DK155865B - Fast, cylindrisk, subcutan implantering til forbedring af vaegtstigningshastigheden hos droevtyggere - Google Patents
Fast, cylindrisk, subcutan implantering til forbedring af vaegtstigningshastigheden hos droevtyggere Download PDFInfo
- Publication number
- DK155865B DK155865B DK396279AA DK396279A DK155865B DK 155865 B DK155865 B DK 155865B DK 396279A A DK396279A A DK 396279AA DK 396279 A DK396279 A DK 396279A DK 155865 B DK155865 B DK 155865B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- estradiol
- implant
- coating
- cylindrical
- inert core
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 56
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 44
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 44
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 44
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 40
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 40
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 claims description 11
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 7
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 21
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 8
- 244000309466 calf Species 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- -1 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000003028 Stuttering Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 155865 B
Den foreliggende opfindelse angår en fast, cylindrisk, subcutan implantering til forbedring af vægtstigningshastigheden hos drøvtyggere, hvilken implantering er ejendommelig ved, at den består af 5 a) en bioforenelig, indifferent kerne med en diameter på 2-10 mm og b) et bioforeneligt overtræk med en tykkelse på 0,2-1 mm, hvorhos overtrækkets sammensætning udgøres af 5-40 vægtprocent estradiol og .95-60 vægtprocnt af en dimethyl-10 polysiloxan-kautsjuk, hvorhos længden af den cylindriske implantering er fra 0,5 til 6 cm.
Implanteringen kan fjernes fra dyret ved afslutningen af tidsrummet for estradiolindgiften.
15 I US-patentskrift nr. 3.279.996 er der beskrevet en implantering til frigørelse af et lægemiddel i vævene hos en levende organisme, hvilken implantering omfatter lægemidlet indesluttet i en kapsel dannet af silicone-kautsjuk. Lægemidlet migrerer gennem silicone-kautsjukvæggen og fri-20 gives langsomt til de levende væv. I US-patentskrift nr. 3.279.996 er der beskrevet en række bioforenelige silicone-kautsjukker. Når der anvendes et sådant lægemiddeltilførselssystem som det i US-patentskrift nr. 3.279.996 beskrevne i et forsøg på at indgive estradiol til en drøvtygger, opstår 25 en række problemer. Der kræves f.eks. almindeligvis et overskud af lægemidlet i implanteringens hulrum. Det er også vanskeligt at opnå en konstant hastighed for indgift af lægemidlet over et langt tidsrum, f.eks. fra 200 til 400 dage, som er nødvendigt for den daglige indgift af estradiol 30 til voksende kødkvæg.
I US-patentskrift nr. 4.096.239 er der beskrevet en implanteringspellet indeholdende estradiol eller estradiol-benzoat, hvilken pellet har en indifferent, sfærisk kerne og et ensartet overtræk omfattende en bærer og det aktive 35 stof. Det overtræk, der indholder det aktive stof, skal være både bioforeneligt og bioopløseligt, dvs. overtrækket skal
DK 155865B
2 opløse sig i de legemsvæsker, der indvirker på pellet-im-planteringen i legemet. Den hastighed, med hvilken overtrækket opløser sig, bestemmer den hastighed, med hvilken det aktive stof frigives. Repræsentative bærere til anvendelse 5 i overtræksmaterialet indbefatter cholesterol, faste poly-ethylenglycoler, fedtsyrer og -alkoholer med høj molekylvægt, bioopløselige voksarter, cellulosederivater og fast poly-vinylpyrrolidon. En silicone-kautsjuk kan ikke anvendes i overtrækkes på implanteringen ifølge US-patentskrift nr.
10 4.096.239, eftersom silicone-kautsjukken ikke opløser sig i legemsvæsker.
Ifølge sidstnævnte US-patentskrift skal implante-ringerne være sfæriske, og det er direkte angivet, at legemet reagerer på uheldig måde på subcutane implanteringer, som 15 har skarpe kanter, f.eks. cylindre, og at der ses en større grad af indkapsling af implanteringen, hvilket resulterer i en relativt uensartet frigivelse af aktivt stof.
