MD3782986T2 - Compus heterociclic - Google Patents

Compus heterociclic Download PDF

Info

Publication number
MD3782986T2
MD3782986T2 MDE20210176T MDE20210176T MD3782986T2 MD 3782986 T2 MD3782986 T2 MD 3782986T2 MD E20210176 T MDE20210176 T MD E20210176T MD E20210176 T MDE20210176 T MD E20210176T MD 3782986 T2 MD3782986 T2 MD 3782986T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
group
optionally substituted
aromatic heterocyclic
substituents selected
membered
Prior art date
Application number
MDE20210176T
Other languages
English (en)
Inventor
Koji Ono
Masahiro Ito
Toshio Tanaka
Moriteru Asano
Takaharu Hirayama
Jun Fujimoto
Nobuki Sakauchi
Yasuhiro Hirata
Akinori Toita
Nao Morishita
Hironori Kokubo
Yasuhiro Imaeda
Hironobu Maezaki
Douglas Robert Cary
Ryo Mizojiri
Nobuo Cho
Hiroshi Banno
Hidekazu Tokuhara
Yasuyoshi Arikawa
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=68060186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3782986(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of MD3782986T2 publication Critical patent/MD3782986T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Este furnizat un compus care poate avea activitate superioară de inhibare a CDK12 şi este de aşteptat să fie folositor ca medicament profilactic sau terapeutic pentru cancer şi alte boli. Un compus reprezentat prin formula (I):în care fiecare symbol este descris în descriere, sau o sare a acestuia.

Description

[Domeniul tehnic]
Prezenta invenţie se referă la un compus heterociclic care poate avea o acţiune inhibitoare a kinazei 12 dependente de ciclină (CDK12) şi este de aşteptat să fie util ca medicament profilactic sau terapeutic pentru cancer şi altele asemenea.
(Contextul invenţiei)
Kinaza 12 dependentă de ciclină (CDK12) este o serină/treonin kinază aparţinând familiei CDK. Devine o substanţă activă prin legarea de Ciclina K şi transmite semnale în aval. Procesul de copiere a informaţiei genetice a ADN-ului în ARN mesager (ARNm) se numeşte „transcripţie». CDK12 este considerată a fi implicată în principal în această reacţie de transcripţie şi reglează nivelurile de expresie ale diferitelor gene (documentul non-brevet 1). CDK12 extinde reacţia de transcripţie a ARNm prin fosforilarea celei de-a doua serine (Ser2) la regiunea C-terminală a ARN polimerazei II (documentul non-brevet 2). În special, CDK12 este considerată a fi implicată în reacţia de alungire a transcripţiei a genelor cu o lungime mare a genei şi afectează expresia genelor BRCA1, ATM, FANCD2 şi altele asemenea (documentul non-brevet 3). Toate aceste gene sunt un grup de gene implicate în răspunsul la deteriorarea ADN-ului (DDR) şi sunt implicate în principal în menţinerea stabilităţii ADN-ului genomic prin mecanismul de reparare a ADN-ului. Inhibarea CDK12 scade expresia genelor legate de DDR, care la rândul său suprimă reacţia de reparare a ADN-ului. De aici se consideră că ADN-ul deteriorat al celulelor canceroase nu poate fi reparat, iar creşterea şi supravieţuirea celulelor canceroase pot fi suprimată. În special, s-a demonstrat că inhibarea atât a PARP implicată în repararea ADN-ului, cât şi a CDK12 suprimă complet reacţia de reparare a ADN-ului şi induce moartea celulară în celulele canceroase printr-o acţiune letală sintetică (documentul non-brevet 4). Din cele de mai sus, acţiunea de inhibare a CDK12 este extrem de utilă pentru profilaxia şi tratamentul cancerului.
Documentul de brevet 1 dezvăluie următorii compuşi ca compuşi având o acţiune antagonistă a receptorului MCH şi utili pentru tratarea anxietăţii, depresiei, schizofreniei, obezităţii şi altora asemenea.
în care fiecare simbol este aşa cum este definit în document.
Documentul de brevet 2 dezvăluie următorii compuşi ca compuşi utili ca artropodicid, fungicid şi alţii asemenea.
în care fiecare simbol este aşa cum este definit în document.
Documentul non-brevet 5 dezvăluie următorul compus.
Documentul non-brevet 6 dezvăluie următorul compus.
Documentul non-brevet 7 dezvăluie următorul compus.
Documentul de brevet 3 dezvăluie următorul compus ca un compus având o acţiune inhibitoare CDK7 (de asemenea capabilă să inhibe selectiv CDK7, CDK12 şi/sau CDK13) şi util pentru tratarea cancerului, bolilor inflamatorii şi altora asemenea.
în care fiecare simbol este aşa cum este definit în document.
Documentul de brevet 4 dezvăluie următorul compus ca un compus având o acţiune inhibitoare CDK7 (de asemenea capabilă să inhibe selectiv CDK7, CDK12 şi/sau CDK13) şi util pentru tratarea cancerului, bolilor inflamatorii şi altora asemenea.
în care fiecare simbol este aşa cum este definit în document.
Documentul de brevet 5 dezvăluie următorul compus ca un compus având o acţiune inhibitoare CDK9 (CDK1 - 9) şi util pentru tratarea cancerului, inflamaţiei, HIV şi altora asemenea.
în care fiecare simbol este aşa cum este definit în document.
Documentul de brevet 6 dezvăluie următorul compus ca un compus având o acţiune inhibitoare CDK9 (CDK1 - 9) şi util pentru tratarea cancerului şi altora asemenea.
în care fiecare simbol este aşa cum este definit în document.
Documentul de brevet 7 dezvăluie următorul compus ca un compus având o acţiune inhibitoare CDK9 (CDK1 - 9) şi util pentru tratarea cancerului, inflamaţiei, HIV şi altora asemenea.
în care fiecare simbol este aşa cum este definit în document.
Documentul de brevet 8 dezvăluie următorul compus ca un compus având un receptor de chemokine CXCR3, acţiune inhibitoare CXCR4 şi util pentru tratarea cancerului, inflamaţiei şi altora asemenea.
în care fiecare simbol este aşa cum este definit în document.
Documentul de brevet 9 dezvăluie următorii compuşi
în care Q este:
care acţionează ca antagonişti ai receptorilor MCH. Aceste compoziţii sunt utile în compoziţii farmaceutice a căror utilizare include profilaxia sau tratamentul îmbunătăţirii funcţiei memoriei, somnului şi trezirii, anxietate, depresie, tulburări de dispoziţie, convulsii, obezitate, diabet, apetit şi tulburări de alimentaţie, boli cardiovasculare, hipertensiune arterială, dislipidemie, infarct miocardic, tulburări de alimentaţie excesivă, inclusiv bulimia, anorexie, tulburări mentale, inclusiv depresie maniacală, schizofrenie, delir, demenţă, stres, tulburări cognitive, tulburări de deficit de atenţie, tulburări de abuz de substanţe şi dischinezii inclusiv boala Parkinson, epilepsie şi dependenţă.
Documentul de brevet 10 dezvăluie derivaţi substituiţi de pirazolo[1,5-a][1,3,5] triazină şi pirazolo[1,5-a]pirimidină ai următorului compus, care sunt utili din punct de vedere terapeutic, în special ca inhibitori selectivi transcripţionali ai CDK incluzând CDK7 , CDK9, CDK12, CDK13 şi CDK18, în special inhibitori transcripţionali CDK7 în care X, inelul A, inelul B, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R6, m, n şi p au semnificaţiile date în specificaţie şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora care sunt utile în tratamentul şi prevenirea bolilor sau tulburărilor asociate cu CDK transcripţionale selective la un mamifer.
Documentul de brevet 11 dezvăluie compuşi care inhibă activitatea kinazelor dependente de ciclină transcripţională (CDK) incluzând CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 şi CDK18, mai particular kinaza-7 dependentă de ciclină transcripţională (CDK7).
Documentul non-brevet 8 dezvăluie următorii compuşi ca inhibitori selectivi ai kinazei dependente de ciclină 12 (CDK12).
[Lista de documente]
[Documente de brevet]
document de brevet 1: JP2007091649A
document de brevet 2: WO 99/31072
document de brevet 3: WO 2015/058140A1
document de brevet 4: WO 2016/058544A1
document de brevet 5: WO 2012/066065A1
documentul de brevet 6: WO 2012/101065A2
documentul de brevet 7: WO 2011/012661A1
document de brevet 8: US2009/0143302A1
document de brevet 9: EP 1464335A1
documentul de brevet 10: WO 2016/142855A1
documentul de brevet 11: WO 2016/193939A1
[Documente non-brevet]
document non-brevet 1: Bartkowiak B. şi colab., Genes Dev., 2010, 24, 2303-2316
document non-brevet 2: Ekumi KM. şi colab., Nucleic Acids Res., 2015, 43, 2575-2589
document non-brevet 3: Blazek D. şi colab., Genes Dev., 2011, 25, 2158-2172
document non-brevet 4: Bajrami I. şi colab., Cancer Res., 2014, 74, 287-297
document non-brevet 5: RN 1348645-64-6 REGISTRY
document non-brevet 6: RN 1026673-82-4 REGISTRY
document non-brevet 7: RN 1026426-87-8 REGISTRY
document non-brevet 8: Ito M. şi colab., J. Med. Chem., 2018, 61, 7710-7728
[Rezumatul invenţiei]
[Problema tehnica]
Prezenta invenţie îşi propune să furnizeze un nou compus care poate avea o acţiune inhibitoare CDK12 şi este de aşteptat să fie util ca medicament profilactic sau terapeutic pentru cancer şi altele asemenea, şi un medicament care îl conţine.
[Soluţia problemei]
Prezenţii inventatori au efectuat studii intensive în încercarea de a rezolva problemele menţionate mai sus şi au descoperit că un compus reprezentat prin următoarea formulă (I) poate avea o acţiune inhibitoare CDK12, ceea ce a dus la finalizarea prezentei invenţii.
Adică, prezenta invenţie este aşa cum este descrisă mai jos.
[1] Un compus reprezentat prin formula (I):
în care
X este CH sau N;
R1 este o grupare C1-6 alchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare heterociclică opţional substituită sau -NR2R3;
R2 este un atom de hidrogen sau un substituent;
R3 este un substituent;
inelul A este un inel aromatic opţional substituit suplimentar;
inelul B este un inel ciclohexan opţional substituit suplimentar;
inelul C este un heterociclu aromatic cu 6 atomi, opţional substituit suplimentar, care conţine azot,
sau o sare a acestuia (uneori pentru a fi prescurtat ca "compus (I)" în prezenta descriere).
[2] Compusul din [1], în care inelul C este un inel piridinic substituit suplimentar oţional (adică, X este CH).
[3] Compusul din [1], în care inelul C este un inel pirimidinic substituit suplimentar opţional (adică X este N).
[4] Compusul din [3], în care inelul A este un inel de hidrocarburi aromatice C6-14 substituit suplimentar opţional.
[5] Compusul din [3], în care inelul A este un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri substituit suplimentar opţional.
[6] Compusul din [1], în care
R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr-o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr-o grupare C6-14 aril opţional substituită şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită, (3) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr-o grupare C6-14 aril opţional substituită sau (5) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr-o grupare C6-14 aril opţional substituită, R3 este (i) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr-o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare heterociclică nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri şi o grupare heterociclică aromatică opţional substituită cu 5 până la 14 membri sau (ii) o grupare C6-14 aril opţional substituită;
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil opţional substituită, (5) o grupare C2-6 alchenil opţional substituită, (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (7) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional substituită, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include de asemenea unul având o structură de spiro inel) şi (12) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită;
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită, (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, (6) o grupar C6-14 ariloxi opţional substituită, (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri, (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carbamoil opţional substituită, (10) o grupare heterociclică nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, unul având o structură biciclo ciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură spiro ciclică) şi (11) o structură 5-ciclică opţional substituită la o grupare heterociclică aromatică cu 14 membri.
[7] Compusul din [1], în care
R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, o grupare C6-14 ariloxi şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (3) o grupare C6-14 aril, (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C6-14 aril sau (5) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C6-14 aril, R3 este (i) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare C3-10 cicloalchil, (b) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare C1-6 alcoxi, o grupare C1-6 alchilsulfonil şi o grupare C1-6 alchilsulfonilamino, (c) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri şi (d) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil şi o grupare C1-6 alcoxi sau (ii) o grupare C6-14 aril];
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare C1-6 alcoxi şi (c) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (5) o grupare C2-6 alchenil, (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alcoxi şi (d) o grupare carbamoil, (7) o grupare C1-6 alcoxi, (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alcoxi, (b) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare ciano şi o grupare C1-6 alcoxi şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil, (d) o grupare C1-6 alcoxi, (e) o grupare C1-6 alchil-carbonil, (f) o grupare carbamoil, (g) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino şi (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, unul având o structură spiro inel) şi (12) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alcoxi, o grupare carbamoil, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (c) o grupare C1-6 alcoxi, (d) o grupare amino, (e) o grupare carboxi, (f) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, (g) o grupare carbamoil şi (h) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri;
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar;
inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) un grup ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (d) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (e) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino, (f) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino, (g) o grupare C1-6 alchil-carbonil, (h) o grupare carbamoil, (i) o grupare sulfamoil şi (j) o grupare heterociclică sulfonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen şi (b) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil, (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri, (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (i) un atom de halogen, (ii) o grupare hidroxi, (iii) o grupare ciano, (iv) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (v) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchilsulfonil şi o grupare sulfamoil, (vi) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (vii) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino, (viii) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino, (ix) o grupare carbamoil, (x) o grupare C1-6 alchilsulfonil, (xi) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo şi o grupare C1-6 alchil şi (xii) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr-o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr-o grupare C1-6 alchil, o grupare C3-10 cicloalchil şi o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-sulfonil) amino, (b) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (gruparea C3-10 cicloalchil include, de asemenea, una având o structură de spir inel), (c) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil, (d) o grupare C3-10 cicloalchil-carbonil, (e) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alchil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (f) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (9) o grupare carbamoil, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) un atom de halogen, (c) o grupare hidroxi, (d) o grupare ciano, (e) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi, (f) o grupare C3-10 cicloalchil, (g) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (h) o grupare C1-6 alchil-carbonil, (i) o grupare carbamoil, (j) o grupare C1-6 alchilsulfonil, (k) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) amino, (l) o grupare dimetil(oxid)-λ6-sulfanilidenamino şi (m) o grupare metilimino (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare ciano, (d) un atom de halogen, (e) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil şi o grupare carbamoil, (f) o grupare C1-6 alcoxi, (g) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil şi (i) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri.
[8] Compusul din [1], în care
R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril, o grupare C6-14 ariloxi şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri sau (3) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen şi R3 este o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen şi (b) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri];
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alcoxi;
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare ciano, (2) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (3) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri, (4) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectat(i) dintre (a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi şi (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare ciano, (b) un atom de halogen, (c) o grupare C1-6 alchil şi (d) o grupare C1-6 alchilsulfonil.
[9] Compusul din [1], în care
R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită şi o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită, o grupare C1-6 o alcoxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare amino opţional substituită, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită, (3) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită şi o grupare C6-14 aril opţional substituită sau (5) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită şi R3 este (i) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare amino opţional substituită, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită, (ii) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită sau (iii) o grupare C6-14 aril opţional substituită];
inelul A este un C6-14 inel de hidrocarbură aromatică sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil opţional substituită, (5) o grupare C2-6 alchenil opţional substituită, (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (7) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional substituită, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include de asemenea una având o structură de spiro inel) şi (12) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită;
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită, (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită, (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri, (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carbamoil opţional substituită, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (11) o structură 5-ciclică opţional substituită la o grupare heterociclică aromatică cu 14 membri.
[10] Compusul din [1], în care
R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C1-6 alcoxi şi o grupare C6-14 ariloxi, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen şi o grupare amino, (d) o grupare C6-14 aril, (e) o grupare C1-6 alcoxi, (f) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil, (g) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen şi (h) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil, o grupare C1-6 alcoxi şi o grupare C6-14 aril sau (4) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil şi R3 este (i) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen şi o grupare amino, (d) o grupare C1-6 alcoxi, (e) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (f) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil, (g) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri şi (h) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri sau (ii) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen];
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen şi (b) o grupare C3-10 cicloalchil, (3) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare C1-6 alcoxi şi (c) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil, (4) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu o grupare C1-6 alcoxi, (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură inel spiro) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil şi o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri, (c) o grupare C3-10 cicloalchil, (d) o grupare C1-6 alcoxi, (e) o grupare amino, (f) o grupare carboxi, (g) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil şi (h) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri;
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar;
ciclul C este un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (d) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (e) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino, (f) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino, (g) o grupare C1-6 alchil-carbonil, (h) o grupare carbamoil, (i) o grupare sulfamoil şi (j) o grupare heterociclică sulfonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil, (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (i) un atom de halogen, (ii) o grupare hidroxi, (iii) o grupare ciano, (iv) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (v) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchilsulfonil şi o grupare sulfamoil, (vi) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (vii) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino, (viii) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino, (ix) o grupare carbamoil, (x) o grupare C1-6 alchilsulfonil, (xi) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo şi o grupare C1-6 alchil şi (xii) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C3-10 cicloalchil şi o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-sulfonil) amino, (b) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (gruparea C3-10 cicloalchil include, de asemenea, una având o structură de inel spiro), (c) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil, (d) o grupare C3-10 cicloalchil-carbonil, (e) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alchil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (f) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (9) o grupare carbamoil, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) un atom de halogen, (c) o grupare hidroxi, (d) o grupare ciano, (e) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi, (f) o grupare C3-10 cicloalchil, (g) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (h) o grupare C1-6 alchil-carbonil, (i) o grupare carbamoil, (j) o grupare C1-6 alchilsulfonil, (k) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) amino, (l) o grupare dimetil (oxid)-λ6-sulfanilidenamino şi (m) o grupare metilimino (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare ciano, (d) un atom de halogen, (e) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil şi o grupare carbamoil, (f) o grupare C3-10 cicloalchil, (g) o grupare C1-6 alcoxi, (h) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, (i) o grupare C1-6 alchilsulfonil şi (j) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri.
[11] Compusul din [1], în care
R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare C1-6 grupare alcoxi şi o grupare C6-14 ariloxi, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C6-14 aril, (d) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil şi (e) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri sau (3) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen şi R3 este o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (d) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen şi (e) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri];
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 5 substituenţi selectaţi dintr-o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil şi (c) o grupare C1-6 alcoxi;
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare ciano, (2) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (3) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri, (4) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectat(i) dintre ( a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi şi (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare ciano, (b) un atom de halogen, (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen şi (d) o grupare C1-6 alchilsulfonil.
[12] Un medicament care cuprinde compusul din [1] sau o sare a acestuia.
[13] Medicamentul [12], pentru utilizare ca inhibitor CDK12.
[14] Medicamentul [12], pentru utilizare ca medicament profilactic sau terapeutic pentru cancer.
[Efectele avantajoase ale invenţiei]
Compusul prezentei invenţii poate avea o acţiune inhibitoare CDK12 şi poate fi util ca medicament cum ar fi un medicament profilactic sau terapeutic pentru cancer şi altele asemenea.
[Scurtă descriere a desenelor]
Fig. 1 prezintă legarea AT-7519 marcată cu BODIPY-FL la proteina CDK12/CycK de către TR-FRET. Cercurile alb şi negru arată semnale TR-FRET în absenţa şi respectiv prezenţa a 2 µM AT-7519.
(Descrierea detaliată a invenţiei)
Definiţia fiecărui substituent utilizat în prezenta specificaţie este descrisă în detaliu în cele ce urmează. Dacă nu se specifică altfel, fiecare substituent are următoarea definiţie.
În prezenta specificaţie, exemplele de "atom de halogen" includ fluor, clor, brom şi iod.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alchil" includ metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, hexil, izohexil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil şi 2-etilbutil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „ grupare C1-12 alchil" includ heptil, octil, nonil, decil, undecil şi dodecil în plus faţă de "gruparea C1-6 alchil" menţionată mai sus.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alchil halogenată opţional" includ o grupare C1-6 alchil având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemplele specifice ale acestora includ metil, clormetil, difluormetil, triclormetil, trifluormetil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoretil, tetrafluoretil, pentafluoretil, propil, 2,2-difluorpropil, 3,3,3-trifluoropropil, izopropil, butil, 4,4,4-trifluorbutil, izobutil, sec-butil, terţ-butil, pentil, izopentil, neopentil, 5,5,5-trifluorpentil, hexil şi 6,6,6-trifluorhexil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C2-6 alchenil" includ etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-hexenil, 3-hexenil şi 5-hexenil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C2-6 alchinil" includ etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-hexinil, 2-hexinil, 2-hexinil 3-hexinil, 4-hexinil, 5-hexinil şi 4-metil-2-pentinil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C3-10 cicloalchil" includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.2.1]octil şi adamantil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C3-10 cicloalchil halogenată opţional" includ o grupare C3-10 cicloalchil având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemplele specifice ale acestora includ ciclopropil, 2,2-difluorociclopropil, 2,3-difluorciclopropil, ciclobutil, difluorciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil şi ciclooctil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C3-10 cicloalchenil" includ ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil şi ciclooctenil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C6-14 aril" includ fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril şi 9-antril.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C7-16 aralchil" includ benzil, fenetil, naftilmetil şi fenilpropil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alcoxi" includ metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, sec-butoxi, terţ-butoxi, pentiloxi şi hexiloxi.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alcoxi halogenată opţional" includ o grupare C1-6 alcoxi având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemplele specifice ale acestora includ metoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorbutoxi, izobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi şi hexiloxi.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C3-10 cicloalchiloxi" includ ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi şi ciclooctiloxi.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alchiltio" includ metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terţ-butiltio, pentiltio şi hexiltio.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alchiltio halogenată opţional" includ o grupare C1-6 alchiltio având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemplele specifice ale acestora includ metiltio, difluormetiltio, trifluormetiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorbutiltio, pentiltio şi hexiltio.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alchil-carbonil" includ acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, hexanoil şi heptanoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alchil-carbonil halogenată opţional" includ o grupare C1-6 alchil-carbonil având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemplele specifice ale acestora includ acetil, cloracetil, trifluoracetil, tricloracetil, propanoil, butanoil, pentanoil şi hexanoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alcoxi-carbonil" includ metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, izopropoxicarbonil, butoxicarbonil, izobutoxicarbonil, sec-butoxicarbonil, terţ-butoxicarbonil, pentiloxicarbonil şi hexiloxicarbonil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C6-14 aril-carbonil" includ benzoil, 1-naftoil şi 2-naftoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C7-16 aralchil-carbonil" includ fenilacetil şi fenilpropionil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri» includ nicotinoil, izonicotinoil, tenoil şi furoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 membri» includ morfolinilcarbonil, piperidinilcarbonil şi pirolidinilcarbonil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil" includ metilcarbamoil, etilcarbamoil, dimetilcarbamoil, dietilcarbamoil şi N-etil-N-metilcarbamoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-carbamoil" includ benzilcarbamoil şi fenetilcarbamoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alchilsulfonil" includ metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, sec-butilsulfonil şi terţ-butilsulfonil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C1-6 alchilsulfonil halogenată opţional" includ o grupare C1-6 alchilsulfonil având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemple specifice ale acestora includ metilsulfonil, difluormetilsulfonil, trifluormetilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4-trifluorbutilsulfonil, pentilsulfonil şi hexilsulfonil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare C6-14 arilsulfonil" includ fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil şi 2-naftilsulfonil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „substituent» includ un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare nitro, o grupare hidrocarbură opţional substituită, o grupare heterociclică opţional substituită, o grupare acil, o grupare amino opţional substituită, o grupare carbamoil opţional substituită, o grupare tiocarbamoil opţional substituită, o grupare sulfamoil opţional substituită, o grupare hidroxi opţional substituită, o grupare sulfanil (SH) opţional substituită şi o grupare silil opţional substituită.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare hidrocarbură» (inclusiv „grupare hidrocarbură» a „grupării hidrocarbură opţional substituită») includ o grupare C1-6 alchil, o grupare C2-6 alchenil, o grupare C2-6 alchinil, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C3-10 cicloalchenil, o grupare C6-14 aril şi uo grupare C7-16 aralchil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare hidrocarbură opţional substituită» includ o grupare hidrocarbură având opţional substituent(i) selectat(i) din următoarea grupă de substituenţi A.
[Grupa de substituenţi A]
(1) un atom de halogen,
(2) o grupare nitro,
(3) o grupare ciano,
(4) o grupare oxo,
(5) o grupare hidroxi,
(6) o grupare C1-6 alcoxi halogenată opţional,
(7) o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi, naftoxi),
(8) o grupare C7-16 aralchiloxi (de exemplu, benziloxi),
(9) o grupare heterocicliloxi aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridiloxi),
(10) o grupare heterocicliloxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfoliniloxi, piperidiniloxi),
(11) o grupare C1-6 alchil-carboniloxi (de exemplu, acetoxi, propanoiloxi),
(12) o grupare C6-14 aril-carboniloxi (de exemplu, benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) o grupare C1-6 alcoxi-carboniloxi (de exemplu, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoiloxi (de exemplu, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) o grupare C6-14 aril-carbamoiloxi (de exemplu, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi),
(16) o grupare heterociclilcarboniloxi aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, nicotinoiloxi),
(17) o grupare heterociclilcarboniloxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) o grupare C1-6 alchilsulfoniloxi halogenată opţional (de exemplu, metilsulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi),
(19) o grupare C6-14 arilsulfoniloxi opţional substituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, fenilsulfoniloxi, toluensulfoniloxi),
(20) o grupare C1-6 alchiltio halogenată opţional,
(21) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri,
(22) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri,
(23) o grupare formil,
(24) o grupare carboxi,
(25) o grupare C1-6 alchil-carbonil halogenată opţional,
(26) o grupare C6-14 aril-carbonil,
(27) o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri,
(28) o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 membri,
(29) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil,
(30) o grupare C6-14 ariloxicarbonil (de exemplu, feniloxicarbonil, 1-naftiloxicarbonil, 2-naftiloxicarbonil),
(31) o grupare C7-16 aralchiloxicarbonil (de exemplu, benziloxicarbonil, fenetiloxicarbonil),
(32) o grupare carbamoil,
(33) o grupare tiocarbamoil,
(34) o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil,
(35) o grupare C6-14 aril-carbamoil (de exemplu, fenilcarbamoil),
(36) o grupare heterociclilcarbamoil aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridilcarbamoil, tienilcarbamoil),
(37) o grupare heterociclilcarbamoil nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinilcarbamoil, piperidinilcarbamoil),
(38) o grupare C1-6 alchilsulfonil halogenată opţional,
(39) o grupare C6-14 arilsulfonil,
(40) o grupare heterociclilsulfonil aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridilsulfonil, tienilsulfonil),
(41) o grupare C1-6 alchilsulfinil halogenată opţional,
(42) o grupare C6-14 arilsulfinil (de exemplu, fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil),
(43) o grupare heterociclilsulfinil aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridilsulfinil, tienilsulfinil),
(44) o grupare amino,
(45) un mono- sau di-C1-6 grupare alchilamino (de exemplu, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) o grupare mono- sau di-C6-14 arilamino (de exemplu, fenilamino),
(47) o grupare heterociclilamino aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridilamino),
(48) o grupare C7-16 aralchilamino (de exemplu, benzilamino),
(49) o grupare formilamino,
(50) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) amino (de exemplu, N-acetil-N-metilamino),
(52) o grupare C6-14 aril-carbonilamino (de exemplu, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) o grupare C1-6 alcoxi-carbonilamino (de exemplu, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terţ-butoxicarbonilamino),
(54) o grupare C7-16 aralchiloxi-carbonilamino (de exemplu, benziloxicarbonilamino),
(55) o grupare C1-6 alchilsulfonilamino (de exemplu, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) o grupare C6-14 arilsulfonilamino opţional substituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),
(57) o grupare C1-6 alchil halogenată opţional,(58) o grupare C2-6 alchenil,
(59) o grupare C2-6 alchinil,
(60) o grupare C3-10 cicloalchil,
(61) o grupare C3-10 cicloalchenil şi
(62) o grupare C6-14 aril.
Numărul substituenţilor menţionaţi mai sus din „gruparea hidrocarbură opţional substituită» este, de exemplu, 1 până la 5, de preferinţă 1 până la 3. Când numărul substituenţilor este de doi sau mai mulţi, substituenţii respectivi pot fi aceiaşi sau diferiţi.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică» (inclusiv „grupare heterociclică» a „grupării heterociclice opţional substituite») includ (i) o grupare heterociclică aromatică, (ii) o grupare heterociclică nearomatică şi (iii) o grupare heterociclică cu punte de 7 până la 10 atomi, fiecare conţinând, ca atom constitutiv de inel pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică aromatică» (inclusiv „grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri») includ o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de preferinţă cu 5 până la 10 membri) care conţine, ca atom care constituie inelul în afară de atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen.
Exemple preferate de „grupare heterociclică aromatică» includ grupări heterociclice aromatice monociclice cu 5 sau 6 membri, cum ar fi tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oxazolil, izoxazolil, piridil, pirazinil, pirimidizinil, pirimidinil, 2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil şi alţii asemenea; şi
grupări heterociclice aromatice policiclice fuzionate (de preferinţă bi sau triciclice) cu 8 până la 14 membri, cum ar fi benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzizoxazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopyridinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, oxazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oxazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoxatiinil, indolil, izoindolil, 1H-indazolil, purinil, izochinolil, chinolil, ftalazinil, naftiridinil, chinoxalinil, chinazolinil, cinolinil , carbazolil, β-carbolinil, fenantridinil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil şi alţii asemenea.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică nearomatică» (inclusiv „grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri») includ o grupare nearomatică cu 3 până la 14 membri (de preferinţă 4 până la 10 membri). grupare heterociclică aromatică care conţine, ca atom de constituire a inelului, pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen.
Exemple preferate de „grupare heterociclică nearomatică» includ grupări heterociclice nearomatice monociclice cu 3 până la 8 atomi, cum ar fi aziridinil, oxiranil, tiiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, imidazolidinil, imidazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooxazolil, tetrahidroizooxazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidropiridinil, dihidropiridinil, tetrahidroidropiranil, tetrahidroizooxazolil yl, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oxepanil, azocanil, diazocanil şi altele asemenea; şi
grupări heterociclice nearomatice policiclice fuzionate (de preferinţă bi sau triciclice) cu 9 până la 14 membri, cum ar fi dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoxazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzizotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroizochinolil, tetrahidrochinolil, 4H-chinolizinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidrochinoxalinil, tetrahidrofenantridinil, hexahidrofenotiazinil, hexahidrofenoxazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidrochinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrocarbazolil, tetrahidro-β-carbolinil, tetrahidroacridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioxantenil, octahidroizochinolil şi altele asemenea.
În prezenta specificaţie, exemplele preferate de „grupare heterociclică cu punte cu 7 până la 10 membri» includ chinuclidinil şi 7-azabiciclo[2.2.1]heptanil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică care conţine azot» includ o „grupare heterociclică» care conţine cel puţin un atom de azot ca atom constitutiv de ciclu.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică opţional substituită» includ o grupare heterociclică având opţional substituent(i) selectat(i) din grupul de substituent A menţionat mai sus.
Numărul de substituenţi din „gruparea heterociclică opţional substituită» este, de exemplu, de la 1 la 3. Când numărul de substituenţi este doi sau mai mulţi, substituenţii respectivi pot fi aceiaşi sau diferiţi.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare acil» includ o grupare formil, o grupare carboxi, o grupare carbamoil, o grupare tiocarbamoil, o grupare sulfino, o grupare sulfo, o grupare sulfamoil şi o grupare fosfono, fiecare având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C2-6 alchenil, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C3-10 cicloalchenil, o grupare C6-14 aril, o grupare C7-16 aralchil, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri şi o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare C1-6 alcoxi opţional halogenată, o grupare hidroxi, o grupare nitro, o grupare ciano, o grupare amino şi o grupare carbamoil».
Exemplele de „grupare acil» includ, de asemenea, o grupare hidrocarbură-sulfonil, o grupare heterociclilsulfonil, o grupare hidrocarbură-sulfinil şi o grupare heterociclilsulfinil.
Aici, gruparea hidrocarbură-sulfonil înseamnă o grupare sulfonil legată de o grupare hidrocarbură, gruparea heterociclilsulfonil înseamnă o grupare sulfonil legată de o grupare heterociclică, gruparea hidrocarbură-sulfinil înseamnă o grupare sulfinil legată de o grupare hidrocarbură, iar gruparea heterociclilsulfinil înseamnă o grupare sulfinil legată de o grupare heterociclică.
Exemplele preferate de „grupare acil» includ o grupare formil, o grupare carboxi, o grupare C1-6 alchil-carbonil, o grupare C2-6 alchenil-carbonil (de exemplu, crotonoil), o grupare C3-10 cicloalchil-carbonil (de exemplu, ciclobutancarbonil, ciclopentancarbonil, ciclohexancarbonil, cicloheptancarbonil), o grupare C3-10 cicloalchenil-carbonil (de exemplu, 2-ciclohexencarbonil), o grupare C6-14 aril-carbonil, o grupare C7-16 aralchil-carbonil, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, o grupare C6-14 ariloxicarbonil (de exemplu, feniloxicarbonil, naftiloxicarbonil), o grupare C7-16 aralchiloxicarbonil (de exemplu, benziloxicarbonil, fenetiloxicarbonil), o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil, o grupare mono- sau di-C2-6 alchenil-carbamoil (de exemplu, dialilcarbamoil), o grupare mono- sau di-C3-10 cicloalchil-carbamoil (de exemplu, ciclopropilcarbamoil), o grupare mono- sau di-C6-14 aril-carbamoil (de exemplu, fenilcarbamoil), o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-carbamoil, o grupare heterociclilcarbamoil aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridilcarbamoil), o grupare tiocarbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-tiocarbamoil (de exemplu, metiltiocarbamoil, N-etil-N-metiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C2-6 alchenil-tiocarbamoil (de exemplu, dialiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C3-10 cicloalchil-tiocarbamoil (de exemplu, ciclopropiltiocarbamoil, ciclohexiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C6-14 aril-tiocarbamoil (de exemplu, feniltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-tiocarbamoil (de exemplu, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), o grupare heterocicliltiocarbamoil aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridiltiocarbamoil), o grupare sulfino, o grupare C1-6 alchilsulfinil (de exemplu, metilsulfinil, etilsulfinil), o grupare sulfo, o grupare C1-6 alchilsulfonil, o grupare C6-14 o arilsulfonil, o grupare fosfono şi o grupare mono- sau di-C1-6 alchilfosfon (de exemplu, dimetilfosfono, dietilfosfono, diizopropilfosfono, dibutilfosfono).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare amino opţional substituită» includ o grupare amino având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C2-6 alchenil, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C7-16 aralchil, o grupare C1-6 alchil-carbonil, o grupare C6-14 aril-carbonil, o grupare C7-16 aralchil-carbonil, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil, o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-carbamoil, o grupare C1-6 alchilsulfonil şi o grupare C6-14 arilsulfonil, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul de substituenţi A".
Exemplele preferate de grupare amino opţional substituită includ o grupare amino, o grupare mono- sau di-(C1-6 grupare alchil opţional halogenată)amino (de exemplu, metilamino, trifluormetilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), o grupare mono- sau di-C2-6 o alchenilamino (de exemplu, dialilamino), o grupare mono- sau di-C3-10 cicloalchilamino (de exemplu, ciclopropilamino, ciclohexilamino), o grupare mono- sau di-C6-14 arilamino (de exemplu, fenilamino), o grupare mono- sau di-C7-16 aralchilamino (de exemplu, benzilamino, dibenzilamino), o grupare mono-sau di-(opţional halogenată C1-6 alchil)-carbonilamino (de exemplu, acetilamino, propionilamino), o grupare mono- sau di-C6-14 aril-carbonilamino (de exemplu, benzoilamino), o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-carbonilamino (de exemplu, benzilcarbonilamino), o grupare heterociclilcarbonilamino aromatică mono- sau di-5 până la 14 membri (de exemplu, nicotinoilamino, izonicotinoilamino), o grupare heterociclil nearomatică mono- sau di-3 până la 14 membri (de exemplu, piperidinilcarbonilamino), o grupare mono- sau di-C1-6 alcoxi-carbonilamino (de exemplu, terţ-butoxicarbonilamino), o grupare heterociclilamino aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridilamino), o grupare carbamoilamino, o grupare (mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil)amino (de exemplu, metilcarbamoilamino), o grupare (mono- sau di-C7-16 aralchil-carbamoil) amino (de exemplu, benzilcarbamoilamino), o grupare C1-6 alchilsulfonilamino (de exemplu, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), o grupare C6-14 arilsulfonilamino (de exemplu, fenilsulfonilamino), o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil)amino (de exemplu, N-acetil-N-metilamino) şi o grupare (C1-6 alchil) (C6-14 aril-carbonil) amino (de exemplu, N-benzoil-N-metilamino).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare carbamoil opţional substituită» includ o grupare carbamoil având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C2-6 alchenil, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C7-16 aralchil, o grupare C1-6 alchil-carbonil, o grupare C6-14 aril-carbonil, o grupare C7-16 aralchil-carbonil, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil şi o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-carbamoil, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 selectate din grupul de substituenţi A".
Exemplele preferate de grupare carbamoil opţional substituită includ o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil, o grupare mono- sau di-C2-6 alchenil-carbamoil (de exemplu, dialilcarbamoil), o grupare mono- sau di-C3-10 cicloalchil-carbamoil (de exemplu, ciclopropilcarbamoil, ciclohexilcarbamoil), o grupare mono- sau di-C6-14 aril-carbamoil (de exemplu, fenilcarbamoil), o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-carbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbonil-carbamoil (de exemplu, acetilcarbamoil, propionilcarbamoil), o grupare mono- sau di-C6-14 aril-carbonil-carbamoil (de exemplu, benzoilcarbamoil) şi o grupare heterociclilcarbamoil aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridilcarbamoil).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare tiocarbamoil opţional substituită» includ o grupare tiocarbamoil având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C2-6 alchenil, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C7-16 aralchil, o grupare C1-6 alchil-carbonil, o grupare C6-14 aril-carbonil, o grupare C7-16 aralchil-carbonil, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil şi o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-carbamoil, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul de substituenţi A".
Exemplele preferate de grupare tiocarbamoil opţional substituită includ o grupare tiocarbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-tiocarbamoil (de exemplu, metiltiocarbamoil, etiltiocarbamoil, dimetiltiocarbamoil, dietiltiocarbamoil, N-etil-N-metiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C2-6 alchenil-tiocarbamoil (de exemplu, dialiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C3-10 cicloalchil-tiocarbamoil (de exemplu, ciclopropiltiocarbamoil, ciclohexiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C6-14 aril-tiocarbamoil (de exemplu, feniltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-tiocarbamoil (de exemplu, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbonil-tiocarbamoil (de exemplu, acetiltiocarbamoil, propioniltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-C6-14 aril-carbonil-tiocarbamoil (de exemplu, benzoiltiocarbamoil) şi o grupare heterocicliltiocarbamoil aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridiltiocarbamoil).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare sulfamoil opţional substituită» includ o grupare sulfamoil având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C2-6 alchenil, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C7-16 aralchil, o grupare C1-6 alchil-carbonil, o grupare C6-14 aril-carbonil, o grupare C7-16 aralchil-carbonil, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil şi o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-carbamoil, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul de substituenţi A".
Exemplele preferate de grupare sulfamoil opţional substituită includ o grupare sulfamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-sulfamoil (de exemplu, metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), o grupare mono- sau di-C2-6 alchenil-sulfamoil (de exemplu, dialilsulfamoil), o grupare mono- sau di-C3-10 cicloalchil-sulfamoil (de exemplu, ciclopropilsulfamoil, ciclohexilsulfamoil), o grupare mono- sau di-C6-14 aril-sulfamoil (de exemplu, fenilsulfamoil), o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-sulfamoil (de exemplu, benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbonil-sulfamoil (de exemplu, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), o grupare mono- sau di-C6-14 aril-carbonil-sulfamoil (de exemplu, benzoilsulfamoil) şi o grupare heterociclilsulfamoil aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridilsulfamoil).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare hidroxi opţional substituită» includ o grupare hidroxil având opţional „un substituent selectat dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C2-6 alchenil, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C7-16 aralchil, o grupare C1-6 alchil-carbonil, o grupare C6-14 aril-carbonil, o grupare C7-16 aralchil-carbonil, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di-C1-6 alchil-carbamoil, o grupare mono- sau di-C7-16 aralchil-carbamoil, o grupare C1-6 alchilsulfonil şi o grupare C6-14 arilsulfonil, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul de substituenţi A".
