KR940000099B1 - 신규 흡입용 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

신규 흡입용 제약 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 제약 조성물 특히 흡입용 분말의 제조를 위한 제약 기술에서 사용할 수 있는 신규 부형제에 관한 것이다.
에어로졸제에 의한 약품 투여는 경련성 합병증과 함께 호흡기 질환이 있는 다수 환자들의 중요한 치료 성분이다.
흡입시키는 경우 약품의 작용은 실질적으로 촉진되어 연장되며 ; 약품은 표적 기관에 직접적으로 작용하기 때문에 훨씬 더 적은 양의 유효 성분이 사용될 수 있고, 따라서 부작용이 최소한으로 감소된다.
환자는 가압시킨 에어로졸제 또는 유사한 장치를 사용할 경우, 분무기의 방사와 함께 그의 호흡을 정확하게 동시에 일치시켜야 한다.
그러나, 다수의 환자들 특히 어린이, 노인, 약한 환자등은 이 장치를 정확하게 사용할 수 없다.
이상적인 흡입기는 환자의 편에서 최소한의 노력을 들여 균일하고 충분한 양의 약품의 투여를 가능하게 해야한다.
이 분말의 흡입을 위해 개발된 장치에서 분말 물질의 직접적인 사용은 폐기관 약품의 투여에 있어서 실행 가능한 별법을 제공한다.
분말 흡입기의 중요한 잇점은 유효 제제물의 입자로부터 생성된 분말 연무가 흡입에 의한 기류에 의해 발생되기 때문에 유효 성분이 환자의 흡입 작용과 함께 동시에 방출된다는 것이다. 실제로 장치자체는 두가지 작용을 동시에 일으킨다.
모든 분말 흡입 장치의 조작은 흡입에 적합한 연무 중의 약품 분말의 입자를 분산시키기 위해 개발된 난기류(亂氣流)의 발생에 좌우된다.
분말을 분배하고 공급하고 방법 면에서 상이한 이와 같은 장치의 2가지 기본형이 있다.
즉 I. 복용량을 캡슐에 나눔으로써 기계적으로 예정된 단일 복용량의 투여를 위한 흡입기, 이 장치는 반복해서 사용할 수 있다.
II. 유효 성분의 적합한 양을 함유하고, 그 단위 복용량을 규정된 복용량에 기초하여 사용 시간에 실제적이고 신속한 방법으로 분배하며, 필요에 따라서 두 복용량의 투여를 동시에 가능하게 하는 완전 치료 과정용 복용량 측정형의 흡입기.
공급 장치는 치료 과정의 말기에 완성된다.
현재 사용하고 있는 유형 I의 흡입기를 비교적 복잡한 구조의 결과로서, 손을 사용하는 능력을 손상당한 환자들은 흡입기를 다루는 것이 비교적 어려움을 알게 된다.
흡입시키고자 하는 약품의 복용량이 젤라틴 캡슐 안에 함유되어 있다는 사실은 또한 중요한 결점을 수반한다. 즉, -약품을 복용하고자 하는 매시간, 환자는 반드시 장치에 캡슐을 삽입해야 하고, 약품을 복용할때, 장치로부터 캡슐과 분말잔류물을 비워서 깨끗이 해야하고, -다수의 경우에 있어서, 캡슐은 첫번째 시도에서 열리지 않고, 환자는 여러번 시도해야 하며, -캡슐은 흔히 완전히 비워지지 못해서 환자가 균일한 약품 복용량을 복용하지 못하는 결과를 초래한다.
기능적이고 실용적인 특징이 분말 형태의 약품의 복용을 위해 사용하는데 유리하고 편리하게 만드는 유형 II의 기구는 영국 특허 명세서 제2,041,763B호에 기재되어 있다.
기구는 본빌적으로 다음과 같은 성분으로 된다. 즉,
1. 본체 상에서 자유롭게 회전하는 마우드피스(mouthpiece).
2. 하기 성분들이 결합되어 있는 본체 ;
2.1 완전한 치료 과정을 위해 충분한 약품이 함유될 수 있는 부피를 갖는 챔버(chamber) ;
2.2 180°회전한 후, 약품의 복용량에 상당하는 물질의 정확한 양을 공급하는 저장 챔버의 기부 상의 측정 장치 ;
2.3 회전 도중에 공급되는 약품의 복용량을 기구의 중심부에 제공된 공동으로 떨어뜨리는 분배기 시스템 ;
2.4 상부는 마우드피스 챔버와 통하며, 하부는 복용량 수집판과 본체 자체의 기부 배플(baffle) 사이의 공간에 위치한 통풍실과 통하는 상기 공동. 통풍실은 탱크의 측면벽을 통과하는 2개의 대칭 구멍으로부터 공기를 받아들인다.
환자가 기구를 사용하고자 할 때, 환자는 중심부 상에서 노즐을 180°회전시킨다. 이 위치는 용기와 마우드피스에 표시된 2개의 화살표를 일렬로 해서 연결시킴으로써 육안으로 찾아낼 수 있고, 이점에서 캣치가 맞물린다.
복용량을 이 방법으로 측정한 후, 환자는 마우드피스로부터 호흡함으로써 측면 통풍장치로 기류를 발생시킨다.
기류에 의해 흡수되는 분말은 중심 공동으로부터 방출되고 호흡할 때 직접 흡입된다.
이 유형의 기구를 정확하게 조작할 경우, 흡입시키고자 하는 분말은 반드시 특성 및 특징을 가져야 한다.
정확한 측정과 규정 복용량의 정확성은 기구의 사용 전체 기간동안 시스템의 필수 성분인 기계적 측정 기구의 정확한 조작에 좌우된다.
장치의 기계적 기능과 내용물의 기술적 특성은 그러므로 정확하게 조화되어야 한다.
호흡기 감염의 치료에 사용되는 약품의 유효 복용량은 일반적으로 mg 범위 또는 그의 분율 범위이다. 이런 이유 때문에 균일한 복용량을 얻어야 할 경우, 개개의 복용량의 중량은 유효 성분을 기도의 심부로 침투하지 못하도록 입도를 모니터하는 적합한 불활성 부형제를 사용하여 희석시킴으로써 확실한 측정 가능하게 하는 값으로 증가시켜야 한다.
피존스(Fisons)사 명의의 영국 특허 명세서 제1,242,211호에는 미분화시킨 약품 물질과 소정의 입도 분포를 갖는 제약상 허용되는 수용성 부형제의 혼합물에 의해 생성된 분말 형태의 제약 조성물이 기재되어 있다.
락토오스는 적합한 부형제로 기재되어 있다.
이런 유형의 분말 형태의 제약 조성물은 영국 특허 공고 제2,041,763호에 기재된 유형의 흡입 장치에 특히 유리한 것으로는 밝혀지지 않았다. 본 발명자들의 실험은 측정된 분말이 흡입시킬 복용량을 분배하는 회전시에 기구의 기계로 침투할 수 있으며, 이 분말이 통상적인 미세결정형 부형제 중에 희석시킨 미분화 유효 성분으로 구성되는 경우, 일정횟수의 측정 조작 후, 약품이 실제로 측정되는 방법인 중심체상의 마우드피스의 자유 회전을 억제 하는 경향이 있음을 보여준다. 직면하게 되는 저항의 결과로서 회전이 불완전한 경우, 치료의 말기로 갈수록 공급되는 조성물의 단위량에 있어서 감소가 생기고, 따라서 유효 성분의 단위량에 있어서 감소가 있을 수 있다.
본 발명자들은 이 결점을 제거할 수 있으며, 영국 특허 공고 제2,041,763호에 개지된 유형의 장치를 사용하여 흡입에 의해 투여할 수 있는 분말 형태의 제약 조성물의 특성이, 유효 성분을 특별한 제조 기술로 얻은 새로운 종류의 부형제와 혼합시킬 경우 실질적으로 개선되고, 특별한 물리적 특성을 제공한다는 것을 발견하였으며, 이것이 본 발명의 목적이다.