Det må derfor betegnes som overraskende, at de her omhandlede cylindriske implanteringer tåles godt af dyrene, 20 og at der ikke synes at ske en indkapsling, idet der frigives aktivt stof i op til 1 år eller mere, hvilket er væsentligt længere end for ovennævnte US-patentskrift, som angiver et foretrukket interval på 30-100 dage, især 60 dage.
I den her omhandlede implantering kan det indifferente 25 kernemateriale være blottet ved cylinderens ender eller være dækket med det estradiolholdige overtræk.
Estradiol er et naturligt forekommende estrogen, der kan indgives drøvtyggere til forbedring af dyrenes vægtstigningshastighed. Til opnåelse af optimale resultater bør 30 estradiolen indgives i en praktisk taget konstant daglig mængde. Den· foreliggende opfindelse tilvejebringer et middel til en sådan indgift.
Når en her omhandlet implantering anbringes under huden på en drøvtygger, såsom voksende kødkvæg, frigives en 35 effektiv mængde estradiol fra implanteringen med en praktisk taget konstant hastighed. Estradiol bevirker, at dyret stiger
DK 155865 B
3 i vægt med en større hastighed end normalt. Ved slutningen af vækstperioden kan implanteringen let fjernes fra dyret for at muliggøre en abstinensperiode forud for slagtning.
Det er en fordel ved den her omhandlede implantering, at 5 den forbliver intakt inde i dyret og kan fjernes let og fuldstændigt.
Som det skal forklares nedenfor, er estradiolen dis-pergeret i hele overtrækket på implanteringen. Den diffunderer gennem overtrækket til implanteringens overflade, hvor 10 den frigives til dyrets væv. Der er en indledende eksplosionsvirkning med frigivelse af en høj koncentration af estradiol, men frigivelseshastigheden udjævner sig hurtigt.
Den indledende eksplosionsvirkning menes at skyldes en ringe mængde estradiol på implanteringens overflade.
15 Det bioforenelige, indifferente kernemateriale i den her omhandlede implantering kan være en hvilken som helst af en række substanser, f.eks. polyethylen, polypropylen, celluloseacetat, nylon, polymethylmethacrylat, silicone-kautsjuk eller endog glas. Den indifferente kerne bør være 20 ikke-toksisk for legemet og af et materiale, der ikke fremkalder en ugunstig legemsreaktion. Silicone-kautsjuk er det foretrukne kernemateriale.
Implanteringens indifferente kerne er overtrukket med dimethylpolysiloxan-kautsjuk indeholdende estradiol.
25 Disse kautsjukker tilvejebringer en optimal diffusionshastighed for estradiol til at muliggøre en praktisk taget konstant indgiftshastighed.
Almindeligvis er dimethylpolysiloxaner kautsjukker, der er vulkaniserbare ved stuetemperatur, og som anvendes 30 sammen med et hærdningsmiddel som angivet mere detaljeret nedenfor. En række egnede dimethylpolysiloxan-kautsjukker sælges kommercielt som flydende elastomere, der kan blandes med et hærdningsmiddel til opnåelse af den faste kautsjuk.
Blandt sådanne kommercielt tilgængelige kautsjukker er de, 35 der forhandles af Dow Corning Corporation under identifikationen "Silastic 382" og "MDX-4-4210". Sådanne kautsjukker 4
DK 155865B
består af to komponenter, en første komponent, der udgøres af flydende, uhærdet kautsjuk, og en anden komponent, der udgøres af et hærdningsmiddel. De to komponenter blandes, og blandingen får lov at hærde, undertiden under opvarmning.
•5 En anden egnet type dimethylpolysiloxan-kautsjuk er en elastomer med høj konsistens og af medicinsk kvalitet, f.eks. den, der forhandles af Dow Corning Corporation under betegnelsen "MDF-0198".
Koncentrationen af estradiol i overtrækket kan variere 10 indenfor området fra 5 til 40%. Et foretrukket område er fra 15 til 25%. En koncentration på 20% estradiol i dime-thylpolysiloxanen har vist sig at være mest foretrukket.
Det antal dage, hvor en implantering fortsætter med at frigive estradiol, reguleres af overtrækkets tykkelse.
