KR940005670A - 펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PTH-유사 활성을 가지며 하나 이상의 수사(修辭)를 함유하는 유리 형태, 염 형태의 PTH화합물에 관한 것으로서, 상기 수사는 1. 하나 이상의 라디칼이 L-또는 아미노산, C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬 C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH 화합물의 말단 아미노기에 결합된 것이나, 및/또는 하나이상의 라디칼이 C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 하나 이상의 측쇄 아미노기에 결합된 것이나, 또는 2. 자연 발생적인 PTH서열의 1 내지 38위치내에 하나이상의 α-아미노산 유니트가 임의의 보호 형태의 천연 또는 비천연적 아미노산 유니트로 대체되어 이로 인해 상기 PTH 서열의 아미노 말단의 위치 1 및 2에 존재하는 α-아미노산 유니트들이 가성(假性)-펩티드로 대체될수 있는 것이거나, 또는 그런 수사들의 복합물일 수도 있으며, 그러한 상기 PTH화합물을 예를들면 칼슘 고갈이나 재흡수의 증가와 관련되거나 또는 골격내에 칼슘 고정이 필요로 되는 모든 골격이상을 예방 또는 치료하기 위한 약리학적 활성을 가지고 있다.
Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도는 플라스미드 pET17B 내로 클로닝된 결정형 gP55-Asp-Pro-hTH(1-38)OH 융합 단백질의 아미노산 서열 및 상응하는 DNA 서열을 나타낸다,
제2도는 플라스미드 pET17B 내로 클로닝된 총길이 gP55-Asp-Pro-hTH(1-38)OH 융합 단백질의 아미노산 서열 및 상응하는 DNA 서열을 나타낸다.
Claims (27)
- PTH-유사 활성을 가지며 하나 이상의 수사(修篩)를 함유하는 유리 형태, 염형태 또는 착물 형태의 PTH화합물로서, 상기 수사는 ①하나이상의 라디칼이 L-또는 D-α아미노산, C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬 C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH 화합물의 말단 아미노기에 결합된 것이나, 및/또는 하나이상의 라디칼이 C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 하나 이상의 측쇄 아미노기에 결합된 것이나, 또는 ②자연 발생적인 PTH 서열의 1 내지 38위치내에 존재하는 하나이사이의 α-아미노산 유니트가 임의의 보호 형태의 천연 또는 비천연적 아미노산 유니트로 대체되어, 이로 인해 상기 PTH서열의 아미노 말단의 위치 1 및 2에 존재하는 α-아미노산 유니트들이 함께 가성(假性)-펩티드로 대체될 수 있는 것이건, 또는 그런 수사들의 복합물일 수도 있으며, 단, 상기 PTH화합물에 그것의 N-말단에 결합되는 D-또는 L-α-아미노산이 없거나 또는 C2-6알콕시카르보닐 또는 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알키닐, 아르알킬, C2-8알키닐, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이 없다면 그것은 자연 발생적인 α-아미노산 서열을 PTH 화합물이외의 다른 화합물이거나; 또는 상기 PTH화합물은 PTH(1-34) 이외의 다른 화합물이거나; 또는 상기 PTH화합물은 PTH(1-84)의외의 다른 화합물이거나, 또는 상기 화합물은 Pro0PTH(1-84) 또는 [Met0, Leu8, Leu18]PTH(1-84)이외의 다른 화합물이거나, 또는 상기 PTH화합물은 위치 36중의 α-아미노산이 Leu인 hPTH(1-36)이외의 다른 화합물인 것으로서, 상기 PTH화합물이 PTH(1-34)이외의 다른 화합물일때 i. 위치 1의 α-아미노산이 Gly, D-Ser, D-Ala 또는 Tyr인 화합물이거나; 또는 ii. 위치 2중의 α-아미노산이 Ala, D-Val, Lys, Arg 또는 Cit이고 위치 34중의 α-아미노산 Tyr인 화합물이거나; 또는 위치 2중의 α-아미노산은 D-Val이고 위치 34중의 α-아미노산은 D-Tyr이며 임의적으로 위치 8 및 18중의 α-아미노산들은 각각 Nle인 화합물이거나; 또는 iii. 위치 3 및/또는 6및/또는 9중의 α-아미노산이 천연 또는 비천연적 아미노산에 대체된 화합물이거나; 또는 iv. 위치 23중의 α-아미노산이 Ala, Arg, Asp, Cys, His, Ile, Lys, Met, Pro, Ser 또는 Thr로 대체된 화합물이거나; 또는 v. 위치 25 및/또는 26 및/또는 27중의 α-아미노산이 Ala, Asn, Cys, Gin, Glu, Gly, Ile, His, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 또는 Val으로 대체된 화합물이거나; 또는 vi. 위치 8및 18중의 α-아미노산이 각각 Nle 또는 각각 Met(O)이고 임의적으로 위치 34중의 α-아미노산이 Tyr인 화합물이거나; 또는 위치 8및 18중의 α-아미노산이 각각 Nle 이고 위치 34중의 α-아미노산이 Tyr이며 위치 12중의 α-아미노산이 L-또는 D-Pro, L- 또는 D-Ala, Aib 또는 NMeGly이거나, 또는 위치 23중 α-아미노산이 Phe, Leu, Nle, Val, Tyr, α-Nal 또는 β-Nal인 화합물이거나; 또는 vii. 위치 1중의 α-아미노산이 Aib; 및/또는 위치 8및/또는18중의 α-아미노산이 Leu, Lle, Val, Phe 또는 Trp; 및/또는 위치 11중의 α-아미노산이 Ser, Lys, Phe, β-Nal, Trp 또는 Tyr; 및/또는 위치 12중의 α-아미노산이 D-Leu, D-Lle, D-Nle, D-Val, D-Ser, D-Ser(부틸), D-Abu, D-Thr, D-Met, D-β-Nal, D-Lys, D-Tyr, D-Lys(Fmoc), D-Phe 또는 D-Asn; 및/또는 위치13중의 α-아미노산이 Leu; 및/또는 위치 21중의 α-아미노산이 Arg, Lys, Asn 또는 His; 및/또는 위치 23중의 α-아미소산은 2-(1,3-디티올란-2-일)Trp; 및/또는 위치25 및/또는 위치 26중의 α-아미노산이 His; 및/또는 위치 27중의 α-아미노산이 Gln 또는 Leu인 화합물이거나; 또는 ix. 위치 8 및/또는 18중의 α-아미노산이 Ala, 또는 Ser인 화합물이거나; 또는 위치 8 및/또는 18중의 α-아미노산이 Ala, Val, Leu, Lle, Ser, Trp이고 위치 34중의 α-아미노산이 Tyr인 화합물일 수도 있으며; 또는 상기 PTH화합물이 PTH(1-84)이외의 다른 화합물일때, i. 위치 1중의 α-아미노산이 Tyr, Val, Pro, Asp 또는 Cys인 화합물이거나; 또는 ii. 위치 2중의 α-아미노산이 Ala, Glu, Leu, Ser 또는 Arg인 화합물이거나; 또는 iii. 위치 3및/또는 6및/또는 9중의 α-아미노산이 천연 또는 비천연 아미노산으로 대체된 화합물이거나; 또는 iv. 위치 23중의 α-아미노산이 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Lle, Lys, Met, Pro, Ser 또는 Thr로 대체된 화합물이거나; 또는 v. 위치 25 및/또는 26 및/또는 27중의 α-아미노산이 Ala, Asn, Ser, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Lle, Lys, Met, Pro, Ser, Thr, Tyr 또는 Val으로 대체된 화합물이거나; 또는 vi. 위치 8중의 α-아미노산이 Met, Met(O), Ala, Val,Leu, lle, Ser, Trp, Asn, Glu, Lys, Arg, Tyr, Gly 이고 위치 18중의 α-아미노산이 Leu인 화합물이거나; 또는 위치 8 및/또는 18중의 α-아미노산이 Ala, Val, Leu, lle, Ser, 또는 Trp이고, 임의적으로는 위치 34중의 α-아미노산이 Tyr인 화합물이거나; 또는 위치 8및 위치 18중의 α-아미노산이 Met(O)인 화합물이거나; 또는 위치 8중의 α-아미노산이 Leu이고 위치 18중의 α-아미노산이 Met(O)인 화합물이거나; 또는 vii. 위치 26중의 α-아미노산이 Gln인 화합물이다.
