CS237948B1 - Způsob výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu - Google Patents
Způsob výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS237948B1 CS237948B1 CS253284A CS253284A CS237948B1 CS 237948 B1 CS237948 B1 CS 237948B1 CS 253284 A CS253284 A CS 253284A CS 253284 A CS253284 A CS 253284A CS 237948 B1 CS237948 B1 CS 237948B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- doxycycline
- chloride
- tablets
- weight
- type
- Prior art date
Links
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 title claims abstract 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- -1 maniltol Substances 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 abstract 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 abstract 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 abstract 1
- FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N L-arginine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby stabilních
tablet chloridu doxycyklinu, významného
antibiotika tetracyk,línové řady, aplikovaného
dosud ve formě želatinových tobolek.
Podstata způsobu podle vynálezu
spočívá v tom, že se homogenní směs chloridu
doxycyklinu s alkoholickým cukrem,
mono- nebo disacharidem nebo bazickou
aminokyselinou granuluje roztokem pojivá
typu polyvinylpyrrotidonu v ethanolu nebo
v jeho směsi s dichlormethanem, s přísadou
farmaceuticky přípustného detergentu,
načež se granulát po odstranění těkavých
podílů tabletuje. Podáváním tablet doxycyklinu,
vyrobených způsobem podle vynálezu,
se dosáhne v krátké době jeho vysoké terapeutické
hladiny v plasmě, jež se udrží na
dostačující úrovni po dobu okolo 24 hodin.
Description
Vynález se týká způsobu výroby stabilních tablet -chloridu doxycyklinu, významného léčiva ze skupiny tetracyklinových antibiotik. Tato perorální léková forma nebyla -dosud k dispozici; klinicky užívanou formou jsou želatinové tobolky.
Je obecně známo, že tetracýklinová antibiotika, zejména chlortetra-cyklin, tetracyklin, doxycyklin aj., patří k základním antibiotikům se širokým antimikrobiálním spektrem, a to jak v oblasti gram pozitivních,tak i gram negativních mikroorganismů. Doxycyklin se vyznačuje při stejném rozsahu antimikrobiálního spektra vyšší účinností proti některým mikroorganismům a vyšším průnikem -do některých orgánů a tkání, jako je prostata a vedlejší dutiny.
Opravou doxycyklinu do -aplikační formy tablet se dosáhlo dalšího zlepšení farmakokinetických vlastností, zejména biologické dostupnosti, která je při sledování hladiny v plasmě, dvě hodiny po aplikaci, až 8X vyšší než po podání obdobných komerčních přípravků ve formě tobolek,a i přes rychlý nástup účinku se udržuje na požadované výši po dobu 24 hodin.
Vedle dlouhého poločasu vylučování, -který umožňuje podávat jednu tabletu s obsahem 100 mg účinné látky denně k zajištění terapeutické účinnosti, představuje vyšší hladina v plasmě možnost účinného zásahu pro-ti celé řadě mikroorganismů, nepostižitelných při nižších hladinách. Tohoto významného efektu se -dosahuje úpravou doxycýkliinu do formy tablet, což je forma dostatečně -stabilní, která navíc zajišťuje rychlé uvolňování účinné látky, aniž by bylo nutné používat želatinové tobo-lky plněné vhodným granulátem.
Je třeba zdůraznit, že želatinové tobolka, popřípadě jiná používaná obalová vrstva, vzniklá například dražováním či potahováním, zajišťuje především ochranu obsahu proti vnějším vlivům a zvyšuje jeiho stabilitu.
Obal však také může zakrývat případné barevné změny obsahu. Ochranná -obalová vrstva má někdy i negativní vliv na uvolňování účinných látek a tím i na jejich biologickou dostupnost. Tablety doxycyklinu, vyrobené podle vynálezu, jsou dostatečně stabilní a není je třeba chránit před vnějšími -vlivy.
Vynález se tedy týká způsobu výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu, například ve formě hemihydrátu hemialkoholátu. Chlorid doxycyklinu se nejprve zh-omogenizuje se stabilizátorem typu alkoholického1 cukru s pěti nebo šesti atomy uhlíku, jako je manitoil, sorbitol nebo xylitol a/nebo typu monosacharidu či disacharidu, jako je glukóza nebo maltóza a/nebo typu bázické aminokyseliny, jako je hydrochl-orid L-lysinu nebo' L-argininu, ve hmotnostním -poměru 3 : 1 až 1:3, s výhodou 1,5 : 1 až 2,5 : 1, načež se vzniklá směs granuluje 15 až 50 % hmot., s výhodou 25 až 40 θ/o hmot., roztoku hydrofilního polymeru typu derivátu celulózy a/nebo vinylového a/nebo akrylového polymeru, jako je polyvinylpyrolidon nebo hydroxyipropyilmetylcelulóza, v organických rozpouštědlech typu alkanolu se dvěma až třemi atomy Uhlíku, zejména etanolu a/nebo dichlórmetánu, o hmotnostní koncentraci 10 až 30 %, s přísadou farmaceuticky přípustného detergentu s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy 10 až 20, ,s výhodou polyetylén-soirbitanmonooleátu, ve hmotnostním poměru ke chloridu doxycyklinu 1 : 10 až 1 : 300, s výhodou 1 : 150 až 1 : 250, načež se po odstranění těkavých podílů a sítováiní získaný granulát zpracovává na tablety.
Při vypracovávání zípůsobu podle vynálezu byly hledány takové součásti tabletovací směsi, které by umožnily výrobu na běžném zařízení, které by byly dostupné v dostatečném množství a kvalitě a které by zaručovaly dostatečnou stabilitu a kladně ovlivňovaly biologickou dostupnost.
Při systematickém výběru a sledování pomocných látek -se ukázaly jako nejvhodnější alkoholické cukry, zejména manitol, popřípadě mono- nebo· disacharidy, jako glukóza nebo maltóza, ale také bazické aminokyseliny, jako L-lysin nebo L-arginin. Rovněž velmi důležitý je způsob granulace a vhodné pojivo.
Z hlediska -stability se jako nejv-hodnější projevily roztoky pojiv v bezvodých rozpouštědlech nebo jejich směsích. Jako vhodná indiferentní pojivá byly vyzkoušeny vinylické a akrylové polymery, popřípadě deriváty celulózy. Nejlépe se osvědčil ipolyvinylpyrrolidon a jako rozpouštědlo etanol, který může obsahovat vodu do 4 % hmot. Je také možno použít kombinace etanolu a chlorovaného alkanu, například dichlormetanu, nejlépe v objemovém poměru 1: 1.
Zvýšenou biologickou dostupnost účinné látky bylo možno zajistit přísadou malého množství povrchově aktivní látky s hodnotou HLB 10 až 20, jako je například polyoxyetylén-s-orbitanmonooleát (Tween 80 j. K zajištění homogenní distribuce této látky v granulátu a pak v tabletách se osvědčilo přidávat ji do roztoku pojivá.
Granulace se provádí běžným způsobem buď hnětením, nebo ve vznosu, .rozkladem zvoleného hydrofilního polymerního pojivá, jak již bylo výše uvedeno. Z připraveného granulátu se po přidání obvyklých tablet-ovacích přísad lisují tablety.
Hodnoty hladiny doxycyklinu, získané při testu biologické dostupnosti účinné látky jednak ve formě tablet podle vynálezu, jednak ve formě tobolek komerčního přípravku, -a to u krys, kterým byl podán desetinásobek terapeutické dávky u člověka, jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1
Tablety doxycyklinu -podle vynálezu
Krysa č. Hladina doxycyklinu (pg/ml) v krvi za
| 2 h | 4 h | 6 h | |
| 1 | 1,89 | 2,33 | 1,04 |
| 2 | 7,17 | 1,36 | 0,84 |
| 3 | 2,17 | 1,51 | 0,84 |
| 4 | 2,43 | 1,71 | 1,15 |
| 5 | 5,43 | 0,91 | 1,28 |
| X | 3,82 | 1,56 | 1,02 |
| SX | 2,36 | 0,52 | 0,20 |
| Tabulka 2 | |||
| Tobolky doxycyklinu | (komerční výrobek] | ||
| Krysa č. | Hladina | doxycyklinu (<ug/ml) v krvi za | |
| 2 h | 4 h | 6 h | |
| 1 | 0,50 | 1,68 | 0,01 |
| 2 | 0,48 | 1,80 | 0,13 |
| 3 | 0,44 | 0.52 | 0,53 |
| 4 | 0,32 | 0.70 | 0,49 |
| 5 | 0,54 | 0,60 | 0,53 |
| X | 0,46 | 1,06 | 0,43 |
| SX | 0,84 | 0,72 | 0,20 |
Ják je z tabulek patrné, hodnoty hladin se od sebe liší. V tabulce 1 se maximální hladiny dosáhne ve 2. hodině a její hodnota je 8X vyšší než u srovnávacího přípravku (tabulka 2), přičemž tento rozdíl je signifikantní. U tobolek se dosáhne maximální hodnoty ve 4. hodině bez signifikantního rozdílu. Avšak i v tomto časovém intervalu, jakož i v1 dalším intervalu po- 6 hodinách, se dosahuje pomocí tablet podstatně vyšší hladiny než pomocí tobolek.
Při stabilních testech, prováděných podle CSN 86 2002 a ČsL 3 (čl. 3 Tabulettae), při kterých byly srovnávány tablety doxycyklinu s komerčním přípravkem ve formě tobolek, byl hodnocen obsah účinné látlky chemicky i chromatograficky. Při žádném z testů podle normy nebyly po tříměsíční zátěži nalezeny odchylky v obsahu účinné látky proti počáteční hodnotě a ani v chromatografické čistotě. Přípravek byl zcela vyhovující i po tříměsíční zátěži při 60 °C, a to i svými fyzikálními vlastnostmi. Také uvolňování účinné látky, zjišťované metodou podle USP XIX, nebyloi zátěžemi ovlivněno.
Bližší podrobnosti způsobu výroby stabilních tablet podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neovlivňují.
Příklad 1
Ve vhodném homogenizátoru se smísí
214,3 g hemihydrátu hemialkoholátu chloridu doxycyklinu (účinnost 810 j./mg) se 100 g manitolu a po dokonalé homogenizaci se směs granuluje 109,58 g roztoku polyvinylpyrrolidonu v 96% etanolu, o hmotnostní koncentraci 20 °/o, který Obsahuje přísadu 0,22 g polyoxyetylén-sorbitanmonooleátu. Po usušení a prosítování se z vyrobeného granulátu po přídavku obvyklých tabletová cích přísad lisují tablety s obsahem 100 miligramů chloridu doxycyklinu.
Příklad 2
Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 100 g sorbitolu.
Příklad 3
Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 104,84 g xylitolu a jako rozpouštědlo se použije bezvodý isopropanol.
Příklad 4
Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 154,84 g galaktózy.
Příklad 5
Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 154,84 g maltózy a jako granulační činidlo se použije
120 g roztoku hydroxypropylmetylcelulózy o hmotnostní koncentraci 10 o/o ve směsi 96procentního etanolu s dichlormetanem (1:1 ohj./obj.).
Příklad 6
Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 81,45 g glukózy.
Příklad 7
Ve vhodném homogenizátoru se smísí
165,0 g hydráltu doxycyklinu se 153,75 g hydrochloridu L-lysinu a směs se granuluje 56,25 g roztoku polyvinylpyrrolidonu v 96percentním etanolu, o hmotnostní koncentraci 30 %, který obsahuje přísadu 0,17 g laurylsíranu sodného, vztaženo na hmotnost ihyclátu doxycyklinu. Dále se postupuje jako v příkladu 1,
Příklad 8
Postup stejný jako v příkladu 7 s tím rozdílem, že se hydrochlorid L-lysinu nahradí
177,5 g hydrochloridu L-argininu.
Claims (1)
- předmEtZpůsob výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu, vyznačující se tím, že se chlorid doxycyklinu, například ve formě hemihydrátu hemialkoholátu, nejprve zhomogenizuje se stabilizátorem typu alkoholického cukru s pěti nebo šesti atomy uhlíku, jako je maniltol, sorbitol nebo xylitol a/nebo typu monosacharidu či disacharidu, jako je glukóza nebo maltóza a/nebo typu bazické aminoikyselíny, jako je hydrochlorid L-lysinu nebo L-argintnu, ve hmotnostním poměru 3 :1 až 1: 3, s výhodou 1,5 :1 až 2,5 :1, načež se vzniklá směs granuluje 15 až 50 % hmotnostními, s výhodou 25 až 40 % hmotnostními roztoku hydrofilního polymeru tyVYNALEZU pu derivátu celulózy a/nebo vlnylového a/nebo akrylového polymeru, jako je polyvinylpyrrolildon nebo· hydroxypropyímetylcelulóza, v organických rozpouštědlech typu alkanolu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, zejména etanolu a/nebo dlchlormetanu, o hmotnostní koncentraci 10 až 30 °/o, s přísadou farmaceuticky přípustného detergentu s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy 10 až 20, s výhodou polyoxyetylén-sorbitan-monooleátu, ve hmotnostním poměru ke chloridu doxycyklinu 1:10 až 1: 300, s výhodou 1 :150 až 1: 250, načež se po odstranění těkavých podílů a sítování získaný granulát zpracovává na tablety.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS253284A CS237948B1 (cs) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Způsob výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS253284A CS237948B1 (cs) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Způsob výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS237948B1 true CS237948B1 (cs) | 1985-11-13 |
Family
ID=5362720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS253284A CS237948B1 (cs) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Způsob výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS237948B1 (cs) |
-
1984
- 1984-04-02 CS CS253284A patent/CS237948B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69824277T2 (de) | Stabile medizinische zusammenstellungen die 4,5-epoxymorphinanderivate enthalten | |
| EP0317878B1 (de) | Stabilisierte Arzneistoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie stabile Arzneizubereitungen | |
| US9622976B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US6936274B2 (en) | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production | |
| US4404183A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material | |
| EP0557065B1 (en) | Spheroid formulation | |
| US20070071812A1 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof | |
| CZ291637B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| JPH05262651A (ja) | 向精神薬の安定化溶液 | |
| EA027721B1 (ru) | Препараты, содержащие 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол | |
| US7052717B2 (en) | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production | |
| WO2018169325A1 (ko) | 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물 | |
| KR20120012823A (ko) | 신경보호 및 퇴행성 신경 질환 치료용 클라블라네이트 제제 | |
| KR102727681B1 (ko) | 덱스란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 | |
| US6251427B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and psuedoephedrine | |
| TW200906382A (en) | Stable non-aqueous pour-on compositions | |
| KR100281521B1 (ko) | 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물 | |
| US20020054904A1 (en) | Stable pergolide mesylate and process for making same | |
| GB2595140A (en) | Flupentixol/melitracen pharmaceutical composition and preparation thereof | |
| KR20050009983A (ko) | 트라마돌의 서방성 제제 | |
| JP3995414B2 (ja) | 安定な医薬組成物 | |
| SK284569B6 (sk) | Vysoko čistá zlúčenina (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-metyl-19-nor- 17-pregn-5(10)-én-20-ín-3-ón, spôsob jej prípravy a farmaceutická dávková jednotka s jej obsahom | |
| EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| EP0452697B1 (en) | Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino5-nitro-3-hexenamide-containing preparation and stabilizing method therefor | |
| CS237948B1 (cs) | Způsob výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu |