LU81925A1 - Verfahren zur herstellung von 5-mercapio 1,2,3-triazolen - Google Patents
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Classifications
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Mercapto-l,2,3-triazolen, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln sowie Pharmaka von Bedeutung sind.
Ein Verfahren zur Herstellung von 5~Mercapto-l, 2,3~'triazolen ist bereits bekannt (j. Goerdeler und G.Gnad, Chera.Ber. 99 »l6l8(1966)). Dieses Verfahren hat jedoch den großen Nachteil, daß es 5“Amino-1,2,3-thiadiazol als AusgangsSubstanz verwendet, eine Substanz, die nicht einfach zugänglich und zudem nicht ganz ungefährlich ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eins Verfahrens, das eine problemlose Herstellung von 5·*Μ©*“°&ρ·£ο-1,2^3-±χ·χΒ-zolen in nur wenigen Stufen in großer Ausbeute erlaubt und für eine technische Herstellung dieser Substanzklasse ohne die Isolierung etwaiger sicherheitstechnisch bedenklicher Zwischenstufen in Substanz geeignet ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von 5-Mercapto-1,2,3-triazolen der allgemeinen Formel ώ — 2— H Vorstand: Dr. Herbert Asmis * Or. Christian Bruhn ♦ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG ♦ D-1000 Berlin 65 · Postfach £50311 2 Df. HeinzHannse · Karl Otto Mitlelstenscheid · Df. Horst Wittel Postscheck-Konto : Berlin-West 1175-10t. Bankteittahl 10010010 « Vorsitzender des Aulslchtsrals : Dr. Eduard v. Schwarttkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleltzahl 100 <00 00 's „-η Berliner Disconlo-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 2<1/5C08. Bankleitzahl 100 700 00 Ë Sitz der ®HRcTom u AG Kamen HRR0061 Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, o Handelsregister: AG Charlottenburg S3 HRS283 U. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr.K-362,Bankteittahl 10020200 SO GC IV 435* /
I . SCHERING AG
jl * _ Gewerblicher Rechtsschutz H-S-.-C-R.
1.9.1 1
Ny N I
«Λ/ gelöst, in der R^ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C^-C^-Alkylrest darstellt und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel IN - C - R„ I I 1
H 1 - CO - », IX
V 3 mit einem Alkohol bzw. Phenol der allgemeinen Formel I H - 0 - R2 III, j gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum (1,2,3-
Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester der allgemeinen Formel N - C - R.
II II 1
1 N 1 - NH - C - 0 - Rn IV
1 v b 2 ; J '*
Li ! ; reagieren läßt, diesen in einer säure- oder basen-katalysierten I, ^ Reaktion zum 5-Amino-l,2,3-thiadiazol der allgemeinen Formel Ί N - C - R„ I II 1 \ / - NH2 v umsetzt und dieses in Gegenwart von Basen umlagert und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert, wobei ) 1 h ’ -3-
Vorstand : Dr. Herbert Asmls · Dr. Christian Bruhn * Hans-Jürgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG - D-1CX Berlin 65 - Postfach 65 0311 1 Ti 2 f>r UainT l-lenn«· . If arl Otl i-» Mitt*lclaneph«iH . Dr Unr*» U/ilr>l — .. . _ ... . ... n >. »
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— 3- Gewerblicher Rechtsschutz einen gegebenenfalls substituierten C^-C^-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C,.-Cg-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituièrteri Aryl-C^-C^-alkylrèst und einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C^-C^-Alkyl und/oder Halogen und/oder C^-Cg-Alkoxy und/oder die Nitrogruppe und/oder die Tri-fluormethylgruppe substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff-rest darstellt und R^ die oben genannte Bedeutung hat.
Unter den in der allgemeinen Formel I mit R^ bezeichneten Resten sind zum Beispiel zu verstehen: ·
Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Chlormethyl, Methylthiomethyl, Hydroxy-methyl.
Unter den mit R bezeichneten Resten sind zum Beispiel zu verste-hen:
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl; C,.-Cg-Cycloalkyl wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-
Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyclo- heptyl, Cyclooctyl; Aryl-C^-C^-Alkyl wie zum Beispiel Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 3»4-Dichlorbenzyl, 4-Methoxybenzyl, a,a-D±-methylbenzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 1-Phenylpropyl; aromatische Kohlenwasserstoffreste wie zum Beispiel Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlor-phenyl, 2,4-Diehlorphenyl, 3 *4-Dichlorphenyl, Pentachlorphenyl, *? / | ’ /'v -4- ^ Vorstand: Dr.Herbert Asmis - Dr. Christian Bruhn · Hans-Juraen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1C0Q Berlin 65 · Postfach 6S0311
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• “4- Gewerblicher Rechtsschutz 1 i; 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Me-thoxyphenyl.
