LU86163A1 - FLAVOLIGNANE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

FLAVOLIGNANE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS Download PDF

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LU86163A1
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Klaus Goerler
Guenter Halbach
Hartwig Soicke
Karlheinz Schmidt
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Description

-1- r i, 5 ·-1- r i, 5

Die Erfindung betrifft neue Fl avo1ignanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.The invention relates to new fl avoignant derivatives, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.

1010th

Die Mariendistel -Silybum marianum (L.) Gaertn.The milk thistle -Silybum marianum (L.) Gaertn.

(Carduus marianus L.) - ist eine seit dem Altertum bekannte Heilpflanze. Von den in den Früchten dieser Pflanze vorkommenden Flavolignanen wurde 15 eine Komponente, Silybin, von R.Münster isoliert, vgl. Dissertation R.Münster, München, 1966.(Carduus marianus L.) - is a medicinal plant known since ancient times. A component, silybin, of the flavolignans found in the fruits of this plant was isolated by R. Munster, cf. Doctoral thesis R.Münster, Munich, 1966.

Die chemische Struktur dieser Verbindung wurde von ? A.Pelter und R.Hansel, vgl. ' Tetrahedron Letters.The chemical structure of this compound was developed by? A.Pelter and R.Hansel, cf. 'Tetrahedron Letters.

London, Band 25, Seiten 2911-2916 (1968), aufgeklärt.London, Volume 25, pages 2911-2916 (1968).

2020th

Es ist bekannt, daß Silybin, früher auch Silymarin I genannt, ein wertvolles Lebertherapeutikum ist, vgl. DE-A5 17 67 666. Ein technisches Verfahren zur Herstellung von Silybin (Silymarin I) ist 25 z.B.. in der DE-AS 19 23 082 beschrieben.It is known that silybin, formerly also called silymarin I, is a valuable liver therapeutic, cf. DE-A5 17 67 666. A technical process for the production of silybin (silymarin I) 25 is described, for example, in DE-AS 19 23 082.

Bereits 1974 hatten H.Wagner, P.Diesel und M.Seitz, Arzneimittelforschung,· Band 24 (4) , Seiten 466-471 , in bezug auf Silybin zwei Stellungsisomere vermutet, 30 näml ich ’ Silybin und Isosilybin. Diese Vermutung wurde von A.Arnone, L.Merlini und A.Zanarotti, Journal Chemical Society Chem.comm., 1979, Band 16, Seiten 696/97, präzisiert und experimentell bestätigt.As early as 1974, H. Wagner, P. Diesel and M. Seitz, Arzneimittelforschung, · Volume 24 (4), pages 466-471, had suspected two positional isomers of silybin, 30 namely I ’silybin and isosilybin. This assumption was clarified and experimentally confirmed by A. Arnone, L. Merlini and A. Zanarotti, Journal Chemical Society Chem.comm., 1979, volume 16, pages 696/97.

| Demnach besteht das bekannte Silÿbin aus zwei 33 verschiedenen Verbindungen, nämlich den Verbindungen der nachstehenden Strukturforme ln A und B: .L ' ä < * f f -2-| Accordingly, the known silÿbin consists of two 33 different compounds, namely the compounds of the following structural forms ln A and B: .L 'ä <* f f -2-

CHjOHCHjOH

OE O - (A) Silibinin * ho^. jyi l j^v<'-''''^<rv'-cH2 ohOE O - (A) silibinin * ho ^. jyi l j ^ v <'-' '' '^ <rv'-cH2 oh

OH OOH O

(B) Isosilybin(B) isosilybin

AuS diesen Strukturformeln ist ersichtlich, daß es sich bei diesen Verbindungen um Stellungsisomere handelt. Die Verbindung der Formel (A) hat neuerdings die INN-Bezeichnung Silibinin. Diese Bezeichnung wird von jetzt ab in der vorliegenden Anmeldung für die Verbindung der Formel (A) verwendet.From these structural formulas it can be seen that these compounds are positional isomers. The compound of formula (A) has recently been given the INN name silibinin. This term is used from now on in the present application for the compound of formula (A).

Der therapeutischen Verwendung von Silybin bereitete die Tatsache Schwierigkeit, daß Silybin in Wasser praktisch nicht löslich ist, so daß silybinhal ti.ge Injektionslösungen oder Präparate, bei denen eine gewisse Wasserlöslichkeit erforderlich ist, nicht herstellbar waren. Die DE-PS 19 63 318 / n . i -3- beschreibt zwar Silybinderivate, die eine gewisse Wasserlöslichkeit besitzen, es handelt sich dabei jedoch um ein sehr komplexes Gemisch von Halbestern der Bernsteinsäure. Dieses Gemisch ist deswegen so komplex, weil im Silybin fünf veresterbare Hydroxylgruppen vorliegen, das Silybin außerdem die beiden oben bezeichneten Stellungsisomeren enthält und die zur Veresterung verwendete Bernsteinsäure eine Dicarbonsäure ist, die sowohl Mono- als auch Diester bilden kann. Für pharmazeutische Zwecke ist ein Produkt, das aus einer nicht überschaubaren Zahl verschiedenster, ungeklärter Verbindungen besteht, nicht brauchbar.The therapeutic use of silybin was difficult due to the fact that silybin is practically insoluble in water, so that silybinhal injection solutions or preparations in which a certain water solubility is required could not be prepared. DE-PS 19 63 318 / n. Although i -3- describes silybine derivatives which have a certain water solubility, it is a very complex mixture of half-esters of succinic acid. This mixture is so complex because there are five esterifiable hydroxyl groups in the silybin, the silybin also contains the two positional isomers described above and the succinic acid used for the esterification is a dicarboxylic acid which can form both mono- and diesters. A product consisting of an unmanageable number of different, unexplained compounds cannot be used for pharmaceutical purposes.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, für pharmazeutische Zwecke geeignete wasserlösliche Silibininderivate bereitzustellen, die als chemische Individuen genau charakterisiert sind.The object of the invention is therefore to provide water-soluble silibinine derivatives which are suitable for pharmaceutical purposes and which are precisely characterized as chemical individuals.

Es wurde nun gefunden, daß Silibininderivate bestimmter Alkan- und Alkylendicarbonsäuren diese Anforderungen erfüllen.It has now been found that silibinine derivatives of certain alkane and alkylene dicarboxylic acids meet these requirements.

Gegenstand der Erfindung sind daher Silibininderivate der allgemeinen Formel IThe invention therefore relates to silibinine derivatives of the general formula I.

-4- "f ; (Alk.) -COOM, - DE 0 CD-(Alk2VCOOM2 » worin η * a jeveils unabhängig voneinander für 0 oder 1 ' stehen,-4- "f; (Alk.) -COOM, - DE 0 CD- (Alk2VCOOM2» where η * a each independently represent 0 or 1 ',

Alk^ und Alk^ jeweils unabhängig voneinander einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatoaen oder einen Alkenylenrest ait 2-4 Kohlenstoffatoaen ^ bedeuten und · * | - und K2 jeveils unabhängig voneinander ein Wasser-stoffatoa oder ein Alkaliaeta11atoa bedeuten.Alk ^ and Alk ^ each independently represent an alkylene radical with 1-4 carbon atoms or an alkenylene radical with 2-4 carbon atoms and · * | - and K2 each independently mean a hydrogen atom or an alkali atom 11a.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, bei denen n und m jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, Alk1 und Alk2 jeweils einen Alkylenrest mit 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und und M2 jewei1s unabhängig voneinander ein Alkalimetallatom bedeuten. Vorzugsweise haben n und m» Alk1 und Alsowie und jeweils gleiche Bedeutungen.Preferred compounds of the formula (I) are compounds in which n and m each independently represent 0 or 1, Alk1 and Alk2 each represent an alkylene radical with 2 carbon atoms and and M2 each independently represent an alkali metal atom. Preferably n and m »Alk1 and Alsowie and each have the same meaning.

