LT4801B - Alchaimerio ligos profilaktikai ir sulaikymui skirta kompozicija - Google Patents
Alchaimerio ligos profilaktikai ir sulaikymui skirta kompozicija Download PDFInfo
- Publication number
- LT4801B LT4801B LT1999114A LT99114A LT4801B LT 4801 B LT4801 B LT 4801B LT 1999114 A LT1999114 A LT 1999114A LT 99114 A LT99114 A LT 99114A LT 4801 B LT4801 B LT 4801B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- apo
- phytosterols
- composition
- disease
- cholesterol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 13
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 claims description 18
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 claims description 18
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 claims description 18
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 claims description 18
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 claims description 18
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims description 18
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 claims description 18
- LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N stigmastanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 24alpha-methylcholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C)C(C)C)C1(C)CC2 ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N campestanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 58
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 53
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 53
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 33
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 24
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 22
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 21
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 17
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 13
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 10
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 10
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 6
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 5
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 description 5
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102100040243 Microtubule-associated protein tau Human genes 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- 101710187168 Alpha-2-macroglobulin Proteins 0.000 description 4
- 101710136034 Alpha-2-macroglobulin homolog Proteins 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 4
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 4
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100039066 Very low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 4-(4-diazonio-3-methoxyphenyl)-2-methoxybenzenediazonium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C([N+]#N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C([N+]#N)=CC=2)=C1 LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010060215 Apolipoprotein E3 Proteins 0.000 description 2
- 102000008128 Apolipoprotein E3 Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 101710115937 Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 2
- 102000008763 Neurofilament Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010088373 Neurofilament Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 108010023795 VLDL receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000009042 allosteric modification Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-FBZNIEFRSA-N clionasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-FBZNIEFRSA-N 0.000 description 2
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- -1 sterol compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 2
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- INDVLXYUCBVVKW-PXBBAZSNSA-N 24-methylenecholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC(=C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 INDVLXYUCBVVKW-PXBBAZSNSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000022099 Alzheimer disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 102000014303 Amyloid beta-Protein Precursor Human genes 0.000 description 1
- 108010079054 Amyloid beta-Protein Precursor Proteins 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 102000018655 Apolipoproteins C Human genes 0.000 description 1
- 108010027070 Apolipoproteins C Proteins 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-MPVBJYOVSA-N Brassicasterin Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@@]12C OILXMJHPFNGGTO-MPVBJYOVSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N Desmosterol Natural products C1C=C2CC(O)C=CC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000019267 Hepatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006747 Hepatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 101000771674 Homo sapiens Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 101710172064 Low-density lipoprotein receptor-related protein Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-LWINXXIXSA-N Poriferasterol Natural products CC[C@H](C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C HCXVJBMSMIARIN-LWINXXIXSA-N 0.000 description 1
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 101710177612 Very low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N desmosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000053020 human ApoE Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 108010068815 steroid hormone 7-alpha-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002978 thoracic duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su Alchaimerio liga ir su jos profilaktikos bei pasireiškimo sulaikymo būdais.
Išradimo prielaidos
Alchaimerio liga (“AL”) yra visą laiką progresuojanti silpnaprotystė. Jos pagrindinis patologinis požymis yra citoskeletinių pokyčių išsivystymas keliose jautriose neuroninėse ląstelėse. Šie pokyčiai nebūtinai atsiranda senstant, bet jeigu liga jau prasidėjo, savaiminio pasveikimo arba remisijų nepastebėta.
Pradiniai žieviniai pokyčiai, kurie aprašomi žemiau, išsivysto blogai mielininamoje transentorinalinėje vidinės smilkininės skilties srityje. Po to seka prognozuojamos struktūros destrukciniai procesai, kurie išplinta į kitas žievės sritis. Pažeidimą turinčių neuronų padėtis ir pokyčių laipsnis leidžia išskirti šešias ligos progresavimo stadijas - nuo I-II stadijų, kurios kliniškai nėra matomos, iki V-VI stadijų, kurios žymi pilnai išsivysčiusią AL. Palyginus nedidelis skaičius pacientų turi ypatingai ankstyvus pokyčius, ir tai rodo, kad senyvas amžius nėra būtina sąlyga pažeidimų išsivystymui. Iš to seka, kad AL yra susijusi su amžiumi, bet nėra nuo amžiaus priklausanti liga.
Šiuo metu yra nemažai teorijų, aiškinančių AL progresavimo priežastis ir mechanizmą: dauguma siejasi su genetiniais defektais. Labai nedidelis procentas AL pacientų turi defektą chromosomoje 21, susijusioje su genu, skirtu amiloidinio baltymo-pirmtako (“APP”) produkavimui. APP yra didelis baltymas, dalyvaujantis ląstelių augime ir atsistatyme, kuris, kai jis suskaldomas j mažą nebeskaldomą baltymą - beta-amiloidą (“B-A), gali susikaupti plokštelėse smegenų viduje.
Kiti įdomūs tyrimai buvo sukoncentruoti į ryšį tarp vėlyvos pradžios šeimyninės AL ir polimorfinio geno chromosomoje 19, koduojančio apolipoproteiną-E (“apo-E”) - 34000 molekulinės masės baltymą, dalyvaujantį cholesterolio ir kitų lipidų transporte į ląsteles ir iš ląstelių visame organizme. Apo-E vaidmuo lipidų transporte ir metabolizme yra be galo svarbus ir bus aptariamas toliau. Apo-E neurobiologinis vaidmuo buvo nustatytas iš daugybės stebėjimų per eilę metų. Pirma, smegenyse yra daug apo-E iRNR, kur pirmiausia ją sintezuoja ir sekretuoja astrocitai (Elshourbagy et ai. 1985. Apolipoprotein E mNRA is abundant in the brain and adrenals, as well as in liver, and is present in other peripheral tissues in rats and marmosets. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 82:203-207). Antra, apo-E turintys lipoproteinai yra randami cerebrospinaliniame skystyje ir pasirodo, kad jie vaidina pagrindini vaidmenį lipidų transporte centrinėje nervų sistemoje (Pitas et ai. 1987. Lipoproteins and their receptors in the CNS: Characterization of lipoproteins in CSF and Identification of apolipoproteins B,E(LDL) in brain. J. Biol. Chem.
262.Ί 44352-14360). Trečia, apo-E plius cholesterolio šaltinis skatina didelį aksonų išplitimą užpakalinės nugaros smegenų šaknelės ganglijo ląstelių kultūroje (Handelmann et ai. 1992. Effects of apolipoprotein E, Beta-very low density lipoproteins and cholesterol on the extension of neurits by rabit dorsal root ganglion neurons in vivo. J. Lipid Res. 33:1677-1688). Ketvirta, apo-E kiekiai dramatiškai padidėja sužeidus periferinį nervą (Muller et ai. 1985. A specific 37.000-dalton protein that accumulates in regenerating būt not in non-regenerating mammalian nerves. Science 228.499-501). Tokiu būdu, atrodo, kad apo-E dalyvauja tiek lipidų, atsiradusių po aksono degeneracijos, utilizacijoje, tiek ir šių lipidų perskirstyme augantiems aksonams aksonų regeneracijai, o vėliau Švano ląstelėms naujų aksonų remielininimui (Boyles et ai. 1989. A role for apolipoprotein-E, apolipoprotein A-l and low density lipoprotein receptors in cholesterol transport during regeneration and remyelination of the rat sciatic nerve. J. Clin. Invest. 83.Ί015-1031).
