RU2173151C2 - Способ и композиция для профилактики и задержки начала болезни альцгеймера - Google Patents
Способ и композиция для профилактики и задержки начала болезни альцгеймера Download PDFInfo
- Publication number
- RU2173151C2 RU2173151C2 RU99120072/14A RU99120072A RU2173151C2 RU 2173151 C2 RU2173151 C2 RU 2173151C2 RU 99120072/14 A RU99120072/14 A RU 99120072/14A RU 99120072 A RU99120072 A RU 99120072A RU 2173151 C2 RU2173151 C2 RU 2173151C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- apo
- mice
- composition
- phytosterols
- cholesterol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims abstract description 13
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 claims abstract description 11
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 claims abstract description 11
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 claims abstract description 11
- LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N stigmastanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N 0.000 claims abstract description 11
- ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 24alpha-methylcholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C)C(C)C)C1(C)CC2 ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N campestanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 abstract 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 54
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 53
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 52
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 42
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 29
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 21
- 101000694288 Homo sapiens 40S ribosomal protein SA Proteins 0.000 description 19
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 17
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 14
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 13
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 8
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 5
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 5
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 5
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 5
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 4
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 102000019267 Hepatic lipases Human genes 0.000 description 3
- 108050006747 Hepatic lipases Proteins 0.000 description 3
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 3
- 102100039066 Very low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 3
- 230000009042 allosteric modification Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710187168 Alpha-2-macroglobulin Proteins 0.000 description 2
- 101710136034 Alpha-2-macroglobulin homolog Proteins 0.000 description 2
- 108010060215 Apolipoprotein E3 Proteins 0.000 description 2
- 102000008128 Apolipoprotein E3 Human genes 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUWJPTVQOMUZLW-UHFFFAOYSA-N Luxol fast blue MBS Chemical compound [Cu++].Cc1ccccc1N\C(N)=N\c1ccccc1C.Cc1ccccc1N\C(N)=N\c1ccccc1C.OS(=O)(=O)c1cccc2c3nc(nc4nc([n-]c5[n-]c(nc6nc(n3)c3ccccc63)c3c(cccc53)S(O)(=O)=O)c3ccccc43)c12 LUWJPTVQOMUZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008763 Neurofilament Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010088373 Neurofilament Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010023795 VLDL receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- INDVLXYUCBVVKW-PXBBAZSNSA-N 24-methylenecholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC(=C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 INDVLXYUCBVVKW-PXBBAZSNSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014303 Amyloid beta-Protein Precursor Human genes 0.000 description 1
- 108010079054 Amyloid beta-Protein Precursor Proteins 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 108010060219 Apolipoprotein E2 Proteins 0.000 description 1
- 102000018655 Apolipoproteins C Human genes 0.000 description 1
- 108010027070 Apolipoproteins C Proteins 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-MPVBJYOVSA-N Brassicasterin Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@@]12C OILXMJHPFNGGTO-MPVBJYOVSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N Desmosterol Natural products C1C=C2CC(O)C=CC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 108010015340 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001851 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014190 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010011964 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 101710177612 Very low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000005314 correlation function Methods 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000000783 smooth endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 108010068815 steroid hormone 7-alpha-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002978 thoracic duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения сводится к тому, что композиция для профилактики или задержки начала болезни Альцгеймера включает бета-ситостерол, кампестерол и стигмастанол, дополнительно может включать кампестанол, а способ характеризуется тем, что человеку вводят терапевтически эффективное количество данной фитостерольной композиции. Изобретение обеспечивает улучшение памяти и не оказывает видимого побочного эффекта. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл., 4 ил.
Description
Данное изобретение относится к области изучения болезни Альцгеймера и к способам ее профилактики и задержки ее начала.
Предпосылки изобретения
Болезнь Альцгеймера ("БА") представляет собой неуклонно прогрессирующее расстройство, приводящее к деменции. Ее главным отличительным патологическим признаком является развитие изменений цитоскелета в некоторых восприимчивых нейронах. Данные изменения не происходят неизбежно в процессе старения, но если заболевание началось, то спонтанное выздоровление или ремиссии не наблюдаются.
Болезнь Альцгеймера ("БА") представляет собой неуклонно прогрессирующее расстройство, приводящее к деменции. Ее главным отличительным патологическим признаком является развитие изменений цитоскелета в некоторых восприимчивых нейронах. Данные изменения не происходят неизбежно в процессе старения, но если заболевание началось, то спонтанное выздоровление или ремиссии не наблюдаются.
Первоначальные изменения коры головного мозга, описанные далее ниже, развиваются в слабо миелинизированной трансэнторинальной области медиальной височной доли. Затем деструктивный процесс развивается по прогнозируемому типу по мере его распространения на другие области коры головного мозга. Локализация образующих сплетение нейронов и тяжесть изменений позволяют дифференцировать шесть стадий в прогрессировании заболевания от I-II стадий, которые клинически не проявляются, до V-VI стадий, которые обозначают полное развитие БА. У относительно небольшого числа пациентов проявляются особенно ранние изменения, указывающие на то, что пожилой возраст не является необходимым условием развития поражений. Соответственно БА является, таким образом, связанным с возрастом, но не зависимым от возраста заболеванием.
Относительно причины и механизма развития БА в настоящее время существует ряд теорий, многие из которых связаны с генетическими дефектами. У очень небольшого процента пациентов с БА имеется дефект по 21 хромосоме, относящейся к гену, ответственному за выработку белка-предшественника амилоида ("АРР"). АРР представляет собой крупный белок, участвующий в росте и репарации клеток, который при расщеплении на мелкий неперевариваемый белок бета-амилоид ("B-A") может накапливаться в бляшках внутри головного мозга.
Дальнейшие интересные исследования были сосредоточены на связи между поздно начинающейся семейной БА и полимерным геном в хромосоме 19, кодирующей аполипопротеид-E ("апо-E"), белок с молекулярной массой 34 000 Да, участвующий в транспорте холестерина и других липидов внутрь клеток и из них по всему организму. Апо-E играет принципиальную роль в транспорте и метаболизме липидов, и она обсуждена далее ниже. Нейробиологическая роль апо-E была выявлена в результате ряда наблюдений в течение многих лет. Во-первых, мРНК апо-E в большом количестве присутствует в головном мозге, где она синтезируется и секретируется в первую очередь астроцитами (Elshourbagy et al., 1985). Во-вторых, апо-E, содержащий липопротеид, обнаруживается в спинномозговой жидкости и, как оказывается, играет важную роль в транспорте липидов в центральной нервной системе (Pitas et al., 1987). В-третьих, апо-E в сочетании с источником холестерина способствует выраженному удлинению аксонов нервных клеток в клетках ганглия дорсального корешка в культуре (Handelmann et al., 1992). В-четвертых, содержание апо-E резко возрастает после повреждения периферического нерва (Muller et al., 1985). Соответственно, как оказывается, апо-E участвует и в утилизации липидов, генерируемых после распада аксона, и в перераспределении этих липидов в прорастающие аксоны при регенерации и позднее в Шванновские клетки при ремиелинизации новых аксонов (Boyles et al., 1989).
Подразумеваемая роль апо-E, существующего в трех различных изоформах, кодируемых тремя отдельными аллелями (E-2, E-3, E-4), которые наследуются по кодоминантному типу в одном генетическом локусе, в патогенезе БА, исходит, в частности, из связи апо-E с двумя характерными для БА патоневрологическими поражениями в виде внеклеточных аксонных бляшек (представляющих отложения B-A) и внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений (представляющих нити связанного с микротрубочками белка, названного "tau"). Обзор представлен в работе Weisgraber et al., 1994).
В частности, была обнаружена генетическая связь между изоформой апо-E4 и БА. E4-гомозиготные лица проявляют более высокий риск развития БА, чем E4-гетерозиготные лица, которые в свою очередь проявляют более высокий риск, чем лица с отсутствием аллели E4. Хотя точный механизм, посредством которого функционирует корреляция, остается неясным, исследователи представили несколько возможных ответов. Он может включать биологический эффект белка, кодируемого этой аллелью, аналогично тому, как снижение авидности связывания апо-E2 с рецептором LDL приводит к увеличению содержания холестерина в плазме у E2-гомозигот. Strittmatter et al. (1993) показали, что апо-E4 более эффективно связывается с пептидом B-A, приводя к усиленному образованию сенильных бляшек, в сравнении с двумя другими изоформами, и исходя из этого предположили, что к повышенной предрасположенности к БА ведет не присутствие апо-E4, а отсутствие других изоформ апо-E (Strittmatter et al., 1994a).
