SK112999A3 - Phytosterol composition for preventing alzheimer's disease - Google Patents
Phytosterol composition for preventing alzheimer's disease Download PDFInfo
- Publication number
- SK112999A3 SK112999A3 SK1129-99A SK112999A SK112999A3 SK 112999 A3 SK112999 A3 SK 112999A3 SK 112999 A SK112999 A SK 112999A SK 112999 A3 SK112999 A3 SK 112999A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- disease
- apo
- alzheimer
- beta
- sitosterol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
LIEČIVO NA PROFYLAXIU ALEBO SPOMALENIE ROZVOJA ALZHEIMEROVEJ CHOROBY A TERAPEUTICKY ÚČINNÝ PRODUKT NA PREVENCIU ALZHEIMEROVEJ CHOROBY
Oblasť techniky
Predmetom vynálezu je použitie fytosterolového prostriedku na výrobu liečiva na profýlaxiu alebo spomalenie rozvoja Alzheimerovej choroby, ako i terapeuticky účinný produkt na prevenciu Alzheimerovej choroby, ktorý obsahuje beta-sitosterol, kampesterol a stigmastanol, patriace medzi fytosterolové prostriedky.
Doterajší stav techniky
Alzheimerova choroba je nezvratné sa vyvíjajúce mentálne ochorenie. Jeho hlavným patologickým znakom je rozvoj cytoskeletálnych zmien v niekoľkých citlivých nervových bunkách. Tieto zmeny nenastávajú nevyhnutne s rastúcim vekom, ale len čo sa ochorenie začne, spontánne uzdravenie alebo remisia sa nepozorovali.
Počiatočné kortikálne zmeny opísané ďalej sa rozvíjajú v málo myelinizovaných bunkách spájajúce oblasti mediálneho spánkového laloku. Ako predvídateľný dej nasleduje deštruktívny proces, ktorý sa šíri i do okolitých kortikálnych oblastí. Umiestnenie neurónov nesúcich uzlíčky (tangles) a ťažkosti spôsobené zmenami umožňujú rozlíšiť šesť štádií vývoja ochorenia od štádií I II, ktoré sú bez klinických prejavov, až po štádiá V - VI, ktoré ukazujú plne rozvinutú Alzheimerovu chorobu. U relatívne malého počtu pacientov sa prejavujú zmeny, hlavne na začiatku, čo ukazuje, že pokročilý vek nie je nevyhnutnou podmienkou pre rozvoj zmien. Podľa toho je teda Alzheimerova choroba vekom ovplyvnená, ale nie je od veku závislá.
Existuje niekoľko súčasných teórií týkajúcich sa príčin mechanizmu vývoja Alzheimerovej choroby, veľa z nich je spojených s genetickými defektmi. Veľmi malé percento pacientov s Alzheimerovou chorobou má defekt na 21. chromozóme, ktorý sa vzťahuje ku génu pre tvorbu amyloidového prakurzorového proteinu (APP). Amyloidový prekurzorový proteín je veľký
31275/B proteín zúčastňujúci sa rastu a reparácie bunky, ktorý sa môže, po štiepení na malý neusporiadaný proteín beta-amyloid (B-A), akumulovať v plakoch v mozgu.
Ďalšie zaujímavé štúdie sa zameriavajú na vzťah medzi neskorým rozvojom dedičnej Alzheimerovej choroby a polymorfným génom na 19. chromozóme kódujúcom apolipoprotein E (apo-E), proteín s relatívnou molekulovou hmotnosťou 34 000 zúčastňujúci sa transportu cholesterolu a iných lipidov do buniek a z buniek v celom tele. Úloha apo-E v transporte a metabolizme lipidov je rozhodujúca a pojednáva sa o nej ďalej. Neurobiologická úloha apo-E bola odvodená z množstva niekoľkoročných výskumov. Po prvé, apo-E sa hojne vyskytuje v mozgu, kde ho syntetizujú a produkujú predovšetkým astrocyty (Elshourbagy a kol., 1985). Po druhé, lipoproteíny obsahujúce apo-E sa nachádzajú v mozgomiešnom moku a zdá sa, že majú hlavnú úlohu pri lipidovom transporte v centrálnom nervovom systéme (Pitas a kol., 1987). Po tretie, apo-E navyše so zdrojom cholesterolu podporuje výraznú extenziu axónov v kultúre buniek zadných koreňov ganglií (Handelmann a kol., 1992). Po štvrté, hladiny apo-E sa výrazne zvyšujú po poškodení periférneho nervu (Múller a kol., 1985). Podľa toho sa apo-E zdá byť účastníkom ako pri vychytávaní lipidov vytvorených po degenerácii axónov, tak i v redistribúcii týchto lipidov na obnovu axónov na regeneráciu axónu a neskôr i na obnovu Schwannových buniek na remyelinizáciu nových axónov (Boyles a kol., 1989).
Dôsledkom úlohy apo-E, ktorý existuje v troch rôznych izoformách kódovaných troma oddelenými alelami (E-2, E-3 a E-4), ktoré sú dedične kodominantnou formou v jedinom genetickom mieste, v patogenéze Alzheimerovej choroby vychádza konkrétne zo spojitosti apo-E s dvoma charakteristickými neuropatologickými léziami Alzheimerovej choroby extracelulárnymi plakmi axónov (predstavujúcimi depozitá beta-amyloidu) a intracelulárnymi neurofibrilovými uzlíkmi (predstavujúce filamenty proteínu spojeného s mikrotubulami tzv. tau-proteín). Kvôli posúdeniu, prosím, pozrite si publikáciu Weisgraber a kol. (1994).
31275/B
Predovšetkým sa našla genetická spojitosť medzi izoformou apo-E4 a Alzheimerovou chorobou. E4-homozygotní jedinci prejavujú väčšie riziko rozvoja Alzheimerovej choroby ako E4-heterozygoti, ktorí zasa prejavujú väčšie riziko ako jedinci s chýbajúcou alelou E4. Hoci presný mechanizmus, ktorým existuje táto korelácia, zostáva nejasný, vedci zistili niektoré možné odpovede. Tie môžu zahrňovať biologický účinok proteínu produkovaného touto alelou, analogický k spôsobu, ktorým u E2-homozygotov vedie pokles avidity väzby apo-E2 k receptorom pre LDL kvôli zvýšeniu hladín plazmatického cholesterolu. Strittmatter a kol. (1993) ukázal, že apo-E4 sa účinnejšie viaže k peptidu betaamyloidu, čo vedie k zvýšenej tvorbe senilných plakov v porovnaní so zvyšnými dvoma izoformami, a preto usúdil, že to nie je prítomnosť apo-E, ale nedostatok iných izoforiem apo-E, čo vedie k zvýšenej predispozícii k Alzheimerovej chorobe (Strittmatter a kol. 1994a).
Takisto s ohľadom na interakciu špecifickú pre danú izoformu apo-E s tau-proteínom, ktorého fosforylované formy sú hlavnou zložkou neurofibrilových uzlíkov, sa ukázalo, že nie apo-E4, ale apo-E3 má väčšiu aviditu k väzbe s tau-proteínom (Strittmatter a kol., 1994a). Tento odlišný efekt viedol k hypotéze, že apo-E normálne dovoľuje tau-proteinu stabilizovať mikrotubuly a že jeho pokles alebo chýbanie u pacientov s jednou alebo dvoma alelami apo-E4 vedie k disociácii tau-proteínu od mikrotubulov a jeho zvýšenej fosforylácii a polymerizácii do patologicky zdvojeného helikálneho filamentu (Strittmatter a kol., 1994b).