- 제1항에 있어서, 상기 PTH서열의 위치 1,2,3,8-11,13 내지 19,21,22,29 내지 34중의 한 위치가 하나이상의 아미노산 유니트로 대체된 것을 함유하는 PTH화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PTH서열의 아미노 말단에 존재하는 위치 1 및 2중의 α-아미노산 유니트가 가성(假性)-디펩티드로 대체된 것을 특징으로 하는 PTH화합물.
- 제3항에 있어서, 하기 일반식(I)의 PTH 화합물.X-P1(I)상기 식중에서, X는 하기 일반식(a) 또는 (b)의 잔기이고, 그리고 P1은 N-말단의 위치 1 및 2중의 아미노산 유니트가 제거된 PTH 서열이다 :상기 (a) 또는 (b)중에서, 각 Z 및 Z′는 독립적으로 H; 임의 치환된 C1-8알킬, C2-6알케닐, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬; 또는 보호기로서, Z 및 Z′중 하나 이하가 보호기이고, Z″는 H, C1-8알킬 또는 보호기이며, 각 Y 및 Y′는 독립적으로 천연 또는 비천연적 α-아미노산의 임의 보호된 측쇄이고, Ya 및 Yb중 하나는 수소이고 다른 하나는 천연 또는 비천연적 α-아미노산의 임의 보호된 측쇄이거나 또는 Ya 및 Yb가 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하며, 그리고 W는 할로겐 또는 C1-4알킬이거나, 또 W 및 Y1가 그들이 결합되어 있는부와 함께 임의 치환된 방향족 고리 또는 헤테로고리 잔기를 형성한다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PTH서열의 N-말단중에서 존재하는 위치 1중의 α-아미노산 유니트 및/또는 위치 2중의 α-아미노산 유니트가 임의 보호된 천연 또는 비천연적 아미노산 잔지로 대체된 것을 특징으로 하는 PTH 화합물로서, 단, 상기 PTH화합물에 그것의 N-말단에 결합된 D-또는 L-α-아미노산이 없거나 또는 C2-6알콕시카르보닐이나 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이 없다면, 그것을 자연 발생적인 α-아미노산 서열을 가진 PTH화합물 이외의 다른 화합물이거나; 또는 상기 PTH화합물을 PTH(1-34)이외의 다른 화합물이거나; 또는 상기 PTH화합물은 PTH(1-84) 이외의 다른 화합물일 수 있으며; 상기 PTH화합물이 PTH(1-34)이외의 다른 화합물일때, i. 위치 1중의 α-아미노산이 Aib, Gly, D-Ser, D-Ala 또는 Tyr인 화합물이거나; 또는 ii. 위치 1중의 α-아미노산이 Ala, D-Val, Lys, Cit 또는 Arg이고 위치 34중의 α-아미노산은 yr인 화합물이거나; 또는 위치 2중의 α-아미노산이은 D-α-아미노산이 Val이고 위치 34중의 α-아미노산은 D-Tyr 이며 임의적으로 위치 8 및 18중의 α-아미노산이 각각 Nle인 화합물이거나; 또는 iii. 위치 1중의 α-아미노산이 Alb이고 하나 이상의 추가의 α-아미노산 유니트가 다음과 같이 대체된 화합물인 것으로서; 위치 8 및/또는 18중의 α-아미노산이 Leu, lle, Val, Phe 또는 Trp, 및/또는 위치 11중의 α-아미노산이 Ser, Lys, Ple, 또는 β-Nal, Trp 또는 Tyr 및/또는 위치 12중의 α-아미노산이 D-Leu, D-Lle, D-Nle, D-Val, D-Ser, D-Ser(부틸), D-Abu, D-Thr, D-Met, D-β-Nal, D-Lys, D-Tyr, D-Lys(Fmoc), D-Phe 또는 D-Asn; 및/또는 위치 13중의 α-아미노산이 Leu, 및/또는 위치 19 및/또는 위치 21중의 α-아미노산이 Arg, Lys, Asn 또는 His, 및/또는 위치 23중의 α-아미노산이 2-(1,3-디타올란-2-일)Trp, 및/또는 위치 25 및/또는 위치 26중의 α-아미노산이 His, 및/또는 위치 27중의 α-아미노산이 Gln 또는 Leu 인 화합물일 수 있으며, 또는 상기 PTH 화합물이 PTH(1-84)이외의 다른 화합물일때, i. 위치 1중의 α-아미노산이 Tyr, Val, Pro, Asp 또는 Cys 인 화합물이거나 ; 또는 위치 2중의 α-아미노산이 Ala, Glu, Leu, Ser 또는 Arg인 화합물이다.
- 제5항에 있어서, 하기 일반식(Ⅱ)의 PTH 화합물.X1-a-Y2a-P1(Ⅱ)상기식중에서, X1-a는 임의 보호된 천연의 α-아미노산 잔기이거나 또는 하기 일반식(Ⅱb)의 잔기이며, Y2a는 임의 보호된 천연의 α-아미노산 전기이거나 또는 하기 일반식(Ⅱb)의 잔기이며 그리고 P1은 제4항에서 전술한 바와 같은 것이다.상기 식(Ⅱa)에서, 각 Za 및 Z'a는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 보호기로서, Za 및 Z'a중 하나 이하가 보호기이고, 그리고 n이 1이면, i. 각 R1가 독립적으로 C1-6알킬이거나, 또는 ii. R1및 R2중 하나는 메틸 또는 에틸이고 다른 하나는 Ala, Leu, lle 또는 Val이외의 다른 천연 α-아미노산의 α-탄소원자에 결합된 임의 보호된 잔기이거나, 또는 iii. R1및 R2중 하나는, H, 메틸 또는 에틸이고 다른 하나는 비천연 α-아미노산의 α-탄소원자에 결합된 임의 보호된 잔기이거나, 또는 iv. R1및 R2가 그들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하거나, 또는 v. 잔기는 벤젠고리에 임의 축합된 헤테로고기 잔기를 나타내거나, 또는 n이 2,3,4, 또는 5이면, R1및 R2각각은 H 또는 CH3이다; 상기 식(Ⅱb)에서, Zb는 H 또는 C1-6알킬이고 m이 1이면, i. R3및 R4는 독립적으로 C1-6알킬, 또는 ii. R3및 R4중 하나는 메틸 또는 에틸이고 다른 하나는 Ala, Leu, lle 또는 Val이외의 다른 천연 α-아미노산의 α-탄소원자에 결합된 임의 보호된 잔기이거나, 또는 iii. R3및 R4중 하나는 H, 메틸 또는 에틸이고 다른 하나는 비천연적 α-아미노산의 α-탄소원자에 결합된 임의 보호된 잔기 이거나, 또는 m이 2,3,4 또는 5라면, R3및 R4각각 H 또는 CH3이다.
- 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 있어서, 위치 8중의 α-아미노산 유니트 및/또는 위치 18중의 α-아미노산 유니트가 임의 보호된 천연 또는 비천연의 아미노산 잔기로 대체된 것을 특징으로 하는 PTH 화합물로서, 단, 상기 PTH 화합물에 그것의 N-말단에 결합된 D-또는 L-α아미노산이 없거나 또는 C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이 없다면, 그것은 자연 발생적인 α-아미노산 서열을 가진 PTH 화합물 이외의 다른 화합물이거나; 또는 상기 PTH화합물은 PTH(1-34)이외의 다른 화합물이거나; 또는 상기 PTH화합물은 PTH(1-84)이외의 다른 화합물이거나; 또는 상기 PTH화합물은 [Leu18, Tyr34]hPTH(1-84), [Leu8, Tyr34]hPTH(1-84), [Leu8. Tyr34]hPTH(1-84), 또는 [Leu8,Leu18, Tyr34]hPTH(1-84), 이외의 다른 화합물일 수 있으며, 상기 PTH 화합물이 PTH(1-34) 이외의 다른 화합물일때, i. 위치 8 및 18중의 α-아미노산의 각각 Nle 또는 각각 Met(O)이고 임의적으로 위치 34중의 α-아미노산이 Tyr인 화합물이거나; 또는 위치 8및 18중의 α-아미노산이 각각 Nle 이고 위치 34중의 α-아미노산이 Tyr이며 위치 12중의 α-아미노산이 L-또는 Pro, L-또는 D-Ala, Aib 또는 NMeGLY 이거나 위치 23중의 α-아미노산이 Phem Leu, Nle, Val, Tyr, α-Nal 또는 β-Nal 인 화합물이거나; 또는 위치 8및 18중의 α-아미노산이 각각 Nle이고 위치 2중의 α-아미노산이 D-Val이며 위치 34중의 α-아미노산이 D-Tyr인 화합물이거나; 또는 ii. 위치 8 및/또는 18의 α-아미노산이 Leu, Ile, Val, Phe 또는 Trp이고 임의적으로 하나 이상의 추가 α-아미노산 유니트가 다음과 같이 대체된 화합물인 것으로서; 위치 1중의 α-아미노산이 Aib 및/또는 위치 11중의 α-아미노산이 Ser, Lys, Phe, β-Nal, Trp 또는 위치 12중의 α-아미노산이 D-Leu, D-lle, D-Nle, D-Val, D-Ser, D-Ser(부틸)〈D-Abu, D-Thr, D-Met, D-Nal, D-Trp, D-Lys, D-Tyr, D-Lys(Fmoc), D-Phe 또는 D-Asn, 및/또는 위치 13중의 α-아미노산이 Leu, 및/또는 위치 19 및/또는 위치 21중의 α-아미노산이 Arg, Lys, Asn, 또는 His 및/또는 위치 13중의 α-아미노산은 Leu, 및/또는 위치 19 및 /또는 위치 21중의 α-아미노산이 Lys, Asn 또는 His, 및/또는 위치 23중의 α-아미노산이 2-(1,3-디티올란-2-일)Trp, 및/또는 위치 25 및/또는 위치 26중의 α-아미노산이 His, 및/또는 위치 27주의 α-아미노사이 Gln 또는 Leu인 화합물이거나; 또는 iii. 위치 8및/또는 위치 18중의 α-아미노산이 Ala 또는 Ser인 화합물이거나; 또는 위치 8및/또는 위치 18중의 α-아미노산이 Leu 이고 위치 34중의 α-아미노산이 Tyr인 화합물일 수 있고; 또는 상기 PTH화합물이 PTH(1-84)이외의 다른 화합물일때, 위치 8중의 α-아미노산이 Met, Met(O)m Ala, Val, Leu, lli, Ser, Trp, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, Tyr 또는 Tyr 또는 Gly이고 위치 18중의 α-아미노산이 Leu인 화합물이거나; 또는 위치 8및 위치 18중의 α-아미노산이 각각 Met(O)인 화합물이거나; 또는 위치 8중의 α-아미노산이 Leu이고 위치 18중의 α-아미노산이 Met(O)인 화합물일 수 있다.
- PTH서열의 위치 1내지 38중에 존재하는 α-아미노산 유니트들의 하나이상이 PTHrP중의 상응하는 위치에 존재하는 α-아미노산 유니트로 대체된 PTH-유사 활성을 가진 유리 형태 또는 염이나 착물 형태의 PTH화합물로서, 상기 PTH 화합물은 임의적으로 L-또는 D-α-아미노산, C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 말단아미노기에 결합된 하나이상의 라디칼, 및/또는 C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 하나이상의 측쇄 아미노기에 결합된 하나 이상의 라디칼을 함유하며, 단, 상기 PTH화합물에 그것의 N-말단에 결합된 D-또는 L-α-아미노산이 없거나 또는 C2-6알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이 없다면, 그것은 자연 발생적인 α-아미노산 서열을 가진 PTH화합물 이외의 것이거나; 또는 상기PTH화합물은 PTH(1-34)이외의 다른 화합물이거나; 또는 상기 PTH화합물은 [Leu8,Leu18]PTH(1-84)이외의 다른 화합물일 수 있으며; 상기 PTH화합물이 PTH(1-34)이외의 다른 화합물일때, i. 위치 8 및/또는 18중의 α-아미노산은 Leu; 및/또는 위치 11중의 α-아미노산은 Lys; 및/또는 위치19 및/또는 위치 21중의 α-아미노산은 Arg; 및/또는 위치 25 및/또는 위치 26중의 α-아미노산은 His; 및/또는 위치27중의 α-아미노산은 Leu이며; 그리고 임의적으로는 하나 이상의 추가 α-아미노산 유니트가 다음과 같이 대체된 화합물, 즉 위치 1중의 α-아미노산은 Aib, 및/또는 위치 11중의 α-아미노산은 Ser, Phe, β-Nal, Trp 또는 Tyr, 및/또는 위치 12중의 α-아미노산이 D-Leu, D-lle, D-Nle, D-Val, D-Ser, D-Ser(부틸), D-Abu, D-Nva, D-Met, D-β-Nal, D-Trp, D-Lys, D-Tyr, D-Lys(Fmoc), D-Phe 또는 D-Asn, 및/또는 위치 23중의 α-아미노산이 2-(1,3-디티올란-2-일)Trp, 및/또는 위치 27중의 α-아미노산이 Gln인 화합물이거나; 또는 ii. 위치 25중 α-아미노산이 Gln 및/또는 위치 26중의 α-아미노산이 Asn이고, 위치 27중의 α-아미노산이 임의적으로 Leu인 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
- PTH서열의 위치 8내지 11중에 존재하는 α-아미노산 유니트 하나이상이 PTHrP중의 상응하는 위치에 존재하는 α-아미노산 유니트로 대체된 PTH-유사 활성을 가진 유리 형태 또는 염이나 착물 형태의 PTH화합물로서, 상기 PTH화합물은 임의적으로 L-L-또는 D-α-아미노산, C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 말단 아미노기에 결합된 하나이상의 라디칼, 및/또는 C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 하나이상의 측쇄 아미노기에 결합된 하나 이상의 라디칼을 함유하며, 단, 상기 PTH화합물은 [Leu8,Leu18]PTH(1-84) PTH(1-34)이외의 다른 화합물인 것으로서, 이때 위치 8중의 α-아미노산은 Leu이고 및/또는 위치 11중의 α-아미노산은 Lys;이며; 그리고 임의적으로는 하나 이상의 추가 α-아미노산 유니트가 다음과 같이 대체된 화합물, 즉 위치 1중의 α-아미노산은 Aib, 및 또는/ 위치 18중의 α 아미노산이 Leu, lle, Val, Phe 또는 Trp, 및/또는 위치 11중의 α-아미노산이 Ser, Phe, β-Nal, Trp 또는 Tyr, 및/또는 위치 11중의 α-아미노산은 Ser, Phe, β-Nal, Trp 또는 Tyr, 및/또는 위치 12중의 α-아미노산이 D-Leu, D-lle, D-Nle, D-Val, D-Ser, D-Ser(부틸), D-Abu, D-Nva, D-Met, D-β-Nal, D-Trp, D-Lys, D-Tyr, D-Lys(Fmoc), D-Phe 또는 D-Asn, 및/또는 위치 13중의 α-아미노산이 Arg, Leu, 및/또는 위치 10 및/또는 위치 21중의 α-아미노산이 Lys, Asn, 또는 His, 및/또는 위치 23중의 α-아미노산이 2-(1,3-디타올란-2-일)Trp, 및/또는 위치25 및/또는 위치 26 중의 α-아미노산이 His, 및/또는 위치 27중의 α-아미노산이 Gln 또는 Leu 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- PTH서열의 위치 16내지 19중에 존재하는 α-아미노산 유니트들의 하나이상이 PTHrP중의 상응하는 위치에 존재하는 α-아미노산 유니트로 PTH-유사 활성을 형태 또는 염이나 착물 형태의 PTH화합물로서, 상기 PTH화합물은 임의적으로 L-L-또는 D-α-아미노산, C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 말단아미노기에 결합된 하나이상의 라디칼, 및/또는 C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 하나이상의 측쇄 아미노기에 결합된 하나 이상의 라디칼을 함유하며, 단, 상기 PTH화합물은 [Leu8,Leu18]PTH(1-84) 또는 PTH(1-84)이외의 다른 화합물인 것으로서, 이때 위치 18중의 α-아미노산은 Leu이고, 및/또는 위치19중의 α-아미노산은 Arg이며 임의적으로 하나이상의 추가 α-아미노산 유니트가 다음과 같이 대체된 화합물, 즉 위치 1중의 α-아미노산 유니트가 Aid, 및/또는 위치 8중의 α-아미노산 Leu, lle, Val, Phe, 또는 Trp, 및/또는 위치 11중의 α-아미노산이 Ser, Phe, β-Nal, Trp 또는 Tyr, 및/또는 위치 12중의 α-아미노산이 D-Leu, D-lle, D-Nle, D-Val, D-Ser, D-Ser(부틸), D-Abu, D-Nva, D-Met, D-β-Nal, D-Trp, D-Lys, D-Tyr, D-Lys(Fmoc), D-Phe 또는 D-Asn, 및/또는 위치 13중의 α-아미노산이 Lue 및/또는 위치 19중의 α-아미노산이 Lys, Asn, 또는 His,및/또는 위치 21중의 α-아미노산이 Arg, Lys, Asn, 또는 His, 및/또는 위치 23중의 2-(1,3-디티올란-2-일) Trp, 및/또는 위치 25 및/또는 위치 26중의 α-아미노산이 His, 및/또는 27중의 α-아미노산이 Gln 또는 Leu인것을 특징으로 하는 화합물.
- PTH서열의 위치 33내지 34중에 존재하는 α-아미노산 유니트들의 하나이상이 PTHrP중의 상응하는 위치에 존재하는 α-아미노산 유니트로 PTH-유사 활성을 형태 또는 염이나 착물 형태의 PTH화합물로서, 상기 PTH화합물은 임의적으로 L-또는 D-α-아미노산, C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8, 시클로알킬-C1-4알킬중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 말단아미노기에 결합된 하나이상의 라디칼, 및/또는 C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 하나 이상의 측쇄 아미노기에 결합된 하나 이상의 라디칼을 함유함을 특징으로 하는 PTH화합물.
- 제8항 내지 제11항중 어는 한 항에 있어서, 상기 위치 1 내지 38중의 나머지 위치들중에 존재하는 하나 또는 그 이상의 α-아미노산을 유니트들이 천연, 또는 비천연적 아미노산 유니트로 추가 대체되는 것을 특징으로 하는 PTH화합물.