Аналогичным образом, что касается изоформоспецифичного взаимодействия апо-E с белком "tau", фосфорилированные формы которого являются основными составляющими нейрофибриллярных сплетений, было показано, что апо-E3, но не E4, с высокой авидностью связывается с "tau" (Strittmatter et al., 1994a). Этот дифференцированный эффект привел к возникновению гипотезы, что апо-E3 обычно позволяет белку "tau" стабилизировать микротрубочки и что снижение содержания или отсутствие его у пациентов с одной или двумя аллелями апо-E4 приводит к диссоциации "tau" и микротрубочек и его усиленному фосфорилированию и полимеризации в патологические спаренные спиральные филаменты (Strittmatter et al., 1994b).
Несмотря на многочисленные исследования в области развития БА, способов ее лечения мало, а способы профилактики и/или задержки начала этого инвалидизирующего заболевания фактически отсутствуют.
Задачей настоящего изобретения является устранение или уменьшение указанных выше недостатков.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение представляет способ профилактики и/или задержки начала болезни Альцгеймера ("БА") у животных, который включает введение животному фитостериновой композиции.
Настоящее изобретение представляет способ профилактики и/или задержки начала болезни Альцгеймера ("БА") у животных, который включает введение животному фитостериновой композиции.
Кроме того, настоящее изобретение представляет композиции, которые эффективны в профилактике или задержке начала БА, которые включают бета-ситостерин, кампестерин и стигмастанол.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими чертежами, в которых:
фиг. 1 представляет собой график, на котором показаны результаты исследования в водном лабиринте Morris, выраженные в виде времени (%), проведенного в каждом квадранте, когда платформа была в квадранте 1;
фиг. 2 представляет собой график, на котором показаны результаты исследования в водном лабиринте Morris, выраженные в виде времени (%), проведенного в каждом квадранте, когда платформа была удалена из квадранта 1;
фиг. 3 представляет собой график, на котором показаны результаты исследования в водном лабиринте Morris, выраженные в виде времени (%), проведенного в каждом квадранте, когда платформа была в квадранте 3; и
фиг. 4 представляет собой график, на котором показаны результаты исследования в водном лабиринте Morris, выраженные в виде времени (%), проведенного в каждом квадранте, когда платформа была удалена из квадранта 3.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими чертежами, в которых:
фиг. 1 представляет собой график, на котором показаны результаты исследования в водном лабиринте Morris, выраженные в виде времени (%), проведенного в каждом квадранте, когда платформа была в квадранте 1;
фиг. 2 представляет собой график, на котором показаны результаты исследования в водном лабиринте Morris, выраженные в виде времени (%), проведенного в каждом квадранте, когда платформа была удалена из квадранта 1;
фиг. 3 представляет собой график, на котором показаны результаты исследования в водном лабиринте Morris, выраженные в виде времени (%), проведенного в каждом квадранте, когда платформа была в квадранте 3; и
фиг. 4 представляет собой график, на котором показаны результаты исследования в водном лабиринте Morris, выраженные в виде времени (%), проведенного в каждом квадранте, когда платформа была удалена из квадранта 3.
Предпочтительные осуществления изобретения
Фитостерины представляют собой стериноподобные соединения, синтезируемые в растениях и не имеющие непосредственной питательной ценности для людей. В растениях они необходимы для функционирования клеток так же, как холестерин необходим для людей. Средний западный рацион содержит до 360 мг фитостеринов в сутки. Недавно эти диетические растительные стерины привлекли к себе большое внимание ввиду их возможных противораковых свойств и их способности снижать содержание холестерина при скармливании ряду видов млекопитающих, включая людей. До настоящего времени никогда не предлагалось или не исследовалось использование стеринов растений в предотвращении и задержке начала (лечения) БА.
Фитостерины представляют собой стериноподобные соединения, синтезируемые в растениях и не имеющие непосредственной питательной ценности для людей. В растениях они необходимы для функционирования клеток так же, как холестерин необходим для людей. Средний западный рацион содержит до 360 мг фитостеринов в сутки. Недавно эти диетические растительные стерины привлекли к себе большое внимание ввиду их возможных противораковых свойств и их способности снижать содержание холестерина при скармливании ряду видов млекопитающих, включая людей. До настоящего времени никогда не предлагалось или не исследовалось использование стеринов растений в предотвращении и задержке начала (лечения) БА.
По химической структуре фитостерины сильно напоминают холестерин. Основными фитостеринами являются бета-ситостерин, кампестерин и стигмастерин. Другие фитостерины включают стигмастанол (бета-ситстанол), десмостерин, халинастерин, пориферастерин, клионастерин и брассикастерин. Композиция настоящего изобретения включает все природные и синтетические формы фитостеринов, все гидрированные аналоги, т.е. станолы, и все их производные, включая изомеры.
Хотя фитостерины доступны в растительных маслах и овощах, они не обязательно содержатся в существенных достаточных концентрациях или в форме, необходимой для обеспечения преимуществ настоящего изобретения. В объем притязаний настоящего изобретения включен способ профилактики и/или задержки начала БА с помощью введения животным, в частности, людям, фитостериновой композиции. Как требуется и описано здесь ниже, эта композиция может быть включена непосредственно в пищевые добавки, масла, витамины и терапевтические композиции.
Предполагается, что фитостериновые композиции настоящего изобретения могут смешиваться с обычными пищевыми продуктами для широкомасштабного распределения среди населения, независимо от генетической предрасположенности к развитию БА. Альтернативно, эти композиции могут избирательно вводиться по более интенсивной программе, нацеленной на тех лиц, у которых имеется риск развития определенных форм БА, т.е. семейной БА. В предпочтительной форме композиции смешиваются с растительным маслом, выбранным из группы, включающей масло сафлора красильного, кунжутное масло, кукурузное масло, масло рисовых отрубей, оливковое масло и рапсовое масло. Наиболее предпочтительна добавка на основе оливкового масла, поскольку это масло широко используется и содержит мало фитостеринов и полиненасыщенных жирных кислот. Альтернативно, композиции могут включаться в продукты на основе насыщенного жира (свиное сало) или добавляемых в тесто жиров, таких как сливочное масло или маргарин.
В другом осуществлении композиции могут включаться в композиции с другими обычными или травяными продуктами для профилактики или лечения БА. Эти продукты включают ингибиторы холинестеразы, такие как AriceptTM, рисперидон (препарат для лечения шизофрении, у которого в настоящее время обнаружен эффект при устранении агрессии, связанной с БА), и возможные укрепляющие память травяные препараты, такие как гинкго, но не ограничиваются ими.
Основой настоящего изобретения является применение фитостеринов в основном для профилактики и/или задержки начала БА. Хотя ниже приведен перечень предпочтительных композиций для достижения данного результата, их ни в коей мере не следует трактовать как ограничивающие широкий объем притязаний настоящего изобретения, поскольку такие же положительные результаты могут быть достигнуты при использовании многих фитостеринов по отдельности или в различных комбинациях.
Предпочтительные фитостериновые композиции по настоящей заявке включают бета-ситостерин, кампестерин, стигмастанол (ситостанол) и, необязательно, кампестанол и их аналоги/производные. В одном осуществлении композиция по настоящему изобретению включает, по меньшей мере, 10% кампестерина и не более чем 75% бета-ситостерина. В другой предпочтительной форме композиция включает от 10 до 25% кампестерина, от 10 до 40% стигмастанола и от 45 до 75% бета-ситостерина. Необязательно может присутствовать от 1 до 10%, более предпочтительно 3% кампестанола.
В другой предпочтительной форме композиции по настоящему изобретению включают следующее соотношение фитостеринов: бета-ситостерин (1); кампестерин (0,2-0,4) и стигмастанол (0,2-0,5). Более предпочтительно, кампестерин и стигмастанол вместе составляют, по меньшей мере, 50% общей концентрации бета-ситостерина. Композиции по настоящему изобретению включают соотношения трех ключевых растительных стеринов, приведенные в табл. 1.