! Besondere Ausfühnmgsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens • bestehen darin, l) daß die Umsetzung der 1 »2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazide der v
Formel XI mit Alkoholen bzw. Phenolen der Formel III bei Tem-peraturen von 20°C bis l80°C, vorzugsweise von 50°C bis 120°C
t durchgeführt wird, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird, μ daß äquimolare Mengen des Azids der Formel II und des Alkohol, bzw. Phenols der allgemeinen Formel III umgesetzt werden, daß die Umsetzung des Azids der Formel II mit dem Alkohol bzw Phenol der Formel III in einer Stufe erfolgt und daß ein 1,2,3-Thiadiazol-3-carbonsaureazid der Formel II ver- ) wendet wird, das nach an sich bekannten Verfahren hergestellt und aus den erhaltenen Reaktionsraischungen nicht isoliert i: ist, so daß auch eine kontinuierliche Verfahrensweise ermög- I licht wird, ;i 2) daß ein ( 1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester der allgell meinen Formel IV verwendet wird, der aus den Reaktionsmischuz | gen nicht isoliert ist, if daß ein Carbaminsäureester der Formel IV in einer basen- odei * / säurekatalysierten Reaktion bei Temperaturen von 0 bis 150°C, z ^ x -5-
Vorstand : Dr. Herbert Asmis - Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1C00 Berlin 65 · Postfach 65 0311 I· Z O f* Um!·«* UeiiMkaa l/«pt r1" 11 * n il,H*ielaHeakaid Γ\. IJ · r tl (. I« AI
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_ij_ GowerblicJier Rechtsschutz vorzugsweise von 50°C bis 120°C zum 5-Amino-l,2,3-thiadiazol der allgemeinen Formel V umgesetzt wird, das aus den Lösungen seiner Entstellung nicht isoliert ist, 3) daß ein 5-Amino-l,2,3-thiadiazol der Formel V verwendet wird, das aus den erhaltenen Reaktionsmischungen nicht isoliert ist und daß ein 5-^^0-1,2,3“ thiadiazol der Formel V nach an sich bekannten Verfahren bei Temperaturen von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 50° bis 120°C, in Gegenwart von Basen zum 5-Mercapto-l,2,3-triazol der allgemeinen Formel I Umgesetz· wird.
Die 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazide der Formel II können nach an sich bereits bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man zum Beispiel a) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäuren der Formel
N - C - R
II vx
N C - C00H
V
mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel
Cl - CO - OR^ VII
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von säurebindenden Mitteln zu den gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel
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V ’ co ' o " co " 0R3 2 Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 85 - Postfach 850311 ? Dr_ Heinz Harms· ♦ Kar! Otto Mitteislen&eheid - Dr. Horst Witral ________ . .. _ _____________ _ _____________ ' * - > ,*· · · ' /♦ ·: - i '.'.***_ ' y ‘ ' ·
;i . SCHERING AG
’i _Gewerblicher Rechtsschutz ' reagieren läßt und dann mit Lösungen von Alkaliaziden der allgemeinen Formel
MeN3 IX
umsetzt oder b) l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel
ί . N - C - R
i . II II x V .
I in inerten organischen Lösungsmitteln mit wäßrigen Lösungen
Ivon Alkaliaziden der allgemeinen Formel
MeN^ IX
; umsetzt oder | c) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydrazide_der.Formel N - C - R.
|| 1 N ü - CO - NH - NH XI .
