KR970011790B1 - 치환-피리딘-2,3-디카르복실산을 생성시키기 위한 치환-8-히드록시퀴놀린의 연속적 산화방법 - Google Patents

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Abstract

내용없음

Description

치환-피리딘-2,3-디카르복실산을 생성시키기 위한 치환-8-히드록시퀴놀린의 연속적 산화방법
과산화수소-염기 산화물에 대한 차아염소산염의 연속적 첨가는 최적의 생성물 순도에 필요한 과산화수소의 양을 감소시키고 생성물 수율을 상당히 증가시킨다는 사실이 알려졌다. 이렇게 생성된, 치환 피리딘-2, 3-디카르복실산은 신규 피리딘 및 퀴놀린 이미다졸린 체초제의 제조시 중간물지로서 유용하다.
출발물질로서 사용된 적절하게 치환된 피리딘 및 퀴놀린 2,3-디카르복실산 무수물은 이들의 피리딘 및 퀴놀린 2,3-디카르복실산 전구체로부터 미합중국 특허 제4,562,257호에 기술된 공정에 따라 제조될 수 있다. 일반식 I의 치환된 피리딘 2,3-디카르복실산으로부터 일반식 Ⅳ의 제초제를 얻기 위해 사용된 반응절차는 흐름도 I로 설명된다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
본 발명은 하기 일반식(I)의 치환된 피리딘 2,3-디카르복실산의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 식에서, X는 수소, 할로겐, 또는 메틸이고, 단 Y 및 Z가 고리를 형성하기 위해 함께 취해지는 경우 YZ는 구조식 : -(CH2)n-(여기서 n은 3 또는 4이다)을 나타내고, X는 수소이며; Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6설포닐알킬, 니트로, 히드록시, 포르밀, 카르복시, 아실, 아미도, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, C1-C4알킬설포닐, 설폰아미드, 또는 하나의 C1-C4알킬기, C1-C4알킬설포닐기, 할로겐, 히드록시, 또는 트리플루오로메틸기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 나타내고; 함께 취해지는 경우, Y 및 Z는 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 YZ는 구조식 : -(CH2)n-(여기서 n은 3 또는 4로부터 선택된 정수이다.)을 나타내고, 단 X는 수소이며; 또는 L, M, Q 및 R1이 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 나타내고, 단 L, M, Q 또는 R1중 하나만이 수소, 할로겐, 또는 C1-C4알킬이 아닌 다른 치환체를 나타낼 수 있는
Figure kpo00004
이다.
일반식 I의 화합물은 과산화수소를 사용하는 수성 염기의 존재하에 하기 일반식 II의 치환된 히드록시 퀴놀린을 산화시킨 다음 차아염소산염을 첨가시켜 제조된다:
Figure kpo00005
상기 식에서, X, Y 및 Z는 일반식 I에 대해 기술된 바와 같다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위해 적합한 수성 염기는 나트륨, 칼륨, 리튬, 및 칼슘 수산화물 또는 탄산염과 같은 알카리 금속 및 알카리 토금속 수산화물 및 탄산염 및 그 혼합물을 포함한다. 수성 수산화나트륨 및 수성 수산화칼륨이 바람직한 염기이다.
수성 염기(바람직하게는 5.5몰 당량)의 존재하여, 일반식 II의 8-히드록시퀴놀린을 약 7-14몰 당량, 바람직하게는 8몰 당량의 과산화수소로 60℃-100℃, 바람직하게는 85°-90℃에서 처리한다. 첨가시킨후에, 반응물을 약 1시간 동안 유지시킨 다음, 광산을(mineral acid) 반응 용액에 첨가시켜 약 8-13의 pH(바람직한 범위는 약 10.5-11.5이다.)를 얻고, 온도를 약 25°-90℃, 바람직하게는 약 65°-70℃로 맞춘다. 이때 1.0-2.0몰 당량(바람직하게는 1.5몰 당량)의 차아염소산염 음이온을 5%-30% 수성 용액으로서 첨가시키거나 염소 기체의 직접적인 첨가에 의해 즉석에서 생서시킨다. 25°-85℃의 반응 온도가 적합하지만, 부가적인 반응시간이 산화가 완전히 일어나기 위해 보다 낮은 온도에서 필요하다.