Besonders bevorzugt ist Silibinin-C-21, 3-dihydrogen-succinat, Dinatriumsalz.Silibinin-C-21, 3-dihydrogen succinate, disodium salt is particularly preferred.

t .t.

r -5- ; Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die nicht an einen Benzolkern gebundenen OH-Gruppen des Silibinins teilweise oder vollständig verestert, beispielsweise durch Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure. Vorzugsweise sind die beiden nicht aromatisch gebundenen OH-Gruppen des Silibinins durch eine der genannten Carbonsäuren einfach verestert.r -5-; In the compounds according to the invention, the OH groups of silibinin which are not bonded to a benzene nucleus are partially or completely esterified, for example by oxalic acid, malonic acid, succinic acid, adipic acid, maleic acid or fumaric acid. The two non-aromatically bound OH groups of the silibinin are preferably simply esterified by one of the carboxylic acids mentioned.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der beanspruchten Silibininderivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 Gewichtsteil Silibinin der'Formel (A):The process according to the invention for the preparation of the claimed silibinine derivatives is characterized in that about 1 part by weight of silibinin of the formula (A):

J| ^OH Nsy*/Ss>fcOBJ | ^ OH Nsy * / Ss> fcOB

OH 0 (A) Silibinin in· 1 bis 2 Gewichtsteilen Pyridin löst und mit 1 bis 3 Gewichtsteilen eines Dicarbonsäureanhydrids der Formel 0 -C - Alk - C = 0 \ / 0 i worin "Alk“ für einender oben definierten Al und Al kg -OH 0 (A) silibinin dissolves in 1 to 2 parts by weight of pyridine and with 1 to 3 parts by weight of a dicarboxylic acid anhydride of the formula 0 -C - Alk - C = 0 \ / 0 i in which "Alk" for one of the Al and Al kg defined above -

Reste steht, unter Rühren umsetzt, j dann Äthanol zusetzt, bis sich eine homogene Mischung / gebildet hat, :> -6- • . r T anschließend unter intensivem Rühren langsam mit Wasser versetzt, wobei vorhandene Ester der aromatisch gebundenen OH-Gruppen hydrolisiert werden, sobald diese Hydrolyse vollständig ist, mit Äthyl acetat verdünnt, mit äthylacetatgesättigtem saurem Wasser wäscht, die Äthylacetatphase einengt, in Äthanol aufnimmt und mit einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung in das Salz des freien, nicht veresterten Carbonsäurerestes überführt.Residues are standing, reacted with stirring, j then add ethanol until a homogeneous mixture / has formed:> -6- •. r T then slowly mixed with water with vigorous stirring, existing esters of the aromatically bound OH groups being hydrolyzed as soon as this hydrolysis is complete, diluted with ethyl acetate, washed with ethyl acetate-saturated acidic water, the ethyl acetate phase concentrated, taken up in ethanol and with a alcoholic alkali hydroxide solution in the salt of the free, non-esterified carboxylic acid residue.

... Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit dem Di-carbonsäureanhydrid bei 40 bis 50° C.... The reaction with the dicarboxylic anhydride is preferably carried out at 40 to 50 ° C.

Vorteilhaft wird der pH des äthylacetatgesättigten sauren Waschwassers bei etwa 1,5 bis 2,4 gehalten.The pH of the ethyl acetate-saturated acid wash water is advantageously kept at about 1.5 to 2.4.

ΛΛ

Diese .Verbindungen, insbesondere die Verbindung Si 1 ibinin-C-2 * ,3-dihydrogensuccinat, Dinatriumsalz. zeigen überraschenderweise eine ausgeprägte pharmakologische Wirkung bei der Behandlung von Verbrennungsschäden. Außerdem behalten sie trotz der beschriebenen Derivatisierung die volle pharmakologische Wirksamkeit des bekannten Silybins als Lebertherapeutikum bei. Sie sund besonders geeignet zur Behandlung von Leberzirrhose und toxisch-metabolischen Leberschäden.These .Compounds, in particular the compound Si 1 ibinin-C-2 *, 3-dihydrogen succinate, disodium salt. surprisingly show a pronounced pharmacological effect in the treatment of burns. In addition, despite the derivatization described, they retain the full pharmacological activity of the known silybin as a liver therapeutic agent. They are particularly suitable for the treatment of cirrhosis and toxic-metabolic liver damage.

überraschenderweise erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als außerordentlich wirksam bei der Behandlung von Pilzvergiftungen, insbesondere der sehr gefährlichen Vergiftung durch Knollenblätterpilze (Amanita phal1oides). Auch Vergiftungen durch halogenisierte organische Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen, Chloroform etc.Surprisingly, the compounds according to the invention also proved to be extremely effective in the treatment of fungal intoxications, in particular the very dangerous poisoning by tuberous agarics (Amanita phal1oides). Also poisoning from halogenated organic solvents such as carbon tetrachloride, trichlorethylene, chloroform etc.

? können damit Überraschend gut behandelt werden. Bei / * - 7 - ; (jer vorbeugenden Anwendung verhindern die erfin- dungsgemäßen Verbindungen die oben geschilderten 1 Schädigungen.? can be treated surprisingly well. At / * - 7 -; (In preventive use, the compounds according to the invention prevent the damage described above.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, çtie diese Verbindungen enthalten. Sie werden meist systemisch angewandt, z.B. in Form von Pillen, Kapseln, Lösungen, in üblichen Trägern und gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen. Die Tagesdosis für einen erwachsenen Menschen beträgt etwa 50 - 500 mg je nach Zustand des Patienten und der Schwere der Krankheitssymptôme.The invention therefore also relates to medicaments which contain these compounds. They are mostly used systemically, e.g. in the form of pills, capsules, solutions, in customary carriers and optionally together with customary auxiliaries. The daily dose for an adult is about 50-500 mg depending on the patient's condition and the severity of the symptoms.

Versuche mit Si 1 ibinin-C-2 1 ,3-dihydrogensuccinat-}Experiments with Si 1 ibinin-C-2 1, 3-dihydrogen succinate-}

Dinatriumsalz (Sili-suc-na).Disodium salt (Sili-suc-na).

Die bei Verbrennungen auftretenden Symptome werden insbesondere ** durch eine Intoxikation durch Produkte der thermischen Gewebs- nekrose hervorgerufen. Der Nachweis, daß autointoxikative Prozesse nach schweren Hautverbrennungen dafür verantwortlich sind, ist in vielfältiger Weise geführt worden. Besonders •überzeugend sind Kreuztransplantationen verbrannter und unverbrennt er Haut auf gesunde bzv. verbrannte Empfanger-ciere, wobei sieb zeigt, daß die unverbrannten Empfänger verbrannter Haut zugrunde gehen, wahrend verbrannte Empfänger gesunder Baut keine schädigenden Wirkungen erkennen lassen, siehe K.H. Schmidt et al. NeuereThe symptoms of burns are particularly ** caused by intoxication by thermal tissue necrosis products. Evidence that auto-toxic processes after severe skin burns are responsible for this has been provided in a variety of ways. Particularly convincing are cross transplants of burned and unburned skin on healthy or burned recipient ciere, whereby sieve shows that the unburned recipient of burned skin perishes, whereas burned recipient healthy building shows no harmful effects, see K.H. Schmidt et al. Newer

Aspekte zur Autointoxikation nach schweren Verbrennungen; • /Aspects of auto-intoxication after severe burns; • /

Die Verbrennungskrankheit (F.V. Ahnefeld et al., eds-L), Springer, Berlin 1982, Seiten 45-52.Burning disease (F.V. Ahnefeld et al., Eds-L), Springer, Berlin 1982, pages 45-52.

Bei Kautverbrennungen kommt es zur Freisetzung oder Keu-entstehung einer Vielzahl chemischer Verbindungen. Trotz deren Vielzahl gelang es, die Struktur einiger dieser J Verbindungen aufzuklaren.Chew burns release or form a large number of chemical compounds. Despite their large number, the structure of some of these J compounds has been elucidated.