Apo-E, kuris egzistuoja trijose skirtingose izoformose, koduojamose trijų atskirų alelių (E-2, E-3, E-4), kurios yra paveldėtos kodominantiniu būdu atskirame genetiniame lokuse, vaidmens reikšmė AL patogenezėje kyla iš apo-E ryšio su dviem būdingais neuropatologiniais AL-ekstraceliuliniu aksoninių plokštelių (atitinkančių B-A nuosėdas) ir intraceliulinių neurofibrilinių raizginių (atitinkančių susijusio su mikrokanalėliais baltymo, vadinamo tau, filamentus), pažeidimais. (Apžvalgą žr. VVeisgraber et ai. 1994. Lipoproteins, neurobiology, and Alzheimer's disease: Structure and function of apolipoprotein-E. Curr. Opin. Struct. Biol. 4:507-515).
Konkrečiai kalbant, buvo rastas genetinis ryšys tarp apo-E4 izoformos ir AL. E4 homozigotiniai individai turi didesnę riziką AL atsiradimui nei E4 heterozigotiniai individai, kurie, savo ruožtu, turi didesnę riziką nei individai be E4 alelės. Nors tikslus mechanizmas, pagal kurį egzistuoja tokia koreliacija, lieka neaiškus, tyrinėtojai pasiūlė keletą galimų atsakymų. Čia gali turėti reikšmės šios alelės produkuojamo baltymo biologinis efektas, analogiškas būdui, pagal kurį apo-E polinkio susijungti su LDL receptoriumi sumažėjimas sukelia cholesterolio kiekio plazmoje padidėjimą E2 homozigotiniams individams. Strittmatter (Strittmatter et ai., 1993. Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid beta-peptide: isoform specific effects and implications for late oneset Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 90:8098-8102) parodė, kad apo-E4 susiriša daug efektyviau su B-A peptidu, o tai skatina seniūnių plokštelių susidarymą, lyginant su kitomis dviem izoformomis, ir todėl buvo pasiūlyta, kad ne apo-E4 buvimas, bet kitų apo-E izoformų trūkumas, duoda padidintą palinkimą j AL (Strittmatter et ai. 1994a. Isoform specific interactions of apolipoprotein-E with microtubule associated protein tau, implications for Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 97:11183-11186).
Panašiu būdu, nagrinėjant izoformai specifinę apo-E sąveiką su tau baltymu, kurio fosforilintos formos yra pagrindinė neurofibrilinių raizginių sudedamoji dalis, buvo parodyta, kad apo-E3, bet ne E4, susiriša su tau labai tampriai (Strittmatter et ai. 1994a. Isoform specific interactions of apolipoprotein-E with microtubule associated protein tau, implications for Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:11183-11186). Šis diferencijuotas efektas atvedė prie hipotezės, kad paprastai apo-E3 leidžia tau baltymui stabilizuoti mikrokanalėlius ir kad jo kiekio sumažėjimas arba jo nebuvimas pacientuose su viena arba dviem apo-E4 alelėmis sukelia tau atskilimą nuo mikrokanalėlių ir jo sustiprintą fosforilinimą ir polimerizaciją į patologinius suporuotus spiralinius filamentus (Strittmatter et ai. 1994b. Hypothesis: microtubule instability and paired helical filament formation in the Alzheimer's disease brain are related to apolipoprotein-E genotype. Exp. Neurol. 7 25; 163-171).
Nepaisant milžiniško AL skirtų tyrimų progresavimo, gydymas yra mažai veiksmingas, o šio debilumą sukeliančio susirgimo profilaktikos ir/arba jos pasireiškimo sulaikymo būdų faktiškai nėra.
Šio išradimo tikslas yra pašalinti arba sušvelninti aukščiau aprašytus trūkumus.
Išradimo santrauka
Šiame išradime yra pateikiamas Alchaimerio ligos (“AL”) profilaktikos bei pasireiškimo sulaikymo gyvūnuose būdas, kuris apima fitosterolių kompozicijų skyrimą tokiam gyvūnui.
Be to, šiame išradime pateikiamos kompozicijos, tinkančios AL profilaktikai arba jos pasireiškimui sulaikyti, j kurias įeina beta-sitosterolis, kampesterolis ir stigmastanolis.
Trumpas brėžinių aprašymas
Šis išradimas yra iliustruojamas toliau duodamais jo apimties neapribojančiais brėžiniais, kuriuose:
Fig.1 vaizduoja grafiką, rodantį Moriso vandens labirinto (Morris Water Maze) rezultatus, išreikštus laiko kiekviename kvadrante %, kai platforma buvo 1 kvadrante:
Fig.2 vaizduoja grafiką, rodantį Moriso vandens labirinto rezultatus, išreikštus laiko kiekviename kvadrante %, kai platforma buvo išimta iš 1 kvadranto;
Fig,3 vaizduoja grafiką, rodantį Moriso vandens labirinto rezultatus, išreikštus laiko kiekviename kvadrante %, kai platforma buvo 3 kvadrante; ir
Fig.4 vaizduoja grafiką, rodantį Moriso vandens labirinto rezultatus, išreikštus laiko kiekviename kvadrante %, kai platforma buvo išimta iš 3 kvadranto.
Tinkamiausi išradimo įgyvendinimo variantai
Fitosteroliai yra panašūs į sterolius junginiai, sintezuojami augaluose, kurie žmonėms neturi tiesioginės mitybinės vertės. Augaluose jie yra reikalingi ląstelių funkcionavimui panašiu būdu, kaip cholesterolis yra reikalingas žmonėms. Vidutinėje VVestern’o dietoje yra iki 360 mg fitosterolių per dieną. Neseniai šie maistiniai augaliniai steroliai patraukė nemažą dėmesį dėl jų galimų priešvėžinių savybių ir jų sugebėjimo sumažinti cholesterolio kiekius, jeigu jie duodami įvairiems gyvūnams, įskaitant žmones. Tačiau augalų steroliai nebuvo tyrinėti arba pasiūlyti AL profilaktikai ir jos pasireiškimo sulaikymo (gydymo) tikslams.
Cheminiu požiūriu, fitosterolių struktūra yra labai artima cholesteroliui. Svarbiausi fitosteroliai yra beta-sitosterolis, kampesterolis ir stigmasterolis. Kiti fitosteroliai yra stigmastanolis (beta-sistanolis), desmosterolis, chalinasterolis, poriferasterolis, klionasterolis ir brasikasterolis. Šio išradimo kompozicijos apima visas gamtines ir sintetines fitosterolių formas, visus hidrintus atitikmenis, t.y. stanolius, ir visus jų darinius, įskaitant izomerus.
Nors fitosteroliai yra randami augaliniuose aliejuose ir daržovėse, jų kiekiai nebūtinai yra pakankamai dideli arba jie nebūtinai yra reikiamoje formoje, kad patenkintų šio išradimo siūlomus privalumus. Tai, ką apima šis išradimas, yra AL profilaktikos bei jos pasireiškimo sulaikymo būdas, skiriant gyvūnams, ypatingai žmonėms, fitosterolių kompozicijas. Šią kompoziciją galima tiesiogiai įdėti j maisto priedus, aliejus, vitaminus ir terapines vaistines formas, kaip yra reikalaujama ir aprašoma toliau.