이후, "응집물(conglomerate)"로 칭하는 이 새로운 부형제는 고체 수용성 부형제(예, 락토오스, 크실리톨, 아라비노스, 덱스트란, 만니톨 등) 및 적합한 윤활제(예, 벤조산 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 수소 첨가 오일, 지방 염기 등)이 응집되어 있는 미세과립 형태를 취한다.
본 발명에 의한 응집물은 윤활제를 부형제의 수용액에 첨가하여 제조할 수 있다. 이 혼합물은, 적합한 기술에 의해 남아 있는 부형제를 과립화하는데 사용되어 부형제 염기로부터 기관수지상구조로 침투하기 쉬운 미세한 단편을 제거하기 위해 생성물을 0.03mm 메쉬를 통해 체질함으로써 직경이 30μ 미만인 입자들을 최종적으로 분리시킨 응집물의 미세과립을 제공한다.
부형제는 분말의 혼합물로 구성되며, 사카로오스 0.5 내지 30중량%를 갖는 락토오스의 혼합물이 특히 유리한 것으로 알려졌다.
윤활제와 함께 응집시킨 분쇄화 고체 부형제에 의해 생성된 기재한 유형의 과립은 지금까지 발표되지 않았던 것이다.
흡입용 분말 형태의 제약 조성물에서 부형제로서의 이들의 용도는 분말의 유동성 및 그의 자기 윤활성이 상당히 개선되었기 때문에 특히 유리한 것으로 판명되었다.
영국 특허 공고 제2,041,763호에 기재된 흡입기의 용도 중의 특별한 경우에 있어서, 본 발명자들은 실제로 측정 기구에 영향을 미치는 자기 윤활 효과가 있음을 발견하였다.
이것의 결과로서, a) 기구는 회전에 대해 덜 저항적이고, b) 공급되는 조성물의 중량은 보다 균일하며, c) 각 분배 조작 도중에 공급되는 유효 성분의 양은 보다 균일하다.
간단한 물리적 혼합물에 있어서, 윤활제와 부형제와의 응집은 또한 너무 작은 윤활제 입자들이 흡입되어 폐로 침투하는 것을 방지하는 잇점을 갖는다.
가능한 분쇄화 고체 부형제 중에는 락토오스(될수 있는 한 사카로오스를 첨가한 것) 및 크실리톨이 적합하며, 후자는 우식증의 가능한 문제를 개선시키기 때문에 특히 유리하다.
일단 응집물이 제조되면, 제약 조성물은 적합한 기술을 사용하여, 적당한 분말 믹서에서 응집물과 유효 성분을 균질해질 때까지 혼합시켜서 제조할 수 있으며, 유효 성분은 적합하기로는 입자의 적어도 90%가 0.1 내지 10μ 크기인 미분화 분말 형태이다.
유효 성분에 대하여 응집물의 양은 유효 성분의 활성 정도의 면에서 유효 성분의복용량의 함수로서 명백하게 변화시킬 수 있다.
이 방법으로 얻은 조성물은 흡입기 장치로 측정된다.
제제물에는 흡입에 의해 투여할 수 있는 광위의 약품 및 특히 폐기관 질환의 치료에 사용되는 약품을 함유시킬 수 있다. 본 발명에 의한 조성물의 제조에 사용할 수 있는 물질의 예는 항-히스타민 및 항-알레르기 작용을 갖는 약품(예, 소듐 크로모글리케이트 및 케토티펜), 항콜린성약품(예, 브롬화 이프라트로퓸, 브롬화 옥시트로퓸, 염화티아진아미드), 교감 신경 흥분성 아민 약품(예, 테르부탈린, 살부타몰, 클렌부테롤, 피르부테롤, 레프로테롤, 프로카테롤 및 페노테롤), 코르티코스테르시드 약품(corticostercids)(예, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 부데소니드), 점액 용해성 약품(예, 암브록솔) 및 그의 혼합물이다.
본 발명은 또한 적합한 양의 본 발명에 의한 유형의 제약 조성물로 충전시킨 영국 특허 명세서 제2,041,763호에 기재된 유형의 분말 흡입기 기구에 관한 것이다.
본 발명을 제한하지 않는 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예 1
신규 부형제(응집물)의 미세 과립의 제조
1A 조성물
락토오스 F. U.(이탈리아 공하국 약전) 100g
마그네슘 스테아레이트 10g
정제수 105g
락토오스 F. U. 45g을 정제수 105g중에 용해시키고, 이것을 약간 가열하여 락토오스의 30%(P/P) 수용액을 제조하였다. 용액이 맑아졌을 때 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 이것이 균질하게 분산될 때까지 혼합시키고, 현탁액을 남아 있는 락토오스 F. U. 955g에 신속하게 붓고, 혼합시켰다. 혼합물을 2mm 메쉬에 통과시키고, 55℃에서 오븐에 넣었다. 혼합물이 건조되었을 때, 1mm 메쉬 및 이어서 0.212 메쉬를 통해 과립을 만들고, 생성물을 0.03mm 메쉬를 통해 체질하여 입도가 30μ보다 작은 입자 단편을 제거하였다.
1B 조성물
락토오스 F. U. 1000g
벤조산 나트륨 20g
정제수 105g
락토오스 F. U. 45g을 정제수 105g중에 용해시키고, 이것을 약간 가열하여 락토오스의 30%(P/P) 수용액을 제조하였다. 용액이 맑아 졌을 때 벤조산 나트륨을 첨가하고, 벤조산이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 이 방법으로 얻은 용액을 남아 있는 락토오스 F. U. 955%에 신속하게 붓고, 혼합시켰다. 혼합물을 2mm 메쉬에 통과시키고, 55℃에서 오븐에 넣었다. 혼합물이 건조되었을 때, 1mm 메쉬 및 이어서 0.212 메쉬를 통해 과립으로 만들었다. 이어서, 생성물을 0.03mm 메쉬를 통해 체질하여 입도가 30μ보다 작은 입자 단편을 제거하였다.
1C 조성물
락토오스 F. U. 955g
시카로오스 45g
마그네슘 스테아레이트 10g
정제수 105g
시카로오스 45g을 정제수 105g중에 용해시키고, 이것을 약간 가열하여 사카로오스의 30%(P/P) 수용액을 제조하였다. 용액이 많아졌을 때 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 이것이 균질하게 분산될 때까지 혼합시키고, 현탁액을 락토오스 F. U. 955g에 신속하게 붓고, 혼합시켰다. 실시예 1A 및 1B에 기재한 방법으로 제조를 계속하였다.
1D 조성물
크실리톨 1000g
벤조산 나트륨 10g
정제수 60g
크실리톨 40g을 정제수 60g중에 용해시키고, 이것을 약간 가열하여 크실리톨의 40%(P/P) 수용액을 제조하였다. 용액이 맑아졌을 때 벤조산 나트륨을 첨가하고, 벤조산이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 이 방법으로 얻은 용액은 남아 있는 크실리톨 960g을 유동상(流動床)에서 과립화시키는데 사용하였다. 모은 생성물을 1mm 메쉬 및 이어서 0.212mm 메쉬에 통과시켰다. 이어서, 생성물을 0.03mm 메쉬를 통해 체질하여 입도가 30μ보다 작은 입자 단편을 제거 하였다.
1E 조성물 1000g
락토오스 F. U. 10g
마그네슘 스테아레이트 10g
정제수 405g
락토오스 F. U. 1000g을 정제수 450g중에 현탁시키고, 이 현탁액을 교반시키면서 70℃까지 가열하였다. 마그세슘 스테아레이트 10g을 첨가하고, 균징하게 분산될 때까지 혼합시켰다. 생성물을 적합한 조건 하에서, 분무시 필요로하는 입도를 얻었다. 이어서 생성물을 0.03mm 메쉬를 통해 체질하여 입도가 30μ보다 작은 입자 단편을 제거하였다.
실시예 2
베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)의 흡입을 위한 분말 형태의 제약 조성물
조성물은 상기한 유형의 100,000개의 흡입기 장치를 충전시키는데 사용되었으며, 각각은 성인과 어린이 각각에 있어서 100단위 복용량의 유효 성분을 함유한다.
성인(kg) 어린이(kg)
미분화 베클로메타손
디프로피오네이트 2 1
락토오스 및 마그네슘
스테아레이트 응집물 273 274
유효 성분과 부형제를 분말 믹서에서 균질해질 때까지 완전히 혼합시켰다. 혼합물을 나누어서, 자동 충전 장치에 의하여 흡입기 장치를 충전시키는데 사용하였다. 충전 장치로부터의 방출부에 마우드피스를 끼워 넣었다.
실시예 3
살부타몰(salbutamol)의 흡입을 위한 분말형의 제약 조성물
조성물은 상기한 유형의 100,000개의 흡입기 장치를 충전시키는데 사용되었으며, 각각은 100단위 복용량의 유효 성분을 함유한다.
kg
미분화 살부타몰
락토오스 및 마그네슘 4
스테아레이트 응집물 271
유효 성분과 부형제를 분말 믹서에서 균질해질 때까지 완전히 혼합시켰다. 혼합물을 나누어서, 자동 충전 장치에 의하여 흡입기 장치를 충전하는데 사용하였다. 충전 장치로부터의 마우트피스를 끼워 넣었다.
실시예 4
베클로메타손 디프로피오네이트(BDP) 및 살부타몰의 1 : 2 혼합물의 흡입을 위한 분말 형태의 제약 조성물
조성물은 상기한 유형의 100,000개의 흡입기 장치를 충전시키는데 사용되었으며, 각각은 100단위 복용 량의 유효 성분을 함유한다.
kg
미분화 베클로메타손
디프로피오네이트 2
미분화 살부타몰 4
락토오스 및 마그네슘
스테아레이트 응집물 269
유효 성분과 부형제를 분말 믹서에서 균질해질 때까지 완전히 혼합시켰다. 혼합물을 나누어서, 자동 충전 장치에 의하여 흡입기 장치를 충전하는데 사용하였다. 충전 장치로부터의 방출부에 마우드피스를 끼워 넣었다. 신규 응집물 및 그의 투여를 위해 개발된 흡입기의 조작법을 사용하여 제조한 제약 조성물의 특성을 검사하기 위해 다음과 같은 시험을 행하였다.
A. BDP+마그네슘 스테아레이트와 응집된 락토오스
B. BDP+시판용 미세결정형 락토오스로 형성된 2가지의 상이한 제약 조성물로 충전시킨 분말 흡입을 위한 2가지 군의 장치 사이의 비교.
시험 변수 : 4가지 측정 조작의 전체중량, 4가지 측정 조작에 의해 생성된 조성물의 양 중의 유효 성분 함량, 기구의 회전용이성
[표 1]
Figure kpo00001
Figure kpo00002
(1) 1 내지 4 사이의 값을 갖는 임의의 평가 등급은 다음과 같이 정의되었다.
1=용이함, 2=꽤 용이함.
3=어려움 4=매우 어려움.
(2) min=최소치 Max=최대치
Diff=차이 BDP=베클로메타손 디프로피오네이트
실시예 1B-1E에서 기재한 응집물을 사용해서 제조한 조성물은 유사한 방법으로 평가되었으며, 필적할만한 결과를 얻었다.
시험 도중 명백해진 평가의 중요한 요인은 응집물의 경우에 있어서 허용되는 한계 내에서 중량 분배를 가능하게 하기 위해 요구되는 흡입기의 용기실 중의 분말의 잔류량은 실질적으로 간단한 미세결정형 부형제를 사용할 경우 요구되는 분말의 잔류량보다 적다(약 500mg에 대한 것으로서 약 300mg).
설명한 발견은 본 발명의 흡입시키고자 하는 분말 형태의 약제를 위한 새로운 유형의 부형제의 사용은 실질적인 잇점, 상당히 개선된 재생산성을 제공하므로 또한 장기간 동안 사용되는 치료의 광범위하게 사용된 형태의 효과를 제공한다.
기재한 유형의 분말 형태의 제약 조성물의 용도는 특징 흡입 장치에 용도에 제한되는 것으로 여겨져서는 안된다.
본 발명은 실제로 본 발명에 의한 부형제 용도의 산압적으로 적용가능한 면 모두와, 성분의 자기-윤활성을 필요로하는 혼합물 또는 제제물(예를 들면, 분말의 단일 제약상 복용량 등) 모두에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. 하나 이상의 고체 수용성 희석제와 윤활제와의 응집물의 미세과립으로 구성된, 흡입용 분말 형태의 제약 조서울이 제조에 사용하기에 적합한 부형제.
  2. 제1항에 있어서, 입자가 30 내지 150 미크론 크기로 되는 것을 특징으로 하는 부형제.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 고체 희석제가 락토오스, 크실리톨, 만니톨, 아라비노스 및 덱스트란 중에서 선택되거나 또는 고체 희석제가 0.5 내지 30%의 백분율로 사카로오스를 첨가한 락토오스인 것을 특징으로 하는 부형제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트, 벤조산 나트륨, 콜로이드성 실리카, 수소 첨가된 오일 및 지방 물질 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 부형제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 락토오스와 마그네슘 스테아레이트와의 응집물의 미세 과립으로 구성된 부형제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4.5%의 백분율로 사카로오스를 첨가한 락토오스 및 마그네슘 스테아레이트의 응집물의 미세과립으로 구성된 부형제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 크실리톨과 벤조산 나트륨과의 응집물의 미세과립으로 구성된 부형제.
  8. 고체 희석제 중 일부의 수용액에 윤활제를 첨가하고, 이어서 이 방법으로 얻은 혼합물을 나머지 고체 희석제의 과립화에 사용하고, 최종적으로 0.03mm 메쉬를 통해 체질하여 목적하는 분획물로부터 30μ미만의 입자를 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 7항 중 어느 하나의 항에 의한 부형제의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 응집물을 유동상에서의 과립화 또는 분무화에 의해 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 0.1 내지 10미크론 크기의 입자로 분쇄시킨 고체 약품을, 적합한 분말 믹서에서, 30 내지 150미크론 입자 크기를 갖는 제1항 내지 7항 중 어느 하나의 항에서 정의한 형태의 부형제와 혼합시킴을 특징으로 하는 흡입용 미분화 분말 형태의 제약 조성물의 제조 방법.
  11. 제3항에 있어서, 고체 희석제가 4.5%의 백분율로 사카로오스를 첨가한 락토오스인 것을 특징으로 하는 부형제.
  12. 제10항에 있어서, 고체 약품의 호흡기 질환의 치료용 약품인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제10항 또는 12항에 이어서, 고체 약품이 항히스타민, 항알레기 약품, 교감 신경 흥분성 아민, 스테로이드, 항콜린성, 점액 용해성 약품 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제10항 또는 12항에 있어서, 고체 약품이 베클로메타손 디프로피오네이트, 살부타몰, 테르부탈린, 페노테롤, 프로카테롤, 피르부테롤, 레프로테롤, 클렌부테롤, 플루니솔리드, 부데소니드, 소듐 크로모글리케이트, 브롬화 이프라트로퓸, 브롬화 옥시트로퓸, 암브록솔 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제10항에 또는 제12항에 있어서, 제약 조성물 중 고체 약품이 0.01 내지 99.5중량% 및 부형제가 99.9 내지 0.5중량%의 비율로 각각 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
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