- 제12항에 있어서, 상기 위치 10중에 존재하는 α-아미노산은 Gly, Gln, His, Thr, Lys 및 Tyr 중에서 선택되고, 및/또는 상기 위치 13중에 존재하는 α-아미노산은 Arg 이외의 다른 D-또는 L-α-아미노산이며, 및/또는 상기 위치 16중에 존재하는 α-아미노산은 D-또는 L-α-아미노산이고, 및/또는 상기 위치 18중에 존재하는 α-아미노산은 Gln 또는 Thy이며, 및/또는 상기 위치 19중에 존재하는 α-아미노산은 Ala, Arg, Val, Tyr, Ser, Lys, Met, His, Gly, Pro, Asn 및 lle 중에서 선택되며, 및/또는 상기 위치 33중에 존재하는 α-아미노산은 Thr, Phe 또는 Ala 이외의 다른 D-또는 L-α-아미노산인 것을 특징으로 하는 PTH화합물.
- [Leu8, Gln18,Thr33, Ala34]PTH, [Leu8, Ala16Gln18,Thr33, Ala34]PTH, [Leu8, Asp10,Lys11,Ala16,Gln18, Thr33, Ala34]PTH, [Leu8, Asp10,Lys11,Ala16,Gln18]PTH, [Leu8, Asp10,Lys11,Ala16]PTH, [Leu8, Asp10,Lys11,Ala16,Gln18, Ala19]PTH, [Leu8, Asp16, Gln18, Ala34]PTH, 및 [Leu8, Asp10,Lys11,Gln18, Thr33, Ala34]PTH, 중에서 선택된 유리 형태 또는 염이나 착물 형태의 PTH화합물로서, 상기 PTH화합물은 임의적으로 L-또는 D-α-아미노산, C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 말단 아미노기에 결합된 하나이상의 라디칼, 및/또는 C2-6알콕시카르보닐 및 임의 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아르알킬, 아르알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬 중에서 선택되고 상기 PTH화합물의 하나 이상의 측쇄 아미노기에 결합된 하나 이상의 라디칼을 함유함을 특징으로 하는 PTH화합물.
- 제1항 내지 제14항중 어는 한 항에 있어서, 1-34 내지 1-38아미노산 유니트를 함유하는 N-말단 PTH단편인 것을 특징으로 하는 PTH화합물.
- 제15항에 있어서, N-말단 PTH단편인 것을 특징으로 하는 PTH화합물.
- 제1항 내지 제16항중 어느 한 항에 있어서, 상기 C-말단은 -COOH, 에스테르화된 -COOH, -CONH2, 일-또는 이치환된 -CONH2인 것을 특징으로 하는 PTH화합물.
- 중에서 선택된 유리형태 또는 염이나 착물 형태의 PTH화합물.
- N-말단의 박테리오파아지 T4유전자 55폴리펩티드와 그것의 C-말단에 연결된 목적하는 중간-크기의 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질을 세균 세포내에서 형질 발현시키는 것을 특징으로 향기 바람직한 중간-크기의 폴리펩티드를 생산하는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 융합 단백질은 상기 유전자 55와 상기 목적하는 폴리펩티드사이에 화학적으로 절단 가능한 링커를 함유함을 특징으로 하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 절단 가능한 링커는 아미노산 서열 Asp-Pro 또는 Asn-Gly-Pro을 함유함을 특징으로 하는 방법.
- N-말단의 박테리오파아지 T4유전자 55 폴리펩티드와 그것의 C-말단에 연결된 바람직한 중간-크기의 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질을 암호하는 뉴클레오티드 서열.
- 제22항의 DNA 서열을 함유하는 세균의 형질전화 벡터.
- 제22항의 DNA 서열, 또는 제23항의 세균 백터로 형질 전환된 세균 숙주세포.
- N-말단의 박테리오파아지 T4유전자 55 폴리펩티드와 그것의 C-말단에 연결된 목적하는 중간-크기의 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질을 함유하는 융합 단백질.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 목적하는 중간-크기의 폴리펩티드는 PTH폴리펩티드를 함유함을 특징으로 하는 방법.
- 유리 형태 또는 생리적 허용성 염 형태의 제1항 내지 제18항중 어느 한항에 기술된 바와 같은 PTH화합물과 함께 그것의 약학적 허용성 희석제 또는 담체를 함유하는 약학적 조성물.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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