DE102016218604A1

DE102016218604A1 - Partikuläres Stoffgemisch, vorzugsweise zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung

Info

Publication number: DE102016218604A1
Application number: DE102016218604.3A
Authority: DE
Inventors: Joachim Riethmüller; Constantin Adams; Bart Zonnenberg
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-09-27
Filing date: 2016-09-27
Publication date: 2018-03-29
Also published as: EP3518903A1; WO2018060257A1; US20210008090A1; CA3038414A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein partikuläres Stoffgemisch, vorzugsweise zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung, welches eine schleimlösende Substanz und amorphes Siliziumdioxid aufweist. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Arzneimittel, eine Dosierungseinheit, eine Vorrichtung zur Verabreichung eines partikulären Stoffgemisches, eines Arzneimittels oder einer Dosierungseinheit sowie ein Verfahren zur Herstellung eines partikulären Stoffgemisches oder Arzneimittels.

Description

VERWENDUNGSGEBIET UND STAND DER TECHNIK
Die Erfindung betrifft ein partikuläres Stoffgemisch, vorzugsweise zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung, ein Arzneimittel, vorzugsweise zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung, eine Dosierungseinheit, eine Vorrichtung zur Verabreichung des partikulären Stoffgemisches, des Arzneimittels oder der Dosierungseinheit sowie ein Verfahren zur Herstellung des partikulären Stoffgemisches oder Arzneimittels.
Eine der großen Herausforderungen der modernen Medizin und Pharmakologie stellt die Behandlung von Erkrankungen des Atmungssystems dar. Dies gilt vor allem für chronische Lungenerkrankungen, wie beispielsweise die Mukoviszidose, auch als zystische Fibrose bezeichnet (engl. „cystic fibrosis“; CF), die primäre Ziliendyskinesie (engl. „primary ciliary dyskinesia“; PCD), die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (engl. “chronic obstructive pulmonary disease”; COPD) und Asthma bronchiale.
Kennzeichnend für die oben genannten Erkrankungen ist die häufig sehr stark eingeschränkte Fähigkeit der betroffenen Patienten, das Bronchialsekret zu verflüssigen und abzuhusten. Durch den zähflüssigen Schleim in den Bronchien kann es zu chronischem Husten, Bronchiektasien, häufig wiederkehrenden Lungeninfekten und schweren Lungenentzündungen kommen.
Die Behandlung von Atemwegserkrankungen umfasst eine Vielzahl von verschiedenen Ansätzen, wie beispielsweise die Verabreichung von Sekretolytika, Antibiotika, fettlöslichen Vitaminen und dergleichen sowie die antiinflammatonische Therapie.
Beispielsweise besteht ein Ansatz in der Verabreichung von sogenanntem Pulmozym^®. Hierbei handelt es sich um eine rekombinante humane Desoxyribonuklease, d.h. um ein Enzym, welches extrazelluäre DNA spaltet. Dadurch kann der Bronchialschleim verflüssigt und besser gelöst werden. Nachteilig ist, dass es sich hierbei um eine relative teure Behandlungsform handelt. Erschwerend kommt hinzu, dass dieser Behandlungsansatz durch das Erfordernis eines speziellen Inhalationsgerätes relativ aufwendig ist. Ferner sind üblicherweise mehrere inhalative Verabreichungen über den Tag erforderlich, damit die betroffenen Patienten eine ausreichende Menge an Pulmozym^® erhalten. Dies gestaltet die Behandlung für die betroffenen Patienten nicht nur zeitintensiv, sondern schränkt auch deren Mobilität ein.
Ein alternativer Behandlungsansatz besteht in der Nassinhalation von hypertoner Kochsalzlösung. Für diese Behandlung wurden vereinzelt Nebenwirkungen vor allem in Form einer pulmonalen Obstruktion beschrieben. Auch diese Form der Behandlung ist durch das Erfordernis eines speziellen Inhalationsgeräts relativ aufwendig und zeitintensiv. So erfordert eine Inhalationseinheit, je nach zu inhalierender Menge, in der Regel 10 bis 20 Minuten pro Tag.
Ein weiterer Ansatz zur Behandlung von Atemwegserkrankungen stellt die sogenannte Halotherapie dar. Die Halotherapie findet in einer klimatisch geeigneten Kammer bzw. Salzhöhle statt. Hierbei handelt es sich um einen speziellen Raum, in welchen kleine Mengen von mikronisiertem Kochsalz in die Raumluft abgegeben werden. Zur Behandlung halten sich die betroffenen Patienten für 30 bis 60 Minuten in der Kammer auf und inhalieren das in die Raumluft abgegebene Salz.
Durch die Halotherapie lässt sich allgemein eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter sowie der Exazerbationshäufigkeit erzielen. Klinische Studien, welche an einem Mischkollektiv von Asthma-, COPD-, Bronchiektasien- und CF-Patienten durchgeführt wurden, hatten eine positive Wirkung auf die Lungenfunktion und die Verbesserung von Krankheitssymptomen zum Ergebnis. Insbesondere konnten nach einer zweiwöchigen täglichen Behandlungsphase mit 45-minütiger Inhalation positive Effekte erzielt werden (vgl. Hedman et al. (2006), The Effect of Salt Chamber Treatment on Bronchial Hyperresponsivness in Asthmatics, Allergy 61, Seiten 605–610; Chervinskaya und Zilber (1995), Halotherapy for Treatment of Respiratory Diseases, Journal of Aerosol Medicine 3, Seiten 221–232; Chervinskaya (2003), Halotherapy of Respiratory Diseases, Physiotherapy, Balneology and Rehabilitation 6, Seiten 8–15).
Im Falle der zystischen Fibrose bzw. Mukoviszidose konnte in einer kleinen Pilotstudie nachgewiesen werden, dass die Halotherapie einen positiven Einfluss auf die pulmonale Sekretolyse und die Lungenfunktionsparameter hat.
Allerdings hat die Halotherapie den Nachteil, dass sie für die betroffenen Patienten in der Regel mit einem erheblichen Aufwand verbunden ist. So dauert eine Sitzung in der klimatisierten Kammer in der Regel etwa 45 Minuten und muss über einen Zeitraum von mehreren Tagen bzw. täglich regelmäßig wiederholt werden. Erschwerend kommt hinzu, dass klimatisierte Kammern für einen Großteil der betroffenen Patienten nicht zur Verfügung stehen.
Das Prinzip der Halotherapie wird zunehmend auch für den sogenannten Wellness-Bereich aufgegriffen. Behandlungen der Atemwege werden häufig über eine Nassinhalation mit hypertoner Kochsalzlösung durchgeführt. In der Folge verbessert sich die Lungenfunktion und es gibt zudem Hinweise darauf, dass sich aufgrund der verbesserten Bronchialtoilette die chronische Inflammation und Infektexazerbationshäufigkeit vermindern. Die betroffenen Patienten profitieren dabei von der osmotischen Wirkung einer hypertonen Kochsalzlösung, welche den Wassergehalt im produzierten bronchialen Mukus erhöht und eine verbesserte pulmonale Clearance und Sekretolyse bedingt (vgl. Ratjen (2006), Restoring Airway Surface Liquid in Cystic Fibrosis, New England Journal of Medicine 354, Seiten 291–293).
In der WO 01/62264 A2 wird eine modifizierte Form der Halotherapie zur Behandlung von üblichen Erkältungen und Influenza offenbart, bei welcher den Patienten Natriumchlorid als Trockenpulver mittels eines Dispensers verabreicht wird, wobei das Natriumchlorid in Form eines Aerosols vorliegt und die Aerosolpartikel einen mittleren Partikeldurchmesser von 2 µm bis 6 µm aufweisen.
Das aus der WO 01/62264 A2 bekannte Verfahren ist jedoch mit dem prinzipiellen Nachteil behaftet, dass die aus medizinischer Sicht deutlich kritischeren chronischen Lungenerkrankungen nicht berücksichtigt sind. Ferner besteht bei der Verwendung eines Trockenpulvers das Risiko, dass die Partikel zu größeren Aggregaten agglomerieren bzw. verklumpen, was im Extremfall dazu führen kann, dass insbesondere eine tiefe pulmonale Deposition und mithin die Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen nicht mehr möglich ist.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine verbesserte Therapie, vorzugsweise von Atemwegsstörungen bzw. -erkrankungen, bereitzustellen, welche aus dem Stand der Technik bekannte Nachteile zumindest weitgehend umgeht.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein partikuläres Stoffgemisch gemäß unabhängigem Anspruch 1, ein Arzneimittel gemäß Anspruch 17, eine Dosierungseinheit gemäß Anspruch 18, eine Vorrichtung gemäß Anspruch 19 sowie durch ein Verfahren gemäß Anspruch 20. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen definiert. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung ein partikuläres, vorzugsweise pulverförmiges, Stoffgemisch, vorzugsweise zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung beziehungsweise -erkrankung.
Das partikuläre Stoffgemisch zeichnet sich besonders dadurch aus, dass es eine schleimlösende Substanz und amorphes, d.h. nichtkristallines, Siliziumdioxid aufweist.
Die Erfinder haben erkannt, dass sich eine Agglomeration bzw. Verklumpung von schleimlösenden Substanzpartikeln in Gegenwart von amorphen Siliziumdioxidpartikeln als Trennmittel unterbinden, zumindest jedoch über einen längeren Zeitraum, beispielswiese über einen Zeitraum von 1 bis 2 Jahren, verhindern oder verzögern lässt. Dadurch lässt sich das Risiko eines Behandlungsmisserfolges infolge einer Partikelagglomeration bzw. -verklumpung eliminieren, zumindest jedoch spürbar senken.
Ein weiterer Vorteil besteht in einer deutlich verbesserten Langzeitstabilität und Lagerfähigkeit.
Überraschend war in diesem Zusammenhang weiterhin, dass die Verabreichung von amorphen Siliziumdioxidpartikeln bei den betroffenen Patienten zu keinerlei schädlichen Nebenwirkungen führte, diese sich somit erstaunlicherweise als äußerst bioverträglich erwiesen.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass durch die partikuläre Ausgestaltung des Stoffgemisches bei trockeninhalativer Verabreichung sehr hohe Behandlungskonzentrationen, insbesondere der schleimlösenden Substanz, in der Raumluft erreicht werden können. Die 3³Behandlungskonzentrationen können beispielsweise bei 2 mg/m bis 15 mg/m Raumluft liegen. Um entsprechende Konzentrationen beispielsweise im Rahmen einer Nassinhalation mit hypertoner Kochsalzlösung zu erhalten, wäre eine über den Tag wiederholte Verabreichung von ca. 5 ml hypertoner Kochsalzlösung mittels eines Inhalationsverneblers erforderlich.
Daraus ergibt sich als weiterer Vorteil, dass die Behandlungszeit im Falle des erfindungsgemäßen Stoffgemisches spürbar, insbesondere auf wenige Sekunden, verkürzt werden kann, insbesondere wenn das Stoffgemisch mittels Kapselinhalation, vorzugsweise kumulierter Kapselinhalation, verabreicht wird. Dadurch eignet sich das Stoffgemisch in besonderer Weise auch für eine mehrmalige Verabreichung pro Tag, ohne dass dies mit einem nennenswerten zeitlichen Aufwand für den Patienten verbunden wäre. Dies wiederum ermöglicht eine Patientenbehandlung ohne nennenswerte Beeinträchtigung der Lebensqualität.
Unter dem Ausdruck „partikuläres Stoffgemisch“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Stoffgemisch verstanden werden, welches in Form von Partikeln, bevorzugt in Form von Pulverpartikeln, vorliegt.
Unter dem Ausdruck „Atemwegsstörung“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Störung bzw. Erkrankung der Atemwege oder eines Teils davon verstanden werden. Bei den Atemwegen kann es sich um die Atemwege eines Menschen oder eines nichthumanen Säugetiers handeln. Bevorzugt handelt es sich um Atemwege eines menschlichen Patienten. Mit anderen Worten soll unter dem Ausdruck „Atemwegsstörung“ im Sinne der vorliegenden Erfindung bevorzugt eine Störung bzw. Erkrankung der Atemwege oder eines Teils davon bei einem Menschen verstanden werden.
Als Atemwege werden alle Anteile des respiratorischen Systems bezeichnet, welche als Leitungsbahnen zwischen Außenwelt und Alveolen dienen. Die Atemwege lassen sich unterteilen in die oberen Atemwege und die unteren Atemwege. Zu den oberen Atemwegen zählen die Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen, die Mundhöhle sowie der Rachen (Pharynx). Zu den unteren Atemwegen zählt der Kehlkopf (Larynx), die Luftröhre (Trachea), die Bronchien, die Bronchiolen wie die Läppchenbronchiolen (Bronchioli lobulares), Endbronchiolen (Bronchioli terminales) sowie respiratorische Bronchiolen (Bronchioli respiratorii), die Alveolargänge sowie die Alveolen.
Unter dem Ausdruck „schleimlösende Substanz“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Substanz verstanden werden, welche eine Lösung bzw. Ablösung von Schleim, insbesondere Bronchial- oder Nasenschleim, vorzugsweise Bronchialschleim, fördert bzw. begünstigt, beispielsweise durch Auswurf, Abhusten, Niesen und/oder Schnäuzen. Unter dem Ausdruck „schleimlösende Substanz“ sollen daher im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Sekretolytika, Mukolytika und/oder Sekretomotorika verstanden werden. Bezüglich geeigneter schleimlösender Substanzen sei auf die im Folgenden gemachten Ausführungen verwiesen.
Unter dem Ausdruck „Sekretolytikum“ oder „sekretolytisch wirksame Substanz“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Substanz verstanden werden, welche die Produktion von dünnflüssigem Schleim, insbesondere Bronchial- oder Nasenschleim, vorzugsweise Bronchialschleim, anregt.
Unter dem Ausdruck „Mukolytikum“ oder „mukolytisch wirksame Substanz“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Substanz verstanden werden, welche bestehenden Schleim, insbesondere bestehenden Bronchial- oder Nasenschleim, vorzugsweise bestehenden Bronchialschleim, verflüssigt.
Unter dem Ausdruck „Sekretomotorikum“ oder „sekretomotorisch wirksame Substanz“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Substanz verstanden werden, welche die Motilität der Flimmerhärchen, insbesondere der Nasenschleimhaut oder Bronchien, vorzugsweise der Bronchien, anregt und mithin für einen besseren Abtransport des Schleims, insbesondere des Bronchial- oder Nasenschleims, vorzugsweise des Nasenschleims, sorgt.
Der Ausdruck „schleimlösende Substanz“ kann im Sinne der vorliegenden Erfindung ferner eine schleimlösende Substanz (Singular) oder eine Vielzahl, insbesondere ein Gemisch, von unterschiedlichen schleimlösenden Substanzen (Plural) bedeuten.
Unter dem Ausdruck „pyrogenes Siliziumdioxid“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ein amorphes und insbesondere nichtporöses Siliziumdioxid-Pulver verstanden werden, welches einen mittleren Partikeldurchmesser von 5 nm bis 50 nm, eine spezifische 2²Oberfläche von 50 m /g bis 600 m /g, insbesondere 50 m²/g bis 400 m²/g, sowie eine Dichte 3³von 30 kg/m³ bis 250 kg/m³, insbesondere 160 kg/m bis 190 kg/m, aufweist. Ein derartiges Siliziumdioxid-Pulver wird in der Regel mittels Flammenhydrolyse hergestellt. Hierzu wird Sand als Ausgangsstoff verwendet. Der Sand wird zunächst mit Kohlenstoff reduziert und das entstandene Silizium anschließend mit Chlor zu Siliziumtetrachlorid umgesetzt. Der letzte Schritt ist eine Hochtemperaturpyrolyse des Siliziumtetrachlorids mit Knallgas. Dabei wird ein homogenes Gemisch aus dampfförmigem Siliziumtetrachlorid, Wasserstoff, Sauerstoff und einem Inertgas mit einem Brenner in einem gekühlten Verbrennungsraum verbrannt. Als Nebenprodukt bildet sich Salzsäure. In der Flamme entstehen zunächst tröpfchenartige Siliziumdioxid-Partikel, welche sich kettenartig aneinander lagern und so über Verzweigungen dreidimensionale Sekundärpartikel bilden. Es entsteht ein weißes Pulver mit extrem niedriger (Schütt-)Dichte und hoher Oberfläche.
Unter dem Ausdruck „gefälltes Siliziumdioxid“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein hauptsächlich über Fällungsprozesse ausgehend von Wasserglas hergestelltes amorphes Siliziumdioxid verstanden werden. Das Wasserglas ist dabei durch Aufschließen von Quarzsand mit Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat erhältlich.
Der Ausdruck „mittlerer Partikeldurchmesser“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung wie folgt verstanden werden.
Ausgangspunkt für die folgenden Ausführungen ist die Tatsache, dass die Partikel eines Stoffes oder Stoffgemisches in der Regel, auch nach vorangegangenen Zerkleinerungsschritten, keinen konstanten einheitlichen Partikeldurchmesser aufweisen. Vielmehr gibt es eine Partikelgrößenverteilung zwischen größeren und kleineren Partikeln. Wird diese Partikelgrößenverteilung gemessen, so werden in der Regel Verteilungskurven angegeben, die die Verteilung der Partikel um eine „mittlere Partikelgröße“ zeigen. Häufig ist dabei eine monomodale Verteilung der Partikel um einen (einzigen) Mittelwert vorhanden. Es sind jedoch auch multimodale Verteilungen mit mindestens zwei unterschiedlichen Partikelgrößenverteilungen möglich.
Die grafisch darstellbare Verteilungskurve lässt sich auch anhand von Durchmesserwerten wiedergeben. Dabei gibt der so genannte D50-Wert die mittlere Partikelgröße an. Der D50-Wert bedeutet, dass 50% der Partikel kleiner sind als der angegebene Wert. Sofern nichts anderes angegeben wird, entspricht der bei der vorliegenden Erfindung genannte Ausdruck des „mittleren Partikeldurchmessers“ diesem D50-Wert. Ein mittlerer Partikeldurchmesser von < 5 µm bedeutet also, dass 50 % der entsprechenden Partikel einen Durchmesser von < 5 µm aufweisen.
Partikelgrößenverteilungen lassen sich auf unterschiedliche Weise bestimmen, wobei für die bei der vorliegenden Erfindung genannten Partikelgrößen insbesondere eine Partikelanalyse mittels Laserbeugung geeignet ist. Laserbeugung (Laserdiffraktometrie) ist die nach Kenntnis der Anmelder am weitesten verbreitete Methode zur Analyse von Partikelgrößenverteilungen. Sie ist über einen vergleichsweise großen Bereich an Partikelgrößen anwendbar (0.1 µm bis 3000 µm), wobei für die Analytik automatisierte, kommerziell erhältliche Geräte zur Verfügung stehen. Die Partikelanalyse mittels Laserbeugung ist in der ISO 13320-1 beschrieben, auf deren Inhalt hier ausdrücklich verwiesen und Bezug genommen wird. Ein kommerziell erhältliches Gerät für diese Laserdiffraktometrie ist das Streulichtmessgerät LS 13320 der Firma Beckman Coulter, Kalifornien, USA. Mit diesem Gerät wurden auch die mittleren Partikeldurchmesser der im Beispielteil dieser Patentanmeldung verwendeten Substanzen bestimmt.
Unter dem Ausdruck „Pulver“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein partikulärer Stoff oder ein partikuläres Stoffgemisch verstanden werden, dessen Partikel einen mittleren Partikeldurchmesser ≤ 20 µm, insbesondere von 0.1 µm bis 18 µm, bevorzugt ≤ 10 µm, weiter bevorzugt 0.1 µm bis 6 µm, besonders bevorzugt 0.1 µm bis 5 µm, aufweisen. Vorzugsweise soll unter dem Ausdruck „Pulver“ im Sinne der vorliegenden Erfindung ein partikulärer Stoff oder ein partikuläres Stoffgemisch verstanden werden, dessen Partikel einen mittleren Partikeldurchmesser < 5 µm, insbesondere von 0.1 µm bis 4 µm, bevorzugt von 0.1 µm bis 3 µm, weiter bevorzugt von 0.1 µm bis 2 µm, besonders bevorzugt von 0.1 µm bis 1 µm, aufweisen.
Unter dem Ausdruck „Trockenpulver“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein wasserfreies oder im Wesentlichen wasserfreies Pulver verstanden werden. Entsprechend soll unter dem Ausdruck „Trockensalz“ im Sinne der vorliegenden Erfindung ein wasserfreies oder im Wesentlichen wasserfreies Salz, vorzugsweise ein wasserfreies oder im Wesentlichen wasserfreies anorganisches Salzverstanden werden.
Unter dem Ausdruck „im Wesentlichen wasserfreies Pulver“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ein Pulver verstanden werden, welches einen Wassergehalt ≤ 0.4 Gew.-%, insbesondere ≤ 0.3 Gew.-%, bevorzugt ≤ 0.2 Gew.-%, besonders bevorzugt ≤ 0.1 Gew.-%, aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvers. Entsprechend soll unter dem Ausdruck „im Wesentlichen wasserfreies Salz“ im Sinne der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ein Salz verstanden werden, welches ein Wassergehalt ≤ 0.4 Gew.-%, insbesondere ≤ 0.3 Gew.-%, bevorzugt ≤ 0.2 Gew.-%, besonders bevorzugt ≤ 0.1 Gew.-%, aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht des Salzes.
Unter dem Ausdruck „Trockeninhalation“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung die inhalative Verabreichung eines Trockenpulvers, insbesondere Trockensalzes, verstanden werden.
Unter dem Ausdruck „Mikronisieren“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Prozess bzw. Verfahren zur signifikanten Verkleinerung von Partikeln durch Vermahlung oder Zerstäubung verstanden werden. Insbesondere bedeutet der Ausdruck „Mikronisieren“ im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Mahl- oder Zerstäubungsverfahren, mittels welchem sich partikuläre Stoffe oder partikuläre Stoffgemische mit einem mittleren Partikeldurchmesser ≤ 20 µm, insbesondere 0.1 µm bis 18 µm, bevorzugt ≤ 10 µm, weiter bevorzugt 0.1 µm bis 6 µm, besonders bevorzugt 0.1 µm bis 5 µm, herstellen lassen. Vorzugsweise bedeutet der Ausdruck „Mikronisieren“ im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Mahl- oder Zerstäubungsverfahren, mittels welchem sich partikuläre Stoffe oder partikuläre Stoffgemische mit einem mittleren Partikeldurchmesser < 5 µm, insbesondere von 0.1 µm bis 4 µm, bevorzugt von 0.1 µm bis 3 µm, weiter bevorzugt von 0.1 µm bis 2 µm, besonders bevorzugt von 0.1 µm bis 1 µm, herstellen lassen.
Unter dem Ausdruck „Kapselinhalation“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung die Inhalation oder inhalative Verabreichung eines Kapselinhalts, insbesondere eines partikulären, bevorzugt pulverförmigen, Kapselinhalts, verstanden werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem amorphen Siliziumdioxid um ein synthetisches Siliziumdioxid. Beispielsweise kann es sich bei dem amorphen Siliziumdioxid um pyrogenes Siliziumdioxid, vorzugsweise um mittels Flammenhydrolyse hergestelltes und anschließend gemahlenes oder mittels Flammenhydrolyse hergestelltes und anschließend zerstäubtes Siliziumdioxid, handeln. Insbesondere kann es sich bei dem amorphen Siliziumdioxid um mittels Flammenhydrolyse hergestelltes und anschließend mikronisiertes Siliziumdioxid handeln. Alternativ kann es sich bei dem amorphen Siliziumdioxid um gefälltes Siliziumdioxid, vorzugsweise um gefälltes und anschließend gemahlenes oder gefälltes und anschließend zerstäubtes Siliziumdioxid, handeln. Insbesondere kann es sich bei dem amorphen Siliziumdioxid um gefälltes und anschließend mikronisiertes Siliziumdioxid handeln.
Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, wenn es sich bei dem amorphen Siliziumdioxid um hydrophiles, d.h. nicht hydrophobiertes, Siliziumdioxid handelt. Dies hat den Vorteil, dass das amorphe Siliziumdioxid etwaige, in dem partikulären Stoffgemisch vorhandene Feuchtigkeits- bzw. Wasserspuren aufgrund seines hydrophilen Charakters binden kann, wodurch eine retrograde, die Partikelagglomeration bzw. -verklumpung begünstigende Wasseraufnahme durch die schleimlösende Substanz verhindert, jedoch zumindest signifikant verzögert werden kann. Dies wiederum verbessert, insbesondere verlängert, die therapeutische Wirksamkeit des partikulären Stoffgemisches, indem beispielsweise gewährleistet bleibt, dass das Stoffgemisch, insbesondere die schleimlösende Substanz und/oder das amorphe Siliziumdioxid, auch über einen längeren Zeitraum hinweg eine für eine pulmonale Deposition ausreichende Partikelgröße aufweist.
Beispielsweise kann es sich bei dem amorphen Siliziumdioxid um ein hydrophiles Siliziumdioxid handeln, welches unter der Bezeichnung AEROSIL^® 200 Pharma oder AEROSIL^® 300 Pharma kommerziell erhältlich ist. Weiterhin kann es sich bei dem amorphen Siliziumdioxid um eine Mischung aus AEROSIL^® 200 Pharma und AEROSIL^® 300 Pharma handeln.
Das amorphe Siliziumdioxid liegt in einer weiteren Ausführungsform in Form von Partikeln, nachfolgend auch als amorphe Siliziumdioxidpartikel bezeichnet, vorzugsweise in Form von Aerosolpartikeln, nachfolgend auch als amorphe Siliziumdioxid-Aerosolpartikel bezeichnet, vor.
In einer weiteren Ausführungsform weist das amorphe Siliziumdioxid, insbesondere die amorphen Siliziumdioxid-Partikel oder amorphen Siliziumdioxid-Aerosolpartikel, einen mittleren Partikeldurchmesser ≤ 20 µm, insbesondere 0.1 µm bis 18 µm, bevorzugt ≤ 10 µm, weiter bevorzugt 0.1 µm bis 6 µm, insbesondere bevorzugt 0.1 µm bis 5 µm, auf. Besonders bevorzugt weist das amorphe Siliziumdioxid, insbesondere die amorphen Siliziumdioxid-Partikel oder amorphen Siliziumdioxid-Aerosolpartikel, einen mittleren Partikeldurchmesser < 5 µm, insbesondere von 0.1 µm bis 4 µm, bevorzugt von 0.1 µm bis 3 µm, weiter bevorzugt von 0.1 µm bis 2 µm, höchst bevorzugt von 0.1 µm bis 1 µm, auf. Insbesondere die in diesem Absatz offenbarten mittleren Partikeldurchmesser für das amorphe Siliziumdioxid haben sich als besonders vorteilhaft für eine Stabilisierung der schleimlösenden Substanz erwiesen.
In einer weiteren Ausführungsform weist das amorphe Siliziumdioxid, insbesondere die amorphen Siliziumdioxid-Partikel oder amorphen Siliziumdioxid-Aerosolpartikel, einen Anteil von 0.1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, insbesondere 0.1 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0.1 Gew.- % bis 4 Gew.-%, weiter bevorzugt 0.1 Gew.-% bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0.2 Gew.-% bis 2 Gew.-%, höchst bevorzugt 0.5 Gew.-% bis 2 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht des partikulären Stoffgemisches.
In einer weiteren Ausführungsform weist das amorphe Siliziumdioxid einen Reinheitsgrad von ≥ 99 Gew.-%, vorzugsweise ≥ 99.9 Gew.-%, auf.
In einer weiteren Ausführungsform weist das amorphe Siliziumdioxid eine spezifische Oberfläche, insbesondere eine BET-Oberfläche (gemäß DIN-ISO 9277 bzw. DIN-66131), von 50 m²/g bis 450 m²/g, insbesondere 70 m²/g bis 400 m²/g, bevorzugt 100 m²/g bis 280 m²/g, weiter bevorzugt 150 m²/g bis 350 m²/g, besonders bevorzugt 170 m²/g bis 330 m²/g, auf.
In einer weiteren Ausführungsform liegt das amorphe Siliziumdioxid in Form eines Pulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Pulvers, vor.
Besonders bevorzugt liegt das amorphe Siliziumdioxid in Form eines Trockenpulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Trockenpulvers, vor.
Als schleimlösende Substanz kann grundsätzlich jede bioverträgliche bzw. medizinisch verträgliche Substanz in Betracht kommen, solange die Substanz schleimlösende Eigenschaften im Sinne der vorliegenden Erfindung aufweist.
In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der schleimlösenden Substanz um eine als Pulver, vorzugsweise Trockenpulver, vermahlbare oder zerstäubbare, insbesondere mikronisierbare, Substanz.
In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um eine bronchialschleimlösende Substanz bzw. ein Expektorans, d.h. um eine Substanz, welche den Auswurf bzw. das Abhusten von Bronchialschleim fördert.
In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um eine sekretolytisch wirksame Substanz.
In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um eine mukolytisch wirksame Substanz.
In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um eine sekretomotorisch wirksame Substanz.
In einer weiteren Ausführungsform ist die schleimlösende Substanz eine organische Substanz. Bei der organischen Substanz kann es sich um eine organische Molekülverbindung, ein Gemisch von unterschiedlichen organischen Molekülverbindungen, ein organisches Salz oder ein organisches Salzgemisch, d.h. ein Gemisch von unterschiedlichen organischen Salzen, handeln.
Beispielsweise kann die schleimlösende Substanz ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Emetin, Saponine, Acetylcystein, Bromhexin, Ambroxol, Clenbuterol und Gemische aus wenigstens zwei der genannten organischen Verbindungen.
In einer alternativen Ausführungsform ist die schleimlösende Substanz eine anorganische Substanz. Bei der anorganischen Substanz kann es sich um eine anorganische Molekülverbindung, ein Gemisch von unterschiedlichen anorganischen Molekülverbindungen, ein anorganisches Salz oder ein anorganisches Salzgemisch, d.h. ein Gemisch von unterschiedlichen anorganischen Salzen, handeln.
Vorzugsweise ist die schleimlösende Substanz ein anorganisches Salz oder anorganisches Salzgemisch.
Bevorzugt ist die schleimlösende Substanz, insbesondere das anorganische Salz, ein anorganisches Alkalimetallsalz, ein anorganisches Alkalimetallsalzgemisch, ein anorganisches Erdalkalimetallsalz, ein anorganisches Erdalkalimetallsalzgemisch oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der genannten Salze bzw. Salzgemische.
Weiter bevorzugt ist die schleimlösende Substanz, insbesondere das anorganische Salz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganisches Natriumsalz, anorganisches Kaliumsalz, anorganisches Magnesiumsalz, anorganisches Calciumsalz und Gemische aus wenigstens zwei der genannten Salze.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die schleimlösende Substanz, insbesondere das anorganische Salz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid (NaCl), Natriumsulfat (NaSO₄), Natriumhydrogencarbonat (NaHCO₃), Magnesiumchlorid (MgCl₂), Magnesiumsulfat (MgSO₄), Calciumchlorid (CaCl₂), Calciumsulfat (CaSO₄), Ammoniumchlorid (NH₄Cl) und Gemische aus wenigstens zwei der genannten Salze.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die schleimlösende Substanz, insbesondere das anorganische Salz, Natriumchlorid oder ein natriumchloridhaltiges Salzgemisch, wie beispielsweise ein Gemisch aus Natriumchlorid und Magnesiumchlorid.
In einer weiteren Ausführungsform liegt die schleimlösende Substanz in Form von Partikeln, nachfolgend auch als schleimlösende Substanzpartikel bezeichnet, vorzugsweise in Form von Aerosolpartikeln, nachfolgend auch als schleimlösende Substanz-Aerosolpartikel bezeichnet, vor.
In einer weiteren Ausführungsform weist die schleimlösende Substanz, insbesondere die schleimlösenden Substanzpartikel oder schleimlösenden Substanz-Aerosolpartikel, einen mittleren Partikeldurchmesser ≤ 20 µm, insbesondere 0.1 µm bis 18 µm, bevorzugt ≤ 10 µm, weiter bevorzugt 0.1 µm bis 6 µm, besonders bevorzugt 0.1 µm bis 5 µm, auf. Insbesondere die in diesem Absatz offenbarten mittleren Partikeldurchmesser erlauben eine gute pulmonale Deposition, ohne dass sich unerwünschte Nebenwirkungen manifestieren.
Die schleimlösende Substanz, insbesondere die schleimlösenden Substanzpartikel oder schleimlösenden Substanz-Aerosolpartikel, weist in einer besonders bevorzugten Ausführungsform einen mittleren Partikeldurchmesser < 5 µm auf. Im Rahmen der Erfindung konnte insbesondere gezeigt werden, dass schleimlösende Substanzen mit einer derartigen Partikelgröße (staubfeine Substanzpartikel) eine besonders gute Deposition erlauben und mithin eine stark verbesserte Behandlung sowie Prophylaxe von Atemwegsstörungen bewirken. So konnte insbesondere nachgewiesen werden, dass es bei den erfindungsgemäß behandelten Patienten zu einer vermehrten Sputumproduktion kam. Nebenwirkungen wie pulmonale Obstruktionen, Hustenreiz oder Geschmacksintoleranz wurden dagegen nicht festgestellt. Vorzugsweise weist die schleimlösende Substanz, insbesondere die schleimlösenden Substanzpartikel oder schleimlösenden Substanz-Aerosolpartikel, einen mittleren Partikeldurchmesser von 0.1 µm bis 4 µm, insbesondere 0.1 µm bis 3 µm, bevorzugt 0.1 µm bis 2 µm, besonders bevorzugt 0.1 µm bis 1 µm, auf.
In einer weiteren Ausführungsform besitzt die schleimlösende Substanz, insbesondere die schleimlösenden Substanzpartikel oder schleimlösenden Substanz-Aerosolpartikel, einen Anteil von 90 Gew.-% bis 99.9 Gew.-%, insbesondere 95 Gew.-% bis 99.5 Gew.-%, bevorzugt 96 Gew.-% bis 99 Gew.-%, weiter bevorzugt 96.5 Gew.-% bis 98.5 Gew.-%, höchst bevorzugt 97 Gew.-% bis 98 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des partikulären Stoffgemisches.
In einer weiteren Ausführungsform weist die schleimlösende Substanz einen Reinheitsgrad von ≥ 99 Gew.-%, vorzugsweise ≥ 99.9 Gew.-%, auf.
Die im vorherigen Absatz erwähnten Reinheitsgrade haben sich als besonders geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Atemwegsstörungen herausgestellt und führten bei den erfindungsgemäß behandelten Patienten zu besonders guten Ergebnissen. Die Reinheitsgrade können dabei durch entsprechende Auswahl der zu verwendenden schleimlösenden Substanz sichergestellt werden. Handelt es sich bei der schleimlösenden Substanz beispielswiese um ein Chloridsalz, so können geeignete Salze (sogenannte medizinische Salze) beispielsweise von der Firma Sanal Salt, AkzoNobel, Wuppertal, Deutschland, welche unter der Bezeichnung Sanal^® SQ vertrieben werden, verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform liegt die schleimlösende Substanz in Form eines Pulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Pulvers, vor.
Besonders bevorzugt liegt die schleimlösende Substanz in Form eines Trockenpulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Trockenpulvers, vor.
In einer weiteren Ausführungsform weist das partikuläre Stoffgemisch ferner einen Füllstoff auf. Der Füllstoff kann insbesondere ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Mannitol, Lactol, Lactid, Talk, und Gemische aus wenigstens zwei der genannten Füllstoffe.
In einer weiteren Ausführungsform liegt der Füllstoff in Form von Partikeln, nachfolgend auch als Füllstoffpartikel bezeichnet, vorzugsweise in Form von Aerosolpartikeln, nachfolgend auch als Füllstoff-Aerosolpartikel bezeichnet, vor.
In einer weiteren Ausführungsform weist der Füllstoff, insbesondere die Füllstoffpartikel oder Füllstoff-Aerosolpartikel, einen mittleren Partikeldurchmesser ≤ 20 µm, insbesondere 0.1 µm bis 18 µm, bevorzugt ≤ 10 µm, weiter bevorzugt 0.1 µm bis 6 µm, insbesondere bevorzugt 0.1 µm bis 5 µm, auf. Besonders bevorzugt weist der Füllstoff, insbesondere die Füllstoffpartikel oder Füllstoff-Aerosolpartikel, einen mittleren Partikeldurchmesser < 5 µm, insbesondere von 0.1 µm bis 4 µm, bevorzugt von 0.1 µm bis 3 µm, weiter bevorzugt von 0.1 µm bis 2 µm, höchst bevorzugt von 0.1 µm bis 1 µm, auf.
In einer weiteren Ausführungsform liegt der Füllstoff in Form eines Pulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Pulvers, vor.
Besonders bevorzugt liegt der Füllstoff in Form eines Trockenpulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Trockenpulvers, vor.
Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Stoffgemisch vorzugsweise um ein partikuläres Stoffgemisch zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung.
Bei der Atemwegsstörung kann es sich grundsätzlich um eine Atemwegsstörung bzw. -erkrankung bei einem Menschen oder einem nichthumanen Säugetier handeln. Bevorzugt handelt es sich bei der Atemwegsstörung im Sinne der vorliegenden Erfindung um eine humane Atemwegsstörung bzw. -erkrankung.
Bei der Atemwegsstörung kann es sich insbesondere um eine chronische Atemwegserkrankung.
Bevorzugt handelt es sich bei der Atemwegsstörung um eine Lungenerkrankung, insbesondere chronische Lungenerkrankung.
Weiter bevorzugt ist die Atemwegsstörung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma bronchiale, Bronchiektase, pulmonale Fibrose wie insbesondere zystische Fibrose (CF), primäre Ziliendyskinesien (PCD) und Lungenemphysem.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei der Atemwegsstörung um chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder zystische Fibrose (CF).
In einer weiteren Ausführungsform ist das partikuläre Stoffgemisch für eine inhalative, vorzugsweise trockeninhalative, Verabreichung hergerichtet. Mit anderen Worten wird das partikuläre Stoffgemisch in einer weiteren Ausführungsform für eine inhalative, vorzugsweise trockeninhalative, Verabreichung verwendet.
Das partikuläre Stoffgemisch kann grundsätzlich für eine nasale oder orale Verabreichung hergerichtet sein bzw. verwendet werden. Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, wenn das partikuläre Stoffgemisch für eine orale Verabreichung hergerichtet ist bzw. für eine orale Verabreichung verwendet wird.
In einer weiteren Ausführungsform ist das partikuläre Stoffgemisch für eine Kapselinhalation hergerichtet. Mit anderen Worten wird das partikuläre Stoffgemisch gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform für eine Kapselinhalation verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform liegt das partikuläre Stoffgemisch in Form eines Pulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Pulvers, vor.
Besonders bevorzugt liegt das partikuläre Stoffgemisch in Form eines Trockenpulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Trockenpulvers, vor.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem partikulären Stoffgemisch um ein medizinisches, d.h. ein auf dem Gebiet der Medizin, insbesondere zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Erkrankung, verwendbares Pulver, vorzugsweise Trockenpulver.
In einer weiteren Ausführungsform weist das pulverförmige Stoffgemisch einen mittleren Partikeldurchmesser ≤ 20 µm, insbesondere 0.1 µm bis 18 µm, bevorzugt ≤ 10 µm, weiter bevorzugt 0.1 µm bis 6 µm, insbesondere bevorzugt 0.1 µm bis 5 µm, auf. Besonders bevorzugt weist das pulverförmige Stoffgemisch einen mittleren Partikeldurchmesser < 5 µm, insbesondere von 0.1 µm bis 4 µm, bevorzugt 0.1 µm bis 3 µm, weiter bevorzugt 0.1 µm bis 2 µm, höchst bevorzugt 0.1 µm bis 1 µm, auf.
In einer weiteren Ausführungsform ist das partikuläre Stoffgemisch wasserfrei.
In einer weiteren Ausführungsform weist das partikuläre Stoffgemisch einen Wassergehalt ≤ 1 Gew.-%, insbesondere ≤ 0.4 Gew.-%, bevorzugt ≤ 0.3 Gew.-%, weiter bevorzugt ≤ 0.2 Gew.-%, höchst bevorzugt ≤ 0.1 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht des partikulären Stoffgemisches.
In einer weiteren Ausführungsform liegt das partikuläre Stoffgemisch in einer Dosierungseinheit mit einer Menge von 1 mg bis 1000 mg und dabei entweder insbesondere 500 mg bis 1000 mg, oder insbesondere 100 mg bis 500 mg, weiter bevorzugt 100 mg bis 200 mg, vor. Ebenfalls bevorzugt sind Dosierungseinheiten von 50 mg bis 100 mg.
Nach Erkenntnissen der Erfinder handelt es sich bei den angegebenen Mengen um solche, die sich als Dosierungseinheit bewährt haben und insbesondere für einen Inhalationsvorgang, vorzugsweise Trockeninhalationsvorgang, optimiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Dosierungseinheit um eine Kapsel. Dies hat den Vorteil, dass das partikuläre Stoffgemisch in der gewünschten Menge und Konzentration bereitgestellt werden kann. Dies ermöglicht eine optimale und vereinfachte Handhabung und stellt obendrein sicher, dass keine Verunreinigung stattfinden kann. Darüber hinaus hat die Verwendung einer Dosierungseinheit den Vorteil, dass das Risiko einer Wasseraufnahme durch die schleimlösende Substanz zusätzlich verringert werden kann.
Als Kapsel kommt grundsätzlich jede für die Formulierung von partikulären Stoffgemischen verwendbare Hart- oder Weichkapsel in Betracht. Hart- und Weichkapseln bestehen in der Regel im Wesentlichen aus Gelatine oder auch anderen Materialien, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Hartkapseln weisen üblicherweise zwei gegeneinander verschlossene Zylinder auf, welche an einem Ende hemisphärisch abgeschlossen sind. Derartige Kapseln lassen sich beispielsweise in großem Maßstab mit der schleimlösenden Substanz sowie dem amorphen Siliziumdioxid in der gewünschten Menge und Konzentration und unter Einhaltung entsprechender hygienischer und atmosphärischer Bedingungen befüllen. Die Kapseln können über übliche Inhalationsgeräte, wie beispielsweise dem sogenannten Osmohaler^® RS-01 Plastiape^®, appliziert werden. Die Erfinder konnten feststellen, dass die klinische Verträglichkeit und Akzeptanz einer solchen Kapselpräparation durch die Patienten optimal war.
In einer weiteren Ausführungsform besteht das partikuläre Stoffgemisch aus der schleimlösenden Substanz und dem amorphen Siliziumdioxid sowie wahlweise aus einem Additiv, wie insbesondere einem Füllstoff. Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des Stoffgemisches, insbesondere der schleimlösenden Substanz und des amorphen Siliziumdioxids sowie eines wahlweise zusätzlich vorhandenen Additivs, insbesondere Füllstoffes, wird vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
In einer weiteren Ausführungsform liegt das partikuläre Stoffgemisch als Arzneimittel oder Medikament bzw. pharmazeutische Zubereitung vor. Mit anderen Worten handelt es sich bei dem partikulären Stoffgemisch in einer weiteren Ausführungsform um ein Arzneimittel oder Medikament bzw. um eine pharmazeutische Zubereitung.
Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein Arzneimittel, vorzugsweise zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung.
Das Arzneimittel zeichnet sich besonders dadurch aus, dass es ein partikuläres Stoffgemisch gemäß dem erstem Erfindungsaspekt aufweist oder aus einem solchen partikulären Stoffgemisch besteht.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Arzneimittel für eine inhalative, vorzugsweise trockeninhalative, Verabreichung hergerichtet. Mit anderen Worten wird das Arzneimittel in einer bevorzugten Ausführungsform für eine inhalative, vorzugsweise trockeninhalative, Verabreichung verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Arzneimittel für eine Kapselinhalation hergerichtet. Mit anderen Worten wird das Arzneimittel in einer besonders bevorzugten Ausführungsform für eine Kapselinhalation verwendet.
Das Arzneimittel kann grundsätzlich für eine nasale oder orale Verabreichung hergerichtet sein bzw. verwendet werden. Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel für eine orale Verabreichung hergerichtet ist bzw. für eine orale Verabreichung verwendet wird.
In einer weiteren Ausführungsform liegt das Arzneimittel in Form eines Pulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Pulvers, vor.
Besonders bevorzugt liegt das Arzneimittel in Form eines Trockenpulvers, insbesondere in Form eines gemahlenen oder zerstäubten, vorzugsweise mikronisierten, Trockenpulvers, vor.
Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorzugsweise um ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung.
Bei der Atemwegsstörung kann es sich grundsätzlich um eine Atemwegsstörung bzw. -erkrankung bei einem Menschen oder einem nichthumanen Säugetier handeln. Bevorzugt handelt es sich bei der Atemwegsstörung im Sinne der vorliegenden Erfindung um eine humane Atemwegsstörung bzw. -erkrankung.
Bei der Atemwegsstörung kann es sich insbesondere um eine chronische Atemwegserkrankung.
Bevorzugt handelt es sich bei der Atemwegsstörung um eine Lungenerkrankung, insbesondere chronische Lungenerkrankung.
Weiter bevorzugt ist die Atemwegsstörung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma bronchiale, Bronchiektase, pulmonale Fibrose wie insbesondere zystische Fibrose (CF), primäre Ziliendyskinesien (PCD) und Lungenemphysem.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei der Atemwegsstörung um chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder zystische Fibrose (CF).
Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des Arzneimittels, insbesondere des partikulären Stoffgemisches, wird zur Vermeidung von Wiederholungen vollständig auf die im Rahmen des ersten Erfindungsaspekts gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf das partikuläre Stoffgemisch gemachten Ausführungen gelten (sinngemäß) auch für das Arzneimittel.