Čia turima omenyje, kad šio išradimo fitosterolių kompozicijos gali būti įmaišomos j dažnai vartojamus maisto produktus, kad jas būtų galima plačiai paskleisti gyventojams, neatsižvelgiant j genetinį palinkimą i AL. Kitu atveju, tokios kompozicijos gali būti skiriamos pasirinktinai pagal labiau intensyvią programą, taikomą individams, kurie turi didesnę tam tikrų AL formų, t.y. šeimyninės AL, atsiradimo riziką. Tinkamiausioje formoje šios kompozicijos yra maišomos su augaliniu aliejumi, pasirinktu iš grupės, susidedančios iš saulėgrąžų aliejaus, sezamo sėklų aliejaus, kukurūzų aliejaus, ryžių sėlenų aliejaus, alyvų aliejaus ir rapsų sėklų aliejaus. Geriausia yra praturtinti fitosteroliais alyvų aliejų, nes šis aliejus yra plačiausiai naudojamas ir jame yra mažai fitosterolių ir polinesočiųjų riebalų rūgščių. Kitu atveju, tokios kompozicijos gali būti dedamos j produktus sočiųjų riebalų (kiaulės taukų) pagrindu arba i priedus tešlai, tokius kaip sviestas arba margarinas.
Kitame jgyvendinimo variante šios kompozicijos gali būti dedamos j vaistines formas su kitais {prastais arba žolių produktais, skirtas AL profilaktikai arba terapijai. Tokiais produktais yra (bet jais neapsiribojama) cholinesterazės inhibitoriai, kaip antai Aricept™, risperidonas (rasta, kad šis vaistas nuo šizofrenijos tinka su AL susijusiai agresijai kontroliuoti) ir galimi atminti gerinantys vaistai iš žolių, kai antai ginkgo.
Šio išradimo pagrindas vra fitosterolių naudojimas pagrindinai AL profilaktikai ir/arba AL pasireiškimo sulaikymui. Nors tinkamiausios kompozicijos šiam tikslui pasiekti yra išvardintos toliau, jų jokiu būdu negalima laikyti apribojančiomis šio išradimo plačią apimti, nes daug fitosterolių, atskirų arba įvairiomis kombinacijomis, gali duoti tokius pačius naudingus rezultatus.
į tinkamiausias šio išradimo fitosterolių kompozicijas įeina betasitosterolis, kampesterolis, stigmastanolis (sitostanolis) ir, esant reikalui, kampestanolis, ir jų analogai/dariniai.
Viename įgyvendinimo variante šio išradimo kompozicijoje yra mažiausiai 10 % kampesterolio ir ne daugiau nei 75 % beta-sitosterolio. Kitoje pageidautinoje formoje, kompozicijoje yra 10-25 % kampesterolio, 10-40 % stigmastanolio ir 45-75 % beta-sitosterolio. Jeigu norima, gali būti 1-10 %, geriausia 3 %, kampestanolio.
Kitoje tinkamoje formoje šio išradimo kompozicijose yra toks fitosterolių santykis: beta-sitosterolis (1), kampesterolis (0,2-0,4) ir stigmastanolis (0,2-0,5). Dar geriau, jei kampesterolis ir stigmastanolis kartu sudaro bent 50 % nuo bendros beta-sitosterolio koncentracijos. Šio išradimo kompozicijos apima tokius trijų pagrindinių augalų sterolių santykius:
| beta-sitosterolis | kampesterolis | stigmastanolis |
| 1 | 0,354 | 0,414 |
| 1 | 0,330 | 0,203 |
| 1 | 0,268 | 0,299 |
Buvo rasta, kad kita tinkamiausia kompozicija yra tokia, kurioje augalų sterolių pasiskirstymas (%) yra toks:
| beta-sitosterolis | kampesterolis | stigmastanolis |
| 62,6 | 16,6 | 23,2 |
| 64,7 | 16,4 | 17,2 |
| 60,0 | 13,6 | 16,3 |
| 32,0 | 14 | 29 |
| 25,5 | 7 | 42,5 |
| 51 | 14 | 19 |
| 61 | 17 | 23 |
| Tačiau reikia suprasti, | kad bet kurioje iš šių tinkamų kompozicijų |
būti ir kitų augalinių sterolių. Panašiu budu, jeigu reikia, dali kompozicijos gali sudaryti pagalbinės medžiagos arba nešikliai.
Priklausomai nuo šio išradimo kompozicijų įvedimo būdo, dozės gali būti šiek tiek keičiamos. Geriausia suvartoti apie 1,0 - 3,0 g per dieną.
Šio išradimo būde AL profilaktika ir/arba jos pasireiškimo sulaikymas pasiekiamas, skiriant individui aukščiau smulkiai aprašytas fitosterolių kompozijas. Tikslus mechanizmas, pagal kurį pagerinamas sugebėjimas išmokti ir sustiprinama atmintis, sumažinamas nuo amžiaus priklausantis sinapsės sumažėjimas ir sulėtinami neurodegeneraciniai procesai, vartojant šiuos dietinius fitosterolius, yra neaiškus, tačiau pareiškėjai turi keletą teorijų, kurios smulkiau apibūdinamos žemiau. Nelaikoma, kad šios teorijos riboja išradimo apimtį, bet atvirkščiai, jos tarnauja parodyti fitosterolių įtakos sudėtingumui gyvūnų lipidų homeostazėje.
Kaip jau buvo minėta aukščiau aprašytose išradimo prielaidose, buvo parodyta, kad žmonių atveju apo-e4 fenotipas atitinka svarbų AL rizikos faktorių. Taip pat yra duomenų, rodančių ryšį tarp AL ir širdies-kraujagyslių ligos (Kalaria, 1997. Society Neurosci. 23:2215). Žemiau pateikiamas apo-E funkcijos peržvelgimas kartu su informacija, rišančia apo-E su šiuo išradimu, siekiant suprasti pasiūlytus fitosterolių veikimo mechanizmus.
APO-E
Apo-E yra kaip tik viena iš lipidus nešančių molekulių, vadinamų apolipoproteinais. Šie baltymai turi tris pagrindines funkcijas. Pirmiausia, jie padeda soliubilizuoti labai hidrofobinius cholesterolį ir trigliceridus dėka sąveikos su fosfolipidais (komplekso centras yra lipidas, išorinis apvalkalas yra apolipoproteinas) ir suteikia šiems lipidams galimybę būti pernešamais. Antra, apolipoproteinai reguliuoja lipidų reakciją su fermentais, tokiais kaip lipoproteinlipazė ir lecitin:cholesterolaciltransferazė. Trečia, apolipoproteinai susiriša su ląstelių paviršiaus receptoriais ir tokiu būdu apsprendžia kitų lipoproteinų sudedamųjų dalių, daugiausia cholesterolio, sugėrimo vietas ir degradacijos greičius.
Apo-E yra unikalus lipoproteinas tuo, kad jis turi svarbų ryšį su nerviniu audiniu. Vystymosi metu arba po pažeidimo periferinėje nervų sistemoje apoE koordinuoja cholesterolio mobilizaciją ir perskirstymą, atsistatant, augant ir išsilaikant mielinui ir neuroninėms membranoms (Boyles et ai. 1989, supra). Daug mažiau yra žinoma apie apo-E funkciją centrinėje nervų sistemoje; vis labiau intriguojantys yra duomenys, kad apo-E yra galimas AL markeris (apsvarstyta aukščiau išradimo prielaidų skyrelyje).
