LU81705A1 - Implant de delivrance de medicament pouvant etre enleve - Google Patents
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Description
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V
Cette invention concerne un implant sous-cutané cylindrique plein permettant d'améliorer le taux de gain de poids des ruminants, implant qui comprend un noyau inerte biocompatible et un revêtement biocompatible, la composition 5 dudit revêtement comprenant de l'oestradiol et un caoutchouc de diméthylpolysiloxane, et l'invention concerne également un procédé d'amélioration du taux de gain de poids des ruminants par l'intermédiaire de ce dispositif. L'implant peut être enlevé de l'animal à la fin de la période d'administration du 10 médicament.
Le brevet des E.U.A. N° '3.279.996 décrit un implant libérant un médicament dans les tissus d'un organisme vivant, dans lequel le médicament est enfermé dans une capsule formée de caoutchouc de silicone. Le médicament migre à travers la 15 paroi de caoutchouc de silicone et est lentement libéré dans les tissus vivants. Un certain nombre de caoutchoucs de silicone biocompatibles sont décrits dans ce brevet. Quand on utilise un système de délivrance de médicament comme celui décrit dans ce brevet pour administrer de l'oestradiol à un 20 ruminant, on rencontre un certain nombre de problèmes. Par exemple, un excès du médicament est généralement nécessaire dans la cavité creuse de l'implant. Il est également difficile d'obtenir un taux d’administration constant du médicament pendant une longue période de temps, comme de 200 à 400 jours, 25 comme il serait nécessaire pour l'administration quotidienne . d'oestradiol à un boeuf en cours de croissance.
Le brevet des E.U.A. N° 4.096.239 décrit un implant sous forme de pastilles contenant de l'oestradiol ou du benzoate d'oestradiol, qui comporte un noyau sphérique inerte 30 et un revêtement uniforme comportant un support et le médicament. Le revêtement contenant le médicament doit être à la fois biocompatible et biosoluble, c'est-à-dire que le revêtement doit se dissoudre dans les fluides corporels qui agissent sur la pastille quand elle est implantée dans 35 l'organisme. La vitesse à laquelle le revêtement se dissout détermine la vitesse à laquelle le médicament est libéré. Les supports types pour l'utilisation dans le matériau de revêtement comprennent le cholestérol, les polyéthylèneglycols solides, t 2 les acides et les alcools gras de poids moléculaire élevé, les cires biosolubles, les dérivés de cellulose et la polyvinyl-pyrrolidone solide. Un caoutchouc de silicone ne peut pas être utilisé dans, le revêtement de l'implant du brevet des 5 E.U.A. N° 4.096.239 car le caoutchouc de silicone ne se dissout pas dans les fluides corporels.
Cette invention fournit un implant sous-cutané cylindrique plein, permettant d'améliorer le taux ou la vitesse de gain de poids des ruminants, caractérisé en ce 10 qu'il comprend : , (a) un noyau inerte biocompatible ayant un diamètre de 2 à 10 mm et (b) un revêtement biocompatible ayant une épaisseur de 0,2 à 1 mm, la composition dudit revêtement 15 comprenant de 5 à 40 % en poids d'oestradiol et de 95 ä#60 % en poids d’un caoutchouc de diméthylpolysiloxane.
Une forme préférée de l'implant est un cylindre de 0,5 à 6 cm de longueur contenant un noyau inerte biocompatible 20 de 2 à 10 mm de diamètre avec un revêtement contenant de l'oestradiol et du diméthylpolysiloxane d'une épaisseur de 0,2 à 1 mm. Le matériau inerte du noyau peut être ä nu aux extrémités du cylindre ou peut être recouvert entièrement par le revêtement contenant le médicament.
25 Cette invention décrit également un procédé d'amélioration du taux de gain de poids des ruminants, caractérisé en ce qu'on effectue une implantation sous-cutanée d'un implant tel que décrit précédemment.
L'oestradiol est un oestrogène naturel que l'on peut 30 administrer aux ruminants pour améliorer le taux de gain de poids des animaux. Pour de meilleurs résultats, on doit administrer l'oestradiol à un taux quotidien essentiellement constant. L'invention fournit un moyen permettant une telle administration.
35 Quand on place un implant selon la présente invention sous la peau d'un ruminant, comme un boeuf en cours de croissance, une quantité effective d'oestradiol est libérée de l'implant à une vitesse sensiblement constante. L'oestradiol * 3 fait que l'animal a un gain de poids qui se fait à une vitesse plus grande que la normale. A la fin de la période de croissance, l'implant peut facilement être enlevé de l'animal pour permettre une période sans administration avant que 5 l'animal ne soit abattu. C'est un avantage que présente l'implant de la présente invention qu'il reste intact dans l'animal et qu'il peut être enlevé facilement et totalement.
Comme on l'expliquera ci-dessous, l'oestradiol est dispersé dans tout le revêtement de l'implant. Il diffuse à 10 travers le revêtement jusqu'à la surface de l'implant où il est libéré dans les tissus animaux. Il y a un effet initial de concentration élevée d'oestradiol libéré, mais le taux de libération se stabilise rapidement. L'effet initial est vraisemblablement dû à l'existence d'une petite quantité 15 d'oestradiol sur la surface de l'implant.
Le matériau inerte biocompatible constituant le noyau de l'implant de la présente invention peut être l'une quelconque d'un certain nombre de substances comme, par exemple, le polyéthylène, le polypropylène, l'acétate de 20 cellulose, le Nylon, le méthacrylate de polyméthyle, le caoutchouc de silicone, ou même le verre. Le noyau inerte doit être non toxique vis-à-vis de l'organisme et doit être constitué d'un matériau qui ne produit pas de réaction nuisible sur l'organisme. Le caoutchouc de silicone est le matériau 25 préféré pour le noyau.
Le noyau inerte de l'implant est revêtu de caoutchouc * de silicone contenant de l'oestradiol. On a trouvé que les caoutchoucs de silicone de diméthylpolysiloxane conviennent particulièrement bien comme revêtements contenant le 30 médicament. Ces caoutchoucs donnent une vitesse de diffusion optimale à l'oestradiol en permettant une vitesse d'administration essentiellement constante.
En général, les diméthylpolysiloxanes sont des caoutchoucs vulcanisables à la température ambiante qui sont 35 utilisés avec un agent de durcissement, comme décrit plus en détail ci-dessous. Un certain nombre de caoutchoucs de diméthylpolysiloxane appropriés sont vendus dans le commerce sous forme d'élastomères liquides que l’on peut mélanger avec i % 4 un agent de durcissement pour obtenir le caoutchouc solide. Parmi ces caoutchoucs disponibles dans le commerce, citons ceux vendus par Dow Corning Corporation sous le nom de Silastic 382 et MDX-4-4210. De tels caoutchoucs comprennent deux 5 composants, un premier composant comprenant le caoutchouc liquide non durci et un second composant comprenant un agent de durcissement. Les deux composants sont mélangés et on laisse le mélange durcir, parfois avec chauffage. Un autre type approprié de caoutchouc de diméthylpolysiloxane est un 10 élastomère de qualité médicale de consistance élevée comme celui vendu par Dow Corning Corporation sous la désignation MDF-0198. Des caoutchoucs de silicone sont décrits dans le brevet des E.U.A. N° 3.279.996 dont la description est incorporée ici par voie de référence.
15 La concentration de l'oestradiol dans le revêtement peut varier de 5 % à 40 %. Un intervalle préféré est de 15 à 25 %. On a trouvé qu'une concentration de 20 % d’oestradiol dans le diméthylpolysiloxane est la plus appropriée.
Le nombre de jours pendant lesquels un implant 20 continuera à libérer le médicament est déterminé par l'épaisseur du revêtement. La quantité de médicament libérée chaque jour est fonction de la dimension de l'implant et de la concentration du médicament dans le revêtement. Il est évidemment indiqué qu'une quantité efficace d'oestradiol soit 25 libérée de l'implant chaque jour.
On a trouvé qu'une quantité efficace d'oestradiol est libérée d'un implant cylindrique ayant une longueur de 0,5 à 6 cm. De préférence, l'implant cylindrique a une longueur de 2 à 4 cm et mieux encore une longueur de 2,5 à 3,5 cm. La 30 longueur optimale d'un tel implant cylindrique est d'environ 3 cm.
Le diamètre du noyau inerte dans un tel implant cylindrique est compris entre 2 et 10 mm. Un diamètre préféré va de 3 à 5 mm, l'intervalle nettement préféré allant de 3,5 35 à 4,5 mm.
L'épaisseur du revêtement appliqué au noyau inerte peut varier de 0,2 à 1 mm, et de préférence de 0,25 à 0,5 mm. Comme indiqué ci-avant, l'épaisseur du revêtement détermine - * 5 la durée de libération du médicament. Bien que l'on préfère que l'épaisseur du revêtement soit uniforme, ceci n'est pas déterminant.
Pour administrer de l'oestradiol à un boeuf en cours 5 de croissance, on a trouvé qu'un implant approprié est un implant ayant une forme cylindrique d'une longueur d'environ 3 cm, utilisant un noyau inerte ayant un diamètre de 3,5 à 4,5 mm et une épaisseur de revêtement de 0,25 à 0,5 mm. Un revêtement épais donne une durée d'utilisation d'environ 400 10 jours alors que un revêtement plus fin donne une durée • d'environ 200 jours. Pour maintenir le diamètre global de l'implant indépendamment de l'épaisseur du revêtement, on fait varier le diamètre du noyau interne inerte, en utilisant un noyau plus étroit avec un revêtement plus' épais. La 15 concentration préférée de l'oestradiol dans le revêtement est de 20 %.
Pour préparer un implant selon l'invention, on mélange mécaniquement l'oestradiol, de préférence sous une forme granulométrique très fine, avec un caoutchouc de 20 diméthylpolysiloxane non durci. Puis on ajoute au mélange un agent de durcissement et on applique le mélange de revêtement au noyau inerte. Puis on durcit le revêtement à une température appropriée. Le revêtement peut être appliqué au noyau inerte dans un moule pour obtenir une quelconque forme 25 désirée.
Comme mentionné précédemment, on a trouvé qu'un implant cylindrique constitue un mode de réalisation préféré de la présente invention. Pour préparer un tel implant cylindrique, on peut revêtir une barre continue du matériau 30 inerte constituant le noyau à l'aide d'un mélange du médicament, de caoutchouc non durci et d'agent de durcissement, dans un procédé continu utilisant une filière en T du type utilisé dans les opérations de revêtement de fil. Après que le revêtement a été durci à une température appropriée, la 35 barre revêtue continue peut être découpée aux longueurs appropriées. Il faut prendre soin, pendant l'opération de durcissage, de s'assurer que la température utilisée n'est pas assez élevée pour provoquer la dégradation de l'oestradiol.
6 )k- L'efficacité de l'implant de l'invention comme système de délivrance d'oestradiol à un ruminant a été démontrée par des essais in vitro et in vivo. Ces essais sont décrits ci-dessous.
5 On mesure la distribution d'oestradiol par les implants de cette invention, in vitro, en plaçant l'implant dans une fiole à échantillon avec 25 ml d'une solution à 0,5 % de laurylsulfate de sodium dans de l'eau. On place l'ampoule dans un agitateur à va-et-vient, à 38°C. On prélève 10 périodiquement des échantillons de la solution de laurylsulfate de sodium et on mesure l'absorbance à 288 nm sur un spectrophotomètre enregistreur et on la compare à l'absorbance de témoins préparés en dissolvant des quantités connues d'oestradiol dans une solution à 0,5 % de laurylsulfate de 15 sodium.
On analyse les échantillons quotidiennement pendant les deux premières semaines, une fois par semaine pendant les quatre semaines suivantes et par la suite toutes les deux semaines. On remplace la solution de laurylsulfate de sodium 20 par de la solution fraîche chaque fois que l'on prélève un échantillon en vue d'analyse. On détermine la délivrance quotidienne moyenne en mesurant la quantité totale d'oestradiol dans les 25 ml de la solution de laurylsulfate de sodium et en divisant par le nombre de jours de la période 25 d’échantillonage. On utilise dans chaque essai trois opérations identiques.
Dans un essai in vitro similaire, on étudie deux types d'implants. Les deux sont cylindriques, et ont une longueur de 2,54 cm avec un diamètre total de 4,76 mm. Le 30 noyau inerte est constitué de caoutchouc silicone et le revêtement comprend 20 % d'oestradiol dans le produit MDX-4-4210 de Dow Corning. Les extrémités du noyau ne sont pas revêtues. Un implant a une épaisseur de revêtement de 0,25 mm et l'autre une épaisseur de revêtement de 0,5 mm. La 35 distribution quotidienne moyenne en microgrammes d'oestradiol par jour est indiquée dans le tableau suivant.
* » 7 __Distribution quotidienne moyenne, yg_
Jours Revêtement de 0,5 mm Revêtement de 0,25 mm 7 282 291 14 212 260 5 28 146 155 56 103 89 112 63 66 168 52 51 224 36 42 10 280 34 34 336 33 29 392 29 29 448 30 28 504 28 15
On effectue trois essais sur des boeufs dans la phase finale de la croissance. On répète chaque traitement deux ou trois fois dans chaque essai, avec cinq à quinze boeufs dans chaque répétition. Les implants cylindriques comprennent 20 un noyau inerte de caoutchouc silicone de 4,26 mm de diamètre revêtu de caoutchouc de silicone Dow Corning MDX- 4-4210 contenant 20 % d'oestradiol. Le noyau n'est pas revêtu aux deux extrémités. L'épaisseur du revêtement est de 0,25 mm, ce qui donne un diamètre global de 4,76 mm. Les implants ont 25 une longueur variant de 0,635 cm à 3,81 cm. Les implants sont . placés sous la peau dans la partie médiane postérieure de l'oreille. Les animaux témoins comportent des implants placebo de caoutchouc de silicone non traité. Les poids initiaux moyens des animaux sont compris entre 205 et 280 kilos pour 30 les trois essais. Les essais durent de 146 à 208 jours. Tous les animaux reçoivent un régime complet. à volonté. Les animaux sont pesés à des intervalles d'environ 28 jours. Le résumé des résultats des trois essais est donné dans le tableau ci-dessous. La première colonne donne la longueur de l'implant, 35 la seconde colonne donne le gain quotidien moyen (GQM), la troisième colonne donne la prise quotidienne moyenne d'aliments (PQA) et la quatrième colonne donne le rapport aliments/gain (A/G).
> 8 k-
Implant (cm) GQM (kg) PQA (kg) A/G
2,54 (témoin) 1,04 8,53 8,21 0,635 1,16 9,40 8,06 1,27 1,20 9,35 7,77 5 2,54 1,22 9,25 7,58 3,81 1,21 9,25 ' 7,63
Les animaux traités présentent une amélioration statistiquement significative par rapport aux animaux témoins. On.traite au cours de neuf essais des boeufs en 10 cours d'engraissement. Les implants utilisés sont les mêmes ♦ que ceux décrits dans les essais précédents mais le diamètre du noyau est de 3,76 mm et l'épaisseur du revêtement est de 0,50 mm, ce qui donne un diamètre total de 4,76 mm. Le poids initial moyen des animaux dans les neuf essais est compris 15 entre 180 et 270 kg. Chaque traitement est effectué deux fois, avec à chaque fois 8 à 10 boeufs. La qualité de la pâture varie considérablement au cours des neuf essais mais tous les traitements et les témoins sont représentés également dans chaque pâture. La durée des essais en pâture est comprise 20 entre 100 et 191 jours. Les boeufs sont pesés à des intervalles d'environ 28 jours. Une fois achevés les essais en pâture, les animaux provenant de six des essais sont placés dans des parcelles d'engraissement et reçoivent des aliments complets à volonté pendant 84 à 157 jours. Les animaux sont 25 pesés à des intervalles d'environ 28 jours. Le gain quotidien ♦ moyen des animaux témoins et des animaux traités est résumé dans le tableau ci-dessous. Les animaux traités présentent un gain nettement amélioré par rapport aux témoins.
9 ·. * en
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On effectue six essais sur des veaux non sevrés. On poursuit cinq de ces essais dans une phase de croissance en , pâture et on poursuit ensuite quatre des cinq essais de croissance dans une phase d'engraissement en parcelles. Les 5 implants utilisés sont les mêmes que ceux décrits précédemment pour l'essai de croissance-engraissement. On laisse le même implant chez l'animal pendant les trois phases. On utilise dans chaque essai entre 60 et 120 veaux. Les poids initiaux sont compris entre 60 et 130 kg pour les six essais. On pèse les 10 animaux à des intervalles de 25 à 56 jours et au début et à la fin de chaque phase. Pendant la phase avant sevrage et la phase de croissance, tous les traitements et témoins sont également représentés dans chaque pâture. La phase avant sevrage dure en moyenne 148 jours, la phase de croissance 15 186 jours et la phase d’engraissement 97 jours. Le gain quotidien moyen pour chaque phase et pour les trois phases est résumé dans le tableau suivant.
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Un autre avantage de l'invention est que la dose efficace d'oestradiol est nettement inférieure quand on - l'administre à l'aide de l'implant de la présente demande de brevet que quand on l'administre par voie orale. On a trouvé ; 5 que la dose minimale d'oestradiol donnant un bénéfice maximal est de 12 microgrammes par jour et de 39 microgrammes par jour pour les veaux avant sevrage et le bétail en parcelles d'engraissement respectivement quand on utilise l'implant de la présente demande. Les résultats publiés sur l'administration 10 par voie orale d'oestradiol indiquent que la dose minimale pour une réponse maximale chez le bétail à l'engraissement est de 40.000 microgrammes par jour.
On pense que la dose inférieure permet à la quantité d'oestradiol chez l'animal de revenir aux niveaux de base 15 naturels en une courte période de temps après enlèvement de l'implant. On a trouvé que la quantité d'oestradiol chez l'animal revient à sa valeur de base dans les 24 heures après enlèvement de l'implant. Ceci permet une courte durée de la période de repos avant l'abattage de l'animal.
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Claims (5)
1. Implant sous-cutané cylindrique plein permettant d'améliorer la vitesse de gain de poids des ruminants, caractérisé en ce qu'il comprend : ' 5 (a) un noyau inerte biocompatible ayant un diamètre de 2 à 10 mm, et (b) un revêtement biocompatible ayant une épaisseur de 0,2 à 1 mm, la composition dudit revêtement étant de 5 à 40 % en 10 poids d'oestradiol et de 95 à 60 % en v« poids d'un caoutchouc de diméthylpoly- siloxane.
2. Implant selon la revendication 1, caractérisé en ce que le diamètre du noyau inerte est de 3,5 à 4,5 mm, 15 l'épaisseur du revêtement est de 0,25 à 0,5 mm et la concentration de l'oestradiol dans le revêtement est de 15 à 25 %.
3. Implant selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le noyau inerte 20 biocompatible est en caoutchouc de silicone.
4. Implant selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que la concentration de l'oestradiol dans le revêtement est d'environ 20 %.
5. Procédé d'amélioration de la vitesse de gain de 25 poids des ruminants, caractérisé en ce qu'il consiste à * effectuer l'implantation sous-cutanée d'un implant selon : l'une quelconque des revendications 1 à 4.
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