Было установлено, что другие предпочтительные композиции имеют распределения (в %) растительных стеринов, приведенные в табл. 2.
Однако следует понимать, что в любой из данных предпочтительных композиций могут присутствовать и другие растительные стерины. Аналогичным образом, при необходимости, часть композиции могут составлять адъюванты или носители. В зависимости от способа доставки композиций по настоящему изобретению дозировка может несколько изменяться. Наиболее предпочтительно, чтобы ежесуточно вводилось приблизительно от 1,0 до 3,0 г.
В способе по настоящему изобретению проводят профилактику БА и/или задерживают ее начало с помощью введения индивидууму фитостериновых композиций, подробно описанных выше. Точный механизм, посредством которого с помощью введения фитостерина с пищей усиливаются способность к обучению и память, снижается зависимое от возраста сокращение количества синапсов и замедляются нейродегенеративные процессы, неясен, хотя у заявителей есть несколько теорий, которые более подробно описаны ниже. Эти теории не имеют намерения ограничить объем притязаний настоящего изобретения, а напротив, служат для иллюстрации сложности роли фитостеринов в липидном гомеостазе животных.
Как обсуждалось выше в предпосылках изобретения, было показано, что фенотип апо-E4 у людей представляет важный фактор риска при БА. Имеются также некоторые доказательства, показывающие связь между БА и сердечно-сосудистыми заболеваниями (Kalaria, 1997). Обзор функции апо-E представлен ниже наряду с информацией, связывающей апо-E с настоящим изобретением, с точки зрения понимания предложенных механизмов действия фитостеринов.
Апо-E
Апо-E представляет собой всего лишь одну из переносчиков липидов, именуемых аполипопротеидами. Эти белки имеют три основных функции. Во-первых, они помогают солюбилизировать высоко гидрофобные холестерин и триглицериды путем взаимодействия с фосфолипидами (ядром комплекса является липид, наружная оболочка представляет собой аполипопротеид) для обеспечения возможности транспорта этих липидов. Во-вторых, аполипопротеиды регулируют реакцию липидов с ферментами, такими как липопротеидлипаза и лецитинхолестеринацилтрансфераза. В-третьих, аполипопротеиды связываются с рецепторами косточной поверхности и, таким образом, определяют сайты захвата и скорость распада других ингредиентов липопротеидов, в частности холестерина.
Апо-E представляет собой всего лишь одну из переносчиков липидов, именуемых аполипопротеидами. Эти белки имеют три основных функции. Во-первых, они помогают солюбилизировать высоко гидрофобные холестерин и триглицериды путем взаимодействия с фосфолипидами (ядром комплекса является липид, наружная оболочка представляет собой аполипопротеид) для обеспечения возможности транспорта этих липидов. Во-вторых, аполипопротеиды регулируют реакцию липидов с ферментами, такими как липопротеидлипаза и лецитинхолестеринацилтрансфераза. В-третьих, аполипопротеиды связываются с рецепторами косточной поверхности и, таким образом, определяют сайты захвата и скорость распада других ингредиентов липопротеидов, в частности холестерина.
Апо-E уникален среди липопротеидов в том, что он обладает специфическим сродством с нервной тканью. Во время развития или после повреждения периферической нервной системы апо-E координирует мобилизацию и перераспределение холестерина при восстановлении, росте и поддержании миелиновой оболочки и мембран нейронов (Boyles et al., 1989, supra). Гораздо меньше известно о функции апо-E в центральной нервной системе, что определяет возможность того, что апо-E является маркером БА (обсуждено выше в предпосылках изобретения), еще более интригующим.
Мыши апо-E
В нескольких исследованиях у людей и животных был показан снижающий содержание холестерина эффект растительных стеринов, включая антиатерогенные эффекты фитостериновых композиций у мышей с дефицитом апо-E (Заявка на патент PCT PCT/CA95/00555, опубликованный 4 апреля 1996 г. и включенная сюда в качестве ссылки, и Moghadasian et al., 1996). Позднее было показано, что мыши с дефицитом апо-E являются подходящей экспериментальной моделью для изучения патофизиологии БА. Поскольку у мышей с дефицитом апо-E фитостерины предотвращают атипичное распределение холестерина (кожа, сухожилия, аорта и основные артерии), фитостерины могут играть важную роль в определении тканевого распределения холестерина, даже в клетках головного мозга, независимого от фенотипов апо-E (исследование, проводимое заявителем).
В нескольких исследованиях у людей и животных был показан снижающий содержание холестерина эффект растительных стеринов, включая антиатерогенные эффекты фитостериновых композиций у мышей с дефицитом апо-E (Заявка на патент PCT PCT/CA95/00555, опубликованный 4 апреля 1996 г. и включенная сюда в качестве ссылки, и Moghadasian et al., 1996). Позднее было показано, что мыши с дефицитом апо-E являются подходящей экспериментальной моделью для изучения патофизиологии БА. Поскольку у мышей с дефицитом апо-E фитостерины предотвращают атипичное распределение холестерина (кожа, сухожилия, аорта и основные артерии), фитостерины могут играть важную роль в определении тканевого распределения холестерина, даже в клетках головного мозга, независимого от фенотипов апо-E (исследование, проводимое заявителем).
Остатки хиломикронов
Хиломикроны представляют собой самые крупные частицы липопротеида, состоящие главным образом из триглицерида с меньшими количествами фосфолипида, свободного холестерина и эфиров. Они синтезируются в кишечнике или энтероцитах в ответ на жир и холестерин, поступающие с пищей, попадают в лимфу брыжейки и грудного протока, где они соединяются с апо-E. Фермент липопротеидлипаза ("LL") катализирует гидролиз триглицерида хиломикронов, в которых генерированные свободные жирные кислоты поглощаются в первую очередь адипоцитами, а остающиеся более мелкие части липопротеида (которые обогащены холестерином) именуются остатками хиломикронов ("CR"). CR быстро выводятся из плазмы с помощью избирательного зависимого от апо-E печени механизма (рецептор, относящийся к липопротеиду низкой плотности, рецептор "LRP"), где холестерин или используется в биосинтезе мембраны или липопротеида, или выделяется в виде свободного холестерина или метаболизируется в желчные кислоты. Присутствие апо-E считается ключевым для частиц, которые должны интернализироваться. Клетки печени и головного мозга особенно богаты этим рецептором LRP.
Хиломикроны представляют собой самые крупные частицы липопротеида, состоящие главным образом из триглицерида с меньшими количествами фосфолипида, свободного холестерина и эфиров. Они синтезируются в кишечнике или энтероцитах в ответ на жир и холестерин, поступающие с пищей, попадают в лимфу брыжейки и грудного протока, где они соединяются с апо-E. Фермент липопротеидлипаза ("LL") катализирует гидролиз триглицерида хиломикронов, в которых генерированные свободные жирные кислоты поглощаются в первую очередь адипоцитами, а остающиеся более мелкие части липопротеида (которые обогащены холестерином) именуются остатками хиломикронов ("CR"). CR быстро выводятся из плазмы с помощью избирательного зависимого от апо-E печени механизма (рецептор, относящийся к липопротеиду низкой плотности, рецептор "LRP"), где холестерин или используется в биосинтезе мембраны или липопротеида, или выделяется в виде свободного холестерина или метаболизируется в желчные кислоты. Присутствие апо-E считается ключевым для частиц, которые должны интернализироваться. Клетки печени и головного мозга особенно богаты этим рецептором LRP.
Липопротеиды очень низкой плотности
Липопротеид очень низкой плотности ("VLDL") аналогичен по структуре хиломикронам, но меньше и содержит меньше триглицерида, но относительно больше холестерина, фисфолипида и белка (смесь апо-E, апо-C и апо-B100). VLDL синтезируется главным образом в печени, и его главной функцией является перенос триглицеридов. Частицы VLDL варьируют по размеру, но последующий липолиз под воздействием или LL, или печеночной липазы ("HL") дает еще меньшие частицы: остатки VLDL (известные также как липопротеид промежуточной плотности) и липопротеиды низкой плотности ("LDL").