본 발명의 방법에 일반식 II의 8-히드록시퀴놀린의 일반식 I의 피리딘 2,3-디카르복실산으로의 산화는 두 부분의 공정으로 처리된다. 산화반응의 초기 단계는 수성 염기의 존재하에 과산화수소에 의한, 히드록시기를 함유하는 비이종 방향족 고리의 분리로, 일반식 Ia의 중간물질을 얻는다. 공정의 두번째 부분은 흐름도 II에 설명된대로 차아염소산염 음이온의 도입을 통해 일반식 Ia 중간물질의 부(side) 사슬의 카르복실산 관능기로의 산화이다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 흐름도에서 R2및 R3는 카르복실산, 글리콜산, 알데히드, 히드록시메틸기, 및 산화의 중간단계에서의 다른 알킬기로 이루어진 관능기로부터 선택된 구성원들의 혼합물을 나타낸다. 과산화수소가 첫번째 산화단계, 즉, 방향족 고리 시스템의 분리에 바람직한 반면, 놀랍게도, 차아염소염 음이온은 결과생성된 중간물질의 최종 디카르복실산 생성물로의 산화를 완성시키기에 바람직하다.
차아염소산염 음이온의 도입시 반응 용액의 pH는 반응수율에 있어서 커다란 영향을 갖는다. 반응 pH를 약 10.5~11.5의 범위로 맞춰 우수한 수율의 반응 생성물을 얻는다고 알려졌다.
염소 기체의 첨가에 의해 즉석에서 생성되거나 5%-30% 수성 용액으로서 차아염소산염을 첨가시킨 후에, 차아염소산염 음이온의 존재에 대한 요오드화 칼륨-전분 지시계 시험을 사용함으로써 반응시킨다. 요오드화 칼륨-전분 시험이 부정적인 경우(보통 1시간 후에), 생성물 디카르복실산은 반응 혼합물을 광산으로 산성화시켜 얻어질 수 있으며 적절한 유기 용매로 여과 또는 추출과 같은 기본 절차에 의해 분리될 수 있다.
이런 공정에 의해 제조될 수 있는 화합물들중에는 하기 표 I에 나타난 것들이 있다.
표 Ⅰ
Figure kpo00008
Figure kpo00009
8-히드록시퀴놀닐은 출발로 하는 일반식 II는 스크라우프(skraup) 반응, 도에브너(Doebner)-밀러(Miller) 반응 또는 퀴올린의 설폰화와 같은 당분야에 공지된 절차에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명에 대한 이해를 용이하게 하기 위해서, 하기 실시예들은 보다 특정의 세부적인 설명을 목적으로 우선적으로 제안된다. 본 발명은 청구범위에 정의된 것을 제외하고는 제한되지 않는다. 달리 지시되지 않는한, 모든 부는 %에 의한 것이고 모든 온도는 ℃이다.
[실시예 1]
과산화수소 및 차아염소산나트륨을 통한 5-에틸피리딘-2,3-디카르복실산의 제조
147mL의 물내 50% 수산화나트륨(46.2g, 0.57몰) 및 3-에틸-8-히드록시퀴놀린(50.0g, 0.289몰)의 휘저어 섞은 용액을 90°로 가열시키고 5.4몰 당량의 35% 과산화수소(152.0g, 1.56몰) 및 50% 수산화나트륨(81.0g, 1.01몰)으로 동시에 처리한다. 또다른 1.6몰 당량의 35% H2O2(45.0g, 0.46몰)를 첨가시킨다. 발열이 중간될때까지 반응 온도를 90-95°에서 유지시킨 다음 부가적인 1시간 동안 90-95°에서 유지시킨다. 70-80°로 냉각시킨 후에, 반응 용액의 pH를 93% 황산을 사용하여 11.5로 맞추고 14.3% 차아염소산나트륨(108.2g, 0.207몰)을 1시간에 걸쳐 첨가시킨다. 반응물을 16시간 동안 주변 온도에서 휘저어 섞은 다음 여과시킨다. 여액을 황산나트륨(50.0g) 및 테트라히드로푸란(1066g)으로 처리한다. 결과 생성된 혼합물을 휘저어 섞어주고 93% 황산(75.4g)으로 처리하여 pH 2로 만든다. 상들을 분리시킨다. 수성상을 세 130g 분량의 테트라히드로푸란으로 추출시킨다. 유기 상들을 혼합시키고 진공하에서 건조상태로 증발시킨다. 결과 생성된 흰색 고형 잔류물을 72시간 동안 진공하에서 60℃에서 건조시켜 54.1g(87.0%, 90.4% 순도)의 생성물을 얻는다.
[실시예 2]
과산화수소 및 차아염소산나트륨을 통한 5-메틸피리딘-2,3-디카르복실산의 제조
153mL 물내에 50% 수산화나트륨(52.0g, 0.65몰) 및 3-메틸-8-히드록시퀴놀린 히드로클로라이드(19.6g, 0.10몰)의 휘저어 섞은 혼합물을 80℃로 가열시키고 두시간에 걸쳐 30% 과산화수소(159.0mg, 14몰)로 처리한다. 반응 온도를 첨가시키는 동안 80-85°에서 유지시킨 다음, 부가적인 한시간 동안 80-85°에서 유지시킨다. 65°(pH 11.6)로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 15% 차아염소산나트륨(50.0g, 0.10몰)으로 처리하고 한시간 동안 70°에서 가열시킨다. 40°로 반응물을 냉각시킨 후에, 37% 염산(4.5mL)으로 pH를 1.7로 맞추고 한시간 동안 20°에서 더 냉각시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과 케이크를 진공에서 60°에서 건조시켜 회색을 띤 흰색 고형물로서 10.8g의 생성물을 얻는다.
[실시예 3]
치환된 8-히드록시퀴놀린의 치환된 피리딘 2,3-디카르복실산으로의 과산화수소-차아염소산염 연속적 산화의 평가
5.5몰의 수성 염기의 존재하에, 3-에틸-8-히드록시 퀴놀린 용액을 85-90°에서 8-14몰 당량의 과산화수소로 처리한다. 85-90°에서 1시간 유지시킨 후에 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 5-에틸피리딘-2,3-디카르복실산 생성물을 기본 절차에 의해 분리시키거나, 반응 온도를 65-70°로 맞추고, 광산을 첨가시켜 10.5-11.5의 pH를 얻고, 1.0-2.0몰 당량의 15% 수성 차아염소나트륨을 첨가시키고 5-에틸피리딘 2,3-디카르복실산 생성물을 1-1 1/2시간 동안 65-70°에서 유지시킨 후에 상기와 같이 분리시킨다.
생성물 수율은 모든 실험동안 결정되어 표 II에서 나타난다.
표 Ⅱ
3-에틸-8-히드록시퀴놀린의 산화
Figure kpo00010
[실시예 4]
과산화수소만으로의 연속적 과산화수소-차아염소산염 산화의 비교
85-95°에서 5.5몰의 염기내 3-에틸-8-히드록시퀴놀린의 용액에 과산화수소를 첨가시킨 후에, 반응 용액을 나눈다. 한 분량을 실온으로 냉각시키고 기본 절차를 사용하여 5-에틸-피리딘-2,3-디카르복실산 생성물을 분리시키고 반응 수율을 결정한다. 반응적 용액의 잔류 분량을 75-78°에서 광산으로 처리하여 pH 10-11으로 만든 다음 1.0-2.0몰 당량의 차아염소산염을 15% 수성 용액에 첨가시킨다. 1시간 후에, 기본 절차를 사용하여 5-에틸피리딘-2,3-디카르복실산을 분리시키고 반응 수율을 결정한다. 이런 수율을 하기 표에서 비교한다.
표 III
3-에틸-8-히드록시퀴놀린의 산화를 통한 5-에틸피리딘-2,3-디카르복실산의 수율의 증가
Figure kpo00011
[실시예 5]
3-에틸-8-히드록시퀴놀린의 과산화수소 산화물에 대한 차아염소산염 첨가의 효과
5.5몰의 수성 염기내 3-에틸-8-히드록시퀴놀린 용액을 85-90°에서 14.0몰 당량의 과산화수소로 처리한다. 1시간 후에, 반응 용액을 나누고 한 분량을 실온으로 냉각시킨다. 기본 절차를 사용하여, 5-에틸피리딘-2,3-디카르복실산 생성물을 분리시키고 반응 수율을 결정한다. 이런 수율은 하기 표에서 비교한다.
표 IV
3-에틸-8-히드록시퀴놀린의 과산화수소 산화물에 대한 차아염소산염의 연속적 첨가의 결과로서 5-에틸피리딘-2,3-디카르복실산의 수율의 증가
Figure kpo00012
[실시예 6]
3-에틸-8-히드록시퀴놀린의 제조
o-아미노페놀(76.3g, 0.70몰), 85% o-니트로페놀(40.0g, 0.24몰), 및 37% 수성 HCl(228g, 2.31몰)의 휘저어 섞은 혼합물을 N2하에 95°로 가열시키고 2시간에 걸쳐 2-에틸아크롤레인(106.0g, 1.26몰)으로 처리한다. 한시간 동안 유지시킨 후에, 반응물을 총 425g의 물로 퀀칭시키고 50% 수성 NaOH(160g, 2.0몰)을 사용하여 pH를 7.0으로 맞춘다. 유기 층을 분리시키고, 냉각시키고, 90°에서 진공에서 건조시켜 어두은 갈색 고형물(179.0g, 67.4% 순도)로서 생성물을 얻는다.
[실시예 7]
3-메틸-8-히드록시퀴놀린 히드로클로라이드의 제조
o-아미노페놀(5.18kg, 47.5몰), o-니트로페놀(2.91kg, 20.9몰), 및 37% 수성 HCl(7.27kg, 73.7몰)의 휘저어 섞은 혼합물을 85-90°로 가열시키고 2 1/4시간에 걸쳐 2-메틸아크롤레인으로 처리한다.
첨가가 다 이루어진 경우, 반응 온도를 1시간 동안 90°에서 유지시키고 50°로 냉각시킨다. 이소부틸알콜(20.4kg) 및 톨루엔(21.9kg)을 첨가시키고 공비 증류에 의해 물을 제거시키고 ; 잔류 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시킨다. 여과 케이크를 이소부틸알콜 및 톨루엔으로 세척하고 60℃에서 진공에서 건조시켜 밝은 노란색 고형물(5.28kg, 96.5% 순도)로서 생성물의 히도로클로라이드염을 얻는다.

Claims (9)

  1. X, Y 및 Z가 하기 일반식 I에 대해 기술된 바와 같은 다음 일반식 II의 8-히드록시퀴놀린 화합물.
    Figure kpo00013
    을 60-100℃에서 5.5몰 당량의 수성 염기의 존재하여 30%-50% 수성 용액으로서 약 7-14몰 당량의 과산화수소와 반응시키고 1시간 동안 유지시킨 다음 상기 반응 혼합물을 25-90℃로 냉각시키고, 광산(mineral acid)을 첨가시켜 약 8-13의 pH를 얻은 다음, 염소 기체의 첨가에 의해 즉석에서 생성되거나 5%-30% 수성 용액으로서 약 1.0-2.0몰 당량의 차아염소산염을 첨가시키고, 65-75℃에서 1-2시간 후, 생성물 디카르복실산을 분리시킬 수 있는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 I의 피리딘-2,3-디카르복실산의 제조방법:
    Figure kpo00014
    상기 식에서, X는 수소, 할로겐, 또는 메틸이고, 단 Y 및 Z가 고리를 형성하기 위해 함께 취해지는 경우 YZ는 구조식 : -(CH2)n-(여기서 n은 3 또는 4이다)을 나타내고, X는 수소이며; Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6설포닐알킬, 니트로, 히드록시, 포르밀, 카르복시, 아실, 아미도, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, C1-C4알킬설포닐, 설폰아미드, 또는 하나의 C1-C4알킬기, C1-C4알킬설포닐기, 할로겐, 히드록시, 또는 트리플루오로메틸기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 나타내고; 함께 취해지는 경우, Y 및 Z는 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 YZ는 구조식 : -(CH2)n-(여기서 n은 3 또는 4로부터 선택된 정수이다.)을 나타내고, 단 X는 수소이며; 또는 L, M, Q 및 R1이 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 나타내고, 단 L, M, Q 또는 R1중 하나만이 수소, 할로겐, 또는 C1-C4알킬이 아닌 다른 치환체를 나타낼 수 있는
    Figure kpo00015
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 8.0몰 당량의 과산화수소 및 5.5몰 당량의 수성 염기를 60-100℃의 온도범위에서 일반식 II 8-히드록시퀴놀린의 휘저어 섞은 용액에 첨가시키고 pH 8-13까지 광산을 첨가시키고 1.0-2.0몰 당량의 차아염소산염을 첨가시키기 전 상기 온도범위에서 첨가를 다 시킨 후에 1시간 동안 유지시키는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 반응 혼합물의 pH 범위가 차아염소산염 첨가시에 10.5-11.5인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 1.5몰 당량의 차아염소산염을 염소 기체의 직접적인 첨가에 의해 즉석에서 생성시키는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 1.5몰 당량의 차아염소산염을 5%-15% 수성 용액으로서 첨가시키는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 적절하게 치환된 8-히드록시퀴놀린 전구체로부터 5-치환, 6-치환, 및 5,6-이치환된 피리딘 2,3-디카르복실산 또는 그 산 부가염의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 3-에틸-8-히드록시퀴놀린으로부터 5-에틸 피리딘 2,3-디카르복실산 또는 그 산부가염의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 3-메틸-8-히드록시퀴놀린으로부터 5-메틸피리딘-2,3-디카르복실산 또는 그의 산부가염의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 8-히드록시퀴놀린으로부터 피리딘-2,3-디카르복실산 또는 그 산부가염의 제조방법.
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