Exemplele preferate de grupare hidroxi opţional substituită includ o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alcoxi, o grupare C2-6 alcheniloxi (de exemplu, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), o grupare C3-10 cicloalchiloxi (de exemplu, ciclohexiloxi), o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi, naftiloxi), o grupare C7-16 aralchiloxi (de exemplu, benziloxi, fenetiloxi), o grupare C1-6 alchil-carboniloxi (de exemplu, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, izobutiriloxi, pivaloiloxi), o grupare C6-14 aril-carboniloxi (de exemplu, benzoiloxi), o grupare C7-16 o aralchil-carboniloxi (de exemplu, benzilcarboniloxi), o grupare heterociclilcarboniloxi aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, nicotinoiloxi), o grupare heterociclilcarboniloxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, piperidinilcarboniloxi), o grupare1-6 alcoxi-carboniloxi (de exemplu, terţ-butoxicarboniloxi), o grupare heterocicliloxi aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridiloxi), o grupare carbamoiloxi, o grupare C1-6 alchil-carbamoiloxi (de exemplu, metilcarbamoiloxi), o grupare C7-16 aralchil-carbamoiloxi (de exemplu, benzilcarbamoiloxi), o grupare C1-6 alchilsulfoniloxi (de exemplu, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) şi o grupare C6-14 arilsulfoniloxi (de exemplu, fenilsulfoniloxi).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare sulfanil opţional substituită» includ o grupare sulfanil având opţional „un substituent selectat dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C2-6 alchenil, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C7-16 aralchil, o grupare C1-6 alchil-carbonil, o grupare C6-14 aril-carbonil şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre grupul de substituenţi A" şi o grupare sulfanil halogenată.
Exemplele preferate de grupare sulfanil opţional substituită includ o grupare sulfanil (-SH), o grupare C1-6 alchiltio, o grupare C2-6 alcheniltio (de exemplu, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), o grupare C3-10 cicloalchiltio (de exemplu, ciclohexiltio), o grupare C6-14 ariltio (de exemplu, feniltio, naftiltio), o grupare C7-16 aralchiltio (de exemplu, benziltio, fenetiltio), o grupare C1-6 alchil-carboniltio (de exemplu, acetiltio, propioniltio, butiriltio, izobutiriltio, pivaloiltio), o grupare C6-14 aril-carboniltio (de exemplu, benzoiltio), o grupare heterocicliltio aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridiltio) şi o grupare tio halogenată (de exemplu, pentafluorotio).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare silil opţional substituită» includ o grupare silil având opţional „1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C2-6 alchenil, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril şi o grupare C7-16 aralchil, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul de substituenţi A".
Exemplele preferate de grupare silil opţional substituită includ o grupare tri-C1-6 alchilsilil (de exemplu, trimetilsilil, terţ-butil(dimetil)silil).
În prezenta descriere, exemplele de „ciclu de hidrocarbură» includ un inel de hidrocarbură aromatică C6-14, C3-10 cicloalcan şi C3-10 cicloalchenă.
În prezenta specificaţie, exemplele de „inel de hidrocarbură aromatică C6-14" includ benzen şi naftalenă.
În prezenta specificaţie, exemplele de „C3-10 cicloalcan» includ ciclopropan, ciclobutan, ciclopentan, ciclohexan, cicloheptan şi ciclooctan.
În prezenta specificaţie, exemplele de „C3-10 cicloalchenă" includ ciclopropenă, ciclobutenă, ciclopentenă, ciclohexenă, cicloheptenă şi ciclooctenă.
În prezenta specificaţie, exemplele de „heterociclu» includ un heterociclu aromatic şi un heterociclu nearomatic, fiecare conţinând, ca atom constitutiv de inel pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen.
În prezenta specificaţie, exemplele de „heterociclu aromatic» includ un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de preferinţă cu 5 până la 10 membri) care conţine, ca atom constitutiv de inel pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen. Exemplele preferate de „heterociclu aromatic» includ heterocicluri aromatice monociclice cu 5 sau 6 membri, cum ar fi tiofen, furan, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oxazol, izoxazol, piridină, pirazină, pirimidină, piridazină, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazină şi alţii asemenea; şi heterocicluri aromatice policiclice fuzionate cu 8 până la 14 membri (de preferinţă bi sau triciclice), cum ar fi benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzoxazol, benzizoxazol, benzotiazol, benzizotiazol, benzotriazol, imidazopiriridină, razolopiridină, furopiridină, razolopiridină, oxazolopiridină, tiazolpiridină, imidazopirazină , imidazopirimidină, tienopirimidină, furopirimidină, pirolopirimidină, pirazolopirimidină, oxazolopirimidină, tiazolopirimidină, pirazolopirimidină, pirazolotriazină, nafto[2,3-b]tiofen, fenoxatiin, indol, izoindol, 1H-indazol, purină, izochinolină, chinolină, ftalazină, naftiridină, chinoxalină chinazolină, cinolină, carbazol, p-carbolină, fenantridină, acridină, fenazină, fenotiazină, fenoxatiină şi altele asemenea.
În prezenta specificaţie, exemplele de „heterociclu nearomatic» includ un heterociclu nearomatic cu 3 până la 14 membri (de preferinţă 4 până la 10 membri) care conţine, ca atom constitutiv de inel, pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen. Exemplele preferate de „heterociclu nearomatic» includ heterocicluri monociclice nearomatice cu 3 până la 8 membri, cum ar fi aziridină, oxiran, tiiran, azetidină, oxetan, tietan, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirolină, pirolidină, imidazolină, oxazolină, oxazolină, oxazolidină, pirazolină, pirazolidină, tiazolină, tiazolidină, tetrahidroizotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroizoxazol, piperidină, piperazină, tetrahidropiridină, dihidropiridină, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidină, tetrahidropirimidină, tetrahidropiridazina, dihidropiran, tetrahidropirran, tetrahidrotiopiran, morfolină, tiomorfolină, azepan, diazepan, azepină, azocan, diazocan, oxepan şi altele asemenea; şi
heterocicluri nearomatice policiclice fuzionate cu 9 până la 14 membri (de preferinţă bi sau triciclice), cum ar fi dihidrobenzofuran, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzizotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofen, tetrahidroizochinolină, tetrahidrochinolină, 4H-chinolizină, indolină, izoindolină, tetrahidrotieno[2,3-c]piridină, tetrahidrobenzazepină, tetrahidrochinoxalină, tetrahidrofenantridină, hexahidrofenotiazină, hexahidrofenoxazină, tetrahidroftalazină, tetrahidronaftiridină, tetrahidrochinazolină, tetrahidrocinolină, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-β-carbolină, tetrahidroacridină, tetrahidrofenazină, trahidrotioxantenă, octahidroizochinolină şi altele asemenea.
În prezenta specificaţie, exemplele de „heterociclu care conţine azot» includ un „heterociclu» care conţine cel puţin un atom de azot ca atom constitutiv de ciclu.
În prezenta specificaţie, exemplele de „ciclu aromatic» al „inelului aromatic substituit suplimentar» includ „inel de hidrocarbură aromatică C6-14" menţionat mai sus şi "heterociclu aromatic". Ca substituent al acestora, poate fi menţionat "substituentul" menţionat mai sus.
În prezenta specificaţie, exemplele de „heterociclu aromatic cu 6 membri care conţine azot» al „heterociclului aromatic cu 6 membri care conţine azot opţional substituit suplimentar» includ „heterociclul aromatic» menţionat mai sus care este cu 6 membri şi conţine cel puţin un atom de azot ca atom constitutiv. Ca substituent al acestuia, poate fi menţionat "substituentul" menţionat mai sus.
Definiţia fiecărui simbol din formula (I) este explicată mai jos.
R1 este o grupare C1-6 alchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare heterociclică opţional substituită sau -NR2R3; R2 este un atom de hidrogen sau un substituent; şi R3 este un substituent.
Exemple de „substituent» al „grupării C1-6 alchil opţional substituită" pentru R1 include o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită (de exemplu, fenoxi) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, piridil).
Exemple de „substituent» al „grupării C1-6 alcoxi opţional substituită» pentru R1 includ o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, piridil).
Exemple de „grupare heterociclică» a „grupării heterociclice opţional substituite» pentru R1 includ o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, tetrahidropiranil). Ca „substituent» al acesteia, o grupare C6-14 aril opţional substituită poate fi menţionată (de exemplu, fenil).
Exemple de „substituent» pentru R2 includ o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil, etil).
Exemple de „substituent» pentru R3 includ o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil, etil, neopentil) şi o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil).
R1 este de preferinţă
(1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită (de exemplu, fenoxi) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, piridil), (2) o grupare C1-6 grupare alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, piridil), (3) o grupare C6-14 grupare aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil) sau (5) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupar C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), R3 este (i) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, neopentil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil), o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, tetrahidropiranil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) sau (ii) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil).
R1 este mai preferabil,
(1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de clor), o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (2) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (3) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C6-14 aril (de exemplu, fenil) sau (5) - NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C6-14 aril (de exemplu, fenil), R3 este (i) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, neopentil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil), (b) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare ciano, o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi o grupare C1-6 alchilsulfonilamino (de exemplu, metilsulfonilamino), (c) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil) şi (d) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, furil, tienil, tiazolil), piridil, pirimidinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) sau (ii) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil)].
R1 este, în plus, de preferinţă,
(1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (2) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil) sau (3) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen şi R3 este o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi (b) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil)].
Inelul A este un inel aromatic opţional substituit suplimentar.
Exemplele de „inel aromatic» al „inelului aromatic substituit suplimentar» pentru inelul A includ un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) şi un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de exemplu, inel piridinic, inel pirimidinic, inel piridazin, inel pirazinic, inel indazol, inel pirazolopiridin).
"Inelul aromatic" al "inelului aromatic substituit opţional suplimentar" pentru inelul A este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi la poziţia (poziţiile) substituibilă(e). Exemple de astfel de substituenţi includ "substituentul" menţionat mai sus.
Într-o variantă de realizare a prezentei invenţii, „inelul aromatic» al „inelului aromatic substituit opţional suplimentar» pentru inelul A este, de preferinţă, substituit suplimentar cu un substituent în poziţia 3 sau în poziţia 4 cu poziţia legată de atomul de azot înlocuită de R1CO ca poziţia 1.
Substituentul "inelului aromatic" al "inelului aromatic substituit suplimentar" pentru inelul A este de preferinţă
(1) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil, etil), (5) o grupare C2-6 alchenil opţional substituită (de exemplu, etenil, 2-propenil), (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (7) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi), (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional substituită, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (grupa heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oxazaspiro[3,5]nonil) sau (12) o grupare heterociclică aromatică opţional substituită cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oxazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil).
Substituentul „inelului aromatic» al „inelului aromatic substituit suplimentar» pentru inelul A este mai preferabil,
(1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor, un atom de brom), (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (c) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil), (5) o grupare C2-6 alchenil (de exemplu, etenil, 2-propenil), (6) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (d) o grupare carbamoil, (7) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (b) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare ciano şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil, piridil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil), (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (e) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (f) o grupare carbamoil, (g) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino) şi (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură de inel spiro; de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oxazaspiro[3.5]nonil) sau (12) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oxazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil, izobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), o grupare carbamoil, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (c) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (d) o grupare amino, (e) o grupare carboxi, (f) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil, etoxicarbonil), (g) o grupare carbamoil şi (h) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil).
Substituentul „inelului aromatic» al „inelului aromatic substituit suplimentar» pentru inelul A este, de asemenea, de preferinţă,
o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil, piridil, pirimidinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (c) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi).
Inelul A este de preferinţă
un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de exemplu, inel piridinic, inel pirimidinic, inel pirizinic, inel pirazinic, inel indazol, inel pirazolopiridin), fiecare dintre acestea fiind opţional substituite cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil, etil), (5) o grupare C2-6 alchenil opţional substituită (de exemplu, etenil, 2-propenil), (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (7) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi), (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional substituită, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oxazaspiro[3,5]nonil) şi (12) o grupare heterociclică aromatică opţional substituită cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oxazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil).
Inelul A este mai preferabil,
un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de exemplu, inel piridinic, inel pirimidinic, inel pirizinic, inel pirazinic, inel indazol, inel pirazolopiridin), fiecare dintre acestea fiind opţional substituite cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor, un atom de brom), (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (c) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil), (5) o grupare C2-6 alchenil (de exemplu, etenil, 2-propenil), (6) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (d) o grupare carbamoil, (7) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (b) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare ciano şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil, piridil) opţional substituită cu 1 până la 3 C1-6 grupări alchil (de exemplu, metil), (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (e) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (f) o grupare carbamoil, (g) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino) şi (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură de inel spiro; de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oxazaspiro[3,5]nonil) şi (12) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oxazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil, izobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), o grupare carbamoil, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (c) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (d) o grupare amino, (e) o grupare carboxi, (f) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil, etoxicarbonil), (g) o grupare carbamoil şi (h) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil).
Inelul A este, în plus, de preferinţă,
un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de exemplu, un inel piridinic, un inel pirimidinic, un inel piridazinic, un inel pirazinic), fiecare dintre acestea fiind opţional substituite suplimentar cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil, piridil, pirimidinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi).
Inelul B este un inel ciclohexan opţional substituit suplimentar.
"Inelul ciclohexan" al "inelului ciclohexan opţional substituit suplimentar" pentru inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi la poziţia (poziţiile) substituibilă(e). Exemple de astfel de substituenţi includ "substituentul" menţionat mai sus.
Inelul B este, de preferinţă, un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar.
X este CH sau N, iar inelul C este un heterociclu aromatic cu 6 atomi, opţional substituit suplimentar, conţinând azot.
„Heterociclul aromatic cu 6 membri care conţine azot» al „heterociclului aromatic cu 6 membri care conţine azot substituit opţional» pentru inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică, X este N).
„Heterociclul aromatic cu 6 membri care conţine azot» al „heterociclului aromatic cu 6 membri care conţine azot, opţional substituit suplimentar» pentru inelul C este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi la poziţiile substituibile (când X este CH, CH este nesubstituit). Exemple de astfel de substituenţi includ "substituentul" menţionat mai sus.
Într-o variantă de realizare a prezentei invenţii, „heterociclul aromatic cu 6 membri care conţine azot» al „heterociclului aromatic cu 6 membri care conţine azot, opţional substituit suplimentar» pentru inelul C este, de preferinţă, substituit suplimentar cu substituent(i) la poziţia 4 şi/sau poziţia 5, în plus, de preferinţă atât în poziţia 4, cât şi în poziţia 5.
Substituentul „heterociclului aromatic cu 6 membri care conţine azot» al „heterociclului aromatic cu 6 membri care conţine azot substituit suplimentar opţional» pentru inelul C este de preferinţă
(1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil), (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi), (6) o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi), (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, oxetaniloxi), (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carbamoil opţional substituită , (10) o grupare heterociclică nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro, de exemplu, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oxazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrochinazolil; dihidropiridoxazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oxazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, hexahidropirolopirolil, octahidropirolopiridil, azabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oxazaspiro[5.5]undecil, oxazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4,4]nonil, diazaspiro[3,4]octil, azaspiro[2,4]heptil, oxazaspiro[3,4]octil, tiazaspiro[4,5]decil, oxazaspiro[4,4]nonil, oxazaspiro[3,3]heptil, oxazaspiro[3,5]aspiro[3,5] 4,5]decenil, oxadiazaspiro[4,6]undecenil, oxadiazaspiro[3,4]octil, oxadiazaspiro[4,4]nonenil, oxadiazaspiro[3,4]octenil) sau (11) o grupare aromatică heterociclică, cu 5 până la 14 membri, opţional substituită (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoxadiazolil).
Substituentul „heterociclului aromatic cu 6 membri care conţine azot» al „heterociclului aromatic cu 6 membri care conţine azot substituit suplimentar opţional» pentru inelul C este mai preferabil
(1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (4) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (e) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (f) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (g) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (h) o grupare carbamoil, (i) o grupare sulfamoil şi (j) o grupare heterociclică-sulfonil nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinilsulfonil), (5) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi (b) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, oxazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, terţ-butil), (6) o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetaniloxi), (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) ) selectat(i) dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terţ-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (i) un atom de halogen (de ex. , atom de fluor), (ii) o grupare hidroxi, (iii) o grupare ciano, (iv) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (v) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi o grupare sulfamoil, (vi) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (vii) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (viii) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (ix) o grupare carbamoil, (x) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil), (xi) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi de la o grupare oxo si o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (xii) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oxadiazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, terţ-butil), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) şi o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchilsulfonil) amino (de exemplu, N-metilsulfonil-N-metilamino), (b) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (de exemplu, metil) şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) (gruparea C3-10 cicloalchil include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, adamantil, spiro [2,2]pentil), (c) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) o grupare C3-10 cicloalchilcarbonil (de exemplu, ciclopropilcarbonil), (e) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, oxetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil , tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oxabiciclo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oxabiciclo[4.2.0]octil) şi (f) o grupare aromatică heterociclică cu 5 până la 14 membri (de exemplu pirazolil), (9) o grupare carbamoil, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor ), (c) o grupare hidroxi, (d) o grupare ciano, (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (f) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (g) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (h) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (i) o grupare carbamoil, (j) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 grupare alchil-carbonil) amino (de exemplu, N-acetil-N-etilamino), (l) o grupare dimetil(oxid)-λ6-sulfanilidenamino şi (m) o grupare metilimino (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oxazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzimidazolil, dihidronazinil, dihidronazinil, , dihidrotriazolopirazinil, oxazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, hexahidropirolopirolil, octahidropirolopiridil, azabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oxazaspiro[5.5]undecil, oxazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]octil, azaspiro[2.4]heptil, oxazaspiro[3.4]octil, tiazaspiro[4.5]decil, oxazaspiro[4.4]nonil, oxazaspiro[3.3]heptil, dioxazaspiro[3.5]nonil, oxadiazaspiro[4.5]decenil, oxadiazaspiro[4.6]undecenil, oxadiazaspiro[3.4]octil, oxadiazaspiro[4.4]nonenil, oxadiazaspiro[3.4]octenil) sau (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoxadiazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare ciano d) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), o grupare C1-6 o alcoxi-carbonil (de exemplu, etoxicarbonil) şi o grupare carbamoil, (f) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (g) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil), (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi (i) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil).
Substituentul „heterociclului aromatic cu 6 atomi care conţine azot» al „heterociclului aromatic cu 6 atomi care conţine azot, opţional substituit suplimentar» pentru inelul C este, în plus, de preferinţă,
(1) o grupare ciano, (2) o grupare C1-6 grupare alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (3) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetaniloxi), (4) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, n-propil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, oxetanil), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi şi (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu , azetidinil, azepanil, oxazaspiro[3,4]octil) sau (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, piridil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare ciano, (b) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (d) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil).
Inelul C este de preferinţă
un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor), (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil), (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi), (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită (de exemplu, fenoxi), (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, oxetaniloxi), (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carbamoil opţional substituită , (10) o grupare heterociclică nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro, de exemplu, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oxazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrochinazolil, dihidropiridoxazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oxazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, hexahidropirolopirolil, octahidropirolopiridil, azabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oxazaspiro[5.5]undecil, oxazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4,4]nonil, diazaspiro[3,4]octil, azaspiro[2,4]heptil, oxazaspiro[3,4]octil, tiazaspiro[4,5]decil, oxazaspiro[4,4]nonil, oxazaspiro[3,3]heptil, dioxazaspiro[3,5]nonil, oxadiazaspiro[4.5]decenil, oxadiazaspiro[4.6]undecenil, oxadiazaspiro[3.4]octil, oxadiazaspiro[4.4]nonenil, oxadiazaspiro[3.4]octenil) şi (11) o grupare 5 până la 14 membri opţional substituită (grupare aromatică, heterociclică, razolienil. , imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoxadiazolil).
Inelul C este mai preferabil,
un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre ele este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor), (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 grupare alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (4) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (e) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (f) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (g) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (h) o grupare carbamoil, (i) o grupare sulfamoil şi (j) o grupare heterociclică-sulfonil nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinilsulfonil), (5) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi (b) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, oxazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, terţ-butil), (6) o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetaniloxi), (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) ) selectat(i) dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terţ-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (i) un atom de halogen (de ex., atom de fluor), (ii) o grupare hidroxi, (iii) o grupare ciano, (iv) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (v) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi o grupare sulfamoil, (vi) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (vii) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (viii) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (ix) o grupare carbamoil, (x) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil), (xi) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi de la o grupare oxo si o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (xii) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oxadiazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, terţ-butil), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) şi o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchilsulfonil) amino (de exemplu, N-metilsulfonil-N-metilamino) (b) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) (gruparea C3-10 cicloalchil include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, adamantil, spiro [2,2]pentil), (c) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) o grupare C3-10 cicloalchilcarbonil (de exemplu, ciclopropilcarbonil), (e) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, oxetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil , tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oxabiciclo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oxabiciclo[4.2.0]octil) şi (f) o grupare aromatică heterociclică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil), (9) o grupare carbamoil, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor ), (c) o grupare hidroxi, (d) o grupare ciano, (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (f) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (g) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (h) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (i) o grupare carbamoil, (j) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) amino (de exemplu, N-acetil-N-etilamino), (l) o grupare dimetil (oxid)-λ6-sulfanilidenamino şi (m) o grupare metilimino (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oxazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrochinazolil, dihidropiridoxazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oxazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, hexahidropirolopirolil, octahidropirolopiridil, azabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oxazaspiro[5.5]undecil, oxazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.5]nonil, diazaspiro[3.4]octil, azaspiro[2.4]heptil, oxazaspiro[3.4]octil, tiazaspiro[4,5]decil, oxazaspiro[4,4]nonil, oxazaspiro[3,3]heptil, dioxazaspiro[3,5]nonil, oxadiazaspiro[4.5]decenil, oxadiazaspiro[4.6]undecenil, oxadiazaspiro[3.4]octil, oxadiazaspiro[4.4]nonenil, oxadiazaspiro[3.4]octenil) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoxadiazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare ciano d) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), o grupare C1-6 o alcoxi-carbonil (de exemplu, etoxicarbonil) şi o grupare carbamoil, (f) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (g) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil), (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi (i) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil).
Inelul C este, în plus, de preferinţă,
un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare ciano, (2) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (3) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetaniloxi), (4) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, n-propil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, oxetanil), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi şi (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură biciclo-ciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu , azetidinil, azepanil, oxazaspiro[3,4]octil) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, piridil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare ciano, (b) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (d) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil).
Într-o variantă de realizare preferată a prezentei invenţii, inelul C are un substituent altul decât atomul de halogen cel puţin la o poziţie para faţă de poziţia de legătură a grupului: -NH-inel B-N(C(=O)R1)-inel A. Ca astfel de substituent, pot fi citaţi substituenţii preferaţi (excluzând atomul de halogen) ai inelului C menţionaţi mai sus.
Exemplele preferate de compus (I) includ următorii compuşi.
[Compusul I-1]
Compusul (I) în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C 6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită (de exemplu, fenoxi) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, piridil), (2) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr- o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, piridil), (3) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil) sau (5) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), R3 este (i) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, neopentil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil), o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, tetrahidropiranil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) sau (ii) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil);
inelul A este un C6-14 inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de exemplu, inel piridinic, inel pirimidinic, inel pirizinic, inel pirazinic, inel indazol, inel pirazolopiridin), fiecare dintre acestea fiind opţional substituit cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil, etil), (5) o grupare C2-6 alchenil opţional substituită (de exemplu, etenil, 2-propenil), (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (7) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi), (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional substituită, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oxazaspiro[3.5]nonil) şi (12) o grupare heterociclică aromatică opţional substituită cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oxazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil);
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil), (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi), (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită (de exemplu, fenoxi), (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, oxetaniloxi), (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carbamoil opţional substituită , (10) o grupare heterociclică nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro, de exemplu, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oxazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrochinazolil, dihidropiridoxazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oxazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, hexahidropirolopirolil, octahidropirolopiridil, azabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oxazaspiro[5.5]undecil, oxazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]octil, azaspiro[2.4]heptil, oxazaspiro[3.4]octil, tiazaspiro[4,5]decil, oxazaspiro[4,4]nonil, oxazaspiro[3,3]heptil, oxazaspiro[3,5]nonil, oxadiazaspiro[4.5]decenil, oxadiazaspiro[4.6]undecenil, oxadiazaspiro[3.4]octil, oxadiazaspiro[4.4]nonenil, oxadiazaspiro[3.4]octenil) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoxadiazolil).
[Compusul I-2]
Compusul (I) în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de clor), o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (2) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (3) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C6-14 aril (de exemplu, fenil) sau (5) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C6-14 aril (de exemplu, fenil), R3 este (i) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, neopentil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil), (b) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare ciano, o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi o grupare C1-6 alchilsulfonilamino (de exemplu, metilsulfonilamino), (c) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil) şi (d) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, furil, tienil, tiazolil) , piridil, pirimidinil) opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) sau (ii) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil)];
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de exemplu, inel piridinic, inel pirimidinic, inel pirizinic, inel pirazinic, inel indazol, inel pirazolopiridin), fiecare dintre acestea fiind opţional substituite cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (c) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil), (5) o grupare C2-6 alchenil (de exemplu, etenil, 2-propenil), (6) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (d) o grupare carbamoil, (7) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (b) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare ciano şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil, piridil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil), (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (e) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (f) o grupare carbamoil, (g) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino) şi (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură de inel spiro; de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oxazasipro[3,5]nonil) şi (12) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oxazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil, izobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), o grupare carbamoil, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (c) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (d) o grupare amino, (e) o grupare carboxi, (f) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil, etoxicarbonil), (g) o grupare carbamoil şi (h) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil);
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (4) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (e) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (f) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (g) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (h) o grupare carbamoil, (i) o grupare sulfamoil şi (j) o grupare heterociclică-sulfonil nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinilsulfonil), (5) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi (b) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, oxazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, terţ-butil), (6) o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetaniloxi), (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terţ-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (i) un atom de halogen (de ex., atom de fluor), (ii) o grupare hidroxi, (iii) o grupare ciano, (iv) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (v) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi o grupare sulfamoil, (vi) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (vii) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (viii) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (ix) o grupare carbamoil, (x) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil), (xi) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo si o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (xii) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oxadiazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, terţ-butil), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) şi o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchilsulfonil) amino (de exemplu, N-metilsulfonil-N-metilamino), (b) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) (gruparea C3-10 cicloalchil include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, adamantil, spiro-[2,2]pentil), (c) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) o grupare C3-10 cicloalchilcarbonil (de exemplu, ciclopropilcarbonil), (e) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, oxetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil , tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oxabiciclo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oxabiciclo[4.2.0]octil) şi (f) o grupare aromatică heterociclică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil), (9) o grupare carbamoil, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor ), (c) o grupare hidroxi, (d) o grupare ciano, (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (f) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (g) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (h) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (i) o grupare carbamoil, (j) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) amino (de exemplu, N-acetil-N-etilamino), (l) o grupare dimetil (oxid)-λ6-sulfanilidenamino şi (m) o grupare metilimino (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oxazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrochinazolil, dihidropiridoxazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oxazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, hexahidropirolopirolil, octahidropirolopiridil, azabiciclo[3.2. 1]octil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oxazaspiro[5.5]undecil, oxazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]octil, azaspiro[2.4]heptil, oxazaspiro[3.4]octil, tiazaspiro[4.5]decil, oxazaspiro[4.4]nonil, oxazaspiro[3.3]heptil, dioxazaspiro[3.5]nonil, oxadiazaspiro[4.5]decenil, oxadiazaspiro[4.6]undecenil, oxadiazaspiro[3.4]octil, oxadiazaspiro[4.4]nonenil, oxadiazaspiro[3.4]octenil) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil,piridil, pirimidil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoxadiazolil) opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare ciano d) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), o grupare C1-6 o alcoxi-carbonil (de exemplu, etoxicarbonil) şi o grupare carbamoil, (f) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (g) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil), (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi (i) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil).
[Compusul I-3]
Compusul (I) în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (2) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil) sau (3) - NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen, R3 este o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi (b) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil);
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de exemplu, un inel piridinic, un inel pirimidinic, un inel piridazinic, un inel pirazinic), fiecare dintre acestea fiind opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil, piridil, pirimidinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi);
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare ciano, (2) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (3) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetaniloxi), (4) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, n-propil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, oxetanil), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi şi (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu , azetidinil, azepanil, oxazaspiro[3,4]octil) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, piridil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare ciano, (b) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (d) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil).
[Compusul I-4]
Compusul (I) în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită (de exemplu, ciclopropil), o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi, etoxi), o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil) şi o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită (de exemplu, fenoxi), (2) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, izobutoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită (de exemplu, ciclopropil), o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi), o grupare amino opţional substituită, o grupare heterociclică nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, morfolinil) şi o grupare heterociclică aromatică opţional substituită cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil) , (3) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil), o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi) şi o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil) sau (5)-NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), R3, (i) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, neopentil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil), o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi), o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), o grupare amino opţional substituită, o grupare heterociclică nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil, tetrahidropiranil) şi o grupare heterociclică aromatică opţional substituită cu 5 până la 14 membri (de exemplu, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil), (ii) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită (de exemplu, ciclopropil, ciclobutil) sau (iii) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil)];
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de exemplu, inel pirazol, inel piridinic, inel pirimidinic, inel piridazin, inel pirazinic, inel indazol, inel pirazolopiridin), fiecare dintre acestea fiind opţional suplimentar substituit cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor, un atom de brom), (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil, etil), (5) o grupare C2-6 alchenil opţional substituită (de exemplu, etenil, 2-propenil), (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (7) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi, etoxi), (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional substituită, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură de inel spiro; de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oxazaspiro[3.5]nonil) şi (12) o grupare heterociclică aromatică opţional substituită cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oxazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil);
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită (de exemplu, metil), (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită (de exemplu, fenil), (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi), (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită (de exemplu, fenoxi), (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (de exemplu, oxetaniloxi), (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carbamoil opţional substituită , (10) o grupare heterociclică nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro, de exemplu, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oxazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidropiranil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronafthiridil, dihidrochinazolil, dihidropiridoxazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oxazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidroimidazopirazinil, hexahidropirolopirolil, octahidropirolopiridil, azabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oxazaspiro[5.5]undecil, oxazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]octil, azaspiro[2.4]heptil, oxazaspiro[3.4]octil, tiazaspiro[4.5]decil, oxazaspiro[4.4]nonil, oxazaspiro[3.3]heptil, dioxazaspiro[3.5]nonil, oxadiazaspiro[4.5]decenil, oxadiazaspiro[4.6]undecenil, oxadiazaspiro[3.4]octil, oxadiazaspiro[4.4]nonenil, oxadiazaspiro[3.4]octenil) şi (11) o grupare heterociclică cu 4 heterocicli aromatică opţional substituită cu 4 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, oxazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoxadiazolil).
[Compusul I-5]
Compusul (I) în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi) şi o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi), (2) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, izobutoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor) şi o grupare amino, (d) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), (e) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (f) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (g) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, morfolinil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi (h) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), o grupare C1-6 o alcoxi (de exemplu, metoxi) şi o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) sau (4) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) şi R3 este (i) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, neopentil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor) şi o grupare amino, (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (e) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (f) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (g) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil, tetrahidropiranil) şi (h) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) sau (ii) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor)];
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de exemplu, inel pirazol, inel piridinic, inel pirimidinic, inel piridazin, inel pirazinic, inel indazol, inel pirazolopiridin), fiecare dintre acestea fiind opţional suplimentar substituit cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor) şi (b) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (3) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (c) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (4) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oxazaspiro[3,5]nonil) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oxazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil, izobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) şi o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinil), (c) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (e) o grupare amino, (f) o grupare carboxi, (g) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil, etoxicarbonil) şi (h) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil);
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor), (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (4) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (e) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (f) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (g) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (h) o grupare carbamoil, (i) o grupare sulfamoil şi (j) o grupare heterociclică-sulfonil nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinilsulfonil), (5) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor), (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil) şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, oxazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, terţ-butil), (6) o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetaniloxi) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil), (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terţ-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (i) un atom de halogen (de ex., atom de fluor), (ii) o grupare hidroxi, (iii) o grupare ciano, (iv) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (v) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 o alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi o grupare sulfamoil, (vi) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (vii) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (viii) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (ix) o grupare carbamoil, (x) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil), (xi) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo si o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (xii) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oxadiazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, terţ-butil), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) şi o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchilsulfonil) amino (de exemplu, N-metilsulfonil-N-metilamino), (b) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (de exemplu, metil) şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) (gruparea C3-10 cicloalchil include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, adamantil, spiro [2,2]pentil), (c) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) o grupare C3-10 cicloalchilcarbonil (de exemplu, ciclopropilcarbonil), (e) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, oxetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil , tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oxabiciclo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oxabiciclo[4.2.0]octil) şi (f) o grupare aromatică heterociclică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil), (9) o grupare carbamoil, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor ), (c) o grupare hidroxi, (d) o grupare ciano, (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (f) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (g) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (h) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (i) o grupare carbamoil, (j) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) amino (de exemplu, N-acetil-N-etilamino), (l) o grupare dimetil(oxid)-λ6-sulfanilidenamino şi (m) o grupare metilimino (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oxazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidropiranil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftyridil, dihidrochinazolil, dihidropiridoxazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oxazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidroimidazopirazinil, hexahidropirolopirolil, octahidropirolopiridil, azabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oxazaspiro[5.5]undecil, oxazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]octil, azaspiro[2.4]heptil, oxazaspiro[3.4]octil, tiazaspiro[4.5]decil, oxazaspiro[4.4]nonil, oxazaspiro[3.3]heptil, dioxazaspiro[3.5]nonil, oxadiazaspiro[4.5]decenil, oxadiazaspiro[4.6]undecenil, oxadiazaspiro[3.4]octil, oxadiazaspiro[4.4]nonenil, oxadiazaspiro[3.4]octenil) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazoli, imidazolil, triazolil, tiazolil, oxazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoxadiazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi, o grupare axo selectată dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare hidroxi (c) o grupare ciano, (d) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor, atom de brom), (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, etoxicarbonil) şi o grupare carbamoil, (f) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (g) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (h) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil), (i) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi (j) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil).
[Compusul I-6]
Compusul (I) în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, propil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, etoxi) şi o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi), (2) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi, izobutoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), (d) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (e) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil) sau (3) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen şi R3 este o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, propil, izobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (d) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi (e) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil)];
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, un inel piridinic, un inel pirimidinic, un inel piridazinic, un inel pirazinic), fiecare dintre acestea fiind opţional substituite suplimentar cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, pirazolil, piridil, pirimidinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr-o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi);
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare ciano, (2) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (3) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetaniloxi), (4) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, n-propil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, oxetanil), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi şi (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură biciclo-ciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu , azetidinil, azepanil, oxazaspiro[3,4]octil) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, piridil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare ciano, (b) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi (d) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil).
Exemple specifice de compus (I) includ, de exemplu, compuşii din Exemplele 1 - 19, 21 - 187, 191 - 483, 485 - 633 şi 634 - 858.
Prezenta invenţie cuprinde de asemenea următorii compuşi.
Un compus reprezentat prin formula (I'):
în care
X este N;
R1 este o grupare C1-6 alchil opţional substituită, o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită, o grupare C 1-6 alcoxi opţional substituită, o grupare C3-10 cicloalchiloxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare heterociclică opţional substituită sau -NR2R3;
R2 este un atom de hidrogen sau un substituent;
R3 este un atom de hidrogen sau un substituent;
inelul A este un inel aromatic opţional substituit suplimentar;
inelul B este un inel ciclohexan opţional substituit suplimentar; şi
inelul C este o grupare heterociclică aromatică cu 6 atomi, opţional substituită suplimentar, care conţine azot,
sau o sare a acesteia (uneori pentru a fi prescurtat ca "compus (I')" în prezenta descriere).
Exemplele preferate de compus (I') includ următorii compuşi.
[Compusul I'-1]
Compus (I') în care X este N;
R1 este (1) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi) şi o grupare C6-14 grupare ariloxi (de exemplu, fenoxi), (2) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (3) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, izobutoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor) şi o grupare amino, (d) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), (e) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (f) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (g) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, morfolinil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi (h) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, piridil), (4) o grupare C3-10 cicloalchiloxi (de exemplu, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, azetidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), o grupare C1-6 o alcoxi (de exemplu, metoxi) şi o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) sau (6) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) şi R3 este (i) un atom de hidrogen, (ii) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, neopentil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor) şi o grupare amino, (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (e) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (f) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil), (g) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil, tetrahidropiranil) şi (h) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) sau (iii) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor)];
inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 (de exemplu, inel benzenic) sau o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, inel pirazol, inel piridinic, inel pirimidinic, inel piridazin, inel pirazinic, inel indazol, inel pirazolopiridin), fiecare dintre acestea fiind opţional suplimentar substituite cu 1 - 5 (de preferinţă 1 - 3, mai preferabil 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor) şi (b) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (3) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), (b) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) şi (c) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 grupare alchil (de exemplu, metil), (4) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oxazaspiro[3,5]nonil) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oxazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil, izobutil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) şi o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinil), (c) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (e) o grupare amino, (f) o grupare carboxi, (g) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil, etoxicarbonil) şi (h) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil);
inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi
inelul C este un inel pirimidinic, opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (4) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor, un atom de clor), (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (d) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (e) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (f) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (g) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (h) o grupare carbamoil, (i) o grupare sulfamoil şi (j) o grupare heterociclică-sulfonil nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, morfolinilsulfonil), (5) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor), (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil) şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, oxazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, terţ-butil), (6) o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetaniloxi) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (de exemplu, metil), (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terţ-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (i) un atom de halogen (de ex., atom de fluor), (ii) o grupare hidroxi, (iii) o grupare ciano, (iv) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (v) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi o grupare sulfamoil, (vi) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (vii) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino (de exemplu, dimetilamino), (viii) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino (de exemplu, acetilamino), (ix) o grupare carbamoil, (x) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil), (xi) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, oxetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi de la o grupare oxo si o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) şi (xii) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oxadiazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, terţ-butil), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil) şi o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchilsulfonil) amino (de exemplu, N-metilsulfonil-N-metilamino), (b) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (de exemplu, metil) şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor) (gruparea C3-10 cicloalchil include, de asemenea, una având o structură de inel spiro; de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, adamantil, spiro-[2,2]pentil), (c) o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) o grupare C3-10 cicloalchilcarbonil (de exemplu, ciclopropilcarbonil), (e) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil) (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, oxetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil , tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oxabiciclo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oxabiciclo[4.2.0]octil) şi (f) o grupare aromatică heterociclică cu 5 până la 14 membri (de ex., pirazolil), (9) o grupare carbamoil, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor ), (c) o grupare hidroxi, (d) o grupare ciano, (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (f) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (g) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor), (h) o grupare C1-6 alchil-carbonil (de exemplu, metilcarbonil), (i) o grupare carbamoil, (j) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) amino (de exemplu, N-acetil-N-etilamino), (l) o grupare dimetil(oxid)-λ6-sulfanilidenamino şi (m) o grupare metilimino (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro; de exemplu, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oxazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidropiranil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrochinazolil, dihidropiridoxazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oxazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidroimidazopirazinil, hexahidropirolopirolil, octahidropirolopiridil, azabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oxazaspiro[5.5]undecil oxazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]octil, azaspiro[2.4]heptil, oxazaspiro[3.4]octil, thiazaspiro[4.5]decil, oxazaspiro[4.4]nonil, oxazaspiro[3.3]heptil, dioxazaspiro[3.5]nonil, oxadiazaspiro[4.5]decenil, oxadiazaspiro[4.6]undecenil, oxadiazaspiro[3.4]octil, oxadiazaspiro[4.4]nonenil, oxadiazaspiro[3.4]octenil) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, tienl, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, oxazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoxadiazolil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare ciano, (d) un atom de halogen (de exemplu, atom de clor, atom de brom), (e) o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, un atom de halogen (de exemplu, un atom de fluor), o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), o grupare C6-14 aril (de exemplu, fenil), o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, etoxicarbonil) şi o grupare carbamoil, (f) o grupare C3-10 cicloalchil (de exemplu, ciclopropil), (g) o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi), (h) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil (de exemplu, metoxicarbonil), (i) o grupare C1-6 alchilsulfonil (de exemplu, metilsulfonil) şi (j) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, tetrahidropiranil).
Ca sare a unui compus reprezentat prin formula (I), este de preferat o sare acceptabilă farmacologic, iar exemplele de astfel de sare includ o sare cu bază anorganică, o sare cu bază organică, o sare cu acid anorganic, o sare cu acid organic, şi o sare cu aminoacid bazic sau acid.
Exemplele preferate de sare cu bază anorganică includ săruri de metale alcaline cum ar fi sarea de sodiu, sarea de potasiu şi altele asemenea, sărurile de metale alcalino-pământoase cum ar fi sarea de calciu, sarea de magneziu şi altele asemenea, sarea de aluminiu şi sarea de amoniu.
Exemplele preferate de sare cu bază organică includ săruri cu trimetilamină, trietilamină, piridină, picolină, etanolamină, dietanolamină, trietanolamină, trometamină [tris(hidroximetil)metilamină], tert-butilamină, ciclohexilamină, benzilamină, diciclohexilamină, şi N,N-dibeziletilendiamină.
Exemplele preferate de sare cu acid anorganic includ săruri cu acid clorhidric, bromură de hidrogen, acid azotic, acid sulfuric şi acid fosforic.
Exemplele preferate de sare cu acid organic includ săruri cu acid formic, acid acetic, acid trifluoracetic, acid ftalic, acid fumaric, acid oxalic, acid tartric, acid maleic, acid citric, acid succinic, acid malic, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, şi acid p-toluensulfonic.
Exemplele preferate de sare cu aminoacid bazic includ săruri cu arginină, lizină şi ornitină.