Липопротеид очень низкой плотности ("VLDL") аналогичен по структуре хиломикронам, но меньше и содержит меньше триглицерида, но относительно больше холестерина, фисфолипида и белка (смесь апо-E, апо-C и апо-B100). VLDL синтезируется главным образом в печени, и его главной функцией является перенос триглицеридов. Частицы VLDL варьируют по размеру, но последующий липолиз под воздействием или LL, или печеночной липазы ("HL") дает еще меньшие частицы: остатки VLDL (известные также как липопротеид промежуточной плотности) и липопротеиды низкой плотности ("LDL").
Липопротеидлипазы
Существует, по меньшей мере, две различных триглицеридлипазы. Внепеченочная или липротеидлипаза ("LL") обнаруживается главным образом в жировой ткани и скелетной мускулатуре. Печеночная липаза ("HL") расположена на эндотелии печеночных клеток. И LL, и HL участвуют в катаболизме CR и VLDL.
Существует, по меньшей мере, две различных триглицеридлипазы. Внепеченочная или липротеидлипаза ("LL") обнаруживается главным образом в жировой ткани и скелетной мускулатуре. Печеночная липаза ("HL") расположена на эндотелии печеночных клеток. И LL, и HL участвуют в катаболизме CR и VLDL.
Рецепторы апо-E
Имеется четыре известных рецептора, участвующих в транспорте апо-E/липопротеида (хиломикрона, VLDL или LDL) в клетки из плазмы: рецептор липопротеида низкой плотности ("рецептор LDL"), рецептор LRP (определенный выше), вновь описанный рецептор липопротеида очень низкой плотности ("рецептор VLDL") и рецептор эпителиального гликопротеида 330 ("рецептор GP330"). Все четыре рецептора обнаруживаются в головном мозге. Открытие того, что рецептор для активированной формы альфа2-макроглобулина ("альфа2/M") идентичен рецептору LRP, является доказательством того, что рецептор LRP является многофакторным рецепторным белком, называемым рецептором альфа 2M/LRP. Этот рецептор экспрессирован почти в каждой клетке организма, особенно в печени и головном мозге, целевых ферментах, белках, CR и холестерине LDL и, как представляется, играет сложную роль в протеолизе, иммунитете, клеточной пролиферации и гибели клеток.
Имеется четыре известных рецептора, участвующих в транспорте апо-E/липопротеида (хиломикрона, VLDL или LDL) в клетки из плазмы: рецептор липопротеида низкой плотности ("рецептор LDL"), рецептор LRP (определенный выше), вновь описанный рецептор липопротеида очень низкой плотности ("рецептор VLDL") и рецептор эпителиального гликопротеида 330 ("рецептор GP330"). Все четыре рецептора обнаруживаются в головном мозге. Открытие того, что рецептор для активированной формы альфа2-макроглобулина ("альфа2/M") идентичен рецептору LRP, является доказательством того, что рецептор LRP является многофакторным рецепторным белком, называемым рецептором альфа 2M/LRP. Этот рецептор экспрессирован почти в каждой клетке организма, особенно в печени и головном мозге, целевых ферментах, белках, CR и холестерине LDL и, как представляется, играет сложную роль в протеолизе, иммунитете, клеточной пролиферации и гибели клеток.
С точки зрения транспорта апо-E в нейронные клетки было обнаружено не только то, что нейроны очень богаты поверхностными рецепторами LRP и что иммунореактивность рецепторов LRP была выше в бляшках при БА (Rebeck et al., 1993), но и что комплексы апо-E/LRP также локализуются в бляшках в мозге человека (Ikeda et al., неопубликованные данные). LRP не только связывает остатки, содержащие апо-E, но также взаимодействует с важными ферментами метаболизма хиломикрона, такими как LL. Это последнее из упомянутых связывание независимо от апо-E (Beisiegel et al., 1991). Заслуживает внимания способность фитостеринов предотвращать развитие образования атеросклеротической бляшки у мышей с дефицитом апо-E.
Внутри печени CR катаболизируются LL или механизмом, зависимым от апо-E, а именно LRP или рецептором альфа2/LRP.
Предлагаемые механизмы влияния фитостеринов на течение БА
Существует три взаимосвязанных главных механизма, посредством которых фитостерины оказывают благоприятный эффект на профилактику и начало БА:
1) фитостерины увеличивают независимый от апо-E клиренс CR в печени посредством печеночного LRP посредством сложного (и еще не полностью постигнутого) механизма, включающего аллостерическую активацию LL и образования комплекса LL с CR; и/или
2) фитостерины уменьшают циркуляцию и/или зависимый от апо-E опосредованный рецепторами захват комплексов апо-E/липопротеид клетками в целом, но клетками головного мозга, в частности; и/или
3) фитостерины уменьшают "слущивание" эндотелиальных клеток и предохраняют функцию эндотелия гематоэнцефалического барьера.
Существует три взаимосвязанных главных механизма, посредством которых фитостерины оказывают благоприятный эффект на профилактику и начало БА:
1) фитостерины увеличивают независимый от апо-E клиренс CR в печени посредством печеночного LRP посредством сложного (и еще не полностью постигнутого) механизма, включающего аллостерическую активацию LL и образования комплекса LL с CR; и/или
2) фитостерины уменьшают циркуляцию и/или зависимый от апо-E опосредованный рецепторами захват комплексов апо-E/липопротеид клетками в целом, но клетками головного мозга, в частности; и/или
3) фитостерины уменьшают "слущивание" эндотелиальных клеток и предохраняют функцию эндотелия гематоэнцефалического барьера.
Фитостерины связываются с циркулирующими хиломикронами и липопротеидами и оказывают модифицирующий эффект на эти частицы в плазме и на физико-химические свойства ферментов, таких как LL и HL. Другими словами, заявители предполагают, что фитостерины функционируют как апопротеиды, меняя таким образом структуру, состав и функцию циркулирующих хиломикронов и липопротеидов и, кроме того, косвенно влияют на многие другие ключевые клеточные функции посредством рецептора LRP.
Упрощая, можно сказать, что с точки зрения первого механизма, фитостерины связываются с липопротеидами, т.е. хиломикронами, и предотвращают связывание этих частиц с рецепторами альфа2M/LRP и последующее проникновение данных частиц через клеточный барьер в головной мозг. Соответственно количество апо-E в нейронных клетках было бы снижено, что особенно важно для тех лиц, которые являются апо-E4-гомозиготами.
Кроме того, фитостерины увеличивают активность LL посредством аллостерической модификации так, что обогащенные фитостерином хиломикроны быстро метаболизируются данным ферментом. CR затем быстро удаляются из циркуляционного русла независимыми от апо-E гепатоцитарными рецепторами CR, которые идентичны рецепторам LRP. Как обсуждалось выше, LL представляет собой главный фермент, участвующий в метаболизме триглицерида (хиломикрона и VLRL), имеющий карбоксильный (C) или азотный (N) концы. Его регуляция, структурная и функциональная связь и C-концевой домен липопротеидлипазы (при индукции катаболизма CR посредством рецептора LRP) достаточно хорошо изучены исследователями, и это сосредоточило заявителей на возможности катаболизма липопротеидов, независимого от апо-E.
Считается, что фитостериновые композиции по настоящему изобретению изменяют физико-химические свойства липопротеидов с помощью аллостерической модификации. Следовательно, активность LL под влиянием фитостеринов может более эффективно использовать массу фермента для катаболизма триглицеридов N-концевым каталитическим участком, тогда как C-концевой домен может служить в качестве лиганда для CR. Комплексы C-домен LL-CR с низким поступлением жирных кислот в печень затем интернализируются рецептором, идентичным утилизирующим рецепторам (альфа2M/LRP), и затем катаболизируются печеночной липазой с выраженным дальнейшим распадом эфиром жирных кислот CR.
Другими словами, возможно, что фитостерины усиливают связывание C-концевого лиганда LL с CR, увеличивая посредством этого катаболизм CR. Поскольку эти процессы независимы от апо-E, они не должны привести к стимуляции рецепторов LDL.
С точки зрения третьего, но комплементарного механизма, что фитостерины уменьшают "слущивание" клеток (эндотелиальный эффект), заявители обнаружили, что у нормальных крыс и крыс с гиперхолестеринемией введение с пищей фитостериновой композиции уменьшало "слущивание" эндотелиальных клеток соответственно на 50 и 70%. Это принципиальная находка, учитывая роль эндотелия в гематоэнцефалическом барьере и в прохождении нежелательных повреждающих частиц в мозг, которые могут привести к развитию БА. Кроме того, интегрины, разнообразный класс рецепторов гликопротеидов, участвуют во взаимодействии клетки с внеклеточным матриксом ("ECM"). Нарушение экспрессии интегринов в мозге может быть связано с увеличением субэндотелиального проникновения апо-E. ECM направляет рост, дифференцировку и функцию выстилающего эпителия (Getlenburg et al., 1990).
Более того, заявители считают, что растительные стерины модифицируют мембраны, включая гематоэнцефалический барьер. Соответственно может быть нарушена транспортировка потенциально токсичных веществ, таких как предшественник бета-амилоида, через эту мембрану, что приводит к задержке начала БА.
Кроме того, в головном мозге мышей с дефицитом апо-E развивается окислительный стресс (Mathews et al. , 1996). Это может быть связано с БА. В продолжающемся в настоящее время исследовании заявители показали, что растительные стерины могут обладать антиоксидантной активностью. Соответственно эти стерины могут защитить мозг от окислительного стресса, приводя к задержке начала или даже предотвращению БА.
Ниже приведено резюме возможных механизмов действия фитостеринов.
1) Ферментативный эффект
аллостерическая модификация LL и изменения молекулярной конфигурации липопротеидных комплексов
2) Хиломикроны и CR
стимуляция LL ---> CR, обогащенный LL
ингибирование HL
CR ---> независимый от апо-E захват рецепторами VLDL или LRP с использованием C-конца мономера LL в качестве лиганда связывания и/или интернализации рецепторов. Ингибирование мономером HL захвата CR посредством рецептора LDL
вхождение в гладкую эндоплазматическую сеть гепатоцитов
стимуляция 7-альфа-гидроксилазы ---> увеличение синтеза желчных кислот
увеличение выхода холестерина с желчью, уменьшение содержания холестерина в печени, независимое от метаболизма LDL увеличение активности HMG-CoA, т.е. CR может ингибировать рецептор VLDL или LDL
уменьшенное "слущивание" эндотелиальных клеток
образование более гидрофильных мембран.
аллостерическая модификация LL и изменения молекулярной конфигурации липопротеидных комплексов
2) Хиломикроны и CR
стимуляция LL ---> CR, обогащенный LL
ингибирование HL
CR ---> независимый от апо-E захват рецепторами VLDL или LRP с использованием C-конца мономера LL в качестве лиганда связывания и/или интернализации рецепторов. Ингибирование мономером HL захвата CR посредством рецептора LDL
вхождение в гладкую эндоплазматическую сеть гепатоцитов
стимуляция 7-альфа-гидроксилазы ---> увеличение синтеза желчных кислот
увеличение выхода холестерина с желчью, уменьшение содержания холестерина в печени, независимое от метаболизма LDL увеличение активности HMG-CoA, т.е. CR может ингибировать рецептор VLDL или LDL
уменьшенное "слущивание" эндотелиальных клеток
образование более гидрофильных мембран.
Для иллюстрации различных аспектов настоящего изобретения предоставлены следующие не ограничивающие примеры. В частности, исследование показывает, что ускорение развития атеросклероза у мышей с дефицитом апо-E задерживается с помощью введения фитостериновой композиции и имеется улучшение при развитии атеросклеротического поражения. "FCP-3PI" обозначает предпочтительную композицию в пределах диапазона притязаний настоящего изобретения.
Пример 1
Улучшение с помощью FCP-3PI способности к обучению и памяти мышей с дефицитом апо-E
Введение:
Мыши с дефицитом апо-E (апо E-KO) известны в качестве модели атеросклероза, ксантоматоза и болезни Альцгеймера (16-18). Мыши с дефицитом апо-E использовались в качестве полезной системы для изучения значения аполипротеида E в функции головного мозга. Некоторые из данных исследований были сосредоточены на способности к обучению и работе и эталонную память у мышей с дефицитом апо-E (19-20). У этих мышей были снижены плотность синапсов в гиппокампе и регенеративная способность после поражения гиппокампа (21, 22). Авторы изобретения эффективно замедляли/предотвращали первые два из указанных выше расстройств с помощью пищевой добавки в виде фитостериновой смеси FCP-3PI (11, 23). Целью настоящего исследования является оценка эффектов добавления в пищу FCP-3PI в количестве 2% (мас./мас.) в течение 33 нед. на способность к обучению и память мышей с дефицитом апо-E.
Улучшение с помощью FCP-3PI способности к обучению и памяти мышей с дефицитом апо-E
Введение:
Мыши с дефицитом апо-E (апо E-KO) известны в качестве модели атеросклероза, ксантоматоза и болезни Альцгеймера (16-18). Мыши с дефицитом апо-E использовались в качестве полезной системы для изучения значения аполипротеида E в функции головного мозга. Некоторые из данных исследований были сосредоточены на способности к обучению и работе и эталонную память у мышей с дефицитом апо-E (19-20). У этих мышей были снижены плотность синапсов в гиппокампе и регенеративная способность после поражения гиппокампа (21, 22). Авторы изобретения эффективно замедляли/предотвращали первые два из указанных выше расстройств с помощью пищевой добавки в виде фитостериновой смеси FCP-3PI (11, 23). Целью настоящего исследования является оценка эффектов добавления в пищу FCP-3PI в количестве 2% (мас./мас.) в течение 33 нед. на способность к обучению и память мышей с дефицитом апо-E.
Гипотеза
Добавление в пищу FCP-3PI улучшает способность к обучению и память у мышей с дефицитом апо-E.
Добавление в пищу FCP-3PI улучшает способность к обучению и память у мышей с дефицитом апо-E.
Материалы и методы
24 самца мышей в возрасте 2 нед. с дефицитом апо-E и 24 аналогичных подобранных мышей дикого типа со вскармливающими их матерями были закуплены в Jackson Laboratory. В возрасте 4 нед. мышей отнимали от груди и делили на 4 группы, подобранные по массе тела и уровню общего холестерина в плазме. Группы в течение 33 нед. кормили следующим рационом.
24 самца мышей в возрасте 2 нед. с дефицитом апо-E и 24 аналогичных подобранных мышей дикого типа со вскармливающими их матерями были закуплены в Jackson Laboratory. В возрасте 4 нед. мышей отнимали от груди и делили на 4 группы, подобранные по массе тела и уровню общего холестерина в плазме. Группы в течение 33 нед. кормили следующим рационом.
Группа 1 (n = 10): Мыши с дефицитом апо-E, вскармливаемые обычным кормом для мышей, содержащим 4,5% (мас./мас.) жира (обычный корм, ОК) с добавкой 2% (мас./мас.) FCP-3PI.
Группа 2 (n = 10): Мыши дикого типа, вскармливаемые ОК с добавкой 2% (мас./мас.) FCP/3PI
Группа 3 (n = 10): Мыши с дефицитом апо-E, вскармливаемые ОК
Группа 4 (n = 10): Мыши дикого типа, вскармливаемые ОК
Животных содержали отдельно (каждой мыши давали пустую бутылку с большим отверстием для игры), проводили ежедневное наблюдение для оценки их физической активности и поведения и еженедельно регистрировали массу их тела. В 0, 4, 17 и 29 нед. исследования из хвостовой вены брали кровь и проводили ферментативное определение уровня холестерина в плазме. Через 33 нед. после начала экспериментальной диеты поведение мышей исследовали с помощью методики водного лабиринта Morris, как описано ранее. Процедура записывалась с помощью видеокамеры, и результаты анализировались с помощью компьютеризированных систем. В конце исследования мышей забивали, и их мозг фиксировали в 10% формалине и использовали для гистохимической оценки. Залитые в парафин срезы мозга мышей окрашивали a) гематоксилином и эозином (Г и Э) как стандартным методом окрашивания для гистологического исследования, b) Конго красным для оценки образования амилоидной бляшки, c) по Bielchowsky для оценки аксонов и d) Люксолом быстрым синим для исследования миелина. Более того, в сотрудничестве с университетом г.Майами мозг мышей окрашивали (иммуногистохимически) на потенциальные маркеры нейродегенеративных заболеваний, включая глиальный фибриллярный кислый белок (GFA), белок-предшественник амилоида (APP), нейрофиламент (NF) и убиквитин. Одна мышь из группы 1 и одна мышь из группы 3 были подвергнуты эвтаназии на ранних сроках эксперимента вследствие потери массы тела и сниженного потребления пищи. Для соответствия с другими экспериментальными группами были удалены одна мышь из группы 2 и одна мышь из группы 4. Во время эксперимента одна мышь из группы 1 была забита на 17 нед. вследствие кожных поражений и одна мышь из группы 3 внезапно погибла на 14 нед., вероятно вследствие сердечного заболевания. В течение процесса исследования в водном лабиринте Morris у одной контрольной мыши апо E-KO (# 15 из группы 3) дважды в течение первого дня подготовки наблюдались судорожные припадки.
Группа 3 (n = 10): Мыши с дефицитом апо-E, вскармливаемые ОК
Группа 4 (n = 10): Мыши дикого типа, вскармливаемые ОК
Животных содержали отдельно (каждой мыши давали пустую бутылку с большим отверстием для игры), проводили ежедневное наблюдение для оценки их физической активности и поведения и еженедельно регистрировали массу их тела. В 0, 4, 17 и 29 нед. исследования из хвостовой вены брали кровь и проводили ферментативное определение уровня холестерина в плазме. Через 33 нед. после начала экспериментальной диеты поведение мышей исследовали с помощью методики водного лабиринта Morris, как описано ранее. Процедура записывалась с помощью видеокамеры, и результаты анализировались с помощью компьютеризированных систем. В конце исследования мышей забивали, и их мозг фиксировали в 10% формалине и использовали для гистохимической оценки. Залитые в парафин срезы мозга мышей окрашивали a) гематоксилином и эозином (Г и Э) как стандартным методом окрашивания для гистологического исследования, b) Конго красным для оценки образования амилоидной бляшки, c) по Bielchowsky для оценки аксонов и d) Люксолом быстрым синим для исследования миелина. Более того, в сотрудничестве с университетом г.Майами мозг мышей окрашивали (иммуногистохимически) на потенциальные маркеры нейродегенеративных заболеваний, включая глиальный фибриллярный кислый белок (GFA), белок-предшественник амилоида (APP), нейрофиламент (NF) и убиквитин. Одна мышь из группы 1 и одна мышь из группы 3 были подвергнуты эвтаназии на ранних сроках эксперимента вследствие потери массы тела и сниженного потребления пищи. Для соответствия с другими экспериментальными группами были удалены одна мышь из группы 2 и одна мышь из группы 4. Во время эксперимента одна мышь из группы 1 была забита на 17 нед. вследствие кожных поражений и одна мышь из группы 3 внезапно погибла на 14 нед., вероятно вследствие сердечного заболевания. В течение процесса исследования в водном лабиринте Morris у одной контрольной мыши апо E-KO (# 15 из группы 3) дважды в течение первого дня подготовки наблюдались судорожные припадки.
Результаты
A: Масса тела
Массу тела мышей регистрировали еженедельно. Результаты обобщены в табл. 3. Как видно, в ходе эксперимента все животные прибавили в весе. Это показывает, что среди всех 4 групп мышей рост и развитие были одинаковыми. Добавление FCP-3PI в мышиный корм не влияло на массу тела.
A: Масса тела
Массу тела мышей регистрировали еженедельно. Результаты обобщены в табл. 3. Как видно, в ходе эксперимента все животные прибавили в весе. Это показывает, что среди всех 4 групп мышей рост и развитие были одинаковыми. Добавление FCP-3PI в мышиный корм не влияло на массу тела.
B: Уровень холестерина в плазме
Уровень общего холестерина в плазме определяли в начале и в ходе эксперимента. Результаты обобщены в табл. 4. Добавление FCP-3PI в мышиный корм было связано со значительным снижением концентрации общего холестерина в плазме у мышей апо-E-KO, что согласуется с нашими предшествующими данными. С другой стороны, добавление FCP-3PI в мышиный корм оказывало небольшое влияние на концентрацию общего холестерина в плазме у мышей дикого типа.
Уровень общего холестерина в плазме определяли в начале и в ходе эксперимента. Результаты обобщены в табл. 4. Добавление FCP-3PI в мышиный корм было связано со значительным снижением концентрации общего холестерина в плазме у мышей апо-E-KO, что согласуется с нашими предшествующими данными. С другой стороны, добавление FCP-3PI в мышиный корм оказывало небольшое влияние на концентрацию общего холестерина в плазме у мышей дикого типа.
C: Анализ исследования в водном лабиринте Morris
Все 4 группы мышей были подвергнуты поведенческому тесту с использованием установленной методики в водном лабиринте Morris. Компьютеризированный анализ данных не выявил значимых различий с точки зрения способности к обучению и памяти среди групп мышей. На фиг. 1-4 обобщены результаты, полученные в каждой группе мышей. На фиг. 1 показан процент времени, которое каждая группа мышей проводила в каждом квадранте бассейна для определения положения платформы. На фиг. 2 показан процент времени, которое каждая группа мышей проводила в каждом квадранте бассейна для поиска платформы после прохождения тренировки. Это показывает пространственную память мышей. В этом отношении мыши дикого типа, вскармливаемые кормом FCP-3PI, проявляют тенденцию иметь лучшую память, чем другие группы животных. Как видно из фиг. 2, мыши дикого типа, получавшие корм FCP-3PI, в поиске платформы проводили больше времени в квадранте 1 (месте, где находилась платформа в периоды тренировки). Это также очевидно на фиг. 3, показывающей несколько лучшее обучение по определению положения платформы (квадрант 3) мышами дикого типа, получившими корм FCP-3PI. На фиг. 4 показано отсутствие различия среди групп мышей, когда их исследовали на предпочтение квадранта 3 (обратный исследуемый путь), что показывает плохую ретенцию среди всех четырех групп мышей.
Все 4 группы мышей были подвергнуты поведенческому тесту с использованием установленной методики в водном лабиринте Morris. Компьютеризированный анализ данных не выявил значимых различий с точки зрения способности к обучению и памяти среди групп мышей. На фиг. 1-4 обобщены результаты, полученные в каждой группе мышей. На фиг. 1 показан процент времени, которое каждая группа мышей проводила в каждом квадранте бассейна для определения положения платформы. На фиг. 2 показан процент времени, которое каждая группа мышей проводила в каждом квадранте бассейна для поиска платформы после прохождения тренировки. Это показывает пространственную память мышей. В этом отношении мыши дикого типа, вскармливаемые кормом FCP-3PI, проявляют тенденцию иметь лучшую память, чем другие группы животных. Как видно из фиг. 2, мыши дикого типа, получавшие корм FCP-3PI, в поиске платформы проводили больше времени в квадранте 1 (месте, где находилась платформа в периоды тренировки). Это также очевидно на фиг. 3, показывающей несколько лучшее обучение по определению положения платформы (квадрант 3) мышами дикого типа, получившими корм FCP-3PI. На фиг. 4 показано отсутствие различия среди групп мышей, когда их исследовали на предпочтение квадранта 3 (обратный исследуемый путь), что показывает плохую ретенцию среди всех четырех групп мышей.
D: Гистохимия
Проводили гистологическое исследование мозга мышей всех групп. Окрашивание гематоксилином и эозином выявило незначительные дегенеративные изменения в мозге животных всех четырех групп. Окрашивание Конго красным не выявило данных за образование амилоидных бляшек ни в одном мозге животных из всех 4 групп. Аналогичным образом, окрашивание по Bielchowsky и люксолом быстрым синим не выявило никаких значимых различий среди всех 4 групп мышей в отношении характерных признаков миелина и аксона мозга. Предстоит проведение иммуногистохимических оценок независимым невропатологом в St. Paul's Hospital. Результаты будут представлены, как только будет закончена оценка.