APO-E PELĖS
Kai kurie tyrimai su žmonėmis ir gyvuliukais parodė, kad augalų steroliai turi cholesterolio kiekį mažinantį poveikj, įskaitant priešaterogeninius fitosterolių kompozicijų poveikius bandymuose su apo-E deficitą turinčiomis pelėmis (PCT patentinė paraiška PCT/CA95/00555, publikuota 1996 m. balandžio 4 d. ir čia duodama kaip literatūros šaltinis, ir Moghadasian et ai. 1996, Arteriosclero. Trom. Vasc. Biol. 17:119-126). Neseniai buvo parodyta, kad apo-E deficitą turinčios pelės yra tinkami gyvuliukų modeliai AL patofiziologijai tirti. Kadangi apo-E deficitą turinčiose pelėse fitosteroliai užkerta kelią netipiškam cholesterolio pasiskirstymui (oda, sausgyslės, aorta ir pagrindinės arterijos), fitosteroliai gali turėti svarbią reikšmę, apsprendžiant cholesterolio pasiskirstymą audiniuose, o taip pat ir smegenų ląstelėse, nepriklausomai nuo apo-E fenotipų (pareiškėjai dabar vykdo tokius tyrimus).
CHILOMIKRONŲ LIEKANOS
Chilomikronai yra didžiausios lipoproteinų dalelės, susidedančios pagrindinai iš triglicerido ir mažesnių kiekių fosfolipido, laisvo cholesterolio ir esterių. Juos sintezuoja žarnyne enterocitai, kaip atsaką j maisto riebalus ir cholesterolį, jeina j mezenterinio ir torakalinio kanalo limfą, kur jie pasiekia apo-E. Fermentas lipoproteinlipazė (LL”) katalizuoja chilomikronų triglicerido hidrolizę, kur pasigaminusias laisvas riebalų rūgštis pirmiausia paima adipocitai, o likusios mažesnės lipoproteino dalys (kurios yra praturtintos cholesteroliu) yra vadinamos chilomikronų liekanomis (“CR). CR greitai pašalinami iš plazmos pagal selektyvų kepenų nuo apo-E priklausančio receptoriaus mechanizmą (su mažo tankio lipoproteinu susijęs receptorius, “LRP receptorius”), kur cholesterolis yra panaudojamas membranoje arba lipoproteino biosintezei, arba išskiriamas kaip laisvas cholesterolis, arba metabolizuojamas iki tulžies rūgščių. Kad dalelės būtų internalizuotos, laikoma, kad apo-E buvimas yra būtinas. Kepenų ir smegenų ląstelėse yra ypatingai daug šio LRP receptoriaus.
LABAI MAŽO TANKIO LIPOPROTEINAI
Labai mažo tankio lipoproteinas (“VLDL”) struktūriškai yra panašus į chilomikronus, bet yra mažesnis ir turi mažiau triglicerido, bet santykinai daugiau cholesterolio, fosfolipido ir baltymo (apo-E, apo-C ir apo-B100 mišinys). VLDL pagrindinai sintezuoja kepenys, o jo pagrindinė funkcija yra trigliceridų pernešimas. VLDL dalelių dydis yra įvairus, bet po lipolizės arba LL, arba kepenų lipaze (“HL) gaunamos dar mažesnės dalelės: VLDL liekanos (dar žinomos kaip tarpinio tankio lipoproteinai) ir mažo tankio lipoproteinai (“LDL).
LIPOPROTEINLIPAZĖS
Yra mažiausiai dvi atskiros trigliceridlipazės. Nekepenų arba lipoproteinlipazė (“LL) pagrindinai randama riebaliniame audinyje ir skeletiniame raumenyje. Kepenų lipazė (“HL) yra kepenų ląstelių endotelyje. Ir LL, ir HL dalyvauja CR ir VLDL katabolizme.
APO-E RECEPTORIAI
Yra žinomi keturi receptoriai, kurie dalyvauja apo-E/lipoproteino (chilomikrono, VLDL arba LDL) transportavime j ląsteles iš plazmos: mažo tankio lipoproteino receptorius (LDL receptorius), LRP receptorius (apibūdintas aukščiau), tik ką aprašyto labai mažo tankio lipoproteino receptorius (“VLDL receptorius”) ir epitelinio glikoproteino 330 receptorius (“GP330 receptorius). Visi keturi receptoriai randami smegenyse. Atradimas, kad aktyvuotos alfa2-makroglobulino formos (“alfa2/M”) receptorius yra identiškas LRP receptoriui, yra įrodymas, kad LRP receptorius yra daugiafaktorinis receptorinis baltymas, vadinamas alfa2M/LRP receptoriumi. Šis receptorius ekspresuojamas beveik kiekvienoje organizmo ląstelėje, ypatingai kepenyse ir smegenyse, jo taikiniais yra fermentai, baltymai, CR ir
LDL cholesterolis, ir atrodo, kad jis vaidina sudėtingą vaidmenį proteolizėje, imunitete, ląstelių proliferacijoje ir ląstelių žuvime.
Kai dėl apo-E transporto j neuronines ląsteles, buvo rasta, kad neuronai turi ne tik kad daug paviršiaus LRP receptorių ir kad LRP receptorių imunoreaktingumas yra padidintas plokštelėse, sergant AL. (Rebeck et ai., 1993. Apolipoprotein E in sporadic Alzheimer’s disease:allelic variation and receptor interactions. Neuron 11(4):575-580), bet kad apo-E/LRP kompleksas taip pat yra lokalizuotas prie plokštelių žmogaus smegenyse (Ikeda et ai., nepublikuoti duomenys). LRP ne tik suriša apo-E turinčias liekanas, bet taip pat sąveikauja su svarbiais chiiomikronų metabolizmo fermentais, kaip antai LL. Pastarasis susirišimas nepriklauso nuo apo-E (Beisiegel et ai. 1991. Lipoprotein lipase enhances the binding of chylomicrons to low density lipoprotein receptor related protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8342-8346). Svarbu pažymėti fitosterolių sugebėjimą užkirsti kelią ateroskierotinių plokštelių susidarymo didėjimui bandymuose su apo-E deficitą turinčiomis pelėmis.
Kepenyse CR yra katabolizuojamas pagal LL arba nuo apo-E priklausančio receptoriaus, būtent LRP arba alfa2M/LRP receptoriaus, mechanizmą.
SIŪLOMI FITOSTEROLIŲ POVEIKIO j AL MECHANIZMAI
Yra trys tarpusavyje susiję pirminiai mechanizmai, pagal kuriuos fitosteroiiai yra naudingi AL profilaktikai ir ligos pasireiškimo sulaikymui:
1) fitosteroiiai padidina nuo apo-E nepriklausomą CR eliminavimą kepenyse per kepenų LRP pagal sudėtingą (iki šio dar nevisai aiškų) mechanizmą, kuris apima aiosterinės LL aktyvaciją ir LL komplekso su CR susidarymą; ir/arba
2) fitosteroiiai sumažina cirkuliaciją ir/arba nuo apo-E priklausančio receptoriaus tarpininkaujamą apo-E/lipoproteino kompleksų įvedimą aplamai j ląsteles, ypatingai j smegenų ląsteles; ir/arba
3) fitosteroiiai sumažina endotelinių ląstelių dangalo praradimą ir apsaugo hematoencefalinio barjero endotelinę funkciją.
Fitosteroliai turi ryšį su cirkuliuojančiais chilomikronais ir lipoproteinais ir turi modifikuojantį poveikį į šias daleles plazmoje, ir į fermentų, tokių kaip LL ir HL, fizikines-chemines savybes. Kitaip tariant, pareiškėjai mano, kad fitosteroliai funkcionuoja kaip apoproteinai, pakeisdami cirkuliuojančių chilomikronų ir lipoproteinų struktūrą, sudėtį ir funkciją, o taip pat veikia daug kitų labai svarbių ląstelės funkcijų netiesiogiai, per LRP receptorių.
Paprastai tariant, pagal pirmąjį mechanizmą, fitosteroliai susiriša su lipoproteinais, t.y. chilomikronais, ir sutrukdo susirišti šioms dalelėms su alfa2M/LRP receptoriais, o tuo pačiu ir sutrukdo pereiti šioms dalelėms per ląstelės barjerą į smegenis. Tokiu būdu, apo-E kiekis nervinėse ląstelėse sumažės, kas yra ypatingai svarbu tiems individams, kurie yra apo-E4 homozigotiniai.
Be to, fitosteroliai padidina LL aktyvumą per alosterines modifikacijas, ir šis fermentas greitai metabolizuoja fitosterolių praturtintus chilomikronus. Tada nuo apo-E nepriklausomi hepatocitiniai CR receptoriai, kurie yra identiški LRP receptoriams, greitai pašalina CR iš cirkuliacijos. Kaip aukščiau minėta, LL yra pagrindinis fermentas, dalyvaujantis trigliceridų (chilomikrono ir VLDL) metabolizme, kuris susijęs su karboksi- (“C) ir azoto (“N”) galais. Jo reguliacija, struktūros ir funkcijos ryšys ir C-galinė lipoproteino lipazinė sritis (CR katabolizmo per LRP receptorių indukcijoje) mokslininkams yra pakankamai aiški, ir tai leido pareiškėjams postuluoti nuo apo-E nepriklausomo lipoproteinų katabolizmo galimybę.
Manoma, kad šio išradimo fitosterolių kompozicijos keičia lipoproteinų fizikines-chemines savybes per alosterinę modifikaciją. Dėl šios priežasties LL aktyvumas, kurj veikia fitosteroliai, leidžia efektyviau panaudoti fermento masę triglicerido katabolizmui per “N-galo katalitinę vietą, o “C-galo sritis gali būti ligandu CR. Tada “C” LL sritis-CR kompleksus su nedideliu riebalų rūgščių patekimu j kepenis internalizuoja receptorius, identiškas utilizaciniams receptoriams (alfa2M/LRP), o po to katabolizuoja kepenų lipazė, esant pastebimai tolimesnei CR riebalų rūgščių esterių degradacijai.
Kitaip tariant, gali būti, kad fitosteroliai sustiprina LL “C”-galo ligando ryšį su CR ir taip padidina CR katabolizmą. Kadangi šie procesai nepriklauso nuo apo-E, jie neturėtų duoti LDL receptoriaus aktyvacijos.
Pagal trečiąjį papildomą mechanizmą, kad fitosteroliai mažina ląstelių dangalo praradimą (endotelinis efektas), pareiškėjai nustatė, kad normalioms žiurkėms ir žiurkėms su padidintu cholesterolio kiekiu kraujyje fitosterolių kompozicijos pridėjimas į maistą sumažino endotelinių ląstelių dangalo praradimą atitinkamai 50-70 %. Tai yra labai svarbūs duomenys nagrinėjant endotelio vaidmenį hematoencefaliniame barjere ir nepageidaujamų kenksmingų dalelių, kurios gali sukelti AL, perėjime j smegenis. Be to, į ląstelės ekstraceliulinės matricos (“ECM”) sąveiką yra įtraukta kita glikoproteinų receptorių klasė - integrinai. Integrinų ekspresijos smegenyse nutraukimas gali būti susijęs su apo-E subendotelinio prasiskverbimo padidėjimu. ECM valdo dengiančio epitelio augimą, diferencijaciją ir funkcionavimą (Getlenburg et ai. 1990. The tissue matrix:cell dynamic and hormone action. Endocrine Review 11:399).
Dar daugiau, pareiškėjai mano, kad augalų steroliai modifikuoja membranas, įskaitant hematoencefalinį barjerą. Tokiu būdu potencialiai toksiškų medžiagų, tokių kaip beta-amiloidinis pirmtakas, transportavimas per šią membraną gali būti sumažintas, o tai duoda AL pasireiškimo sulaikymą.
Be to, apo-E deficitą turinčios pelės kenčia nuo oksidacinio streso smegenyse (Mathews et ai. 1996. Brain Res. 718:181 -184). Tai gali turėti ryšį su AL. Pareiškėjai parodė dabar vykdomuose tyrimuose, kad augalų steroliai gali turėti antioksidantinį aktyvumą. Iš to seka, kad šie steroliai gali apsaugoti smegenis nuo oksidacinio streso ir sulaikyti AL pasireiškimą arba net ir užkirsti kelią AL.
Galimi fitosterolių poveikio būdai reziumuojami taip:
1) Poveikis į fermentus alosterinė LL modifikacija ir molekulių konfigūracijos pokyčiai lipoproteinų kompleksuose:
2) Chilomikronai ir CR • LL -> LL-praturtintos CR stimuliavimas;
• HL inhibavimas;
• CR -> VLDL arba LRP receptoriaus nuo apo-E nepriklausomas sugėrimas, panaudojant LL monomero C-galą kaip Ugandą receptoriaus surišimui ir/arba internalizacijai. HL monomero inhibavimas arba CR sugėrimas per LDL receptorių;
• atsiradimas negrūdėtojo hepatocitinio endoplazminio tinklelio;
• 7-alfa hidroksilazės stimuliavimas -»tulžies rūgšties sintezės padidėjimas;
• cholesterolio tulžies rūgščių kiekio produkcijos padididinimas, kepenų cholesterolio kiekio sumažinimas, HMG-CoA aktyvumo padidinimas nepriklausančiu nuo LDL metabolizmo būdu, t.y.
VLDL arba LDL receptorių gali inhibuoti CR;
• sumažintas endotelinių ląstelių dangalo praradimas;
• hidrofiliškesnių membranų susidarymas.
Toliau duodami išradimo apimties neribojantys pavyzdžiai, norint parodyti įvairius šio išradimo aspektus. Konkrečiau imant, tyrimai rodo, kad aterosklerozės vystymosi spartėjimas apo-E deficitą turinčioms pelėms yra sulaikomas, duodant fitosterolių kompoziciją ir yra sumažinamas AS pažeidimų vystymasis. “FCP-3PI reiškia tinkamiausią kompoziciją, įeinančią į šj išradimą.
PAVYZDYS
Apo-E deficitą turinčių pelių sugebėjimo išmokti ir atminties pagerinimas, panaudojant FCP-3PI įvadas
Apo-E deficitą turinčios pelės yra žinomos kaip aterosklerozės, ksantomatozės ir Alchaimerio ligos modelis (Nakashine et ai. Arteriosclerol. Throm. 1994; 74:133-140; van Ree et ai. Atherosclerosis 1995; 772;237-243;
Oitzl et ai. Brain Research 1997; 752:189-196). Apo-E deficitą turinčios pelės buvo naudojamos kaip tinkama sistema apolipoproteino E svarbai smegenų funkcijoje suprasti. Keletas iš šių tyrimų buvo skirti apo-E deficitą turinčių pelių sugebėjimo išmokti ir darbinės bei santykinės atminties įvertinimui (Gordon et ai. Neuroscience Letters 1995; 199:1-4; Gordon et ai. Mol. Chem. Neuropathol. 1996;97-103). Šiose pelėse buvo sumažėjęs hipokampo sinapsės tankis ir regeneracijos po hipokampo pažeidimo geba (Masliah et ai. Neurobiol. Aging 1994; 15S:46; Poirier J. Trends Neuroscience 1994; 77:525-530). Pirmuosius du aukščiau paminėtus sutrikimus mes efektyviai uždelsėme arba užkirtame jiems kelią, panaudodami fitosterolių mišinį FCP3P, kaip priedą prie pašaro (Moghadasian et ai. 1996, Arteriosclero. Throm. Vasc. Biol. 17:419-126; Moghadasian et ai. Can. J. Cardiol. 1997; 73:81B). Šio tyrimo tikslas yra įvertinti pašaro su PCT-3PI priedu (2 % pagal masę) įtaką j apo-E deficitą turinčių pelių sugebėjimą išmokti ir atmintį 33 savaičių bėgyje.