15 Den mængde estradiol, der frigives hver dag, er en funktion af implanteringens størrelse og koncentrationen af estradiol i overtrækket. Det er selvfølgelig ønskeligt, at en effektiv mængde af estradiolen frigives fra implanteringen hver dag.
Det har vist sig, at en effektiv mængde estradiol 20 frigives fra en cylindrisk implantering med en længde på fra 0,5 til 6 cm. Den cylindriske implantering er fortrinsvis fra 2 til 4 cm lang, og endnu mere foretrukket fra 2,5 til 3,5 cm lang. Den optimale længde af en sådan cylindrisk implantering er ca. 3 cm.
25 Diametren af den indifferente kerne i en sådan cylin drisk implantering ligger i området fra 2 til 10 mm. En foretrukken diameter af den indifferente kerne er fra 3 til 5 mm med det mest foretrukne område fra 3,5 til 4,5 mm.
Tykkelsen af det overtræk, der påføres den indif-30 ferente kerne, kan variere fra 0,2 til 1 mm, fortrinsvis fra 0,25 til 0,5 mm. Som anført ovenfor bestemmer overtrækkets tykkelse varigheden af estradiolfrigivelsen. Selv om det foretrækkes, at overtrækkets tykkelse er ensartet, er dette ikke kritisk.
35 Til indgift af estradiol til voksende kødkvæg har det vist sig, at en hensigtsmæssig implantering er en sådan t
DK 155865 B
5 med cylindrisk form og med en længde på ca. 3 cm, der anvender en indifferent kerne med en diameter på fra 3,5 til 4,5 mm og en overtrækstykkelse på fra 0,25 til 0,5 mm. Det tykkeste overtræk giver en frigivelse i ca. 400 dage, medens 5 det tyndeste overtræk giver en frigivelse i ca. 200 dage.
For at holde implanteringens totale diameter ens uanset overtrækkets tykkelse varieres den indifferente, indre kernes diameter, idet der anvendes en snævrere kerne sammen med et tykkere overtræk. Den foretrukne koncentration af estradiol 10 i overtrækket er 20%.
Ved fremstillingen af en her omhandlet implantering blandes estradiolen, fortrinsvis med en meget fin partikelstørrelse, mekanisk med en uhærdet dimethylpolysiloxan-kaut-sjuk. Dernæst sættes et hærdningsmiddel til blandingen, og 15 denne overtræksblanding påføres den indifferente kerne. Overtrækket hærdes dernæst ved hensigtsmæssig temperatur. Overtrækket kan påføres den indifferente kerne i en støbeform for at opnå den ønskede cylinderform.
Til fremstilling af en sådan cylindrisk implantering 20 kan en kontinuerlig stang af det indifferente kernemateriale overtrækkes med blandingen af estradiol, uhærdet kautsjuk og hærdningsmiddel ved en kontinuerlig proces under anvendelse af en krydshoved-matrice af den type, der anvendes ved metaltrådsovertrækningsoperationer. Efter hærdning af 25 overtrækket ved en hensigtsmæssig temperatur kan den kontinuerligt overtrukne stang afskæres i hensigtsmæssige længder. Der bør udøves stor omhu ved hærdningsoperationen for at sikre, at den anvendte temperatur ikke er så høj, at den bevirker nedbrydning af estradiolen.
30 Den her omhandlede implanterings effektivitet som et system til tilførsel af estradiol til en drøvtygger er påvist ved in vitro- og in vitro-forsøg. Sådanne forsøg er beskrevet nedenfor.
Estradiolfrigivelsen af de her omhandlede implante-35 ringer måles in vitro ved anbringelse af implanteringen i et prøve-hætteglas med 25 ml 0,5% natriumlaurylsulfat i 6
DK 1S5865B
vand. Hætteglasset anbringes i et frem- og tilbagegående rysteapparat ved 38°C. Prøver af natriumlaurylsulfatopløs-ningen udtages periodisk, og absorptionen ved 288 nm måles på et registrerende spektrofotometer og sammenlignes med 5 absorptionen af standarder, der er fremstillet ved opløsning af kendte mængder estradiol i 0,5% natriumlaurylsulfat.