\ / 2 S7 in inerten Lösungsmitteln mit Lösungen von Alkalinitriten der allgemeinen Formel
J . ΜβΝΟ^ XU
I oder mit Alkylnitriten der allgemeinen Formel
R^ - 0 - NO
in Gegenwart von Säure zi tfail, 2,3-Thiad±azol-5-carbonsäureazide® der Formel ^ i 3 Vorstand: Dr. Harbtrl Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-JDrgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 65 0311 ^ Pi- (/«! Π**λ Uift>l(tkner^>i«4 . f\r U^r*t \λΜτ*Ι as_..__.___i. i*__. n~.tr.. Ml__a ta-ar >a< Π__l.f - · I_ _ LI «SV*« ΑΛ Λ Λ •'"....»♦λ»';' ·
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• ' —7~ Gewerblicher Rechtsschutz
N - Ç - R
I ! - CO - H.........11 . .. \S/ .. 3......·.......
umsetzt, wobei R^ die oben genannte Bedeutung hat, R^ einen C^-Cg-Alkylrest, Me ein einwertiges Metalläquivalent, vorzugsweise ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom darstellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren bedient sich also leicht zugänglicher Ausgangsstoffe und ermöglicht eine technisch einfache und ungefährliche Herstellung der gewünschten Verfahrensprodukte.
Von großem technischen Vorteil ist hierbei, daß weder das 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel IX aus den Reaktionsmi-schungen seiner Herstellung noch das beim Curtiusabbau gebildete Zwischenprodukt 1,2,3-Thiadiazol-5_yl-is°cyanat isoliert zu werden braucht.
Vielmehr kann in einem Eintopfverfahren das Carbonsäureazid II direkt mit dem Alkohol bzw. Phenol der Formel III umgesetzt werden.
u -8- o> n w J Vorstand : Dr. Herbert Asmis « Dr. Christian Bruhn · Han$*Jûrçen Hamann Postanschrift : SCHERING AG · D-100Q Berlin 65 · Postfach 650311 Z tl.in, U.nn.. . 1/ « »I ΛιΙα l/ilt.l.l.nrr4tai/4 . ßf _ .. & .. . . . _ t . . . _
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ί · -8- Gewerblicher Rechtsschutz Ϊ 1 .
| Ein weiterer Vorteil ist, daß auch der ungereinigte (l,2,3-Thia- . diazol-5-yl)-carbaminsäureester IV sowie dessen Rohlösung bzw. -suspension weiterverwendet-werden kann. Besonders vorteilhaft ist zudem, daß bei der sich anschließenden Carbamathydrolyse das nicht unbedenkliche 5-Amino-l,2,3-thiadiazol der Formel V in der Regel nur in situ und dann auch nur in Lösung entsteht und nicht gesondert isoliert wird, sondern spontan mit Alkali zum 5-Mercapto-l,2,3-triazol I umgelagert wird.
Besonders überraschend ist, daß durch geeignete Wahl des Restes R die CarbamathycbnLyse sauer oder alkalisch durchführbar ist, da einerseits Carbamate der Formel XV mit anorganischen Basen recht stabile Salze bilden und andererseits das zu erwartende 5-Amino-l,2,3-thiadiazol V als instabil gegen Säure beschrieben wird.
Darstellung der 5-Mercapto-l,2,3-triazole I
I Die Umsetzung des 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazids der For-
Imel II, vorzugsweise in Form der Rohlösung, zum (1,2,3-Thiadiazol- 5-yl)-carbaminsäureester der Formel IV beruht auf einem Curtius-abbau über die Stufe des 1,2,3-Thiadiazol-5-yl-isocyanats, das t [ ebenfalls in der Regel nicht gesondert isoliert wird, sondern in situ entsteht und sofort mit dem Alkohol bzw. Phenol der For-
Imel III weiterreagiert.
, - -9-
Cb Λ }- J Vorstand: Dr. Herbert Asmls * Or. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG ♦ D-1000 Berlin 85 · Postfach SS0311 r ? Dr. Heinz Hannse * Karl Otto Mitlelslenscheid · Dr. Horst Witzei n..·. I .jj. . · fi ..11. t..t ί B « .CI.·»·*.kl ί ΑΛ 9M ^ft
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* — 9— Gewerblicher Rechtsschutz
Dieser Reaktionsschritt erfolgt bei Temperaturen zwischen 20°C und l80°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 120°Cf vorteilhafterweise jedoch bei Rückflußtemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches· Zweckmäßigerweise verfährt man in praxi derart, daß man die Rohlösung des Azids im Gemisch mit der äquimolaren Menge des Alkohols bzw· des Phenols in ein inertes Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur desselben tropfen läßt oder auch indem man die Azidlösung zum mit Lösungsmittel', verdünnten Alkohol bzw. Phenol bei Rückflußtemperatur des Gemisches gibt*
Die Rückflußintensität bietet eine Kontrollmöglichkeit für den spontanen Reaktionsverlauf·
Das Azid kann aber auch im Gemisch mit dem Alkohol bzw. Phenol in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erhitzt werden. Demgegenüber bietet die an sich bekannte Reaktionsführung des Curtiusabbaus - nämlich zuerst verkochen zum Isocyanat und dann erst Zugabe des Alkohols bzw· Phenols - aufgrund der geringeren Ausbeute keinen Vorteil.
Als gegenüber den Reaktanten inerte Lösungsmittel seien folgende genannt: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Heptan, Ligroin, Benzol, Chlorbenzol, Toluol und Xylol, Äther wie Dioxan , Tetrahydrofuran und Diisopropyläther, Ester wie Essigester und Malonester, Ketone wie Aceton, Methyl-„ r isobutylke’ton, Isophoron, Cyclohexanon, halogenierte Kohlenwasser <3% ; ^ —ΙΟ- ΐ Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG - D-1000 Berlin 65 - Postfach 65 0311
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' _ Geweiblidtftr RediUschutz i i h I : i
Stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Di‘chloräthan, Carbonsäurenitrile wie Acetonitril·' Nach erfolj ter Reaktion kann die Rohlösung bzw. -suspension direkt weiter uu gesetzt werden oder falls ein weiterer Reinigungsschritt' gewünscl ist, in an sich bekannter Weise auf gearbeitet werden, beispielsweise durch Abdestillation des eingesetzten Lösungsmittels bei n< malern oder vermindertem Druck, durch Ausfällen mit Wasser oder ii der Mehrzahl durch bloßes Abfiltrieren der gewünschten Reaktionsprodukte.
Man erhält auf diese Weise (l,2,3-Thiadiazol-5--yl)-carbaniinsäure· ester in hervorragend reiner Form und in nahezu quantitativen Auj beuten und benötigt für weitere Verwendung keine anschließenden Reinigungsoperationen·
Wird mit den Rohlösungen bzw. -Suspensionen weitergearbeitet, so ist für den Curtiusabbau ein Lösungsmittel zu verwenden, das aucl | bei den Folge schritt en sich inert verhält» Als solche sind bei- I spielsweise vorzuziehen: aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan und halogenierte I »
Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, 1,2-Dxchloräthan und Methylen chlorid. .
A
i i Die Verseifung der (1,2,3*-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester kann in an sich bekannter Weise säurekatalysiert erfolgen. Bei / dieser Verfahrensweise ist es möglich auch die 1*2,3“ ·? î L -11- ί Vorstand : Dr. Herbert Asmis Dr. Christian Bruhn · Hans-Jüraen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 65 031t
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- 11 - Gewerblicher Rechtsschutz thiadiazole zu isolieren.
Hierzu wird das Carbamat der Formel IV, vorzugsweise in wäßrigem Medium, gegebenenfalls in Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, in Gegenwart saurer Katalysatoren erhitzt. Die Reaktion , _°C bis 150°C, vorzugsweise bei Tem- erfolgt bei Temperaturen von 0 ° peraturen von 50°C bis 120°C. Als gängige saure Katalysatoren seien genannt: Schwefelsäure, Chlor- und Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure. Als gegenüber den Reaktanten inerte Lösungsmittel seien genannt: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Tetrachlorkohlenstoff aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Petroläther, Pentan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Von besonderer Bedeutung ist die Verwendung von Carbamaten tertiärer Alkohole wegen ihrer leichten säurekatalysierten Verseifbarkeit, was im Zusammenhang mit der leichten Dehydratisierbarkeit tertiärer Alkohole zu Olefinen steht.
Zweckmäßigerweise verfährt man derart, daß man die Toluollösung bzw. -suspension der tert.-Butylester in Gegenwart von p-Toluol- » sulfon-, Schwefel- oder Salzsäure erhitzt, die unter Abspaltung von Xsobutylen und unter Decarboxylierung die entsprechenden 5-Amino-l,2,3-thiadiazole der Formel V ergeben. Die gebildeten in saurem wäßrigen Medium in gelöster Form vorliegenden 5-Amino-1,2,3** thiadiazole werden dann in bekannter Weise in Gegenwart von / / hoher Konzentration anorganischer Basen wie Oxiden, Hydroxiden §^ -12- »1 Vorstand: Dr. Herbert Asmls - Dr. Christian Bruhn - Hans-Jurgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG * D-1000 Berlin 65 · Postfach 65031t Z rif H*inT Uannt· . tf arl Hltn Uittelctancphairf . Plr Unr.t WitT.I _ .... ... ... — ....
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_}2- Gewerblicher Rechlsscbutt und Carbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder auch, deren Alkoholaten zum 5-Mercapto-l,2,3-triazol der Formel X im Verlauf einer Dirarothumlagerung umgesetzt. Durch die Verwendung der gro-! ßen Basenkonzentration liegt das 5-Mercapto-l,2,3-triazol der j Formel X als entsprechendes Alkali- oder Erdalkalisalz vor, das j erst durch Verwendung der geeigneten gängigen Mineralsatire in j j Freiheit gesetzt wird. Zweckmäßigerweise werden Base und 5-Amino 1,2,3-thiadiazol der Formel V im Molverhältnis 2:1 eingesetzt.
! Die im Raktionsverlauf verwendeten organischen Lösungsmittel kön nen zugleich als Extraktionsmittel der j2,3-triazole (dienen.
Nach erfolgter Reaktion werden die Extrakte in bekannter Weise :i I auf gearbeitet, beispielsweise nach der entsprechenden Trocknung ! durch Abdestillieren des eingesetzten Lösungsmittels bei normale i! i| oder vermindertem Druck.
!i j| Man erhält auf diese Weise 5-Mercapto-l,2,3-triazole in hervor- I ragend reiner Form und sehr hohen Ausbeuten. Die Reaktionszeit ; j* kann je nach Reaktionstemperatur zwischen 0,5 Stunden und 5 Stun I den betragen.
ij Die Verseifung der (l,2,3~Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester 1 kann in an sich bekannter Weise auch alkalisch erfolgen.
! i .
*i Λ Zweckmäßigerweise verfährt man derart, daß man das ! ' -13- e ^ «ri/ v I; Vorstand; Dr. Herbert Asmîs · Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING ÀG *· D-1000 Berlin 65 * Postfach 650311
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. · -I3- Gewerblicher Rechtsschutz
Carbaraat der Formel IV, vorzugsweise in Form der Rohlösung bzw. -suspension, mit einer wäßrigen bzw· alkoholischen Lösung von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden im Molverhältnis von etwa 1:3 (Carbamat:Base) erhitzt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen von $0°C bis 120°C. Die Reaktionszeit kann je nach Reaktionstemperatur zwischen 0,5 undl5 Stunden betragen.
Bei dieser Art der Verfahrensdurchführung ist es nicht möglich das entsprechende 5-Amino-1,2,3-thiadiazol zu isolieren, sondern man erhält direkt die Alkali- bzw. Erdalkalisalze des Dimrothum-lagerungsproduktes. Die 5-Mercapto-l,2,3-thiadiazole werden hieraus in bekannter Weise in Freiheit gesetzt.
BEISPIEL .1
Herstellung von 5-Mercapto-4-methyl-l,2,3-triazol
In einem dreifach tubulierten 2 1 Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden 47,¾ g (0,3 Mol) 4-Methyl-l,2,3-thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid in 300 ml Wasser und 36 ml konz. Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird dann mit 600 ml Toluol versetzt. Zu diser Mischung wird innerhalb von 30 Minuten bei 0 bis 5°C eine Lösung von 21.75 S (0,33-5 Mol) Natriumnitrit in 60 ml Wasser getropft. Man rührt 15 Minuten bei 0 bis 5°C nach, trennt die Toluolphase ab, wäscht sie mit 150 ml Eiswasser und trocknet ^ sie dann über Magnesiumsulfat.
t -14- T· W Vorstand : Df. Herbert Asmis ♦ Dr. Christian Bruhn · Hans-Jurgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1000 Berlin 65 · Postfach 65 6311 ? Dr. hunz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witze! ____. .. . . _ .. ... . » .. ... .. ....
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! Gewerblicher Rechtsschutz
In einem dreifach tuhulierten 2 1 Rundkolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Trockenrohr· werden inzwischen 150ml Toluol und 31,8 ml (0,33 Mol) tert.-Butanol auf 90°C vorgeheizt. Die getrocknete Carbonsäureazidlösung wird hierzu innerhalb von 20 Minuten so zugetropft, daß die Innentemperatur bei 100°C bis 110°C gehalten wird. Han rührt 30 Minuten bei 100 bis 110°C nach, kühlt dann auf 5°C und saugt die Kristalle ab, die man im Vakuum bei 4o°C bis zur Gewichtskonstanz trocknet.
Ausbeute: 47,1 S = 73 % der Theorie (4-Methyl-1,2,3-thiadiazol- 5-yl) -carbaminsäure-tert. -butylester
Fp.: 152-153°c (Zersetzung) DC: Laufmittel: Essigester - R^-Wert: 0,545
In einem dreifach tubulierten 1 1 Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler werden unter kräftigem Rühren 21,5 g (0,1 Mol) (4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-y^-carbaminsäure-tert butylester in einem Gemisch aus 250 ml Toluol und 200 ml Wasser auf 80°C erwärmt und dann innerhalb von 15 Minuten mit 8 ml konz, Salzsäure versetzt. Man rührt 15 Minuten bei 80°C nach, kühlt auj 20°C ab, versetzt das Gemisch mit einer Lösung aus 12 g (0,3 Mol] Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und erwärmt dann 5 Minuten auf i 80°C. Dann wird auf 20°C abgekühlt, die Toluolphase abgetrennt ; und verworfen; die wäßrige Phase wird mit 20 ml konz.Salzsäure angesäuert, mit 75 g Kochsalz versetzt und dann mit Essigester ;η extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Essigesterex- jjj 5 trakte werden bei 40 Ç im Vakuum zur Trockne eingedampft.
? 5 \ ' -15- ? „ ' £ Vorstand: Dr.Herbert Asmîs · Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 - Postfach 650311
Dr. Heinz Hanns· · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witze! »_____.___», o__ui~!.__...
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^ Gewerblicher Rechtsschutz
Man erhält schwach gelb gefärbte Kristalle·
Ausbeute: 6,0 g = 52,1 % der Theorie 5-Mercapto-4-methyl- 1,2,3-t.riazol
Pp.: 100 - 105°C
BEISPIEL 2
Herstellung von 5-Mercapto-l,2,3-triazol
In analoger Weise wie im Beispiel 1 wird (l,2,3-Thiadiazol-5-yl)· carbaminsäurephenylester vom Fp·: 2l6°C (Zersetzung) aus 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydbezid in einer Ausbeute von 88,1 56 der Theorie hergestellt·.
In einem dreifach tubulierten 500 ml Rundkolben mit Rührer, Ther mometer und Rückflußkühler werden 44,25 S (0,2 Mol) (1,2,3-Thia-diazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester in einer Lösung aus 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser 4 Stunden auf 95°c erwärmt. Dann wird die Lösung auf 20°C abgekühlt und mit 26,4 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach Sättigen mit 100 g Kochsalz wird mit 150 ml Essigester portionsweise extrahiert; die Essigesterextrakte werden mit einer Lösung aus 20 g Kaliumhydrogencarbonat in 75 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 17,6m] konz. Salzsäure neutralisiert und dann wiederum mit 150 ml Essigester extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Essigesterextrakte werden bei 40°C im Vakuum zur Trockne eingeengt.
y ;j /·\ Man erhält schwach gelb gefärbte Kristalle.
! *· o n
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—16- Gewerblicher Rechtsschutz I Ausbeute: 10,7 g = 52,9 % der Theorie 5“MercaPto-l,2,3- triazol
Fp.: 53 - 54°C
BEISPIEL 3 f -A
.¥ ! Herstellung von_5-Mercapto-4-methyl-1,2,3-triazol j ! In einem dreifach tubulierten 1 1 Rundkolben mit Rührer, Ther- 1 mometer und Tropftrichter werden 31»6 g (0,2 Mol) 4-Methyl- 'i 1 «2,3-thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid in 200 ml Wasser und λ i 24 ml konz. Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird dann mit 400 ml ! Toluol versetzt. Zu dieser Mischung wird innerhalb von 15 Minu- ' ten bei 0 - 5 C eine Lösung von 14,5 g (0,21 Mol) Natriumnitrit I in 4o ml Wasser getropft. Man rührt 15 Minuten bei 0-5°C nach, trennt die Toluolphase ab, wäscht sie mit 100 ml Wasser und trocknet sie dann über Magnesiumsulfat.
- In einem dreifach tubulierten 1 1 Rundkolben mit Rührer, Thermo- meter, Rückflußkühler, Tropftrichter und Trockenrohr werden inzwischen 18,8 g (0,2 Mol) Phenol in 100 ml Toluol gelöst und auf 110°C vorgeheizt. Die getrocknete CarbonsaureazidlSsung wir« / l/N hierzu innerhalb von 20 Minuten so zugetropft, daß die Innentem- 1 u Z -17- ji Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 65 0311
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“17“ Gewerblicher Rechtsschutz peratur bei 100 - 110°C gehalten wird. Man rührt 15 Minuten bei 100 110°C nach, kühlt auf 90°C ab, versetzt diese Sus pension mit einer Lösung aus 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser und erhitzt’anschließend weitere 1,5 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Gemisch auf 20°C abgekühlt, die wäßrige Phase abgetrennt und mit 52,9 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach Sättigen mit 70 g Kochsalz wird mit 300 ml Essigester portionsweise extrahiert; die Essigesterextrakte werden dann mit einer Lösung aus 22 g Kaliumhydrogenkarbonat in 85 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die wäßrige Phase wird anschließend mit 17,6 ml konz. Salzsäure versetzt und portionsweise mit $00 ml Essigester extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Essigesterextrakte werden bei 40°C im Vakuum zur Trockne eingedampft·
Man erhält weiße Kristalle.
Ausbeute: 12,9 g = 56 % der Theorie 5-Mercapto-4-methyl-l,2,3- triazol
Pp.: 113-114 C
Die erfindungsgemäß hergestellten Verfahrensprodukte können als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Antibiotika, vorzugsweise Cephalosporinderivaten/verwendet werden.
/ ; ^ ·? -18-
Ot m ψ* tZ Vorstand: Dr.Herbert Asmis » Dr. Christian Bruhn . Hans.Jüraen Hamann Postanschrift? fiCHfRIMfi AG . D.1ÛÛÛ Berlin M . Poetfarh Rhftlll
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Mercapto-l,2,3“triazolen der allgemeinen Formel HtS-· - C - R ißi ,/v in der R^ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C^-C^— Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel N - C - R. II II 1 N . - CO - N XX V 3 mit einem Alkohol bzw. Phenol der allgemeinen Formel j H - 0 - R2 IXI) I gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum | (l,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester der allgemeinen | . ' Formel ί I N - C - R. II II 1 i N , - NH - Ç - 0 - R_ IV I V J reagieren läßt, diesen in einer säure- oder basen-katalysier / ten Reaktion zum 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der allgemeinen « ' _19_ S 's 17 V* .· VoKtsnrf* flr H»rh»rl AcmU . I3r rhrMSan Rmhn . Han«.Jüro»n Hamann tnvtancdirift* fiftHFRlNft Aft . Sffrlin EA . Pftttfarii 03 1t SCHERINGAG -*9- Gewerblicher Rechtsschutz Formel N - C - R. II I 1 N i · - NH_ V \ / 2 ·· . ·.··..· S/ ..... umsetzt und dieses in Gegenwart von Basen umlagert und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert, wobei Rg einen gegebenenfalls substituierten C^-C^-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C^-Cg-Cycloalkylrest, ei·» nen gegebenenfalls substituierten Aryl-C^-C^-alkylrest und einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C^-Cg-Alkyl und/ oder Halogen und/oder C^-Cg-Alkoxy und/oder die Nitrogruppe und/oder die Trifluormethylgruppe substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und R^ die oben genannte Bedeutung hat.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der l,2,3-Thiadi&zol-5-carbonsäureazide der Formel II mit Alkoholen beziehungsweise Phenolen der Formel III bei Temperaturen von 20°C bis l80°C, vorzugsweise von 50°C bis 120°C, durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. h· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß äquimo- / lare Mengen des Azids der Formel II und des Alkohol beziehungs- 2/ Λ %. -20- »* Vorst&nd! Dr Hirbftrt Asmis · Dr. nbristisn Rmhn · Hsns«Jurflen Hamann Pottan^rfirift· SCHFRINfi Aß · D*1ßQQ Barlin . PnctfaHt KfH11 SCHERING ÀG “20“ Gewerblicher Rechtsschutz weise Phenols der allgemeinen Formel III umgesetzt werden·
5· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Azids der Formel II mit dem Alkohol'beziehungsweise Phenol der Formel III in einer Stufe erfolgt·
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein i e 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel II verwendet wird, das nach an sich bekannten Verfahren hergestellt und aus den erhaltenen Reaktionsmischungen nicht isoliert ist. 1 7· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ^kennzeichnet, daß ein (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester der allgemeinen Formel IV verwendet wird, der aus den Reaktionsmischungen nicht isoliert ist·
8· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Carbaminsäureester der Formel IV in einer basen- oder säurekatalysierten Reaktion bei Temperaturen 0 bis 150°C, vorzugswei-( se von 50°C bis 120°C zum 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der allge- i ί meinen Formel V umgesetzt wird, das aus den Losungen seiner » Entstehung nicht isoliert ist. ί
9· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein | 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der Formel V verwendet wird, das aus 1. den erhaltenen Reaktionsraischungen nicht isoliert ist. I ·? !, s\ f I ' \ -21- :* ji' Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1C00 Berlin 65 · Postfach 650311 SCHERING AG ' -21- Gewerblicher Rechtsschutz II). Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß’ ein
5-Amino-l,2,3-thiadiazol der Formel V nach an sich bekannten Verfahren bei Temperaturen von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 5Ö°C bis 120°C, in Gegenwart von Basen zum 5-Mercapto- 1,2,3-triazol der allgemeinen Formel X umgesetzt wird.
11· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2,3~ « Thiadiazol-5-carbonsäureazide der Formel II hergestellt werden, indem man a) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäuren der Formel· N - C - R II i 1 NC- COOH V mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel CI - CO - OR^ VII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von sKurebindenden Mitteln zu den gemischten Anhydriden der allgemeinen· Formel i| \ 1 N i r CO - 0 - CO - 0R_ VIII \/ 3 reagieren läßt und dann mit Lösungen von Alkaliaziden der allgemeinen Formel MeN3 IX „ umsetzt oder Ψ) f --v Û / £ * c Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG - D-1000 Berlin £5 · Postfach 65 0311 SCHERINGAG ~ __ Gewerblicher Rechlsschutr -22- * b) 1,2,3-Ibiadiazol-5-carbonsäurehalogenide der allgemeinen For mel ; N - C - R„ ii « 1 ...... H ί - CO - X X V in inerten organischen Lösungsmitteln mit -wäßrigen Lösungen von Alkaliaziden der allgemeinen Formel MeN^ IX umsetzt oder ; c) l12,3“Tbiadiazol-5-carbonsäurehyd3azi(-eder Formel N - C - R. II . 1 N l - CO - NH - NH_ XI \ / 2 v | -ΐτι inerten Lösungsmitteln mit Lösungen von Alkalinitriten der allgemeinen Formel MeNOg x** Ioder mit Alkylnitriten der allgemeinen Formel r - 0 - NO · XI11 in Gegenwart von Säure_zi (feil,2,3“Tbiadiazol-5-carbonsäureazic I. | Λ der Formel i ! N - C - R, — Il II II N . - CO - N i N*/ 3 i / v *r
3 Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jüryen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 Postfach 65 0311
1 SCHERINGAG - „23— Gewerblicher Rechtsschutz umsetzt, wobei R^ die oben genannte Bedeutung bat, R^ einen. C^-Cg-Alkylrest, Me ein einwertiges Metalläquivalent, vorzugsweise ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom und <X ein Halo— genatom, vorzugsweise ein Chloratom darstellen·
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R^ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Chlormethyl, Methylthiomethyl oder Hydroxymethyl und R Alkyl mit 1 bis 4 Köhlenstoffatomen, C^-Cg- Cycloalkyl, Aryl-C^-C^-Alkyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3»4-Dichlorphenyl, Pentachlorphenyl, 4-Fluor-phenyl, 4-Methylphenyl, 3“^etbylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Nitro-phenyl, 3”Trif‘luorme't^ylplienyl» 4-Methoxyphenyl oder 3-Methoxy-phenyl darstellen·
13· Verwendung der gemäß Anspruch 1 hergestellten Verfahrensproduk-te als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Antibiotika, vorzugsweise Cephalosporinderivaten· ' - <- V V U. ' 1 *: Vorstand : Or. Herbert 4,$mis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürcen Hamann Postanschrift : SCHERING AG - D-100C Berlin 65 - Postfach 65 0311 Û «V
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