/ Λ—-/ Λ—-

-V-V

- 8 - i w v. «. Es konnte unter anderem gezeigt werden, daß die bei Eaut- verbrennungen entstehenden Verbindungen Ähnlichkeit mit solchen Verbindungen besitzen, die bei der Lipidperoxida- -tion entstehen. Es bestehen auch Analogien hinsichtlich der toxischen Wirkungen dieser Substanzen. Besonders eindrucksvoll ist- die Entstehung toxisch wirkender gesättigter und ungesättigter Aldehyde verschiedener Ketten-lSnge als Eolge der Lipidperoxidation (Benedetti et al., Identification of 4-hydroxynonenal as a cytotoxic product originating from the peroxidation of liver microsomal lipids, Biochim.Biophys.Acta 620, 281-296, Ί980) und der * thermischen Gevebeschädigung (K.H. Schaidt et al.,- 8 - i w v. «. It could be shown, inter alia, that the compounds which are formed in Eaut burns are similar to those which are formed in the lipid peroxide ion. There are also analogies regarding the toxic effects of these substances. Particularly impressive is the formation of toxic, saturated and unsaturated aldehydes of different chain lengths as a result of lipid peroxidation (Benedetti et al., Identification of 4-hydroxynonenal as a cytotoxic product originating from the peroxidation of liver microsomal lipids, Biochim.Biophys.Acta 620 , 281-296, Ί980) and * thermal damage (KH Schaidt et al.,

Studies on the structure and biological effects of pyrotoxins purified from burned skin, World J. Surg. 3, .. 361-365, 1979). Es wird daher angenommen, daß-. Verbren- > » }* nungen zu einer oxidativen Schädigung von Zellstrukturen • führen.'Studies on the structure and biological effects of pyrotoxins purified from burned skin, World J. Surg. 3, 361-365, 1979). It is therefore believed that. Burns lead to oxidative damage to cell structures.

Es wurden daher autooxidative Veränderungen an Membranlipiden als Folge einer Autointoxikation nach .schweren Verbrennungen untersucht. Es wurden insbesondere Veränderungen in der FettsSurezusammensetzung der Membranl'ipide untersucht. Ferner wurde getestet, inwieweit die erfin-- dungsge’mSßen Silibininderivate die Veränderungen in der Fettsäurezusammensetzung der Membranlipide beeinflussen.Therefore, autooxidative changes in membrane lipids as a result of auto-intoxication after severe burns were investigated. In particular, changes in the fatty acid composition of the membrane lipids were examined. It was also tested to what extent the silibinin derivatives according to the invention influence the changes in the fatty acid composition of the membrane lipids.

Veränderungen in der Fettssurezusammensetzung von Herobranlipiden nach schweren Verbrennungen Männliche Vistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 360 g wurden in Dreiergruppen bei freien Zugang zu Wasser und Trockennahrung gehalten. Bis zum Versuchsbeginn betrug die Raumtemperatur 22*C, nach Versuchsbe-· ’ ginn wurden die Tiere bei 30*C gehalten.Changes in the fatty acid composition of herobran lipids after severe burns Male Vistar rats with an average weight of 360 g were kept in groups of three with free access to water and dry food. Up to the start of the experiment, the room temperature was 22 * C, after the start of the experiment the animals were kept at 30 * C.

/ i - 9 - / ψ */ i - 9 - / ψ *

Die Hautverbrennungen vurden mit. einem KupferStempel " 2 - von 20 cm Fläche bei konstantem Druck uno einer Temperatur von 25D*C gesetzt. Um eine thermische Schädigung tieferliegender Orga'ne auszuschließen, wurde die Haut ' über einen luftgekühlten Hohlspatel gezogen. Hit diesem Tiermodell können sehr exakte Verbrennungstraumen gesetzt werden, die konstante Überlebensraten liefern.The skin burns with. a copper stamp "2 - of 20 cm area at constant pressure and a temperature of 25D * C. To exclude thermal damage to deep-lying organs, the skin was' pulled over an air-cooled hollow spatula. Hit this animal model very precise burn dreams can be set that provide constant survival rates.

Vor Versuchsbeginn erhielten die Tiere eine Karkose mit 50 mg/kg .//embutal. Hach der Verbrennung vurden zur Schockprophylaxe 20 ml Kinger-Lactat Lösung i.p. injiziert.*Before the start of the experiment, the animals were carcassed at 50 mg / kg .//embutal. After the burn, 20 ml Kinger lactate solution i.p. injected. *

Es Wurden 5 Versuchsgruppen gebildet: a) Normal gruppe : völlig unversehrte Tiere b) Kontrollgruppe I: Nur Silibinin-Behandlung über 6 Tage mit 75,5 mg Sili-suc-na.5 test groups were formed: a) normal group: completely intact animals b) control group I: only silibinin treatment for 6 days with 75.5 mg of Sili-suc-na.

c) Kontrollgruppe II: Scheinoperierte Tiere d) Gruppe mit verbrannten Tieren: 25 X, 250°C, 20 sec, 0*5 at e) Testgruppe: Tiere, denen 75,5 mg Sili-suc-na i.p.c) control group II: sham operated animals d) group with burned animals: 25 X, 250 ° C, 20 sec, 0 * 5 at e) test group: animals containing 75.5 mg Sili-suc-na i.p.

über 6 Tage, beginnend einen Tag vor der Verbrennung, verabreicht wurdeover 6 days, starting one day before the burn

Zur Isolierung der Mikrosomen-wurden die Tiere nach Ende des Versuchszeitraums in Narkose entblutet. Anschließend wurde die Leber entnommen,‘gewogen und sofort in eiskaltes Isolierungsmedium überführt (0,25 m Saccharose, 1 mM EDTA 10 mMol Tris · HCl, pH 7,2). Die Leber wurde zerschnitten und im Medium homogenisiert. Durch Differentialzentrifugation wurde die Kikrosomenfraktion pelet-tiert. Die Mikrosomen wurden resuspendiert und erneut zentrifugiert. Anschließend wurde eine Suspension her-gestellt, bei der 1 ml Suspension 1 g Lebergewebe entsprach.To isolate the microsomes, the animals were bled under anesthesia after the end of the test period. The liver was then removed, weighed and immediately transferred to ice-cold isolation medium (0.25 m sucrose, 1 mM EDTA, 10 mM Tris · HCl, pH 7.2). The liver was cut up and homogenized in the medium. The microsome fraction was peleted by differential centrifugation. The microsomes were resuspended and centrifuged again. A suspension was then produced in which 1 ml of suspension corresponded to 1 g of liver tissue.

Die Lipide vurden nach der Methode von J. Folch (A simple /i method for the isolation and purification of total lipiös "> iThe lipids were obtained according to the method of J. Folch (A simple / i method for the isolation and purification of totally lipiös "> i

/ i / i ! I/ i / i! I.

PP

f* - 10 - from animal tissues, J.biol.Chem. 226, 497-508 (1957)), Modifikation von Bligh und Dyer (A rapid method of total ~V lipid extraction and purification, Can. J. Biochem. Phy- siol. 37, 911-917 (1959)).bestimmt.f * - 10 - from animal tissues, J.biol.Chem. 226, 497-508 (1957)), modification by Bligh and Dyer (A rapid method of total ~ V lipid extraction and purification, Can. J. Biochem. Physiol. 37, 911-917 (1959)).

Die extrahierten Mikrosomenlipide wurden mit Natrvnlauge verseift. Die freien Fettsäuren vurden durch Zugabe von BF^-Methanol verestert. Nach Abdampfen des Methanols und ' Entfernen hydrophiler Nebenprodukte vurden die Fettsaure- ester quantitativ bestimmt.The extracted microsome lipids were saponified with sodium hydroxide solution. The free fatty acids were esterified by adding BF ^ methanol. After evaporating off the methanol and removing hydrophilic by-products, the fatty acid esters were determined quantitatively.

Bei den unverbrannten Tiergruppen konnte keine nennenswerte Veränderung der Fettsauremuster festgestellt werden. Die Karkose und der geringfügige operative Eingriff führen. -somit nicht zu einer Veränderung der mikrosomalen Lipide. Aus diesem Grunde vurden für die weiteren Vergleiche ,·*χ die Normalgruppe und die Kontrollgruppe zu einer Kontroll- y gruppe zusaamengefaßt.No noteworthy change in the fatty acid pattern was found in the unburned animal groups. The carcass and minor surgical intervention lead. -not to change the microsomal lipids. For this reason, for further comparisons, * * und the normal group and the control group were combined to form a control group.

Ein. Vergleich der* unverbrannten und der verbrannten Tiere hinsichtlich ihres mikrosomalen Fettsauremusters zeigte gravierende Verschiebungen- von ungesättigten zu gesättigten Fettsäuren.A. Comparison of the * unburned and the burned animals with regard to their microsomal fatty acid pattern showed serious shifts - from unsaturated to saturated fatty acids.

Figur 1 zeigt die FettsSureverteilung·in den mikroso-- malen Leberlipiden und die durch thermische Bautschadigüng verursachten Veränderungen.Figure 1 shows the fatty acid distribution in the microsomal liver lipids and the changes caused by thermal structural damage.

Der Anteil an Palmitinsäure (C16) steigt nach Verbrennung von 25,1 auf 34,4 2 der Gesamt-fettsauren. Bei der Stearinsäure (C1B) liegt der Anteil bei den verbrannten Tieren mit 46,3 2 um 13,2 2 über dem mit den Kontroll-tieren erhaltenen Vert. Bei der OlsSure CC18:1) ist ein leichter, nicht signifikanter Abfall nachweisbar. Der Anteil der Linolsäure (C1B:2) - ging nach Verbrennung auf ca. 1/3 des Ausgangs- vertes zurück. Bei der Arachidonsäure (C20:4) 7 schlieBlich f_nden sich nach Verbrennung nur ; noch'31 2 des Ausgangsgehalts.The proportion of palmitic acid (C16) increases after combustion from 25.1 to 34.4 2 of the total fatty acids. In the case of stearic acid (C1B), the proportion in the burned animals at 46.3 2 is 13.2 2 above the vert. Obtained with the control animals. With the OlsSure CC18: 1) a slight, insignificant drop is detectable. The proportion of linoleic acid (C1B: 2) - decreased to approx. 1/3 of the initial verte after combustion. Arachidonic acid (C20: 4) 7 is only found after combustion; '31 2 of the starting salary.

- 11 - »- 11 - »

Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Einfluß von Sili-suc-na auf die Fettsäureanteile der verbrannten und unverbrannten Tiere.Table 1 below shows the influence of Sili-suc-na on the fatty acid content of the burned and unburned animals.

T a b e 1 1 e 1 »T a b e 1 1 e 1 »

Fettsauremuster der mikrosomalen Lipide der Rattenleber nach Sili-suc-na-Therapie bei verbrannten und unverbrannten Tieren Π6 ' C1B C1B:1 C18:2 C2o:4 •UNVERBRANKT 25.B % 37.2 » 8.9 i 5.6 %' 16.2 % (Kontro11 gruppe I) 6.2 -12.3 Î1,1 ±3.3 ±4.5 VERBRANNT 25.4 % 37.5 5 7.8 Î 11.4 S 18.0 l '6.0 ± B.6 -1 .d ±5.3' ±5.1Fatty acid pattern of microsomal lipids in rat liver after sili-suc-na therapy in burned and unburned animals Π6 'C1B C1B: 1 C18: 2 C2o: 4 • UNVERBURNED 25.B% 37.2 »8.9 i 5.6%' 16.2% (Kontro11 group I ) 6.2 -12.3 Î1.1 ± 3.3 ± 4.5 BURNED 25.4% 37.5 5 7.8 Î 11.4 S 18.0 l '6.0 ± B.6 -1 .d ± 5.3' ± 5.1

Es zeigt sich, daß die erf indungsgemSße..Behandlung mit eine® Silibininderivat bei den unverbrannten Kontroll-tieren keine wesentlichen Veränderungen im Vergleich zu den unbehandelten· Tieren verursacht. .Fei den verbrannten Tieren .führt die Therapie zu einer völligen Aufhebung des -Verlustes an ungesättigten Fettsäuren.It turns out that the treatment according to the invention with a ® silibinine derivative does not cause any significant changes in the unburned control animals compared to the untreated animals. In the case of burned animals, the therapy leads to a complete abolition of the loss of unsaturated fatty acids.

Zusammenfassend kann folgendes festgestellt werden: Verbrennungen führen zu Veränderungen im Fettsauremuster mikrosomaler Lipide. Es wird angenommen, daß dies auf eine oxidative Schädigung der Membranen zurockzufehren ist. Lies zeigt sich insbesondere in der starken-Abnahme der mehrfach ungesättigten Fettsäuren.In summary, the following can be stated: Burns lead to changes in the fatty acid pattern of microsomal lipids. This is believed to be due to oxidative damage to the membranes. Lies is particularly evident in the sharp decrease in polyunsaturated fatty acids.

/ fi Ï \__ / ' i 12 “ Die erfindungsgem2ß verwendeten Silibininderivate sind nun in der Lage, oxidative ZellschSdigungen zu inhibie-; ren. Sie sind daher besonders geeignet, oxidative Schädi gungsmechanismen nach schweren Verbrennungen zu durchbrechen ./ fi Ï \ __ / 'i 12 “The silibinin derivatives used according to the invention are now able to inhibit oxidative cell damage; ren. They are therefore particularly suitable for breaking oxidative damage mechanisms after severe burns.

Vie bereits geschildert, nimmt man an, daß autotoxische Reaktionen nach schweren Verbrennungen insbesondere zu oxidativen ZellschSdigungen führen. Es wurde daher untersucht, welche Auswirkung ein standardisiertes thermisches Trauma auf die PHA-induzierte Blastogenese von T-Lympho-cyten aus der'Milz und dem peripheren Blut von Retten besitzt. Es wurde ferner untersucht, wie die erfindungs-- gem£j3 einsetzbaren Silibininderivate derartige lymphocyta- ren Funktionsstörungen nach schweren Verbrennungen beein- y - flussen.As already described, it is believed that autotoxic reactions after severe burns lead in particular to oxidative cell damage. It was therefore investigated what effect a standardized thermal trauma has on the PHA-induced blastogenesis of T-lymphocytes from the spleen and the peripheral blood of rescuers. It was also investigated how the silibinine derivatives which can be used according to the invention influence such lymphocyte functional disorders after severe burns.

Wirkung eines standardisierten thermischen Traumas auf die PHA-induzierte Blastogenese von T-Lymphocyten aus der Milz und dem peripheren Blut von RattenEffect of standardized thermal trauma on PHA-induced blastogenesis of T lymphocytes from the spleen and peripheral blood of rats

Wie zuyor beschrieben, wurde die Rflckenhaut von Vistar-• Ratten mit einem Kupferstempel verbrannt. Als Kontroll-gruppe dienten scheinverbrannte Tier, denen alle operativen Manipulationen ohne Verbrennungen durchgeführt wurden. Nach 2, 4, 7 und 9 Tagen wurde den verbrannten bzw. den Kontrolltieren in Ethernarkose Blut und Milï entnommen.As described by zuyor, the back skin of Vistar • rats was burned with a copper stamp. Sham-burned animals served as the control group, and all surgical manipulations were carried out without burns. After 2, 4, 7 and 9 days, blood and milk were taken from the burned or control animals under ether anesthesia.

Beparinisiertes Blut, wurde zur Isolierung der Lymphocyten auf Ficoll-Hypaque-Lösung (Lichte 1,077). geschichtet.Parinated blood was used to isolate the lymphocytes on Ficoll-Hypaque solution (light 1.077). layered.

Anschließend wurde zentrifugiert und die erhaltenenIt was then centrifuged and the resulting

Lymphocyten mit Trypan-Blau auf ihre VitalitSt getestet, zur Isolierung der Milzlympbocyten wurde das Organ zer- fl · # . * Ί kleinert, durch ein Sieb passiert und durch Lyse-Lösung • j «· - 13 - nach Gay von den begleitenden Erydtocyten befreit.Lymphocytes tested for their vitality with Trypan blue, the organ was torn to isolate the splenic lymphocytes. * Ί shredded, passed through a sieve and freed from the accompanying erythrocytes by Gay's lysis solution • j «· - 13 -.

; Anschließend vurde die Zellmischung in einem GefSß in * Gegenwart von 5 Ï hitzeinaktiviertem fötalem KSlber- serum 30 Minuten inkubiert, um den Anteil mononukle2rer Zellen in der Suspension durch Adhäsion an die Gefäßwand zu verringern (5 *). Zur Kultivierung wurden die Zellen in "flat-bottom" Mikrotiterplatten eingebracht. Dann . wurde 20 % fötales Kslberserun hinzugeftigt. Auf diese "Weise wurde die spontane Blastogenese durch Messung des 3; The cell mixture was then incubated in a vessel in the presence of 5 Ï heat-inactivated fetal KS serum for 30 minutes in order to reduce the proportion of mononuclear cells in the suspension by adhesion to the vessel wall (5 *). For cultivation, the cells were placed in "flat-bottom" microtiter plates. Then. 20% fetal kslberserun was added. In this way the spontaneous blastogenesis was measured by measuring the 3rd

Einbaus von B-Thymidin-(2Ci/mM) in die DNA der Zellen bestimmt.Incorporation of B-thymidine (2Ci / mM) into the DNA of the cells was determined.

'•In Vorversuchen war geklsrt worden, daß eine· optimale'• In preliminary experiments it was clarified that an · optimal

Mit ogenstimulation*bei einer PHA-Konzentration (Mitogen-Phythaemagglutinin) von 5ug/ml stattfindet. Bei diesen Experimenten zur Optimierung des zellularen Testsystems wurde ferner festgestellt, daß die maximale Stimulation dur Neusynthese von DNA nach 72 Stunden erfolgt. Ferner wurde festgestellt, daß die optimale Konzentration an fötalem Kclberserum bei -20 51 liegt, um die höchste Stimulation zu erzielen.With ogenstimulation * at a PHA concentration (Mitogen-Phythaemagglutinin) of 5ug / ml. In these experiments to optimize the cellular test system it was also found that the maximum stimulation by resynthesis of DNA takes place after 72 hours. It was also found that the optimal concentration of fetal calf serum was -20 51 to achieve the highest stimulation.

Vie oben beschrieben, wurde die spontane Blastogenese durch Messung des Einbaus von ^B-Thymidin in die DNA der Zellen bestimmt. Die Zellen wurden 18 Stunden nach der Zugabe von H-Thymidin geerntet, wobei der Null-Punkt für die 18 Stunden mit dem Zeitpunkt der maximalen Stimulation Zusammenfall t.As described above, spontaneous blastogenesis was determined by measuring the incorporation of ^ B-thymidine into the DNA of the cells. The cells were harvested 18 hours after the addition of H-thymidine, with the zero point coinciding for the 18 hours with the time of maximum stimulation.

Zur Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäE verwendbaren Silibininderivate wurde eine Gruppe von Ratten mit einem Silibininderivat behandelt. Dazu wurden 75,5 mg Sili-suc-na einmal pro Tag intraperitoneal injiziert. Diese Therapie wurde vom Verbrennungstag bis zum Tag der Organentnahme / · (maximal bis zum 9. Tag) durchgeführt.To investigate the effect of the silibinine derivatives which can be used according to the invention, a group of rats was treated with a silibinine derivative. For this purpose, 75.5 mg of Sili-suc-na were injected intraperitoneally once a day. This therapy was carried out from the day of the burn to the day of organ removal / · (up to the 9th day).

/1 '[ « - 14 - Λ ύ : Zur Auswertung der bpi den Kontrolltieren und den unver brannten Tieren und den mit Sili-suc-ria behandelten Tieren erhaltenen Ergebnisse wurde der S'timulationsindex berech-· net. Dieser Zahlenwert stellt den Quotienten aus dem Mittelwert der stimulierten Probe und dem Mittelwert der Kontrollprobe dar. Aus dem so erhaltenen Stimulationsindex bei jedem Versuchstier wurde ein mittlerer Stimulationsindex pro Tiergruppe berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind durch diesen Index Sl ausgedrückt./ 1 '[«- 14 - Λ ύ: To evaluate the bpi of the control animals and the unburned animals and the results obtained with animals treated with Sili-sucia, the simulation index was calculated. This numerical value represents the quotient of the mean value of the stimulated sample and the mean value of the control sample. An average stimulation index per group of animals was calculated from the stimulation index thus obtained for each test animal. The results obtained are expressed by this index S1.

Figur-2 zeigt den Einfluß des verwendeten Sili-suc-na auf die Blastogenese von Lymphocyten. Bei den ' verbrannten Tieren wurde die reduzierte Stimulierbarkeit der Zellen -durch Silibinin deutlich erhöht.Figure-2 shows the influence of the Sili-suc-na used on the blastogenesis of lymphocytes. In the burned animals, the reduced stimulability of the cells was significantly increased by silibinin.

Bereits am 2.· Tag zeigte sich bei den mit Sili-su'c-na behandelten Tieren eine etwa 10 mal höhere Responsivritat der Blutlymphocyten gegen PBA.Already on the 2nd day the animals treated with Sili-su'c-na showed an approximately 10 times higher responsiveness of the blood lymphocytes to PBA.

Am 4. posttraumatischen Tag betrug der.Wert für-den Stimulationsindex bei Blutlymphocyten für behandelte Tiere 8, während der entsprechende Wert bei den unbehandelten Tieren bei 1,5 liegt.On the 4th post-traumatic day, the value for the stimulation index in blood lymphocytes for treated animals was 8, while the corresponding value for untreated animals was 1.5.

Bei den Milzzellen liegen die Stimulationsindizes der verbrannten, unbehandelten Tiere alle deutlich unter 1. Die Verabreichung von Silibinin führt zu einer signifikanten Besserung an allen untersuchten Tagen, wobei sich am /· 7. posttraumatischen Tag ein Maximum einstellt.In the spleen cells, the stimulation indices of the burned, untreated animals are all significantly below 1. The administration of silibinin leads to a significant improvement on all days examined, with a maximum occurring on the 7th post-traumatic day.

h r - 15 -h r - 15 -

Es wurden auch noch Vergleichsversuche durchgeführt, die zeigten, daß Sili-suc-na alleine bei gesunden * Tieren zu keinen signifikanten Veränderungen in der Stimulierbarkeit bei der PHA-induzierten Blasto-genese von T-Lymphocyten aus der Milz und aus dem periphären Blut führt.Comparative experiments were also carried out, which showed that sili-suc-na alone in healthy * animals did not lead to any significant changes in the stimulability in the PHA-induced blastogenesis of T-lymphocytes from the spleen and from the peripheral blood.

Somit stimuliert das erfindungsgemäß verwendete Silibinin die Blastogenese von Lympbocyten verbrannter Tiere in signifikanter Weise.Thus, the silibinin used according to the invention stimulates the blastogenesis of lymphocytes from burned animals in a significant manner.

Es wurde ferner festgestellt, daß bei den mit Silibinin» derivaten behandelten Tieren die allgemeine Kat'abolie geringer war, da die Tiere rasch nach dem thermischen -It was also found that the general catabolism was lower in the animals treated with silibinin derivatives, since the animals quickly after thermal -

Trauma wieder an Gewicht Zunahmen.Trauma regains weight.

* Pilzvergiftungen:* Mushroom poisoning:

Vergiftungen durch den Knollenblätterpilz zählen zu den schwersten, die es ln der Medizin gibt. Obwohl nur 10 bis 30 Σ aller Pilzvergiftungen durch den grünen Knollenblätterpilz verursacht werden, gilt der Vergiftung mit diesem Pilz aufgrund ihrer Gefährlichkeit seit jeher größtes medizinisches Interesse.Poisoning from the tuberous agaric is one of the most serious in medicine. Although only 10 to 30 Σ of all mushroom poisonings are caused by the green tuber agaric, poisoning with this mushroom has always been of great medical interest due to its dangerous nature.

In Eiteren Veröffentlichungen wurde die Letalität mit 30 bis 50 Z angegeben. Bank der modernen Intensivmedizin hat sich nach einer Sammelstudie von FLOEkSHEIM et al. an 205 Patienten diese Zahl auf durchschnittlich 22,4 2 reduziert.In other publications, the lethality was given as 30 to 50 z. Bank of modern intensive care medicine has developed a collective study by FLOEkSHEIM et al. in 205 patients this number was reduced to an average of 22.4 2.

Bas Gift des Knollenblätterpilzes, das Amanitin, kann bereits in einer Dosis von 7 mg für einen erwachsenen Menschen tödlich sein. Biese Giftmenge ist in etwa 50 g eines frischen Exemp lares enthalten.The tuber agaric poison, the amanitin, can be fatal to an adult even in a dose of 7 mg. This amount of poison is contained in about 50 g of a fresh sample.

v f,z - l\ i ~ t - 16 - ^ Nach einer Reihe erfolgversprechender Tier- experimente wurde der Wirkstoff Sili-suc-na i in die Therapie der Knollenblätterpilzver giftung einbezogen.v f, z - l \ i ~ t - 16 - ^ After a series of promising animal experiments, the active ingredient Sili-suc-na i was included in the therapy of tuber poisoning.

Es wurden 28 Patienten mit Knol1enblätter-pilzvergiftungen neben den üblichen Therapiemaßnahmen zusätzlich mit Sili-suc-na behandelt. Von diesen 28 Patienten verstarb nur einer, der größere Mengen des Giftpilzes in selbstmörderischer Absicht zu sich genommen hatte. Dieses Ergebnis demonstriert einen enormen therapeutischen Fortschritt auf diesem Gebiet.28 patients with nodule poisoning were treated with Sili-suc-na in addition to the usual therapeutic measures. Of these 28 patients, only one died who had taken large amounts of the toadstool with suicidal intentions. This result demonstrates an enormous therapeutic advance in this area.

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Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin:Production of isosilybin-free silibinin:

Eine Suspension aus 500 g des Produktes/ gemäß DE-AS 19 23 082 Spalte 8, Zeilen 14 - 197 mit einem Silymaringehalt von ca. 70 % bei einem Isomerenver-hältnis Silybin/Si1idianin/Si 1 icristin von~ 3:1:1 -, .wobei das Silybin ca 1/3 Isosilybin enthält, und 2 kg'Methanol = 2,53 1 erhitzt man unter Rühren 15 Minuten zum Sieden. Aus der so erhaltenen Lösung kann nach dieser Zeit bereits etwas Silibinin ausfallen. Anschließend zieht man im Vakuum 0,75 bis 1,25 kg = o,96 - 1,58 1 Methanol ab und läßt den Rück-\ stand lo - 28 Tage, bei Raumtemperatur stehen.A suspension of 500 g of the product / according to DE-AS 19 23 082 column 8, lines 14 - 197 with a silymarin content of approx. 70% with an isomer ratio of silybin / Si1idianin / Si 1 icristin of ~ 3: 1: 1 - , whereby the silybin contains about 1/3 isosilybin, and 2 kg of methanol = 2.53 1 is heated to boiling with stirring for 15 minutes. After this time, some silibinin can already precipitate out of the solution thus obtained. Subsequently, 0.75 to 1.25 kg = 0.96-1.58 l of methanol are drawn off in vacuo and the residue is left lo - 28 days at room temperature.

Das ausgefallene Silibinin wird filtriert und ' f, zweimal mit je j! - ' 50 ml kaltem Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen X.The precipitated silibinin is filtered and 'f, twice with j! - Wash 50 ml of cold methanol. After drying X.

- 17 - bei 40°C im Vakuum wird das isolierte Rohsilibinin wie folgt weitergereinigt: ; * 60 g Rohsilibinin werden In 3 .1 techn. Essigester untBr Erhitzen gelost; anschließend mit 20 g- 17 - at 40 ° C in vacuum the isolated crude silibinin is further purified as follows:; * 60 g of raw silibinin are processed in 3 .1 techn. Ethyl acetate dissolved under heating; then with 20 g

Aktivkohle versetzt und weitere 2 Stunden unter Rückfluß- bedingungen gerührt. Danach wird klerfiltriBrt und die Losung 0 bei 5o C unter vermindertem Druck auf ca. 250 ml eingeengt,Activated carbon was added and the mixture was stirred under reflux conditions for a further 2 hours. The filter is then filtered off and the solution 0 is concentrated to about 250 ml at 5 ° C. under reduced pressure,

Das Konzentrat wird 15 min untBr Verwendung eines Ultra»The concentrate is used for 15 minutes using an Ultra »

Turraxgerits aufgerührt und untBr Rühren mit 25 mlTurraxgerits stirred and stirring with 25 ml

Rethanol versetzt. Anschließend wird die flischung überRethanol added. Then the flisch is over

Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Vor dem Abnutschen des dabei ausgefallenen Silybins wird nochmals 5 min ebenfalls mit Hilfe eines Ultra-Turraxgerates aufgerührt.Let stand at room temperature overnight. Before the silybin which has failed is filtered off, the mixture is also stirred for another 5 minutes using an ultra-turrax device.

Dbt abgenutschte Niederschlag wird 2mal mit 50 mlThe precipitate is filtered off twice with 50 ml

Essigester nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank über 0Washed ethyl acetate and in the vacuum drying cabinet above 0

Nacht bei 4o C getrocknet·. Anschließend wird das Produkt vermahlen und unter den gleichen Bedingungen AB Stunden nachgetrocknet.Dried at 4o C overnight. The product is then ground and dried for AB hours under the same conditions.

\ Î * 18 > · E * 1 s n -i . i 1\ Î * 18> · E * 1 s n -i. i 1

Herstellung von Silibinin-C-2 " t 3-dihydrogensuccipzt ^V^O^CEj-CI-CC-CSj-CSj-COOH .Preparation of silibinin-C-2 "t 3-dihydrogen succinctip ^ V ^ O ^ CEj-CI-CC-CSj-CSj-COOH.

0—r^=r^t^5ï^OC:S0 — r ^ = r ^ t ^ 5ï ^ OC: S

OS T 0^0-CH2-CE2-coohDSOS T 0 ^ 0-CH2-CE2-coohDS

» 50 g Silibinin löst man bei 45 *C in 70 ml Pyridin, gibt 50 g Bernsteinsfiureanhydrid zu, rührt die Mischung ca.»Dissolve 50 g silibinin at 70 ° C in 70 ml pyridine, add 50 g succinic anhydride, stir the mixture approx.

S Stunden bei 45/0, gibt 30 ml Ethanol zu und rührt, bis sich eine homogene Mischung bildet. Anschließend gibt man unter intensivem Rühren zur .Verseifung von Phenylestern innerhalb von ca. 30 Minuten 60 ml "Wasser zu. Nach ca.S hours at 45/0, add 30 ml of ethanol and stir until a homogeneous mixture forms. Then, with intensive stirring, 60 ml of "water" are added for the saponification of phenyl esters within about 30 minutes.

1 Stunde Rühren bei 30*C sind die Phenylester quantitativ hydrolysiert. Pie Vollständigkeit der Hydrolyse überprüft man mittels HPLC. Pie Hydrolyse stoppt man, indem man 1,7 1 Essigssureethylester Tasch zu der so erhaltenen - Reaktionsmischung gibt.The phenyl esters are hydrolyzed quantitatively for 1 hour at 30 ° C. The completeness of the hydrolysis is checked by means of HPLC. Pie hydrolysis is stopped by adding 1.7 l of ethyl acetate to the reaction mixture thus obtained.

fl 1 i < 2um Abtrennen von überschüssiger Bernsteinsaure und ?y-v- xidin extrahiert man die mit Essigsäureethylester ver- dünnte Reaktionslösung 2 aal mit je 5 1 Wasser, das mit Essigsaureethylester gesättigt ist und einen pH 1,B5 aufueist (eingestellt mit verdünnter wäßriger Salzsäure), im Gegenstrom. Dabei pumpt man das mit Essigsäureethyl-ester gesättigte, angesäuerte Waschwasser im Kreislauf gegen die verdünnte Reaktionslösung und hält anschließend durch Zugabe verdünnter Salzsäure den pH so lange bei 1,85, bis dieser pH-Wert nach der Essigsäureethylesterpassage konstant bleibt.fl 1 i <2 to separate excess succinic acid and? yv-xidin, the reaction solution diluted with ethyl acetate is extracted twice with 5 l water each, which is saturated with ethyl acetate and has a pH of 1, B5 (adjusted with dilute aqueous hydrochloric acid) , countercurrent. The acidified wash water saturated with ethyl acetate is pumped in a circuit against the diluted reaction solution and the pH is then maintained at 1.85 by adding dilute hydrochloric acid until this pH value remains constant after the ethyl acetate passage.

Anschließend extrahiert man die Essigsäureethylesterphase zum Auswaschen überschüssiger Salzsäure zweimal im > Gegenstrom mit je '3,4 1 Wasser, das mit Essigsäureetbyl- ester gesättigt ist. Sobald der pH-Wert des Waschwassers größer als 4,5 ist, trennt man die organische Phase quantitativ ab, engt sie bei -40 - 50*C im Vakuum auf 1/12 des Ausgangsvolumens (-0,2 1) ein und verdünnt sie mit 125ml Ethanol.The ethyl acetate phase is then extracted twice in countercurrent to wash out excess hydrochloric acid, each with 3.4 l of water which is saturated with ethyl acetate. As soon as the pH value of the wash water is greater than 4.5, the organic phase is separated quantitatively, concentrated at -40 - 50 * C in vacuo to 1/12 of the initial volume (-0.2 1) and diluted with 125ml ethanol.

Die Titelverbindung erhält men durch Umfallen aus Ethanol/ Wasser und Trocknen bei 50*C im Vakuum während 15 Stunden.The title compound is obtained by falling over from ethanol / water and drying at 50 ° C. in vacuo for 15 hours.

Zur Herstellung einer Analysenprobe fällt men die Titelverbindung dreimal aus Ethanol/Wasser um und trocknet anschließend 15 Stunden bei 50*C im Vakuum.To prepare an analytical sample, the title compound is thrown over three times from ethanol / water and then dried for 15 hours at 50 ° C. in vacuo.

Im FD-Kassenspektrum erscheint der Molekülpeak bei der erwarteten Molmasse von 6B2.In the FD till spectrum, the molecular peak appears at the expected molar mass of 6B2.

/ \ Das IR-5pektrum zeigt im Bereich der CG-Valenzfrequenz zwei überlappte Banden, wobei eine, vie das auch beim · Silibinin der Fall ist, der Carbonylfunktion des Fyron-f ringes bei der Wellenlänge 1635 cm ^ zuzuordnen ist./ \ The IR spectrum shows two overlapped bands in the region of the CG valence frequency, one of which, as is also the case with silibinin, is to be assigned to the carbonyl function of the Fyron ring at the wavelength 1635 cm ^.

* ' Î 4 · V»_...* 'Î 4V »_...

«* ’ί - 20 - ig — ^ ÿ Die zweite Bande liegt bei 1730 cm und stammt von den u beiden Estercarbonylfunktionen.«*’ Ί - 20 - ig - ^ ÿ The second band is 1730 cm and comes from the u two ester carbonyl functions.

Das ^H-RKR-Spektrum best2tigt, daß eine zweifache Veresterung stattgefunden hat. So betragt das durch Integration ermittelte Verhältnis von aromatischen Protonen zu Methylenprotonen der Bernsteinsaurereste ß:6 (ppm-Bereich 5,9 - 7,1). Das Verhältnis dieser Methylenprotonen (ppm 2,6) zu den Methylprotonen der Methoxygruppe (ppm 3,B) betragt B:3 und steht somit im Einklang damit.The ^ H-RKR spectrum confirms that a double esterification has taken place. The ratio of aromatic protons to methylene protons of the succinic acid residues ß: 6 determined by integration is 6 (ppm range 5.9-7.1). The ratio of these methylene protons (ppm 2.6) to the methyl protons of the methoxy group (ppm 3, B) is B: 3 and is therefore in agreement with it.

1313

Auch die chemischen Verschiebungen bei den C-Onter-suchungen zeigen, daß die Veresterung an den beiden alko-'v holischen OH-Gruppen erfolgt ist, denn die chemischen /·' Verschiebungen ändern sich am stärksten bei und den * anliegenden Kohlenstoffatomen C^2 - sowie bei - C^.The chemical shifts in the C-Onter investigations also show that the esterification has taken place at the two alcoholic OH groups, because the chemical / shift shifts most strongly with and the * adjacent carbon atoms C ^ 2 - as well as at - C ^.

Elementaranalyse für C^B^O^ (682,60)Elemental analysis for C ^ B ^ O ^ (682.60)

C BOC BO

Ber.: 56,07 1,43 37,50Calc .: 56.07 1.43 37.50

Gef.:- 58,05 4,57 37,31Found: - 58.05 4.57 37.31

Beispiel 2Example 2

Herstellung von Silibinin-C-2',3-dihydrogensuccinat, _Dinatriumsalz_ . . .Production of silibinin-C-2 ', 3-dihydrogen succinate, _Disodium salt_. . .

Z> ? X .Z>? X.

- 21 - * t - l « j^ZXr^°V/CH2 “ 0 “ co - ch2 “ C£2 “ c°Râ ΙΟΙ ^ζΧ^η^Γ' OH 0 ^00 “ C“2 “ CH2 ~ COHa t ”- 21 - * t - l «j ^ ZXr ^ ° V / CH2" 0 "co - ch2" C £ 2 "c ° Râ ΙΟΙ ^ ζΧ ^ η ^ Γ 'OH 0 ^ 00" C "2" CH2 ~ COHa t ”

Zu der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Ethanollösung tropft man unter Rühren und Kühlen von außen bei -5 bis 9*C eine‘aufgrund einer Bestimmung des Feststoffgehaltes dieser Lösung ermittelte Menge 6%iger ethanolischer Natronlauge, rührt die Suspension eine weitere Stunde bei " Raumtemperatur, saugt den ausgefallenen beigen Feststoff * ab, suspendiert ihn zweimal je 5 bis 10 Minuten mit Hilfe eines Turrax in 150 ml Ethanol und saugt erneut ab. Zur Entfernung restlichen EssigsSureethylesters suspendiert man anschließend das Produkt 14 Stunden bei Raumtemperatur in 280 ml Ethanol, saugt erneut ab, wascht mit 70 ml ΛAn amount of 6% ethanolic sodium hydroxide solution determined on the basis of a determination of the solids content of this solution is added dropwise to the ethanol solution obtained according to Example 1 with stirring and cooling from -5 to 9 ° C., the suspension is stirred for a further hour at "room temperature, sucks the precipitated beige solid *, suspend it twice for 5 to 10 minutes with a Turrax in 150 ml of ethanol and suction again. To remove the remaining ethyl acetate, the product is then suspended in 280 ml of ethanol for 14 hours at room temperature, suction again, wash with 70 ml Λ

Ethanol nach und trocknet 15 Stunden bei 40-45'C im Vakuum-trockenschrank. Anschließend vermahlt man das vorgetrocknete Produkt, siebt auf eine Korngröße kleiner als Q.,2..mm und trocknet weitere 4B Stunden bei 40 - 45*C im Vakuum..Ethanol and dries for 15 hours at 40-45'C in a vacuum drying cabinet. Then the pre-dried product is ground, sieved to a grain size smaller than Q., 2..mm and dried for a further 4B hours at 40 - 45 * C in a vacuum.

Man erhëlt so 52 g der Titelverbindung (69 X Ausbeute).52 g of the title compound are thus obtained (69% yield).

Eie Titelverbindung besitzt keinen scharfen Schmelzpunkt. Sie beginnt bei ca. 80* zu sintern und schmilzt unter Blasenbildung bei ca. 100*C.The title compound has no sharp melting point. It starts to sinter at approx. 80 * and melts at approx. 100 * C with the formation of bubbles.

Eas UV-Spektrum in Methanol zeigt: λ “2B8 nm, f *1,73 10^.The UV spectrum in methanol shows: λ “2B8 nm, f * 1.73 10 ^.

1uo.jC1uo.jC

\ .\.

Eas Molgewicht der Titelverbindung ist 726,56. Eie Ver-bindung ist ein leicht beiges, mikrokristallines ‘Pulver / * - 22 - k » % s= ohne spezifischen Geruch und mit salrartigem Geschmack.The molecular weight of the title compound is 726.56. The compound is a slightly beige, microcrystalline powder / * - 22 - k »% s = without a specific smell and with a saline-like taste.

Sie ist in "Wasser leicht löslich, in Ethanol schver löslich und in Aceton, Ether und Chloroform praktisch unlöslich.It is easily soluble in water, very soluble in ethanol and practically insoluble in acetone, ether and chloroform.

Anwendunqs beispielApplication example

Herstellung von Lyophilisaten zur i.v. Verabreichung *Production of lyophilisates for i.v. Administration *

Silibinin-C-2', 3-dihydrogensuccinat, Dinatriumsalz 75,0 mgSilibinin-C-2 ', 3-dihydrogen succinate, disodium salt 75.0 mg

Haanit 10,0 mg - -Haanite 10.0 mg - -

Yasser für Injektionssveoke ad 1,5 *1 1,5 ml Losung werden in EpieEaapnllen τοη 5 VassungerermBgen abgefüllt und danach in bekannter Technik gefriergetrocknet. Lie Ampulle mit dem fertigen Lyophilisat wird sur Aufbewahrung in üblicher Veise rereehloeeen.Yasser for injection sveoke ad 1.5 * 1 1.5 ml solution are filled in EpieEaapnllen τοη 5 VerverserermBgen and then freeze-dried in known technology. The ampoule with the finished lyophilisate is stored in the usual way.

Zur Verwendung wird das Lyophilisat in 5 *1 steriler, physiologischer t rochealilösung klar gel&st.For use, the lyophilisate is clearly dissolved in 5 * 1 sterile, physiological t rocheali solution.

v · . >.v ·. >.

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Claims (9)

1. Silibininderivate der allgemeinen Formel I 15 - /\ .CH -O-CO- (Alk.)-CDDM. 20 1n*s-^^Vn‘Os ^ DH 0 ''CO - Ulk2 ^-COOKj worin n + b jeweils unabhëngig voneinander für 0 oder 1 25 stehen, Alk^ und Alk2 jeweils unabhängig voneinander einen Alkylenrest. Bit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylenrest Bit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und 30 und K2 jeweils unabhängig voneinander ein Uasser-stoffatoB oder ein AlkaliBetallatob bedeuten, 35 / /: i 2 t * * |Λ1. Silibininderivate of the general formula I 15 - / \ .CH -O-CO- (alk.) - CDDM. 20 1n * s - ^^ Vn'Os ^ DH 0 '' CO - Ulk2 ^ -COOKj where n + b each independently represent 0 or 1 25, Alk ^ and Alk2 each independently represent an alkylene radical. Bit 1-4 carbon atoms or an alkenylene radical mean bit 2-4 carbon atoms and 30 and K2 each independently represent a hydrogen atom or an alkali metal atom, 35 / /: i 2 t * * | Λ 2. Silibininderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , - daß n und π jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, Alk., und Alk^ jeweile einen Alhylenrest.mit 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und und jeweils unabhängig voneinander ein Alkali-metallatoiD bedeuten.2. Silibininderivate according to claim 1, characterized in that - n and π each independently represent 0 or 1, Alk., And Alk ^ each denote an Alhylenrest. with 2 carbon atoms and each independently represent an alkali metal atom. 3. Silibininderivate nach Anspruch 1, t dadurch gekennzeichnet, daß n und b, Alk^ und Alh^ sowie und gleiche Bedeutungen besitzen.3. Silibininderivate according to claim 1, t characterized in that n and b, Alk ^ and Alh ^ and and have the same meanings. 4. Silibinin-C-2',3-dihydrogensuccinat, Binatriunsalz der Formel: — O — CD — CH2 - CH2 - CDDKa I Π ^CD - G. - CE- - CDONa. . DH 0 2 2 \ fr * I » • 34. Silibinin-C-2 ', 3-dihydrogen succinate, binatrium salt of the formula: - O - CD - CH2 - CH2 - CDDKa I Π ^ CD - G. - CE- - CDONa. . DH 0 2 2 \ fr * I »• 3 5. Verfahren zur Herstellung der Silibininderivate nach den Ansprüchen 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil Silibinin der Formel (A) : L 5 H OB O (A) S ili b i ni n 1. in 1 - 2 Gewichtsteilen Pyridin löst und mit 1-3 Gewichtsteilen eines Dicarbonsäureanhydrids der Formel:5. A process for the preparation of the silibinine derivatives according to claims 1-4, characterized in that 1 part by weight of silibinin of the formula (A): L 5 H OB O (A) S ili bi ni n 1st in 1 - 2 parts by weight of pyridine and with 1-3 parts by weight of a dicarboxylic anhydride of the formula: 0. C - Alk - C = 0 - \/ 0 worin "Alk" für einen Alk^ oder Alk2-Rest nach Anspruch 1 steht, unter Rühren umsetzt, dann Äthanol zusetzt bis sich eine homogene Mischung gebildet hat, anschließend unter intensivem Rühren langsam mit Wasser versetzt, wobei vorhandene Ester der aromatisch gebun-denen OH-Gruppenhydrolysiert werden, sobald diese Hydrolyse vollständig ist, mit Athvlacetat verdünnt, mit äthvlacstatgesättigtem saurem Wasser wäscht, die Athylacetat-phase einengt, mit Äthanol aufnimmt und mit einer ^ alkoholischen Alkalihydroxidlösung in das Salz des freien __ Carbonsäurerestes überführt. ;z 3 o r /[_ . « » • r . > J é 4 ^ 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, U daß die Umsetzung mit dem Dicarbonsäureanhydrid bei g etwa 40 - 50°C durchgeführt wird.0. C - Alk - C = 0 - \ / 0 where "Alk" stands for an Alk ^ or Alk2 radical according to claim 1, reacting with stirring, then adding ethanol until a homogeneous mixture has formed, then slowly with intensive stirring water is added, the esters of the aromatically bound OH groups being hydrolyzed as soon as this hydrolysis is complete, diluted with ethyl acetate, washed with acid water saturated with ethyl acetate, the ethyl acetate phase is concentrated, taken up in ethanol and mixed with an alcoholic alkali metal hydroxide solution Salt of the free __ carboxylic acid residue transferred. ; z 3 or / [_. «» • r. > J é 4 ^ 6. The method according to claim 5, characterized in that the reaction with the dicarboxylic anhydride is carried out at g about 40-50 ° C. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das äthylacetatgesättigte saure Waschwasser bei einem pH von etwa 1,5 - 2,4 gehalten wird. 107. The method according to claim 5, characterized in that the ethyl acetate-saturated wash water is kept at a pH of about 1.5 - 2.4. 10th 8. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine Ver-, bindung nach einem der Ansprüche 1-4, gegebenenfalls in einerpharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff.8. Pharmaceutical compositions containing at least one compound according to any one of claims 1-4, optionally in a pharmaceutical carrier or excipient. 9. Verwendung der Verbindungen'nach den Ansprüchen 1 - 4 1 b - zur Behandlung von VerbrennungsSchäden, Leber- Zirrhosen·, toxisch-metabolischen Leberschäden und Pilzvergiftungen. ” V_, V 'V\ 'V\ ;\ 25 SO 35 203/Z. V9. Use of the compounds according to claims 1 - 4 1 b - for the treatment of burn damage, liver cirrhosis, toxic-metabolic liver damage and fungal poisoning. ”V_, V 'V \' V \; \ 25 SO 35 203 / Z. V
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