Prøver analyseres dagligt i de første to uger, én gang om ugen i de næste fire uger og hver anden uge derefter. Natriumlaurylsulfatopløsningen erstattes med frisk opløsning, 10 hver gang der er taget en prøve til analyse. Den gennemsnitlige, daglige frigivelse bestemmes ved måling af den totale estradiol i de 25 ml natriumlaurylsulfatopløsning og division med antallet af dage i forsøgsperioden. Denne procedure gennemføres tre gange ved hvert forsøg.
15 Ved et sådant in vitro-forsøg undersøges to typer implanteringer. Begge er cylindriske, 2,54 cm lange med en total diameter på 4,76 mm. Den indifferente kerne er sili-cone-kautsjuk, og overtrækket er 20% estradiol i Dow Corning ,,MDX-4-4210M. Kernens ender er ikke overtrukket. Den ene 20 implantering har en overtrækstykkelse på 0,25 mm, og den anden implantering har en overtrækstykkelse på 0,5 mm. Den gennemsnitlige, daglige frigivelse i μg estradiol pr. dag er angivet i nedenstående tabel.
DK 155865 B
7
Gennemsnitlig, daglig frigivelse, ua Dage 0,5 mm overtræk 0,25 mm overtræk 5 7 282 291 14 212 260 28 146 155 56 103 89 112 63 66 10 168 52 51 224 36 42 280 34 34 336 33 29 392 29 29 15 448 30 28 504 28
Der gennemføres tre forsøg, der involverer stude i den afsluttende vækstfase. Hver behandling gentages to eller 20 tre gange ved hvert forsøg med 5-15 stude ved hvert forsøg.
De cylindriske implanteringer omfatter en indifferent kerne med en diameter på 4,26 mm af silicone-kautsjuk overtrukket med Dow Corning ,,MDX-4-4210,,-dimethylpolysiloxan-kautsjuk indeholdende 20% estradiol. Kernen er ikke overtrukket i 25 enderne. Overtrækkets tykkelse er 0,25 mm, hvilket giver en total diameter på 4,76 mm. Implanteringerne varierer i længde fra 0,635 cm til 3,81 cm. Implanteringerne anbringes sub-cutant i ørets bagmedialoverflade. Kontroldyr får implanteret placebo-implanteringer af ubehandlet silicone-kautsjuk.
30 Dyrenes gennemsnitsvægt ved forsøgets begyndelse ligger i området fra 205 til 280 kg i de tre forsøg. Forsøgene varer fra 146 til 208 dage. Alle dyr fodres med en komplet ration ad libitum. Dyrene vejes med ca. 28 dages mellemrum. En opsummering af resultaterne fra de tre forsøg er givet i neden-35 stående tabel. Den første kolonne angiver implanteringens længde, og den anden kolonne angiver den gennemsnitlige,
DK 155865B
8 daglige stigning (GDS), den tredje kolonne angiver den gennemsnitlige, daglige foderindtagelse (GDF), og den fjerde kolonne angiver forholdet mellem foder og stigning (F/S).
5 Implantering (cm) GDS (kg) GDF (kg) F/S
2,54 (kontrol) 1,04 8,53 8,21 0,635 1,16 9,39 8,06 1,27 1,20 9,34 7,77 10 2,54 1,22 9,25 7,58 3,81 1,21 9,25 7,63
De behandlede dyr viser en statistisk signifikant forbedring i forhold til kontroldyrene, således som det 15 fremgår af kolonnen F/S, idet de indtager mindre foder for hvert kg vægtforøgelse.
Stude, der er færdige med væksten, behandles ved ni forsøg. De anvendte implanteringer er de samme som dem, der er beskrevet i ovenstående forsøg med den undtagelse, at 20 kernediameteren er 3,76 mm, og at overtrækstykkelsen er 0,50 mm, hvilket giver en total diameter på 4,76 mm. Den gennemsnitlige begyndelsesvægt af dyrene ved alle ni forsøg er mellem 180 og 275 kg. Hver behandling gennemføres to gange med 8-10 stude pr. gang. Græsningskvaliteten varierer 25 betydeligt igennem de ni forsøg, men alle behandlingerne og kontrollerne er ens repræsenteret ved hver græsning. Varigheden af græsningsforsøgene ligger i området fra 100 til 191 dage. Studene vejes med ca. 28 dages mellemrum. Efter endt græsningsforsøg underkastes dyrene fra seks af forsøgene 30 et fodringsforsøg, hvor de fodres med en komplet ration ad libitum i 84-157 dage. Dyrene vejes med ca. 28 dages mellemrum. Den gennemsnitlige daglige stigning af kontroldyr og behandlede dyr er opsummeret i nedenstående tabel. De behandlede dyr viser en signifikant forbedret stigning i for-35 hold til kontrollerne.