Exemplele preferate de sare cu aminoacid acid includ săruri cu acid aspartic şi acid glutamic.
Metoda de producere a compusului din prezenta invenţie este explicată în cele ce urmează.
Materiile prime şi reactivii utilizaţi în fiecare etapă din următoarea metodă de producţie şi compuşii obţinuţi pot forma fiecare o sare. Exemplele de sare le includ pe cele similare cu sărurile menţionate mai sus ale compusului prezentei invenţii şi altele asemenea.
Când compusul obţinut în fiecare etapă este un compus liber, acesta poate fi transformat într-o sare dorită printr-o metodă cunoscută în sine. În schimb, atunci când compusul obţinut în fiecare etapă este o sare, acesta poate fi transformat într-o formă liberă sau într-un alt fel de sare dorit printr-o metodă cunoscută în sine.
Compusul obţinut în fiecare etapă poate fi de asemenea utilizat pentru următoarea reacţie ca amestec de reacţie al acesteia sau după obţinerea unui produs brut al acesteia. Alternativ, compusul obţinut în fiecare etapă poate fi izolat şi/sau purificat din amestecul de reacţie printr-un mijloc de separare cum ar fi concentrare, cristalizare, recristalizare, distilare, extracţie cu solvent, fracţionare, cromatografie şi altele asemenea conform unei metode convenţionale.
Când materiile prime şi compuşii reactivi ai fiecărei etape sunt disponibili comercial, produsele disponibile comercial pot fi utilizate aşa cum sunt.
În reacţia fiecărei etape, în timp ce timpul de reacţie variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general 1 min - 48 ore, de preferinţă 10 min - 8 ore.
În reacţia fiecărei etape, în timp ce temperatura de reacţie variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general de la -78°C la 300°C, de preferinţă de la -78°C la 150°C.
În reacţia fiecărei etape, în timp ce presiunea variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general 1 atm - 20 atm, de preferinţă 1 atm - 3 atm.
În reacţia fiecărei etape, de exemplu, sunt utilizate uneori sintetizatoare cu microunde, cum ar fi Initiator fabricat de Biotage şi altele asemenea. În timp ce temperatura de reacţie variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general temperatura camerei - 300°C, de preferinţă 50°C - 250°C. În timp ce timpul de reacţie variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general 1 min - 48 ore, de preferinţă 1 min - 8 ore.
În reacţia fiecărei etape, dacă nu se specifică altfel, se foloseşte un reactiv în 0,5 echivalenţi - 20 echivalenţi, de preferinţă 0,8 echivalenţi - 5 echivalenţi, raportat la substrat. Când un reactiv este utilizat ca catalizator, reactivul este utilizat în 0,001 echivalent - 1 echivalent, de preferinţă 0,01 echivalent - 0,2 echivalent, raportat la substrat. Când reactivul este, de asemenea, un solvent de reacţie, reactivul este utilizat într-o cantitate de solvent.
În reacţia fiecărei etape, dacă nu se specifică altfel, se realizează fără solvent sau prin dizolvarea sau suspendarea într-un solvent adecvat. Exemple specifice de solvent le includ pe cele descrise în Exemple şi următorii alcooli: metanol, etanol, alcool terţ-butilic, 2-metoxietanol şi alţii asemenea;
eteri: dietil eter, difenil eter, diizopropil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimetoxietan şi alţii asemenea; hidrocarburi aromatice: clorbenzen, toluen, xilen şi altele asemenea;
hidrocarburi saturate: ciclohexan, hexan şi altele asemenea; amide: N,N-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, N-metilpirolidonă şi altele asemenea;
hidrocarburi halogenate: diclormetan, tetraclorură de carbon şi altele asemenea;
nitrili: acetonitril şi alţii asemenea;
sulfoxizi: dimetil sulfoxid şi alţii asemenea;
baze organice aromatice: piridină şi altele asemenea;
anhidride acide: anhidridă acetică şi altele asemenea;
acizi organici: acid formic, acid acetic, acid trifluoracetic şi alţii asemenea;
acizi anorganici: acid clorhidric, acid sulfuric şi alţii asemenea; esteri: acetat de etil şi alţii asemenea;
cetone: acetonă, metil etil cetonă şi altele asemenea; şi apa.
Două sau mai multe tipuri de solvenţi menţionaţi mai sus pot fi utilizate prin amestecare într-un raport adecvat.
Când o bază este utilizată în reacţia fiecărei etape, de exemplu, se utilizează bazele prezentate mai jos sau cele descrise în Exemple.
baze anorganice: hidroxid de sodiu, hidroxid de magneziu, carbonat de sodiu, carbonat de calciu, carbonat acid de sodiu şi altele asemenea;
baze organice: trietilamină, dietilamină, piridină, 4-dimetilaminopiridină, N,N-dimetilanilină, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undecenă, imidazol, piperidină şi similar;
alcoxizi metalici: etoxid de sodiu, terţ-butoxid de potasiu şi altele asemenea;
hidruri de metale alcaline: hidrură de sodiu şi altele asemenea;
amide metalice: amidă de sodiu, diizopropil amidă de litiu, hexametil disilazidă de litiu şi altele asemenea; şi
litiu organic: n-butillitiu şi altele asemenea.
Când un catalizator acid sau acid este utilizat în reacţia fiecărei etape, de exemplu, sunt utilizaţi acizi şi catalizatori acizi prezentaţi mai jos sau cei descrişi în Exemple.
acizi anorganici: acid clorhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid bromhidric, acid fosforic şi alţii asemenea;
acizi organici: acid acetic, acid trifluoracetic, acid citric, acid p-toluensulfonic, acid 10-camforsulfonic şi alţii asemenea; şi
Acizi Lewis: complex de trifluorura de bor dietil eter, iodura de zinc, clorura de aluminiu anhidra, clorura de zinc anhidra, clorura de fier anhidra si altele asemenea.
Dacă nu se specifică altfel, reacţia fiecărei etape este realizată conform unei metode cunoscute în sine, de exemplu, metodele descrise în Jikken Kagaku Kouza ediţia a 5-a, vol. 13 - vol. 19 (ed. The Chemical Society of Japan); Shinjikken Kagaku Kouza (Cursuri de chimie experimentală), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Chimie organică fină rev. Ediţia a II-a (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Reacţii organice la nume, mecanismul şi esenţa lor (Hideo Togo, Kodansha); SINTEZE ORGANICE Colectiv Volumul I - VII (John Wiley & Sons Inc); Sinteză organică modernă în laborator, o colecţie de proceduri experimentale standard (Jie Jack Li, UNIVERSITATEA OXFORD); Chimia Comprehensivă a Heterociclurilor III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japonia KK); Aplicaţii strategice ale reacţiilor numite în sinteza organică (supervizor de traducere Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Transformări organice cuprinzătoare (VCH Publishers Inc.), 1989 şi altele asemenea, sau metodele descrise în Exemple.
În fiecare etapă, reacţia de protecţie sau deprotejare a unei grupe funcţionale este realizată prin metoda cunoscută în sine, de exemplu, metodele descrise în „Grupuri de protecţie în sinteza organică, Ed.» (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; "Grupuri de protecţie Ed. a III-a.» (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 şi altele asemenea, sau metodele descrise în Exemple.
Exemple de grupare protectoare a grupării hidroxil a alcoolului şi altele asemenea şi a unei grupări hidroxil fenolice includ grupări protectoare eter cum ar fi metoximetil eter, benzil eter, terţ-butildimetilsilil eter, tetrahidropiranil eter şi altele asemenea; grupări protectoare ester carboxilat cum ar fi ester acetat şi altele asemenea; grupări protectoare ester sulfonat cum ar fi esterul metansulfonat şi altele asemenea; grupări protectoare de ester carbonat, cum ar fi carbonatul de terţ-butil şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemplele de grupare protectoare a grupării carbonil a aldehidei includ grupări protectoare acetalului, cum ar fi dimetil acetal şi altele asemenea; grupări de protecţie ale acetalului ciclic cum ar fi 1,3-dioxan şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemple de grupare protectoare a grupării carbonil a cetonei includ grupări protectoare cetal cum ar fi dimetil cetal şi altele asemenea; grupări de protecţie ciclice cetal cum ar fi 1,3-dioxan şi altele asemenea; grupări protectoare de oximă, cum ar fi O-metiloximă şi altele asemenea; grupări de protecţie a hidrazonei cum ar fi N,N-dimetilhidrazonă şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemplele de grupare de protecţie carboxil includ grupări de protecţie a esterului, cum ar fi esterul metilic şi altele asemenea; grupări protectoare amidice cum ar fi N,N-dimetilamidă şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemple de grupări protectoare tiol includ grupări protectoare eter, cum ar fi benzil tioeter şi altele asemenea; grupări de protecţie a esterului, cum ar fi tioacetat ester, tiocarbonat, tiocarbamat şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemple de grupare protectoare a unei grupări amino şi a unei grupări heterociclice aromatice cum ar fi imidazol, pirol, indol şi altele asemenea includ grupări protectoare carbamat, cum ar fi carbamat de benzil şi altele asemenea; grupări protectoare amidice cum ar fi acetamidă şi altele asemenea; grupări protectoare alchilamină, cum ar fi N-trifenilmetilamină şi altele asemenea, grupări protectoare sulfonamidă, cum ar fi metansulfonamidă şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Gruparea protectoare poate fi îndepărtată printr-o metodă cunoscută în sine, de exemplu, o metodă care utilizează acid, bază, lumină ultravioletă, hidrazină, fenilhidrazină, N-metilditiocarbamat de sodiu, fluorură de tetrabutilamoniu, acetat de paladiu, halogenură de trialchilsilil (de exemplu, trimetildietilsilil trimetilsilideil, bromură), o metodă de reducere şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de reducere în fiecare etapă, exemplele de agent reducător care trebuie utilizat includ hidruri metalice cum ar fi hidrură de litiu aluminiu, triacetoxiborohidrură de sodiu, cianoborohidrură de sodiu, hidrură de diizobutilaluminiu (DIBAL-H), borohidrură de sodiu, triacetoxiborohidrură de sodiu şi tetracetoxiborohidrură de sodiu; borani cum ar fi complexul boran tetrahidrofuran şi alţii asemenea; nichel Raney; cobalt Raney; hidrogen; acid formic; trietilsilan şi altele asemenea. Când o legătură dublă sau triplă carbon-carbon este redusă, se utilizează o metodă care utilizează un catalizator cum ar fi paladiu-carbon, catalizator Lindlar şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de oxidare în fiecare etapă, exemplele de oxidant care trebuie utilizat includ peracizi cum ar fi acidul m-clorperbenzoic (mCPBA), peroxid de hidrogen, hidroperoxid de terţ-butil şi alţii asemenea; percloraţi cum ar fi perclorat de tetrabutilamoniu şi alţii asemenea; cloraţi cum ar fi cloratul de sodiu şi alţii asemenea; cloriţi cum ar fi cloritul de sodiu şi alţii asemenea; acizi periodici cum ar fi periodatul de sodiu şi alţii asemenea; reactivi cu iod cu valenţă înaltă, cum ar fi iodosilbenzen şi alţii asemenea; reactivi care conţin mangan cum ar fi dioxid de mangan, permanganat de potasiu şi alţii asemenea; plumb cum ar fi tetraacetat de plumb şi altele asemenea; reactivi care conţin crom cum ar fi clorocromat de piridiniu (PCC), dicromat de piridiniu (PDC), reactiv Jones şi alţii asemenea; compuşi halogen cum ar fi N-bromosuccinimidă (NBS) şi alţii asemenea; oxigen; ozon; complex de trioxid de sulf piridină; tetraoxid de osmiu; dioxid de seleniu; 2,3-diclor-5,6-diciano-1,4-benzochinonă (DDQ) şi altele asemenea.
Când se efectuează o reacţie de ciclizare a radicalilor în fiecare etapă, exemplele de iniţiator radical care trebuie utilizat includ compuşi azo cum ar fi azobisizobutironitril (AIBN) şi alţii asemenea; iniţiatori radicali solubili în apă cum ar fi acidul 4,4'-azobis-4-cianopentanoic (ACPA) şi alţii asemenea; trietilbor în prezenţa aerului sau oxigenului; peroxid de benzoil şi altele asemenea. În plus, exemplele de agent de reacţie cu radicali care trebuie utilizat includ tributilstanan, trimetilsililsilan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, iodură de samariu şi altele asemenea.
Când reacţia Wittig este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv Wittig care trebuie utilizat includ alchilidenfosforani şi alţii asemenea. Alchilidenfosforanii pot fi preparaţi printr-o metodă cunoscută în sine, de exemplu, prin reacţia unei sări de fosfoniu cu o bază tare.
Când reacţia Horner-Emmons este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ esteri ai acidului fosfonoacetic cum ar fi dimetilfosfonoacetat de metil, dietilfosfonoacetat de etil şi alţii asemenea; şi baze cum ar fi hidruri de metale alcaline, litiu organic şi altele asemenea.
Când reacţia Friedel-Crafts este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ o combinaţie de acid Lewis şi clorură de acid şi o combinaţie de acid Lewis şi agent de alchilare (de exemplu, halogenuri de alchil, alcool, olefine şi altele asemenea). Alternativ, un acid organic şi un acid anorganic pot fi, de asemenea, utilizaţi în locul acidului Lewis, şi anhidrida acidă, cum ar fi anhidrida acetică şi altele asemenea, poate fi de asemenea utilizată în loc de clorură de acid.
Când o reacţie de substituţie nucleofilă aromatică este efectuată în fiecare etapă, un agent nucleofil (de exemplu, amine, imidazol şi altele asemenea) şi o bază (de exemplu, baze organice şi altele asemenea) sunt utilizate ca reactiv.
Când o reacţie de adiţie nucleofilă cu carbanion, o reacţie de adiţie nucleofilă 1,4 cu carbanion (reacţie de adiţie Michael) sau o reacţie de substituţie nucleofilă cu carbanion este efectuată în fiecare etapă, exemplele de bază care trebuie utilizate pentru dezvoltarea carbanionului includ litiu organic, alcoxizi metalici, baze anorganice, baze organice şi altele asemenea.
Când reacţia Grignard este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv Grignard includ halogenuri de aril magneziu cum ar fi bromură de fenil magneziu şi altele asemenea; şi halogenuri de alchil magneziu cum ar fi bromură de metil magneziu şi altele asemenea. Reactivul Grignard poate fi preparat printr-o metodă cunoscută în sine, de exemplu, prin reacţia halogenură de alchil sau halogenură de aril cu magneziu metalic în eter sau tetrahidrofuran ca solvent.
Când reacţia de condensare Knoevenagel este efectuată în fiecare etapă, un compus metilen activ ţinut între două grupări atrăgătoare de electroni (de exemplu, acid malonic, dietil malonat, malononitril şi altele asemenea) şi o bază (de exemplu, baze organice, alcoxizi metalici, baze anorganice) sunt utilizaţi ca reactivi.
Când reacţia Vilsmeier-Haack este efectuată în fiecare etapă, clorură de fosforil şi un derivat de amidă (de exemplu, N,N-dimetilformamidă şi altele asemenea) sunt utilizate ca reactivi.
Când în fiecare etapă se realizează o reacţie de azidare a alcoolilor, halogenurilor de alchil sau esterilor de sulfonat, exemplele de agent de azidare care trebuie utilizat includ difenilfosforil azidă (DPPA), trimetilsilil azidă, azidă de sodiu şi altele asemenea. De exemplu, atunci când alcoolii sunt azidaţi, poate fi folosită o metodă care utilizează difenilfosforil azidă şi 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă (DBU), o metodă care utilizează trimetilsilil azidă şi acidul Lewis şi altele asemenea. \tabCând se realizează o reacţie de aminare reductivă în fiecare etapă, exemplele de agent reducător care trebuie utilizat includ triacetoxiborohidrură de sodiu, cianoborohidrură de sodiu, hidrogen, acid formic şi altele asemenea. Când substratul este un compus amină, exemplele de compus carbonil care trebuie utilizat în afară de para-formaldehidă includ aldehide cum ar fi acetaldehida şi altele asemenea, cetone cum ar fi ciclohexanona şi altele asemenea. Când substratul este un compus carbonil, exemplele de amine care trebuie utilizate includ amine primare cum ar fi amoniacul, metilamina şi altele asemenea; amine secundare cum ar fi dimetilamina şi altele asemenea, şi altele asemenea. Când reacţia Mitsunobu este efectuată în fiecare etapă, esteri azodicarboxilaţi (de exemplu, azodicarboxilat de dietil (DEAD), azodicarboxilat de diizopropil (DIAD) şi alţii asemenea) şi trifenilfosfină sunt utilizaţi ca reactivi. Când o reacţie de esterificare, reacţie de amidare sau reacţie de ureare este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ forme acil halogenate cum ar fi clorura acidă, bromura acidă şi altele asemenea; şi acizi carboxilici activaţi cum ar fi anhidrida acidă, forma esterului activ, forma esterului acidului sulfuric şi izocianaţi. Exemple de activator de acid carboxilic includ agenţi de condensare carbodiimidă, cum ar fi clorhidratul de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimidă (WSCD) şi alţii asemenea; agenţi de condensare a triazinei cum ar fi clorura-n-hidrat de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinium (DMT-MM) şi alţii asemenea; agenţi de condensare ester carbonat, cum ar fi 1,1-carbonildiimidazol (CDI) şi alţii asemenea; difenilfosforil azidă (DPPA); sare de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfoniu (reactiv BOP); iodură de 2-clor-1-metil-piridiniu (reactiv Mukaiyama); clorură de tionil; haloformiaţi de alchil inferior, cum ar fi cloroformiatul de etil şi alţii asemenea; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium hexafluorofosfat (HATU); acid sulfuric; o combinaţie a acestora şi altele asemenea. Când este utilizat un agent de condensare carbodiimidă, aditivi precum 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimidă (HOSu), dimetilaminopiridină (DMAP) şi alţii asemenea pot fi adăugaţi suplimentar la reacţie. Când se efectuează o reacţie de cuplare în fiecare etapă, exemplele de catalizator metalic care trebuie utilizat includ compuşi de paladiu, cum ar fi acetat de paladiu (II), tetrakis(trifenilfosfină)paladiu (0), diclorobis(trifenilfosfină)paladiu (II), diclorobis(trietilfosfină)paladiu(II), tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0), clorură de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladiu(II), acetat de paladiu(II) şi alţii asemenea; compuşi de nichel cum ar fi tetrakis(trifenilfosfină)nichel(0) şi alţii asemenea; compuşi de rodiu cum ar fi clorura de tris(trifenilfosfină)rodiu(III) şi alţii asemenea; un compus de cobalt; compuşi de cupru cum ar fi oxid de cupru, iodură de cupru (I) şi alţii asemenea; un compus de platină şi alţii asemenea. O bază poate fi adăugată suplimentar la reacţie şi exemplele de astfel de baze includ baze anorganice şi altele asemenea. Când se realizează o reacţie de tiocarbonilare în fiecare etapă, pentasulfura de difosfor este utilizată reprezentativ ca agent de tiocarbonilare. Pe lângă pentasulfura de difosfor, un reactiv având o structură de 1,3,2,4-ditiadifosfat-2,4-disulfură, cum ar fi 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosetan-2,4-disulfură poate fi de asemenea utilizat (reactiv Lawesson) şi altele asemenea. Când reacţia Wohl-Ziegler este efectuată în fiecare etapă, exemplele de agent de halogenare care trebuie utilizat includ N-iodosuccinimidă, N-bromsuccinimidă (NBS), N-clorosuccinimidă (NCS), brom, clorură de sulfuril şi altele asemenea. Mai mult, reacţia poate fi accelerată prin adăugarea de căldură, lumină, iniţiatori radicali cum ar fi peroxidul de benzoil, azobisizobutironitril şi altele asemenea la reacţie. Când o reacţie de halogenare a unei grupări hidroxi este efectuată în fiecare etapă, exemplele de agent de halogenare care trebuie utilizat includ halogenura acidă a acidului halohidric şi acidul anorganic; în mod specific, acid clorhidric, clorură de tionil, oxiclorura de fosfor şi altele asemenea pentru clorurare şi acid bromhidric 48% şi altele asemenea pentru bromurare. În plus, poate fi utilizată o metodă de obţinere a unei forme de halogenură de alchil din alcool prin reacţia cu trifenilfosfină şi tetraclorură de carbon sau tetrabromură de carbon şi altele asemenea. Alternativ, poate fi utilizată o metodă de sinteză a unei forme de halogenură de alchil printr-o reacţie în două etape incluzând conversia alcoolului în ester al acidului sulfonic şi reacţia acesteia cu bromură de litiu, clorură de litiu sau iodură de sodiu. Când reacţia Arbuzov este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ halogenuri de alchil, cum ar fi bromacetat de etil şi altele asemenea; şi fosfiţi cum ar fi fosfit de trietil, fosfit de tri(izopropil) şi alţii asemenea. Când se realizează o reacţie de esterificare cu sulfonat în fiecare etapă, exemplele de agent de sulfonilare care trebuie utilizat includ clorura de metansulfonil, clorura de p-toluensulfonil, anhidrida metansulfonică, anhidrida p-toluensulfonică şi altele asemenea. Când se realizează o reacţie de hidroliză în fiecare etapă, un acid sau o bază este utilizat ca reactiv. În plus, când se realizează o reacţie de hidroliză acidă a esterului terţ-butil, se adaugă uneori acid formic, trietilsilan şi altele asemenea pentru a capta reductiv cationul terţ-butil ca produs secundar. Când se realizează o reacţie de deshidratare în fiecare etapă, exemple de agent de deshidratare care trebuie utilizat includ acid sulfuric, pentaoxid de fosfor, oxiclorură de fosfor, N,N'-diciclohexilcarbodiimidă, alumină, acid polifosforic şi altele asemenea. Când se efectuează o reacţie de acilare în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ forme de acil halogenate, cum ar fi clorură de acid, bromură de acid şi altele asemenea; şi acizi carboxilici activaţi cum ar fi forma esterului activ, forma esterului, forma esterului acidului sulfuric şi altele asemenea. Exemple de activator de acid carboxilic includ anhidridă acidă (de exemplu, anhidridă acetică), agenţi de condensare carbodiimidă, cum ar fi clorhidratul de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă (WSCD) şi alţii asemenea; agenţi de condensare a triazinei cum ar fi clorură-n-hidrat de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinium (DMT-MM) şi alţii asemenea; agenţi de condensare ester carbonat, cum ar fi 1,1-carbonildiimidazol (CDI) şi alţii asemenea; difenilfosforil azidă (DPPA); sare de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfoniu (reactiv BOP); iodură de 2-clor-1-metil-piridiniu (reactiv Mukaiyama); clorură de tionil; haloformiaţi de alchil inferior, cum ar fi cloroformiatul de etil şi alţii asemenea; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium hexafluorofosfat (HATU); acid sulfuric; o combinaţie a acestora şi altele asemenea. Când este utilizat un agent de condensare carbodiimidă, aditivi precum 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimidă (HOSu), dimetilaminopiridină (DMAP) şi alţii asemenea pot fi adăugaţi suplimentar la reacţie. Când se realizează o reacţie de cuplare în fiecare pas, se poate adăuga un ligand în sistemul de reacţie. Exemple de ligand includ liganzi de fosfină [de exemplu, trifenilfosfină, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil, 2- (diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil, 2-di-terţ-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4 ',6'-triizopropil-1,1'-bifenil, 2-(di-terţ-butilfosfino)bifenil, 2-(diciclohexilfosfino)bifenil, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil , 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil, 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, tri-tert-butilfosfină, triciclohexilfosfină, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenă], liganzi ai aminei (N,N'-dimetiletilendiamină, trans-1,2-diaminociclohexan, trans-N,N' -dimetil-1,2-ciclohexandiamină, 1,10-fenantrolină, 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolină, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolină etc.), liganzi de dicetonă (2 -acetilciclohexanonă, 2-izobutirilhexanonă, 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptandionă etc.), salicilaldoximă şi prolină. Exemple de grupare scindabilă care trebuie utilizată în fiecare etapă includ un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor, atom de clor, atom de brom, atom de iod), un atom de grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi etc.), o grupare C6-14 ariloxi (de exemplu, fenoxi, etc.), o grupare aciloxi opţional substituită (de exemplu, acetiloxi, benzoiloxi etc.), o grupare C1-6 alcoxisulfoniloxi opţional substituită (de exemplu, metoxisulfoniloxi, etc.), o grupare C1-6 alchilsulfoniloxi opţional substituită [de exemplu, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, triclormetansulfoniloxi, trifluormetansulfoniloxi(triflat), etc.], o grupare C6-14 arilsulfoniloxi opţional substituită [de exemplu, o grupare C6-14 arilsulfoniloxi având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil (de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil, pentil, hexil etc.), o grupare C1-6 alcoxi (de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.) şi o grupare nitro şi altele asemenea. Exemplele specifice includ benzensulfoniloxi, m-nitrobenzensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, naftilsulfoniloxi, etc.] şi altele asemenea. Când se realizează o reacţie de substituţie nucleofilă aromatică în fiecare etapă, alcoolii, tiolii şi sărurile acestora pot fi, de asemenea, utilizaţi ca agent nucleofil. În cele ce urmează, este explicată metoda de producere a compusului (I). Dacă nu se specifică altfel, fiecare simbol din următoarele scheme de reacţie este aşa cum este definit mai sus. Dacă nu se specifică altfel, compuşii de pornire utilizaţi în următoarele diferite metode de producţie pot fi produşi prin metode cunoscute în sine.
[Metoda de producţie A-1]
Compusul (I) poate fi produs din compusul (2) prin următoarea metodă sau printr-o metodă analogă acesteia.
în care Y1 şi Y2 sunt identice sau diferite şi fiecare este o grupare scindabilă, U este o grupare protectoare amino şi alte simboluri sunt aşa cum sunt definite mai sus.
[Metoda de producţie A-2]
Compusul (la) inclus în compusul (I) poate fi produs din compusul (2) prin metoda prezentată în următoarea schemă de reacţie sau o metodă analogă acesteia.
în care R4 este o grupare inel aromatic opţional substituită, X1, X2, X3 şi X4 sunt CR5 identice sau diferite sau un atom de azot, R5 este un atom de hidrogen, un atom de halogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită, Y3 este o grupare care iese, iar alte simboluri sunt cele definite mai sus.
[Metoda de producţie A-3]
Compusul (Ib) inclus în compusul (I) poate fi produs din compusul (6) prin metoda prezentată în următoarea schemă de reacţie sau o metodă analogă acesteia.
în care R6 este o grupare inel aromatică opţional substituită, NR7R8, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită (de exemplu, metoxi etc.), o grupare C3-7 cicloalcoxi sau o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită (de exemplu, fenoxi etc.), R7 este un atom de hidrogen sau un substituent şi R8 este un substituent. R7 şi R8 pot forma un inel. Y4 este o grupare care iese, iar alte simboluri sunt cele definite mai sus.
[Metoda de producţie A-4]
Compusul (Ic) inclus în compusul (I) poate fi produs din compusul (2) prin metoda prezentată în următoarea schemă de reacţie sau o metodă analogă acesteia.
în care A' este un inel piridinic substituit opţional, un inel pirimidinic, un inel pirazinic, un inel piridazin sau un inel pirazol, R9 este o grupare inel aromatic opţional substituită, o grupare alchil, o grupare alcoxi, o grupare alchilaminocarbonil sau o grupare heterociclică, Y5 este o grupare scindabilă , C' este un inel pirimidinic opţional substituit şi alte simboluri sunt definite mai sus.
[Metoda de producţie A-5]
Compuşii (32) şi (35) incluşi în compusul (10) şi compusul (31) inclus în reacţia anterioară pot fi produşi din compusul (20) prin metoda prezentată în următoarea schemă de reacţie sau o metodă analogă acesteia.
în care R10 este o grupare alchil, Y6 este o grupare care iese, iar alte simboluri sunt definite mai sus.
Substituentul compusului (I) astfel obţinut este transformat (adică introducerea unui substituent sau conversia unei grupări funcţionale) prin aplicarea unor mijloace cunoscute per se pentru a produce un alt compus sau o sare a acestuia cuprinsă în compusul (I).
Ca metodă de introducere a substituentului sau de conversie a grupării funcţionale, este utilizată o metodă generală cunoscută. De exemplu, conversia atomului de halogen (de exemplu, fluor, clor, brom, iod), opţional a unei grupări C1-6 alchilsulfoniloxi halogenat [de exemplu, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, triclormetansulfoniloxi, trifluormetansulfoniloxi (triflat)] la o grupare metil, o grupare ciclopropil, o grupare vinil, o grupare ciano, o grupare formil, o grupare carbonil, o grupare carboxil, o grupare hidroxil, o grupare amino, o grupare boril şi asemănătoare, conversia grupării formil în grupare etinil prin reacţia de omologare Seyferth-Gilbert, conversia esterului în grupare carboxi prin hidroliză, conversia grupării carboxi în grupă carbamoil prin amidare, conversia grupării carboxi în grupă hidroximetil prin reducere, conversia grupării carbonil în formă alcoolică prin reducere sau alchilare, aminarea reductivă a grupării carbonil, oximarea grupării carbonil, acilarea grupării amino, urearea grupării amino, sulfonilarea grupării amino, alchilarea grupării amino, substituţia sau aminarea halogenului activ cu amină, alchilarea grupării hidroxi, substituţia sau aminarea grupării hidroxi pot fi menţionate.
La introducerea substituentului şi conversia grupării funcţionale, atunci când este prezent un situs reactiv care poate provoca o reacţie diferită de reacţia dorită, o grupare protectoare este introdusă în prealabil în situsul reactiv prin mijloace cunoscute în sine, reacţia obiect este efectuată, iar apoi gruparea protectoare este, de asemenea, îndepărtată prin mijloace cunoscute în sine, prin care un compus din scopul prezentei invenţii poate fi de asemenea produs.
Când compusul de pornire şi intermediarul au o grupare amino, o grupare carboxi sau o grupare hidroxi ca substituent, aceste grupări pot fi protejate de o grupare protectoare utilizată în general în chimia peptidelor şi altele asemenea. În acest caz, compusul obiect poate fi obţinut prin eliminarea grupării protectoare după cum este necesar după reacţie.
Compusul (I) obţinut prin metoda de producţie menţionată mai sus poate fi izolat şi purificat prin mijloace cunoscute, cum ar fi extracţia cu solvent, schimbarea pH-ului soluţiei, transferul de fază, cristalizarea, recristalizarea, cromatografia şi altele asemenea.
Când compusul (I) are un izomer optic, un stereoizomer, un regioizomer sau un rotamer, acestea sunt, de asemenea, cuprinse în compusul (I) şi pot fi obţinute ca un singur produs conform metodelor de sinteză şi separare cunoscute în sine. De exemplu, când compusul (I) conţine un izomer optic, un izomer optic dizolvat din acest compus este de asemenea cuprins în compusul (I).
Izomerul optic poate fi produs conform unei metode cunoscute în sine.
Compusul (I) poate fi un cristal.
Un cristal de compus (I) (denumit în continuare uneori abreviat ca cristalul prezentei invenţii) poate fi produs prin cristalizare, prin aplicarea unei metode de cristalizare cunoscută în sine.
Cristalul din prezenta invenţie este superior în ceea ce priveşte proprietăţile fizico-chimice (de exemplu, punctul de topire, solubilitatea, stabilitatea) şi proprietăţile biologice (de exemplu, farmacocinetică (absorbabilitate, distribuţie, metabolism, excreţie), eficacitate) şi este de aşteptat să fie util ca medicament.
Compusul (I) poate fi un cocristal sau o sare de cocristal acceptabilă farmaceutic. Aici, cocristal sau sare de cocristal înseamnă o substanţă cristalină constând din două sau mai multe substanţe particulare care sunt solide la temperatura camerei, fiecare având proprietăţi fizice diferite (de exemplu, structură, punct de topire, căldură de topire, higroscopicitate, solubilitate, stabilitate etc.). Cocristalul şi sarea de cocristal pot fi produse prin metode de cocristalizare cunoscute în sine.
Compusul (I) poate fi un hidrat, non-hidrat, non-solvat sau solvat.
Mai mult, compusul (I) cuprinde, de asemenea, o formă de conversie a deuteriului în care 1H este convertit în 2H(D).
Compusul (I) poate fi marcat cu un izotop (de exemplu, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) şi altele asemenea. Compusul (I) marcat sau substituit cu un izotop poate fi utilizat ca, de exemplu, un trasor (trasor PET) utilizat pentru tomografia cu emisie de pozitroni (PET) şi poate fi util în domeniile diagnosticului medical şi altele asemenea.
Compusul (I) poate fi utilizat ca promedicament.
Promedicamentul compusului (I) înseamnă un compus care este transformat în compusul (I) cu o reacţie datorată unei enzime, acid gastric şi altele asemenea în condiţiile fiziologice din organismul viu, adică un compus care este transformat în compus (I) prin oxidare, reducere, hidroliză enzimatică şi altele asemenea; un compus care este transformat în compusul (I) prin hidroliză şi altele asemenea datorită acidului gastric şi altele asemenea.
Exemplele de promedicament pentru compusul (I) includ un compus obţinut prin supunerea unei grupări amino din compusul (I) la acilare, alchilare sau fosforilare (de exemplu, un compus obţinut prin supunerea unei grupări amino din compusul (I) la eicosanoilare, alanilare, pentilaminocarbonilare, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilare, tetrahidrofurilare, pirolidilmetilare, pivaloiloximetilare, tert-butilare); un compus obţinut prin supunerea unei grupări hidroxi din compusul (I) la acilare, alchilare, fosforilare sau borare (de exemplu, un compus obţinut prin supunerea unei grupări hidroxi din compusul (I) la acetilare, palmitoilare, propanoilare, pivaloilare, succinilare, fumarilare, alanilare sau dimetilaminometilcarbonilare); un compus obţinut prin supunerea unei grupări carboxil din compusul (I) la esterificare sau amidare (de exemplu, un compus obţinut prin supunerea unei grupări carboxil din compusul (I) la esterificare cu etil, esterificare cu fenil, esterificare cu carboximetil, esterificare cu dimetilaminometil, esterificare cu pivaloiloximetil, esterificare cu etoxicarboniloxietil, esterificare cu ftalidil, esterificare cu (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil, esterificare cu ciclohexiloxicarboniletil sau metilamidare) şi altele asemenea. Aceşti compuşi pot fi produşi din compusul (I) conform unei metode cunoscute în sine.
Promedicamentul compusului (I) poate fi, de asemenea, unul care este transformat în compusul (I) în condiţii fiziologice aşa cum este descris în "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Publicat de HIROKAWA SHOTEN (1990)).
În prezenta descriere, promedicamentul poate forma o sare. Exemple de astfel de sare le includ pe cele exemplificate ca sare a compusului mai sus menţionat reprezentat prin formula (I).
Compusul (I) sau un promedicament al acestuia (denumit în continuare uneori pur şi simplu abreviat ca compusul prezentei invenţii) poate avea o activitate superioară de inhibiţie a CDK12 în organismele vii şi poate fi util ca medicament profilactic sau terapeutic pentru cancer, inhibitor pentru proliferarea cancerului sau un inhibitor al metastazelor canceroase.
Compusul prezentei invenţii prezintă activitate inhibitorie a CDK12, iar compusul prezentei invenţii poate fi de aşteptat să fie, de asemenea, superior ca exprimare a eficacităţii, farmacocinetică (de exemplu, absorbabilitate, distribuţie, metabolism, excreţie), solubilitate (de exemplu, solubilitate în apă), şi interacţiune cu alte produse farmaceutice (de exemplu, acţiunea inhibitoare a enzimei de metabolizare a medicamentelor), stabilitate (de exemplu, stabilitate chimică, stabilitate faţă de enzimă) şi astfel compusul poate fi util ca medicament.
Se poate aştepta ca compusul din prezenta invenţie să aibă toxicitate scăzută (de exemplu, toxicitate acută, toxicitate cronică, toxicitate genetică, toxicitate pentru reproducere, toxicitate cardiacă, carcinogenitate, toxicitate pentru sistemul nervos central) şi poate fi utilizat administrat la mamifere (de exemplu, şoarece, şobolan, hamster, iepure, pisică, câine, bovine, oaie, maimuţă, om).
Compusul prezentei invenţii poate fi util ca agent profilactic sau terapeutic pentru patologia sau boala cauzată de CDK12. În plus, compusul prezentei invenţii poate fi superior în selectivitatea pentru inhibarea CDK12 în subfamilia CDK şi este de aşteptat să aibă toxicitate scăzută.
Compusul din prezenta invenţie este de aşteptat să fie util pentru profilaxia sau tratamentul, de exemplu, a cancerului [de exemplu, cancerul colorectal (de exemplu, cancerul de colon, cancerul rectal, cancerul anal, cancerul colorectal familial, cancerul colorectal ereditar nonpolipoz, tumora stromală gastrointestinală), cancer pulmonar (de exemplu, cancer pulmonar fără celule mici, cancer pulmonar cu celule mici, mezoteliom malign), mezoteliom, cancer pancreatic (de exemplu, cancer de canal pancreatic, tumoră endocrină pancreatică), cancer faringian, cancer laringian, cancer esofagian, cancer de stomac (de exemplu, adenocarcinom papilar, adenocarcinom mucinos, carcinom adenoscuamos), cancer duodenal, cancer de intestin subţire, cancer de sân (de exemplu, carcinom ductal invaziv, carcinom ductal in situ, cancer de sân inflamator), cancer ovarian (de exemplu, carcinom ovarian epitlial, tumoră cu celule germinale extragonadale, tumoră cu celule germinale ovariane, tumoră ovariană cu potenţial malign scăzut), cancer testicular, cancer de prostată (de exemplu, cancer de prostată dependent de hormoni, cancer de prostată nedependent de hormoni, cancer de prostată rezistent la castrare), cancer hepatic (de exemplu, hepatom , cancer hepatic primar, cancer al căilor biliare extrahepatice), cancer tiroidian (de exemplu, carcinom medular tiroidian), cancer de rinichi (de exemplu, carcinom cu celule renale (de exemplu, carcinom cu celule clare de tip renal), carcinom cu celule tranziţionale în pelvisul renal şi ureter), cancer uterin (de exemplu, cancer de col uterin, cancer de corp uterin, sarcom uterin), coriocarcinom gestaţional, tumoare cerebrală (de exemplu, meduloblastom, gliom, astrocitom pineal, astrocitom pilocitar, astrocitom difuz, astrocitom anaplazic, adenom pituitar), neuroblastom, blastom retinian, cancer de piele (de exemplu, bazaliom, melanom malign (melanom)), sarcom (de exemplu, rabdomiosarcom, leiomiosarcom, sarcom de ţesut moale, sarcom cu celule fusiforme, osteosarcom), tumoră osoasă malignă, cancer de vezică urinară, cancer hematologic (de exemplu, mielom multiplu, leucemie, leucemie mieloidă acută, leucemie limfocitară acută), limfom malign, boala Hodgkin, boală mieloproliferativă cronică), cancer primar necunoscut], inhibarea proliferării cancerului, suprimarea metastazelor, promovarea apoptozei sau profilaxia sau tratamentul leziunilor precanceroase (de ex. sindrom mielodisplazic). În plus, compusul din prezenta invenţie este de aşteptat să fie util pentru profilaxia sau tratamentul sclerodermiei, cirozei, fibrozei pulmonare idiopatice, bolii inflamatorii intestinale sau distrofiei musculare.
Compusul prezentei invenţii poate fi administrat pe cale orală sau parenterală unui mamifer (de preferinţă, uman) aşa cum este sau ca medicament amestecat cu un purtător acceptabil farmacologic.
Un medicament care conţine compusul prezentei invenţii (uneori pentru a fi abreviat ca „medicamentul prezentei invenţii») este descris în detaliu mai jos. Exemple de formă de dozare a medicamentului din prezenta invenţie includ preparate orale, cum ar fi tabletă (de exemplu, tabletă acoperită cu zahăr, tabletă filmată, tabletă sublinguală, tabletă bucală, cu integrare rapidă orală), pilulă, granulă, pulbere, capsulă (de exemplu, capsulă moale, microcapsule), sirop, emulsie, suspensie, film (de exemplu, peliculă dezintegrabilă oral, peliculă de plasture pentru mucoasa cavităţii bucale) şi altele asemenea. De asemenea, exemplele de formă de dozare a medicamentului din prezenta invenţie includ agenţi parenterali cum ar fi injecţie, transfuzie prin picurare, agent transdermic (de exemplu, preparat transdermic de iontoforeză), supozitor, unguent, preparat nazal, preparat pulmonar, picătură pentru ochi şi altele asemenea. Medicamentul din prezenta invenţie poate fi un preparat cu eliberare controlată, cum ar fi preparat cu eliberare imediată, preparat cu eliberare susţinută (de exemplu, microcapsule cu eliberare susţinută) şi altele asemenea.
Medicamentul din prezenta invenţie poate fi produs printr-o metodă de producţie cunoscută (de exemplu, metoda descrisă în Farmacopeea Japoneză) utilizată în general în domeniul tehnic al formulărilor de preparare. Medicamentul prezentei invenţii poate conţine, acolo unde este necesar, o cantitate adecvată dintr-un aditiv utilizat în general în domeniul farmaceutic, cum ar fi excipient, liant, dezintegrant, lubrifiant, agent de îndulcire, surfactant, agent de suspendare, emulgator, colorant, conservant, aromatic, corectant, stabilizator, agent de îngroşare şi altele asemenea.
Aceşti aditivi pot fi menţionaţi ca purtători acceptabili din punctul de vedere farmacologic menţionat mai sus.
De exemplu, tableta poate fi produsă utilizând excipient, liant, dezintegrant, lubrifiant şi altele asemenea, iar pilula şi granula pot fi produse utilizând excipient, liant, dezintegrant. În plus, pulberea şi capsulele pot fi produse utilizând excipient şi altele asemenea, siropul poate fi produs utilizând agent de îndulcire şi altele asemenea, iar emulsia şi suspensia pot fi produse utilizând agent de suspendare, surfactant, emulgator şi altele asemenea.
Exemplele de excipient includ lactoză, zaharoză, glucoză, amidon, zaharoză, celuloză microcristalină, gliciriză sub formă de pulbere, manitol, carbonat acid de sodiu, fosfat de calciu şi sulfat de calciu.
Exemplele de liant includ 5 - 10 % în greutate pastă lichidă de amidon, 10 - 20 % în greutate soluţie de gumă arabică sau soluţie de gelatină, 1 - 5 % în greutate soluţie de tragacant, soluţie de carboximetil celuloză, soluţie de alginat de sodiu şi glicerină.
Exemplele de dezintegrant includ amidonul şi carbonatul de calciu.
Exemplele de lubrifiant includ stearat de magneziu, acid stearic, stearat de calciu şi talc purificat.
Exemplele de îndulcitor includ glucoză, fructoză, zahăr invertit, sorbitol, xilitol, glicerină şi sirop simplu.
Exemplele de surfactant includ lauril sulfat de sodiu, polisorbat 80, ester monogras al sorbitanului şi stearat de polioxil 40.
Exemplele de agent de suspendare includ guma arabică, alginat de sodiu, carboximetil celuloză de sodiu, metil celuloză şi bentonită.
Exemplele de emulgator includ guma arabică, tragacant, gelatină şi polisorbat 80.
De exemplu, când medicamentul din prezenta invenţie este o tabletă, tableta poate fi produsă conform unei metode cunoscute în sine prin adăugarea, de exemplu, de excipient (de exemplu, lactoză, zaharoză, amidon), dezintegrant (de exemplu, amidon, carbonat de calciu), liant (de exemplu, amidon, gumă arabică, carboximetilceluloză, polivinilpirolidonă, hidroxipropilceluloză) sau lubrifiant (de exemplu, talc, stearat de magneziu, polietilen glicol 6000) la compusul prezentei invenţii, turnarea prin comprimare a amestecului şi, acolo unde este necesar, aplicarea unei acoperiri în scopul mascării gustului, proprietăţii enterice sau durabilităţii printr-o metodă de acoperire cunoscută în sine. Ca agent de acoperire utilizat pentru acoperire, hidroxipropilmetilceluloza, etilceluloza, hidroximetilceluloza, hidroxipropilceluloza, polioxietilenglicolul, Tween 80, pluronic F68, ftalatul de acetat de celuloza, ftalatul de hidroxipropilmetilceluloza, acetatul succinat de hidroximetilceluloza, Eudragit (fabricat de Rohm, Germania, copolimer acid metacrilic- acid acrilic) şi colorant (de exemplu, oxid de fier roşu, dioxid de titan) pot fi utilizaţi.
Injecţia menţionată mai sus include injecţie intravenoasă, injecţie subcutanată, injecţie intradermică, injecţie musculară, injecţie intraperitoneală, injecţie prin picurare şi altele asemenea.
O astfel de injecţie poate fi preparată printr-o metodă cunoscută în sine, adică prin dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea compusului din prezenta invenţie într-o soluţie apoasă aseptică sau o soluţie uleioasă. Exemplele de soluţie apoasă includ soluţie salină, izotonă (de exemplu, D-sorbitol, D-manitol, clorură de sodiu) care conţine glucoză şi alţi agenţi auxiliari şi alţii asemenea. Soluţia apoasă poate conţine agenţi de solubilizare adecvaţi, de exemplu, alcool (de exemplu, etanol), polialcool (de exemplu, propilen glicol, polietilen glicol), surfactant neionic (de exemplu, polisorbat 80, HCO-50). Exemplele de soluţie uleioasă includ ulei de susan, ulei de soia şi altele asemenea. Soluţia uleioasă poate conţine un agent de solubilizare adecvat. Exemple de agent de solubilizare includ benzoat de benzil, alcool benzilic şi altele asemenea. Injecţia poate conţine agent de tamponare (de exemplu, tampon fosfat, tampon de acetat de sodiu), agent de calmare (de exemplu, clorură de benzalconiu, clorhidrat de procaină), stabilizator (de exemplu, albumină serică umană, polietilen glicol), conservant (de exemplu, alcool benzilic, fenol) şi altele asemenea. O injecţie astfel preparată poate fi în general umplută într-o fiolă.
În timp ce conţinutul de compus al prezentei invenţii în medicamentul prezentei invenţii variază în funcţie de forma de preparare, acesta este în general de aproximativ 0,01 - aproximativ 100 % în greutate, de preferinţă aproximativ 2 - aproximativ 85 % în greutate, în plus, de preferinţă, aproximativ 5 - aproximativ. 70% în greutate, raportat la întregul preparat.
În timp ce conţinutul de aditiv din medicamentul din prezenta invenţie variază în funcţie de forma de preparat, acesta este în general de la aproximativ 1 până la aproximativ 99,9% în greutate, de preferinţă de la aproximativ 10 până la aproximativ 90% în greutate, raportat la întregul preparat.
Compusul prezentei invenţii este stabil şi cu toxicitate scăzută şi poate fi utilizat în siguranţă. În timp ce doza zilnică de compus din prezenta invenţie variază în funcţie de starea şi greutatea corporală a pacienţilor, tipul de compus, calea de administrare şi altele asemenea, în cazul, de exemplu, administrării orale la pacienţi pentru tratamentul cancerului, doza zilnică pentru un adult (greutate corporală aproximativ 60 kg) este de la aproximativ 1 până la aproximativ 1000 mg, de preferinţă aproximativ 3 până la aproximativ 300 mg, mai preferabil aproximativ 10 până la 200 mg, ca compus din prezenta invenţie care poate fi administrat într-o singură administrare sau administrat în 2 sau 3 porţii pe zi.
Când compusul din prezenta invenţie este administrat parenteral, acesta este în general administrat sub formă de lichid (de exemplu, injecţie). În timp ce doza de compus din prezenta invenţie variază în funcţie de subiectul administrării, organul ţintă, simptom, metoda de administrare şi altele asemenea, este, de exemplu, aproximativ 0,01 mg - aproximativ 100 mg, de preferinţă aproximativ 0,01 - aproximativ 50 mg, mai preferabil aproximativ 0,01 - aproximativ 20 mg, din compusul prezentei invenţii raportat la 1 kg greutate corporală, care este de preferinţă administrat prin injecţie intravenoasă.
Compusul prezentei invenţii poate fi utilizat concomitent cu alte medicamente. Pentru a fi specific, compusul prezentei invenţii poate fi utilizat împreună cu medicamente cum ar fi agenţi terapeutici hormonali, agenţi chimioterapeutici, agenţi imunoterapeutici, medicamente care inhibă acţiunea factorilor de creştere celulari sau receptori ai factorilor de creştere celulari şi altele asemenea. În cele ce urmează, medicamentele care pot fi utilizate în combinaţie cu compusul prezentei invenţii sunt abreviate ca medicamente concomitente.
Ca „agent terapeutic hormonal» se utilizează, de exemplu, fosfestrol, dietilstilbestrol, clorotrianisen, medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat, clormadinonă acetat, ciproteronă acetat, danazol, alylestrenol, gestrinonă, mepartricin, raloxifen, ormeloxifen, levormeloxifen, anti-estrogen (de ex., citrat de tamoxifen, citrat de toremifen), preparat pentru pilule, mepitiostan, testrolactonă, aminoglutetimidă, agonist LH-RH (de exemplu, acetat de goserelină, buserelină, acetat de leuprorelină), droloxifen, epitiostanol, sulfonat de etinilestradiol, inhibitor de aromatază, (de ex. hidroclorură de fadrozol, anastrazol, retrozol, exemestan, vorozol, formestan), anti-androgen (de exemplu, flutamidă, bicartamidă, nilutamidă, enzalutamido), inhibitor al 5α-reductazei (de exemplu, finasterid, epristerid, dutasterid), medicament cu hormoni corticosuprarenali (de exemplu, dexametazonă, prednisolon, betametazonă, triamcinolon), inhibitor al sintezei androgenilor (de exemplu, abirateron), retinoid şi medicamente care întârzie metabolismul retinoidului (de exemplu, liarozol), hormonul glandei tiroide şi preparate DDS (Drug Delivery System) ale acestora.
Ca „agenţi chimioterapeutici», pot fi folosiţi agenţi de alchilare, antimetaboliţi, antibiotice anticancer şi agenţi anticancer derivaţi din plante.
Ca „agenţi de alchilare» pot fi folosiţi, de exemplu, muştar de azot, muştar de azot-N-oxid clorhidrat, clorambutil, ciclofosfamidă, ifosfamidă, tiotepa, carbochionă, improsulfan tosilat, busulfan, clorhidrat de nimustină, mitobronitol, melfalan, dacarbazin, ranimustină, fosfat de estranimustină sodică , trietilenemelamină, carmustină, lomustină, streptozocină, pipobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamină, ambamustină, clorhidrat de dibrospidium, fotemustină, prednimustină, pumitepa, ribomustină, temozolomidă, treosulfan, trofosfamidă, zinostatină stimalamer, adozelesină, cistemustină, bizelesină, şi preparate DDS ale acestora.
Ca „antimetaboliţi» pot fi folosiţi, de exemplu, mercaptopurină, 6-mercaptopurină ribozidă, tioinozină, metotrexat, pemetrexed, enocitabină, citarabină, ocfosfat de citarabină, clorhidrat de ancitabină, medicament 5-FU (de exemplu, fluorouracil, tegafur, UFT, doxifluridină, carmofur, galocitabină, emitefur, capecitabină), aminopterină, nelzarabină, leucovorin de calciu, tabloid, butocină, folinat de calciu, levofolinat de calciu, cladribină, emitefur, fludarabină, gemcitabină, hidroxicarbamidă, pentostatin, piritrexim, idoxuridină, mitoguazonă, tiazofurin, ambamustină, bendamustină şi preparate DDS ale acestora.
Ca „antibiotice antitumorale» pot fi folosite, de exemplu, actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicină A3, clorhidrat de bleomicina, sulfat de bleomicină, sulfat de peplomicină, clorhidrat de daunorubicină, clorhidrat de doxorubicină, clorhidrat de aclarubicină, clorhidrat de pirarubicină, clorhidrat de epirubicină, neocarzinostatină, mitramicină, sarkomicină, carzinofilină, mitotan, clorhidrat de zorubicină, clorhidrat de mitoxantronă, clorhidrat de idarubicină şi preparate DDS ale acestora (de exemplu, ribozom PEG încapsulat cu doxorubicină).
Ca "medicamente antitumoral derivat din plante" pot fi folosite, de exemplu, etoposid, etoposid fosfat, vinblastin sulfat, vincristin sulfat, vindesin sulfat, teniposid, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vinorelbin şi preparate DDS ale acestora.
Ca „agenţi imunoterapeutici» pot fi folosiţi, de exemplu, picibanil, krestin, schizofilan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukină, factor de stimulare a coloniilor de macrofage, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, eritropoietină, limfotoxină, vaccin BCG, corynebacterium parvum, levamisol, polizaharidă K, procodazol, anticorp anti-CTLA4 (de exemplu, ipilimumab, tremelimumab), anticorp anti-PD-1 (de exemplu, nivolumab, pembrolizumab), anticorp anti-PD-L1.
„Factorii de creştere celulară» din „acţiunile de inhibare a medicamentelor ale factorului de creştere celulară şi ale receptorului acestuia» pot fi orice substanţă care promovează proliferarea celulară, care este în mod normal o peptidă care nu are mai mult de 20.000 greutate moleculară şi care poate prezenta activitate la concentraţii scăzute prin legarea la un receptor şi în mod specific
(1) EGF (factor de creştere epidermică) sau substanţe care posedă în mod substanţial aceeaşi activitate ca EGF (de exemplu, TGFα);
(2) insulina sau substanţe care posedă în mod substanţial aceeaşi activitate ca insulina (de exemplu, insulina, IGF (factorul de creştere asemănător insulinei)-1, IGF-2),
(3) FGF (factor de creştere a fibroblastelor) sau substanţe care posedă în mod substanţial aceeaşi activitate ca FGF (de exemplu, FGF acid, FGF bazic, KGF (factor de creştere a keratinocitelor), FGF-10) şi
(4) alţi factori de creştere celulară (de exemplu, CSF (factor de stimulare a coloniilor), EPO (eritropoietină), IL-2 (interleukina-2), NGF (factor de creştere a nervilor), PDGF (factor de creştere derivat din trombocite), TGFβ (factorul de creştere transformator β), HGF (factor de creştere a hepatocitelor), VEGF (factor de creştere a endoteliului vascular), heregulină, angiopoietină); pot fi folosite.
"Receptorul factorului de creştere celulară" poate fi orice receptor capabil să se lege la factorii de creştere celulară menţionaţi mai sus şi, în mod specific, receptorul EGF, receptorul de heregulină (de exemplu, HER3), receptorul de insulină, receptorul IGF-1, receptorul IGF-2, receptorul FGF-1 sau receptorul FGF-2, receptorul VEGF, receptorul de angiopoietină (de exemplu, Tie2), receptorul PDGF şi altele asemenea.
Ca „acţiuni de inhibare a medicamentelor ale factorului de creştere celulară şi ale receptorului acestuia» se pot folosi, de exemplu, inhibitor de EGF, inhibitor de TGFα, inhibitor de heregulină, inhibitor de insulină, inhibitor de IGF, inhibitor de FGF, inhibitor de KGF, inhibitor de LCR, inhibitor de EPO, inhibitor de IL-2, inhibitor de NGF, inhibitor de PDGF, inhibitor de TGFβ, inhibitor de HGF, inhibitor de VEGF, inhibitor de angiopoietină, inhibitor de receptor EGF, inhibitor de HER2, inhibitor de HER4, inhibitor de receptor de insulină, inhibitor de receptor IGF-1, inhibitor de receptor IGF-2, inhibitor de receptor FGF-1, Inhibitor de receptor FGF-2, inhibitor de receptor FGF-3, inhibitor de receptor FGF-4, inhibitor de receptor VEGF, inhibitor Tie-2, inhibitor de receptor PDGF, inhibitor Abl, inhibitor Raf, inhibitor FLT3, inhibitor c-Kit, inhibitor Src, inhibitor PKC , inhibitor Smo, inhibitor ALK, inhibitor ROR1, inhibitor Trk, inhibitor Ret, inhibitor mTOR, inhibitor Aurora, inhibitor PLK, inhibitor MEK (MEK1/2), inhibitor MET, inhibitor CDK, inhibitor Akt, inhibitor ERK, inhibitor PI3K şi cei asemenea pot fi folosiţi. Mai precis, anticorp anti-VEGF (de exemplu, Bevacizumab, Ramucurumab), anticorp anti-HER2 (de exemplu, Trastuzumab, Pertuzumab), anticorp anti-EGFR (de exemplu, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anticorp anti-HGF, Imatinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Ibrutinib, Bosutinib, Cabozantinib, Crizotinib, Alectinib, Vismodegib, Axitinib, Motesanib, Nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, Tozasertib, fosfat de 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorfenil)carbamoilmetil]-1H-pirazol-3-ilamino]chinazolin-7-iloxi]propil]-N-etilamino]etil (AZD-1152), acid 4-[9-cloro-7-(2,6-difluorfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ilamino]benzoic, sare sodică de N-[2-metoxi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoxifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicină (ON-1910Na), Volasertib, Selumetinib, Trametinib, N-[2(R),3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-iodofenilamino) benzamidă (PD-0325901), Bosutinib, Regorafenib, Afatinib, Idelalisib, Ceritinib, Dabrafenib şi altele asemenea.
Pe lângă medicamentele menţionate mai sus, asparaginaza, aceglatona, clorhidratul de procarbazină, sarea complexă protoporfirina-cobalt, hematoporfirina-sodiul mercuric, inhibitorul topoizomerazei I (de exemplu, irinotecan, topotecan, indotecan, Indimitecan), inhibitor al topoizomerazei II, factorul inductor de diferenţiere (de ex., retinoid, vitamina D), alt inhibitor al angiogenezei (de exemplu, fumagilina, extract de rechin, inhibitor de COX-2), α-blocant (de exemplu, clorhidrat de tamsulosin), acid bisfosfonic (de exemplu, pamidronat, zoledronat), talidomidă , lenalidomidă, pomalidomidă, 5-azacitidină, decitabină, inhibitor de proteazom (de exemplu, bortezomib, carfilzomib, ixazomib), inhibitor NEDD8 (de exemplu, Pevonedistat), inhibitor UAE, inhibitor PARP (de exemplu, Olaparib, Niraparib, Veliparib, Rucaparib), anticorpi antitumorali cum ar fi anticorpul anti-CD20 (de exemplu, Rituximab, Obinutuzumab), anticorpul anti-CCR4 (de exemplu, Mogamulizumab) şi altele asemenea, complexul de medicamente cu anticorpi (de exemplu, trastuzumab emtansine, brenximab vedotin) şi altele asemenea pot fi, de asemenea, utilizate ca medicament.
Prin combinarea compusului din prezenta invenţie şi a unui medicament concomitent, se pot obţine efecte superioare cum ar fi (1) doza poate fi redusă în comparaţie cu administrarea unică a compusului prezentei invenţii sau a unui medicament concomitent, (2) medicamentul care trebuie combinat cu compusul din prezenta invenţie poate fi selectat în funcţie de starea pacienţilor (caz uşor, caz sever şi altele asemenea), (3) perioada de tratament poate fi setată mai lungă, (4) poate fi proiectat un efect de tratament susţinut, (5) se poate obţine un efect sinergic printr-o utilizare combinată a compusului prezentei invenţii şi a unui medicament concomitent şi altele asemenea.
În cele ce urmează, compusul prezentei invenţii şi un medicament concomitent utilizate în combinaţie sunt denumite "agentul combinat al prezentei invenţii".
Când se administrează agentul combinat al prezentei invenţii, perioada de administrare nu este limitată şi compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent pot fi administrate simultan sau pot fi administrate la un interval de timp unui subiect de administrare. Când este administrat la un interval de timp, intervalul variază în funcţie de ingredientul eficient, forma de dozare şi metoda de administrare şi, de exemplu, când medicamentul concomitent este administrat mai întâi, o metodă în care compusul prezentei invenţii este administrat în intervalul de timp. de la 1 minut la 3 zile, de preferinţă de la 10 minute la 1 zi, mai preferabil de la 15 minute la 1 oră, după administrarea medicamentului concomitent este un exemplu. Când compusul din prezenta invenţie este administrat mai întâi, o metodă în care medicamentul concomitent este administrat în intervalul de timp de la 1 minut la 1 zi, de preferinţă de la 10 minute la 6 ore, mai preferabil de la 15 minute la 1 oră după administrarea compusul prezentei invenţii este un exemplu. Doza medicamentului concomitent poate fi determinată în funcţie de doza utilizată clinic şi poate fi selectată în mod adecvat în funcţie de subiectul de administrare, calea de administrare, boală, combinaţie şi altele asemenea.
Ca mod de administrare a compusului prezentei invenţii şi a medicamentului concomitent, pot fi menţionate următoarele metode: (1) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate simultan pentru a da un singur preparat care este administrat. (2) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate separat pentru a da două tipuri de preparate care sunt administrate simultan pe aceeaşi cale de administrare. (3) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate separat pentru a da două tipuri de preparate care sunt administrate pe aceeaşi cale de administrare la timpi eşalonaţi. (4) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate separat pentru a da două tipuri de preparate care sunt administrate simultan pe diferite căi de administrare. (5) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate separat pentru a da două tipuri de preparate care sunt administrate prin diferite căi de administrare la timpi eşalonaţi (de exemplu, compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt administrate în această ordine, sau în ordine inversă) şi altele asemenea.
Doza de medicament concomitent poate fi determinată în mod corespunzător pe baza dozei utilizate în situaţii clinice. Raportul de amestecare a compusului din prezenta invenţie şi a unui medicament concomitent poate fi determinat în mod adecvat în funcţie de subiectul de administrare, calea de administrare, boala ţintă, simptom, combinaţie şi altele asemenea. De exemplu, atunci când subiectul administrării este un om, se pot utiliza 0,01 până la 100 părţi în greutate dintr-un medicament concomitent per 1 parte în greutate din compusul prezentei invenţii.
Mai mult, compusul prezentei invenţii sau agentul combinat al prezentei invenţii poate fi utilizat în combinaţie cu o terapie non-medicamentoasă. În mod specific, compusul din prezenta invenţie sau agentul combinat al prezentei invenţii poate fi combinat cu o terapie non-medicamentoasă, cum ar fi (1) chirurgie, (2) chimioterapie presurizată folosind angiotensină II şi altele asemenea, (3) terapie genică, (4) terapie hipertermică, (5) crioterapie, (6) metoda de cauterizare cu laser, (7) radioterapie.
De exemplu, folosind compusul din prezenta invenţie sau agentul combinat din prezenta invenţie înainte sau după intervenţia chirurgicală menţionată anterior sau altele asemenea, sau înainte sau după un tratament care combină două sau trei tipuri dintre acestea, efecte cum ar fi prevenirea exprimării rezistenţei, pot fi realizate prelungirea perioadei fără boală (supravieţuirea fără boală), suprimarea metastazei sau recidivei cancerului, prelungirea vieţii şi altele asemenea.
În plus, un tratament cu compusul din prezenta invenţie sau agentul combinat al prezentei invenţii şi o terapie de susţinere [(i) administrarea diferitelor antibiotice (de exemplu, β-lactame cum ar fi pansporina şi altele asemenea, macrolide cum ar fi claritromicină şi altele asemenea) pentru o combinaţie de boli infecţioase, (ii) administrarea de hiperalimentare intravenoasă, prepararea de aminoacizi, prepararea generală de vitamine pentru ameliorarea malnutriţiei, (iii) administrarea de morfină pentru ameliorarea durerii, (iv) administrarea de medicamente care ameliorează efectele secundare, cum ar fi greaţă, vărsături, anorexie, diaree, leucopenie, trombocitopenie, reducerea concentraţiei de hemoglobină, căderea părului, hepatopatie, renopatie, DIC, febră şi altele asemenea şi (v) administrarea de medicamente care suprimă rezistenţa cancerului la mai multe medicamente] pot fi de asemenea combinate .
[Exemplu]
Prezenta invenţie este explicată în detaliu prin referire la următoarele exemple, exemple experimentale şi exemple de formulare care nu limitează prezenta invenţie şi pot fi modificate fără a se îndepărta de scopul prezentei invenţii.
"Temperatura camerei" din următoarele exemple indică intervalul de la aproximativ 10°C până la aproximativ 35°C. Raportul pentru un solvent amestecat este, dacă nu se specifică altfel, un raport de amestecare în volum şi % înseamnă % în greutate dacă nu se specifică altfel.
Dacă nu este indicat în mod special, eluarea în cromatografie pe coloană din Exemple a fost realizată sub observaţie prin TLC (cromatografie în strat subţire). Pentru observarea TLC, 60F254 fabricat de Merck a fost folosit ca placă TLC, iar solventul utilizat ca solvent de eluare pentru cromatografia pe coloană a fost folosit ca solvent de dezvoltare. Pentru detecţie, în plus, a fost adoptat un detector UV. În cromatografia pe coloană cu silicagel, indicativul NH înseamnă utilizarea de silicagel legat de aminopropilsilan. În HPLC preparativă (cromatografie lichidă de înaltă performanţă), indicativul C18 înseamnă utilizarea gelului de silice legat cu octadecil. Raportul prezentat pentru solvenţii de eluare este, dacă nu se specifică altfel, un raport de amestecare în volum.
Pentru analiza 1H s-au folosit software-ul RMN, ACD/SpecManager (nume comercial) şi altele asemenea. Vârfurile foarte uşoare pentru protonii unei grupări hidroxi, ale unei grupări amino şi altele asemenea nu sunt uneori descrise.
MS a fost măsurată prin LC/MS. Ca metodă de ionizare, a fost utilizată metoda ESI sau metoda APCI. Datele indică cele găsite. În general, se observă vârfuri de ioni moleculari; cu toate acestea, ele pot fi observate ca ion fragment. În cazul unei săruri, în general, se observă un vârf de ion molecular sau un vârf de ion fragment dintr-o formă liberă.
În următoarele exemple, sunt utilizate următoarele abrevieri.
mp.: punct de topire
MS: spectru de masă
M: concentraţie molară
N: normalitate
CDCl3: deuterocloroform
DMSO-d6: deuterodimetil sulfoxid
1H NMR: rezonanţă magnetică nucleară a protonilor
LC/MS: spectrometru de masă pentru cromatograf lichid
ESI: ionizare prin electrospray
APCI: ionizare chimică la presiune atmosferică
Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu (0)
XANTPHOS: (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfină)
TFA: acid trifluoracetic
DIPEA: N,N-diizopropiletilamină
PdCl2(dppf): dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu(II)
PdCl2(Amphos)2: diclorobis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)paladiu(II)
Pd(PPh3)4: tetrakis trifenilfosfinpaladiu (0)
DMA: N,N-dimetilacetamidă
DMF: N,N-dimetilformamidă
THF: tetrahidrofuran
DME: 1,2-dimetoxietan
MeOH: metanol
DMSO: dimetil sulfoxid
AcOH: acid acetic
NMP: N-metilpirolidonă
TEA: trietilamină
DMAP: 4-dimetilaminopiridină
Exemplul 199
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)uree
A) (trans-4-((4-bromfenil)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (trans-4-aminociclohexil)carbamat de terţ-butil (1,5 g), 1-brom-4-iodobenzen (1,98 g), XANTPHOS (0,486 g), 2-metilpropan-2-olat de sodiu (1,01 g) şi toluenul (30 ml) a fost dezaerat şi substituit cu argon. La amestec s-a adăugat Pd2(dba)3 (0.385 g) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat sub atmosferă de argon la 80°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru, iar solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (silicagel, acetat de etil/hexan şi NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,16 g).
MS: [M+H]+ 369.1, 371.1.
B) (trans-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((4-bromfenil)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (1,67 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1,411 g), carbonat de cesiu (2,95 g), DMF (30 ml) şi apă (3 ml) a fost dezaerat şi substituit cu argon. La amestec s-a adăugat PdCI2(Amphos)2 (0,304 g) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat sub atmosferă de argon la 100°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,41 g).
MS: [M+H]+ 371.2.
C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino) ciclohexil)carbamat de terţ-butil
La un amestec de tert-butil (trans-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamat (500 mg), TEA (0,563 mL) şi THF (12 mL) s-a adăugat benzilizocianat (0,500 mL) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi precipitatul a fost colectat prin filtrare. Solidul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (610 mg).
MS: [M+H]+ 504,3.
D) Clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree
La un amestec de tert-butil (trans-4-((benzilcarbamoil) (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamat (610 mg) şi THF (15 mL) s-a adăugat soluţie de acetat de etil acid clorhidric 4 M (30,3 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (533 mg).
MS: [M+H]+ 404.2.
E) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxipropil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree
Un amestec de clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree (207 mg), DIPEA (0,334 mL), 2-clor-4-((3-hidroxipropil)amino)pirimidin-5-carbonitril (100 mg) şi DMF (5 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan), iar solidul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/heptan şi cristalizat pentru a da compusul din titlu (34,4 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99-1,20 (2H, m), 1,37 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,55-1,72 (2H, m), 1,72-1,98 (4H, m), 3,25-3,51 (5H, m), 3,87 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,18-4,31 (1H, m), 4,38-4,52 (1H, m), 5,70-5,91 (1H, m), 7,11-7,52 ( 9H, m), 7,62 (2H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,89 (1H, s), 8,06-8,12 (1H, m), 8,17 (1H, s).
Exemplul 319
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree
A) (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-aminociclohexil)carbamat de terţ-butil (14,53 ml), 5-brom-2-fluorpiridină (22,8 g), DIPEA (30,5 g) şi NMP (250 ml) a fost agitat la 180°C timp de 4 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugată apă la 0°C şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Solidul obţinut a fost colectat prin filtrare şi cristalizat din acetat de etil/heptan pentru a da compusul din titlu (11,62 g). MS: [M+H]+ 370,1.
B) (5-bromopiridin-2-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)carbamat de 4-nitrofenil
Un amestec de (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (50,96 g), DIPEA (73,3 g), carbonoclorurat de 4-nitrofenil (56,6 g) şi THF (600 ml) ) s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost cristalizat din acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (62,26 g).
S: [M+H-Boc]+ 435.1.
C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-bromopiridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de 4-nitrofenil (5-bromopiridin-2-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)carbamat (66,54 g), 1-fenilmetanamină (40,4 g) şi NMP (500 mL) a fost agitat la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Precipitatul obţinut a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă şi cristalizat din acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (50,19 g).
MS: [M+H]+ 503.2.
D) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (5-bromopiridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (50,19 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (27,8 g), PdCI2(dppf) aduct de diclormetan (4,15 g), soluţie apoasă de carbonat de cesiu 2 M (100 mL) şi DMF (500 mL) au fost agitate sub atmosferă de argon la 100°C timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi solidul obţinut a fost cristalizat din acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (42,37 g).
MS: [M+H]+ 505.3.
E) Clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
La un amestec de tert-butil (trans-4-((benzilcarbamoil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat (42,37 g) şi THF ( 700 mL) s-a adăugat soluţie de acetat de etil acid clorhidric 4 M (70 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei timp de 9 ore. Precipitatul a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (40,23 g).
MS: [M+H]+ 405.2.
F) 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (10,01 g), 2, 4-diclorpirimidin-5-carbonitril (4,34 g), DIPEA (8,8 g) şi DMA (250 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (3,59 g).
MS: [M+H]+ 542.2.
G) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
La un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)uree (150 mg) şi NMP (3 mL) au fost adăugate oxetan-3-amină (40,5 mg) şi DIPEA (0,147 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la 60°C timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) şi cristalizat din acetat de etil/heptan pentru a da compusul din titlu (113 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21-1,57 (4H, m), 1,67-1,94 (4H, m), 3,34-3,64 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,09-4,27 (3H, m), 4,53-4,72 (4H) , m), 4,74-5,03 (1H, m), 6,45-6,54 (1H, m), 7,15-7,33 (6H, m), 7,36-7,64 (1H, m), 7,93-8,08 (3H, m), 8,13 -8,21 (1H, m), 8,23-8,31 (1H, m), 8,73-8,81 (1H, m).
Exemplul 440
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (100 mg), acid (5-(metilsulfonil)piridin-3-il)boronic (55,6 mg), PdCI2(Amphos)2 (12.41 mg), soluţie apoasă de carbonat de cesiu 2 M (0,184 mL) şi NMP (3 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil (30 ml) şi apă (20 ml) şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil). Reziduul a fost purificat prin HPLC (L-Columna 2 ODS, fază mobilă: apă/acetonitril (5 mM pe bază de acetat de amoniu)). La fracţia obţinută s-a adăugat soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, uscat pe sulfat de magneziu anhidru, concentrat sub presiune redusă, cristalizat din DMSO şi apă pentru a da compusul din titlu (30,3 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,57 (4H, m), 1,75-2,06 (4H, m), 3,34-3,41 (3H, m), 3,59-3,77 (1H, m), 3,84-3,94 (3H, m), 4,09-4,32 (3H, m), 6,44-6,59 (1H, m), 7,14-7,35 (6H, m), 7,94-8,03 (2H, m), 8,22-8,29 (1H, m), 8,49-8,67 (1H, m) , 8,70-8,78 (2H, m), 8,78-8,87 (1H, m), 9,22-9,27 (1H, m), 9,29-9,37 (1H, m).
Exemplul 469
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
A) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (168,7 mg), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (100 mg), PdCI2(Amphos)2 (22.04 mg), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2 M (0,311 mL), DME (1,2 mL) şi DMF (0,6 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. Materialul insolubil a fost filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (210 mg).
MS: [M+H]+ 672.5.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidină -2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (210 mg), soluţie de metanol de acid clorhidric 2 M (0,469 mL) şi metanol (3 ml) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi solventul s-a evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (43,2 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,59 (4H, m), 1,75-2,03 (4H, m), 2,29 (3H, d, J = 4,1Hz), 3,55-3,73 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,20 ( 3H, d, J = 5,7 Hz), 6,49-6,60 (2H, m), 7,15-7,34 (6H, m), 7,94-8,16 (3H, m), 8,24-8,31 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 13,0 Hz), 8,73-8,82 (1H, m), 13,11-13,22 (1H, m).
Exemplul 482
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de clorhidrat de 3-metilazetidin-3-ol (22,91 mg), DIPEA (0,097 ml), 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (75 mg) şi DMF (5 mL) au fost agitate la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (48 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (7H, s), 1,79 (3H, brs), 1,92 (1H, brs), 3,36-3,73 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,19 (7H, d, J = 5,95 Hz) , 5,66 (1H, d, J = 13,79 Hz), 6,45-6,55 (1H, m), 7,16-7,31 (6H, m), 7,51 (1H, dd, J = 18,32, 7,84 Hz), 7,95-8,02 (2H) , m), 8,16 (1H, d, J = 16,63 Hz), 8,26 (1H, d, J = 3,31Hz), 8,76 (1H, dd, J = 3,76 Hz).
Exemplul 483
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree
A) (trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (4-bromfenil)amino) ciclohexil)carbamat de terţ-butil (2,5 g), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-onă (1,755 g), PdCI2(dppf) aduct de clorură de metilen (0,406 g), carbonat de cesiu (3,24 g), apă (5 mL) şi DMF (50 mL) au fost agitate sub atmosferă de argon la 90°C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat saramură saturată şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (2,09 g).
MS: [M+H]+ 531.3.
B) Clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (2,09 g), 4 M soluţie de acetat de etil de acid clorhidric (50 mL) şi MeOH (90 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă, iar precipitatul a fost suspendat în acetat de etil şi eter diizopropilic şi colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (1,67 g).
MS: [M+H]+ 431.2.
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree
Un amestec de clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree (107,1 mg), 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (58,4 mg), DIPEA (148 mg) şi NMP (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/metanol) şi cristalizat din etanol şi hexan pentru a da compusul din titlu (17,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99-1,21 (2H, m), 1,26-1,49 (2H, m), 1,73-1,96 (4H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 3,52 (3H, s), 4,16 (2H, d , J = 5,7 Hz), 4,19-4,37 (1H, m), 4,49-4,70 (4H, m), 4,71-5,05 (1H, m), 5,72-5,94 (1H, m), 6,41-6,58 (1H, m), ), 7,12-7,43 (7H, m), 7,53-7,92 (4H, m), 7,93-8,09 (1H, m), 8,10-8,31 (2H, m).
Exemplul 485
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
A) 2-clor-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-5-carbonitril
La un amestec de hidrură de sodiu (60% dispersie de ulei, 25,3 mg) şi THF (8 mL) s-a adăugat oxetan-3-ol (46,8 mg) şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 min. La amestec s-a adăugat 2,4-diclorpirimidin-5-carbonitril (100 mg) la 0°C şi amestecul a fost agitat timp de 1 oră. La amestecul de reacţie s-au adăugat soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu şi acetat de etil, iar amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (58 mg).
MS: [M+H]+ 212.0.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (101 mg), 2-clor-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-5-carbonitril (58 mg), DIPEA (0,14 mL) şi DMF (5 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (59 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,56 (4H, m), 1,73-1,91 (4H, m), 3,60 (1H, dt, J = 12,18, 6,09 Hz), 3,34-3,49 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,13-4,23 (3H, m), 4,56-4,64 (2H, m), 4,72-4,78 (1H, m), 4,80-4,91 (1H, m), 5,53-5,62 (1H, m), 6,45-6,52 (1H) , m), 7,16-7,32 (6H, m), 7,97-8,07 (2H, m), 8,21-8,32 (1H, m), 8,47-8,51 (1H, m), 8,76 (1H, dd, J = 4,18 Hz ).
Exemplul 495
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree
A) (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
La un amestec de (trans-4-aminociclohexil)carbamat de terţ-butil (20 g) şi 1-butanol (100 ml) s-au adăugat 2,5-dibromopirazină (26,6 g) şi DIPEA (24,1 g) şi amestecul a fost agitat. sub reflux peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (22,8 g).
MS: [M+H-tBu]+ 315.1.
B) (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (1,1 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (936 mg), PdCI2(dppf) (220 mg), carbonat de cesiu (2 g), apă şi dioxan (1:10) (10 mL) au fost agitate sub atmosferă de azot la 110°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (810 mg). MS: [M+H]+ 373.3.
C) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)-ciclohexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 4-nitrofenil
La o soluţie de (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (9 g) în THF (80 mL) s-au adăugat carbonoclorurat de 4-nitrofenil (7,3 g) şi DIPEA (6,2 g) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost evaporat la presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (10,2 g).
MS: [M+H-tBu] 482,2.
D) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 4-nitrofenil (10 g), 1-fenilmetanamină (12 g) şi DMF (20 ml) au fost agitate la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (3,7 g).
MS: [M+H]+ 506.3.
E) trifluoracetat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (3,70 g), TFA (5 mL) şi diclormetan (10 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (3,7 g).
MS: [M+H]+ 406.4.
F) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de 2-clor-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-5-carbonitril (45,6 mg), trifluoracetat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (80 mg), DIPEA (0,134 mL) şi DMF (3 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (25 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,55 (4H, m), 1,80-1,93 (3H, m), 1,93-2,04 (1H, m), 3,52-3,78 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,16-4,30 (3H) , m), 6,79-6,87 (1H, m), 7,18-7,33 (5H, m), 8,07-8,18 (3H, m), 8,39-8,53 (3H, m), 8,78 (1H, d, J = 10,20 Hz ), 8,91 (1H, dd, J = 11,38, 1,37 Hz).
Exemplul 527
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree
A) 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril
La un amestec de 2,4-diclorpirimidin-5-carbonitril (2,36 g) şi THF (50 ml) s-a adăugat oxetan-3-amină (0,991 g) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la 0°C timp de 1 oră. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (753,2 mg). MS: [M+H]+ 211.0.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree
La un amestec de 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (54,8 mg), clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree (104,3 mg) şi NMP (2 mL) s-a adăugat DIPEA (153 mg) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi s-a extras amestecul cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi cristalizat din etanol şi hexan pentru a da compusul din titlu (37 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,06-1,20 (2H, m), 1,28-1,49 (2H, m), 1,69-1,97 (4H, m), 3,44 (1H, qd, J = 7,0, 5,1Hz), 3,87 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,24 (1H, t, J = 11,6 Hz), 4,32-4,70 (4H, m), 4,72-5,04 (1H, m), 5,70-5,89 (1H, m) , 7,09-7,21 (5H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,33-7,69 (3H, m), 7,84-7,92 (1H, m), 7,93-8,06 (1H, m), 8,11-8,22 ( 2H, m).
Exemplul 530
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)uree
A) (trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (4-bromfenil)amino) ciclohexil)carbamat de tert-butil (6,2 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-onă (2,8 g), Pd(PPh3)4 (0.72 g), carbonat de potasiu (2,6 g), dioxan (40 ml) şi apă (10 ml) au fost agitate sub atmosferă de azot la 100°C timp de 2 ore. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (diclormetan/metanol) pentru a da compusul din titlu (4,2 g).
MS: [M+H]+ 531.1.
B) Clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)uree
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (4,2 g) şi 4 M soluţie de dioxan de acid clorhidric (30 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (3,1 g). MS: [M+H]+ 431.3.
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)uree
La un amestec de 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (53,6 mg), clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)uree (111,2 mg) şi NMP (2 mL) s-a adăugat DIPEA (0,207 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) şi cristalizat din acetat de etil şi hexan. Cristalul brut obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/metanol) şi cristalizat din etanol şi hexan pentru a da compusul din titlu (29,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,06-1,23 (2H, m), 1,26-1,48 (2H, m), 1,73-1,96 (4H, m), 3,28-3,40 (1H, m), 3,46 (3H, s), 4,15 (2H, d , J = 5,9 Hz), 4,20-4,31 (1H, m), 4,47-4,61 (3H, m), 4,68 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,73-5,03 (1H, m), 5,88-6,03 ( 1H, m), 6,56-6,67 (1H, m), 6,69-6,80 (1H, m), 7,10-7,66 (8H, m), 7,74-7,89 (3H, m), 7,92-8,07 (1H, m), 8,13-8,21 (1H, m).
Exemplul 532
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree
A) (trans-4-((6-bromopiridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (trans-4-aminociclohexil)carbamat de tert-butil (20 g), 3,6-dibromopiridazină (26,6 g), DIPEA (24,1 g) şi 1-butanol (100 mL) a fost agitat cu încălzire la reflux peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (26,4 g).
MS: [M+H]+ 371.1.
B) (6-bromopiridazin-3-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) carbamat de 4-nitrofenil
La un amestec de (trans-4-((6-bromopiridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (20 g) şi THF (100 mL) s-au adăugat 4-nitrofenil carbonoclorurat (13 g) şi DIPEA ( 13,9 g) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (28,9 g).
MS: [M+H-tBu]+ 480.1.
C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(6-bromopiridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (6-bromopiridazin-3-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)carbamat de 4-nitrofenil (28,9 g), 1-fenilmetanamină (6,9 g) şi THF (100 mL) a fost agitat la 50°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (7,2 g).
MS: [M+H]+ 504.3.
D) (trans-4-((benzilcarbamoil)(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (6-bromopiridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (343 mg), PdCl2(dppf) (50 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (211 mg), carbonat de cesiu (443 mg), dioxan şi apă (10:1) (10 ml) au fost agitate sub atmosferă de azot la 110°C peste noapte. Solventul a fost evaporat la presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (220 mg).
MS: [M+H]+ 506.4.
E) Clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (2,8 g) şi 4 M soluţie de dioxan acid clorhidric (10 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (2,3 g).
MS: [M+H-tBu]+ 406.3.
F) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree
La un amestec de 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (49,6 mg), clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree (99 mg) şi NMP (2 mL) s-a adăugat DIPEA (0,195 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) şi cristalizat din etanol şi hexan pentru a da compusul din titlu (40,6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25-1,59 (4H, m), 1,85 (4H, d, J = 12,9 Hz), 3,37-3,69 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,14-4,36 (3H, m), 4,49- 4,72 (4H, m), 4,76-5,07 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,11-7,36 (5H, m), 7,38-7,69 (2H, m), 7,88-8,11 ( 2H, m), 8,11-8,24 (2H, m), 8,40-8,57 (1H, m).
Exemplul 536
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
A) 2-(metilsulfanil)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-carbonitril
Un amestec de 4-clor-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbonitril (0,98 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,615 g), PdCI2(Amphos)2 (0.374 g), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2 M (5,28 mL) şi DME (13 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. Materialul insolubil a fost filtrat, iar solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (0,9 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,57 (3H, m), 1,92-2,05 (2H, m), 2,22-2,39 (1H, m), 2,64 (3H, s), 3,43-3,55 (1H, m), 3,74-3,85 (1H) , m), 6,02 (1H, dd, J = 9,3, 2,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,18 (1H, s).
B) 2-(metilsulfanil)-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-carbonitril
Un amestec de 2-(metilsulfanil)-4-(1-(tetrahidro-2H-pirazol-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-carbonitril (0,8 g), soluţie apoasă de acid clorhidric 6 M (1,327 ml) şi MeOH (10 ml) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi solventul s-a evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (0,33 g). MS: [M+H]+ 218.1.
C) 2-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-carbonitril
La un amestec de 2-(metilsulfanil)-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-carbonitril (49 mg) şi acetonitril (5 ml) s-a adăugat diclorură de sulfuril (152 mg) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost cristalizat din acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (22,6 mg).
MS: [M+H]+ 240.0.
D) 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de 2-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-carbonitril (22,6 mg), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (41,4 mg), carbonat de potasiu (26 mg) şi DMF (1 ml) a fost agitat la 60°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (13 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,53 (4H, m), 1,75-2,03 (4H, m), 3,58-3,77 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,15-4,30 (3H, m), 6,47-6,57 (1H) , m), 7,15-7,36 (6H, m), 7,96-8,03 (2H, m), 8,14-8,19 (1H, m), 8,23-8,31 (2H, m), 8,62-8,79 (2H, m), 13,72 -13,84 (1H, m).
Exemplul 538
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree
Un amestec de clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree (40,7 mg), 2- clor-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-5-carbonitril (25 mg), DIPEA (0,08 mL) şi DMF (3 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (23,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,60 (4H, m), 1,81-2,22 (4H, m), 3,55-3,75 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,19-4,34 (3H, m), 6,90 (1H, d , J = 4,89 Hz), 7,18-7,33 (5H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,56 Hz), 7,97 (1H, t, J = 8,64 Hz), 8,09 (1H, t, J = 4,20 Hz) ), 8,16 (2H, t, J = 4,67 Hz), 8,45-8,54 (2H, m), 8,78 (1H, d, J = 8,31Hz).
Exemplul 539
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree
La un amestec de 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (30,5 mg), trifluoracetat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (72,1 mg) şi NMP (1,5 mL) s-a adăugat DIPEA (0,121 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 zile. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (21,9 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26-1,46 (4H, m), 1,73-1,93 (4H, m), 3,36-3,64 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,20 (3H, d, J = 5,9 Hz), 4,52- 5,06 (5H, m), 6,73-6,87 (1H, m), 7,11-7,65 (6H, m), 7,91-8,22 (3H, m), 8,35-8,46 (2H, m), 8,82-8,95 (1H, m). ).
Exemplul 542
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree
A) 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree
Un amestec de 2,4-dicloropirimidin-5-carbonitril (0,368 g), clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree (0,85 g), DIPEA (1,243 g) şi DMA (15 ml) au fost agitate la temperatura camerei timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (223,8 mg).
MS: [M+H]+ 543.2.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree
Un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree (78 mg), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (46,2 mg), PdCI2(Amphos)2 (10.17 mg), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2 M (0,144 mL), DME (1 mL) şi DMF (0,5 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. Materialul insolubil a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (86 mg).
MS: [M+H]+ 673.3.
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree
Un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree (86 mg) şi TFA (1 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (27,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,62 (4H, m), 1,78-2,04 (4H, m), 2,23-2,32 (3H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,17-4,35 (3H) , m), 6,54-6,61 (1H, m), 6,84-6,94 (1H, m), 7,16-7,36 (5H, m), 7,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,7 Hz), 7,92-8,02 (1H) , m), 8,05-8,22 (2H, m), 8,47 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,59 (1H, d, J = 10,8 Hz), 13,11-13,23 (1H, m).
Exemplul 552
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree
A) 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de 2,4-dicloropirimidin-5-carbonitril (236 mg), trifluoracetat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (641,2 mg), DIPEA (1,078 ml) şi DMA (10 ml) au fost agitate la temperatura camerei timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (192,9 mg).
MS: [M+H]+ 543.2.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (64,9 mg), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (38,4 mg), PdCI2(Amphos)2 (8.46 mg), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2 M (0,12 mL), THF (0,5 mL) şi DMF (0,25 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. Materialul insolubil a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (61,1 mg).
MS: [M-H]-671,3.
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (61,1 mg) şi TFA (1 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (9,4 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34-1,55 (4H, m), 1,80-2,01 (4H, m), 2,24-2,32 (3H, m), 3,58-3,76 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,16-4,32 (3H) , m), 6,58 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,76-6,87 (1H, m), 7,15-7,35 (5H, m), 8,04-8,16 (2H, m), 8,39-8,45 (2H, m), ), 8,59 (1H, d, J = 13,0 Hz), 8,87-8,94 (1H, m), 13,11-13,21 (1H, m).
Exemplul 553
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
A) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de acid (2-metoxipirimidin-5-il)boronic (1,376 g), terţ-butil (trans-4-((benzilcarbamoil) (5-bromopiridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat (3 g), PdCl2 (Amphos)2 (0.401 g), soluţie apoasă de carbonat de cesiu 2 M (5,96 mL) şi DMF (60 mL) au fost agitate la 80°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (2,62 g).
MS: [M+H]+ 533.3.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (2,12 g) şi TFA (50 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (1,722 g).
MS: [M+H]+ 433.3.
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (35 mg), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (41,4 mg), DIPEA (0,067 mL) şi NMP (3 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi HPLC (L-Columna 2 ODS, fază mobilă: apă/acetonitril (5 mM pe bază de bicarbonat de amoniu)). Fracţia obţinută a fost concentrată sub presiune redusă şi solidul obţinut a fost tratat cu acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (18,2 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,46 (2H, m), 1,46-1,66 (2H, m), 1,75-1,93 (4H, m), 3,38-3,65 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,15-4,29 (3H) , m), 4,55-5,06 (5H, m), 6,75-6,88 (1H, m), 7,18-7,41 (6H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,13 Hz), 7,95-8,09 (1H, m) ), 8,15-8,24 (2H, m), 8,88-8,92 (1H, m), 9,04 (2H, s).
Exemplul 566
3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octa-6-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
A) 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4) -il)piridin-2-il)uree
La un amestec de 2,4-diclor-5-(trifluormetil)pirimidină (1,48 g), dicloroetan şi terţ-butanol (1:1) (15 ml) s-a adăugat soluţie 1 M de clorură de zinc tetrahidrofuran (13,6 ml) sub atmosferă de azot la 0°C. Amestecul a fost agitat timp de 1 oră şi clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree ( 600 mg) şi TEA (275 mg) au fost adăugate la aceeaşi temperatură. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu diclormetan. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin HPLC (L-Coloana 2 ODS, fază mobilă: apă/acetonitril (0,1% pe bază de acid trifluoracetic)) pentru a da compusul din titlu (140 mg).
MS: [M+H]+ 585.2.
B) 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
Un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (60 mg), 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan (12,8 mg), DIPEA (40,1 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 60°C pentru 3 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (L-Coloana 2 ODS, fază mobilă: apă/acetonitril (0,1% pe bază de acid trifluoracetic)) pentru a da compusul din titlu (25,2 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,43 (4H, m), 1,79-1,81 (3H, m), 1,94-1,97 (1H, m), 2,13-2,15 (2H, m), 3,49 (3H, t, J = 6,4 Hz), 3,70 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,18-4,20 (3H, m), 4,48-4,51 (4H, m), 6,49-6,51 (1H, m), 7,17-7,23 (5H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,99-8,02 (2H, m), 8,10-8,15 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,76-8,78 (1H, m).
Exemplul 574
3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-ilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
Un amestec de 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)uree (55,0 mg), oxetan-3-amină (7,56 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 60°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (L-Coloana 2 ODS, fază mobilă: apă/acetonitril (0,1% pe bază de acid trifluoracetic)) pentru a da compusul din titlu (21,6 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,41 (4H, m), 1,79-1,90 (4H, m), 3,31-3,53 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,14-4,20 (3H, m), 4,56-4,71 (4H) , m), 4,76-4,97 (1H, m), 6,49-6,54 (1H, m), 7,06-7,37 (8H, m), 7,98-8,06 (3H, m), 8,26-8,28 (1H, m), 8,76 -8,78 (1H, m).
Exemplul 575
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)uree
A) (trans-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de tert-butil (trans-4-aminociclohexil)carbamat (28,3 g), 5-brom-2-cloropirimidină (25 g), DIPEA (56 mL) şi 1-butanol (150 mL) a fost agitat la 110°C timp de 16 ore. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. La reziduu s-au adăugat etanol (100 mL) şi apă (100 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat timp de 30 min. Solidul obţinut a fost colectat prin filtrare şi spălat cu apă şi 2-propanol pentru a da compusul din titlu (41,5 g).
MS: [M+H-tBu]+ 315.0.
B) (5-bromopirimidin-2-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) carbamat de 4-nitrofenil
La un amestec de (trans-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (9,17 g), DIPEA (17,25 mL) şi THF (120 mL) s-a adăugat carbonoclorurat de 4-nitrofenil (15,96 g) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Materialul insolubil a fost filtrat, iar solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (13,02 g). MS: [M+H-tBu]+ 480.0.
C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
La un amestec de (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)carbamat de 4-nitrofenil (13,02 g) şi NMP (150 mL) s-a adăugat 1-fenilmetanamină (7,8 g) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la 70°C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi solidul rezultat a fost colectat prin filtrare şi spălat cu apă şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (8,1 g).
MS: [M+H]+ 504.1.
D) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (1,7 g), PdCI2(dppf) (310 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,7 g), carbonat de sodiu 2 M soluţie apoasă (3,37 mL) şi DME (50 mL) au fost agitate sub atmosferă de azot la 80°C timp de 6 ore. Solventul a fost evaporat la presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,435 g).
MS: [M+H]+ 506.3.
E) Clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)uree
La un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (112,5 mg) şi THF ( 1 mL) s-a adăugat soluţie de acetat de etil de acid clorhidric 4 M (3 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (92,3 mg). MS: [M+H]+ 406.1.
F) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)uree
La un amestec de 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (36,1 mg), clorhidrat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)uree (46,1 mg) şi NMP (2 mL) s-a adăugat DIPEA (0,091 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore şi s-a adăugat 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (17,1 mg). Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil şi etanol pentru a da compusul din titlu (31,7 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-1,49 (2H, m), 1,62-2,01 (4H, m), 2,07-2,28 (2H, m), 3,51-3,83 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,32-4,74 (7H) , m), 4,76-5,06 (1H, m), 7,16-7,38 (5H, m), 7,40-7,73 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,97-8,14 (1H, m), 8,15-8,32 (2H, m), 8,78-8,91 (2H, m), 9,03 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Exemplul 577
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
A) 4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbonitril
Un amestec de 4-clor-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbonitril (966 mg), terţ-butil 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilat (3,22 g), PdCI2(Amphos)2 (193.8 mg), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2 M (5,2 mL) şi DME (30 mL) au fost agitate sub atmosferă de azot la 80°C timp de 16 ore. Materialul insolubil a fost filtrat, soluţie apoasă de acid clorhidric 1 M a fost adăugată la filtrat şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi tratat cu diizopropil eter pentru a da compusul din titlu (629,9 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, s), 2,60 (3H, s), 8,37 (1H, brs), 8,95 (1H, s), 13,36 (1H, brs).
B) 2-clor-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-carbonitril
La un amestec de 4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbonitril (164,5 mg) şi acid acetic (10 mL) s-a adăugat diclorură de sulfuril (0,288 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost spălat cu diizopropil eter pentru a da compusul din titlu (103,9 mg).
MS: [M+H]+ 220.1.
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de DIPEA (0,12 ml), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (74 mg), 2 -clor-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-carbonitril (37,6 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (12,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,68 (4H, m), 1,77-2,06 (4H, m), 2,16-2,80 (3H, m), 3,54-3,74 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,17-4,31 (3H) , m), 6,70-6,93 (1H, m), 7,18-7,36 (6H, m), 7,87-8,48 (3H, m), 8,54-8,61 (1H, m), 8,90 (1H, t, J = 3,36 Hz ), 9,02-9,07 (2H, m), 12,94-13,23 (1H, m).
Exemplul 581
(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil
A) (5-bromopiridin-2-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)carbamat de benzil
La un amestec de (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (5,08 g) şi THF (70 mL) s-au adăugat DIPEA (7,31 mL) şi carbonoclorurat de benzil (3,09 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei peste noapte. S-au adăugat suplimentar DIPEA (7,31 mL) şi carbonoclorurat de benzil (3,09 mL), iar amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei timp de 6 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (5,2 g).
MS: [M+H]+ 504.2.
B) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil
Un amestec de (5-bromopiridin-2-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino) ciclohexil)carbamat de benzil (5 g), acid (2-metoxipirimidin-5-il)boronic (2,289 g), PdCl2(dppf) (0,725 g), carbonat de cesiu (6,46 g) şi DMF (100 ml) au fost agitate la 110°C timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (3,83 g).
MS: [M+H]+ 534.2.
C) (trans-4-aminociclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil (200 mg) şi TFA (4 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, iar solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (34 mg).
MS: [M+H]+ 434.2.
D) benzil (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat
Un amestec de DIPEA (0,055 ml), (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil (34 mg), 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (18,17 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (7,2 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,44 (2H, m), 1,48-1,73 (2H, m), 1,80-1,99 (4H, m), 3,35-3,67 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,08 (1H, brs) ), 4,55-4,98 (5H, m), 5,12 (2H, s), 7,17-7,65 (7H, m), 7,90-8,26 (3H, m), 8,84-8,92 (1H, m), 9,04 (2H, s). ).
Exemplul 582
1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-fluorbenzil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil (3,48 g), 10% paladiu-carbon ( 1,5 g) şi MeOH (400 mL) au fost agitate sub atmosferă de hidrogen la presiune normală la temperatura camerei timp de 1 oră. Catalizatorul a fost filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (2,599 g).
MS: [M+H]+ 400,3.
B) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de 4-nitrofenil
La un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (1,05 g), DIPEA (2 mL) şi THF (25 mL) s-a adăugat carbonoclorurat de 4-nitrofenil (1,59 g) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei peste noapte. Materialul insolubil a fost filtrat şi filtratul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (25acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,44 g).
MS: [M+H]+ 565,3.
C) (trans-4-(((2-fluorobenzil)carbamoil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)-ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de 4-nitrofenil (185 mg), 1-(2) -fluorfenil)metanamină (123 mg) şi NMP (10 ml) au fost agitate la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (180 mg).
MS: [M+H]+ 551.1.
D) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2-fluorbenzil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-(((2-fluorobenzil)carbamoil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (180 mg) şi TFA (4 mL) s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (60 mg).
MS: [M+H]+ 451.3.
E) 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-fluorbenzil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de DIPEA (0,093 ml), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2-fluorobenzil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (60) mg), 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (30,9 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (20,8 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,44 (2H, m), 1,44-1,65 (2H, m), 1,75-1,93 (4H, m), 3,36-3,64 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,13-4,30 (3H) , m), 4,54-4,72 (4H, m), 4,74-5,01 (1H, m), 6,72-6,84 (1H, m), 7,01-7,72 (6H, m), 7,84-8,09 (1H, m), 8,15 -8,26 (2H, m), 8,89-8,94 (1H, m), 9,05 (2H, s).
Exemplul 587
N-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamidă
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(fenoxiacetil)amino)ciclohexil) carbamat de terţ-butil
La un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (500 mg), DIPEA (0,7 mL) şi THF (10 mL) s-a adăugat clorură de fenoxiacetil (0,35 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (660 mg).
MS: [M+H]+ 534.3.
B) N-(trans-4-aminociclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamidă
Într-un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(fenoxiacetil)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (655 mg) şi acetonitril (3 mL) s-a adăugat TFA (1,5 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (520 mg).
MS: [M+H]+ 434.2.
C) N-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamidă
Un amestec de DIPEA (0,063 ml), N-(trans-4-aminociclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamidă (39 mg), 2- clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (20,84 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (14,7 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,55 (4H, m), 1,79-2,01 (4H, m), 3,38-3,65 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,24-4,46 (3H, m), 4,54-4,72 (4H) , m), 4,74-5,03 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 7,84 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,25 Hz), 7,24 (2H, t, J = 7,32 Hz), 7,35 -7,72 (2H, m), 7,91-8,09 (1H, m), 8,13-8,21 (1H, m), 8,30-8,39 (1H, m), 8,94-9,03 (1H, m), 9,04-9,13 (2H, m).
Exemplul 588
3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
A) 2-clor-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidină
La un amestec de oxetan-3-ol (1,88 g) şi THF (100 mL) s-a adăugat hidrură de sodiu (60% dispersie uleioasă, 1,133 g) la 0°C. Amestecul a fost agitat sub atmosferă de azot la 0°C timp de 30 de minute şi a fost adăugat la un amestec de 2,4-diclor-5-(trifluormetil)pirimidină (5,23 g) şi THF (10 mL) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (782,7 mg).
MS: [M+H]+ 255.0.
B) 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
Un amestec de DIPEA (0,081 ml), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (50 mg), 2-clor-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidină (32,4 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (7,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,49 (2H, m), 1,49-1,72 (2H, m), 1,76-1,95 (4H, m), 3,30 (1H, s), 3,98 (3H, s), 4,14-4,28 (3H, m) ), 4,50-4,64 (2H, m), 4,74-4,93 (2H, m), 5,51-5,65 (1H, m), 6,50-6,95 (1H, m), 7,11-7,44 (6H, m), 7,71-8,03 (1H, m), 8,15-8,27 (1H, m), 8,28-8,37 (1H, m), 8,88-8,95 (1H, m), 9,05 (2H, d, J = 2,08 Hz).
Exemplul 589
3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-ilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
A) 2-clor-N-(oxetan-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-amină
La un amestec de 2,4-diclor-5-(trifluormetil)pirimidină (4,8 g), DIPEA (7,7 mL) şi THF (100 mL) s-a adăugat oxetan-3-amină (1,552 mL) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei timp de 7 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (2,3 g).
MS: [M+H]+ 254.0.
B) 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-ilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
Un amestec de DIPEA (0,162 ml), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (100 mg), 2-clor-N-(oxetan-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-amină (64,5 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (16,6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,24-1,42 (2H, m), 1,42-1,69 (2H, m), 1,76-1,94 (4H, m), 3,37-3,68 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,15-4,27 (3H) , m), 4,54-4,72 (4H, m), 4,75-5,00 (1H, m), 6,64-6,89 (1H, m), 7,08-7,37 (8H, m), 8,00-8,05 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 8,31, 2,64 Hz), 8,90 (1H, s), 9,04 (2H, s).
Exemplul 592
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
A) 1-(2-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)azepan-4-ol
La un amestec de clorhidrat de azepan-4-ol (680 mg), DIPEA (2,39 ml) şi THF (30 ml) s-a adăugat un amestec de 2,4-diclor-5-(trifluormetil)pirimidină (993 mg) şi THF (10 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei timp de 2 zile. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (201,5 mg).
MS: [M+H]+ 296.2.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de DIPEA (0,081 ml), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (50 mg), 1-(2-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)azepan-4-ol (37,6 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) şi HPLC (L-Columna 2 ODS, fază mobilă: apă/acetonitril (5 mM pe bază de bicarbonat de amoniu)) pentru a da compusul din titlu ( 6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-2,04 (14H, m), 3,38-3,73 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,15-4,28 (3H, m), 4,51 (1H, d, J = 3,97 Hz), 6,65- 7,09 (1H, m), 7,18-7,34 (7H, m), 8,11-8,23 (2H, m), 8,89 (1H, d, J = 1,89 Hz), 9,04 (2H, s).
Exemplul 595
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de DIPEA (0,07 ml), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (50 mg), 2 -clor-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-5-carbonitril (35 mg) şi DMF (1 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (34,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,72 (8H, m), 1,74-2,01 (6H, m), 3,40-3,82 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,22 (3H, d, J = 5,8 Hz), 4,57 ( 1H, d, J = 3,8 Hz), 6,73-7,59 (8H, m), 8,12-8,25 (2H, m), 8,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,04 (2H, s).
Exemplul 596
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5,5 '-bipirimidin-2-il)uree
A) (trans-4-((benzilcarbamoil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (2 g), acid (2-metoxipirimidin-5-il)boronic (1,221 g), PdCl2(dppf) (0,29 g), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2 M (3,96 mL) şi DME (20 mL) au fost agitate sub atmosferă de azot la 80°C timp de 2 ore. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă, a fost adăugată apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,86 g).
MS: [M+H]+ 534.3.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (1,86 g) şi TFA (10 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 min. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,26 g). MS: [M+H]+ 434.2.
C) 2-clor-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-5-carbonitril
La un amestec de 2,4-diclorpirimidin-5-carbonitril (2,22 g), DIPEA (6,7 mL) şi THF (30 mL) s-a adăugat un amestec de clorhidrat de azepan-4-ol (1,93 g) şi DMF (10 mL) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 40 min, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil şi diizopropil eter, iar cristalul a fost filtrat. Filtratul obţinut a fost concentrat, iar reziduul a fost purificat prin HPLC (L-Column 2 ODS, fază mobilă: apă/acetonitril (5 mM pe bază de acetat de amoniu)). Fracţia obţinută s-a concentrat sub presiune redusă, s-a adăugat apă la reziduu şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (971 mg).
MS: [M+H]+ 253.1.
D) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree
Un amestec de DIPEA (0,07 mL), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree (50 mg), 2- cloro-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-5-carbonitril (35 mg) şi DMF (1 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil pentru a da compusul din titlu (71 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-2,17 (14H, m), 3,53-3,85 (6H, m), 3,97 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,47-4,64 (2H, m), 7,19- 7,63 (6H, m), 8,13-8,30 (1H, m), 8,93-9,03 (4H, m), 9,05-9,17 (1H, m).
Exemplul 599
(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil
Un amestec de DIPEA (0,081 ml), (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil (50 mg), 2-clor-4-(4- hidroxiazepan-1-il)pirimidin-5-carbonitril (32,1 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (29,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,48 (2H, m), 1,48-1,70 (6H, m), 1,80-2,00 (6H, m), 3,38-3,79 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,01-4,20 (1H) , m), 4,57 (1H, d, J = 3,87 Hz), 5,12 (2H, s), 7,25-7,61 (7H, m), 8,14-8,25 (2H, m), 8,88 (1H, d, J = 3,59 Hz), 9,04 (2H, s).
Exemplul 600
(trans-4-((4-(3-fluor-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil
A) (1-(2-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)-3-fluoroazetidin-3-il)metanol
La un amestec de (3-fluoroazetidin-3-il)metanol (500 mg), DIPEA (1,69 mL) şi THF (30 mL) s-a adăugat un amestec de 2,4-diclor-5-(trifluormetil)pirimidină (1,053 g) şi acetonitril (30 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (371 mg).
MS: [M+H]+ 286.0.
B) (trans-4-((4-(3-fluor-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil
Un amestec de DIPEA (0,09 ml), (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil (55,6 mg), (1-(2-clor-5) -(trifluormetil)pirimidin-4-il)-3-fluoroazetidin-3-il)metanol (36,6 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (18 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-1,47 (2H, m), 1,49-1,67 (2H, m), 1,80-2,04 (4H, m), 3,46-3,75 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,00-4,13 (3H) , m), 4,24 (2H, dd, J = 19,17, 10,76 Hz), 5,12 (2H, s), 5,30-5,37 (1H, m), 7,22-7,48 (7H, m), 8,06-8,16 (1H, m), ), 8,23 (1H, d, J = 5,67 Hz) 8,86-8,91 (1H, m), 9,05 (2H, s).
Exemplul 603
(trans-4-((5-ciano-4-(3-fluor-3-(hidroximetil)-azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil
A) 2-clor-4-(3-fluor-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitril
La un amestec de (3-fluoroazetidin-3-il)metanol (500 mg), DIPEA (1,69 mL) şi THF (10 mL) s-a adăugat un amestec de 2,4-diclorpirimidin-5-carbonitril (845 mg) şi acetonitril (30 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (187 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,75 (2H, dd, J = 21,1, 6,0 Hz), 4,12-4,88 (4H, m), 5,39 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,63 (1H, s).
B) (trans-4-((5-ciano-4-(3-fluor-3-(hidroximetil)-azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil
Un amestec de DIPEA (0,084 ml), (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil (52 mg), 2-clor-4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitril (29,1 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (24,5 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22-1,45 (2H, m), 1,45-1,69 (2H, m), 1,78-2,00 (4H, m), 3,44-3,77 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,03-4,40 (5H) , m), 5,11 (2H, s), 5,31-5,37 (1H, m), 7,25-7,38 (5H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,26, 6,09 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 17,99, 7,70 Hz), 8,18-8,26 (2H, m), 8,88 (1H, dd, J = 6,99, 2,45 Hz), 9,04 (2H, d, J = 3,21Hz).
Exemplul 605
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-metiloxetan-3-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de DIPEA (0,071 ml), 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (73,1 mg), 3-metiloxetan-3-amină (14,1 mg) şi DMF (1 ml) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte şi la 60°C timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (62,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22-1,50 (4H, m), 1,52-1,60 (3H, m), 1,74-1,91 (4H, m), 3,21-3,42 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,10-4,33 (5H) , m), 4,58-4,72 (2H, m), 6,43-6,58 (1H, m), 7,14-7,63 (7H, m), 7,69-7,90 (1H, m), 7,96-8,04 (2H, m), 8,12 -8,19 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Exemplul 606
3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-il)amino)ciclohexil)uree
A) 2-clor-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidină
La un amestec de oxetan-3-ol (1,88 g) şi THF (100 mL) s-a adăugat hidrură de sodiu (60% dispersie uleioasă, 1,133 g) la 0°C. Amestecul a fost agitat sub atmosferă de azot la 0°C timp de 30 de minute şi adăugat la un amestec de 2,4-diclor-5-(trifluormetil)pirimidină (5,23 g) şi THF (10 mL) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (782,7 mg).
MS: [M+H]+ 255.0.
B) 3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
Un amestec de DIPEA (0,161 ml), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree (100 mg), 2- cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidină (58,7 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (45,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,50 (2H, m), 1,77-2,01 (4H, m), 2,04-2,20 (2H, m), 3,43-3,88 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,41 (2H, d , J = 5,85 Hz), 4,50-4,67 (3H, m) 4,82-4,91 (2H, m), 5,64 (1H, dt, J = 18,55, 5,83 Hz), 7,15-7,43 (5H, m), 7,72-8. (1H, m), 8,34-8,47 (1H, m), 8,95-9,05 (4H, m), 9,06-9,17 (1H, m).
Exemplul 608
(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil
A) (5-bromopirimidin-2-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) carbamat de benzil
Un amestec de (5-bromopirimidin-2-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino) ciclohexil)carbamat de 4-nitrofenil (22,7 g), fenilmetanol (18,3 g), carbonat de potasiu (20,4 g) şi DMF (80 mL) s-a agitat sub atmosferă de azot la 90°C timp de 7 ore. Materialul insolubil a fost filtrat, apă a fost adăugată la filtrat şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi tratat cu eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (16,2 g).
MS: [M+H]+ 505.1.
B) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil
Un amestec de (5-bromopirimidin-2-il) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino) ciclohexil)carbamat de benzil (8 g), acid (2-metoxipirimidin-5-il)boronic (4,87 g), PdCl2(dppf) (1,15 g), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2 M (30 mL) şi DME (100 mL) au fost agitate sub atmosferă de azot la 90°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi tratat cu acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (5,47 g).
MS: [M+H]+ 535.1.
C) (trans-4-aminociclohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil
La un amestec de (trans-4-((terţ-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil (5,2 g) şi acetonitril (10 ml) s-a adăugat TFA prin picurare (10 ml) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă. La reziduu s-a adăugat soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil şi THF. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (1,51 g).
MS: [M+H]+ 435.3.
D) (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil
Un amestec de DIPEA (0,07 ml), (trans-4-aminociclohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil (50 mg), 2-clor-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carbonitril (35 mg) şi DMF (1 ml) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil pentru a da compusul din titlu (59,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,48 (2H, m), 1,56-1,78 (2H, m), 1,81-1,97 (4H, m), 3,41-3,73 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,08-4,20 (1H) , m), 4,55-4,72 (4H, m), 4,77-5,02 (1H, m), 5,15 (2H, s), 7,24-7,68 (6H, m), 7,96-8,12 (1H, m), 8,14-8,26 (1H, m), 9,08-9,14 (2H, m), 9,20-9,29 (2H, m).
Exemplul 609
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il) )piridin-2-il)uree
Un amestec de DIPEA (0,162 ml), (trans-4-aminociclohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil (100 mg), 2-clor-4-(oxetan-3) -iloxi)pirimidin-5-carbonitril (48,9 mg) şi DMF (2 ml) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (21,2 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34-1,50 (2H, m), 1,50-1,67 (2H, m), 1,76-1,93 (4H, m), 3,39-3,71 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,15-4,29 (3H) , m), 4,55-4,66 (2H, m), 4,72-4,89 (2H, m), 5,53-5,63 (1H, m), 6,81 (1H, dt, J = 18,81, 5,98 Hz), 7,18-7,36 (6H) , m), 8,00-8,37 (2H, m), 8,48-8,53 (1H, m), 8,90 (1H, dd, J = 3,60 Hz), 9,04 (2H, d, J = 2,74 Hz).
Exemplul 610
1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(piridin-2-ilmetil)uree
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il) ((piridin-2-ilmetil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de 4-nitrofenil (720 mg), 1-(piridin- 2-il)metanamină (414 mg) şi NMP (15 ml) au fost agitate la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat saramură saturată şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, hexan/acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (681 mg).
MS: [M+H]+ 534.3.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)uree
Un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)((piridin-2-ilmetil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (681 mg) şi TFA (10 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, hexan/acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (486 mg).
MS: [M+H]+ 434.2.
C) 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(piridin-2-ilmetil)uree
Un amestec de DIPEA (0,135 ml), 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)uree (84 mg), 2-clor-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidină (52,4 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (75,4 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,70 (4H, m), 1,80-1,95 (4H, m), 3,40-3,75 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,16-4,36 (3H, m), 4,51-4,61 (2H) , m), 4,75-4,89 (2H, m), 5,54-5,64 (1H, m), 6,82-6,92 (1H, m), 7,22 (1H, t, J = 6,23 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,31, 5,67 Hz), 7,73-8,08 (2H, m), 8,25 (1H, td, J= 7,60, 2,55 Hz), 8,33 (1H, d, J= 4,91Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,91Hz), 8,93 (1H, dd, J = 5,29, 2,55 Hz), 9,06 (2H, d, J = 2,36 Hz).
Exemplul 611
(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil
Un amestec de DIPEA (0,07 ml), (trans-4-aminociclohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil (50 mg), 2-clor-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-5-carbonitril (32 mg) şi DMF (1 ml) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (29,2 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (2H, brs), 1,64 (5H, brs), 1,80-1,99 (6H, m), 3,44-3,84 (7H, m), 3,99 (3H, s), 4,13 (1H, brs), 4,58 ( 1H, brs), 5,15 (2H, brs), 7,25-7,58 (6H, m), 8,11-8,25 (1H, m), 9,11 (2H, s), 9,24 (2H, brs).
Exemplul 612
3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (1,5 g), acid (2-metoxipirimidin-5-il)boronic (0,933 g), PdCI2(dppf) (0,302 g), soluţie apoasă de carbonat de cesiu 2 M (5,05 mL) şi DME (20 mL) au fost agitate sub atmosferă de azot la 90°C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil şi THF. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,41 g).
MS: [M+H]+ 401.2.
B) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 4-nitrofenil
Un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (500 mg), carbonoclorurat de 4-nitrofenil (755 mg), DIPEA (1,308 mL) şi THF (50 mL) au fost agitate la 70°C timp de 5 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (412 mg).
MS: [M+H]+ 566.2.
C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 4-nitrofenil (420 mg), 1-fenilmetanamină (0,244) mL) şi NMP (10 mL) a fost agitat la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (340 mg).
MS: [M+H]+ 534.3.
D) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-((benzilcarbamoil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (340 mg) şi TFA (10 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore, iar solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (220 mg).
MS: [M+H]+ 434.2.
E) 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
Un amestec de DIPEA (0,101 ml), 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (50 mg), 2 -clor-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidină (32,3 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (10 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,47 (2H, m), 1,47-1,66 (2H, m), 1,78-1,98 (4H, m), 3,22-3,70 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,20-4,33 ( 3H, m), 4,51-4,62 (2H, m), 4,76-4,90 (2H, m), 5,54-5,64 (1H, m), 7,11-7,35 (6H, m), 7,70-8,06 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 5,10 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 7,18, 1,32 Hz), 9,22 (1H, d, J = 6,83 Hz), 9,32 (2H, d, J = 5,29 Hz).
Exemplul 614
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree
A) 2-clor-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitril
Un amestec de 2,4-diclorpirimidin-5-carbonitril (0,54 g), clorhidrat de 3-metilazetidin-3-ol (0,422 g), DIPEA (1,084 mL) şi THF (10 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (0,32 g).
MS: [M+H]+ 225.1.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree (64,4 mg), 2-clor-4-(3) -hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitril (36,7 mg), DIPEA (0,13 mL) şi DMF (1 mL) au fost agitate la 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (41,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,50 (5H, m), 1,71-2,24 (6H, m), 3,55-3,88 (1H, m), 3,93-4,18 (7H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,46-4,61 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 7,49-7,65 (1H, m), 8,13-8,30 (1H, m), 8,95- 9,01 (4H, m), 9,05-9,18 (1H, m).
Exemplul 617
3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
A) 1-(2-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol
La un amestec de 2,4-diclor-5-(trifluormetil)pirimidină (843 mg), DIPEA (2,5 mL), DMF (5 mL) şi THF (5 mL) s-a adăugat clorhidrat de 3-metilazetidin-3-ol (480 mg) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (722 mg).
MS: [M+H]+ 268.1.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (48,4 mg), 1-(2-cloro- 5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (32,9 mg), DIPEA (0,097 mL) şi DMF (1 mL) au fost agitate la 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (14,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,65 (7H, m), 1,75-2,04 (4H, m), 3,40-3,70 (1H, m), 3,93 (4H, s), 4,01 (3H, s), 4,19-4,34 (3H, m) ), 5,58-5,66 (1H, m), 7,10-7,38 (7H, m), 8,01-8,11 (1H, m), 8,57 (1H, s), 9,18-9,26 (1H, m), 9,32 (2H, s). ).
Exemplul 618
3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree
Un amestec de trifluoracetat de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (60,5 mg), 2- clor-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidină (32,6 mg), DIPEA (0,102 mL) şi DMF (1 mL) au fost agitate la 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (18,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,47 (4H, m), 1,76-1,97 (4H, m), 3,34-3,69 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,15-4,29 (3H, m), 4,50-4,63 (2H) , m), 4,71-4,91 (2H, m), 5,52-5,64 (1H, m), 6,76-6,85 (1H, m), 7,16-7,35 (5H, m), 7,69-8,03 (1H, m), 8,08 -8,15 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,38-8,45 (2H, m), 8,85-8,94 (1H, m).
Exemplul 619
(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin- 2-il)carbamat de benzil
Un amestec de (trans-4-aminociclohexil) (2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil (80 mg), 2-clor-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitril (50 mg), DIPEA (0,15 mL) şi DMF (1,5 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil pentru a da compusul din titlu (96 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,46 (5H, m), 1,67 (2H, brs), 1,79-1,99 (4H, m), 3,45-3,73 (1H, m), 3,89-4,20 (8H, m), 5,15 (2H, s). ), 5,69 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,26-7,39 (5H, m), 7,47-7,62 (1H, m), 8,11-8,26 (1H, m), 9,11 (2H, d, J = 3,1Hz), 9,24 (2H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplul 620
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (66,3 mg), 2-clor-4-( 3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitril (37,8 mg), DIPEA (0,134 mL) şi DMF (1 mL) au fost agitate la 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (65,5 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,64 (7H, m), 1,72-2,00 (4H, m), 3,41-3,72 (1H, m), 3,88-4,15 (7H, m), 4,18-4,33 (3H, m), 5,68 (1H) , d, J = 8,6 Hz), 7,08-7,36 (6H, m), 7,56 (1H, dd, J = 19,0, 7,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 19,9 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 3,9, 1,4 Hz), 9,21 (1H, dd, J = 7,1, 1,3 Hz), 9,31 (2H, d, J = 4,6 Hz).
Exemplul 623
N-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamidă
Un amestec de N-(trans-4-aminociclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamidă (50 mg), 1-(2-clor-5 -(trifluormetil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (37 mg), DIPEA (0,1 ml) şi DMF (1 ml) au fost agitate la 70°C timp de 4 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (21,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,48 (7H, m), 1,79-2,03 (4H, m), 3,41-3,64 (1H, m), 3,92 (4H, brs), 3,99 (3H, s), 4,26-4,51 (3H, m). ), 5,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,1Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,09-7,31 (3H, m), 7,57-7,70 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,28-8,40 (1H, m), 8,94-9,03 (1H, m), 9,08 (2H, brs).
Exemplul 625
3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (60 mg), 1-(2-cloro- 5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (37,1 mg), DIPEA (71,7 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi HPLC (L-Columna 2 ODS, fază mobilă: apă/acetonitril (5 mM pe bază de bicarbonat de amoniu)) pentru a da compusul din titlu (11,5 mg). ).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,44 (5H, m), 1,45-1,61 (2H, m), 1,75-1,89 (3H, m), 1,91-2,00 (1H, m), 3,42-3,66 (1H, m), 3,90-3,93 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,17-4,26 (3H, m), 5,62 (1H, d, J = 5,38 Hz), 6,80 (1H, s), 7,13-7,35 (7H, m), 8,07 (1H, d, J = 13,88 Hz), 8,20 (1H, brs), 8,90 (1H, brs), 9,05 (2H, s).
Exemplul 626
3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (60 mg), 2-clor-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitril (31,2 mg), DIPEA (71,7 mg) şi DMF (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (13,53 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23-1,61 (7H, m), 1,72-1,86 (3H, m), 1,86-1,98 (1H, m), 3,37-3,67 (1H, m), 3,91-4,27 (10H, m), 5,68 (1H) , d, J = 8,69 Hz), 6,75-6,83 (1H, m), 7,17-7,34 (6H, m), 7,54 (1H, dd, J = 18,65, 7,98 Hz), 8,13-8,24 (2H, m), 8,89 (1H, dd, J = 6,80, 2,27 Hz), 9,04 (2H, d, J = 3,87 Hz).
Exemplul 627
N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-N-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-2-fenoxiacetamidă
Un amestec de N-(trans-4-aminociclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamidă (100 mg), 2-clor-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidină (70,5 mg), DIPEA (0,2 mL) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 70°C timp de 4 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (84,9 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,56 (4H, m), 1,77-1,98 (4H, m), 3,36-3,68 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,26-4,48 (3H, m), 4,49-4,63 (2H) , m), 4,72-4,91 (2H, m), 5,52-5,64 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 8,1Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,24 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,57-7,69 (1H, m), 7,72-8,04 (1H, m), 8,28-8,42 (2H, m), 8,99 (1H, dd, J = 10,5, 2,2 Hz), 9,06 -9,11 (2H, m).
Exemplul 628
(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de piridin-2-ilmetil
A) (trans-4-aminociclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de piridin-2-ilmetil
La un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de piridin-2-ilmetil (655 mg) şi acetonitril ( 3 mL) s-a adăugat TFA (1,5 mL) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Solventul a fost evaporat la presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/metanol) şi cristalizat din acetat de etil şi diizopropil eter pentru a da compusul din titlu (487 mg).
MS: [M+H]+ 435.2.
B) (trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il) amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de piridin-2-ilmetil
Un amestec de (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de piridin-2-ilmetil (100 mg), 1-(2-clor-5-(trifluormetil) )pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (73,9 mg), DIPEA (0,2 mL) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 70°C timp de 4 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (86,6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,47 (5H, m), 1,50-1,72 (2H, m), 1,80-2,06 (4H, m), 3,42-3,70 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,97-4,14 (4H) , m), 5,17 (2H, s), 5,62 (1H, brs), 7,08-7,36 (3H, m), 7,48-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, t, J = 6,9 Hz), 8,07 ( 1H, d, J = 15,0 Hz), 8,19-8,30 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,85-8,96 (1H, m), 9,06 (2H, s).
Exemplul 629
(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de piridin-2-ilmetil
Un amestec de (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de piridin-2-ilmetil (100 mg), 2-clor-4-(oxetan-3- iloxi)-5-(trifluormetil) pirimidină (70,3 mg), DIPEA (0,2 mL) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 70°C timp de 4 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi cristalizat din acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (122 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,50 (2H, m), 1,51-1,77 (2H, m), 1,85-2,02 (4H, m), 3,38-3,70 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,04-4,22 (1H) , m), 4,49-4,64 (2H, m), 4,73-4,92 (2H, m), 5,17 (2H, s), 5,52-5,65 (1H, m), 7,22-7,36 (2H, m), 7,50-7,61 (1H, m), 7,72-8,04 (2H, m), 8,25 (1H, td, J = 8,1, 2,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,91 (1H, dd, J = 8,1, 2,5 Hz), 9,01-9,10 (2H, m).
Exemplul 630
1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)uree (114 mg), 1-(2-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (84,2 mg), DIPEA (0,183 mL) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 70°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (77 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33-1,44 (5H, m), 1,46-1,63 (2H, m), 1,84 (3H, brs), 1,89-2,02 (1H, m), 3,40-3,67 (1H, m), 3,93 (4H, s). ), 3,99 (3H, s), 4,23 (1H, brs), 4,31 (2H, d, J = 5,38 Hz), 5,62 (1H, d, J = 4,15 Hz), 6,85 (1H, t, J = 5,74 Hz) ), 7,03-7,31 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 4,36 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,78 Hz), 8,07 (1H, d, J = 14,35 Hz), 8,24 (1H) , brs), 8,45 (1H, d, J = 4,76 Hz), 8,93 (1H, brs), 9,06 (2H, s).
Exemplul 631
1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)uree
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1R)-1-feniletil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (1R)-1-feniletanamină (455 mg), (trans-4-((tert-butoxicarbonil) amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de 4-nitrofenil (706 mg) şi NMP (25 mL) au fost agitate la 70°C timp de 18 ore şi la 100°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (617 mg).
MS: [M+H]+ 547.3.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)uree
Un amestec de TFA (5 ml) şi (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1R)-1-feniletil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (617 mg) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (480 mg).
MS: [M+H]+ 447.2.
C) 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)uree (116 mg) 1-(2-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (76 mg), DIPEA (0,181 mL) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 70°C pentru 18 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi HPLC (apă/acetonitril (5 mM pe bază de bicarbonat de amoniu)) pentru a da compusul din titlu (60,3 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-1,44 (8H, m), 1,49-1,71 (2H, m), 1,71-2,00 (4H, m), 3,40-3,69 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,98 (3H, s) ), 4,22 (1H, brs), 4,91 (1H, t, J = 7,55 Hz), 5,62 (1H, brs) 6,87-7,04 (1H, m), 7,08-7,33 (7H, m), 8,03-8,20 (2H) , m), 8,86 (1H, d, J = 2,36 Hz), 9,04 (2H, s).
Exemplul 633
1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)uree
A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1S)-1-feniletil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (1S)-1-feniletanamină (455 mg), (trans-4-((tert-butoxicarbonil) amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de 4-nitrofenil (706 mg) şi NMP (25 mL) au fost agitate la 70°C timp de 18 ore şi la 100°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (617 mg).
MS: [M+H]+ 547.3.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)uree
Un amestec de TFA (5 ml) şi (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il) (((1S)-1-feniletil)carbamoil)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (617 mg) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost evaporat la presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (484 mg). MS: [M+H]+ 447.2.
C) 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)uree (118 mg) 1-(2-clor-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (78 mg), DIPEA (0,185 mL) şi DMF (2 mL) s-au agitat la temperatura camerei timp de 18 HR. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi HPLC (L-Columna 2 ODS, fază mobilă: apă/acetonitril (5 mM pe bază de bicarbonat de amoniu)) pentru a da compusul din titlu (50,3 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,43 (8H, m), 1,51-2,02 (6H, m), 3,41-3,66 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,98 (3H, s), 4,23 (1H, brs), 4,86-4,96 (1H, m), 5,62 (1H, brs), 6,87-7,02 (1H, m), 7,11-7,34 (7H, m), 8,07 (1H, d, J = 16,24 Hz), 8,17 (1H, d, J = 4,38 Hz), 8,86 (1H, s), 9,04 (2H, s).
Exemplul 693
1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (5,0 g), acid (2-metoxipirimidin-5-il)boronic (2,5 g), PdCI2(dppf) (0,494 g), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2 M (13,5 mL) şi DME (52 mL) au fost agitate cu încălzire la reflux sub atmosferă de azot timp de 2,5 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat cu izopropanol/acetat de etil pentru a da compusul din titlu (3,23 g).
MS: [M+H]+ 400.2.
B) (trans-4-(3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil) carbamat de terţ-butil (1,36 g), trifosgen (505 mg), DIPEA (1,3 g) ) şi THF (25 mL) a fost agitat la 70°C timp de 30 min. La amestecul de reacţie s-a adăugat 2,2-difluoretan-1-amină (1,4 g) şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,42 g).
MS: [M+H]+ 507.3.
C) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-(3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (1,429 g) ) şi TFA (4,3 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (1,07 g).
MS: [M+H]+ 407.3.
D) 4-clor-2-(metiltio)-5-(trifluormetil)pirimidină
La o soluţie de 2,4-diclor-5-(trifluormetil)pirimidină (7,52 g) în THF (110 ml) s-a adăugat prin picurare 2 M clorură de zinc · soluţie de 2-metiltetrahidrofuran (20,8 ml) la 0°C şi amestecul a fost agitată în timp ce se lasă să revină la temperatura camerei timp de 2 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugat metantiolat de sodiu (2,7 g) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugat acid clorhidric 2M la 0°C şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (5,25 g).
MS: [M+H]+ 229.0.
E) 2-(metiltio)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluormetil)pirimidină
Un amestec de 4-clor-2-(metiltio)-5-(trifluormetil)-pirimidină (7,44 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10,9 g), PdCI2(Amphos)2 (1.6 g), carbonat de sodiu 3 M (21 mL) şi DME (84 mL) au fost agitate sub atmosferă de azot la 100°C timp de 1,5 ore. Amestecul a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (8,6 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,52 (2H, m), 1,54-1,66 (1H, m), 1,86-2,00 (2H, m), 2,21-2,35 (1H, m), 2,60 (3H, s), 3,33-3,41 ( 1H, m), 3,62 (1H, dt, J = 11,1, 3,7 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,0, 1,0 Hz), 7,67 (1H) , d, J = 2,0 Hz), 9,12 (1H, s).
F) 2-(metiltio)-4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină
Un amestec de 2-(metiltio)-4-(1-(tetrahidro-2H-pirazol-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (7,03 g), 6 M soluţie apoasă de acid clorhidric (10 ml) şi MeOH (70 ml) au fost agitate la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 30 de minute şi solidul precipitat a fost colectat prin filtrare şi spălat cu metanol rece pentru a da compusul din titlu (4,55 g).
MS: [M+H]+ 261.1.
G) 2-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină
La o soluţie de 2-(metiltio)-4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (5,24 g) în acetonitril (150 ml) s-a adăugat clorură de sulfuril (8,1 ml) la 0°C, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (4,3 g).
MS: [M+H]+ 283.0.
H) 2-clor-4-(4-clor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină
Un amestec de 2-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (1,00 g), 3,4-dihidro-2H-piran (0,48 mL), TFA (0,27 ml) şi toluen (20 ml) au fost agitate la 80°C timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,295 g).
MS: [M+H]+ 367.0.
I) 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2- difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (70 mg), 2 -clor-4-(4-clor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (97 mg), DIPEA (0,15 mL) şi acetonitril (2 ml) a fost agitat la 80°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în MeOH (2 mL) şi s-a adăugat soluţie apoasă de acid clorhidric 6 M (0,20 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi tratat cu acetat de etil şi hexan pentru a da compusul din titlu (59 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,68 (4H, m), 1,73-2,08 (4H, m), 3,25-3,50 (2H, m), 3,51-3,79 (1H, m), 3,92-4,05 (3H, m), 4,12-4,33 (1H, m), 5,71-6,24 (1H, m), 6,46-6,69 (1H, m), 7,23-7,43 (1H, m), 8,00-8,18 (2H, m), 8,18-8,28 (1H, m) , 8,58-8,69 (1H, m), 8,86-8,94 (1H, m), 9,01-9,10 (2H, m), 13,33-13,66 (1H, m).
Exemplul 729
1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree
A) (trans-4-((clorcarbonil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
La un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (1,6 g) şi DIPEA (2,1 mL) în THF (50 mL) s-a adăugat trifosgen (594 mg) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 60°C timp de 3 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,75 g).
MS: [M+H-tBu]+ 406.1.
B) (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)ureido)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (100 mg), 2,2,2-trifluoretan-1-amină (64 mg), TEA (0,091 ml) şi THF (2 ml) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (112 mg). MS: [M+H]+ 525.3.
C) 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree
(trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)ureido) ciclohexil)carbamat de terţ-butil (100 mg) a fost dizolvat în TFA (1 mL) la temperatura camerei. După agitare la temperatura camerei timp de 30 min, amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în acetonitril (3 mL) şi s-au adăugat 2-clor-4-(4-clor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (108 mg) şi DIPEA (0,33 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în MeOH (2 mL) şi s-a adăugat soluţie apoasă de acid clorhidric 6 M (0,20 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi tratat cu acetat de etil şi hexan pentru a da compusul din titlu (55 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,65 (4H, m), 1,71-2,07 (4H, m), 3,52-3,89 (3H, m), 3,92-4,05 (3H, m), 4,14-4,33 (1H, m), 6,68-6,85 (1H, m), 7,24-7,38 (1H, m), 8,01-8,18 (2H, m), 8,19-8,31 (1H, m), 8,57-8,69 (1H, m), 8,86-8,98 (1H, m) , 9,00-9,12 (2H, m), 13,35-13,63 (1H, m).
Exemplul 740
1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-3-(2,2-difluorpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree A) (trans-4-((clorcarbonil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil) carbamat de terţ-butil
La un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino) ciclohexil)carbamat de tert-butil (3,0 g) şi DIPEA (2,9 g) în THF (50 mL) s-a adăugat trifosgen (1,1 g) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. La amestecul de reacţie s-au adăugat DIPEA (2,9 g) şi trifosgen (778 mg), iar amestecul a fost agitat la 75°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă cu gheaţă, s-a adăugat soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (3,1 g).
MS: [M+H-tBu]+ 407.2.
B) (trans-4-(3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (400 mg) şi clorhidrat de 2,2-difluorpropan-1-amină (182 mg) în THF (5 mL) s-a adăugat DIPEA (391 mg) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 75°C timp de 1 oră. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă şi solidul obţinut a fost spălat cu diizopropil eter pentru a da compusul din titlu (370 mg).
MS: [M+H]+ 522.3.
C) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-(3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (388 mg ) şi TFA (5 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (300 mg).
MS: [M+H]+ 422.3.
D) 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-3-(2,2-difluorpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
La o soluţie de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (50 mg) şi 2-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (50 mg) în DMF (2,0 mL) s-a adăugat DIPEA (0,06 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin HPLC (YMCTriartC18, fază mobilă: apă/acetonitril (10 mM pe bază de bicarbonat de amoniu)) pentru a da compusul din titlu (22 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33-1,68 (7H, m), 1,74-1,88 (2H, m), 1,90-2,04 (2H, m), 3,38-3,57 (2H, m), 3,57-3,81 (1H, m), 4,01 (3H) , d, J = 2,3 Hz), 4,21-4,37 (1H, m), 6,98-7,11 (1H, m), 7,97-8,26 (2H, m), 8,49-8,58 (1H, m), 8,59-8,70 (1H) , m), 9,21 (1H, dd, J = 4,9, 1,1Hz), 9,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,48 (1H, br d, J = 4,2 Hz).
Exemplul 742
1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
A) (trans-4-(3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (50 mg) şi clorhidratde (1-fluorociclopropil) metanamină (16 mg) în THF (2,0 mL) s-a adăugat DIPEA (0,056 mL) la temperatura camerei, iar amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (48 mg).
MS: [M+H]+ 516.3.
B) 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
(trans-4-(3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (48 mg) a fost s-a dizolvat în TFA (3,0 mL) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat la presiune redusă şi reziduul a fost dizolvat în DMF (3,0 ml) şi 2-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil) pirimidină (40 mg) şi DIPEA (0,32 mL) au fost adăugate la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) şi HPLC (YMCTriartC18, fază mobilă: apă/acetonitril (10 mM pe bază de bicarbonat de amoniu)) pentru a da compusul din titlu (12 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,62-0,80 (2H, m), 0,85-1,04 (2H, m), 1,33-1,72 (4H, m), 1,72-1,87 (2H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 3,41-3,56 (2H, m), 3,58-3,80 (1H, m), 4,01 (3H, d, J = 2,3 Hz), 4,20-4,39 (1H, m), 6,98-7,15 (1H, m), 7,98-8,23 (2H) , m), 8,48-8,56 (1H, m), 8,59-8,71 (1H, m), 9,13-9,23 (1H, m), 9,30 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,48 (1H, br s) .
Exemplul 743
1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree
A) (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)ureido) ciclohexil)carbamat de tert-butil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (394 mg) şi DIPEA (385 mg) în THF (5,0 mL) s-a adăugat clorhidrat de 2,2,2-trifluoretan-1-amină (184 mg) la temperatura camerei, iar amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă cu gheaţă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Solidul precipitat a fost colectat prin filtrare şi solidul obţinut a fost spălat cu eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (395 mg).
MS: [M+H]+ 526.4.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree
Un amestec de (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)ureido)ciclohexil)carbamat de tert-butil ( 388 mg) şi TFA (4,0 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (320 mg).
MS: [M+H]+ 426.2.
C) 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree (40 mg) 2-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil) pirimidină (40 mg), DIPEA (0,03 mL) şi DMF (1 mL) au fost agitate la 70°C pentru 3 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (12 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,63 (4H, m), 1,77-2,06 (4H, m), 3,65 (1H, br s), 3,73-3,91 (2H, m), 4,02 (3H, d, J = 2,3 Hz), 4,18 -4,35 (1H, m), 7,07-7,19 (1H, m), 8,03-8,20 (2H, m), 8,55 (1H, dd, J = 5,7, 1,1Hz), 8,59-8,70 (1H, m), 9,25 (1H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 9,33 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,48 (1H, br s).
Exemplul 744
1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree A) (trans-4-(3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de tert-butil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (400 mg) şi 2,2-difluoretan-1-amină (112 mg) în THF (5,0 mL) s-a adăugat DIPEA (0,223 mg) la temperatura camerei şi amestecul de reacţie a fost agitat la 75°C timp de 1 oră. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Solidul precipitat a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (392 mg).
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-(3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (388 mg ) şi TFA (4,7 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (311 mg).
MS: [M+H]+ 408.2.
C) 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-3-(2,2- difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
La o soluţie de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (100 mg) şi 2-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (139 mg) în DMF (2,0 mL) s-a adăugat DIPEA (0,13 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (YMCTriartC18, fază mobilă:
apă/acetonitril (10 mM pe bază de bicarbonat de amoniu)) pentru a da compusul din titlu (33 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,63 (4H, m), 1,73-2,06 (4H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,56-3,80 (1H, m), 4,02 (3H, d, J = 2,6 Hz), 4,17-4,36 (1H, m), 5,78-6,25 (1H, m), 6,89-7,05 (1H, m), 7,99-8,26 (2H, m), 8,57 (1H, dd, J = 5,5, 1,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 9,4 Hz), 9,23 (1H, dd, J = 4,9, 1,1Hz), 9,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,49 (1H, br s).
Exemplul 764
1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il) uree
A) (trans-4-((clorcarbonil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino) ciclohexil)carbamat de tert-butil
La un amestec de (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino) ciclohexil)carbamat de terţ-butil (1,8 g) şi DIPEA (1,9 g) în THF (40 mL) s-a adăugat trifosgen (717 mg) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă cu gheaţă, s-a adăugat soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,82 g).
MS: [M+H-tBu]+ 379.2.
B) (trans-4-(3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil) carbamat de tert-butil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (300 mg) şi DIPEA ( 356 mg) în THF (5,0 mL) s-a adăugat clorhidrat de etaneamină (79 mg) la temperatura camerei, iar amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi acetat de etil la temperatura camerei şi solidul precipitat s-a colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (250 mg). MS: [M+H]+ 444.3.
C) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-(3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureido) ciclohexil)carbamat de terţ-butil (294 mg) şi TFA (4,0 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (214 mg).
MS: [M+H]+ 344.2.
D) 1-(difluormetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Un amestec de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5 g), 2-clor-2,2-difluoracetat de sodiu (4,71 g) 18-coronă-6 (1,36 g) şi acetonitril (120 ml) au fost agitate la 80°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost adăugat în apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost spălat cu diizopropil eter/hexan pentru a da compusul din titlu (2,2 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (12H, s), 6,73 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,87 (1H, t, J = 59,1Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,6 Hz).
E) 4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metiltio)-5-(trifluormetil)pirimidină
Un amestec de 4-clor-2-(metiltio)-5-(trifluormetil)pirimidină (1,5 g), 1-(difluormetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,76 g), PdCI2 (Amphos)2 (465 mg), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2M (6,6 mL) şi DME (30 mL) au fost agitate sub atmosferă de argon la 100°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,51 g).
MS: [M+H]+ 311.0.
F) 4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluormetil)pirimidină
Un amestec de 4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metiltio)-5-(trifluormetil) pirimidină (1 g), acid m-clorperbenzoic (1,99 g) şi acetat de etil (30 mL) s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (825 mg).
MS: [M+H]+ 343.0.
G) 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il) uree
Un amestec de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (141 mg), 4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluormetil)pirimidină (155 mg), DIPEA (0,21 mL) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 70°C pentru 3 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (silicagel, acetat de etil/hexan şi NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (80 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,54 (4H, m), 1,73-1,98 (4H, m), 2,96-3,11 (2H, m), 3,64 (1H, br s), 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, br s), 6,25-6,37 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 10,0, 2,8 Hz), 7,64-8,07 (1H, m), 8,02-8,18 ( 2H, m), 8,30-8,36 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 1,1Hz).
Exemplul 766
(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil
A) (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (300 mg), 2,2-difluoretan-1-ol (160 mg) şi DIPEA (0,34 mL) în THF (4,0 mL) s-a adăugat DMAP (95 mg) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la 60°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil (308 mg). (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamatul de 2,2-difluoretil (308 mg) a fost dizolvat în TFA (3,0 mL) ), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (212 mg).
MS: [M+H]+ 409.2.
B) 4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-(metiltio)-5-(trifluormetil)pirimidină
Un amestec de 4-clor-2-(metiltio)-5-(trifluormetil)pirimidină (1,0 g), 3-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridină (1,3 g), PdCI2 (Amphos)2 (310 mg), soluţie apoasă de carbonat de sodiu 2 M (4,4 mL) şi DME (10 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. O reacţie similară s-a repetat de 6 ori, la amestecul de reacţie combinat s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (7,1 g).
MS: [M+H]+ 350.0.
C) 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină
La o soluţie de 4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-(metiltio)-5-(trifluormetil) pirimidină (7,1 g) în acetat de etil (200 ml) s-a adăugat acid m-clorperbenzoic (11,0 g) la 0°C. După agitare la temperatura camerei timp de 5 ore, solventul de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (5,7 g).
MS: [M+H]+ 382.0.
D) (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil
La o soluţie de (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil (81 mg) şi 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (76 mg) în DMF (1,0 ml) s-a adăugat DIPEA (0,1 ml) la temperatura camerei şi amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 3 HR. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan şi silicagel, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (64 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34-1,80 (4H, m), 1,85-2,09 (4H, m), 3,34-3,43 (3H, m), 3,56-3,86 (1H, m), 3,96-4,05 (3H, m), 4,08-4,23 (1H, m), 4,27-4,53 (2H, m), 5,93-6,51 (1H, m), 8,23 (1H, br d, J = 3,4 Hz), 8,38-8,50 (1H, m), 8,67-8,78 ( 2H, m), 9,01 (1H, s), 9,17-9,26 (2H, m), 9,27-9,34 (2H, m).
Exemplul 767
(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil
A) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil
Un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (200 mg), 2-(dimetilamino)etanol (0,22 mL), DMAP (63,3 mg), TEA (0,18 mL) şi THF (5 mL) au fost agitate la 70°C timp de 8 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (142 mg).
MS: [M+H]+ 516.4.
B) (trans-4-aminociclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil (142 mg) şi TFA ( 2 mL) s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a da compusul din titlu (105 mg). MS: [M+H]+ 416.2.
C) (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil
La o soluţie de (trans-4-aminociclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil (41 mg) şi 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil) piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (38 mg) în DMF (2,0 mL) s-a adăugat DIPEA (0,05 mL) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (26 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34-1,52 (2H, m), 1,56-1,82 (2H, m), 1,83-2,03 (4H, m), 2,07-2,13 (6H, m), 2,37-2,46 (2H, m), 3,35-3,43 (3H, m), 3,60-3,85 (1H, m), 3,96-4,04 (3H, m), 4,09-4,21 (3H, m), 8,21-8,36 (1H, m), 8,39-8,51 (1H, m) , 8,65-8,76 (2H, m), 8,98-9,04 (1H, m), 9,14-9,22 (2H, m), 9,26-9,33 (2H, m).
Exemplul 798
N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamidă
A) (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamido)ciclohexil) carbamat de tert-butil
La un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino) ciclohexil)carbamat de terţ-butil (1 g), DMAP (275 mg) şi DMA (30) ml) s-a adăugat încet clorură de butiril (1,3 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 4 ore şi la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (214 mg).
MS: [M+H]+ 471.3.
B) N-(trans-4-aminociclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamidă
Un amestec de (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamido)cyclohexil)carbamat de terţ-butil (214 mg) şi TFA (2 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a da compusul din titlu (144 mg).
C) N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamidă
Un amestec de N-(trans-4-aminociclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamidă (144 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5- (metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (163 mg), DIPEA (0,2 mL) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 70°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan şi NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (66 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73-0,82 (3H, m), 1,20-1,57 (6H, m), 1,79-2,02 (6H, m), 3,32-3,42 (3H, m), 3,66 (1H, br s), 3,98-4,07 ( 3H, m), 4,43 (1H, br s), 8,19-8,48 (2H, m), 8,68-8,78 (2H, m), 8,96-9,02 (1H, m), 9,15-9,22 (1H, m), 9,25 -9,39 (3H, m).
Exemplul 799
3-etil-1-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
A) (trans-4-(3-etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil) carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (300 mg) şi soluţie 2 M de etilamină THF (2,6) mL) s-a agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (237 mg).
MS: [M+H]+ 472.3.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-(3-etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (237 mg) şi TFA (2 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a da compusul din titlu (158 mg).
MS: [M+H]+ 372.2.
C) 3-etil-1-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
La o soluţie de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (44 mg) şi 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (50 mg) în DMF (1,0 mL) s-a adăugat DIPEA (0,04 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 3 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (29 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, q, J = 6,9 Hz), 1,34-1,73 (4H, m), 1,74-2,03 (4H, m), 2,98-3,14 (2H, m), 3,35-3,42 (3H, m), 3,55-3,82 (1H, m), 3,97-4,05 (3H, m), 4,16-4,36 (1H, m), 6,64-6,81 (1H, m), 8,25-8,39 (1H, m), 8,39-8,53 (2H) , m), 8,68-8,77 (1H, m), 9,01 (1H, s), 9,09-9,22 (2H, m), 9,24-9,34 (2H, m).
Exemplul 804
1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree A) (trans-4-(3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (200 mg) şi 1-amino-2-metilpropan-2-ol (46 mg) în THF (5,0 mL) s-a adăugat DIPEA (0,23 mL) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (221 mg).
MS: [M+H]+ 516.3.
B) 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
Un amestec de (trans-4-(3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclohexil)carbamat de tert-butil (221 mg) şi TFA (3 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 1 oră. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă şi distilat azeotropic cu toluen. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (171 mg).
MS: [M+H]+ 416.3.
C) 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree
La o soluţie de 1-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (85 mg ) şi 4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluormetil)pirimidină (70 mg) în DMF (1,0 mL) s-a adăugat DIPEA (0,11 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (66 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (6H, s), 1,35-1,54 (2H, m), 1,59-2,05 (6H, m), 3,06 (2H, br d, J = 5,7 Hz), 3,59-3,82 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,22 (1H, s), 4,41-4,47 (1H, m), 6,60-6,74 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 11,7, 2,6 Hz), 7,65-8,07 (1H) , m), 8,07-8,21 (1H, m), 8,33-8,38 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 1,1Hz), 8,65 (1H, d, J = 12,5 Hz), 9,17 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,30 (2H, s).
Exemplul 820
(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil
A) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil
Un amestec de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (300 mg), DMAP (93) mg), DIPEA (268 mg) şi 2,2-difluoretan-1-ol (1,5 ml) au fost agitate la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (320 mg).
MS: [M+H-tBu+H]+ 425.2.
B) (trans-4-aminociclohexil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil (320 mg) şi TFA (4,08 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (244 mg). MS: [M+H]+ 381.2.
C) (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil
Un amestec de (trans-4-aminociclohexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2,2-difluoretil (30 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (30 mg), DIPEA (0,69 mL) şi acetonitril (2 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost adăugat la o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan/metanol) şi tratat cu acetat de etil şi hexan pentru a da compusul din titlu (23 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,72 (4H, m), 1,82-2,07 (4H, m), 3,34-3,41 (3H, m), 3,57-3,81 (1H, m), 3,86-3,98 (3H, m), 4,00-4,18 (1H, m), 4,24-4,45 (2H, m), 5,96-6,43 (1H, m), 8,04-8,16 (1H, m), 8,21-8,56 (4H, m), 8,67-8,78 (1H, m) 8,81-8,93 (1H, m), 8,97-9,05 (1H, m), 9,17-9,24 (1H, m).
Exemplul 826
4,4-difluor-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamidă
A) (trans-4-(4,4-difluor-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamido)ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de acid 4,4-difluorobutanoic (1,35 g), clorură de oxalil (1,4 mL), DMF (0,01 mL) şi dietil eter (20 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da clorură de 4,4-difluorbutanoil (1,43 g). Un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (400 mg), clorură de 4,4-difluorbutanoil (712 mg) DMAP (122 mg) şi DMA (10 ml) au fost agitate la 70°C timp de 6 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (80 mg).
MS: [M+Na]+ 529.3.
B) 4,4-difluor-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamidă
Un amestec de (trans-4-(4,4-difluor-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (80 mg) şi TFA (1 mL) s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Un amestec de reziduu, 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (78 mg), DIPEA (0,08 mL) şi DMF (1 mL) a fost s-a agitat la 70°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (3,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21-1,57 (4H, m), 1,80-2,22 (8H, m), 3,33-3,40 (3H, m), 3,52-3,78 (1H, m), 4,02 (3H, d, J = 4,2 Hz), 4,42 (1H, br s), 5,81-6,26 (1H, m), 8,21-8,36 (1H, m), 8,36-8,48 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,73-8,82 (1H, m) , 8,96-9,01 (1H, m), 9,16-9,22 (1H, m), 9,27-9,38 (3H, m).
Exemplul 827
2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamidă
A) (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamido) ciclohexil)carbamat de terţ-butil
La un amestec de acid 2-etoxiacetic (1,82 mL), DMF (0,01 mL) şi dietil eter (20 mL) s-a adăugat încet clorură de oxalil (2,5 mL) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da clorură de 2-etoxiacetil (2,4 g). La un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (600 mg), DMAP (183 mg) şi DMA (15 mL) s-a adăugat clorură de 2-etoxiacetil (918 mg) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la 70°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (99 mg).
MS: [M+Na]+ 509.3.
B) 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamidă
Un amestec de (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamido)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (99 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (101 mg), DIPEA (0,11 ml) şi DMF (1 ml) a fost agitat la 70°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (3H, td, J = 7,0, 4,2 Hz), 1,32-1,55 (4H, m), 1,91 (4H, br d, J = 22,3 Hz), 3,22-3,29 (2H, m), 3,33-3,40 (3H, m), 3,62-3,77 (1H, m), 3,85-3,94 (2H, m), 3,99-4,05 (3H, m), 4,39 (1H, br s), 8,23-8,36 (1H, m), 8,37-8,48 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,76 (1H, d, J = 12,1Hz), 9,00 (1H, s), 9,17-9,22 (1H, m), 9,22 -9,29 (1H, m), 9,30-9,37 (2H, m).
Exemplul 831
2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamidă
A) (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamido) ciclohexil)carbamat de tert-butil
Un amestec de acid 2-etoxiacetic (0,30 ml), trifosgen (319 mg), DMF (0,01 ml) şi THF (3 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la cel mult jumătate din volum sub presiune redusă şi adăugat la o soluţie de (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-). il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (300 mg) în piridină (3 ml). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (117 mg). MS: [M+H]+ 459.3.
B) 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamidă
(trans-4-(2-etoxi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamido)ciclohexil) carbamat de terţ-butil (50 mg) a fost dizolvat în TFA (1 ml) la temperatura camerei. După agitare la temperatura camerei timp de 30 min, amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF (2 mL), s-a adăugat 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (50 mg) şi DIPEA (0,19 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost adăugat la o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) şi tratat cu acetat de etil şi hexan pentru a da compusul din titlu (43 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87-0,98 (3H, m), 1,21-1,56 (4H, m), 1,76-2,06 (4H, m), 3,21-3,43 (5H, m), 3,53-3,77 (1H, m), 3,78-3,88 (2H, m), 3,88-3,97 (3H, m), 4,27-4,44 (1H, m), 8,06-8,17 (1H, m), 8,20-8,36 (1H, m), 8,36-8,49 (2H, m) , 8,50-8,61 (1H, m), 8,66-8,74 (1H, m), 8,84-8,96 (1H, m), 8,96-9,03 (1H, m), 9,16-9,23 (1H, m).
Exemplul 836
(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil
A) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (100 mg), DIPEA (0,08 mL) şi 2-metilpropan -1,2-diol (97 mg) în THF (2 mL) s-a adăugat DMAP (26 mg) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (91 mg).
MS: [M+H]+ 517.3.
B) (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil (91 mg) şi TFA (3,0 ml) s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă, iar reziduul a fost distilat azeotropic cu toluen. Reziduul a fost dizolvat în DMF (1,0 ml) şi 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil) piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (67 mg) şi DIPEA (0,31 ml) au fost adăugate la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan/metanol) pentru a da compusul din titlu (53 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94-1,05 (6H, m), 1,33-1,53 (2H, m), 1,56-1,82 (2H, m), 1,84-2,08 (4H, m), 3,33-3,40 (3H, m), 3,57-3,79 (1H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 3,98-4,04 (3H, m), 4,10-4,26 (1H, m), 4,49-4,61 (1H, m), 8,23-8,36 (1H, m) , 8,37-8,50 (1H, m), 8,68-8,78 (2H, m), 8,98-9,07 (1H, m), 9,16-9,23 (2H, m), 9,25-9,35 (2H, m).
Exemplul 838
(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil
A) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (150 mg), DIPEA ( 0,12 mL) şi 2-metilpropan-1,2-diol (93 mg) în THF (2 mL) s-a adăugat DMAP (42 mg) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 2 zile. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/metanol) pentru a da compusul din titlu (157 mg).
MS: [M+H]+ 489.3.
B) (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil
Un amestec de (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil (82) mg) şi TFA (3,0 ml) s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă, iar reziduul a fost distilat azeotropic cu toluen. Reziduul a fost dizolvat în DMF (1,0 mL), 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (64 mg) şi s-a adăugat DIPEA (0,29 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (42 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89-1,03 (6H, m), 1,34-1,70 (4H, m), 1,81-2,02 (4H, m), 3,35-3,41 (3H, m), 3,56-3,77 (1H, m), 3,78-3,83 (2H, m), 3,89-3,96 (3H, m), 4,03-4,21 (1H, m), 4,45-4,58 (1H, m), 8,03-8,13 (1H, m), 8,21-8,35 (1H, m) , 8,36-8,53 (3H, m), 8,72 (1H, d, J = 9,1Hz), 8,81-8,91 (1H, m), 8,98-9,06 (1H, m), 9,11-9,29 (1H, m).
Exemplul 841
(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil
(Trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat de 2-hidroxi-2-metilpropil (91 mg) a fost dizolvat în TFA ( 3,0 mL) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă, iar reziduul a fost distilat azeotropic cu toluen. Reziduul a fost dizolvat în DMF (1,0 mL) şi s-au adăugat 2-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (100 mg) şi DIPEA (0,31 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (YMCTriartC18, fază mobilă: apă/acetonitril (10 mM pe bază de bicarbonat de amoniu)) pentru a da compusul din titlu (17 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 (6H, s), 1,33-1,54 (2H, m), 1,55-1,78 (2H, m), 1,85 (4H, br d, J = 3,8 Hz), 3,56-3,77 (1H, m), 3,86 (2H, d, J = 3,0 Hz), 4,01 (3H, d, J = 2,3 Hz), 4,09-4,26 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,98-8,20 (2H, m), 8,58-8,68 (1H, m), 8,71-8,76 (1H, m), 9,15-9,26 (1H, m), 9,31 (2H, d, J = 5,7 Hz), 13,35-13,66 (1H, m) .
Exemplul 848
(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil
A) (trans-4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de tert-butil (100 mg), DIPEA (0,08 mL), 2-(dimetilamino)etan-1-ol (96 mg) şi THF (3 mL) s-a adăugat DMAP (26 mg) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 70°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (61 mg).
MS: [M+H]+ 515.4.
B) (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil
(Trans-4-((terţ-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de 2-(dimetilamino)etil (60 mg) a fost dizolvat în TFA (1 mL) la temperatura camerei. După agitare la temperatura camerei timp de 30 min, amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF (2 mL) şi 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil) pirimidină (53 mg) şi DIPEA (0,20 mL) au fost adăugate la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost adăugat la o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan/metanol) şi tratat cu acetat de etil şi eter diizopropilic pentru a da compusul din titlu (35 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,80 (4H, m), 1,81-2,04 (4H, m), 2,05-2,16 (6H, m), 2,34-2,46 (2H, m), 3,34-3,42 (3H, m), 3,54-3,83 (1H, m), 3,94-4,03 (3H, m), 4,03-4,19 (3H, m), 7,35-7,49 (1H, m), 8,13-8,36 (2H, m), 8,38-8,50 (1H, m) , 8,67-8,77 (1H, m), 8,78-8,90 (1H, m), 8,98-9,08 (3H, m), 9,20 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplul 849
1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree
La un amestec de (trans-4-((clorcarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat de terţ-butil (100 mg) şi 1-amino-2-metilpropan-2-ol (23 mg) în THF (3,0 mL) -a adăugat DIPEA (0,075 mL) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în TFA (3,0 mL) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Solventul amestecului de reacţie a fost evaporat sub presiune redusă, iar reziduul a fost distilat azeotropic cu toluen. Reziduul a fost dizolvat în DMF (1,0 ml) şi 4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluormetil)pirimidină (74 mg) şi DIPEA (0,38). ml) s-au adăugat la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă la temperatura camerei şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură saturată şi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (51 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (6H, s), 1,35-1,53 (2H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 1,88-2,05 (2H, m), 3,03 (2H, br) d, J = 5,3 Hz), 3,60-3,78 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,15-4,34 (1H, m), 4,41-4,49 (1H, m), 6,08-6,24 (1H, m) , 6,87 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63-8,07 (1H, m), 8,06-8,18 (1H, m), 8,22 (1H, dd , J = 8,7, 2,6 Hz), 8,29-8,42 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 11,0 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,98-9,10 (2H, m) .
Exemplul 858
N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butanamidă
A) (trans-4-(N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamido)ciclohexil) carbamat de tert-butil
Un amestec de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil) carbamat de tert-butil (1 g), DMAP (306 mg), clorură de butiril (1,25 mL) şi DMA (15 mL) au fost agitate la 70°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (400 mg).
MS: [M+H]+ 470.3.
B) N-(trans-4-aminociclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamida
Un amestec de (trans-4-(N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamido) ciclohexil)carbamat de tert-butil (149 mg) şi TFA (2 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a da compusul din titlu (111 mg). MS: [M+H]+ 370.2.
C) N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butanamidă
Un amestec de N-(trans-4-aminociclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamidă (111 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (172 mg), DIPEA (0,16 mL) şi DMF (2 mL) au fost agitate la 70°C timp de 3 ore. S-au adăugat 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidină (92 mg) şi DIPEA (0,16 mL), iar amestecul a fost agitat la 70°C pentru 2 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă şi saramură saturată şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat la presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (acetat de etil/hexan şi NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (47,6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,70-0,81 (3H, m), 1,21-1,56 (6H, m), 1,78-2,02 (6H, m), 3,34-3,40 (3H, m), 3,63 (1H, br d, J = 2,6 Hz) , 3,96-4,01 (3H, m), 4,41 (1H, br d, J = 3,4 Hz), 7,42-7,54 (1H, m), 8,21-8,36 (2H, m), 8,36-8,48 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,89-9,02 (2H, m), 9,03-9,11 (2H, m), 9,16-9,23 (1H, m).
Compuşii de exemplu sunt prezentaţi în tabelele următoare. În tabele, MS arată valorile măsurate. Compuşii din exemplele 1 - 19, 21 - 187, 191 - 198, 200 - 318, 320 - 439, 441 - 468, 470 - 481, 486 - 494, 496 - 526, 320 - 526, 320 - 439, 320 - 439 537, 540, 541, 543 - 551, 554 - 565, 567 - 573, 576, 578 - 580, 583 - 586, 590, 591, 593, 594, 597, 6, 6, 6, 6, 6, 6, 6 3, 615, 616, 621, 622, 624, 632, 634 - 692, 694 - 728, 730 - 739, 741, 745 - 763, 765, 768 - 797, 800 - 8, 8 - 8, 8 - 8, 8 - 8 8 - 830, 832 - 835, 837, 839, 840, 842 - 847, 850 - 857 şi Exemplele de referinţă 1 - 10 din următoarele tabele au fost produse conform metodelor prezentate în exemplele menţionate mai sus sau o metodă analogă acestora.
[Tabelul 1-1]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 1 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino) ciclohexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă 413,1 2 N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(trans-4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)amino)ciclohexil)acetamidă 458,2 3 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino) ciclohexil)-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă 429,3 4 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino) ciclohexil)-N-(2-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă 433,1 5 N-(2-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)acetamidă 440,2
[Tabelul 1-2]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 6 N-(3-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)acetamidă 440,2 7 N-(2-clor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)acetamidă 449,1 8 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)propanamidă 429,2 9 N-(3-clor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)acetamidă 449,1 10 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-2-metil-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)propanamidă 443,3
[Tabelul 1-3]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 11 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă 429,2 12 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(3-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă 433,1 13 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)benzamidă 477,3 14 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă 445,2 15 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)carbamat de benzil 507,3
[Tabelul 1-4]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 16 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamidă 485,3 17 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 506,2 18 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)carbamat de metil 431,1 19 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-etil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 444,3 21 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(3-furil)fenil)uree 492,3
[Tabelul 1-5]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 22 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluormetil)fenil)acetamidă 483,2 23 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă 445,2 24 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(3-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)propanamida 447,1 25 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)propanamida 457,1 26 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(2,6-diclor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă 483,1
[Tabelul 1-6]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 27 N-(3-clor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)propanamidă 461,2 28 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(ciclohexilmetil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 512,2 29 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(3-metoxibenzil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 536,3 30 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(4-metoxibenzil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 536,3 31 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(4-fluorbenzil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 524,3
[Tabelul 1-7]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 32 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(3-fluorbenzil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 524,3 33 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-metoxibenzil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 536,3 34 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(piridin-2- ilmetil) uree 507,3 35 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-fluorbenzil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 524,3 36 3-benzil-1-(4-brom-fenil)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 504,1
[Tabelul 1-8]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 37 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-fenoxiacetamidă 507,3 38 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il) uree 507,3 39 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(piridin-3- ilmetil)uree 507,3 40 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-furilmetil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 496,2 41 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(piridin-4-ilmetil)uree 507,3
[Tabelul 1-9]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 42 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-fenilacetamidă 491,3 43 2-(4-bromfenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) acetamidă 569,2 44 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)fenil) uree 521,2 45 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-cianopirimidin-5-il)fenil)uree 529,3 46 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-furil)fenil)uree 492,3
[Tabelul 1-10]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 47 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)-3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 518,3 48 1-(4-(2-aminopiridin-3-il)fenil)-3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 518,3 49 1-(4-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 518,3 50 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(4-(morfolin-4-ilmetil)fenil)uree 525,4 51 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(4-metilfenil) uree 440,2
[Tabelul 1-11]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 52 3-benzil-1-bifenil-4-il-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 502,3 53 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(3'-metoxibifenil-4-il)uree 532,2 54 3-benzil-1-(2'-cianobifenil-4-il)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 527,2 55 3-benzil-1-(4'-cianobifenil-4-il)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 527,2 56 3-benzil-1-(3'-cianobifenil-4-il)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 527,3
[Tabelul 1-12]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 57 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(4-(2-metoxietil)fenil)uree 484,3 58 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)uree 523,4 59 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) )fenil)uree 533,3 60 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(4-(6-metoxipiridin-2-il)fenil)uree 533,3 61 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)uree 533,3
[Tabelul 1-13]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 62 2-(4-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetamidă 549,3 63 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4- il)fenil)uree 564,3 64 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-pirazol -4-il)fenil)uree 605,4 65 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 520,3 66 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 534,3
[Tabelul 1-14]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 67 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil)uree 533,3 68 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(metoximetil)fenil)uree 470,3 69 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil)uree 508,3 70 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) fenil)uree 521,3 71 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-vinilfenil)uree 452,2
[Tabelul 1-15]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 72 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(prop-1-en-2-il)fenil)uree 466,2 73 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il) fenil)uree 583,3 74 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il) fenil)uree 583,3 75 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-il)fenil)uree 546,3 76 3-(4-(4-((benzilcarbamoil) (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanamida 563,3
[Tabelul 1-16]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 77 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-tienil)fenil)uree 508,3 78 3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)amino )ciclohexil)uree 550,2 79 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(piridin-3-il)fenil)uree 503,3 80 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(morfolin-4-il)fenil)uree 511,2 81 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(pirimidin-5-il)fenil)uree 504.2
[Tabelul 1-17]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 82 1-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 552,4 83 1-(4-anilinofenil)-3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 517,2 84 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)uree 506,2 85 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)uree 492,3 86 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(piridin-4-il)fenil)uree 503,2
[Tabelul 1-18]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 87 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)uree 506,3 88 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(piridin-2-il)fenil)uree 503,2 89 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-feniluree 426,2 90 1-benzil-3-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-metil-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 520,3 91 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-((1R)- 1-feniletil) uree 520,3
[Tabelul 1-19]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 92 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-((1S)- 1-feniletil)uree 520,3 93 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-((2-metoxipiridin-4-il)-metil)-1-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)uree 537,2 94 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(3-(metilsulfonil) )benzil)uree 584,2 95 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il) uree 508,4 96 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il) uree 507,3
[Tabelul 1-20]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 97 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil)uree 539,3 98 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-((2-metoxietil)amino)-fenil)uree 499,3 99 3-benzil-1-(4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 534,3 100 1-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-fenil)piperidin-4-carboxamidă 552,3 101 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree 552,4
[Tabelul 1-21]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 102 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)fenil) uree 551,3 103 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3,5]nonan-6-il)fenil) uree 551,4 104 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1,1-dioxid-tiomorfolin-4-il)fenil)uree 559,3 105 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree 524,3 106 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)uree 588,3
[Tabelul 1-22]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 107 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-((3S)-3-metoxipirolidin-1-il)fenil)uree 525,4 108 3-benzil-1-(4-((4-cianofenil)amino)fenil)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 542,3 109 3-benzil-1-(4-((3-cianofenil)amino)fenil)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 542,3 110 3-benzil-1-(4-((2-cianofenil)amino)fenil)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 542,3 111 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-((4-metoxifenil)amino)fenil)uree 547,3
[Tabelul 1-23]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 112 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-((3-metoxifenil)amino)fenil)uree 547,3 113 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-((2-metoxifenil)amino)fenil)uree 547,3 114 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)fenil)uree 521,3 115 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)fenil)uree 521,3 116 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)fenil)uree 521,3
[Tabelul 1-24]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 117 4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-N,N-dimetilbenzamido 497,3 118 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il) uree 508,3 119 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-oxopirolidin-1-il)fenil)uree 509,3 120 4'-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)bifenil-3-carboxamidă 545,3 121 acid 4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)benzoic 470,2
[Tabelul 1-25]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 122 4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)benzamidă 469,3 123 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(pirazin-2-il)fenil)uree 504,2 124 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)uree 492,3 125 1-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilat de etil 564,3 126 5-(4-((benzilcarbamoil) (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)fenil)-2-furoat de metil 550,2
[Tabelul 1-26]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 127 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)uree 492,3 128 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-hidroxifenil)uree 442,2 129 Acid 1-(4-((benzilcarbamoil) (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilic 536,3 130 5-(4-((benzilcarbamoil) (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)fenil)-2-furamidă 535,2 131 1-(4-((benzilcarbamoil) (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 535,3
[Tabelul 1-27]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 132 2-(4-((benzilcarbamoil) (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamidă 552,2 133 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-((6-metilpiridină) -2-il)metil)uree 521,3 134 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-((1-metil) -1H-pirol-2-il)metil)uree 509,3 135 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(pirimidin-5- ilmetil)uree 508,3 136 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)fenil)uree 537,3
[Tabelul 1-28]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 137 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(1,3- tiazol-2-ilmetil)uree 513,2 138 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-((5-metoxipiridin-3-il)metil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)fenil)uree 537,3 139 N-(3-((((trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)carbamoil)amino)metil ) fenil)-metansulfonamidă 599,3 140 3-(3-cianobenzil)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 531,3 141 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(pirimidin-2- ilmetil)uree 508,3
[Tabelul 1-29]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 142 4'-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)bifenil-4-carboxamidă 545,3 143 3-benzil-1-(3,3'-bipiridin-6-il)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 504,2 144 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)amino )ciclohexil)uree 551,3 145 3-benzil-1-(2,3'-bipiridin-5-il)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 504,2 146 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(3-metoxibenzil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 3-il)uree 537,2
[Tabelul 1-30]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 147 Clorhidrat de 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(piridin-3-il)fenil)uree acid clorhidric 503,3 148 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)amino )ciclohexil)uree 550,3 149 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6'-oxo-1',6'-dihidro-2,3'-bipiridin-5 -il)uree 520,2 150 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6'-oxo-1',6'-dihidro-3,3'-bipiridin-6 -yl) uree 520,2 151 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-piridazin-3 -il)uree 521,3
[Tabelul 1-31]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 152 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il) uree 508,4 153 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-dimetilpropil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)uree 486,3 154 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)uree 514,3 155 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(ciclopropilmetil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 470,3 156 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(3-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 524,3
[Tabelul 1-32]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 157 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil) uree 538,4 158 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-fluorobifenil-4-il)uree 520,3 159 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(3'-fluorobifenil-4-il)uree 520,2 160 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4'-metoxibifenil-4-il)uree 532,2 161 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(trans-4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 549,3
[Tabelul 1-33]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 162 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(piridin-2-ilamino)fenil)uree 518,3 163 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(piridin-3-ilamino)fenil)uree 518,3 164 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)uree 518,3 165 2-(4-((benzilcarbamoil) (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamidă 552,3 166 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)fenil)uree 519,2
[Tabelul 1-34]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 167 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree 519,3 168 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)uree 519,2 169 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)uree 519,2 170 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(piridin-3-il)-pirazin-2-il)uree 505,3 171 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 507,3
[Tabelul 1-35]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 172 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(trans-4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)amino )ciclohexil)uree 551,3 173 metansulfonat de 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(piridin-3-il)fenil)uree MsOH 503,3 174 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2-tienilmetil) uree 512,3 175 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-fenilpropanamida 505,3 176 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2-feniletil) uree 520,2
[Tabelul 1-36]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 177 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-feniluree 492,3 178 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 536,3 179 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) fenil)uree 533,3 180 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) fenil) uree 533,3 181 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il) fenil)uree 533,3
[Tabelul 1-37]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 182 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(1'-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-2,3 '-bipiridin-5-il)uree 534,3 183 3-benzil-1-fenil-1-(trans-4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 469,2 184 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(trans-4-(piridin-2-ilamino)ciclohexil) uree 481,3 185 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(trans-4-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil)uree 482,3 186 2-((trans-4-((benzilcarbamoil) (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)ciclohexil)amino)pirimidin-5-carboxamidă 525,3
[Tabelul 1-38]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 187 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)uree 519,3 191 3-benzil-1-(trans-4-((5-fluorpirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 500,3 192 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(trans-4-((5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 550,3 193 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(trans-4-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino )ciclohexil)uree 559,4 194 3-benzil-1-(trans-4-((5-(difluormetoxi)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 548,3
[Tabelul 1-39]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 195 3-benzil-1-(trans-4-((4-(difluormetoxi)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 548,3 196 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-metoxi-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)fenil)uree 578,3 197 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)fenil)uree 571,3 198 N-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)ciclohexil)amino)piridin-4-il)-ciclopropancarboxamidă 565,4 199 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)uree 580,4
[Tabelul 1-40]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 200 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil )-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 651,3 201 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-imidazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H) clorhidrat de -pirazol-4-il)fenil)uree acid clorhidric 573,5 202 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 587,4 203 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)fenil)uree 601,4 204 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-(2-(metilsulfonil)fenoxi)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)uree 686,4
[Tabelul 1-41]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 205 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 637,6 206 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-((2-(metilsulfonil)fenil)-amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 685,4 207 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 208 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 574,5 209 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 574,5
[Tabelul 1-42]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 210 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 588,5 211 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 588,5 212 N3-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidin-4-il )-beta-alanineamidă 594,4 213 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2,3-dihidroxipropil)-amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 597,4 214 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-cianoetil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 574,3
[Tabelul 1-43]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 215 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2,2-difluor-3-hidroxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 617,4 216 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 217 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 660,5 218 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino) -ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 662,5 219 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 660,5
[Tabelul 1-44]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 220 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil )-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 674,5 221 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxo-1,8-diazaspiro[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 660,5 222 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxo-1,7-diazaspiro[3,5]nona-7-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 646,5 223 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxo-1,7-diazaspiro[4,4]nona-7-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 646,5 224 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1H-imidazol-2-ilmetil)amino)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 603,5
[Tabelul 1-45]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 225 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 617,4 226 3-benzil-1-(trans-4-((4-(benzilamino)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-il)uree 613,5 227 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((piridin-2-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 614,5 228 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((piridin-3-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 614,4 229 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((piridin-4-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 614,5
[Tabelul 1-46]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 230 N-(3-(((2-((trans-4-((benzilcarbamoil)) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5 -cianopirimidin-4-il)amino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetansulfonamidă 719,4 231 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((pirazin-2-ilmetil)amino)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-) metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,4 232 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((5-oxopirolidin-2-il)metil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 620,5 233 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,5 234 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-ilmetil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,5
[Tabelul 1-47]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 235 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 620,6 236 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-(2-oxopirolidin-1-il)-etil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 634,5 237 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(tetrahidrofuran-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 593,4 238 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3,3,3-trifluor-2-hidroxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 635,5 239 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 581,4
[Tabelul 1-48]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 240 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1-(hidroximetil)ciclopropil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 593,4 241 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 242 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-furilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 603,4 243 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-(dimetilamino)etil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 594,4 244 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 636,6
[Tabelul 1-49]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 245 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((pirimidin-2-ilmetil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,4 246 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((piridazin-3-ilmetil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,4 247 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((pirimidin-4-ilmetil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,4 248 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxi-4-(trifluormetil)-piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 675,4 249 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-fluor-4-(hidroximetil)-piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 639,5
[Tabelul 1-50]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 250 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-(trifluormetoxi)etil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 635,5 251 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 641,4 252 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-oxa-6-azaspiro[3,5]nona-6-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5 253 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4,4-difluorpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 627,4 254 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidină -2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 630,4
[Tabelul 1-51]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 255 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2,2-difluormorfolin-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 629,4 256 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)pirimidin-2 -il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 646,4 257 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxipropil)(metil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 595,4 258 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6,6-difluor-3-azabiciclo-[3.1.0]hexa-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil )-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 625,5 259 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 645,5
[Tabelul 1-52]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 260 3-benzil-1-(trans-4-((4-(((3-tert-butil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 659,5 261 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-(metilsulfonil)benzil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il) uree 691,4 262 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-(metilsulfonil)propil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il) uree 643,4 263 3-benzil-1-(trans-4-((4-(butilamino)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-il)uree 579,5 264 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((pirolidin-3-ilmetil)-amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il)uree trifluoracetat CF3COOH 606,5
[Tabelul 1-53]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 265 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(pirolidin-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree trifluoracetat CF3C OOH 592,5 266 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1]octa-8-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5 267 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(9-oxa-2-azaspiro[5,5]undeca-2-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 661,6 268 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(8-oxa-2-azaspiro[4,5]deca-2-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 647,6 269 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-oxo-2,7-diazaspiro[4,5]deca-7-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 660,5
[Tabelul 1-54]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 270 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((diciclopropilmetil)amino)pirim idin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 617,4 271 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(difluormetil)azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 613,4 272 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(difluormetoxi)pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 643,5 273 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((4-(difluormetoxi)ciclohexil)-amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 671,5 274 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4,5'-bipirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) )piridin-2-il)uree 586,3
[Tabelul 1-55]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 275 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxibutan-2-il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 595,4 276 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-(trifluormetil)fenil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 652,5 277 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) -1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 639,4 278 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 587,4 279 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 587,4
[Tabelul 1-56]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 280 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)fenil)uree 573,4 281 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)uree 594,4 282 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)uree 566,4 283 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxipropil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 581,5 284 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)fenil)uree 573,5
[Tabelul 1-57]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 285 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(4-( formiat de 1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree acid formic 585,2 286 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-(dimetilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) )fenil)uree 559,4 287 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-(1,1-dioxidtiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 649,3 288 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-(2-(izopropilsulfonil)fenoxi)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)fenil)uree 714,4 289 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-(metil(2-(metilsulfonil)-fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 699,5
[Tabelul 1-58]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 290 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-benzimidazol-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 637,5 291 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-indazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)fenil)uree 623,5 292 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 293 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((1-hidroxiciclopropil)metil)-amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 593,4 294 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 579,4
[Tabelul 1-59]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 295 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-ciano-3-metilpirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 616,4 296 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxipirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 593,4 297 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(hidroximetil)pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,5 298 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-(2-hidroxietil)pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 299 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-(hidroximetil)pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,4
[Tabelul 1-60]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 300 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 606,5 301 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,1-dioxidtiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 641,4 302 1-(trans-4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 634,5 303 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,4 304 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,4
[Tabelul 1-61]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 305 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 306 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 635,5 307 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nona-2-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 646,5 308 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxo-2,5-diazaspiro[3,4]octa-2-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 632,5 309 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro-[3,4]octa-2-il)pirimidin-2-il)amino )ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 634,5
[Tabelul 1-62]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 310 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nona-7-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5 311 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-oxa-7-azaspiro[3,5]nona-7-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5 312 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 647,5 313 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-oxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 647,5 314 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-fluor-1-oxa-8-azaspiro-[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil )-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 665,5
[Tabelul 1-63]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 315 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,3-difluor-1-oxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino) -ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 683,5 316 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil )-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 629,4 317 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil )-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 629,5 318 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1-metilpirolidin-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 606,5 319 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 579,4
[Tabelul 1-64]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 320 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1,1-dioxid-tietan-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 625,2 321 3-benzil-1-(trans-4-((4-((5-tert-butil-1,3-oxazol-2-il)metoxi)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 661,5 322 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 574,3 323 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 589,5 324 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxibutil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 595,4
[Tabelul 1-65]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 325 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxiciclohexil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 326 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 609,5 327 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1-(hidroximetil)ciclopentil)-amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 328 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-hidroxibutil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 595,4 329 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 595,4
[Tabelul 1-66]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 330 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((1-hidroxiciclopentil)metil)-amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 331 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-hidroxiciclopentil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,4 332 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 595,4 333 1,5-anhidro-3-((2-((trans-4-((benzilcarbamoil)) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino) -5-cianopirimidin-4-il)amino)-2,3-dideoxipentitol 623,5 334 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((1-hidroxiciclohexil)metil)-amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 635,5
[Tabelul 1-67]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 335 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((1-hidroxiciclobutil)metil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,4 336 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-hidroxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 581,4 337 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 609,5 338 1,5-anhidro-2-((2-((trans-4-((benzilcarbamoil)) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino) -5-cianopirimidin-4-il)amino)-2,4-dideoxipentitol 623,5 339 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 581,5
[Tabelul 1-68]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 340 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-(1H-imidazol-1-il)propil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 631,5 341 1-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidin-4- il)piperidin-3-carboxamidă 634,5 342 N-(2-((2-((trans-4-((benzilcarbamoil))(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5- cianopirimidin-4-il)amino)etil)acetamidă 343 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-(2-oxopirolidin-1-il)-propil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 648,5 344 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-(etilsulfonil)-piperazin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree
[Tabelul 1-69]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 345 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-metoxietil)(metil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 595,4 346 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-(pirolidin-1-il)-etil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 620,6 347 4-(((2-((trans-4-((benzilcarbamoil))(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidin- 4-il)amino)metil)benzensulfonamidă 692,4 348 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 349 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-tienilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 619,4
[Tabelul 1-70]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 350 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 620,5 351 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(metilsulfonil)pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 655,5 352 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-(metilsulfonil)etil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 629,4 353 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)amino)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 618,4 354 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-metil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil )-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 631,5
[Tabelul 1-71]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 355 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((2,5-dimetil-3-furil)metil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 631,5 356 1,5-anhidro-2-((2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino) -5-cianopirimidin-4-il)amino)-2,4-dideoxi-D-treo-pentitol 623,5 357 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-fluor-propil)amino)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 583,4 358 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-fluor-3-(hidroximetil)-azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 611,4 359 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-fluor-3-(hidroximetil)-pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 625,5
[Tabelul 1-72]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 360 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-((dimetil(oxid))-lambda6-sulfaniliden)amino)pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 668,5 361 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((5-oxopirolidin-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 606,5 362 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-(metilimino))-1-oxid-1lambda4,4-tiazinan-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 654,5 363 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((4-oxo-5-azaspiro[2,4]hepta-7-il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 632,5 364 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-((dimetil(oxid))-lambda6-sulfaniliden)amino)azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 654,5
[Tabelul 1-73]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 365 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-((dimetil(oxid))-lambda6-sulfaniliden)amino)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 682,5 366 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metilhexahidropirolo-[3,4-b]pirol-5(1H)-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) -1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 632,6 367 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1,1-dioxidetrahidrotiofen-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 641,4 368 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-metilhexahidropirolo-[3,4-b]pirol-1(2H)-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) -1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 632,5 369 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1,1-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 653,4
[Tabelul 1-74]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 370 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,1-dioxid-1,4-tiazepan-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 655,5 371 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxabiciclo-[4.2.0]octa-7-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5 372 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-fluorpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 609,4 373 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxo-1,7-diazaspiro[4,4]nona-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 646,5 374 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((oxetan-3-ilmetil)amino)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 593,4
[Tabelul 1-75]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 375 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-(trifluormetil)-piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 659,5 376 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3,3-difluorciclobutil)-amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 611,2 377 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-oxidtiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 625,4 378 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,1-difluor-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 639,5 379 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil) -1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 640,5
[Tabelul 1-76]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 380 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil) -1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 640,4 381 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metoxipirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,5 382 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-cianopirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 602,4 383 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3aR,7aR)-3-oxooctahidro-5H-pirolo[3,4-c]piridin-5-il)pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 646,5 384 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5
[Tabelul 1-77]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 385 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,6 386 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 387 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(tiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 609,4 388 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilpirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 607,5 389 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2S)-2-(metoximetil)-pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5
[Tabelul 1-78]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 390 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2R)-2-(metoximetil)-pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 621,5 391 N-(1-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil))(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidină -4-il)pirolidin-3-il)-N-etilacetamidă 662,6 392 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 620,6 393 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-etoxipropil)amino)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 609,5 394 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tietan-3-ilmetil)amino)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 609,4
[Tabelul 1-79]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 395 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-hidroxi-2-metilpropil)-(metil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 609,5 396 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-metoxipropil)-(metil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 609,5 397 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2S,3S)-3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpirolidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 649,6 398 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2R,3R)-3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpirolidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 649,6 399 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2S,3S)-3-hidroxi-2-metil-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)pirimidin-2-il )amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 675,4
[Tabelul 1-80]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 400 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2S,3R)-3-ciclopropil-3-hidroxi-2-metilpirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino) -ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 647,6 401 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((pirolidin-2-ilmetil)amino)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1- trifluoracetat de metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree CF3C OOH 606,5 402 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1,8-diazaspiro-[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 660,5 403 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-oxa-9-azaspiro[5,5]undeca-9-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 661,5 404 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nona-2-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5
[Tabelul 1-81]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 405 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(7-oxa-1-azaspiro[3,5]nona-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5 406 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(8-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nona-2-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 646,5 407 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxa-1-azaspiro[3,4]octa-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 619,4 408 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxa-1-azaspiro[3,5]nona-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5 409 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2,2-dioxid-2-tia-7-azaspiro[4,5]deca-7-il)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 695,5
[Tabelul 1-82]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 410 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,5]nona-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5 411 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 619,5 412 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-oxa-7-azaspiro[4,5]deca-7-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 647,6 413 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-7-azaspiro[4,5]deca-7-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 647,5 414 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-7-azaspiro[4,4]nona-7-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,5
[Tabelul 1-83]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 415 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hepta-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 605,5 416 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2,5-dioxa-8-azaspiro[3,5]nona-8-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 635,5 417 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxa-1-azaspiro[3,3]hepta-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 605,5 418 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-fluor-2-metoxifenil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 632,5 419 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-hidroxipiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 601,4
[Tabelul 1-84]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 420 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-hidroxipiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 601,4 421 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 654,5 422 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 624,4 423 1-(trans-4-((4-(1,2-benzotiazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 641,4 424 1-(trans-4-((4-(1,2-benzotiazol-6-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 641,4
[Tabelul 1-85]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 425 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-oxo-3,4-dihidrochinazolin-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 650,3 426 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-fenilpirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)uree 584,4 427 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-fluorfenil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4) -il)piridin-2-il)uree 602,4 428 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4) -il)piridin-2-il)uree 609,4 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-(trifluormetoxi)fenil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 668,4
[Tabelul 1-86]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 430 N-(3-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil))(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidină -4-il)fenil)acetamidă 641,4 431 4-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidin-4- yl)benzamidă 627,4 432 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-(dimetilamino)fenil)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 627,4 433 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(piridin-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 585,4 434 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clorfenil)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)uree 618,4
[Tabelul 1-87]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 435 1-(trans-4-((4-(4-acetilfenil)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)uree 626,4 436 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-metoxipiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,4 437 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-fluor-fenil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 602,4 438 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-fluor-fenil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 602,4 439 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-cianofenil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4) -il)piridin-2-il)uree 609,4
[Tabelul 1-88]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 440 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 663,3 441 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,4 442 3-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidin-4- il)benzensulfonamidă 663,4 443 4-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidin-4- il)benzensulfonamidă 661,3 444 1-(trans-4-((4-(2,1,3-benz-oxadiazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-benzil-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 626,4
[Tabelul 1-89]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 445 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido-[3,2-b][1,4]oxazin-7-) il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 656,4 446 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,4 447 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 640,4 448 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 602,4 449 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 628,4
[Tabelul 1-90]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 450 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 656,4 451 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 602,4 452 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 616,4 453 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 619,4 454 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 639,4
[Tabelul 1-91]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 455 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)pirimidin-2-il) amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 667,5 456 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,4 457 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 603,4 458 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-metoxipiridin-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,4 459 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 602,4
[Tabelul 1-92]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 460 etil(4-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il)acetat 660,4 461 3-(4-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil))(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidină -4-il)-1H-pirazol-1-il)propanamidă 645,5 462 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 624,4 463 3-benzil-1-(trans-4-((4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 664,5 464 2-(4-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil))(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidină -4-il)-1H-pirazol-1-il)acetamidă 631,4
[Tabelul 1-93]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 465 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 658,5 466 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 624,4 467 metil 2-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclohexil)amino)-5-cianopirimidin-4 -il)-1H-indol-6-carboxilat 681,4 468 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 602,4 469 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 588,4
[Tabelul 1-94]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 470 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 640,4 471 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 638,5 472 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 588,5 473 3-benzil-1-(4-((5-ciano-4-(1H-imidazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 574,4 474 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(piridin-2-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 585,4
[Tabelul 1-95]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 475 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 585,4 476 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-metilpiridazin-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 600,4 477 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) -1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 656,4 478 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3S)-3-ciano-3-ciclopropil-2-oxopirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) -1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 656,5 479 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 658,4
[Tabelul 1-96]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 480 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 593,4 481 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 593,4 482 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 593,4 483 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo) -1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree 603,2 484 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-2-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 580,4
[Tabelul 1-97]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 485 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 580,4 486 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree 645,4 487 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 618,4 488 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree 620,5 489 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidină -2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 629,4
[Tabelul 1-98]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 490 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)uree 645,4 491 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidro-2,4'-bipiridin-5-il)uree 646,4 492 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(1'-metil-2'- oxo-1',2'-dihidro-2,4'-bipiridin-5-il)uree 642,3 493 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6) -oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree 639,4 494 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)fenil)uree 614,3
[Tabelul 1-99]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 495 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 616,3 496 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-2) -oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)uree 641,3 497 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-((2-(izopropilsulfonil)-fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 713,4 498 1-(trans-4-((4-(1,3-benzotiazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil)uree 640,4 499 1- (trans-4-((4-(1,3-benzotiazol-6-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)uree 640,4
[Tabelul 1-100]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 500 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) )fenil)uree 545,4 501 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-(izopropilsulfonil)-fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 702,4 502 3-benzil-1-(trans-4-((4-clor-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 541,4 503 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 593,4 504 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) uree 536,3
[Tabelul 1-101]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 505 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(2-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil )uree 524,3 506 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6-dihidro[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pirazin-7(8H)-il) pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 630,5 507 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(trifluormetil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7) 8H)-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 698,5 508 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,7-dihidro-6H-pirolo-[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-il)amino )ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 626,4 509 3-benzil-1-(trans-4-((4-(((5-tert-butil-1,3-oxazol-2-il)metil)amino)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil )-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 660,5
[Tabelul 1-102]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 510 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1H-pirazol-5-ilmetil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 603,5 511 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 617,4 512 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1,3-tiazol-2-ilmetil)-amino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 620,5 513 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(7-oxabiciclo-[2.2.1]hepta-2-ilamino)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 619,4 514 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 606,5
[Tabelul 1-103]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 515 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,3-oxazolidin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 579,4 516 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((((3,3-difluorciclobutil)-metil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 627,4 517 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(spiro-[2,2]penta-1-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 589,5 518 1-(trans-4-((4-(adamantan-1-ilamino)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)uree 657,5 519 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) )piridin-2-il)uree 537,4
[Tabelul 1-104]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 520 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 615,3 521 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 625,4 522 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-metil-2H-indazol-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 638,5 523 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-(morfolin-4-il-sulfonil)fenil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 733,5 524 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 602,4
[Tabelul 1-105]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 525 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 640,4 526 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 588,4 527 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)fenil)uree 576,1 528 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4,5'-bipirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6) -dihidropiridin-3-il)fenil)uree 610,3 529 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 591,5
[Tabelul 1-106]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 530 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo) -1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)uree 605,4 531 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxopirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 591,4 532 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridazin-3-il)uree 580,4 533 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-2-oxo-1,8-diazaspiro[4,5]deca-8-il)pirimidin-2-il)amino) -ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 674,4 534 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4,5'-bipirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) )piridazin-3-il)uree 587,3
[Tabelul 1-107]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 535 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4,5'-bipirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) )fenil)uree 585,3 536 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 608,2 537 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,1-dioxid-tiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 640,4 538 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree 616,3 539 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)pirazin-2-il)uree 578,3
[Tabelul 1-108]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 540 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree 587,4 541 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 620,4 542 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(6-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree 589,4 543 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(1'-metil-2'-oxo- 1',2'-dihidro-2,4'-bipiridin-5-il)uree 606,3 544 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree 575,3
[Tabelul 1-109]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 545 1-benzil-3-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-metil -3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 633,4 546 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree 689,3 547 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 634,4 548 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(1'-metil- 2'-oxo-1',2'-dihidro-2,4'-bipiridin-5-il)uree 690,3 549 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree 614,4
[Tabelul 1-110]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 550 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(1-metil-6) -oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)uree 600,3 551 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H) -pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 575,3 552 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 589,4 553 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il) )piridin-2-il)uree 607,3 554 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 647,3
[Tabelul 1-111]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 555 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octa-6-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 628,3 556 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]deca-2-en-8-il)pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 660,4 557 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,6]undeca-2-en-8-il)pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 674,4 558 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(7-metil-5-oxa-2,6-diazaspiro[3,4]octa-6-en-2-il)pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 632,3 559 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(1'-metil-2'- oxo-1',2'-dihidro-2,4'-bipiridin-5-il)uree 601,3
[Tabelul 1-112]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 560 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(1'- metil-2'-oxo-1',2'-dihidro-2,4'-bipiridin-5-il)uree 615,3 561 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(4-(1) -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)uree 689,3 562 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-oxa-2,7-diazaspiro[4,4]nona-2-en-7-il)pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 646,4 563 3-benzil-1-(5-bromopirimidin-2-il)-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 578,2 564 3-benzil-1-(trans-4-((4-(5,6-dihidro[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-5-( clorhidrat de trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree acid clorhidric 673,3
[Tabelul 1-113]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 565 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5,5'- bipirimidin-2-il)uree 608,3 566 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxa-6-azaspiro[3.4) ]octa-6-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 662,4 567 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino) -ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 683,3 568 1-benzil-3-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(5-(2-metoxipirimidin-5-il) )piridin-2-il)-1-metiluree 621,4 569 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,6]undeca-2-en-8-il)pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 674,4
[Tabelul 1-114]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 570 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,6]undeca-2-en-8-il)pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 674,4 571 N-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2 -il)-2-fenilazetidin-1-carboxamidă 633,4 572 1-benzil-3-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-etil-3-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)uree 635,4 573 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(1-metil-1H-indazol-6- yl) uree 550,2 574 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-ilamino)-5- (trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil) uree 622,3
[Tabelul 1-115]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 575 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)pirimidin-2-il)uree 580,3 576 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2 -il)-3-(piridin-2-ilmetil)uree 608,3 577 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2) -metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 616,3 578 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi -5,5'-bipirimidin-2-il)uree 617,3 579 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2 -il)-3-(pirimidin-2-ilmetil)uree 609,3
[Tabelul 1-116]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 580 1-benzil-3-(trans-4-((5-ciano-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(5-(2) -metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-metiluree 630,4 581 (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il) amino) ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat de benzil 608,3 582 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-fluorbenzil)-1-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)uree 625,3 583 3-benzil-1-(3-clor-2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan- 3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 585,2 584 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,4-oxazepan-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5 ,5'-bipirimidin-2-il)uree 636,4
[Tabelul 1-117]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 585 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-(tetrahidro-2H-) piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)uree 650,3 586 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2-metil-2H-pirazolo[3, 4-c]piridin-5-il)uree 553,3 587 N-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2 -il)-2-fenoxiacetamidă 608,3 588 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin -2-il)amino)ciclohexil)uree 651,2 589 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-ilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin -2-il)amino)ciclohexil)uree 650,3
[Tabelul 1-118]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 590 3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-ilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-il)amino)ciclohexil)uree 651,3 591 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5 ,5'-bipirimidin-2-il)uree 693,3 592 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)uree 692,3 593 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(1-metil-1H-pirazolo[4, 3-b]piridin-5-il)uree 551,2 594 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2-metil-2H-pirazolo[4, 3-b]piridin-5-il)uree 551,2
[Tabelul 1-119]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 595 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5) -il)piridin-2-il)uree 649,3 596 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5,5 '-bipirimidin-2-il)uree 650,3 597 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il) )-4-metilpiridin-2-il)uree 621,3 598 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-4,6-dimetil -5,5'-bipirimidin-2-il)uree 636,3 599 benzil (trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il) amino) ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il )carbamat 650,3
[Tabelul 1-120]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 600 benzil (trans-4-((4-(3-fluor-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)piridin-2-il)carbamat 683,2 601 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-fluor-3-(hidroximetil)-azetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree 683,2 602 benzil (trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2 -il)carbamat 693,4 603 benzil (trans-4-((5-ciano-4-(3-fluor-3-(hidroximetil)-azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5) -il)piridin-2-il)carbamat 640,3 604 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-fluor-3-(hidroximetil)-azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree 640,3
[Tabelul 1-121]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 605 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-metiloxetan-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree 593,2 606 3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-il)amino)ciclohexil)uree 652,2 607 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-metiloxetan-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi- 5,5'-bipirimidin-2-il)uree 622,2 608 (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il) amino) ciclohexil) (2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamat de benzil 609,2 609 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il) )piridin-2-il)uree 608,2
[Tabelul 1-122]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 610 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il )amino)ciclohexil)-3-(piridin-2-ilmetil)uree 652,2 611 benzil (trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il) amino) ciclohexil) (2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il) carbamat 651,2 612 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin -2-il)amino)ciclohexil)uree 652,2 613 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2') -metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree 665,2 614 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi -5,5'-bipirimidin-2-il)uree 622,2
[Tabelul 1-123]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 615 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5,5 '-bipirimidin-2-il)uree 636,3 616 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi-5 ,5'-bipirimidin-2-il)uree 679,2 617 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 665,2 618 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 624,2 619 benzil (trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin- 2-il)carbamat 623,1
[Tabelul 1-124]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 620 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 622,3 621 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-fluor-4-(hidroximetil)-piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree 668,3 622 piridin-2-ilmetil (trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(2'-metoxi-5 ,5'-bipirimidin-2-il)carbamat 667,2 623 N-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamidă 665,2 624 piridin-2-ilmetil (trans-4-((4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(2'-metoxi-5,5'- bipirimidin-2-il)carbamat 681,3
[Tabelul 1-125]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 625 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 664,3 626 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-( 2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 621,3 627 N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-N-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il )amino)ciclohexil)-2-fenoxiacetamidă 652,2 628 piridin-2-ilmetil (trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)(5-(2) -metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 666,2 629 piridin-2-ilmetil (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il) (trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2- il)amino)-ciclohexil) carbamat 653,3
[Tabelul 1-126]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 630 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)uree 665,3 631 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)uree 678,3 632 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-fluor-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1- (2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)uree 711,3 633 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)uree 678,2
[Tabelul 1-127]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 634 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)metoxi)-5-( trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 666,3 635 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi) -5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 624,3 636 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)-6-metilpiridin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)- 5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 665,3 637 (piridin-2-il)metil (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il) (trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-(trifluormetil )pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat 654,3 638 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-2-il)metoxi)-5-( trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 666,3 639 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-( trifluormetil)piridin-2-il)amino)ciclohexil)uree 651,3
[Tabelul 1-128]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 640 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((3-metiloxitan-3-il)oxi)-5 -(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 666,3 641 3-((1S)-2-metoxi-1-feniletil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(() oxetan-3-il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 696,3 642 3-((1R)-2-metoxi-1-feniletil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(() oxetan-3-il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 696,3 643 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 680,2 644 3-benzil-1-(5-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-il)amino)ciclohexil)uree 618,3 645 3-benzil-1-(5-(2,2-difluoretoxi)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 624,2
[Tabelul 1-129]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 646 N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-N-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-il)amino)ciclohexil)-2-fenoxiacetamidă 653,2 647 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)pirazin-2-il)-2-fenoxiacetamidă 681,2 648 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 637,3 649 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(4-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 636,3 650 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(6-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 636,3 651 3-benzil-1-(5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxo-1,8-diazaspiro[4,5) ]decan-8-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 732,4
[Tabelul 1-130]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 652 3-benzil-1-(1-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirazol-4-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)- 5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 640,3 653 5-((benzilcarbamoil) (trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-amino)-N-(2- metoxietil)-pirazin-2-carboxamidă 645,3 654 3-benzil-1-(trans-4-((4-(ciclobutilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin -2-il)uree 649,3 655 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 662,3 656 3-benzil-1-(trans-4-((4-((ciclobutilmetil)amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)uree 663,3 657 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-etil-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 575,3
[Tabelul 1-131]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 658 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)-3,3-dimetiluree 575,2 659 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)butanamidă 574,2 660 3-((5-((benzilcarbamoil) (trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)amino)pirazin- 2-il)oxi)-N-metilpropanamidă 645,3 661 3-benzil-1-(5-bromopirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino )ciclohexil)uree 607,1 662 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(4-metil-1H-pirazol-5-il))- 5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 660,3 663 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(1-metil-1H -pirazol-4-il) uree 531,2
[Tabelul 1-132]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 664 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-metoxietil)-1-(5 -(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 605,3 665 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(3-metoxipropil)-1-(5 -(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 619,4 666 etil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)carbamat 576,2 667 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)-2-fenoxiacetamidă 638,3 668 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 694,3 669 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1 -(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 694,2
[Tabelul 1-133]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 670 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2H-1,2,3-triazol-2-il) )-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 647,3 671 3-benzil-1-(5-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan- 3-il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 665,3 672 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-piridin-2-iluree 528,2 673 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2'-metoxi( 5,5'-bipirimidin)-2-il)uree 637,3 674 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)uree 609,3 675 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2- (2-metoxipirimidin-5-il)piridin-4-il)uree 679,2
[Tabelul 1-134]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 676 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-brom-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 724,2 677 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(1- metil-1H-pirazol-3-il)uree 574,2 678 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 636,3 679 (piridin-2-il)metil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)carbamat 638,3 680 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2') -metoxi(2,5'-bipirimidin)-4-il)uree 680,2 681 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(2') -metoxi(4,5'-bipirimidin)-2-il)uree 680,2
[Tabelul 1-135]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 682 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 686,3 683 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) -1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 730,3 684 1-benzil-3-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-metiluree 651,3 685 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-ciano-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(2-metoxi) -pirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-propan-2-iluree 589,3 686 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-ciclopropil-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 587,2 687 propan-2-il (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)carbamat 590,2
[Tabelul 1-136]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 688 ciclopropilmetil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)carbamat 602,3 689 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)carbamat 612,2 690 2,2-difluoretil(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)-6-metilpiridin-2-il)carbamat 625,2 691 2-hidroxi-2-metilpropil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)piridin-2-il)carbamat 619,3 692 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1- (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 610,2 693 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil) -1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 653,3
[Tabelul 1-137]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 694 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamat 611,2 695 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)carbamat 654,2 696 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(1-(2-metoxipirimidin-5- il)-1H-pirazol-4-il)carbamat 600,2 697 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(4-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamat 611,2 698 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(4-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)carbamat 654,2 699 etil (trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamat 589,2
[Tabelul 1-138]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 700 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 625,2 701 (1-fluorociclopropil)metil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il) carbamat 662,2 702 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5- (2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 668,2 703 etil (trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamat 589,2 704 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 625,2 705 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(difluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 662,2
[Tabelul 1-139]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 706 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2, 2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 667,2 707 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil) )-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 624,2 708 3-benzil-1-(trans-4-((5-clor-4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2) -metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 646,2 709 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirazol-4-il)carbamat 589,2 710 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-( 2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 703,3 711 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(4-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 625,3
[Tabelul 1-140]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 712 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(4- (2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 668,3 713 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(6-oxa-2-azaspiro) [3,4]octan-2-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 664,3 714 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(difluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil) -1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 635,3 715 1-(trans-4-((4-(ciclopropilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)uree 608,3 716 3-(2,2-difluoretil)-1-(trans-4-((4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 652,3 717 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxa-7-azaspiro) [3,5]nonan-7-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 678,3
[Tabelul 1-141]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 718 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxa-6-azaspiro) [3,4]octan-6-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 664,3 719 3-(2,2-difluoretil)-1-(trans-4-((4-(3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin- 2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 685,4 720 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxa-7-azaspiro) [4,4]nonan-7-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 678,3 721 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(propilamino)-5-(trifluormetil) )pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 610,3 722 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-((propan-2-il)) amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 610,3 723 1-(trans-4-((4-((3,3-difluorciclobutil)amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1- (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 658,3
[Tabelul 1-142]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 724 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(((1-metil-1H)) -imidazol-2-il)metil)amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 662,3 725 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(1,4-oxazepan-4) -il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 652,3 726 3-(2,2-difluoretil)-1-(trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 666,3 727 3-(2,2-difluoretil)-1-(trans-4-((4-(5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-5-(trifluormetil)pirimidin -2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 674,3 728 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(5-oxa-2-azaspiro) [3,4]octan-2-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 664,3 729 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 671,3
[Tabelul 1-143]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 730 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 685,3 731 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(ciclopropilmetil)-1-( 5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 643,3 732 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(ciclopropilmetil) -1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 657,3 733 3-(2,2-difluoretil)-1-(trans-4-((4-(4-fluor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) -1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 637,3 734 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(difluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2, 2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 649,3 735 2,2-difluorpropil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 668,2
[Tabelul 1-144]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 736 2,2-difluorpropil (trans-4-((4-(4-clor-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5- (2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 682,3 737 3-(2,2-difluoretil)-1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 669,3 738 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(1H-1,2,3) -triazol-1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 620,3 739 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(3-metil-1H-pirazol) -1-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 633,3 740 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluorpropil) -1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 668,3 741 3-(2,2-difluoretil)-1-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)- 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 708,3
[Tabelul 1-145]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 742 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-((1-fluorociclopropil)metil )-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 662,3 743 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 672,2 744 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil) -1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 654,3 745 1-(trans-4-((4-(4-clor-5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2, 2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 668,3 746 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)-amino)ciclohexil)-3-hidroxi-N-(5) -(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-metilazetidin-1-carboxamidă 660,3 747 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)-amino)ciclohexil)-3,3-difluor-N- (5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)pirazin-2-il)pirolidin-1-carboxamidă 680,3
[Tabelul 1-146]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 748 2,2,2-trifluoretil(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2) -metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 673,2 749 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)-piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)carbamat 709,3 750 2-(dimetilamino)etil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 662,3 751 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-3,3-difluor-N- (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)azetidin-1-carboxamidă 666,2 752 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3- (2-metoxietil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 698,3 753 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-metoxietil) -1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 664,3
[Tabelul 1-147]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 754 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3- etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 668,3 755 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-etil-1-( 5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 634,3 756 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3- (2-metoxietil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 670,3 757 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3- etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 640,3 758 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3- (2,2-difluoretil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 676,2 759 2-metoxietil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il) amino) ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5) -il)pirazin-2-il)carbamat 649,3
[Tabelul 1-148]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 760 (1-fluorociclopropil)metil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat 635,3 761 (1-fluorociclopropil)metil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin) -5-il)pirazin-2-il)carbamat 718,3 762 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 721,2 763 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-metoxietil) -1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 636,3 764 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-etil-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 606,3 765 3-(2,2-difluoretil)-1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 642,3
[Tabelul 1-149]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 766 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)-piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)pirazin-2-il)carbamat 710,3 767 2-(dimetilamino)etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)-piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-) metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 717,3 768 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5- (1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 687,3 769 (1-fluorociclopropil)metil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)(5-(1) -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-pirazin-2-il)carbamat 662,2 770 (1-fluorociclopropil)metil (trans-4-((4-(4-clor-5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5 -(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-pirazin-2-il)carbamat 676,3 771 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-fluor-N-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)azetidin-1-carboxamidă 648,3
[Tabelul 1-150]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 772 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)pirazin-2-il)azetidin-1-carboxamidă 630,3 773 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-3-metoxi-N-(5) -(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)azetidin-1-carboxamidă 660,3 774 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1,3) -dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 658,3 775 3-(2-metoxietil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((3-metiloxetan-3-il)) oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 634,3 776 3-etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((3-metiloxetan-3-il)oxi)-5 -(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 604,3 777 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((3-metiloxetan-3-) il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 640,3
[Tabelul 1-151]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 778 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(2- etoxi-pirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 686,3 779 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(6- metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 671,2 780 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5-(pirimidin- 5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 642,2 781 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-ciclopropil) -1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 670,3 782 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1,5) -dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 658,2 783 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-( propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 672,3
[Tabelul 1-152]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 784 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-( ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 684,3 785 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-etil) -1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 658,2 786 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-( oxan-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 714,3 787 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-( 2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 708,3 788 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil) -1H-pirazol-3-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 666,2 789 1-(5-(2-aminopirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil) )pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 657,2
[Tabelul 1-153]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 790 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-( difluormetil)-1H-pirazol-3-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 702,2 791 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-( difluormetil)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 680,2 792 1-(trans-4-((4-(4-clor-1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1 -(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil) uree 694,3 793 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 660,3 794 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)) oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 626,3 795 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)) oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 625,3
[Tabelul 1-154]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 796 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-2-metoxi-N-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamidă 619,3 797 N-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-2-metoxi-N-( 5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamidă 635,3 798 N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)butanamidă 672,3 799 3-etil-1-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-( 2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 673,3 800 2-metoxietil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)carbamat 704,2 801 etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il) pirazin-2-il)carbamat 674,3
[Tabelul 1-155]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 802 3-((1-aminociclopropil)-metil)-1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il) amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 675,4 803 (1-aminociclopropil)metil (trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-( 2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 676,3 804 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il) amino) ciclohexil)-3-(2-hidroxi -2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 678,3 805 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2) -metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-((oxetan-3-il)metil)uree 676,3 806 3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-) 3-il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)uree 598,3 807 3-(3,3-difluorciclobutil)-1-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)- 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 735,3
[Tabelul 1-156]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 808 2-(morfolin-4-il)etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)-piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5 -(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 759,4 809 2,2-difluoretil (5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirazin-2-il)(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat 599,3 810 2,2-difluoretil (5-(1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il) (trans-4-((4-((oxetan-3-il)) oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat 669,3 811 N-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-2-metoxi-N-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamidă 607,3 812 N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-2-metoxi-N-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamidă 646,3 813 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)butanamidă 589,2
[Tabelul 1-157]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 814 N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)butanamidă 644,3 815 2-metoxi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-N-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi) -5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)acetamidă 563,3 816 N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-N-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-( trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)butanamidă 561,3 817 N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-2-metoxi-N-(5-( 2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamidă 674,3 818 N-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)pirazin-2-il)butanamidă 617,3 819 2,2-difluoretil (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-( trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamat 599,3
[Tabelul 1-158]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 820 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)-piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(1-metil) -1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat 682,2 821 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)-piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(1-( oxan-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat 752,3 822 2,2-difluoretil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)-piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(1-metil) -1H-pirazol-3-il)-pirazin-2-il)carbamat 682,2 823 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2- difluorpropil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 656,3 824 3-ciclopropil-1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-( 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree 618,3 825 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)-1-(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-3-propiluree 620,3
[Tabelul 1-159]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 826 4,4-difluor-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5) -(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamidă 708,3 827 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-( 2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamidă 688,3 828 N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)propanamidă 658,4 829 4,4-difluor-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5) -(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)butanamidă 680,3 830 N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-metil-N-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)butanamidă 658,3 831 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamidă 660,3
[Tabelul 1-160]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 832 N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)pentanamidă 658,3 833 2-ciclopropil-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(1) -metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamidă 656,3 834 2-(dimetilamino)-2-metilpropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino) ciclohexil) (5-( 2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 745,4 835 3-(2,2-difluorpropil)-1-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)- 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree 723,3 836 2-hidroxi-2-metilpropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il) carbamat 718,3 837 2-(azetidin-1-il)etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)-piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5 -(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 729,3
[Tabelul 1-161]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 838 2-hidroxi-2-metilpropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(1-) metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat 690,3 839 2-hidroxi-2-metilpropil (trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat 651,3 840 2-hidroxi-2-metilpropil (trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5- (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 679,3 841 2-hidroxi-2-metilpropil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2) -metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 663,3 842 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil )(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat 765,3 843 2-ciclopropil-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5- (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamidă 684,3
[Tabelul 1-162]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 844 (1-aminociclopropil)metil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)pirazin-2-il)carbamat 715,3 845 propan-2-il (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)carbamat 688,3 846 1-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoretil)uree 727,3 847 etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il) piridin-2-il)carbamat 673,3 848 2-(dimetilamino)etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 716,3 849 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-hidroxi- 2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 677,3
[Tabelul 1-163]
Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 850 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2) -metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-propiluree 647,3 851 3-ciclopropil-1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il) amino) ciclohexil)-1- (5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)piridin-2-il)uree 645,3 852 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(2) -metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-propan-2-iluree 647,3 853 propan-2-il (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)piridin-2-il)carbamat 687,3 854 (1-fluorociclopropil)metil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)piridin-2-il)carbamat 717,3 855 2-metoxietil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamat 703,3
[Tabelul 1-164]
Ex. Nr. Numele IUPAC formula structurala sare MS 856 N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-N-(trans-4-((4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2 -il)amino)ciclohexil)butanamidă 583,3 857 N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-N-(trans-4-((4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2 -il)amino)ciclohexil)butanamidă 582,4 858 N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)piridin-2-il)butanamidă 671,3
în plus, compuşii din Exemplele de referinţă 1 - 10 din următoarele tabele au fost produşi conform metodelor prezentate în exemplele menţionate mai sus sau unei metode analoge acestora. În tabele, MS arată valorile măsurate.
[Tabelul 2-1]
Ref. Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 1 ciclopropil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)carbamat 588,2 2 N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)pirazin-2-il)ciclo-propancarboxamidă 670,3 3 ciclopropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)-piridin-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamat 658,3 4 ciclopropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il) )piridin-2-il)carbamat 685,3 5 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-il)amino)ciclohexil)uree 562,2 6 3,3-difluorciclobutil (trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamat 637,2
[Tabelul 2-2]
Ref. Ex. Nr. nume IUPAC formula structurala sare MS 7 3,3-difluorciclobutil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin) -5-il)pirazin-2-il)carbamat 736,3 8 ciclopropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il) pirazin-2-il)carbamat 686,3 9 3,3-difluorciclobutil(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-il)amino)-ciclohexil)(5-(2-) metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamat 735,3 10 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-2-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol) -4-il)piridin-2-il)uree 580,4
Exemplul experimental 1: Test de legare CDK12
(1) Sinteza AT-7519 marcat cu BODIPY-FL
La un amestec de 4-((2,6-diclorbenzoil)amino)-N-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamidă (AT-7519) (14,92 mg), (3-(2-((3,5-dimetil-1H-pirol-2-il-kappa-N)metilen)-2H-pirol-5-il-kappa-N)propanoat) (difluor)bor (9,5 mg), HATU (16,08 mg) şi DMF (0,5 ml) s-a adăugat DIPEA (0,017 ml) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost purificat prin HPLC (apă/acetonitril, pe bază de adiţie 0,1% TFA). Fracţia obţinută a fost neutralizată cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extrasă cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost trecut printr-o coloană scurtă de silicagel (metanol/acetat de etil) şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Solidul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/heptan (1/1) pentru a da (4-((2,6-diclorbenzoil)amino)-N-(1-(3-(2-((3,5-dimetil-1H-pirol-2-il-kappa-N)metilen)-2H-pirol-5-il-kappa-N)propanoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamidat) (difluor)bor (AT-7519 marcat cu BODIPY-FL) (14 mg).
(2) Confirmarea legării CDK12 şi AT-7519 marcat cu BODIPY-FL de către TR-FRET
S-au adăugat diferite concentraţii de AT-7519 marcat cu BODIPY-FL la un tampon de testare (50 mM Hepes (pH 7,2-7,5), 10 mM MgCI2, EGTA 1 mM, Brij-35 0,01%, DTT 0,1 mM) suplimentat cu complex CDK12/CycK marcat cu His, streptavidină marcată cu terbiu (Cisbio) şi anticorp anti-histidină marcat cu biotină (Thermo Fisher Scientific). Concentraţia finală de complex CDK12/CycK, streptavidină marcată cu terbiu şi anticorp anti-histidină marcat cu biotină a fost stabilită la 2,5 nM, 0,2 nM şi, respectiv, 0,4 nM. După ce a stat la fel timp de 120 de minute la temperatura camerei, intensitatea fluorescenţei derivate din terbiu şi BODIPY-FL a fost măsurată folosind Envision (PerkinElmer). Valoarea semnalului fiecărui godeu a fost determinată utilizând raportul TR-FRET calculat prin următoarea formulă.
Un test similar a fost efectuat în prezenţa a 2 µM AT-7519 şi luat ca semnal TR-FRET nespecific. S-a confirmat că AT-7519 marcat cu BODIPY-FL se leagă în mod specific de CDK12, deoarece semnalul TR-FRET în condiţii de absenţă a AT-7519 a fost semnificativ ridicat în comparaţie cu cel în prezenţa a 2 µM AT-7519 (Fig. 1).
(3) Măsurarea activităţii inhibitorii CDK12 prin test de legare
Complexul CDK12/CycK marcat cu His a fost adăugat la un tampon de testare de legare suplimentat cu AT-7519 etichetat BODIPY-FL, streptavidină marcată cu terbiu şi anticorp anti-histidină marcat cu biotină, iar amestecul a fost lăsat nu mai puţin de 60 de minute la temperatura camerei. Această soluţie a fost adăugată pe o placă de testare care conţine un compus de testat distribuit în aceasta şi amestecul a fost lăsat în repaus timp de 120 de minute la temperatura camerei. Concentraţia finală de complex CDK12/CycK, AT-7519 marcat cu BODIPY-FL, streptavidină marcată cu terbiu şi anticorp antihistidină marcat cu biotină a fost stabilită la 2 nM, 66 nM, 0,2 nM şi, respectiv, 0,4 nM. Intensitatea fluorescenţei derivată din terbiu şi BODIPY-FL a fost măsurată folosind Envision. Valoarea semnalului fiecărui godeu a fost determinată utilizând raportul TR-FRET calculat prin următoarea formulă.
Rata inhibitorie (%) a compusului de testat împotriva CDK12 a fost calculată prin următoarea formulă.
Raportul TR-FRET al amestecului de reacţie enzimatică CDK12 în condiţii de non-adăugare a compusului este indicat ca martor, iar raportul TR-FRET în condiţii de adiţie de 3 µM AT-7519 este indicat ca martor.
Rata de inhibiţie a compusului de testat împotriva CDK12 la 1 µM este prezentată mai jos.
[Tabelul 3-1]
Exemplul nr. Rata inhibitorie la 1 µM (%) 199 101 319 94 440 99 469 94 482 104 483 103 485 102 492 92 495 81 527 102 530 100 532 106 536 96 538 86 539 99 542 100 552 98 553 100 566 102 574 103 575 101 577 88 581 88 582 91 587 102 588 99 589 100 592 101 595 104 596 103 599 102 600 83 603 76 605 90 606 96 608 98 609 99 610 103
[Tabelul 3-2]
Exemplul nr. Rata inhibitorie la 1 µM (%) 611 101 614 95 619 98 620 97 623 100 625 103 626 105 627 98 628 100 629 100 630 104 631 103 633 102
(4) Măsurarea activităţii inhibitorii CDK12 prin test de legare (condiţii de concentraţie ridicată AT-7519 marcat cu BODIPY-FL)
Complexul CDK12/CycK marcat cu His a fost amestecat cu un tampon de testare de legare suplimentat cu AT-7519 marcat BODIPY-FL, streptavidină marcată cu terbiu şi anticorp anti-histidină marcat cu biotină. Această soluţie a fost adăugată pe o placă de testare care conţine un compus de testat distribuit în aceasta şi amestecul a fost lăsat în repaus timp de 120 de minute la temperatura camerei. Concentraţia finală de complex CDK12/CycK, AT-7519 marcat cu BODIPY-FL, streptavidină marcată cu terbiu şi anticorp antihistidină marcat cu biotină a fost stabilită la 8 nM, 1320 nM, 0,2 nM şi, respectiv, 0,4 nM. Intensitatea fluorescenţei derivată din terbiu şi BODIPY-FL a fost măsurată folosind Envision. Valoarea semnalului fiecărui godeu a fost determinată utilizând raportul TR-FRET calculat prin următoarea formulă.
Rata inhibitorie (%) a compusului de testat împotriva CDK12 a fost calculată prin următoarea formulă.
Raportul TR-FRET al amestecului de reacţie enzimatică CDK12 în condiţii de non-adăugare a compusului este indicat ca martor, iar raportul TR-FRET în condiţii de adiţie de 30 µM AT-7519 este indicat ca martor.
Rata de inhibiţie a compusului de testat împotriva CDK12 la 1 µM este prezentată mai jos.
[Tabelul 3-3]
Exemplul nr. Rata inhibitorie la 1 µM (%) 612 100 640 105 693 100 729 92 740 86 741 87 742 87 743 81 744 92 745 94 746 91 752 90 756 90 764 91 766 96 767 102 768 92 777 92 796 95 797 92 798 92 799 96 800 91 804 94 808 99 811 94 812 95 814 99 820 99 826 106 827 109 831 107 836 106 838 103 841 79 848 108 849 110 858 109
Exemplul experimental 2: Măsurarea activităţii inhibitorii CDK12/CycK
Un compus de testat dizolvat în DMSO a fost adăugat la o soluţie de reacţie (50 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCI2, 1 mM DTT, 0,01% Tween 20, 0,01% BSA) care conţine enzima CDK12/CycK şi proteina 1 de legare a eIF4E marcată cu ULight peptida (4E-BP1) (Thr37/Thr46) (PerkinElmer), iar amestecul a fost reacţionat la temperatura camerei timp de 60 min. Compusul de testat a fost adăugat pentru a da o soluţie de ATP cu o concentraţie finală de 10 µM sau 500 µM pentru a începe reacţia enzimatică, iar amestecul a fost reacţionat la temperatura camerei timp de 60 min. S-a adăugat un tampon de detectare LANCE (PerkinElmer) care conţine anticorp anti-fosforilare 4E-BP1 (Thr37/Thr46) marcat cu europiu (PerkinElmer) şi EDTA (concentraţie finală 10 mM) pentru a întrerupe reacţia. După 60 de minute în repaus, valoarea fluorescenţei de descompunere în timp (excitaţie 320 nm, emisie 615 nm, 665 nm) a fost măsurată de Envision (PerkinElmer). Rata inhibitorie (%) a compusului de testat împotriva CDK12/CyclinK a fost calculată prin următoarea formulă.
Numărul amestecului de reacţie enzimatică CDK12 în condiţii de non-adăugare a compusului este indicat ca martor, iar numărul în condiţii de non-adăugare a compusului şi a enzimei CDK12/CycK este indicat ca martor.
Rezultatele măsurate prin metoda menţionată mai sus (rata inhibitorie (%) a valorii semnalului la compusul de testat la 1 µM relativ la martor sunt prezentate mai jos.
[Tabelul 4]
Exemplul nr. Rata inhibitorie la 1 µM (%) 319 98 440 101 469 103 485 103 527 99 530 104 536 95 539 109 553 106 566 100 574 99 575 97 577 98 581 102 582 110 588 100 589 115 596 100 600 108 603 103 605 100 608 102 609 107 610 99 611 101 614 105
Exemplul experimental 3: măsurarea CTD pSer2 utilizând celula de cancer ovarian uman A2780 şi metoda Western în celulă
Celulele A2780 (ATCC) au fost însămânţate într-o placă cu 96 de godeuri la 1,8×104 celule/godeu, iar celulele au fost cultivate peste noapte într-un mediu de cultură celulară RPMI1640 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) care conţine 10% FBS (ser fetal bovin) şi 1% penicilină/streptomicină. S-a adăugat un compus de testat dizolvat într-un mediu celular, iar amestecul a fost lăsat timp de 4 ore într-un incubator CO2 (37°C). Celulele au fost fixate cu ALTFiX (Falma) timp de 30 de minute şi spălate de 3 ori cu un tampon de spălare (20 mM Tris-HCI (pH 7,5), 500 mM NaCI, 0,1% Tween20). S-a adăugat 0,1% Triton-X-100 diluat cu PBS(-) şi amestecul a fost incubat la temperatura camerei timp de 15 min. După aceea, a fost adăugat un tampon de blocare (LI-COR) şi amestecul a fost incubat la temperatura camerei timp de 1 oră. S-a adăugat un anticorp anti-CTD pS2 (Abcam) suspendat într-un diluant de anticorp (tampon de blocare: PBS(-)-diluat 0,1% Tween20 = 1:1) şi amestecul a fost incubat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost spălat de 3 ori cu un tampon de spălare, a fost adăugat anticorp anti-goat marcat cu IRDye800CW (LI-COR) şi amestecul a fost incubat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost spălat de 3 ori cu un tampon de spălare, iar lungimea de undă de fluorescenţă la 800 nm a fost măsurată de Aerius (LI-COR).
Rata inhibitorie (%) a compusului de testat împotriva A2780 intracelular CTD pSer2 a fost calculată prin următoarea formulă.
Numărul de celule A2780 în condiţii de non-adăugare a compusului este indicat ca martor, iar numărul în condiţii de non-adăugare a compusului şi a anticorpului primar este indicat ca martor.
Rezultatele măsurate prin metoda menţionată mai sus (rata inhibitorie a valorii semnalului la 1 µM compus de testat faţă de martor) sunt prezentate mai jos.
[Tabelul 5]
Exemplul nr. Rata inhibitorie la 1 µM (%) 319 69 440 54 469 62 485 63 527 70 530 64 536 82 539 71 553 74 566 72 574 83 575 63 577 87 581 70 582 72 588 75 589 78 596 71 600 81 603 81 605 73 608 44 609 41 610 49 611 48 614 54
Exemplul experimental 4: Test de suprimare a proliferării in vitro
Activitatea de supresie a proliferării compusului în celulele A2780 a fost evaluată prin următoarea metodă.
Celulele A2780 au fost însămânţate într-o placă albă cu 384 de godeuri la o densitate celulară de 1.000 celule/40 µL/godeu sau o placă albă cu 96 de godeuri la o densitate celulară de 1.000 celule/90 µL/godeu folosind un mediu de testare (mediu RPMI1640 care conţine ser fetal bovin 10% (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)) şi incubat la 37°C în 5% C02.
A doua zi, un compus de testat dizolvat în dimetil sulfoxid (DMSO) a fost diluat cu un mediu de testare, soluţia de compus obţinută a fost adăugată cu 40 ui/godeu sau 10 µL/godeu în fiecare godeu al plăcii care conţine celule A2780 şi amestecul a fost incubat (grupul de adiţie al compusului de testat). În plus, s-a efectuat o reacţie similară fără adăugarea compusului de testat (grupul de non-adiţie al compusului de testat).
Trei zile mai târziu, s-au adăugat 80 µL sau 100 µL de reactiv CellTiter-Glo (Promega) şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute. După aceea, luminiscenţa fiecărui godeu a fost măsurată prin contor multietichetă ARVO-MX (Perkin Elmer Inc.).
Rata inhibitorie a proliferării (%) fiecărui compus de testat faţă de celulele A2780 a fost calculată prin următoarea formulă de calcul.
Rata inhibitorie a proliferării celulare A2780 (%) a compusului de testat la 1 µM este prezentată mai jos.
[Tabelul 6-1]
Exemplul nr. Rata inhibitorie la 1 µM (%) 319 97 440 98 469 97 485 97 527 97 530 97 536 91 539 96 553 98 566 98 574 97 575 99 577 94 581 99 582 97 588 98 589 97 596 99 600 93 603 93 605 98 608 99 609 99 610 98 611 97 612 97 614 94 693 98 729 98 740 96 742 96 743 95 744 97 764 95 766 99 767 99
[Tabelul 6-2]
Exemplul nr. Rata inhibitorie la 1 µM (%) 798 99 799 99 804 96 820 99 826 98 827 99 831 99 836 99 838 98 841 99 848 99 849 97 858 99
Exemplul experimental 6: Acţiune antitumorală asupra modelului purtător de tumori SUM149PT CELLS
Celulele umane de cancer de sân SUM149PT au fost suspendate într-o soluţie de Matrigel (BD BIOSCIENCES): HBSS (Thermo Fisher Scientific) = 1:1 şi transplantate subcutanat la 3×106 celule la nivelul abdomenului BALB/cAJcl-nu/nu (CLEA Japan, Inc.). Diametrul tumorii pentru tumoarea grefată a fost măsurat şi volumul tumorii a fost calculat prin următoarea formulă.
Indivizi care au o tumoare crescută la un volum de aproximativ 120 mm3 au fost selectaţi şi au fost utilizaţi 5 şoareci per grup pentru experiment. O suspensie a compusului de testat în soluţie de metilceluloză 0,5% (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) a fost administrată oral într-o doză de 60 mg/kg (10 mL/kg) de două ori pe zi timp de 2 săptămâni. Volumul tumorii a fost măsurat de-a lungul timpului cu o zi înainte de începerea administrării şi la fiecare 4 zile din ziua 3. A doua zi după terminarea medicaţiei timp de 14 zile, a fost măsurat în final diametrul tumorii şi a fost calculat volumul tumorii. Rata de proliferare tumorală a grupului de administrare a compusului de testat în comparaţie cu grupul de administrare martor a fost luată ca raport de creştere a volumului mediu al tumorii T/C şi calculată prin următoarea formulă.
T/C al compusului de testat este prezentat mai jos.
[Tabelul 7]
compusul de testat (exemplul nr.) doza (mg/kg) T/C (%) 612 60 -22
Exemplul de formulare 1 (producerea capsulei)
1) compusul din Exemplul 1 30 mg 2) celuloză sub formă de pudră fină 10 mg 3) lactoză 19 mg 4) stearat de magneziu 1 mg total 60 mg
1), 2), 3) şi 4) sunt amestecate şi umplute într-o capsulă de gelatină.
Exemplul de formulare 2 (producţia de comprimate)
1) compusul din Exemplul 1 30 g 2) lactoză 50 g 3) amidon de porumb 15 g 4) carboximetilceluloza de calciu 44 g 5) stearat de magneziu 1 g 1000 comprimate total 140 g
Cantitatea totală de 1), 2) şi 3) şi 4) (30 g) se frământă cu apă, se usucă în vid şi se cerne. Pulberea cernută este amestecată cu 4) (14 g) şi 5) (1 g), iar amestecul este perforat cu o maşină de tabletare, prin care se obţin 1000 de comprimate conţinând 30 mg de compus din Exemplul 1 per tabletă.
[Aplicabilitate industrială]
Compusul prezentei invenţii poate avea o acţiune superioară de inhibare a CDK12 şi este de aşteptat să fie util ca medicament profilactic sau terapeutic pentru cancer şi altele asemenea.

Claims (15)

1. Un compus reprezentat prin formula (I):
în care X este CH sau N; R1 este o grupare C1-6 alchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare heterociclică opţional substituită sau -NR2R3; R2 este un atom de hidrogen sau un substituent; R3 este un substituent; inelul A este un inel aromatic opţional substituit suplimentar; inelul B este un inel ciclohexan opţional substituit suplimentar; inelul C este o grupare heterociclică aromatică cu 6 atomi, opţional substituită suplimentar, care conţine azot, sau o sare a acestuia.
2. Compus conform revendicării 1, în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită, (3) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită sau (5) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită, R3 este (i) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită sau (ii) o grupare C6-14 aril opţional substituită; inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) o grupare C1-6 alchil opţional substituită, (5) o grupare C2-6 alchenil opţional substituită, (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (7) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional substituită, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu de la 3 la 14 membri include de asemenea una având o structură de inel spiro) şi (12) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită; inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită, (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită, (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită, (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carbamoil opţional substituită, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (11) o structură heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită.
3. Compus conform revendicării 1, în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, o grupare C6-14 ariloxi şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (3) o grupare C6-14 aril, (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C6-14 aril sau (5) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C6-14 aril, R3 este (i) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare C3-10 cicloalchil, (b) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare C1-6 alcoxi, o grupare C1-6 alchilsulfonil şi o grupare C1-6 alchilsulfonilamino, (c) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri şi (d) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil şi o grupare C1-6 alcoxi sau (ii) o grupare C6-14 aril]; inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) ) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare C1-6 alcoxi şi (c) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (5) o grupare C2-6 alchenil, (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alcoxi şi (d) o grupare carbamoil, (7) o grupare C1-6 alcoxi, (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alcoxi, (b) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare ciano şi o grupare C1-6 alcoxi şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil, (d) o grupare C1-6 alcoxi, (e) o grupare C1-6 alchil-carbonil, (f) o grupare carbamoil, (g) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino şi (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură de inel spiro) şi (12) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alcoxi, o grupare carbamoil, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (c) o grupare C1-6 alcoxi, (d) o grupare amino, (e) o grupare carboxi, (f) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, (g) o grupare carbamoil şi (h) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri; inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) un grup ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (d) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (e) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino, (f) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino, (g) o grupare C1-6 alchil-carbonil, (h) o grupare carbamoil, (i) o grupare sulfamoil şi (j) o grupare heterociclică sulfonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen şi (b) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil, (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri, (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (i) un atom de halogen, (ii) o grupare hidroxi, (iii) o grupare ciano, (iv) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (v) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchilsulfonil şi o grupare sulfamoil, (vi) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (vii) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino, (viii) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino, (ix) o grupare carbamoil, (x) o grupare C1-6 alchilsulfonil, (xi) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo şi o grupare C1-6 alchil şi (xii) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C3-10 cicloalchil şi o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-sulfonil) amino, (b) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (gruparea C3-10 cicloalchil include, de asemenea, una care are o structură de inel spiro), (c) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil, (d) o grupare C3-10 cicloalchil-carbonil, (e) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alchil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (f) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (9) o grupare carbamoil, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) un atom de halogen, (c) o grupare hidroxi, (d) o grupare ciano, (e) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi, (f) o grupare C3-10 cicloalchil, (g) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (h) o grupare C1-6 alchil-carbonil, (i) o grupare carbamoil, (j) o grupare C1-6 alchilsulfonil, (k) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) amino, (1) o grupare dimetil(oxid)-λ6-sulfanilidenamino şi (m) o grupare metilimino (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare ciano, (d) un atom de halogen, (e) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil şi o grupare carbamoil, (f) o grupare C1-6 alcoxi, (g) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, (h) o grupare C1-6 alchilsulfonil şi (i) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri.
4. Compus conform revendicării 1, în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril, o grupare C6-14 ariloxi şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri sau (3) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen şi R3 este o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen şi (b) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri]; inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintr-o grupare C1-6 alcoxi; inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi inelul C este un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare ciano, (2) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (3) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri, (4) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectat(i) dintre (a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi şi (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare ciano, (b) un atom de halogen, (c) o grupare C1-6 alchil şi (d) o grupare C1-6 alchilsulfonil.
5. Compus conform revendicării 1, în care R1 este (1) o grupare C1-6 grupare alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită şi o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare amino opţional substituită, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită, (3) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (4) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită şi o grupare C6-14 aril opţional substituită sau (5) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C6-14 aril opţional substituită şi R3 este (i) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită, o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, o grupare C6-14 aril opţional substituită, o grupare amino opţional substituită, o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită, (ii) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită sau (iii) o grupare C6-14 aril opţional substituită]; inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare hidroxi, (4) ) o grupare C1-6 alchil opţional substituită, (5) o grupare C2-6 alchenil opţional substituită, (6) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (7) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carboxi, (10) o grupare carbamoil opţional substituită, (11) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include de asemenea una având o structură de inel spiro) şi (12) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită; inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi inelul C este un inel piridinic (adică X este CH) sau un inel pirimidinic (adică X este N), fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită, (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită, (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită, (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită, (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică opţional substituită cu 3 până la 14 membri, (8) o grupare amino opţional substituită, (9) o grupare carbamoil opţional substituită, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită.
6. Compus conform revendicării 1, în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C1-6 alcoxi şi o grupare C6-14 ariloxi, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen şi o grupare amino, (d) o grupare C6-14 aril, (e) o grupare C1-6 alcoxi, (f) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil, (g) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen şi (h) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil, o grupare C1-6 alcoxi şi o grupare C6-14 aril sau (4) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen sau o grupare C1-6 alchil şi R3 este (i) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen şi o grupare amino, (d) o grupare C1-6 alcoxi, (e) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (f) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil, (g) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri şi (h) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri sau (ii) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen]; inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen şi (b) o grupare C3-10 cicloalchil, (3) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare C1-6 alcoxi şi (c) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil, (4) o grupare carbamoil opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu o grupare C1-6 alcoxi, (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una având o structură de inel spiro) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil şi o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri, (c) o grupare C3-10 cicloalchil, (d) o grupare C1-6 alcoxi, (e) o grupare amino, (f) o grupare carboxi, (g) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil şi (h) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri; inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; inelul C este un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen, (2) o grupare ciano, (3) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (4) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare ciano, (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (d) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (e) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino, (f) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino, (g) o grupare C1-6 o alchil-carbonil, (h) o grupare carbamoil, (i) o grupare sulfamoil şi (j) o grupare heterociclică sulfonil nearomatică cu 3 până la 14 membri, (5) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri şi (c) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (6) o grupare C6-14 ariloxi opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil, (7) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil, (8) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectaţi dintre (a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (i) un atom de halogen, (ii) o grupare hidroxi, (iii) o grupare ciano, (iv) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (v) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchilsulfonil şi o grupare sulfamoil, (vi) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (vii) o grupare mono- sau di-C1-6 alchilamino, (viii) o grupare C1-6 alchil-carbonilamino, (ix) o grupare carbamoil, (x) o grupare C1-6 alchilsulfonil, (xi) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo şi o grupare C1-6 alchil şi (xii) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare C1-6 alchil, o grupare C3-10 cicloalchil şi o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-sulfonil) amino, (b) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi, o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (gruparea C3-10 cicloalchil include, de asemenea, una având o structură de inel spiro), (c) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchilsulfonil, (d) o grupare C3-10 cicloalchil-carbonil, (e) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare oxo, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alchil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (f) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, (9) o grupare carbamoil, (10) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) un atom de halogen, (c) o grupare hidroxi, (d) o grupare ciano, (e) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare hidroxi şi o grupare C1-6 alcoxi, (f) o grupare C3-10 cicloalchil, (g) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (h) o grupare C1-6 alchil-carbonil, (i) o grupare carbamoil, (j) o grupare C1-6 alchilsulfonil, (k) o grupare (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) amino, (1) o grupare dimetil(oxid)-λ6-sulfanilidenamino şi (m) o grupare metilimino (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (11) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare ciano, (d) un atom de halogen, (e) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare hidroxi, un atom de halogen, o grupare C3-10 cicloalchil, o grupare C6-14 aril, o grupare C1-6 alcoxi-carbonil şi o grupare carbamoil, (f) o grupare C3-10 cicloalchil, (g) o grupare C1-6 alcoxi, (h) o grupare C1-6 alcoxi-carbonil, (i) o grupare C1-6 alchilsulfonil şi (j) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri.
7. Compus conform revendicării 1, în care R1 este (1) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare C1-6 alcoxi şi o grupare C6-14 ariloxi, (2) o grupare C1-6 alcoxi opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C6-14 aril, (d) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu o grupare C1-6 alchil şi (e) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri sau (3) -NR2R3 [R2 este un atom de hidrogen şi R3 este o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi, (c) o grupare C3-10 cicloalchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (d) o grupare C6-14 aril opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen şi (e) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri]; inelul A este un inel de hidrocarbură aromatică C6-14 sau o grupare heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri, fiecare dintre care este opţional substituit suplimentar cu 1 - 5 substituenţi selectaţi dintr-o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri, opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare oxo, (b) o grupare C1-6 alchil şi (c) o grupare C1-6 alcoxi; inelul B este un inel ciclohexan nesubstituit suplimentar; şi inelul C este un inel pirimidinic (adică X este N) opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare ciano, (2) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen, (3) o grupare heterociclică-oxi nearomatică cu 3 până la 14 membri, (4) o grupare amino opţional mono- sau disubstituită cu substituent(i) selectat(i) dintre (a) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (b) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 grupări C1-6 alchil (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro), (5) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) un atom de halogen, (b) o grupare hidroxi şi (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi (gruparea heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri include, de asemenea, una care are o structură ciclică biciclică, o structură ciclică cu punte sau o structură de inel spiro) şi (6) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (a) o grupare ciano, (b) un atom de halogen, (c) o grupare C1-6 alchil opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen şi (d) o grupare C1-6 alchilsulfonil.
8. Un medicament care cuprinde compusul conform revendicării 1 sau o sare a acestuia.
9. Medicament conform revendicării 8 pentru utilizare ca inhibitor CDK12.
10. Medicament conform revendicării 8 pentru utilizare ca medicament profilactic sau terapeutic pentru cancer.
11. Compus conform revendicării 1, care este 1-(trans-4-((4-(4-clor-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2,2-difluoretil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree sau o sare a acesteia.
12. Compus conform revendicării 1, care este 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree sau o sare a acesteia.
13. Compus conform revendicării 1, care este N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamidă sau o sare a acesteia.
14. Compus conform revendicării 1, care este 1-(trans-4-((4-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree sau o sare a acesteia.
15. Compus conform revendicării 1, care este 2-hidroxi-2-metilpropil(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil) (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamat sau o sare a acestuia.
MDE20210176T 2018-03-29 2019-03-28 Compus heterociclic MD3782986T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018063740 2018-03-29
PCT/JP2019/013531 WO2019189555A1 (ja) 2018-03-29 2019-03-28 複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3782986T2 true MD3782986T2 (ro) 2024-11-30

Family

ID=68060186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210176T MD3782986T2 (ro) 2018-03-29 2019-03-28 Compus heterociclic

Country Status (21)

Country Link
US (2) US11584737B2 (ro)
EP (1) EP3782986B1 (ro)
JP (1) JP7282743B2 (ro)
KR (1) KR102756903B1 (ro)
CN (1) CN111918863B (ro)
BR (1) BR112020019595A2 (ro)
CA (1) CA3095568A1 (ro)
DK (1) DK3782986T3 (ro)
ES (1) ES2985494T3 (ro)
FI (1) FI3782986T3 (ro)
HR (1) HRP20241119T1 (ro)
LT (1) LT3782986T (ro)
MA (1) MA52297B1 (ro)
MD (1) MD3782986T2 (ro)
PL (1) PL3782986T3 (ro)
PT (1) PT3782986T (ro)
RS (1) RS65910B1 (ro)
SG (1) SG11202009356RA (ro)
SI (1) SI3782986T1 (ro)
SM (1) SMT202400346T1 (ro)
WO (1) WO2019189555A1 (ro)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021155006A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
CA3190539A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 William Greenlee Modulators of myc family proto-oncogene protein
US20240207268A1 (en) * 2021-03-24 2024-06-27 Biotheryx, Inc. Pyrazolylpyrimidines for treating malignant solid tumor
WO2024066984A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 三并环类衍生物、药物组合物以及应用
CN116675731A (zh) * 2023-04-28 2023-09-01 浙江大学 靶向细胞周期蛋白依赖性激酶12/13的小分子缀合物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1631699A (en) 1997-12-18 1999-07-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cyclohexylamine arthropodicides and fungicides
EP1464335A3 (en) 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
JP2008514546A (ja) 2004-09-30 2008-05-08 大正製薬株式会社 ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
JP2007091649A (ja) 2005-09-29 2007-04-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
WO2012066065A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Novartis Ag Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses
WO2012101065A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag Pyrimidine biaryl amine compounds and their uses
EP3057956B1 (en) * 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10308648B2 (en) 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
JP6789962B2 (ja) * 2015-03-09 2020-11-25 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＣＤＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
EP3302448B1 (en) * 2015-06-04 2023-10-25 Aurigene Oncology Limited Substituted heterocyclyl derivatives as cdk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN111918863A (zh) 2020-11-10
LT3782986T (lt) 2024-10-25
WO2019189555A1 (ja) 2019-10-03
CA3095568A1 (en) 2019-10-03
RU2020135347A (ru) 2022-05-04
MA52297A (fr) 2021-02-24
JP7282743B2 (ja) 2023-05-29
US11584737B2 (en) 2023-02-21
FI3782986T3 (fi) 2024-09-05
SI3782986T1 (sl) 2024-10-30
BR112020019595A2 (pt) 2021-01-05
US20230117295A1 (en) 2023-04-20
SG11202009356RA (en) 2020-10-29
JPWO2019189555A1 (ja) 2021-04-15
HRP20241119T1 (hr) 2024-11-22
SMT202400346T1 (it) 2024-11-15
US20210363130A1 (en) 2021-11-25
EP3782986A1 (en) 2021-02-24
RS65910B1 (sr) 2024-10-31
DK3782986T3 (da) 2024-09-16
ES2985494T3 (es) 2024-11-06
CN111918863B (zh) 2024-01-05
EP3782986A4 (en) 2021-11-03
EP3782986B1 (en) 2024-07-10
PL3782986T3 (pl) 2024-12-02
KR102756903B1 (ko) 2025-01-21
PT3782986T (pt) 2024-08-28
MA52297B1 (fr) 2024-10-31
US12435063B2 (en) 2025-10-07
KR20200138306A (ko) 2020-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018243691B2 (en) Heterocyclic compound
US12435063B2 (en) Nitrogen containing heterocycles as CDK12 inhibitors
KR101862493B1 (ko) Fgfr4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체
JP2018150358A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物
EP3071205A1 (en) Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
KR20160056896A (ko) Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물
KR20180021702A (ko) TBK/IKKε 억제제 화합물 및 이의 용도
EP4255904A2 (en) Novel par-2 inhibitors
JP7417540B2 (ja) シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体
TW202417458A (zh) 調節her2的化合物及方法
KR20250057699A (ko) 신규한 par-2 억제제
RU2815003C2 (ru) Гетероциклическое соединение
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
US10800754B2 (en) Heterocyclic amide compound
HK40043646B (en) Heterocyclic compound
HK40043646A (en) Heterocyclic compound
CN116802184A (zh) 吡唑并噻唑甲酰胺及其作为pdgfr抑制剂的用途
KR20240016977A (ko) 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물