LV12664B

LV12664B - 4-aizvietotu 2-oksobutēnskābju nātrija sāļu sintēze

Info

Publication number: LV12664B
Application number: LVP-99-142A
Authority: LV
Inventors: Valentīna SLAVINSKA; Dzintra SĪLE; Elmīra KORČAGOVA; Martiņš KATKEVIČS; Guntis ROZENTĀLS; Juris Balodis; Edmunds LUKEVICS
Original assignee: Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts
Priority date: 1999-09-29
Filing date: 1999-09-29
Publication date: 2001-07-20
Also published as: LV12664A

Description

4-Aizvietotu 2-oksobutēnskābju nātrija sāļu sintēze

Izgudrojums attiecās uz 4-aizvietotu 2-oksobutēnskābju nātrija sāļu 5 sintēzi, kondensējot sārmainā vidē attiecīgos aldehīdus ar pirovīnogskābes etilesteri:

RCHO + H₃CCOCOOC₂H₅ - —·· - RCH=CHCOCOONa

4-Aizvietoti 2-oksobutēnskābju sāļi ir starpprodukti bioloģiski aktīvu savienojumu pagatavošanai, piemēram, enalaprila un tā analogu, homoaminoskābju u. c. sintēzē [1, 2],

Pazīstams šo savienojumu sintēzēs paņēmiens ir aldehīdu kondensešana ar pirovīnogskābi bāziskā vidē dzesējot [3] (prototips). Šī metode pielietota 2-okso4-fenilbutēnskābes kālija sāļu u. c. aromātisku savienojumu sintēzei. 2-Okso-4-fenilbutēnskābes kālija sāls sintēzes gadījumā [3] molārā attiecība pirovīnogskābe :

benzaldehīds : kālija hidroksīds =1:1:2. Par kondensēšanas reaģentu izmanto ari kālija metilātu. Kālija sāļu iznākums 50-73%. Šī metode pielietota ari dažu heterociklu α-ketoskābju sāļu ieguvē [4]. 2-Okso-4-(2-tienil)butēnskābes Na sāls iznākums 75% [4]. Par minēto produktu tīrību un 2-okso-4-(2-piridil)butēnskā 25 bes, 2-okso-4-(3-piridil)butēnskābes kā ari 2-okso-4-(4-piridil)butēnskābes sintēzi literatūrā nav datu.

Pirovīnogskābe ir mazstabila uzglabājot. Tā dekarbonilējas un dekarboksilējas kā ari piedalās bimolekulārās kondensēšanas reakcijās [5, 6], Tās attīrīšanā θ destilējot ari novēro minētās reakcijas un ir lieli destilēšanas zudumi.

Izgudrojuma mērķis - produkta iznākuma palielināšana. To sasniedz, kondensējot aldehīdus ar pirovīnogskābes etilēsteri 8-15% NaOH ūdens šķīduma klātbūtnē pie temperatūras 10-25°C, molārās attiecības pirovīnogskābe etilesteris : aldehīds : NaOH = 1 : 1,3+2,4 : 1+2.

Mēs negaidīti esam atraduši, ka aizstājot pirovīnogskābi ar tās etilesteri, 5 2-okso-4-fenilbutēnskābes sintēzes gadījumā iznākumi palielinās līdz 88% (produkta tīrība 96-98,2%). Izmainot reaģentu attiecības un samazinot reakcijas temperatūru samazinās iznākums un produkta tīrība. Pie optimāliem apstākļiem

2-okso-4-(2-furil)butēnskābes iznākums 96,9% (tīrība 99,9%), 2-okso-4-(21 o tienil)butēnskābes Na sāls iznākums 85% (tīrība 94%), 2-okso-4-(3-piridil)butēnskābes Na sāls iznākums 32,8% (tīrība 97%), 2-okso-4-(4-piridil)butēnskābes Na sāls iznākums 37% (tīrība 85%), 2-okso-6-(-2-furil)heksa-3,5-diēnskābes Na sāls iznākums 36,4% (tīrība 93,9%).

ļ 5 Pirovīnogskābes etilesteris ir rūpniecisks produkts, ko iegūst etilacetāta vai diketēna kondensācijā ar etilspirtu [6]. Atšķirībā no pirovīnogskābes tās etilesteris ir stabils uzglabājot, un pirms 4-aizvietotu 2-oksobutēnskābju sāļu sintēzes nav niepieciešama tā papildus tīrīšana.

0 Izmantots pirovīnogskābes etilesteris ar pamatvielas saturu ne mazāku kā

97% (Fluka) 2-, 3- un 4-piridīnaldehīdi, 2-tiofēnaldehīds ar pamatvielas saturu ne mazāku par 97% (Fluka). Benzaldehīdu un furfurolu pirms mēģinājuma pārdestilē vakuumā.

4-Aizvietotas 2-oksobutēnskābes analizē ar šķidruma hromatogrāfiju, pielietojot hromatogrāfu DuPont 850 ar kolonu piepildītu ar sorbentu Zorbax ODS\ kolonas izmērs - 4,6x150 mm. Par eluentu pielieto sistēmu, kas sastāv no 15% izopropanola, 0,2% H₃PO₄ un 84,8% H₂O. Eluenta plūsmas ātrums - 1,8 ml/min. Detektors - UV spektrofotometrs, λ = 230 nm. Aprēķinos izmanto absolūtās kalibrēšanas metodi.

2-Okso-4-(2-furil)butēnskābes tīrību noteica ar augsti efektīvās šķidruma hromatogrāfijas metodi, pielietojot kolonu, kas piepildīta ar sorbentu Separon

SCX (5 mkm); kolonas izmēri 3,3x150 mm. Par kustīgo fāzi izmantots izopropilspirta, fosforskābes un ūdens maisījums (5 : 0,2 : 94,8). Kolonas temperatūra 60°C. Kustīgās fāzes patēriņš 1,0 ml/min. Detektēts pēc UVabsorbcijas pie λ = 254 nm. Tilpuma koeficients 1,0.

2-Okso-4-(3-piridil)butēnskābes tīrību noteica uz kolonas, kas piepildīta ar 5 apgrieztās fāzes sorbentu Silasorb C 18 (5 mkm); kolonas izmēri 4,6x130 mm.

Kustīgā fāze - acetonitrila, trifluoretiķskābes un ūdens maisījums (2 : 0,1 : 97,9). Kustīgās fāzes patēriņš 1,0 ml/min, . Detektēts pēc UV-absorbcijas pie λ = 220 nm. Tilpuma koeficients 1,2.

o 2-Okso-4-(4-piridil)butēnskābes tīrību noteica ar augstas izšķiršanas šķīduma hromatogrāfiju uz apgrieztās fāzes kolonas Dynamax-300A. Eluents 7% acetonitrils trietilamonija fosfāta buferā pH 6,0.

2-Okso-4-(2-tienil)butēnskābes tīrību noteica līdzīgi kā iepriekšēja metodē ar vienīgo atšķirību, ka acetonitrila koncentrācija bija 15%.

Mūsu ieteiktajai metodei ir šādas priekšrocības, salīdzinot ar prototipu:

1. galaprodukta iznākums palielinās par 15-25%;

2. sintēzē izmanto stabilu izejvielu, kurai nav nepieciešama papildus tīrīšana;

3. kālija metilāta kā kondensēšanas aģenta vietā izmanto NaOH ūdens Šķīdumu.

Izgudrojumu ilustrē sekojoši piemēri:

1. Piemērs ²⁵ _

- 2-Okso-4-fenilbutenskabes Na sals sintēzē.

Vārglāzē (250 ml), kas atrodas ledus vannā, ievieto 14,1 g (0,12 i molus) pirovīnogskābes etilestera un 30 g (0,283 molus) benzaldehīda. No pilināmās ₃₀ piltuves 15-20 min laikā, intensīvi maisot, piepilina 60 ml 17,4%-īga NaOH šķīduma. Molārā attiecība pirovīnogskābes etilesteris: benzaldehīds : NaOH = 1 : 2,33 : 1,07. Reakcijas temperatūra 14-20°C. Maisīšanu turpina 40 min. Reakcijas maisījumam pievieno 60 ml etilspirta un tam ļauj stāvēt istabas temperatūrā 12 st. Gaiši dzeltenās nogulsnes nofiltrē. Filtrātu ietvaicē ar rotācijas ietvaicētāju pie ²⁵ 45°C līdz sausam. Abas nogulsnes apvieno un mazgā vispirms ar 100 ml etanola, lai aizvāktu NaOH. Tad ar 3x20 ml etera, lai aizvāktu neizreaģejušo benzaldehīdu. Nogulsnes žāvē gaisā līdz pastāvīgam svaram.

Iegūst 21,7 g produkta (tīrība 98,2%). 2-Okso-4-fenilbutēnskābes Na sāls 5 iznākums 88,5%, rēķinot uz ņemto pirovīnogskābes etilesteri.

Atrasts, %: C 55,47; H 3,32. C₁₀H₇O₃Na.

Izrēķināts,%: C 60,61; H 3,56.

Savienojumam

0

H_a i ^A

C₆H₅C=CCOCOONa

H_b

PMR-^lH spektri iegūti pielietojot firmas Bruker (Vācija) spektrofotometru Bruker

5 WM-360 H₂O šķīdumā pie t = 25°C. Ķīmiskās nobīdes δ (m. d.) izmantojot par iekšējo standartu 3-trimetilsililpropionskābes nātrija sāli: 6,90 (1H, d, H_A, ^J/ =

15,5 Hz); 7,50 (3H, m, C₆H₅); 7,70 (2H, m, C₅H₅); 7,70 (1H, d, H_B).

0 2. Piemērs

2-Qkso-4-f2-furil)butcnskābes Na sāls sintēze.

Kolbā, kas apgādāta ar mehānisko maisītāju, ievieto 17,2 g (0,179 molus) svaigi pārdestilēta furfurola un 20,6 g (0,179 molus) pirovīnogskābes etilestera.

Kolbas saturu atzesē līdz 0°C; reakcijas maisījumam piepilina 29,8 ml 6 M NaOH .šķīduma. Pēc tam reakcijas maisījumam ļauj sasilt līdz istabas temperatūrai un pie šīs temperatūras maisa 2 st. Tad reakcijas maisījumam pieliek 33 ml etanola. Izkritušās dzeltenās nogulsnes nofiltrē, mazgā ar etanolu (3x10 ml) un ēteri (3x10 ml). Nogulsnes žāvē gaisā. Iegūst 32,65 g 2-Okso-4-(2-furil)butēnskābes Na sāls (iznākums 96,9%).

Atrasts, %: C 51,15; H 2,40. C₈H₅O₄Na.

Izrēķināts,%: C 51,08; H 2,68.

3. Piemērs

2-Qkso-4-(2-tienil)butēnskābes Na sāls sintēze.

Vārglāzē ar magnētisko maisītāju, ielej 45 g (0,4 moli) svaigi pārdestilēta tiofenaldehīda un 23,2 g (0,2 moli) pirovīnogskābes etilestera, atzesē šo maisījumu līdz +4°C. Intensīvi maisot, piepilina 95 ml 2,6 M NaOH šķīduma līdz pH = 8-9, reakcijas laikā temperatūra +16°C. Kad NaOH šķīdums pievienots, noņem dzesēšanu un 3,5 st maisa istabas temperatūrā. Izkritušās spilgti dzeltenas nogulsnes nofiltrē, uzlej 100 ml etanola un atstāj pa nakti; pēc tam vēl nogulsnes

C skalo ar etanolu (2x75 ml) un ēteri (2x60 ml). Nogulsnes žāvē gaisā, iegūst 34,7 g vielas, kas satur 94% 2-okso-4-(2-tienil)butēnskābes Na sāls. Iznākums 85%.

PMR spektri (DMSO-d₆, HMDSO), δ (m. d.): 6,98 (1H, d, α-CH, J= 17,0 Hz); 7,17 (1H, dd, 4-H_tiof, /= 6,0 un 5,0 Hz); 7,66 (1H, d, 3-H_ūof, J= 5,0 Hz); 7,77 (1H, d, 5-H^, /= 6,0 Hz); 7,88 (1H, d, β-CH, / = 17,0 Hz); 8,22 (1H, bs,

COOH).

4. Piemērs

2-Okso-4-(3-piridil)butēnskābes Na sāls sintēze.

Kolbā, kas apgādāta ar mehānisko maisītāju, ievieto 4,64g (0,04 molus) pirovīnogskābes etilestera un 8,56 g (0,08 molus) 3-piridīnaldehīda. Molārās attiecības pirovīnogskābes etilesteris : 3-piridīnaldehīds =1:2. Kolbas saturu atzesē līdz 0 - 10°C; reakcijas maisījumam piepilina 16,17 ml 2,6 M NaOH šķīduma. Pēc tam reakcijas maisījumam ļauj sasilt līdz istabas temperatūrai un pie šīs temperatūras maisa 2,5 st. Neizreaģējušo 3-piridīnaldehīdu ekstraģē ar etilacetātu (4x25 ml). Ūdens šķīdumam pievieno 34 ml etanola. Izkrīt dzeltenās nogulsnes, ko nofiltrē un mazgā ar bezūdens etanolu (3x10 ml). Nogulsnes žāvē eksikatorā virs P₂O₅, kristalizē no etanola, iegūst 2,6 g vielas, kas satur 97% vēlamā produkta. Iznākums 32,8%.

Atrasts, %: C 54,09; H 2,91; N 6,98. C₉H₆O₃NNa.

Izrēķināts,%: C 54,28; H 3,04; N 7,03.

2-okso-4-(3-piridil)butēnskābes Na sāls PMR spektri (DMSO-d₆, TMS), δ (m. ₅ d.): 6,93 un 7,49 (2H, dd, CH=CH, /= 16,5 Hz); 7,43 (1H, m, 5-H_pir, /= 7,8 Hz;

J = 4,8 Hz); 8,10 (1H, m, 4-H_pir, J- 7,8 Hz); 8,56 (1H, m, 5-H_pir, /= 4,8 Hz, J=

1,5 Hz); 8,79 (1H, m, 2-H_pir, J< 2,0 Hz).

0 5. Piemērs

2-Okso-4-(4-piridil)butēnskābes Na sāls sintēze.

Vārglāzē, kas apgādāta ar magnētisko maisītāju, ievieto 10,11 g (80,79 mmol) 4-piridīnaldehīda un 4,69 g (40 mmol) pirovīnogskābes etilestera. Šo ¹ = maisījumu dzesē ar ledu un sāli.

Intensīvi maisot, 10 min laikā piepilina 18 ml 3 M NaOH šķīduma. Temperatūra reakcijas laikā 5 - 15°C. Vēl 0,5 st. maisa dzesējot, pēc tam 4 st. istabas temperatūrā.

0 Reakcijas maisījumu ietvaicē. Pārpalikušajām dzeltenajām nogulsnēm uzlej 50 ml etanoia, samaisa, etanola šķīdumu nofiltrē, uz filtra nogulsnes skalo ar etanolu (3 x25 ml). Nogulsnes žāvē gaisā. Iegūst 3,5 g gaiši dzeltenas vielas, kas satur 85% 2-okso-4-(4-piridii)butēnskābes Na sāls. Iznākums 37%. Kristalizē no

- = ūdens.

-r'

PMR spektri (D₂O, DSS), δ (m. d.): 7,06 un 7,60 (2H, dd, CH=CH, /= 16,5 Hz); 7,55 (1H, d, 3-H_pk, J= 1,5 Hz un J = 5,4 Hz); 7,60 (1H, d, 5-H_pir, /= 1,5 Hz un

J = 5,4 Hz); 8,53 (1H, d, 2-H_pir, /= 1,5 Hz un J = 5,4 Hz); 8,55 (1H, d, 6-H_pir, 30 7=l,5Hzun 7=5,4Hz).

Ί

6. Piemērs

2-Okso-6-f2-furinhelcsa-3.5-diēnskāhes Na sāls sintēze.

Vārglāzē ar magnētisko maisītāju, ievieto 5,74 g (47 mmol) furilakroleīna, izšķīdināta 50 ml-os etanola. Pievieno 2,73 g (23 mmol) pirovīnogskābes

0 etilestera. Reakcijas maisījumu atdzesē līdz 10°C. No pilināmās piltuves, intensīvi maisot, piepilina 2,6 M NaOH šķīduma līdz pH 9. Temperatūra reakcijas laikā 16 - 20°C. Pēc 5 min, kad NaOH šķīdums ir piepilināts, izkrīt dzeltenas nogulsnes. Pēc 1 st. maisīšanas nogulsnes nofiltrē. Nogulsnes mazgā ar bezūdens etanolu (3x25 ml) un ēteri (3x30 ml). Žāvē eksikatorā virs P₂O₅. Iegūst 2,44 g vielas, kas satur 93,9% 2-okso-6-(2-furil)heksa-3,5-diēnskābes Na sāls. Iznākums 36,4%.

Atrasts, %: C 53,72; H 3,17. C₁₀H₇O₄Na 1/2 H₂O.

Izrēķināts,%: C 53,82; H 3,16.

PMR spektri (DMSO-d₆, HMDSO), 5 (m. d.): 6,34 (1H, d, ct-CH);

6,58 (1H, dd. 4-H^); 6,68 (1H, d, 3-H^); 6,8 (1H, dd. δ-CH); 6,91 (1H, d. yCH); 7,22 (1H, dd, β-CH); 7,75 (1H, d. 5-H_fur).

Claims

4-Aizvietotu 2-oksobutēnskābju nātrija sāļu ieguve, kondensējot attiecīgos aldehīdus ar pirovīnogskābi bāziskā vidē, atšķīrās ar to, ka nolūkā palielināt galaprodukta iznākumu un tā tīrību kā izejvielu izmanto pirovīnogskābes etilesteri un kondensāciju veic pie temperatūras 0-25°C un reaģentu molārās attiecības pirovīnogskābes etilesteris : aldehīds : NaOH =

1 : 1,3-5-2,4: 1+2.