DK 155865 B
9 __GDS (kg)_
Implante- Græsning Foder Græsning + foder ring (cm) (9 forsøg) (6 forsøg) (6 forsøg) 5 2.54 (kontrol) 0,53 1,20 0,90 0,635 0,55 1,31 0,97 1,27 0,57 1,24 0,94 2.54 0,57 1,32 0,99 10 3,81 0,55 1,34 0,99
Det vil ses, at de behandlede dyr har en større vægttilvækst pr. dag end kontroldyrene.
Der gennemføres seks forsøg på spædkalve. Fem af 15 disse forsøg gennemføres gennem en vækstfase på græsgang og fire af de fem vækstforsøg gennemføres dernæst gennem en afsluttende fodringsforsøgsfase. De anvendte implanteringer er de samme som de ovenfor ved vækst-afslutningsfasen beskrevne. Den samme implantering efterlades i dyret gennem 20 alle tre faser (die, græsning, fodring). Der anvendes mellem 60 og 120 studekalve ved hvert forsøg. Begyndelsesvægten ligger i området fra 60 til 130 kg i de seks forsøg. Dyrene vejes med 25-56 dages mellemrum og ved begyndelsen og slutningen af hver fase. Under spædkalv- og vækstfasen er alle 25 behandlinger og kontroller repræsenteret på samme måde ved hver græsning. Spædkalvfasen varer gennemsnitligt 148 dage, vækstfasen 186 dage og afslutningsfasen 97 dage. Den gennemsnitlige, daglige stigning i hver fase og for alle tre faser er opsummeret i nedenstående tabel.
GPS Hcq)
Implante- Afslut- Alle ring (cm) Spædekalv Vækst ning tre 10
DK 155865 B
5 2,54 (kontrol) 0,87 0,51 1,32 0,84 0,635 0,92 0,51 1,30 0,85 1,27 0,90 0,51 1,36 0,87 2,54 0,92 0,55 1,40 0,90 3,81 0,91 0,55 1,38 0,89 10
Også her vil det ses, at de behandlede dyr har en større vægtforøgelse pr. dag end kontroldyrene.
Det er en yderligere fordel ved den foreliggende opfindelse, at den effektive dosis af estradiol er meget 15 lavere ved indgift via den her omhandlede implantering end ved oral indgift. Det har vist sig, at den minimale dosis estradiol til frembringelse af maksimal fordel er 12 jug/dag og 39 μg/dag for forholdsvis spædkalve og kalve på fodringsforsøg, når den her omhandlede implantering anvendes. Of-20 fentliggjorte resultater for den orale indgift af estradiol rapporterer, at den minimale dosis til maksimal reaktion hos kvæg på foderrationer er 40.000 μg/dag.
Det menes, at den lave dosismængde muliggør, at mængden af estradiol i dyret vender tilbage til det naturligt 25 forekommende basislinieniveau i løbet af kort tid, efter at implanteringen er fjernet fra legemet. Det har vist sig, at mængden af estradiol i dyret vender tilbage til basislinie-værdien i løbet af 24 timer efter fjernelse af implanterin-gen. Dette muliggør en kort estradiolabstinenstid.
Claims (4)
1. Fast, cylindrisk, subcutan implantering til forbedring af vægtstigningshastigheden hos drøvtyggere, kendetegnet ved, at den består af 5 a) en bioforenelig, indifferent kerne med en diameter på 2-10 mm og b) et bioforeneligt overtræk med en tykkelse på 0,2-1 mm, hvorhos overtrækkets sammensætning udgøres af 5-40 vægtprocent estradiol og 95-60 vægtprocent af en dime- 10 thylpolysiloxan-kautsjuk, hvorhos længden af den cylindriske implantering er fra 0,5 til 6 cm.
2. Implantering ifølge krav l, kendetegnet ved, at den indifferente kernes diameter er 3,5-4,5 mm, 15 tykkelsen af overtrækket er 0,25-0,5 mm, og koncentrationen af estradiol i overtrækket er 15-25%.
3. Implantering ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at at den bioforenelige, indifferente kerne er en silicone-kautsjuk.
4. Implantering ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at koncentrationen af estradiol i overtrækket er ca. 20%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/944,946 US4191741A (en) | 1978-09-22 | 1978-09-22 | Removable drug implant |
| US94494678 | 1978-09-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK396279A DK396279A (da) | 1980-03-23 |
| DK155865B true DK155865B (da) | 1989-05-29 |
| DK155865C DK155865C (da) | 1989-11-13 |
Family
ID=25482344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK396279A DK155865C (da) | 1978-09-22 | 1979-09-21 | Fast, cylindrisk, subcutan implantering til forbedring af vaegtstigningshastigheden hos droevtyggere |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4191741A (da) |
| EP (1) | EP0009410B1 (da) |
| JP (1) | JPS5545694A (da) |
| AU (1) | AU531797B2 (da) |
| BE (1) | BE878883A (da) |
| CA (1) | CA1128861A (da) |
| DE (1) | DE2965857D1 (da) |
| DK (1) | DK155865C (da) |
| FR (1) | FR2436601A1 (da) |
| GB (1) | GB2030044B (da) |
| HK (1) | HK42887A (da) |
| IE (1) | IE48555B1 (da) |
| IL (1) | IL58303A (da) |
| LU (1) | LU81705A1 (da) |
| MY (1) | MY8500567A (da) |
| NZ (1) | NZ191587A (da) |
| ZA (1) | ZA794968B (da) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4326523A (en) * | 1980-08-25 | 1982-04-27 | International Minerals & Chemical Corp. | Method of supplying micronutrients to animals |
| DK119884A (da) * | 1983-03-18 | 1984-09-19 | Lilly Co Eli | Fast, cylindrisk, subkutan implantation og dens anvendelse |
| US4774091A (en) * | 1983-10-14 | 1988-09-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Long-term sustained-release preparation |
| US5385738A (en) * | 1983-10-14 | 1995-01-31 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Sustained-release injection |
| NZ217844A (en) * | 1985-10-11 | 1989-10-27 | Sumitomo Pharma | A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin |
| US4917685A (en) * | 1986-05-16 | 1990-04-17 | International Minerals & Chem. Corp. | Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones |
| IE58536B1 (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-06 | Chanelle Chemicals Ltd | Subcutaneous implant |
| FR2602423B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| US4758435A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-19 | American Cyanamid Company | Estradiol implant composition and method for preparation |
| GB8704755D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Dow Corning Ltd | Pharmaceutical delivery device |
| HU197519B (en) * | 1987-06-22 | 1989-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade |
| US4846844A (en) * | 1987-08-31 | 1989-07-11 | Eli Lilly And Company | Antimicrobial coated implants |
| US5141748A (en) * | 1989-02-17 | 1992-08-25 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Implant drug delivery device |
| JP3720386B2 (ja) * | 1993-12-27 | 2005-11-24 | 住友製薬株式会社 | 薬物放出制御製剤 |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US6197815B1 (en) | 1998-03-18 | 2001-03-06 | J.H. Biotech, Inc. | Amino acid chelates to reduce still births and increase birth weight in non-human animals |
| TW586944B (en) * | 1998-05-29 | 2004-05-11 | Sumitomo Pharma | Controlled release agent having a multi-layer structure |
| US6117441A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-12 | The Population Council, Inc. | Silicone core long term androgen delivery implant |
| US6756048B1 (en) | 1998-09-10 | 2004-06-29 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Long time drug-sustained release preparation |
| US7767708B2 (en) * | 1998-11-04 | 2010-08-03 | Schering-Plough Animal Health Corp. | Growth stimulant compositions |
| US6361780B1 (en) | 1998-11-12 | 2002-03-26 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Microporous drug delivery system |
| TW524696B (en) | 1999-11-10 | 2003-03-21 | Sumitomo Pharma | Sustained-release drug formulations |
| US7187980B2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-03-06 | Oscor Inc. | Cardiac lead with steroid eluting ring |
| US20050079132A1 (en) * | 2003-04-08 | 2005-04-14 | Xingwu Wang | Medical device with low magnetic susceptibility |
| US20050025797A1 (en) * | 2003-04-08 | 2005-02-03 | Xingwu Wang | Medical device with low magnetic susceptibility |
| US20060034943A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-02-16 | Technology Innovations Llc | Process for treating a biological organism |
| NZ586868A (en) * | 2008-03-28 | 2012-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing orally administered dabigatran formulations |
| CN102099012A (zh) * | 2008-07-14 | 2011-06-15 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 制备含有达比加群的药物制剂的方法 |
| US8420153B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
| US8419793B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
| BRPI0921479A2 (pt) | 2008-11-11 | 2016-01-12 | Boehringer Ingelheim Int | método para tratamento ou prevenção de trombose usando etexilato de dabigatran ou um sal do mesmo com aprimorado perfil de segurança em relação à terapia convencional com varfarina |
| PT2547332T (pt) * | 2010-03-16 | 2018-11-27 | Titan Pharmaceuticals Inc | Dispositivos implantáveis heterogéneos para libertação de fármacos |
| CA2807224A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Preparation for treatment of spinal cord injury |
| WO2012018068A1 (ja) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | 大日本住友製薬株式会社 | 水溶性薬物放出制御製剤 |
| WO2013036775A1 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Axxia Pharmaceuticals, Llc | Silicone coated implants |
| JP2023553202A (ja) | 2020-12-08 | 2023-12-20 | ルミナント バイオテク コーポレーション リミテッド | 動物に物質を送達するための装置および方法の改善 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1366796A (en) * | 1971-12-09 | 1974-09-11 | Upjohn Co | Medicated devices |
| US4096239A (en) * | 1975-04-28 | 1978-06-20 | Syntex Corporation | Inert core implant pellet |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3279996A (en) * | 1962-08-28 | 1966-10-18 | Jr David M Long | Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents |
| US3499445A (en) * | 1966-08-16 | 1970-03-10 | Phytogen Prod Inc | Animal husbandry |
| USRE28536E (en) | 1966-08-16 | 1975-09-02 | Animal husbandry | |
| US3545439A (en) * | 1968-01-04 | 1970-12-08 | Upjohn Co | Medicated devices and methods |
| US3920805A (en) * | 1971-12-09 | 1975-11-18 | Upjohn Co | Pharmaceutical devices and method |
| DE2445971A1 (de) * | 1974-09-24 | 1976-04-08 | Schering Ag | Arzneimittelwirkstofftraeger ii |
| IL48277A (en) * | 1974-10-18 | 1978-03-10 | Schering Ag | Vaginal ring |
| US3992518A (en) * | 1974-10-24 | 1976-11-16 | G. D. Searle & Co. | Method for making a microsealed delivery device |
| US3946106A (en) * | 1974-10-24 | 1976-03-23 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
| US4053580A (en) * | 1975-01-01 | 1977-10-11 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
-
1978
- 1978-09-22 US US05/944,946 patent/US4191741A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-17 CA CA335,737A patent/CA1128861A/en not_active Expired
- 1979-09-17 NZ NZ191587A patent/NZ191587A/xx unknown
- 1979-09-17 AU AU50898/79A patent/AU531797B2/en not_active Expired
- 1979-09-19 FR FR7923357A patent/FR2436601A1/fr active Granted
- 1979-09-19 ZA ZA00794968A patent/ZA794968B/xx unknown
- 1979-09-20 LU LU81705A patent/LU81705A1/fr unknown
- 1979-09-20 BE BE1/9533A patent/BE878883A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-21 DK DK396279A patent/DK155865C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-21 IL IL58303A patent/IL58303A/xx unknown
- 1979-09-21 JP JP12250779A patent/JPS5545694A/ja active Pending
- 1979-09-21 DE DE7979301970T patent/DE2965857D1/de not_active Expired
- 1979-09-21 IE IE1791/79A patent/IE48555B1/en unknown
- 1979-09-21 EP EP79301970A patent/EP0009410B1/en not_active Expired
- 1979-09-21 GB GB7932888A patent/GB2030044B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY567/85A patent/MY8500567A/xx unknown
-
1987
- 1987-05-28 HK HK428/87A patent/HK42887A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1366796A (en) * | 1971-12-09 | 1974-09-11 | Upjohn Co | Medicated devices |
| US4096239A (en) * | 1975-04-28 | 1978-06-20 | Syntex Corporation | Inert core implant pellet |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA794968B (en) | 1981-05-27 |
| US4191741A (en) | 1980-03-04 |
| FR2436601B1 (da) | 1984-06-08 |
| DE2965857D1 (en) | 1983-08-18 |
| AU531797B2 (en) | 1983-09-08 |
| EP0009410A3 (en) | 1980-04-16 |
| CA1128861A (en) | 1982-08-03 |
| FR2436601A1 (fr) | 1980-04-18 |
| IE791791L (en) | 1980-03-22 |
| IE48555B1 (en) | 1985-03-06 |
| IL58303A0 (en) | 1979-12-30 |
| EP0009410A2 (en) | 1980-04-02 |
| HK42887A (en) | 1987-06-05 |
| EP0009410B1 (en) | 1983-07-13 |
| NZ191587A (en) | 1981-10-19 |
| DK396279A (da) | 1980-03-23 |
| LU81705A1 (fr) | 1980-01-24 |
| MY8500567A (en) | 1985-12-31 |
| BE878883A (fr) | 1980-03-20 |
| GB2030044B (en) | 1983-08-24 |
| DK155865C (da) | 1989-11-13 |
| IL58303A (en) | 1982-03-31 |
| AU5089879A (en) | 1980-03-27 |
| JPS5545694A (en) | 1980-03-31 |
| GB2030044A (en) | 1980-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155865B (da) | Fast, cylindrisk, subcutan implantering til forbedring af vaegtstigningshastigheden hos droevtyggere | |
| CH624580A5 (da) | ||
| DE2618130A1 (de) | Feste, kugelfoermige, subkutan implantierbare pille, verfahren zu deren herstellung und anwendung | |
| DE2618129A1 (de) | Feste, subkutan implantierbare pille, enthaltend eine biologisch wirksame menge an 2 alpha-methylandrostan-17beta- 0l-3-on-17-propionat, verfahren zu deren herstellung und anwendung | |
| GB2079158A (en) | Intra-vaginal devices | |
| Rathbone et al. | Fertility regulation in cattle | |
| CA1245159A (en) | Programmed release device and method of use thereof | |
| GB2167662A (en) | Sustained release devices | |
| Maltin et al. | The effect of the anabolic agent, clenbuterol, on overloaded rat skeletal muscle | |
| GB2154138A (en) | Subcutaneous silicone implant | |
| DE2259070A1 (de) | Feste pharmazeutische zubereitungsform | |
| DE69221454T2 (de) | Systemisch gegen Ektoparasiten anwendbare Juvenilhormone | |
| US2895875A (en) | Subcutaneous hormone pellets | |
| US3428729A (en) | Controlled release formulation | |
| Geist et al. | Local tissue reaction to the implantation of crystals and pellets of estrogenic hormone | |
| RU2157696C2 (ru) | Способ лечения скрытого мастита у коров | |
| Cassen et al. | Demonstration of central nervous mediation of acute pulmonary edema produced by intravenously administered epinephrine | |
| Macht et al. | Effect of corpus luteum and ovarian extracts on the oestrus of the guinea pig | |
| GB2191397A (en) | Subcutaneous implant | |
| RU2294196C2 (ru) | Лечебно-кормовая добавка и способ ее применения при паразитозах животных | |
| Rinidar et al. | Blood Profile and Reflex Righting in Central Pain Induced Rats after Administration of Sernai Leaf Extract (Wedelia biflora) | |
| RU2141308C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения грибковых заболеваний полости рта | |
| Bramlage et al. | Evaluation of stainless steel nerve caps for palmar digital neurectomy | |
| US4513010A (en) | Method of treating navicular disease in horses | |
| Agerholm Christensen, P. & De waal | Magnesium sulphate and carbolic soap as antidotes in snake-bite |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |