CS237948B1

CS237948B1 - A method of making stable doxycycline chloride tablets

Info

Publication number: CS237948B1
Application number: CS253284A
Authority: CS
Inventors: Miloslav Kruf; Jiri Sajvera; Miroslav Voldan; Jiri Werner
Original assignee: Miloslav Kruf; Jiri Sajvera; Miroslav Voldan; Jiri Werner
Priority date: 1984-04-02
Filing date: 1984-04-02
Publication date: 1985-11-13

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu, významného antibiotika tetracyk,línové řady, aplikovaného dosud ve formě želatinových tobolek. Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se homogenní směs chloridu doxycyklinu s alkoholickým cukrem, mono- nebo disacharidem nebo bazickou aminokyselinou granuluje roztokem pojivá typu polyvinylpyrrotidonu v ethanolu nebo v jeho směsi s dichlormethanem, s přísadou farmaceuticky přípustného detergentu, načež se granulát po odstranění těkavých podílů tabletuje. Podáváním tablet doxycyklinu, vyrobených způsobem podle vynálezu, se dosáhne v krátké době jeho vysoké terapeutické hladiny v plasmě, jež se udrží na dostačující úrovni po dobu okolo 24 hodin.The invention relates to a method for producing stable tablets of doxycycline chloride, an important antibiotic of the tetracycline series, applied so far in the form of gelatin capsules. The essence of the method according to the invention consists in granulating a homogeneous mixture of doxycycline chloride with an alcoholic sugar, mono- or disaccharide or basic amino acid with a solution of a binder of the polyvinylpyrrolidone type in ethanol or in its mixture with dichloromethane, with the addition of a pharmaceutically acceptable detergent, after which the granulate is tableted after removal of volatile components. By administering doxycycline tablets, produced by the method according to the invention, its high therapeutic level in plasma is achieved in a short time, which is maintained at a sufficient level for about 24 hours.

Description

Vynález se týká způsobu výroby stabilních tablet -chloridu doxycyklinu, významného léčiva ze skupiny tetracyklinových antibiotik. Tato perorální léková forma nebyla -dosud k dispozici; klinicky užívanou formou jsou želatinové tobolky.The invention relates to a method for producing stable tablets of doxycycline chloride, an important drug from the group of tetracycline antibiotics. This oral dosage form has not been available so far; the clinically used form is gelatin capsules.

Je obecně známo, že tetracýklinová antibiotika, zejména chlortetra-cyklin, tetracyklin, doxycyklin aj., patří k základním antibiotikům se širokým antimikrobiálním spektrem, a to jak v oblasti gram pozitivních,tak i gram negativních mikroorganismů. Doxycyklin se vyznačuje při stejném rozsahu antimikrobiálního spektra vyšší účinností proti některým mikroorganismům a vyšším průnikem -do některých orgánů a tkání, jako je prostata a vedlejší dutiny.It is generally known that tetracycline antibiotics, especially chlortetracycline, tetracycline, doxycycline, etc., are among the basic antibiotics with a broad antimicrobial spectrum, both in the area of gram-positive and gram-negative microorganisms. Doxycycline is characterized by higher efficacy against some microorganisms and higher penetration into some organs and tissues, such as the prostate and paranasal sinuses, with the same antimicrobial spectrum.

Opravou doxycyklinu do -aplikační formy tablet se dosáhlo dalšího zlepšení farmakokinetických vlastností, zejména biologické dostupnosti, která je při sledování hladiny v plasmě, dvě hodiny po aplikaci, až 8X vyšší než po podání obdobných komerčních přípravků ve formě tobolek,a i přes rychlý nástup účinku se udržuje na požadované výši po dobu 24 hodin.By reformulating doxycycline into a tablet form, further improvements in pharmacokinetic properties were achieved, especially in bioavailability, which, when monitored in plasma, is up to 8X higher than after administration of similar commercial preparations in capsule form, two hours after application, and despite the rapid onset of action, it is maintained at the desired level for 24 hours.

Vedle dlouhého poločasu vylučování, -který umožňuje podávat jednu tabletu s obsahem 100 mg účinné látky denně k zajištění terapeutické účinnosti, představuje vyšší hladina v plasmě možnost účinného zásahu pro-ti celé řadě mikroorganismů, nepostižitelných při nižších hladinách. Tohoto významného efektu se -dosahuje úpravou doxycýkliinu do formy tablet, což je forma dostatečně -stabilní, která navíc zajišťuje rychlé uvolňování účinné látky, aniž by bylo nutné používat želatinové tobo-lky plněné vhodným granulátem.In addition to the long elimination half-life, which allows one tablet containing 100 mg of active substance to be administered daily to ensure therapeutic efficacy, the higher plasma level represents the possibility of effective intervention against a wide range of microorganisms that are not affected at lower levels. This significant effect is achieved by preparing doxycycline into tablet form, which is a sufficiently stable form that also ensures rapid release of the active substance without the need to use gelatin capsules filled with suitable granules.

Je třeba zdůraznit, že želatinové tobolka, popřípadě jiná používaná obalová vrstva, vzniklá například dražováním či potahováním, zajišťuje především ochranu obsahu proti vnějším vlivům a zvyšuje jeiho stabilitu.It should be emphasized that the gelatin capsule, or another coating layer used, created, for example, by dragee coating or coating, primarily protects the contents against external influences and increases their stability.

Obal však také může zakrývat případné barevné změny obsahu. Ochranná -obalová vrstva má někdy i negativní vliv na uvolňování účinných látek a tím i na jejich biologickou dostupnost. Tablety doxycyklinu, vyrobené podle vynálezu, jsou dostatečně stabilní a není je třeba chránit před vnějšími -vlivy.However, the coating can also hide any color changes of the contents. The protective coating layer sometimes has a negative effect on the release of active ingredients and thus on their bioavailability. Doxycycline tablets, produced according to the invention, are sufficiently stable and do not need to be protected from external influences.

Vynález se tedy týká způsobu výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu, například ve formě hemihydrátu hemialkoholátu. Chlorid doxycyklinu se nejprve zh-omogenizuje se stabilizátorem typu alkoholického¹ cukru s pěti nebo šesti atomy uhlíku, jako je manitoil, sorbitol nebo xylitol a/nebo typu monosacharidu či disacharidu, jako je glukóza nebo maltóza a/nebo typu bázické aminokyseliny, jako je hydrochl-orid L-lysinu nebo' L-argininu, ve hmotnostním -poměru 3 : 1 až 1:3, s výhodou 1,5 : 1 až 2,5 : 1, načež se vzniklá směs granuluje 15 až 50 % hmot., s výhodou 25 až 40 θ/o hmot., roztoku hydrofilního polymeru typu derivátu celulózy a/nebo vinylového a/nebo akrylového polymeru, jako je polyvinylpyrolidon nebo hydroxyipropyilmetylcelulóza, v organických rozpouštědlech typu alkanolu se dvěma až třemi atomy Uhlíku, zejména etanolu a/nebo dichlórmetánu, o hmotnostní koncentraci 10 až 30 %, s přísadou farmaceuticky přípustného detergentu s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy 10 až 20, ,s výhodou polyetylén-soirbitanmonooleátu, ve hmotnostním poměru ke chloridu doxycyklinu 1 : 10 až 1 : 300, s výhodou 1 : 150 až 1 : 250, načež se po odstranění těkavých podílů a sítováiní získaný granulát zpracovává na tablety.The invention therefore relates to a method for producing stable tablets of doxycycline chloride, for example in the form of the hemihydrate hemialcoholate. Doxycycline chloride is first homogenized with a stabilizer of the type of alcoholic ^sugar with five or six carbon atoms, such as mannitol, sorbitol or xylitol and/or of the type of monosaccharide or disaccharide, such as glucose or maltose and/or of the type of basic amino acid, such as L-lysine or L-arginine hydrochloride, in a weight ratio of 3:1 to 1:3, preferably 1.5:1 to 2.5:1, after which the resulting mixture is granulated with 15 to 50% by weight, preferably 25 to 40% by weight, of a solution of a hydrophilic polymer of the cellulose derivative type and/or a vinyl and/or acrylic polymer, such as polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose, in organic solvents of the type of alkanol with two to three carbon atoms, in particular ethanol and/or dichloromethane, at a weight concentration of 10 to 30 %, with the addition of a pharmaceutically acceptable detergent with a hydrophilic-lipophilic balance value of 10 to 20, preferably polyethylene sorbitan monooleate, in a weight ratio to doxycycline chloride of 1:10 to 1:300, preferably 1:150 to 1:250, after which the obtained granulate is processed into tablets after removal of volatile components and sieving.

Při vypracovávání zípůsobu podle vynálezu byly hledány takové součásti tabletovací směsi, které by umožnily výrobu na běžném zařízení, které by byly dostupné v dostatečném množství a kvalitě a které by zaručovaly dostatečnou stabilitu a kladně ovlivňovaly biologickou dostupnost.When developing the formulation according to the invention, such components of the tableting mixture were sought that would enable production on conventional equipment, that would be available in sufficient quantity and quality, and that would guarantee sufficient stability and positively influence bioavailability.

Při systematickém výběru a sledování pomocných látek -se ukázaly jako nejvhodnější alkoholické cukry, zejména manitol, popřípadě mono- nebo· disacharidy, jako glukóza nebo maltóza, ale také bazické aminokyseliny, jako L-lysin nebo L-arginin. Rovněž velmi důležitý je způsob granulace a vhodné pojivo.In the systematic selection and monitoring of excipients, the most suitable were found to be alcoholic sugars, especially mannitol, or mono- or disaccharides, such as glucose or maltose, but also basic amino acids, such as L-lysine or L-arginine. The method of granulation and a suitable binder are also very important.

Z hlediska -stability se jako nejv-hodnější projevily roztoky pojiv v bezvodých rozpouštědlech nebo jejich směsích. Jako vhodná indiferentní pojivá byly vyzkoušeny vinylické a akrylové polymery, popřípadě deriváty celulózy. Nejlépe se osvědčil ipolyvinylpyrrolidon a jako rozpouštědlo etanol, který může obsahovat vodu do 4 % hmot. Je také možno použít kombinace etanolu a chlorovaného alkanu, například dichlormetanu, nejlépe v objemovém poměru 1: 1.From the point of view of stability, binder solutions in anhydrous solvents or their mixtures have proven to be the most suitable. Vinyl and acrylic polymers, or cellulose derivatives, have been tested as suitable indifferent binders. Polyvinylpyrrolidone has proven to be the best and ethanol, which can contain up to 4% water by weight, has been used as a solvent. It is also possible to use combinations of ethanol and chlorinated alkane, for example dichloromethane, preferably in a volume ratio of 1:1.

Zvýšenou biologickou dostupnost účinné látky bylo možno zajistit přísadou malého množství povrchově aktivní látky s hodnotou HLB 10 až 20, jako je například polyoxyetylén-s-orbitanmonooleát (Tween 80 j. K zajištění homogenní distribuce této látky v granulátu a pak v tabletách se osvědčilo přidávat ji do roztoku pojivá.Increased bioavailability of the active substance could be ensured by adding a small amount of a surfactant with an HLB value of 10 to 20, such as polyoxyethylene-s-orbitane monooleate (Tween 80). To ensure homogeneous distribution of this substance in the granulate and then in tablets, it has been proven to add it to the binder solution.

Granulace se provádí běžným způsobem buď hnětením, nebo ve vznosu, .rozkladem zvoleného hydrofilního polymerního pojivá, jak již bylo výše uvedeno. Z připraveného granulátu se po přidání obvyklých tablet-ovacích přísad lisují tablety.Granulation is carried out in a conventional manner either by kneading or in suspension, by decomposition of the selected hydrophilic polymer binder, as already mentioned above. Tablets are pressed from the prepared granulate after addition of the usual tableting additives.

Hodnoty hladiny doxycyklinu, získané při testu biologické dostupnosti účinné látky jednak ve formě tablet podle vynálezu, jednak ve formě tobolek komerčního přípravku, -a to u krys, kterým byl podán desetinásobek terapeutické dávky u člověka, jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.The values of doxycycline levels obtained in the bioavailability test of the active substance in the form of tablets according to the invention and in the form of capsules of a commercial preparation, in rats administered ten times the therapeutic dose in humans, are shown in Tables 1 and 2.

Tabulka 1Table 1

Tablety doxycyklinu -podle vynálezuDoxycycline tablets - according to the invention

Krysa č. Hladina doxycyklinu (pg/ml) v krvi zaRat No. Blood doxycycline level (pg/ml) per

2 h 2 hours 4 h 4 hours 6 h 6 hours 1 1 1,89 1.89 2,33 2.33 1,04 1.04 2 2 7,17 7.17 1,36 1.36 0,84 0.84 3 3 2,17 2.17 1,51 1.51 0,84 0.84 4 4 2,43 2.43 1,71 1.71 1,15 1.15 5 5 5,43 5.43 0,91 0.91 1,28 1.28 X X 3,82 3.82 1,56 1.56 1,02 1.02 SX SX 2,36 2.36 0,52 0.52 0,20 0.20 Tabulka 2 Table 2 Tobolky doxycyklinu Doxycycline capsules (komerční výrobek] (commercial product] Krysa č. Rat No. Hladina Level doxycyklinu (<ug/ml) v krvi za of doxycycline (<ug/ml) in the blood per 2 h 2 hours 4 h 4 hours 6 h 6 hours 1 1 0,50 0.50 1,68 1.68 0,01 0.01 2 2 0,48 0.48 1,80 1.80 0,13 0.13 3 3 0,44 0.44 0.52 0.52 0,53 0.53 4 4 0,32 0.32 0.70 0.70 0,49 0.49 5 5 0,54 0.54 0,60 0.60 0,53 0.53 X X 0,46 0.46 1,06 1.06 0,43 0.43 SX SX 0,84 0.84 0,72 0.72 0,20 0.20

Ják je z tabulek patrné, hodnoty hladin se od sebe liší. V tabulce 1 se maximální hladiny dosáhne ve 2. hodině a její hodnota je 8X vyšší než u srovnávacího přípravku (tabulka 2), přičemž tento rozdíl je signifikantní. U tobolek se dosáhne maximální hodnoty ve 4. hodině bez signifikantního rozdílu. Avšak i v tomto časovém intervalu, jakož i v¹ dalším intervalu po- 6 hodinách, se dosahuje pomocí tablet podstatně vyšší hladiny než pomocí tobolek.As can be seen from the tables, the levels differ from each other. In table 1, the maximum level is reached at 2 hours and its value is 8X higher than in the comparison preparation (table 2), and this difference is significant. In capsules, the maximum value is reached at 4 hours without a significant difference. However, even in this time interval, as well as in ¹ further interval after 6 hours, significantly higher levels are achieved with tablets than with capsules.

Při stabilních testech, prováděných podle CSN 86 2002 a ČsL 3 (čl. 3 Tabulettae), při kterých byly srovnávány tablety doxycyklinu s komerčním přípravkem ve formě tobolek, byl hodnocen obsah účinné látlky chemicky i chromatograficky. Při žádném z testů podle normy nebyly po tříměsíční zátěži nalezeny odchylky v obsahu účinné látky proti počáteční hodnotě a ani v chromatografické čistotě. Přípravek byl zcela vyhovující i po tříměsíční zátěži při 60 °C, a to i svými fyzikálními vlastnostmi. Také uvolňování účinné látky, zjišťované metodou podle USP XIX, nebyloi zátěžemi ovlivněno.In stability tests conducted according to CSN 86 2002 and ČsL 3 (Article 3 Tabulettae), in which doxycycline tablets were compared with a commercial preparation in the form of capsules, the content of the active substance was evaluated chemically and chromatographically. In none of the tests according to the standard were deviations in the content of the active substance compared to the initial value found after three months of stress or in the chromatographic purity. The preparation was completely satisfactory even after three months of stress at 60 °C, including its physical properties. The release of the active substance, determined by the method according to USP XIX, was also not affected by the stress.

Bližší podrobnosti způsobu výroby stabilních tablet podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neovlivňují.Further details of the method for producing stable tablets according to the invention are given in the following examples, which only illustrate the method but do not affect it in any way.

Příklad 1Example 1

Ve vhodném homogenizátoru se smísíIn a suitable homogenizer, mix

214,3 g hemihydrátu hemialkoholátu chloridu doxycyklinu (účinnost 810 j./mg) se 100 g manitolu a po dokonalé homogenizaci se směs granuluje 109,58 g roztoku polyvinylpyrrolidonu v 96% etanolu, o hmotnostní koncentraci 20 °/o, který Obsahuje přísadu 0,22 g polyoxyetylén-sorbitanmonooleátu. Po usušení a prosítování se z vyrobeného granulátu po přídavku obvyklých tabletová cích přísad lisují tablety s obsahem 100 miligramů chloridu doxycyklinu.214.3 g of doxycycline chloride hemialcoholate hemihydrate (potency 810 U/mg) with 100 g of mannitol and after complete homogenization the mixture is granulated with 109.58 g of polyvinylpyrrolidone solution in 96% ethanol, with a mass concentration of 20%, which contains the additive 0.22 g of polyoxyethylene sorbitan monooleate. After drying and sieving, tablets containing 100 milligrams of doxycycline chloride are pressed from the produced granulate after the addition of the usual tableting additives.

Příklad 2Example 2

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 100 g sorbitolu.The procedure is the same as in Example 1, except that mannitol is replaced by 100 g of sorbitol.

Příklad 3Example 3

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 104,84 g xylitolu a jako rozpouštědlo se použije bezvodý isopropanol.The procedure is the same as in Example 1, except that mannitol is replaced by 104.84 g of xylitol and anhydrous isopropanol is used as the solvent.

Příklad 4Example 4

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 154,84 g galaktózy.The procedure is the same as in Example 1, except that mannitol is replaced by 154.84 g of galactose.

Příklad 5Example 5

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 154,84 g maltózy a jako granulační činidlo se použijeThe procedure is the same as in example 1, except that mannitol is replaced by 154.84 g of maltose and granulation agent is used.

120 g roztoku hydroxypropylmetylcelulózy o hmotnostní koncentraci 10 o/_o ve směsi 96procentního etanolu s dichlormetanem (1:1 ohj./obj.).120 g of a hydroxypropylmethylcellulose solution with a mass concentration of 10 v/ _v in a mixture of 96 percent ethanol and dichloromethane (1:1 v/v).

Příklad 6Example 6

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 81,45 g glukózy.The procedure is the same as in Example 1, except that mannitol is replaced by 81.45 g of glucose.

Příklad 7Example 7

Ve vhodném homogenizátoru se smísíIn a suitable homogenizer, mix

165,0 g hydráltu doxycyklinu se 153,75 g hydrochloridu L-lysinu a směs se granuluje 56,25 g roztoku polyvinylpyrrolidonu v 96percentním etanolu, o hmotnostní koncentraci 30 %, který obsahuje přísadu 0,17 g laurylsíranu sodného, vztaženo na hmotnost ihyclátu doxycyklinu. Dále se postupuje jako v příkladu 1,165.0 g of doxycycline hydrate with 153.75 g of L-lysine hydrochloride and the mixture is granulated with 56.25 g of a solution of polyvinylpyrrolidone in 96 percent ethanol, with a mass concentration of 30%, which contains an additive of 0.17 g of sodium lauryl sulfate, based on the mass of doxycycline hydrate. The procedure is then as in Example 1,

Příklad 8Example 8

Postup stejný jako v příkladu 7 s tím rozdílem, že se hydrochlorid L-lysinu nahradíThe procedure is the same as in example 7, except that L-lysine hydrochloride is replaced by

177,5 g hydrochloridu L-argininu.177.5 g of L-arginine hydrochloride.

Claims

Subject

Process for the production of stable doxycycline chloride tablets, characterized in that doxycycline chloride, for example in the form of hemialcoholate hemihydrate, is first homogenized with a five- or six-carbon alcohol type sugar stabilizer such as maniltol, sorbitol or xylitol and / or a monosaccharide or disaccharide such as glucose or maltose and / or a basic amino acid of the type such as L-lysine or L-argintine hydrochloride in a weight ratio of 3: 1 to 1: 3, preferably 1.5: 1 to 2.5: 1, then the resulting mixture is granulated with 15 to 50% by weight, preferably 25 to 40% by weight, solution of a hydrophilic polymer of TyVALEZUu cellulose derivative and / or a wool and / or acrylic polymer such as polyvinylpyrrolildone or hydroxypropylmethylcellulose in organic alkanol type solvents with two or three carbon atoms, in particular ethanol and / or dichloromethane, at a concentration of 10 to 30% by weight, with the addition of a pharmaceutically acceptable % of an acceptable detergent having a hydrophilic-lipophilic balance of 10 to 20, preferably polyoxyethylene sorbitan monooleate, in a weight ratio to doxycycline chloride of 1:10 to 1: 300, preferably 1: 150 to 1: 250, after which the volatiles are removed and processing the obtained granulate into tablets.