Hipotezė
Pašaras su PCT-3PI priedu pagerina apo-E deficitą turinčių pelių sugebėjimą išmokti ir atmintį.
Medžiagos ir metodai
Dvidešimt keturi 2 savaičių amžiaus apo-E deficitą turinčių pelių patinėliai ir 24 panašūs laukinio tipo individai su žindančiomis motinomis buvo gauti iš Jackson Laboratory. Ketvirtą jų amžiaus savaitę pelės buvo nujunkytos ir padalintos į 4 grupes, kad atitiktų kūno svoris ir bendras cholesterolio kiekis plazmoje. Grupės buvo šeriamos 33 savaites tokiu pašaru:
grupė (n = 10): apo-E deficitą turinčios pelės šeriamos normaliu pelių pašaru, turinčiu 4,5 % (pagal masę) riebalų, (NC), su 2 % (pagal masę) FCP-3PI priedo;
grupė (n = 10); laukinio tipo pelės, šeriamos NC su 2 % (pagal masę) FCP-3PI priedo;
grupė (n = 10): apo-E deficitą turinčios pelės, šeriamos NC;
grupė (n = 10): laukinio tipo pelės, šeriamos NC.
Gyvuliukai buvo apgyvendinti po vieną (kiekvienai pelei buvo duotas tuščias butelys su didele anga, su kuriuo jos galėjo žaisti), kasdien buvo stebimas jų fizinis aktyvumas ir elgsena, o jų kūno svoris buvo registruojamas kas savaitę. Nulinę, ketvirtą, septynioliktą ir dvidešimt devintą tyrimo savaitę iš uodegos venos buvo paimamas kraujas ir fermentiniu būdu nustatomas cholesterolio kiekis plazmoje. Praėjus 33 savaitėms nuo eksperimentinio šėrimo pradžios, pelių elgsena buvo tiriama panaudojant Morris’o vandens labirinto metodiką, kaip aprašyta anksčiau. Procedūra buvo registruojama video-kamera, o rezultatai analizuojami kompiuterizuota sistema. Tyrimo pabaigoje pelės buvo numarinamos, jų smegenys fiksuojami 10 % formaline ir naudojami histocheminiam įvertinimui. Parafine įtvirtinti smegenų pjūviai buvo dažomi a) hematoksilinu ir eozinu (H&E), tai yra standartinis dažymo metodas histologiniam tyrimui, b) Kongo raudonuoju - amiloidinių plokštelių susidarymo įvertinimui, c) Bielchovvsky dažais - aksonų įvertinimui ir d)
Luxol’o greituoju mėliu - mielino tyrimui. Be to, bendradarbiaujant su Miami universitetu, smegenys buvo nudažyti (imunohistochemiškai), norint gauti potencialius neurodegeneracinių ligų markerius, įskaitant neuroglijų fibrilinį rūgštinį baltymą (GFA), amiloidinj baltymą-pirmtaką (APP), neurofilamentą (NF) ir ubikvitiną. Viena pelė iš 1 grupės ir viena pelė iš 3 grupės buvo numarintos eksperimento pradžioje dėl svorio praradimo ir dėl to, kad mažai rijo pašaro. Viena pelė iš 2 grupės ir viena pelė iš 4 grupės buvo išimtos iš bandymo, kad būtų atitikimas tarp eksperimentinių grupių. Eksperimento metu viena pelė iš 1 grupės buvo numarinta 17-tą savaitę dėl odos žaizdų, o viena pelė iš 3 grupės staiga krito tikriausiai dėl širdies ligos 14-tą savaitę. Tyrimo Morris’o vandens labirinte metu vienai kontrolinei apo E-KO pelei (#15 iš 3 grupės) du kartus buvo priepuoliai pirmąją apmokymo dieną.
Rezultatai:
A: Kūno svoris
Pelių kūno svoris buvo registruojamas kas savaitę. Rezultatai pateikti 1 lentelėje. Galima matyti, kad eksperimento eigoje visi gyvuliukai priaugo svorio. Tai rodo, kad augimas ir vystymasis buvo panašus visose 4 pelių grupėse. FCP-3PI pridėjimas j pelių pašarą neturi poveikio kūno svoriui.
B: Cholesterolio kiekiai plazmoje
Bendrojo cholesterolio kiekiai plazmoje buvo nustatyti eksperimento pradžioje ir jo eigoje. Rezultatai pateikti 2 lentelėje. FCP-3PI pridėjimas j pelių pašarą yra susijęs su žymiu bendrojo cholesterolio kiekio sumažėjimu apo EKO pelių plazmoje, kas sutampa su mūsų ankstesniais rezultatais. Antra vertus, pelių pašaro papildymas FCP-3PI turi nedidelį poveikį į bendrojo cholesterolio koncentracijas laukinio tipo pelių plazmoje.
C: Morris’o vandens labirinto testo analizė
Su visomis keturiomis pelių grupėmis buvo atliktas elgsenos testas, naudojant priimtą Morris’o vandens labirinto metodiką. Kompiuterizuota duomenų analizė neparodė žymių sugebėjimo išmokti ir atminties skirtumų tarp pelių grupių. Fig. 1-4 susumuota gauti rezultatai kiekvienoje pelių grupėje. Fig.1 parodyta laiko, kurį kiekvienos grupės pelės praleido kiekviename baseino kvadrante, kad įsikurtų ant platformos, procentai. Fig.2 parodyta laiko, kurį kiekvienos grupės pelės praleido kiekviename kvadrante, ieškodamos platformos, procentai po pelių apmokymo. Tai rodo pelių erdvinę atmintį. Šiuo požiūriu laukinio tipo pelės, šertos FCP-3PI, rodo tendenciją turėti geresnę atmintį nei kitos gyvuliukų grupės. Kaip matyti iš fig.2, FCP-3PI šertos laukinio tipo pelės praleido daugiau laiko 1 kvadrante, ieškodamos platformos (šioje vietoje buvo platforma apmokymo metu). Tas pats matyti ir fig.3, kuri rodo šiek tiek geresnj laukinių pelių, šertų FCP-3I, išmokimą nustatyti platformos padėtj (3 kvadrantas). Fig.4 nerodo jokio skirtumo tarp pelių grupių, kur buvo tikrinama, ar jos teiks pirmenybę 3 kvadrantui (atvirkštinis testas), kas rodo visų keturių pelių grupių blogą išlaikymą atmintyje.
D: Histochemiia
Visų keturių pelių grupių smegenys buvo tirti histologiškai. Hematoksilino ir eozino nudažymas parodė nedidelius degeneracinius pokyčius visų keturių grupių gyvuliukų smegenyse. Kongo raudonojo nudažymas neparodė jokių amiloidinių plokštelių susidarymo požymių visų 4 grupių gyvuliukų smegenyse. Panašiai, Bielchovvsky ir Luxol’o greitojo mėlio nudažymas neatskleidė jokių žymių skirtumų tarp visų 4 grupių gyvuliukų smegenų mielino ir aksonų charakteringų požymių atžvilgiu. Imunohistocheminius tyrimus vykdo nepriklausomas neuropatologas St. Paul's ligoninėje. Rezultatai bus pateikti tuoj pat, kai bus baigtas šis tyrimas.
Komentarai
Šis tyrimas parodė, kad pridėjus FCP-3PI (2 % pagal masę) žymiai sumažinamas bendrojo cholesterolio kiekis apo E-KO pelių plazmoje. Ši FCP3PI dozė neturi pastebimo šalutinio poveikio ir visos gyvuliukų grupės ją gerai perneša. FCP-3PI pridėjimas į laukinio tipo pelių pašarą yra susijęs su jų sugebėjimo išmokti ir jų atminties pagerėjimu, lyginant su kitomis grupėmis.
Claims (10)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Fitosterolio kompozicija, skirta panaudoti Alchaimerio ligos profilaktikai arba pasireiškimo sulaikymui gyvūnuose.
- 2. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad gyvūnas yra žmogus.
- 3. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad j kompoziciją įeina beta-sitosterolis, kampesterolis ir stigmastanolis.
- 4. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad į kompoziciją įeina beta-sitosterolis, kampesterolis ir stigmastanolis, kur kampesterolis ir stigmastanolis kartu sudaro mažiausiai 50 % beta-sitosterolio koncentracijos.
- 5. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad į kompoziciją įeina beta-sitosterolis, kampesterolis ir stigmastanolis, ir joje yra 10-25 % kampesterolio, 10-40 % stigmastanolio ir 45-75 % beta-sitosterolio.
- 6. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad į kompoziciją įeina beta-sitosterolis, kampesterolis, stigmastanolis ir kampestanolis.
- 7. Terapiškai efektyvus produktas Alchaimerio ligos profilaktikai, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina beta-sitosterolis, kampesterolis ir stigmastanolis.
- 8. Produktas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame kampesterolis ir stigmastanolis kartu sudaro mažiausiai 50 % beta-sitosterolio koncentracijos.
- 9. Produktas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame yra 10-25 % kampesterolio, 10-40 % stigmastanolio ir 45-75 % beta-sitosterolio.
- 10. Produktas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame yra dar ir kampestanolio.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/993,901 US5985936A (en) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Method of preventing and delaying onset of Alzheimer's disease and composition therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT99114A LT99114A (lt) | 2001-01-25 |
| LT4801B true LT4801B (lt) | 2001-06-25 |
Family
ID=25540052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT1999114A LT4801B (lt) | 1997-12-18 | 1999-09-16 | Alchaimerio ligos profilaktikai ir sulaikymui skirta kompozicija |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985936A (lt) |
| EP (1) | EP0967982A2 (lt) |
| CN (1) | CN1252724A (lt) |
| AU (1) | AU1656099A (lt) |
| BG (1) | BG103740A (lt) |
| BR (1) | BR9807577A (lt) |
| CA (1) | CA2281710A1 (lt) |
| EE (1) | EE9900354A (lt) |
| GE (1) | GEP20022783B (lt) |
| HU (1) | HUP0100737A3 (lt) |
| LT (1) | LT4801B (lt) |
| LV (1) | LV12438B (lt) |
| MD (1) | MD1920F2 (lt) |
| NO (1) | NO993979L (lt) |
| PL (1) | PL335421A1 (lt) |
| RU (1) | RU2173151C2 (lt) |
| SK (1) | SK112999A3 (lt) |
| WO (1) | WO1999032097A2 (lt) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060141036A1 (en) * | 1997-12-12 | 2006-06-29 | Andrx Labs Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
| US20020107173A1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-08-08 | Lawrence Friedhoff | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
| NZ518822A (en) * | 1999-11-04 | 2004-12-24 | Andrx Corp | Treating a mammal with an APP processing disorder such as Alzheimer's Disease and Down's Syndrome by administering at least one HMG-CoA reductase inhibitor |
| AU2001253294A1 (en) | 2000-04-14 | 2001-10-30 | Mars, Incorporated | Compositions and methods for improving vascular health |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US20030013692A1 (en) * | 2001-01-19 | 2003-01-16 | Gullans Steven R. | Methods of treating neurological disorders |
| KR20070120617A (ko) | 2001-01-26 | 2007-12-24 | 쉐링 코포레이션 | 치환된 아제티딘온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 |
| ES2290562T3 (es) | 2001-01-26 | 2008-02-16 | Schering Corporation | Combinaciones del activador del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) fenofibrato con el inhibidor de la absorcion de esteroles ezetimiba para indicaciones vasculares. |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| WO2002064735A2 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-22 | Akzo Nobel N.V. | Methods for improving the treatment of major depression by genotyping for the gene for apolipoproteine e4 |
| US6399310B1 (en) | 2001-02-12 | 2002-06-04 | Akzo Nobel N.V. | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| US20030105082A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-05 | Murphy Greer Marechal | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| US7132415B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-11-07 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| DE10154221A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Max Delbrueck Centrum | Mittel zur Behandlung von Läsionen des Nervensystems |
| MXPA05004810A (es) | 2002-11-06 | 2005-07-22 | Schering Corp | Inhibidores de la absorcion del colesterol para el tratamiento de la desmielinizacion. |
| FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
| MXPA05008156A (es) * | 2003-02-01 | 2005-09-30 | Neuralab Ltd | Inmunizacion activa para generar anticuerpos para beta-a soluble. |
| WO2004081004A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| EP1601669B1 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| ATE406364T1 (de) | 2003-03-07 | 2008-09-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| GB0513881D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III |
| US20080182801A1 (en) * | 2003-12-22 | 2008-07-31 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
| JP2007526764A (ja) * | 2004-01-22 | 2007-09-20 | ジェネッサンス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | アルツハイマー病の発症年齢に関連するａｐｏｅ遺伝子マーカー |
| AU2005319578A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-29 | Neopro Labs, Llc | Methods and compositions for treating conditions |
| GB0512726D0 (en) * | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Btg Int Ltd | Multiple sclerosis therapy and diagnosis |
| GB0513883D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Diagnosis of Atherosclerosis |
| GB0513888D0 (en) | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II |
| RU2297860C1 (ru) * | 2006-02-07 | 2007-04-27 | Иван Васильевич Максимович | Способ эндоваскулярного лечения болезни альцгеймера |
| BRPI0909378A2 (pt) * | 2008-03-27 | 2015-10-06 | Evotec Neurosciences Gmbh | métodos para tratar distúrbios usando antagonista seletivo de nmda subtipo nr2b |
| WO2010104375A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-16 | N.V. Nutricia | Stigmasterol for the treatment of alzheimer's disease |
| US10307450B2 (en) | 2010-01-11 | 2019-06-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
| US10383886B2 (en) | 2010-01-11 | 2019-08-20 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with oleandrin |
| US9011937B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-04-21 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
| WO2012149111A1 (en) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of promoting cns neuronal repair by inhibiting lrp-1 |
| CN102813659A (zh) * | 2012-08-21 | 2012-12-12 | 贵阳中医学院 | 20α-二甲胺基- 2α-羟基-3β-惕洛酰胺基-5α-孕甾烷的用途 |
| WO2015123618A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Arizona Board Of Regents For The University Of Arizona | Method for increasing bcl2 gene expression |
| US10596186B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-03-24 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infections |
| US10702567B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-07-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infection |
| AU2018334467B2 (en) | 2017-09-14 | 2022-10-20 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and improved neuroprotective composition for treating neurological conditions |
| US11331291B2 (en) | 2017-09-14 | 2022-05-17 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of and improved composition for treating triterpene-responsive conditions, diseases or disorders |
| EP3842039A1 (en) * | 2019-12-24 | 2021-06-30 | Folium Biosciences Europe B.V. | Food supplement comprising cannbinoids and phytosterols for alzheimer |
| US20230263809A1 (en) | 2019-12-24 | 2023-08-24 | Folium Biosciences Europe B.V. | Food supplement for alzheimer |
| US11806359B2 (en) | 2020-03-31 | 2023-11-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating Coronavirus infection |
| CU24748B1 (es) | 2022-11-04 | 2025-04-04 | Centro Nac De Biopreparados | Nutracéutico para la prevención y tratamiento del deterioro cognitivo |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2057531C1 (ru) * | 1986-07-01 | 1996-04-10 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Средство для стимуляции обучения и памяти |
| IT1203515B (it) * | 1987-02-26 | 1989-02-15 | Indena Spa | Complessi di saponine con fosfolipidi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono |
| WO1990014087A1 (en) * | 1989-05-17 | 1990-11-29 | Pfizer Inc. | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| BR9307659A (pt) * | 1992-12-17 | 1999-06-29 | Pfizer | Pirazóis e pirazolopirimidinas tendo atividade antagonista crf |
| AU6274394A (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-14 | Pharmakon Usa, Inc. | Therapeutic herbal composition |
| US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
| DK1707572T3 (da) * | 1994-09-29 | 2014-05-12 | Univ British Columbia | Sterolsammensætninger fra papirmassesæbe |
| CN1179903A (zh) * | 1996-10-09 | 1998-04-29 | 李辉 | 营养丝米粉 |
| JP4386470B2 (ja) * | 1997-05-15 | 2009-12-16 | ユニバーシティ・オブ・ワシントン | アルツハイマー病および他のアミロイド症のための組成物および方法 |
-
1997
- 1997-12-18 US US08/993,901 patent/US5985936A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-18 CN CN98804259A patent/CN1252724A/zh active Pending
- 1998-12-18 EE EEP199900354A patent/EE9900354A/xx unknown
- 1998-12-18 EP EP98960959A patent/EP0967982A2/en not_active Ceased
- 1998-12-18 MD MD99-0262A patent/MD1920F2/ro unknown
- 1998-12-18 PL PL98335421A patent/PL335421A1/xx unknown
- 1998-12-18 WO PCT/CA1998/001147 patent/WO1999032097A2/en not_active Ceased
- 1998-12-18 CA CA002281710A patent/CA2281710A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 HU HU0100737A patent/HUP0100737A3/hu unknown
- 1998-12-18 RU RU99120072/14A patent/RU2173151C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 SK SK1129-99A patent/SK112999A3/sk unknown
- 1998-12-18 AU AU16560/99A patent/AU1656099A/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 BR BR9807577-2A patent/BR9807577A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 GE GEAP19984990A patent/GEP20022783B/en unknown
-
1999
- 1999-08-18 NO NO993979A patent/NO993979L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 LT LT1999114A patent/LT4801B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 LV LVP-99-134A patent/LV12438B/en unknown
- 1999-09-17 BG BG103740A patent/BG103740A/xx unknown
Non-Patent Citations (6)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV12438B (en) | 2000-09-20 |
| HUP0100737A3 (en) | 2002-07-29 |
| BG103740A (en) | 2000-05-31 |
| AU1656099A (en) | 1999-07-12 |
| CA2281710A1 (en) | 1999-07-01 |
| LT99114A (lt) | 2001-01-25 |
| SK112999A3 (en) | 2001-11-06 |
| LV12438A (en) | 2000-03-20 |
| RU2173151C2 (ru) | 2001-09-10 |
| WO1999032097A3 (en) | 1999-09-02 |
| WO1999032097A2 (en) | 1999-07-01 |
| NO993979D0 (no) | 1999-08-18 |
| EE9900354A (et) | 2000-02-15 |
| GEP20022783B (en) | 2002-09-25 |
| PL335421A1 (en) | 2000-04-25 |
| EP0967982A2 (en) | 2000-01-05 |
| HUP0100737A2 (hu) | 2001-09-28 |
| US5985936A (en) | 1999-11-16 |
| MD1920F2 (ro) | 2002-05-31 |
| CN1252724A (zh) | 2000-05-10 |
| MD990262A (en) | 2000-06-30 |
| NO993979L (no) | 1999-10-13 |
| BR9807577A (pt) | 2001-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4801B (lt) | Alchaimerio ligos profilaktikai ir sulaikymui skirta kompozicija | |
| Kariv-Inbal et al. | The isoform-specific pathological effects of apoE4 in vivo are prevented by a fish oil (DHA) diet and are modified by cholesterol | |
| Yu et al. | The alteration of autophagy and apoptosis in the hippocampus of rats with natural aging-dependent cognitive deficits | |
| Chauhan | Membrane dynamics, cholesterol homeostasis, and Alzheimer's disease | |
| Qosa et al. | Extra-virgin olive oil attenuates amyloid-β and tau pathologies in the brains of TgSwDI mice | |
| Karten et al. | Mechanisms and consequences of impaired lipid trafficking in Niemann–Pick type C1-deficient mammalian cells | |
| Leduc et al. | APOE and cholesterol homeostasis in Alzheimer's disease | |
| Stein et al. | Lipid transfer proteins (LTP) and atherosclerosis | |
| Maria Giudetti et al. | The role of brain cholesterol and its oxidized products in Alzheimer's disease | |
| AU9454098A (en) | Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease | |
| Montine et al. | Central nervous system lipoproteins in Alzheimer's disease | |
| JP2004505910A (ja) | アポリポタンパク質ｅ分泌を誘導するための方法 | |
| Takechi et al. | Chylomicron amyloid-beta in the aetiology of Alzheimer's disease | |
| Dragan et al. | Can we change the functionality of HDL cholesterol with nonpharmacological and pharmacological agents? | |
| Shi et al. | Age and dietary vitamin C intake affect brain physiology in genetically modified mice expressing human lipoprotein (A) and unable to synthesize vitamin C | |
| Berbée et al. | Apolipoprotein CI knock-out mice display impaired memory functions | |
| Blain et al. | Cholesterol homeostasis and the pathophysiology of Alzheimer’s disease | |
| Hone et al. | Fat and lipid metabolism and the involvement of apolipoprotein E in Alzheimer's disease | |
| Mahalakshmi et al. | Neurotoxicity induced by lipid metabolism–associated endogenous toxicants | |
| MXPA99007622A (en) | Method of preventing and delaying the onset of alzheimer's disease and composition therefor | |
| JP2001512494A (ja) | アルツハイマー病を予防するまたはその発病を遅延させる方法およびそのための組成物 | |
| CZ9902921A3 (cs) | Léčivo pro profylaxi nebo zpomalení rozvoje Alzheimerovy choroby a terapeuticky účinný produkt k prevenci Alzheimerovy choroby | |
| Leininger-Muller et al. | The rat, a useful animal model for pharmacological studies on apolipoprotein E | |
| He | Bridging the gap between lipid dyshomeostasis and brain disorders: role of prosaposin and progranulin | |
| Hirsch-Reinshagen | The role of the ATP-Binding Cassette transporter A1 in Alzheimer Disease neuropathology and brain lipoprotein metabolism |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20021218 |