Napriek enormnému výskumu v oblasti rozvoja Alzheimerovej choroby sú možnosti liečenia obmedzené a spôsoby profýlaxie a/alebo spomalenia rozvoja tohto mentálneho ochorenia vlastne neexistujú.
Predmetom tohto vynálezu je odstrániť alebo zmierniť vyššie uvedené nevýhody.
31275/B ·· ···· ·· ·· ··· ·· ···· • · ··· · · · · · • ·· ··· ·· ·· · ···· ··· · · ·· ·· ·· · ·· ·
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je použitie fytosterolového prostriedku na výrobu liečiva na profylaxiu alebo spomalenie rozvoja Alzheimerovej choroby u živočícha.
Predmetom tohto vynálezu je taktiež terapeuticky účinný produkt na prevenciu Alzheimerovej choroby, ktorý obsahuje beta-sitosterol, kampesterol a stigmastanol.
Predložený vynález bude podrobnejšie popísaný v ďalšom.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Tento vynález je ďalej znázornený týmito neobmedzujúcimi obrázkami, kde:
obr. 1 predstavuje graf ukazujúci výsledky testu Morrisovho vodného labyrintu, vyjadrené ako doba (%) v každom kvadrante, a kde základňa bola v kvadrante 1, obr. 2 predstavuje graf ukazujúci výsledky testu Morrisovho vodného labyrintu, vyjadrené ako doba (%) v každom kvadrante a kde základňa bola z kvadrantu 1 odstránená, obr. 3 predstavuje graf ukazujúci výsledky testu Morrisovho vodného labyrintu vyjadrené ako doba (%) v každom kvadrante a kde základňa bola v kvadrante 3, a obr. 4 predstavuje graf ukazujúci výsledky testu Morrisovho vodného labyrintu, vyjadrený ako doba (%) v každom kvadrante, a kde základňa bola z kvadrantu 3 odstránená.
Uprednostňované uskutočnenia vynálezu
Fytosteroly sú zlúčeniny podobné sterolom syntetizované v rastlinách bez priamej nutričnej hodnoty pre ľudí. U rastlín sú potrebné pre funkciu bunky,
31275/B podobne ako je cholesterol potrebný pre človeka. Priemerná západná strava obsahuje viac ako 360 mg fytosterolov denne. V poslednom čase tieto potravinové rastlinné steroly získali veľkú pozornosť vďaka svojim možným protirakovinovým vlastnostiam a svojej schopnosti znižovať hladiny cholesterolu, ak sú podané niekoľkých druhom cicavcov vrátane ľudí. Rastlinné steroly doteraz nikde neboli odporučené alebo študované na profylaxiu a spomalenie rozvoja (na liečenie) Alzheimerovej choroby.
Chemicky sa fytosteroly štruktúrne tesne podobajú cholesterolu. Hlavnými fytosterolmi sú beta-sitosterol, kampesterol a stigmasterol. Ako ďalšie sa medzi ne zahrňujú stigmastanol (beta-sitostanol), desmosterol, chalinasterol, poriferasterol, klionasterol a brasikasterol. Prostriedok podľa tohto vynálezu zahrňuje všetky prirodzené a syntetické formy fytosterolov, všetky hydrogénované analógy, t.j. stanoly a všetky ich deriváty vrátane izomérov.
Hoci sú fytosteroly dostupné z rastlinných olejov a z rastlín, ich množstvá nie sú bezpodmienečne vo významne dostatočných koncentráciách alebo v správnej forme kvôli splneniu výhod tohto vynálezu. V oblasti tohto vynálezu je zahrnutý spôsob profylaxie a/alebo spomalenia rozvoja Alzheimerovej choroby podaním prostriedku s fytosterolmi živočíchom, presnejšie ľuďom. Tento prostriedok môže byť priamo inkorporovaný do potravinových doplnkov, olejov, vitamínov a terapeutických prostriedkov, ako sa požaduje a opisuje ďalej.
Predpokladá sa, že prostriedky s fytosterolmi podľa tohto vynálezu sa môžu bez ohľadu na genetickú predispozíciu k Alzheimerovej chorobe miešať s bežne dostupnými zložkami potravy za účelom širokého rozšírenia v populácii.
Alternatívne sa môžu tieto prostriedky selektívne podať v intenzívnejšom programe so zameraním na jedincov, ktorí sú ohrození rozvojom zvláštnych foriem Alzheimerovej choroby, t.j. dedičnej Alzheimerovej choroby. V uprednostňovanej forme sa prostriedky primiešajú k rastlinným olejom, zvoleným zo skupiny zahrňujúcej slnečnicový olej, olej zo sezamových semien, kukuričný olej, olej z ryžových otrúb, olivový olej a repkový olej. Najviac sa
31275/B uprednostňuje suplementácia olivového oleja, ako oleja široko používaného a s nízkym obsahom fytosterolov a polynenasýtených mastných kyselín. Alternatívne sa prostriedok môže inkorporovať do výrobkov založených na nasýtených tukoch (bravčové sadlo) alebo pokrmových tukoch, ako napríklad maslo alebo margarín.
V ďalšom vyhotovení sa prostriedky môžu inkorporovať do prípravkov s ďalšími bežnými alebo rastlinnými produktmi na prevenciu alebo terapiu Alzheimerovej choroby. Tieto produkty zahrňujú, ale nie sú obmedzené iba na inhibítory cholínesterázy, ako napríklad Aricept™-risperidon (liek na schizofréniu, teraz sa pokladá za užitočný na obmedzenie agresivity spojenej s Alzheimerovou chorobou) a možno pamäť posilňujúce rastlinné lieky, ako napríklad ginko (ginko dvojlaločné).
Tento vynález sa zakladá na použití fytosterolov všeobecne na profylaxiu a/alebo spomalenie rozvoja Alzheimerovej choroby. Hoci sa uprednostňujú prípravky na dosiahnutie tohto cieľa uvedené nižšie, nie sú žiadnym spôsobom predložené ako vymedzujúce hranice rámca tohto vynálezu, lebo veľa fytosterolov samotných alebo v rôznych kombináciách môže dosiahnuť rovnako prospešné výsledky.
Uprednostňované prostriedky a fytosteroly podľa tohto vynálezu zahrňujú beta-sitosterol, kampesterol, stigmastanol (sitostanol) a prípadne kampestanol a ich analógy/deriváty. V jednom vyhotovení obsahuje prostriedok podľa tohto vynálezu najmenej 10 % kampesterolu a nie viac ako 75 % beta-sitosterolu. V ďalšej uprednostňovanej forme prostriedok obsahuje 10 až 25 % kampesterolu, 10 až 40 % stigmastanolu a 45 až 75 % beta-sitosterolu. Pripadne môže byť prítomných 1 až 10 %, výhodnejšie 3 % kampestanolu.
V ďalšej uprednostňovanej forme obsahujú prostriedky podľa tohto vynálezu nasledujúci pomer fytosterolov: beta-sitosterol (1), kampesterol (0,2 až 0,4) a stigmastanol (0,2 až 0,5). Výhodnejšie kampesterol a stigmastanol spolu predstavujú najmenej 50 % celkovej koncentrácie beta-sitosterolu. Prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú nasledujúce pomery troch kľúčových rastlinných sterolov:
31275/B
Ί
beta-sitosterol | kampesterol | stigmastanol |
1 | 0,354 | 0,414 |
1 | 0,330 | 0,203 |
1 | 0,268 | 0,299 |
U iných uprednostňovaných prostriedkov sa zistili nasledujúce distribúcie rastlinných sterolov (v %):
beta-sitosterol | kampesterol | stigmastanol |
62,6 | 16,6 | 23,2 |
64,7 | 16,4 | 17,2 |
60,0 | 13,6 | 16,3 |
32,0 | 14,0 | 29,0 |
25,5 | 7,0 | 42,5 |
51,0 | 14,0 | 19,0 |
61,0 | 17,0 | 23,0 |
Avšak chápe sa, že v niektorom z týchto uprednostňovaných prostriedkov môžu byť prítomné iné rastlinné steroly. Tak isto môžu byť súčasťou prostriedku adjuvancia alebo nosné látky, ak sa požadujú. V závislosti od spôsobu podávania prostriedkov podľa tohto vynálezu sa môže dávkovanie trochu odlišovať. Najviac sa uprednostňuje podávanie 1,0 g až 3,0 g denne.
V spôsobe podľa tohto vynálezu sa podaním prostriedkov s fytosterolmi bližšie opísaných vyššie jedincami predchádza vzniku a/alebo spomaľuje rozvoj Aizheimerovej choroby. Hoci prihlasovatelia majú niekoľko teórií, ktoré sú podrobnejšie priblížené ďalej, presný mechanizmus, ktorým sa podaním fytosterolov v potrave zlepšuje schopnosť učenia a pamäti, zmenšuje sa od veku závislé poškodenie synapsií a spomaľujú sa neurodegenerativne procesy, nie je jasný. Tieto teórie nie sú myslené ako vymedzenie rámca tohto vynálezu,
31275/B ale naopak, slúžia na poukázanie komplexného pôsobenie fytosteroiov v udržaní homeostázy lipidov u živočíchov.
Ako je opisované vyššie v doterajšom stave techniky tohto vynálezu, ukázalo sa, že fenotyp apo-E4 predstavuje pri vzniku Alzheimerovej choroby u ľudí dôležitý rizikový faktor. Tiež existuje istý dôkaz ukazujúci vzťah medzi Alzheimerovou chorobou a kardiovaskulárnym ochorením (Kalaria, 1997). Prehľad funkcie apo-E sa poskytuje nižšie spolu s informáciou o väzbe apo-E k tomuto vynálezu, s ohľadom na vysvetlenie navrhovaných mechanizmov účinku fytosteroiov.
Apo-E
Apo-E je iba jednou z molekúl prenášajúcich lipidy patriace medzi apolipoproteíny. Tieto proteíny majú tri hlavné funkcie. Po prvé, interakciou s fosfolipidmi pomáhajú solubilizovať silne hydrofóbny cholesterol a triglyceridy (jadro komplexu tvoria lipidy, vonkajší obal je apolipoproteín), aby sa umožnil transport týchto lipidov. Po druhé, apolipoproteíny regulujú reakciu lipidov s enzýmami, ako napríklad s lipoproteínovou lipázou a lecitíncholesterolacyltransferázou. Po tretie, apolipoproteíny sa viažu k receptorom bunkového povrchu, a tým určujú miesta príjmu a podielu degradácie iných súčastí lipoproteínov, menovite cholesterolu.
Apo-E je medzi apolipoproteínmi ojedinelý vtom, že má špecifický význam pre nervové tkanivo. V priebehu rozvoja alebo po poškodení periférneho nervového systému koordinuje apo-E mobilizáciu a redistribúciu cholesterolu pri reparácii, raste a podpore myelínu a membrán neurónov (Boyles a kol., 1989, vyššie). O funkcii apo-E v centrálnom nervovom systéme sa vie oveľa menej, čím je poznatok, že apo-E4 je možným ukazovateľom Alzheimerovej choroby (uvedené v časti doterajší stav techniky), celkom záhadný.
31275/B
Apo-E myší
Niektoré štúdie s ľuďmi a zvieratami ukázali u rastlinných sterolov účinky znižujúce hladinu cholesterolu, vrátane antiaterogénnych účinkov prostriedkov s fýtosterolmi u apo-E deficientných myší (patentová prihláška PCT/CA95/00555, publikovaná 4. apríla 1996 a začlenená k odkazom na tomto mieste a Moghadasian a kol., 1996). Neskôr sa ukázali apo-E deficientné myši byť vhodnými zvieracími modelmi na štúdium patofyziológie Alzheimerovej choroby. Pretože u apo-E deficientných myší bránia fytosteroly atypickému rozdeleniu cholesterolu (pokožka, šľachy, aorta a hlavné tepny), mohli by mať dôležitú úlohu pri určení tkanivovej distribúcie cholesterolu, dokonca i v mozgových bunkách nezávislých od fenotypov apo-E (štúdia prihlasovateľa vo vývoji).
Zvyšky chylomikrónov (remnanty chylomikrónov)
Chylomikróny sú najväčšie lipoproteínové častice obsahujúce veľké množstvo triglyceridov s menším množstvom fosfolipidov, voľného cholesterolu a esterov. Syntetizujú sa v tenkom čreve alebo enterocytoch ako odpoveď na tuk a cholesterol potravy, vstupujú do mezenterických a hrudných lymfatických žliaz, kde získajú apo-E. Enzým lipoproteínová lipáza (LL) katalyzuje hydrolýzu triglyceridov chylomikrónov, keď uvoľnené voľné mastné kyseliny sú prednostne vychytávané adipocytmi a zvyšné menšie časti lipoproteínov, ktoré sú obohatené o cholesterol, sa nazývajú zvyšky chylomikrónov (CR). Zvyšky chylomikrónov sú rýchlo vychytané z plazmy selektívnym apo-E dependentným receptorovým pečeňovým mechanizmom (receptor príbuzný ĽDL receptoru, receptor LRP), kde sa cholesterol buď použije na biosyntézu membrán alebo lipoproteínov, alebo sa vylučuje ako voľný cholesterol alebo sa metabolizuje na žlčové kyseliny. Prítomnosť apo-E sa pokladá za rozhodujúcu pre internalizáciu častíc. Pečeňové a mozgové bunky sú na receptor pre väzbu častíc LDL obzvlášť bohaté.
31275/B
Lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (častice VLDL)
Lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (častice VLDL) majú podobnú štruktúru ako chylomikróny, ale sú menšie a obsahujú menej triglyceridov, avšak relatívne viac cholesterolu, fosfolipidov a proteínov (zmes apo-E, apo-C a apo-B100). Častice VLDL sa syntetizujú hlavne v pečeni a ich hlavnou funkciou je transport triglyceridov. Častice VLDL sa odlišujú vo veľkosti, ale následná lipolýza lipoproteinovou alebo pečeňovou lipázou vedie k rovnomerne menším časticiam, zvyškom VLDL alebo remnantom VLDL (tiež známym ako lipoproteíny so strednou hustotou, IDL) a lipoproteínom s nízkou hustotou (častice LDL).
Lipoproteinové lipázy
Existujú najmenej dve odlišné triglyceridové lipázy. Extrahepatálna alebo lipoproteínová lipáza (LL) sa nachádza hlavne v tukovom tkanive a kostrových svaloch. Hepatálna lipáza (HL) sa vyskytuje v endoteli pečeňových buniek. Ako lipoproteínová lipáza, tak i pečeňová lipáza sú zahrnuté v katabolizme zvyškov chylomikrónov i častíc VLDL.
Apo-E receptory
Existujú štyri známe receptory, ktoré sú zahrnuté v transporte lipoproteínov (chylomikróny, VLDL alebo LDL) s apo-E z plazmy do buniek, LDL receptor, receptor príbuzný LDL receptoru (vyššie opísaný receptor LRP), novo opísaný receptor VLDL a epiteliálny glykoproteínový 330 receptor (receptor GP330). Všetky štyri receptory sa nachádzajú v mozgu. Objav, že receptor pre aktivovanú formu alfa2-makroglobulinu je identický s receptorom príbuzným LDL receptoru (receptor LRP) je dôkazom, že receptor príbuzný LDL receptoru (receptor LRP) je multifaktoriálny receptorový protein nazývaný receptor alfa2M/LRP. Tento receptor sa exprimuje takmer vo všetkých bunkách v tele, najmä v pečeni a mozgu, zameriava sa na enzýmy, proteíny, chylomikróny a
31275/B
LDL cholesterol a zdá sa, že má komplexnú úlohu v proteolýze, imunite, bunkovej proliferácii a bunkovej smrti.
S ohľadom na transport apo-E do vnútra nervových buniek sa zistilo, že nielen neuróny sú veľmi bohaté na receptory LRP na svojom povrchu a že v plakoch u Alzheimerovej choroby sa zvýšila imunoreaktivita receptorov LRP (Rebeck a koľ, 1993), ale že komplexy apo-E/LRP sa tiež vyskytujú v plakoch ľudského mozgu (Ikeda a kol., nepublikované údaje). Receptor LRP sa nielen viaže k zvyškom obsahujúcim apo-E, ale tiež vzájomne reaguje s dôležitými enzýmami metabolizmu chylomikrónov, ako napríklad s lipoproteinovou lipázou. Táto neskoršia väzba nezávisí od prítomnosti na apo-E (Beisiegel a kol., 1991). Pozoruhodná je schopnosť fytosterolov predchádzať u apo-E deficientných myší rozvoju tvorby aterosklerotických plakov.
V pečeni sú chylomikróny katabolizované lipoproteinovou lipázou alebo apo-E dependentným receptorovým mechanizmom, a síce prostredníctvom receptora LRP alebo alfa2M/LRP.
Navrhované mechanizmy účinku fytosterolov na Alzheimerovu chorobu
Existujú tri vzájomne prepojené primáme mechanizmy, ktorými fytosteroly prejavujú prospešný účinok pri profylaxii a rozvoji Alzheimerovej choroby:
1. fytosteroly zvyšujú apo-E independentné vychytanie chylomikrónov v pečeni tvorbou komplexu s pečeňovým receptorom LRP (a ešte nie celkom objasneným) mechanizmom zahrňujúcim alosterickú aktiváciu lipoproteínovej lipázy a tvorbu komplexu lipoproteínovej lipázy s chylomikrónmi, a/alebo
2. fytosteroly znižujú cirkuláciu a/alebo apo-E dependentný receptorovo sprostredkovaný transport komplexov apo-E s lipoproteínmi všeobecne do buniek, hlavne však do mozgových buniek, a/alebo
3. fytosteroly znižujú ubúdanie buniek endotelu a chránia funkciu endotelu ako hematoencefalickej bariéry.
31275/B
Fytosteroly sa viažu na cirkulujúce chylomikróny a lipoproteiny a majú modifikujúci účinok na tieto častice v plazme a na fyzikálno-chemické vlastnosti enzýmov, ako napríklad lipoproteínové lipázy a pečeňové lipázy. Inými slovami, prihlasovatelia navrhujú, že fýtosteroly tak spôsobujú rovnako ako apolipoproteíny zmenu štruktúry, zloženia a funkcie cirkulujúcich chylomikrónov a lipoproteínov, a navyše nepriamo cez receptor LRP ovplyvňujú veľa rozhodujúcich bunkových funkcií.
Jednoducho povedané, s ohľadom na prvý mechanizmus sa fytosteroly viažu na lipoproteiny, t.j. chylomikróny a bránia väzbe týchto častíc na receptor alfa2M/LRP a následnej pasáži týchto častíc cez bunkovú bariéru do mozgu. Podľa toho by sa malo znížiť množstvo apo-E v nervových bunkách, čo je obzvlášť dôležité pre jedincov, ktorí sú apo-E4 homozygotní.
Navyše fytosteroly alosterickou modifikáciou zvyšujú aktivitu lipoproteínovej lipázy, takže chylomikróny obohatené fytosterolmi s týmto enzýmom sa rýchlo metabolizujú. Chylomikróny sa potom rýchlo odstránia z cirkulácie prostredníctvom apo-E independentných receptorov pre chylomikróny v hepatocytoch, ktoré sú rovnaké ako receptory LRP. Ako sa pojednáva vyššie, lipoproteínová lipáza je hlavný enzým zapojený do metabolizmu triglyceridov (chylomikrónov a častíc VLDL), ktorý má karboxylový koniec (C-koniec) a dusíkový koniec (N-koniec). Regulácia, štruktúrny a funkčný vzťah a doména C-konca lipoproteínovej lipázy (pri indukcii katabolizmu chylomikrónov prostredníctvom receptora LRP) sú vedcom dobre známe, a to priviedlo prihlasovateľa na možnosť apo-E independentného katabolizmu lipoproteínov.
Verí sa, že prostriedky s fytosterolmi podľa tohto vynálezu upravujú alosterickou modifikáciou fyzikálno-chemické vlastnosti lipoproteínov. V dôsledku toho by mohla aktivita lipoproteínovej lipázy ovplyvnená fytosterolmi účinnejšie utilizovať množstvo enzýmu ku katabolizmu triglyceridov katalytickým miestom na N-konci, zatiaľ čo doména na C-konci by mala slúžiť ako ligand pre chylomikróny. Komplexy domény na C-konci lipoproteínovej lipázy a chylomikrónov s prísunom pečeňových nižších mastných kyselín sú potom
31275/B internalizované receptorom zhodným s vychytávajúcimi („scavenger,,) receptormi (alfa2M/LRP) a potom katabolizované pečeňovou lipázou s ďalšou výraznou degradáciou esterov mastných kyselín zvyškov chylomikrónov.
Inými slovami, je možné, že fytosteroly uľahčujú väzbu C-koncového ligandu lipoproteínovej lipázy na zvyšky chylomikrónov, a tým zvyšujú metabolizmus zvyškov chylomikrónov. Pretože tieto procesy sú nezávislé od apo-E, nemali by vyústiť do up-regulácie LDL-receptorov.
S ohľadom na tretí, len doplnkový mechanizmus, ktorým fytosteroly znižujú ubúdanie buniek (endoteliálny účinok), prihlasovatelia zistili, že u normálnych a hypercholesterolemických krýs znížilo podanie prostriedkov s fytosterolmi potravou ubúdanie buniek endotelu o 50 až 70 %. To je rozhodujúce zistenie vzhľadom na úlohu endotelu v hematoencefalickej bariére a v prieniku nežiaducich škodlivých častíc do mozgu, čo môže viesť k vzniku Alzheimerovej choroby. Okrem toho sú do interakcie extracelulárneho bunkového matrixu zapojené integríny, odlišná trieda glykoproteínových receptorov. Porušenie expresie integrinov v mozgu môže byť spojené so zvýšenou subendoteliálnou priepustnosťou apo-E. Extracelulárny bunkový matrix riadi rast, diferenciáciu a funkciu prekrývajúceho endotelu (Getlenburg a kol., 1990).
Ďalej sa prihlasovatelia domnievajú, že rastlinné steroly modifikujú membrány, vrátane hematoencefalickej bariéry. Podľa toho sa transport potenciálne toxických látok, ako napríklad betaamyloidového prekurzora, môže narušiť, čo vedie k spomaleniu rozvoja Alzheimerovej choroby.
Navyše trpia apo-E deficientné myši oxidatívnym stresom v mozgu (Mathews a kol., 1996). To by mohlo byť spojené s Alzheimerovou chorobou. Prihlasovatelia práve prebiehajúcim výskumom ukázali, že rastlinné steroly môžu mať antioxidačný účinok. Podľa toho tieto steroly môžu chrániť mozog pred oxidatívnym stresom, čo vedie k spomaleniu rozvoja, alebo dokonca k profylaxii Alzheimerovej choroby.
31275/B
Nasleduje súhrn možných spôsobov účinku fytosterolov:
1. enzymatický účinok
- alosterická modifikácia lipoproteinovej lipázy a zmeny molekulárnej konfigurácie v lipoproteínových komplexoch
2. chylomikróny a zvyšky chylomikrónov
- stimulácia lipoproteinovej lipázy - lipoproteínovou lipázou obohatené zvyšky chylomikrónov,
- inhibícia pečeňovej lipázy,
- transport zvyškov chylomikrónov po väzbe na apo-E independentný receptor VLDL a/alebo LRP využívajúci C-koniec monoméru lipoproteinovej lipázy ako ligand pre väzbu a/alebo internalizáciu receptora, inhibícia transportu zvyškov chylomikrónov väzbou na receptor LDL monomérom pečeňovej lipázy,
- vstup do hladkého endoplazmatického retikula pečene,
- stimulácia 7-alfa-hydroxylázy, čo vedie k zvýšeniu syntézy žlčových kyselín,
- zvýšenie odvodu cholesterolu žlčou, zníženie obsahu cholesterolu v pečeni, zvýšenie aktivity HMG-CoA reduktázy spôsobom nezávislým od metabolizmu LDL, t.j. receptor LDL alebo VLDL by mal byť inhibovaný zvyškami chylomikrónov,
- znížené ubúdanie endoteliálnych buniek a
- tvorba hydrofilnejších membrán.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady sú určené na to, aby ukázali rôzne aspekty tohto vynálezu. Hlavne štúdia ukazuje, že zrýchlený rozvoj aterosklerózy u apo-E deficientných myší sa spomalí podaním prostriedku s fytosterolmi a dochádza k zlepšeniu pri rozvoji aterosklerotických lézií. „FCP3PI„ je uvedený ako uprednostňovaný prostriedok v rámci tohto vynálezu.
31275/B
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zlepšenie schopnosti učenia a pamäte apo-E deficientných myší podaním FCP3PI
Úvod
Apo-E deficientné myši sú známe ako model aterosklerózy, xantomatózy a Álzheimerovej choroby (16 - 18). Apo-E deficientné myši boli použité ako užitočný systém na zistenie dôležitosti apolipoproteínu E pri funkcii mozgu. Niektoré z týchto štúdií sa zamerali na schopnosť učenia a práce a na overenie pamäti u apo-E deficientných myší (19, 20). Hustota synapsil vhipokampe a regeneračná kapacita po poškodení hipokampu boli u týchto myší znížené (21, 22). Prihlasovatelia suplementáciou potravy zmesou fytosterolov FCP-3PI účinne spomalili/zabránili prvým dvom vyššie uvedeným poruchám (11, 23). Zámerom tejto štúdie je vyhodnotiť účinky suplementácie potravy FCP-3PI v množstve 2 % hmotn. počas 33 týždňov na schopnosť učenia a pamäti u apo-E deficientnej myši.
Hypotéza
Suplementácia potravy FCP-3PI zlepšuje schopnosť učenia a pamäte u apo-E deficientných myší.
Materiály a metodika samcov apo-E deficientných myší 2 týždne starých a 24 podobných protikladov divokého typu (ďalej štandardný fenotyp, Wild - type) sa spolu so svojimi matkami zakúpilo v Jacksonovom laboratóriu. V 4. týždni veku sa myši odstavili a rozdelili na 4 skupiny s vyrovnanou telesnou hmotnosťou a celkovými hladinami plazmatického cholesterolu. Skupiny sa počas 33 týždňov kŕmili nasledujúcou potravou:
Skupina 1 (n = 10): apo-E deficientné myši kŕmené normálnou myšou potravou s obsahom 4,5 % hmotn. tuku obohatenou 2 % hmotn. FCP-3PI
31275/B
Skupina 2 (n = 10): myši so štandardným fenotypom kŕmené normálnou myšou potravou s obsahom 4,5 % hmotn. tuku obohatenou 2 % hmotn. FCP-3PI Skupina 3 (n = 10): apo-E deficientné myši kŕmené normálnou myšou potravou s obsahom 4,5 % hmotn. tuku
Skupina 4 (n = 10): myši so štandardným fenotypom kŕmené normálnou myšou potravou s obsahom 4,5 % hmotn. tuku.
Zvieratá sa chovali oddelene (každá myš mala prázdnu fľašu s veľkým otvorom na hranie), denne sa pozorovala ich fýzická aktivita a správanie a týždenne sa zaznamenávali ich telesné hmotnosti. V týždňoch štúdie 0, 4,17 a 29 sa odobrala krv z chvostových vén a enzymaticky sa stanovili hladiny plazmatického cholesterolu. 33 týždňov po začatí podávania experimentálnej potravy sa testovalo správanie myší spôsobom Morrisovho vodného labyrintu, ako bolo opísané prv. Postup sa zaznamenal videokamerou a výsledky sa analyzovali počítačovými systémami. Na konci štúdie sa myši usmrtili a ich mozog sa fixoval v 10 % formaldehyde a použil na histochemické hodnotenie. Rezy mozgom fixované v parafíne sa ofarbili a) hematoxylínom a eozínom (H&E), ako štandardnou farbiacou metódou na histologické hodnotenie, b) červeňou Kongo na hodnotenie tvorby plakov amyloidu, c) farbivom Bielchowsky na hodnotenie axónov a d) pravou modrou Luxol na testovanie myelínu. Navyše sa ešte v spolupráci s univerzitou v Miami mozgy zafarbili a imunohistochemicky hodnotili na potenciálne markery neuro-degeneratívnych chorôb, zahrňujúce gliový fibrilámy kyselinový proteín (GFA), prekurzorový amyloidový proteín (APP), neurofilamenty (NF) a ubichitín. Jedna myš zo skupiny 1 a jedna myš zo skupiny 3 boli v skorej fáze experimentu milosrdne usmrtené vďaka úbytku hmotnosti a zníženia príjmu potravy. Jedna myš zo skupiny 2 a jedna myš zo skupiny 4 boli zo štúdie odstránené, aby sa skupiny vyrovnali s inými experimentálnymi skupinami. Počas experimentu bola jedna myš zo skupiny 1 usmrtená v 17. týždni z dôvodu kožných lézii a jedna myš zo skupiny 3 náhle zomrela v 14. týždni pravdepodobne na srdcové ochorenie. Počas testu Morrisovho vodného labyrintu prejavila jedna kontrolná apo-E
31275/B deficientná myš (# 15 zo skupiny 3) epileptický záchvat dvakrát počas prvého testovacieho dňa.
Výsledky
A. Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť myší sa zaznamenávala týždenne. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1. Ako je zrejmé, u všetkých zvierat v priebehu experimentu narástla hmotnosť. To ukazuje, že rast a vývoj bol medzi všetkými 4 skupinami podobný. Prídavok FCP-3PI do myšej potravy nemal žiadne účinky na telesnú hmotnosť.
B. Hladiny plazmatického cholesterolu
Celkové hladiny plazmatického cholesterolu sa určovali v začiatku a v priebehu experimentu. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2. Prídavok FCP-3PI do myšej potravy bol spojený so značným poklesom celkových hladín cholesterolu apo-E deficientných myši, čo je v súlade s našimi predchádzajúcimi poznatkami. Na druhej strane, suplementácia myšej potravy FCP-3PI mala malý vplyv na celkové hladiny plazmatického cholesterolu u myší s normálnym fenotypom.
C. Testovacia analýza Morrisovho vodného labyrintu
Všetky štyri skupiny myší podstúpili test správania použitím zavedeného spôsobu Morrisovho vodného labyrintu. Počítačová analýza údajov neukázala medzi skupinami myší významné rozdiely vzhľadom na schopnosť učenia a pamäti. Obrázky 1 až 4 zhrňujú výsledky získané z každej skupiny myší. Obrázok 1 ukazuje percentá doby, ktorú každá skupina myší strávila v každom kvadrante bazéna nájdením základne. Obrázok 2 ukazuje percentá doby, ktorú každá skupina myší po vycvičení strávila v každom kvadrante bazéna hľadaním základne. To ukazuje priestorovú pamäť myši. V tomto ohľade ukázali myši so štandardným fenotypom kŕmené FCP-3PI tendenciu k lepšej pamäti ako iné skupiny zvierat. Ako je zrejmé z obrázku 2, myši so štandardným fenotypom kŕmené FCP-3PI strávili viac času hľadaním základne v kvadrante 1 (miesto, kde základňa bola umiestnená vo fázach výcviku). To je tiež zrejmé z obrázku 3
31275/B ukazujúcom mierne zlepšenie učenia myší so štandardným fenotypom kŕmených FCP-3PI pri nájdení miesta základne (kvadrant 3). Obrázok 4 neukazuje žiaden rozdiel medzi skupinami myši, ak sa prednostne testovali v kvadrante 3 (text spätného zisťovania), čo je dané slabou pamäťou medzi všetkými štyrmi skupinami myší.
D. Histochémia
Mozgy všetkých skupín myší sa histologický testovali. Ofarbenie hematoxylínom a eozinom ukázali v mozgoch všetkých skupín zvierat mierne degeneratívne zmeny. Ofarbenie červeňou Kongo u žiadnej zo všetkých 4 skupín zvierat nepreukázalo v žiadnom mozgu tvorbu amyloidných plakov. Podobne, ofarbenie farbivom Bielchowsky a pravou modrou Luxol neukázalo vzhľadom na charakteristické rysy mozgového myelínu a axónov žiadne významné rozdiely medzi všetkými 4 skupinami myší. Imunochemické stanovenia sa vykonávajú nezávislým neuropatológom vSt. Pauľs Hospital. Výsledky budú predložené čo najskôr po skončení testu.
Diskusia
Táto štúdia ukázala, že prídavok 2 % hmotn. FCP-3PI významne znižuje celkové hladiny plazmatického cholesterolu u apo-E deficientných myší. Táto dávka FCP-3PI nemá zjavné vedľajšie účinky a všetkými skupinami zvierat je dobre tolerovaná. Prídavok FCP-3PI k potrave myší so štandardným fenotypom bol v porovnaní s inými skupinami spojený so zlepšením ich schopnosti učenia a pamäte.
31275/B
Tabuľka 1 | Telesná hmotnosť myší na počiatku a v priebehu experimentu (priemerná hodnota ± smerodajná odchýlka, g) |
Sk. | Týždeň | |||||||
0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 33 | |
A | 18,2±1,9 | 21,8±1,1 | 23,6±1,0 | 25,0±0,8 | 25,3±1,8 | 27,0±0,9 | 27,0±1,1 | 28,8±1,8 |
B | 18,2±2,4 | 22,3±2,2 | 24,2±2,2 | 25,4±2,1 | 25,2±3,3 | 27,1±1,4 | 28,0±1,3 | 29,5±1,4 |
C | 17,9±1,4 | 23,0±1,3 | 24,7±1,3 | 26,0±1,3 | 27,2±1,5 | 27,4±1,3 | 27,9±1,5 | 29,4±1,8 |
D | 18,2±1,4 | 23,5±1,2 | 24,5±0,9 | 26,4±0,9 | 27,7±0,9 | 27,8±0,9 | 28,4±1,1 | 30,5±1,1 |
Tabuľka 2 Hladiny celkového cholesterolu v plazme na začiatku a v priebehu experimentu (priemerná hodnota - smerodajná odchýlka, mmol/l)
Skupina | Týždeň | |||
0 | 4 | 17 | 29 | |
A | 12,6 ±2,2 | 11,5 ± 2,6* | 14,6 ±2,2* | 15,1 ±2,8* |
B | 13,2 ±2,5 | 16,4 ±2,4 | 19,7 ±3,5 | 20,3 ±2,2 |
C | 2,0 ±0,2 | 1,6 ±0,2 | 1,5 ±0,2 | 1,6 ±0,2 |
D | 2,0 ±0,1 | 1,6 ±0,1 | 1,6 ±0,2 | 1,5 ±0,2 |
*p < 0,002 v porovnaní s kontrolnou skupinou Skupina
A - apo-E deficientné myši ošetrené FCP
B - kontrolné apo-E deficientné myši ošetrené FCP
C - myši so štandardným fenotypom ošetrené FCP
D - kontrolné myši so štandardným fenotypom ošetrené FCP
31275/B
Literatúra
1. Elshourbagy a kol., Apolipoprotein E mRNA is abundant in the brain and adrenals, as well as in the liver, and is present in other peripheral tissues in rats and marmosets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 203 - 207 (1985).
2. Pitas a kol., Lipoproteins and their receptors in the CNS: Characterization of lipoproteins in CSF and identification of apolipoproteins B, E (LDL) in brain. J. Biol. Chem., 262,14352 -14360 (1987).
3. Handelmann a kol., Effects of apolipoprotein E, Beta-very low density lipoproteins and cholesterol on the extension of neurites by rabbit dorsal root ganglion neurons in vivo. J. Lipid Res., 33,1677 -1688 (1992).
4. Míiller a kol., A specific 37 000-dalton protein that accumulates in regenerating but not in non-regenerating mammalian nerves. Science, 228, 499 -501 (1985).
5. Boyles a koľ, A role for apolipoprotein-E, apolipoprotein A-1 and low density lipoprotein receptors in cholesterol transport during regeneration and remyelination of the rat sciatic nerve. J. Clin. Invest., 83,1015 -1031 (1989).
6. Weisgraber a kol., Lipoproteins, neurobiology, and Alzheimer's disease: Structure and function of apolipoprotein-E. Curr. Opin. Struct. Biol., 4, 507 - 515 (1994).
7. Strittmatter a kol,. Binding of human apolipoprotein-E to synthetic amyloid beta-peptide: isoform specific effects and implications for late onset Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 8098 - 8102 (1993).
8. Strittmatter a kol., Isoform specific interactions of apolipoprotein-E with microtubule associated protein tau, implications for Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,11183 -11186 (1994a).
9. Strittmatter a kol., Hypothesis: microtubule instability and paired helical filament formation in the Alzheimer's disease brain are related to apolipoprotein-E genotype. Exp. Neurol., 125,163 -171 (1994b).
31275/B
10. Kalaria a kol., Society Neurosci, 23,2215 (1997).
11. Moghadasian a kol., Arteriosclero. Throm. Vasc. Biol., 17,119 -126 (1996).
12. Rebeck a kol., Apolipoprotein E in sporadic Alzheimer’s disease: allelic variation and receptor interactions. In: Neurón, 11,4, 575 - 580 (1993).
13. Beisiegel a koľ, Lipoprotein lipase enhances the binding of chylomikrons to low density lipoprotein receptor related protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 8342-8346 (1991).
14. Getlenburg a kol., The tissue matrix: celí dynamic and hormone action. Endocrine Review, 11, 399 (1990).
15. Mathews a kol., Brain Res., 718,181 -184 (1996).
16. Nakashime a kol., Arteriosclerol. Thromb., 14,133 -140 (1994).
17. van Ree a kol., Atherosklerosis, 112,237 - 243 (1995).
18. Oitzl a kol., Brain Research, 752,189-196 (1997).
19. Gordon a kol., Neuroscience Letters, 199,1 -4 (1995).
20. Gordon a koľ, Mol. Chem. Neuropathol., 97- 103 (1996).
21. Masliah a kol., Neurobiol. Aging, 158,46 (1994).
22. Poirier, J. Trends Neuroscience, 17, 525 - 530 (1994).
23. Moghadasian a kol., Can. J. Cardiol., 13, 81B (1997).
24. Morris R., Neurosci. Methods, 11,47 - 60 (1984).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie fytosterolového prostriedku na výrobu liečiva na profýlaxiu alebo spomalenie rozvoja Alzheimerovej choroby u živočícha.
- 2. Použitie fytosterolového prostriedku podľa nároku 1, na výrobu liečiva na profylaxiu alebo spomalenie rozvoja Alzheimerovej choroby u živočícha, ktorým je človek.
- 3. Použitie fytosterolového prostriedku podľa nároku 1, na výrobu liečiva na profylaxiu alebo spomalenie rozvoja Alzheimerovej choroby, pričom prostriedok obsahuje beta-sitosterol, kampesterol a stigmastanol.
- 4. Použitie fytosterolového prostriedku podľa nároku 1, na výrobu liečiva na profylaxiu alebo spomalenie rozvoja Alzheimerovej choroby, kde prostriedok obsahuje beta-sitosterol, kampesterol a stigmastanol, a kde kampesterol a stigmastanol dohromady tvoria obsah zodpovedajúci najmenej 50 % koncentrácie beta-sitosterolu.
- 5. Použitie fytosterolového prostriedku podľa nároku 1, na výrobu liečiva na profylaxiu alebo spomalenie rozvoja Alzheimerovej choroby, kde prostriedok obsahuje beta-sitosterol, kampesterol a stigmastanol, pričom prostriedok obsahuje 10 až 25 % kampesterolu, 10 až 40 % stigmastanolu a 45 až 75 % beta-sitosterolu.
- 6. Použitie fytosterolového prostriedku podľa nároku 1, na výrobu liečiva na profylaxiu alebo spomalenie rozvoja Alzheimerovej choroby, kde prostriedok obsahuje beta-sitosterol, kampesterol, stigmastanol a kampestanol.
- 7. Terapeuticky účinný produkt na prevenciu Alzheimerovej choroby, vyznačujúci sa tým, že obsahuje beta-sitosterol, kampesterol a stigmastanol.31275/B
·· • • • • ·· • ··· ·· • · • · ···· • • ·· ·· • • • • • • • • · • · • • • «· ·· ·· • ·· ·· - 8. Produkt podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že v ňom kampesterol a stigmastanol spolu tvoria obsah zodpovedajúci najmenej 50 % koncentrácie beta-sitosterolu.
- 9. Produkt podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 10 až 25 % kampesterolu, 10 až 25 % stigmastanolu a 45 až 75 % beta-sitosterolu.
- 10. Produkt podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje navyše kampestanol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/993,901 US5985936A (en) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Method of preventing and delaying onset of Alzheimer's disease and composition therefor |
PCT/CA1998/001147 WO1999032097A2 (en) | 1997-12-18 | 1998-12-18 | Phytosterol composition for preventing alzheimer's disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK112999A3 true SK112999A3 (en) | 2001-11-06 |
Family
ID=25540052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1129-99A SK112999A3 (en) | 1997-12-18 | 1998-12-18 | Phytosterol composition for preventing alzheimer's disease |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5985936A (sk) |
EP (1) | EP0967982A2 (sk) |
CN (1) | CN1252724A (sk) |
AU (1) | AU1656099A (sk) |
BG (1) | BG103740A (sk) |
BR (1) | BR9807577A (sk) |
CA (1) | CA2281710A1 (sk) |
EE (1) | EE9900354A (sk) |
GE (1) | GEP20022783B (sk) |
HU (1) | HUP0100737A3 (sk) |
LT (1) | LT4801B (sk) |
LV (1) | LV12438B (sk) |
MD (1) | MD1920F2 (sk) |
NO (1) | NO993979L (sk) |
PL (1) | PL335421A1 (sk) |
RU (1) | RU2173151C2 (sk) |
SK (1) | SK112999A3 (sk) |
WO (1) | WO1999032097A2 (sk) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060141036A1 (en) * | 1997-12-12 | 2006-06-29 | Andrx Labs Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
NZ518822A (en) * | 1999-11-04 | 2004-12-24 | Andrx Corp | Treating a mammal with an APP processing disorder such as Alzheimer's Disease and Down's Syndrome by administering at least one HMG-CoA reductase inhibitor |
US20020107173A1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-08-08 | Lawrence Friedhoff | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
WO2001078529A2 (en) | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Mars, Incorporated | Compositions and methods for improving vascular health |
US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US20030013692A1 (en) * | 2001-01-19 | 2003-01-16 | Gullans Steven R. | Methods of treating neurological disorders |
US6399310B1 (en) | 2001-02-12 | 2002-06-04 | Akzo Nobel N.V. | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
US20030105082A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-05 | Murphy Greer Marechal | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
JP2004532190A (ja) * | 2001-02-12 | 2004-10-21 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | アポリポタンパク質e4の遺伝子の遺伝子型決定により大うつ病の治療を改善するための方法 |
DE10154221A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Max Delbrueck Centrum | Mittel zur Behandlung von Läsionen des Nervensystems |
FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
EP1601669B1 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
US7192944B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-03-20 | Schering Corp. | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
ES2311806T3 (es) | 2003-03-07 | 2009-02-16 | Schering Corporation | Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
GB0513881D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III |
US20080182801A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-07-31 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
WO2005072151A2 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-11 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Apoe genetic markers associated with age of onset of alzheimer's disease |
CA2587985C (en) * | 2004-11-24 | 2016-05-10 | Neopro Labs, Llc | Peptides for use in treatment in fever or pain |
GB0512726D0 (en) * | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Btg Int Ltd | Multiple sclerosis therapy and diagnosis |
GB0513888D0 (en) | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II |
GB0513883D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Diagnosis of Atherosclerosis |
RU2499598C2 (ru) * | 2008-03-27 | 2013-11-27 | Евотек Интернациональ Гмбх | Способы лечения нарушений с применением селективного антагониста nr2b-подтипа nmda рецепторов |
WO2010104375A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-16 | N.V. Nutricia | Stigmasterol for the treatment of alzheimer's disease |
US9011937B2 (en) * | 2010-11-22 | 2015-04-21 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
US10383886B2 (en) | 2010-01-11 | 2019-08-20 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with oleandrin |
US10307450B2 (en) | 2010-01-11 | 2019-06-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
US9376481B2 (en) | 2011-04-26 | 2016-06-28 | The Regents Of The University Of California | Methods of promoting CNS neuronal repair by inhibiting LRP-1 |
CN102813659A (zh) * | 2012-08-21 | 2012-12-12 | 贵阳中医学院 | 20α-二甲胺基- 2α-羟基-3β-惕洛酰胺基-5α-孕甾烷的用途 |
WO2015123617A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Arizona Board Of Regents For The University Of Arizona | Method for reducing bcl2 gene expression |
US10596186B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-03-24 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infections |
US10702567B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-07-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infection |
US11331291B2 (en) | 2017-09-14 | 2022-05-17 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of and improved composition for treating triterpene-responsive conditions, diseases or disorders |
MX2020002884A (es) | 2017-09-14 | 2020-10-05 | Phoenix Biotechnology Inc | Método y composición neuroprotectora mejorada para tratar afecciones neurológicas. |
EP3842039A1 (en) * | 2019-12-24 | 2021-06-30 | Folium Biosciences Europe B.V. | Food supplement comprising cannbinoids and phytosterols for alzheimer |
WO2021130002A1 (en) | 2019-12-24 | 2021-07-01 | Folium Biosciences Europe B.V. | Food supplement for alzheimer |
US11806359B2 (en) | 2020-03-31 | 2023-11-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating Coronavirus infection |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1203515B (it) * | 1987-02-26 | 1989-02-15 | Indena Spa | Complessi di saponine con fosfolipidi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono |
WO1994018994A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Pharmakon Usa, Inc. | Therapeutic herbal composition |
US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
WO1996010033A1 (en) * | 1994-09-29 | 1996-04-04 | The University Of British Columbia | Sterol compositions from pulping soap |
CN1179903A (zh) * | 1996-10-09 | 1998-04-29 | 李辉 | 营养丝米粉 |
CA2289531C (en) * | 1997-05-15 | 2009-09-29 | University Of Washington | Composition and methods for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
-
1997
- 1997-12-18 US US08/993,901 patent/US5985936A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-18 BR BR9807577-2A patent/BR9807577A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 CN CN98804259A patent/CN1252724A/zh active Pending
- 1998-12-18 SK SK1129-99A patent/SK112999A3/sk unknown
- 1998-12-18 HU HU0100737A patent/HUP0100737A3/hu unknown
- 1998-12-18 WO PCT/CA1998/001147 patent/WO1999032097A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 RU RU99120072/14A patent/RU2173151C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 GE GEAP19984990A patent/GEP20022783B/en unknown
- 1998-12-18 PL PL98335421A patent/PL335421A1/xx unknown
- 1998-12-18 CA CA002281710A patent/CA2281710A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 AU AU16560/99A patent/AU1656099A/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 EP EP98960959A patent/EP0967982A2/en not_active Ceased
- 1998-12-18 MD MD99-0262A patent/MD1920F2/ro unknown
- 1998-12-18 EE EEP199900354A patent/EE9900354A/xx unknown
-
1999
- 1999-08-18 NO NO993979A patent/NO993979L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 LT LT1999114A patent/LT4801B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 LV LVP-99-134A patent/LV12438B/en unknown
- 1999-09-17 BG BG103740A patent/BG103740A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0100737A3 (en) | 2002-07-29 |
CA2281710A1 (en) | 1999-07-01 |
LT99114A (lt) | 2001-01-25 |
MD1920F2 (ro) | 2002-05-31 |
CN1252724A (zh) | 2000-05-10 |
LV12438A (en) | 2000-03-20 |
WO1999032097A3 (en) | 1999-09-02 |
BG103740A (en) | 2000-05-31 |
RU2173151C2 (ru) | 2001-09-10 |
GEP20022783B (en) | 2002-09-25 |
NO993979D0 (no) | 1999-08-18 |
EE9900354A (et) | 2000-02-15 |
HUP0100737A2 (hu) | 2001-09-28 |
PL335421A1 (en) | 2000-04-25 |
MD990262A (en) | 2000-06-30 |
NO993979L (no) | 1999-10-13 |
LV12438B (en) | 2000-09-20 |
EP0967982A2 (en) | 2000-01-05 |
AU1656099A (en) | 1999-07-12 |
BR9807577A (pt) | 2001-08-07 |
WO1999032097A2 (en) | 1999-07-01 |
US5985936A (en) | 1999-11-16 |
LT4801B (lt) | 2001-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2173151C2 (ru) | Способ и композиция для профилактики и задержки начала болезни альцгеймера | |
Troutwine et al. | Apolipoprotein E and Alzheimer's disease | |
Salem Jr et al. | The benefit of docosahexaenoic acid for the adult brain in aging and dementia | |
Leduc et al. | APOE and cholesterol homeostasis in Alzheimer's disease | |
Anil | The impact of EPA and DHA on blood lipids and lipoprotein metabolism: influence of apoE genotype | |
Hottman et al. | HDL and cognition in neurodegenerative disorders | |
Martin et al. | Brain cholesterol in normal and pathological aging | |
Wang et al. | Lipoprotein lipase in the brain and nervous system | |
Chernick et al. | Peripheral versus central nervous system APOE in Alzheimer’s disease: Interplay across the blood-brain barrier | |
Turri et al. | Emerging role of HDL in brain cholesterol metabolism and neurodegenerative disorders | |
JP2004505910A (ja) | アポリポタンパク質e分泌を誘導するための方法 | |
Xiao et al. | DHA ameliorates cognitive ability, reduces amyloid deposition, and nerve fiber production in Alzheimer’s disease | |
Uddin et al. | Emerging therapeutic promise of ketogenic diet to attenuate neuropathological alterations in Alzheimer’s disease | |
Takechi et al. | Chylomicron amyloid-beta in the aetiology of Alzheimer's disease | |
Lovati et al. | Increased plasma and aortic triglycerides in rabbits after acute administration of 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin | |
Wang et al. | Dietary n–3 PUFA deficiency increases vulnerability to scopolamine-induced cognitive impairment in male C57BL/6 Mice | |
Liu et al. | Insulin Resistance and impaired branched-chain amino acid metabolism in Alzheimer’s Disease | |
Paseban et al. | The role of the ATP-binding cassette A1 (ABCA1) in neurological disorders: a mechanistic review | |
Zhou et al. | Prenatal ethanol exposure up-regulates the cholesterol transporters ATP-binding cassette A1 and G1 and reduces cholesterol levels in the developing rat brain | |
Mas et al. | Functional Vitamin E deficiency in ApoE4 patients with Alzheimer’s disease | |
Pamir et al. | Overexpression of apolipoprotein A5 in mice is not protective against body weight gain and aberrant glucose homeostasis | |
CZ9902921A3 (cs) | Léčivo pro profylaxi nebo zpomalení rozvoje Alzheimerovy choroby a terapeuticky účinný produkt k prevenci Alzheimerovy choroby | |
Plourde | Aging, cognitive decline, apolipoprotein E and docosahexaenoic acid metabolism | |
Hu et al. | Reexamining the Causes and Effects of Cholesterol Deposition in the Brains of Patients with Alzheimer’s Disease | |
MXPA99007622A (en) | Method of preventing and delaying the onset of alzheimer's disease and composition therefor |