Ein dritter Aspekt der Erfindung betrifft eine Dosierungseinheit, welche ein partikuläres Stoffgemisch gemäß erstem Erfindungsaspekt oder ein Arzneimittel gemäß zweitem Erfindungsaspekt aufweist.
Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Dosierungseinheit, insbesondere des partikulären Stoffgemisches und des Arzneimittels, wird zur Vermeidung von Wiederholungen vollständig auf die im Rahmen des ersten und zweiten Erfindungsaspekts gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf das partikuläre Stoffgemisch sowie Arzneimittel gemachten Ausführungen gelten (sinngemäß) auch für die Dosierungseinheit.
Ein vierter Aspekt der Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Verabreichung eines partikulären Stoffgemisches, eines Arzneimittels oder einer Dosierungseinheit.
Die Vorrichtung zeichnet sich besonders dadurch aus, dass sie ein partikuläres Stoffgemisch gemäß erstem Erfindungsaspekt, ein Arzneimittel gemäß zweitem Erfindungsaspekt oder eine Dosierungseinheit gemäß drittem Erfindungsaspekt aufweist.
Bei der Vorrichtung handelt es sich vorzugsweise um eine Inhalationsvorrichtung, insbesondere Trockeninhalationsvorrichtung.
Die Vorrichtung weist vorzugsweise das partikuläres Stoffgemisch oder Arzneimittel formuliert in einer Kapsel auf.
Eine geeignete Vorrichtung stellt beispielsweise der oben genannte Osmohaler^® dar.
Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Vorrichtung, insbesondere des partikulären Stoffgemisches, des Arzneimittels sowie der Dosierungseinheit, wird zur Vermeidung von Wiederholungen vollständig auf die im Rahmen des ersten, zweiten und dritten Erfindungsaspekts gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf das partikuläre Stoffgemisch, Arzneimittel sowie die Dosierungseinheit gemachten Ausführungen gelten (sinngemäß) auch für die Vorrichtung.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines partikulären Stoffgemisches, insbesondere gemäß erstem Erfindungsaspekt oder eines Arzneimittels, insbesondere gemäß zweitem Erfindungsaspekt.
Das Verfahren weist die die folgenden Schritte auf:

a) Bereitstellen eines partikulären, vorzugsweise pulverförmigen, Stoffgemisches, aufweisend eine schleimlösende Substanz und amorphes Siliziumdioxid und
b) Mahlen oder Zerstäuben, vorzugsweise Mikronisieren, des partikulären Stoffgemisches.

Die Erfindung beruht weiterhin auf der überraschenden Erkenntnis, dass bei Zugabe von amorphen Siliziumdioxidpartikeln zu schleimlösenden Substanzpartikeln vor Durchführen eines Mikronisierungsprozesses eine Agglomeration bzw. Verklumpung der schleimlösenden Substanzpartikel vermieden, zumindest jedoch signifikant verlangsamt werden kann.
In einer weiteren Ausführungsform wird der Schritt b) mittels Sprühtrocknung oder eines Mahlgases, insbesondere in einer Luftstrahlmühle, vorzugsweise in einer Gegenstrahlmühle, vorgenommen.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Stoffgemisch nach Durchführen von Schritt b) in eine Dosierungseinheit überführt, vorzugsweise verkapselt.
Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des Verfahrens, insbesondere des partikulären Stoffgemisches, der schleimlösenden Substanz sowie des amorphen Siliziumdioxids, wird zur Vermeidung von unnötigen Wiederholungen ebenso vollständig auf die im Rahmen der bisherigen Beschreibung gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf das partikuläres Stoffgemisch, die schleimlösende Substanz sowie das amorphe Siliziumdioxid beschriebenen Ausführungsformen gelten (sinngemäß) auch für das erfindungsgemäße Verfahren.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Die Erfindung wird nun anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, aus denen sich weitere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung ergeben. Die Ausführungsbeispiele haben rein beispielhaften Charakter und schränken die Reichweite der Erfindung nicht ein.
Beispielteil
1. Herstellung eines Trockenpulvers aus mikronisiertem Natriumchlorid und amorphem, hydrophilem Siliziumdioxid
Ausgehend von Sanal^® SQ Natriumchlorid (Akzo Nobel) sowie amorphem, hydrophilem Siliziumdioxid (AEROSIL^® 200 Pharma, Evonik Industries) erfolgte die Herstellung von Aerosolpartikeln mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 5 µm mittels eines Micronizer SaltPro 3 der Firma Microsalt International BV nach Angaben des Herstellers.
In dem Micronizer wurden die Salz- und Siliziumkörner durch Zyklontechnologie unter Ausbildung eines Aerosols auf die gewünschte Größe zerkleinert. Dieser Zyklon produzierte eine bestimmte Geschwindigkeit, in welcher die Salz- und Siliziumkörner rotierten. Basierend auf der Größe der Turbulenzkammer wurde diese erst mit einer kleinen Menge an Salz- und Siliziumkörnern gefüllt, bevor der Zyklon gestartet wurde. Diese Mindestfüllung war notwendig, damit eine optimale Konzentration von Salz und Siliziumdioxid im Zyklon erreicht wurde. Eine zu geringe oder zu hohe Dichte ergab eine insuffiziente Partikelqualität. Sobald der Zyklus startete, wurden die Partikel mechanisch zerkleinert. Sobald die Partikel die gewünschte Größe erreicht hatten, wurden sie mittels des bestehenden Unterdrucks in der Zyklonkammer ausgefällt und aus dem Micronizer transportiert. Zu große Partikel verblieben im Zyklon, bis deren abnehmendes Gewicht ein Ausfällen mittels Unterdruck ermöglichte.
Durch die Variation des Unterdrucks ließ sich die Größe der Salz- und Siliziumdioxidpartikel einstellen. Zyklongeschwindigkeit und Länge des Micronizer-Rohrs waren weitere Parameter, welche für die Aerosolqualität entscheidend waren. Die Abgabemenge von Partikeln mit der gewünschten Größe war etwa 1 g/min. Während dieses Prozesses wurden pro Minute ferner 1 g Salz und Siliziumdioxid aktiv von einem Dosiersystem in die Zyklonkammer transportiert, damit die gewünschte Dichte und damit die Qualität des Aerosols gewährleistet blieb. Der Micronizer SaltPro 3K konnte kontinuierlich Aerosol produzieren, wobei die Abgabe von etwa 1 g/min garantiert wurde.
2. Formulierung des mikronisierten Pulvergemisches in eine Hartkapsel
Es wurden Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 der Firma CAPSUGEL^®, Peapack Vereinigte Staaten von Amerika, verwendet. Die Kapseln wurden mit 50 mg oder 100 mg gefüllt und verschlossen.
3. Klinische Studie
An fünf aufeinanderfolgenden Tagen wurde für jeweils 45 Minuten an sechs freiwilligen CF-Patienten die therapeutische Wirkung der Halotherapie überprüft. Dies erfolgte in den Einrichtungen des Sport- und Badezentrums Fildorado GmbH, Filderstadt, Deutschland. Vor Beginn der 45-minütigen Therapie, unmittelbar danach und eine Stunde nach der Therapie wurde die Sekretolyse über die Sputummenge, eine möglicherweise verstärkte Eliminierung von Leukozyten und Pseudomonas-Bakterien im Sputum und die Lungenfunktionsparameter FVC, FEV1 und MMEF überprüft. Als weitere Zielparameter wurden die Nebenwirkungen beobachtet. Anders als bei der hypertonen Natriumchlorid-Therapie wurde zu Beginn der Halotherapie kein antiobstruktives Therapeutikum, wie beispielsweise ein β-Sympathomimetikum, verabreicht. Die Patienten wurden während der Therapie ständig klinisch und mittels Pulsoxymetrie überwacht.
Die erfindungsgemäße Behandlung erfolgte parallel an 15 freiwilligen CF-Patienten. Jedem Patienten wurde wasserfreies medizinisches Natriumchlorid (Sanal^® SQ) sowie amorphes, hydrophiles Siliciumdioxid (Aerosil^® 200 Pharma, Evonik Industries) jeweils in Form von Aerosolpartikeln mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 1 µm verabreicht. Das Pulvergemisch wurde zu diesen Zwecken von der Universitätsapotheke Tübingen in Hartkapseln bereitgestellt (50 mg pro Kapsel). Es wurden probatorisch 15 freiwillige Erwachsene mit jeweils zwei Kapseln mit einem Osmohaler (Osmohaler^®, RS-01 Plastiape^®, Italien) inhalieren gelassen. Die Patienten wurden ebenfalls vorher nicht mit β-Sympathomimetika prämediziert.
Dabei wurden die klinische Verträglichkeit und die Akzeptanz der erfindungsgemäßen Kapselpräparation durch die Patienten festgestellt.
In der als Referenz dienenden Halotherapie wurde eine Erhöhung der Sputumproduktion während und nach der 45-minütigen Therapie festgestellt, sowie eine signifikante Reduzierung der Leukozytenzahl und Keimzahl von Pseudomonas aeruginosa im Sputum im Vergleich zum Zeitraum vor der Therapie. Ferner kam es zu einer Verbesserung der Lungenfunktionsparameter FVC, FEV1 und MMEF nach fünf Tagen.
Hierzu im Vergleich zeigten die 15 erfindungsgemäß behandelten Patienten zunächst eine problemlos tolerierte Inhalation des verabreichten wasserfreien Pulvergemisches (Natriumchlorid und amorphes, hydrophiles Siliziumdioxid) von insgesamt 100 mg. Die Patienten wurden vor und nach Inhalation klinisch als auch spirometrisch untersucht. Nebenwirkungen wie etwa eine pulmonale Obstruktion, vermehrter Hustenreiz oder Geschmacksintoleranz zeigten sich nicht. Bei sämtlichen Patienten konnte eine verstärkte Sputumproduktion festgestellt werden.
Die Erfinder konnten mithin eindrucksvoll zeigen, dass die Verwendung von schleimlösenden Substanzpartikeln in Kombination mit amorphen Siliziumdioxidpartikeln hervorragend zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Atemwegsstörungen geeignet sind.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

WO 01/62264 A2 [0012, 0013]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Hedman et al. (2006), The Effect of Salt Chamber Treatment on Bronchial Hyperresponsivness in Asthmatics, Allergy 61, Seiten 605–610 [0008]
Chervinskaya und Zilber (1995), Halotherapy for Treatment of Respiratory Diseases, Journal of Aerosol Medicine 3, Seiten 221–232 [0008]
Chervinskaya (2003), Halotherapy of Respiratory Diseases, Physiotherapy, Balneology and Rehabilitation 6, Seiten 8–15 [0008]
Ratjen (2006), Restoring Airway Surface Liquid in Cystic Fibrosis, New England Journal of Medicine 354, Seiten 291–293 [0011]
ISO 13320-1 [0036]
DIN-ISO 9277 [0050]
DIN-66131 [0050]

Claims

Partikuläres Stoffgemisch, vorzugsweise zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung, welches eine schleimlösende Substanz und amorphes Siliziumdioxid aufweist.
Partikuläres Stoffgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem amorphen Siliziumdioxid um hydrophiles Siliziumdioxid handelt.
Partikuläres Stoffgemisch nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das amorphe Siliziumdioxid einen mittleren Partikeldurchmesser von ≤ 20 µm, insbesondere 0.1 µm bis 18 µm, bevorzugt ≤ 10 µm, weiter bevorzugt 0.1 µm bis 6 µm, besonders bevorzugt 0.1 µm bis 5 µm, höchst bevorzugt < 5 µm, aufweist.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das amorphe Siliziumdioxid einen Anteil von 0.1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, insbesondere 0.1 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0.1 Gew.-% bis 4 Gew.-%, weiter bevorzugt 0.1 Gew.-% bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0.2 Gew.-% bis 2 Gew.-%, höchst bevorzugt 0.5 Gew.-% bis 2 Gew.-%, aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht des partikulären Stoffgemisches.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der schleimlösenden Substanz um eine sekretolytisch, mukolytisch oder sekretomotorisch wirksame Substanz handelt.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die schleimlösende Substanz eine organische Verbindung, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Emetin, Saponine, Acetylcystein, Bromhexin, Ambroxol, Clenbuterol und Gemische aus wenigstens zwei der genannten organischen Verbindungen, ist.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die schleimlösende Substanz ein anorganisches Salz ist.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die schleimlösende Substanz aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Calciumchlorid Calciumsulfat, Ammoniumchlorid und Gemische aus wenigstens zwei der genannten Salze ausgewählt ist.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die schleimlösende Substanz einen mittleren Partikeldurchmesser ≤ 20 µm, insbesondere 0.1 µm bis 18 µm, bevorzugt ≤ 10 µm, weiter bevorzugt 0.1 µm bis 6 µm, besonders bevorzugt 0.1 µm bis 5 µm, höchst bevorzugt < 5 µm, aufweist.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die schleimlösende Substanz einen Anteil von 90 Gew.-% bis 99.9 Gew.-%, insbesondere 95 Gew.-% bis 99.5 Gew.-%, bevorzugt 96 Gew.-% bis 99 Gew.-%, weiter bevorzugt 96.5 Gew.-% bis 98.5 Gew.-%, höchst bevorzugt 97 Gew.-% bis 98 Gew.-%, aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht des partikulären Stoffgemisches.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das partikuläres Stoffgemisch ferner einen Füllstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mannitol, Lactol, Lactid, Talk und Gemische aus wenigstens zwei der genannten Füllstoffe, aufweist.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Atemwegsstörung um eine Lungenerkrankung, insbesondere chronische Lungenerkrankung, handelt, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma bronchiale, Bronchiektase, pulmonale Fibrose wie insbesondere zystische Fibrose (CF), primäre Ziliendyskinesie (PCD) und Lungenemphysem.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stoffgemisch für eine inhalative, vorzugsweise trockeninhalative, Verabreichung hergerichtet ist bzw. verwendet wird.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stoffgemisch für eine orale Verabreichung hergerichtet ist bzw. verwendet wird.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stoffgemisch in einer Dosierungseinheit, insbesondere mit einer Menge von 1 mg bis 1000 mg, insbesondere 500 mg bis 1000 mg, oder insbesondere 50 mg bis 200 mg, weiter bevorzugt 100 mg bis 200 mg, oder weiter bevorzugt 50 mg bis 100 mg, vorliegt.
Partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stoffgemisch in Form eines Pulvers, insbesondere gemahlenen Pulvers, bevorzugt mikronisierten Pulvers, besonders bevorzugt mikronisierten Trockenpulvers, vorliegt.
Arzneimittel, vorzugsweise zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegsstörung, welches ein partikuläres Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche aufweist.
Dosierungseinheit, aufweisend ein partikuläres Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein Arzneimittel nach Anspruch 17.
Vorrichtung zur Verabreichung eines partikulären Stoffgemisches, eines Arzneimittels oder einer Dosierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung ein partikuläres Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 16, ein Arzneimittel nach Anspruch 17 oder eine Dosierungseinheit nach Anspruch 18 aufweist.
Verfahren zur Herstellung eines partikulären Stoffgemisches, insbesondere nach einem der Ansprüche 1 bis 16, oder eines Arzneimittels nach Anspruch 17, aufweisend die folgenden Schritte: c) Bereitstellen eines partikulären Stoffgemisches, aufweisend eine schleimlösende Substanz und und amorphes Siliziumdioxid und d) Mahlen oder Zerstäuben, vorzugsweise Mikronisieren, des partikulären Stoffgemisches.