Проводили гистологическое исследование мозга мышей всех групп. Окрашивание гематоксилином и эозином выявило незначительные дегенеративные изменения в мозге животных всех четырех групп. Окрашивание Конго красным не выявило данных за образование амилоидных бляшек ни в одном мозге животных из всех 4 групп. Аналогичным образом, окрашивание по Bielchowsky и люксолом быстрым синим не выявило никаких значимых различий среди всех 4 групп мышей в отношении характерных признаков миелина и аксона мозга. Предстоит проведение иммуногистохимических оценок независимым невропатологом в St. Paul's Hospital. Результаты будут представлены, как только будет закончена оценка.
Комментарии
Это исследование показало, что добавление FCP-3PI (2% мас./мас.) значительно снижает уровень общего холестерина в плазме у мышей апо E-KO. Эта доза FCP-3PI не оказывает видимого побочного эффекта и хорошо переносится всеми группами животных. Добавление FCP-3PI в рацион мышей дикого типа было связано с улучшением их способности к обучению и их памяти в сравнении с другими группами.
Это исследование показало, что добавление FCP-3PI (2% мас./мас.) значительно снижает уровень общего холестерина в плазме у мышей апо E-KO. Эта доза FCP-3PI не оказывает видимого побочного эффекта и хорошо переносится всеми группами животных. Добавление FCP-3PI в рацион мышей дикого типа было связано с улучшением их способности к обучению и их памяти в сравнении с другими группами.
Claims (6)
1. Фитостерольная композиция для профилактики или задержки начала болезни Альцгеймера, включающая терапевтически эффективное количество бета-ситостерола, кампестерола стигмастанола.
2. Композиция по п.1, где кампестерол и стигмастанол составляют вместе, по крайней мере, 50% от концентрации бета-ситостерола.
3. Композиция по п.1, включающая 10 - 25% кампестерола, 10 - 40% стигмастанола и 45 - 75% бета-ситостерола.
4. Композиция по п.1, дополнительно включающая кампестанол.
5. Способ профилактики или задержки начала болезни Альцгеймера у животного, включающий введение указанному животному терапевтически эффективного количества фитостерольной композиции, охарактеризованной в любом из пп.1 - 4.
6. Способ по п.5, где указанным животным является человек.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/993,901 US5985936A (en) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Method of preventing and delaying onset of Alzheimer's disease and composition therefor |
| US08/993,901 | 1997-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2173151C2 true RU2173151C2 (ru) | 2001-09-10 |
| RU99120072A RU99120072A (ru) | 2003-07-20 |
Family
ID=25540052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99120072/14A RU2173151C2 (ru) | 1997-12-18 | 1998-12-18 | Способ и композиция для профилактики и задержки начала болезни альцгеймера |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985936A (ru) |
| EP (1) | EP0967982A2 (ru) |
| CN (1) | CN1252724A (ru) |
| AU (1) | AU1656099A (ru) |
| BG (1) | BG103740A (ru) |
| BR (1) | BR9807577A (ru) |
| CA (1) | CA2281710A1 (ru) |
| EE (1) | EE9900354A (ru) |
| GE (1) | GEP20022783B (ru) |
| HU (1) | HUP0100737A3 (ru) |
| LT (1) | LT4801B (ru) |
| LV (1) | LV12438B (ru) |
| MD (1) | MD1920F2 (ru) |
| NO (1) | NO993979L (ru) |
| PL (1) | PL335421A1 (ru) |
| RU (1) | RU2173151C2 (ru) |
| SK (1) | SK112999A3 (ru) |
| WO (1) | WO1999032097A2 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2390350C2 (ru) * | 2003-02-01 | 2010-05-27 | Ньюралаб Лимитед | Активная иммунизация для создания антител к растворимому а-бета |
| WO2012149111A1 (en) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of promoting cns neuronal repair by inhibiting lrp-1 |
| RU2499598C2 (ru) * | 2008-03-27 | 2013-11-27 | Евотек Интернациональ Гмбх | Способы лечения нарушений с применением селективного антагониста nr2b-подтипа nmda рецепторов |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8679534B2 (en) * | 1997-12-12 | 2014-03-25 | Andrx Labs, Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
| CA2389973A1 (en) * | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Andrx Corporation | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
| US20020107173A1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-08-08 | Lawrence Friedhoff | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
| PL357822A1 (pl) | 2000-04-14 | 2004-07-26 | Mars Incorporated | Kompozycje i sposoby polepszania stanu zdrowia układu naczyniowego |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US20030013692A1 (en) * | 2001-01-19 | 2003-01-16 | Gullans Steven R. | Methods of treating neurological disorders |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| SI1413331T1 (sl) | 2001-01-26 | 2008-02-29 | Schering Corp | Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije |
| JP4711600B2 (ja) | 2001-01-26 | 2011-06-29 | シェーリング コーポレイション | シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用 |
| AU2002237847A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-28 | Akzo Nobel N.V | Methods for improving the treatment of major depression by genotyping for the gene for apolipoproteine e4 |
| US6399310B1 (en) | 2001-02-12 | 2002-06-04 | Akzo Nobel N.V. | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| US20030105082A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-05 | Murphy Greer Marechal | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| US7132415B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-11-07 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| DE10154221A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Max Delbrueck Centrum | Mittel zur Behandlung von Läsionen des Nervensystems |
| CA2504878A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
| FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
| CN100439361C (zh) | 2003-03-07 | 2008-12-03 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| CN1756755A (zh) * | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| US20080182801A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-07-31 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| GB0513881D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III |
| JP2007526764A (ja) * | 2004-01-22 | 2007-09-20 | ジェネッサンス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | アルツハイマー病の発症年齢に関連するａｐｏｅ遺伝子マーカー |
| AU2005319578A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-29 | Neopro Labs, Llc | Methods and compositions for treating conditions |
| GB0512726D0 (en) * | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Btg Int Ltd | Multiple sclerosis therapy and diagnosis |
| GB0513883D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Diagnosis of Atherosclerosis |
| GB0513888D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II |
| RU2297860C1 (ru) * | 2006-02-07 | 2007-04-27 | Иван Васильевич Максимович | Способ эндоваскулярного лечения болезни альцгеймера |
| WO2010104375A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-16 | N.V. Nutricia | Stigmasterol for the treatment of alzheimer's disease |
| US9011937B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-04-21 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
| US10383886B2 (en) | 2010-01-11 | 2019-08-20 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with oleandrin |
| US10307450B2 (en) | 2010-01-11 | 2019-06-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
| CN102813659A (zh) * | 2012-08-21 | 2012-12-12 | 贵阳中医学院 | 20α-二甲胺基- 2α-羟基-3β-惕洛酰胺基-5α-孕甾烷的用途 |
| WO2015123617A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Arizona Board Of Regents For The University Of Arizona | Method for reducing bcl2 gene expression |
| US10702567B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-07-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infection |
| US10596186B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-03-24 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infections |
| MX2020002884A (es) | 2017-09-14 | 2020-10-05 | Phoenix Biotechnology Inc | Método y composición neuroprotectora mejorada para tratar afecciones neurológicas. |
| US11331291B2 (en) | 2017-09-14 | 2022-05-17 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of and improved composition for treating triterpene-responsive conditions, diseases or disorders |
| WO2021130002A1 (en) | 2019-12-24 | 2021-07-01 | Folium Biosciences Europe B.V. | Food supplement for alzheimer |
| EP3842039A1 (en) * | 2019-12-24 | 2021-06-30 | Folium Biosciences Europe B.V. | Food supplement comprising cannbinoids and phytosterols for alzheimer |
| US11806359B2 (en) | 2020-03-31 | 2023-11-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating Coronavirus infection |
| CU24748B1 (es) | 2022-11-04 | 2025-04-04 | Centro Nac De Biopreparados | Nutracéutico para la prevención y tratamiento del deterioro cognitivo |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2029769C1 (ru) * | 1989-05-17 | 1995-02-27 | Пфайзер Инк. | Производные 2-пиперидино-1-алканола |
| RU2057531C1 (ru) * | 1986-07-01 | 1996-04-10 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Средство для стимуляции обучения и памяти |
| RU95113969A (ru) * | 1992-12-17 | 1997-08-10 | Пфайзер Инк. | Пиразольные и пиразолопиримидиновые соединения, композиция и способ лечения |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1203515B (it) * | 1987-02-26 | 1989-02-15 | Indena Spa | Complessi di saponine con fosfolipidi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono |
| ATE175961T1 (de) * | 1992-12-17 | 1999-02-15 | Pfizer | Pyrazole mit crf antagonistischer aktivität |
| AU6274394A (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-14 | Pharmakon Usa, Inc. | Therapeutic herbal composition |
| US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
| WO1996010033A1 (en) * | 1994-09-29 | 1996-04-04 | The University Of British Columbia | Sterol compositions from pulping soap |
| CN1179903A (zh) * | 1996-10-09 | 1998-04-29 | 李辉 | 营养丝米粉 |
| ES2285772T3 (es) * | 1997-05-15 | 2007-11-16 | University Of Washington | Composicion y metodos para tratar la enfermedad de alzheimer y otras amiloidosis. |
-
1997
- 1997-12-18 US US08/993,901 patent/US5985936A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-18 CN CN98804259A patent/CN1252724A/zh active Pending
- 1998-12-18 WO PCT/CA1998/001147 patent/WO1999032097A2/en not_active Ceased
- 1998-12-18 EP EP98960959A patent/EP0967982A2/en not_active Ceased
- 1998-12-18 GE GEAP19984990A patent/GEP20022783B/en unknown
- 1998-12-18 MD MD99-0262A patent/MD1920F2/ru unknown
- 1998-12-18 BR BR9807577-2A patent/BR9807577A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 PL PL98335421A patent/PL335421A1/xx unknown
- 1998-12-18 SK SK1129-99A patent/SK112999A3/sk unknown
- 1998-12-18 RU RU99120072/14A patent/RU2173151C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 CA CA002281710A patent/CA2281710A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 AU AU16560/99A patent/AU1656099A/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 HU HU0100737A patent/HUP0100737A3/hu unknown
- 1998-12-18 EE EEP199900354A patent/EE9900354A/xx unknown
-
1999
- 1999-08-18 NO NO993979A patent/NO993979L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 LT LT1999114A patent/LT4801B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 BG BG103740A patent/BG103740A/xx unknown
- 1999-09-17 LV LVP-99-134A patent/LV12438B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2057531C1 (ru) * | 1986-07-01 | 1996-04-10 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Средство для стимуляции обучения и памяти |
| RU2029769C1 (ru) * | 1989-05-17 | 1995-02-27 | Пфайзер Инк. | Производные 2-пиперидино-1-алканола |
| RU95113969A (ru) * | 1992-12-17 | 1997-08-10 | Пфайзер Инк. | Пиразольные и пиразолопиримидиновые соединения, композиция и способ лечения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WEISGRABER et al. Lipoproteins, neurobiology and Alrheimer's disease: Structure and function of apolipoprotein-E. Curr. Opin. Struct. Biol. 1994, 4, с.507 - 515. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2390350C2 (ru) * | 2003-02-01 | 2010-05-27 | Ньюралаб Лимитед | Активная иммунизация для создания антител к растворимому а-бета |
| RU2499598C2 (ru) * | 2008-03-27 | 2013-11-27 | Евотек Интернациональ Гмбх | Способы лечения нарушений с применением селективного антагониста nr2b-подтипа nmda рецепторов |
| WO2012149111A1 (en) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of promoting cns neuronal repair by inhibiting lrp-1 |
| US9376481B2 (en) | 2011-04-26 | 2016-06-28 | The Regents Of The University Of California | Methods of promoting CNS neuronal repair by inhibiting LRP-1 |
| US10829536B2 (en) | 2011-04-26 | 2020-11-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of promoting CNS neuronal repair by inhibiting LRP-1 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MD990262A (en) | 2000-06-30 |
| HUP0100737A3 (en) | 2002-07-29 |
| NO993979D0 (no) | 1999-08-18 |
| WO1999032097A2 (en) | 1999-07-01 |
| CN1252724A (zh) | 2000-05-10 |
| EE9900354A (et) | 2000-02-15 |
| NO993979L (no) | 1999-10-13 |
| BG103740A (en) | 2000-05-31 |
| PL335421A1 (en) | 2000-04-25 |
| CA2281710A1 (en) | 1999-07-01 |
| MD1920F2 (ru) | 2002-05-31 |
| LV12438A (en) | 2000-03-20 |
| AU1656099A (en) | 1999-07-12 |
| GEP20022783B (en) | 2002-09-25 |
| HUP0100737A2 (hu) | 2001-09-28 |
| LV12438B (en) | 2000-09-20 |
| US5985936A (en) | 1999-11-16 |
| LT99114A (lt) | 2001-01-25 |
| WO1999032097A3 (en) | 1999-09-02 |
| BR9807577A (pt) | 2001-08-07 |
| SK112999A3 (en) | 2001-11-06 |
| LT4801B (lt) | 2001-06-25 |
| EP0967982A2 (en) | 2000-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2173151C2 (ru) | Способ и композиция для профилактики и задержки начала болезни альцгеймера | |
| Boren et al. | Metabolism of triglyceride-rich lipoproteins in health and dyslipidaemia | |
| Xiao et al. | DHA ameliorates cognitive ability, reduces amyloid deposition, and nerve fiber production in Alzheimer’s disease | |
| Bousquet et al. | Beneficial effects of dietary omega‐3 polyunsaturated fatty acid on toxin‐induced neuronal degeneration in an animal model of Parkinson's disease | |
| Sun et al. | The role of cholesterol metabolism in Alzheimer’s disease | |
| Stein et al. | Lipid transfer proteins (LTP) and atherosclerosis | |
| Saris et al. | Ketogenic diets and Ketone suplementation: A strategy for therapeutic intervention | |
| Berbée et al. | Deuterium-reinforced polyunsaturated fatty acids protect against atherosclerosis by lowering lipid peroxidation and hypercholesterolemia | |
| Maria Giudetti et al. | The role of brain cholesterol and its oxidized products in Alzheimer's disease | |
| Uddin et al. | Emerging therapeutic promise of ketogenic diet to attenuate neuropathological alterations in Alzheimer’s disease | |
| Takechi et al. | Chylomicron amyloid-beta in the aetiology of Alzheimer's disease | |
| Ghorbanihaghjo et al. | Effect of fish oil supplements on serum paraoxonase activity in female patients with rheumatoid arthritis: a double-blind randomized controlled trial | |
| Dragan et al. | Can we change the functionality of HDL cholesterol with nonpharmacological and pharmacological agents? | |
| Yang et al. | Apple Polyphenol Extract Ameliorates Atherosclerosis and associated cognitive impairment through alleviating neuroinflammation by weakening TLR4 signaling and NLRP3 inflammasome in high-fat/cholesterol diet-fed LDLR–/–male mice | |
| Hu et al. | Reexamining the causes and effects of cholesterol deposition in the brains of patients with Alzheimer’s disease | |
| Mas et al. | Functional vitamin E deficiency in ApoE4 patients with Alzheimer’s disease | |
| Harwood et al. | Medical and agricultural aspects of lipids | |
| Tato et al. | Effects of fish oil concentrate on lipoproteins and apolipoproteins in familial combined hyperlipidemia | |
| MXPA99007622A (en) | Method of preventing and delaying the onset of alzheimer's disease and composition therefor | |
| CZ9902921A3 (cs) | Léčivo pro profylaxi nebo zpomalení rozvoje Alzheimerovy choroby a terapeuticky účinný produkt k prevenci Alzheimerovy choroby | |
| JP2001512494A (ja) | アルツハイマー病を予防するまたはその発病を遅延させる方法およびそのための組成物 | |
| Plourde | Aging, cognitive decline, apolipoprotein E and docosahexaenoic acid metabolism | |
| Bisht et al. | An huge updated review on dyslipidemia etiology with various approaches for its treatment | |
| He | Bridging the gap between lipid dyshomeostasis and brain disorders: role of prosaposin and progranulin | |
| Rodriguez-Oquendo et al. | Dyslipidemias |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031219 |