KR960013284B1 - 퍼골라이드 조성물 및 이를 안정화시키는 방법 - Google Patents

퍼골라이드 조성물 및 이를 안정화시키는 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

퍼골라이드 조성물 및 이를 안정화시키는 방법
본 발명은 퍼골라이드(pergolide)를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
퍼골라이드는 강력한 도파민 작용성 아고니스트 활성(dopaminergic agonist activity )을 나타내며 또한 혈장 프롤락틴 농도를 감소시키는 에르골린 유도체이다. 따라서, 당해 화합물은 과프롤락틴증((hyper prolactinemia)과 연관된 생리적 증상을 치료하는데 유용하다. 화학적으로, 퍼골라이드는 D-6-n-8β-메틸머캅토메틸에르골린이다(참조:미합중국 특허 제4,166,182호).
퍼골라이드는 광(light)에 노출시 분해되므로 (분명하게 설폭시드 종류로 분해됨),치료제의 효능상의 현저한 저하를 피하기 위해서 화합물을 취급하여 광이 조절된 환경에서 최종 투여형태를 보관할 필요가 있음이 밝혀졌다. 효능상 상기의 저하를 지연시키기 위해, 광에 노출되었을 경우 당해 화합물의 분해를 놀라울 정도로 감소시키는 특정의 안정화제를, 피골라이드를 함유하는 약제학적 조성물에 혼입시켜 왔다.
본 발명은 광분해에 대해 안정화된 퍼골라이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은, 퍼골라이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 광분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양의, 폴리비닐피롤리돈,α-토코페롤 석시네이트 및 프로필 갈레이트로부터 선택된 안정화 제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.
또한, 광분해에 대해 퍼골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 조성물을 안정화하는 방법이 제공된다. 당해 방법은, 상기의 약제학적 조성물에, 퍼골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외에, 보통 존재하는 약제학적으로 허용되는 부형제뿐 아니라, 광분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양의, 폴리비닐피롤리돈, α-토코페롤 석시네이트 및 프로필 갈레이트로부터 선택된 안정화제를 혼입함을 특징으로 한다. 일반적으로, 정제 또는 캡슐과 같은 각각의 단위 투여형태에는 치료학적으로 유효하기에 충분한 퍼골라이드 또는 이의 염이 함유될 것이다.
퍼골라이드(즉, D-6-n-8β-메틸머캅토메틸에르골린)를 미합중국 특허 제4,166,182호에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수도 있다. 간단히, 메틸 디하이드롤리세르게이트를 클로로포름, 메틸렌 디클로라이드, 톨루엔, DMF 등과 같은 불활성 용매중에서 브롬화시안으로 처리하여, D-6-시아노-8β-메톡시카보닐에르골린을 형성할 수가 있다. 이후에, N-6에서 2급 아민 작용기를 형성하는 시아나이드 그룹을 아세트산중의 아연 분말에 의해 용이하게 제거한후, 20내지 50℃ 범위의 온도에서 불활성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 니트로메탄과 같은 극성용매중에서, 예를 들면 , N-프로필 요오다이드로 재알킬화할수가 있다. 이후에, C-8에서의 에스테르 작용은, 예를 들면, 디옥산중에서 나트륨보로하이드라이드로 처리하여 감소시킴으로써 D-6-n-프로필-8β-하이드록시메틸에르골린을 형성한후, 필리딘중에서 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 재 에스테르화함으로써 D-6-n-프로필-8β-메실옥시메틸에르골린을 형성한다. 이후에, 메실옥시 유도체를 디메틸 아세테이트중에서 메틸머캅탄으로 처리하여 D-6-n-프로필-8β-메틸머캅토메틸에르골린(퍼골라이드)을 형성한다.
위에서 언급된 미합중국 특허에는, 무동성 유기산으로부터 유도된 염뿐 아니라 염산, 질산, 인산 및 황산과 같은 무기산의 산 부가염을 포함하는, 퍼골라이드의 각종의 염을 제조할 수 있는 것으로 기재되어 있다.
단지 약제학적으로 허용되는 염만이 본 발명에서 가치가 있으며 따라서 이러한 염에는 , 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이드, 말레이트, 타트레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 등이 포함된다.
본 발명의 목적에 있어서, 바람직한 염은 메탄설포에니트염으로서, 이는 D-6-n-프로필-8β-메틸머캅토메틸에르골린을 메탄설폰산으로 처리하여 D-6-n-프로필-8β-메틸머캅토메틸에르골린 메탄설포네이트 또는 간단히 퍼골라이드 메실레이트를 수득함으로써 제조된다.
퍼골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제학적 조성물은, 상기의 조성물에 폴리비닐피롤리돈, α-토코페롤 석시네이트 및 프로필 갈레이트로부터 선택된 안정화제를 가하여 광분해에 대해 안정화될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 폴리비닐피롤리돈(또한, 포비돈 또는 PVP로 공지되어 있음)은 분산제 또는 현탁화제와 같은 제약 보조물로서 과거에 사용된 1-에테닐-2-피롤리디논의 시판되는 중합체이다. α-토코페롤 석시네이트는,α-토코페를을 피리딘중에서 석신산 무수물로 처리하여 제조할 수 있는 비타민 E산 석시네이트이다.[참조 ; 본 발명에서 참고문헌으로 삽입된 미합중국 특허 제2,680,749호]. α-토코페롤 석시네이트도 또한 시판되는 제품이다. 유사하게, 프로필 갈레이트(즉,3,4,5-트리하이드록시 벤조산 프로필에스테르)는 시판되는 제품이거나 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 안정화제는 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명의 목적을 위해, 본 발명에 기재된 하나 이상(바람직하게는 하나)의 안정화제가, 상기 조성물을 광분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양으로 약제학적 조성물내에 존재한다. 폴리비닐피롤리돈의 경우, 당해 양은 전체 조성물의 0.3내지 2중량%로 변할 수 있으며, 바람직하게는 전체 조성물의 0.5내지 1.5중량%이다. α-토코페롤 석시네이트 및 프로필 갈레이트의 경우, 당해 양은 전체 조성물의 0.15내지 0.7중량%로 변할 수 있으며, 바람직하게는 전체 조성물의 0.3내지 0.5중량%이다. 특히 조성물에서 사용되는 안정화제의 정확한 양은 물론 투여형태의 최종 크기, 선택된 특정 투여형태, 투여형태내에 존재하는 퍼골라이드의 양 등에 따라서 변화할 것이다. 약제학적 조성물내에, 당해 조성물을 빛에 의한 분해에 대해 안정화시키는데 충분한 양의 안정화제가 함유될 것임을 언급하면 충분하다. 즉, 본 발명에 기재된 안정화제중 하나를 상기 조성물에 혼입하는 경우, 조성물은 광에 의해 보다 덜 용이하게 분해될 것이다. (즉, 광분해에 대해서 안정화될 것이다.)
또한, 광분해에 대해 안정화된 약제학적 조성물에는 치료학적 유효량의 퍼골라이드 또는 이의 염이 함유된다. 본 명세서내에서 사용된 바와 같이, 용어치료학적으로 유효한이란 치료할 환자에 대해서 1일에 0.01내지 6㎎의 퍼골라이드를 한번에 또는 나누어서 절단하는데 충분한 퍼골라이드 또는 이의 염의 양을 말한다. 바람직한 양태에서, 퍼골라이드 메실레이트가 조성물내의 퍼골라이드 염인 경우, 퍼골라이드 메실레이트는 치료할 환자에 대해서 1일에 0.01 내지 8㎎의 퍼골라이드를 한번에 또는 나누어서 투여하기에 충분한 양으로 존재한다. 당해 분야의 숙련가들은 치료학적 유효량이 투여경로 및 사용되는 특별한 염 또는 유리 염기를 고려하여 광범위하게 변화할 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 물론, 투여 시간, 회수 및 투여시 사용되는 특별한 약제학적 제형뿐 아니라 치료할 환자의 체중 또는 연령과 같은 다른 요소들을, 주어진 상황에서 치료학적 유효량을 결정하는데 고려하여야 한다. 이러한 양은, 통상적인 용량 적정 기술을 이용하는 당해 분야의 숙련가에 의해서 특별한 예를 통해 용이하게 확인될 것이다.
광분해에 대해 안정화된 퍼골라이드 또는 이의 염의 약제학적 조성물이 경구 투여용으로 바람직한 조성물이다. 이러한 조성물에는, 예를 들면, 정제, 캡슐, 산제, 현탁제 등과 이의 서방성 제제(sustained release preparation) 와 같은 통상적인 고체 또는 액체 투여형태가 포함된다. 퍼골라이드(또는 이의 염)및 안정화제 이외에, 경구 투여용의 본 발명에 약제학적 조성물은, 다른것들 중에서 글루코오즈, 락토오즈,슈크로오즈, 옥수수 및 감자 전분, 미세결정성 셀룰로오즈, 나트륨 카복시 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 분말형 트라가칸드 고무, 젤라틴, 알긴산, 한천(agar),스테아르산, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 희석제, 담체, 윤활제 등 ;이외에 각종의 완충제, 계면활성제, 유화제, 분산제, 풍미제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 약제학적으로 허용되는 부형제를 이용한다.
본 명세서내에 기재된 약제학적 조성물은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 제조된다. 또한, 당해 분야의 숙력가는, 최종 약제학적 조성물을 복합 또는 분리된, 단위용량형태(후자의 방식이 바람직함)로 제공 될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제조에 대하여는 본 명세서내에서 제공된 정보이외에도, 역시 본 발명에서 참조 문헌으로 삽입된 문헌[Remington's Pharmaceutical sciences, 제17판, Mack Publishing CO.,Easton, PA,(1985)]과 같은 표준 논문을 참고할 수도 있다.
본 발명을 하기의 실시예를 들어 설명할 것이나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 Ⅰ
하기의 표 Ⅰ은 퍼골라이드 메실레이트 및 하기의 안정화제들중의 하나를 함유하는 정제를 나타낸다: 폴리비닐피롤리돈(조성물 번호 1및 2): α-토코페롤 석시네이트(조성물 번호 3); 및 프로필 갈레이트(조성 물 번호 4). 조성물 번호 5는 안정화제가 제제내에 혼입되어 있지 않는 대조용이다.
Figure kpo00001
모든 양은 밀리그램(㎎)으로 나타낸다.
이러한 제제 및 이로부터 제조된 압축 정제를 하기와 같이 제조한다. 락토오즈, 황색 산화철 및 크로스카멜로오즈 나트륨을 함께 혼합하고 퍼골라이드 메실레이트 및 선택된 안정화제(즉, 폴리비닐롤리돈, α-토코페롤 석시네이트 또는 프로필 갈레이트)의 하이드로알콜 용액과 함께 과립화한다. 생성된 과립을 건조, 사분(screening)하고 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 각각 중량이 300㎎인 정제로 압축시킨다.
상기의 표 Ⅰ에 나타낸 5가지의 조성물 각각으로부터의 정제를, 정제로부터의 높이가 6in인 곳에 위치한 형광등에 노출시켜서 7일 동안 유지시킨다. 그러나, 노출시키기 전에, 5가의 조성물 뱃치(batch) 각각으로부터의 샘플 정제를, 하기와 같이 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 퍼골라이드 함량을 분석한다. 하나의 정제(또는 정제1개의 평균 중량과 동일한 바탕 복합 정제의 중량)를 1시간 동안 교반시키면서 메탄올과 0.1N HCl(각각 80:20)의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 원심분리하고 맑은 상등액을 샘플로 모으고 (정제 효능에 따라서 추가로 희석시킴), 샘플에 대해 HPLC 를 수행한다. 정제 1개당 퍼골라이드의 양은, 퍼골라이드 메실레이트 참고 표준품의 공지된 회석액을 사용하여 수득된 표준 피크 면적과 퍼골라이드 피크하의 면적을 비교함으로써 결정한다.
7일동안 빛에 노출시킨후, 노출된 정제를 퍼골라이드 함량에 대하여 다시 분석하여 경과한 기간 도중에 발생한 분해량을 결정한다. 결과를 하기에 표Ⅱ에 나타내었는데, 여기서 분석Ⅰ은 빛에 노출되기 전의 정제 분석에 대한 것이며, 분석Ⅱ는 7일 동안 빛에 노출된 후의 정제 분석에 대한 것이다.
Figure kpo00002
모든 양(변화율(%)은 제외함)은 마이크로그램(㎍)으로 나타낸다.
상기의 표Ⅱ에 제공된 데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제내에 포함된 안정화제를 갖는 모든 조성물은, 7일 동안 형광등에 노출된후, 퍼골라이드 함량이 10%미만으로 감소되는 것으로 나타났다. 반대로 안정화제를 함유하지 않는 조성물 번호 5는 퍼골라이드 함량이 거의 37%로 감소되는 것으로 나타났다.
실시예2
하기의 조성물(양은㎎으로 나타낸다)을 갖는 퍼골라이드 메실레이트의 정제를 실시예1에 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure kpo00003
다시, 실시예 1의 방법에 따라서, 조성물 번호 6및 7의 뱃치로부터의 정제 샘플을 높이가 6in인 곳에 위치한 형광등에 노출시키고 7일 동안 유지시킨다. 빛에 노출되기 전 및 후의 퍼골라이드 설폭사이드 함량(퍼골라이드의 주요한 산화 생성물)의 분석 뿐만 아니라 상기의 실시예의 기재된 바와 동일한 분석(즉, 광에 노출되기 전 및 후의 퍼골라이드 함량 분석)을 수행한다. 퍼골라이드 설폭사이드에 대한 분석은 본래 퍼골라이드에 대해 상기 기재된 바와 같이 (즉, HPLC)수행하나, 퍼골라이드 설폭사이드 참고 표준을 사용한다. 퍼골라이드 함량 및 퍼골라이드 설폭사이드 함량에 대한 분석 결과를, 각각 하기의 표 Ⅲ및 Ⅳ에 나타내었다.
Figure kpo00004
모든 양(변화율(%)은 제외함)은 마이크로그램(㎍)으로 한다.
Figure kpo00005
모든 양(변화율(%)은 제외함)은 퍼골라이드 농도의 비율(%)로서 나타낸다.
다시 상기의 표 Ⅲ에 나타낸 데이타는, 상기의 경우에 있어, 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 퍼골라이드메실레이트의 조성물이, 안정화제를 함유치 않는 조성물에 비하여 광분해에 대해서 안정화 되었음을 분명히 보여준다. 퍼골라이드 설폭사이드 분석에 대한 결과 (표Ⅳ)는, 제제번호 7에 있어서 설폭사이드 함량(분해의 생성물로서)이 상당히 중가함을 나타낸다. 조성물 번호 6에 대한 데이타는, 인위적으로 형광등에 노출되기 전에 조성물내에 존재하는 불규칙하게 많은 양의 퍼골라이드 설폭사이드 때문인 것으로 밝혀졌다.

Claims (10)

  1. 활성 성분으로서의 퍼골라이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 광분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양의 폴리비닐피롤리돈, α-토코페롤 석시네이트 및 프로필 갈레이트로부터 선택되는 안정화제 및 하나 이상의 기타의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 광분해에 대해 안정화된 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 퍼골라이드의 약제학적으로 허용되는 염이 퍼골라이드 메실레이트인 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안정화제가 폴리비닐피롤리돈인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 전체 조성물의 0.3 내지 2중량 %의 양으로 조성물내에 존재하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 전체 조성물의 0.5 내지 1.5중량%의 양으로 조성물내에 존재하는 약제학적 조성물.
  6. 보통 존재하는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 퍼골라이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 이외에, 광분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양의 폴리비닐피롤리돈, α-토코페롤 석시네이트 및 프로필갈레이트로부터 선택되는 안정화제를 약제학적 조성물에 혼입함을 특징으로 하여, 퍼골라이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제학적 조성물을 광분해에 안정화시키는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 퍼골라이드가 퍼골라이드 메실레이트로서 존재하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 안정화제가 폴리비닐피롤리돈인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 전체 조성물의 0.3 내지 2중량%의 양으로 존재하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 전체 조성물의 0.5 내지 1.5중량%의 양으로 존재하는 방법.
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