificity and activity and methods for preparing and using same |
| IT1250075B (it) | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
| US5356876A (en) * | 1992-01-13 | 1994-10-18 | Trinity University | Methods of terminating pregnancy |
| GB9211268D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| IL106524A (en) | 1992-07-31 | 2000-08-31 | Genentech Inc | Human growth hormone aqueous formulation |
| US5661125A (en) | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
| US5488034A (en) * | 1993-02-02 | 1996-01-30 | Xoma Corporation | Pharmaceutical composition comprising BPI proteins |
| US6238890B1 (en) | 1994-02-18 | 2001-05-29 | Washington University | Single chain forms of the glycoprotein hormone quartet |
| US5594091A (en) | 1994-02-21 | 1997-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Matrix for sustained-release preparation |
| US5580856A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
| JPH10512549A (ja) | 1994-12-22 | 1998-12-02 | オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 可溶性の２−クロロ−２’−デオキシアデノシン配合物 |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| JP4979843B2 (ja) * | 1995-03-10 | 2012-07-18 | ロッシュ ディアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 微粒子の形のポリペプチド含有投薬形 |
| TW426523B (en) | 1995-04-06 | 2001-03-21 | Hoffmann La Roche | Interferon solution |
| FR2733914B1 (fr) * | 1995-05-11 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation |
| SI1516628T1 (sl) | 1995-07-27 | 2013-10-30 | Genentech, Inc. | Stabilna izotonična liofilizirana proteinska formulacija |
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| PT862452E (pt) | 1995-11-07 | 2004-04-30 | Genentech Inc | Formulacao de estabilizacao para o ngf |
| US5945187A (en) | 1996-12-23 | 1999-08-31 | Novo Nordisk A/S | Medicament container of polymer of linear olefin for storing a liquid medicament |
| US6136784A (en) | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
| EP1015493A1 (en) | 1997-01-10 | 2000-07-05 | EPIcyte Pharmaceutical, Inc. | Novel epithelial tissue targeting agent |
| TW518235B (en) | 1997-01-15 | 2003-01-21 | Akzo Nobel Nv | A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage |
| US20010007673A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-07-12 | Merrill Seymour Goldenberg | Sustained-release delayed gels |
| US6113947A (en) * | 1997-06-13 | 2000-09-05 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
| US6287587B2 (en) | 1997-07-15 | 2001-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing sustained-release preparation by in-water drying |
| EP0996429B1 (en) | 1997-10-27 | 2003-02-05 | MERCK PATENT GmbH | Solid state solutions and dispersions of poorly water soluble drugs |
| MY120063A (en) | 1997-12-09 | 2005-08-30 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions |
| US6541606B2 (en) | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
| JP4719357B2 (ja) * | 1998-07-23 | 2011-07-06 | アレス トレイディング ソシエテ アノニム | Ｆｓｈ及びｆｓｈ変異体の製剤、製品及び方法 |
| US20020165146A1 (en) * | 1998-07-23 | 2002-11-07 | Hoffman James Arthur | FSH article of manufacture |
| FR2782455B3 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-09-15 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine |
| EP1113799A4 (en) | 1998-09-17 | 2004-06-09 | Lilly Co Eli | PROTEIN-BASED PREPARATION |
| PL353065A1 (en) | 1999-06-30 | 2003-10-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel polypeptide and dna thereof |
| US6573237B2 (en) | 2001-03-16 | 2003-06-03 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
| CA2474698C (en) | 2002-02-08 | 2009-07-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Polymer-based compositions for sustained release |
-
2004
- 2004-04-02 US US10/551,840 patent/US7741268B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 CA CA2518903A patent/CA2518903C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 AU AU2004226666A patent/AU2004226666B9/en not_active Expired
- 2004-04-02 AT AT04725385T patent/ATE492292T2/de active
- 2004-04-02 KR KR1020057018794A patent/KR101105486B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 BR BRPI0409532A patent/BRPI0409532B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-02 EA EA200501531A patent/EA012565B1/ru unknown
- 2004-04-02 HR HRP20100727TT patent/HRP20100727T4/hr unknown
- 2004-04-02 JP JP2006505517A patent/JP4699991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 AR ARP040101138A patent/AR043972A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-02 MX MXPA05010635A patent/MXPA05010635A/es active IP Right Grant
- 2004-04-02 PL PL04725385T patent/PL1610822T5/pl unknown
- 2004-04-02 ME MEP-2008-317A patent/ME00217B/me unknown
- 2004-04-02 WO PCT/EP2004/050432 patent/WO2004087213A1/en not_active Ceased
- 2004-04-02 SI SI200431587T patent/SI1610822T2/sl unknown
- 2004-04-02 DK DK04725385.1T patent/DK1610822T4/en active
- 2004-04-02 RS RS20050737A patent/RS57872B1/sr unknown
- 2004-04-02 PT PT04725385T patent/PT1610822E/pt unknown
- 2004-04-02 NZ NZ542247A patent/NZ542247A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-02 DE DE602004030673T patent/DE602004030673D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 RS YUP-2005/0737A patent/RS20050737A/sr unknown
- 2004-04-02 EP EP04725385.1A patent/EP1610822B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-28 IL IL171151A patent/IL171151A/en active IP Right Grant
- 2005-10-26 NO NO20054982A patent/NO330214B1/no unknown
-
2011
- 2011-01-12 CY CY20111100039T patent/CY1111291T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2219607B1 (en) | Liquid LH formulations | |
| CA2713386A1 (en) | Liquid formulation of fsh | |
| CA2518903C (en) | Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant | |
| EP1638595B1 (en) | Freeze-dried fsh / lh formulations | |
| CN100488566C (zh) | Fsh和lh以及非离子表面活性剂的液体药物制剂 | |
| HK1086503B (en) | Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant |