HU202748B

HU202748B - Process for producing filling material usable in inhalation pharmaceutical compositions

Info

Publication number: HU202748B
Application number: HU871760A
Authority: HU
Inventors: Paolo Chiesi; Luciana Pavesi
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1986-03-04
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1991-04-29
Also published as: NO874590D0; KR880700666A; DE3787502D1; CA1297012C; FI90015C; AU597964B2; MY102928A; ES2031839T3; EP0239798A1; ZA871523B; ATE94755T1; EP0258356B1; JPS63502895A; GR880300017T1; KR940000099B1; DE258356T1; EP0258356A1; AU7164587A; IT8619625A0; NZ219484A

Description

A találmány tárgya eljárás inhalációs gyógyszerkészítményben felhasználható 30-150 μ szemcseméretű töltőanyag előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a felhasználandó szilárd vízoldható vivőanyag, célszerűen laktóz, egy részéből vizes oldatot készítünk, az oldathoz lubrikánsként magnézium-sztearátot adunk, majd a kapott konglomerátumot a szilárd vivőanyag, célszerűen laktóz, megmaradt részével granuláljuk, majd 0,03 mm nyílásméretű szita segítségével a 30 μ-nál kisebb méretű részecskéket a granulátumból eltávolítjuk.

Görcsökkel járó légzőszervi megbetegedéseknél a kezelés lényeges részét képezheti aeroszol gyógyászati készítmények adása.

A gyógyszer hatása lényegesen gyorsítható és tartóssá tehető, ha a gyógyszert inhalálással adják a betegnek. Minthogy a gyógyszer közvetlenül a kezelendő szervre hat, elegendő kisebb gyógyszer mennyiségeket adagolni, ily módon a gyógyszer mellékhatása minimumra csökkenthető.

A nyomás alatt adagolt aeroszoloknál és inhaláló berendezések alkalmazásánál az eredményes kezelés feltétele, hogy a kezelt beteg lélegzését az aeroszol kiáramlásával szinkronizálja.

Számos betegnél, így elsősorban gyerekeknél és öregeknél az inháláló készülékek használata nehézségbe ütközik.

Az ideális inhaláló készüléktől elvárjuk, hogy annak segítségével elegendő és egyenletes mennyiségű gyógyszert lehessen adagolni, továbbá, hogy a készülék kezelése ne igényeljen nagyobb erőfeszítést.

A bronchopulmonaris gyógyszerek adagolásának előnyös módját képezi a porkészítmények közvetlen adagolása inhaláló készülékek segítségével.

A por inhalálás előnye, hogy az inhalálással egyidejűleg szabadul fel a hatóanyag, minthogy a levegő beáramlásával egyidejűleg a hatóanyag szemcsék a tüdőbe jutnak.

A por inhaláló készülékek működése során légáramlás keletkezik, amely a poralakú gyógyszert diszpergálja, és az így keletkezett ködöt inhalálásra alkalmassá teszi.

A por inhaláló készülékeknek két alapvető fajtáját ismerjük; a kétféle készülék eltérést mutat a por adagolása tekintetében. A készülékeket röviden az alábbiak szerint jellemezhetjük:

I. Kapszulában lévő, előre kimért, egyedi dózisok beadására szánt inhaláló készülékek; ezeket a berendezéseket ismételten működtethetjük.

Π. A beadandó dózis adagolására alkalmas inhaláló berendezések, amelyek a teljes kezelésre szánt gyógyszermennyiséget tartalmazzák, az előírt dózis mennyisége beállítható és változtatható, a kívánt esetben két dózis egyidejűleg is beadható.

Ezt a készüléket a kezelési ciklus befejeztéig alkalmazzuk.

Az I. típusú készülékek viszonylag komplikált szerkezetűek, azok a betegek, akiknél a kéz tevékenysége korlátozott, a készüléket nehezen tudják kezelni.

Az a körülmény, hogy a felhasználandó gyógyszer zselatin kapszulában van, szintén hátránnyal jár:

- minden esetben inhalálás előtt kapszulát kell helyezni a készülékbe, inhalálás után a kapszulát és a por maradékot a készülékből el kell távolítani;

- sok esetben a kapszula nem nyílik ki az első kísérletnél, ismételt próbálgatásra van szükség;

- előfordul, hogy a kapszula nem ürül ki teljesen, így a beteg nem kapja meg az előírt dózist.

A Π. fajtájú, poralakú gyógyszerek inhalálására alkalmas készüléket ismertet a 2 041 763.B. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás.

A készülék a következő részekből áll:

1. szájrész, amely szabadon forog egy állványon;

2. állvány, amelyen az alábbi részek helyezkednek el:

2.1 kamra, amelyben a teljes kezelési ciklushoz elegendő mennyiségű gyógyszer van elhelyezve;

2.2 adagoló szerkezet, a kamra alján, amely 180°kal elforgatva kiadja a kívánt gyógyszer dózist;

2.3 elosztó rendszer, amely a gyógyszer adagot egy üregbe vezeti;

2.4 üreg, amely a berendezés közepén helyezkedik el, és összeköttetésben van a felül lévő szájrészszel és egy alul lévő ventillációs kamrával, amely egy dózist összegyűjtő lap és egy terelőlap között helyezkedik el; a ventillációs kamra két szimmetrikus nyíláson át levegőt vesz fel; a nyílások az oldalfalon vannak.

Használat során a beteg az adagoló szerkezetet 180°-kal elforgatja; az elforgatás mértékekét nyíllal van feltüntetve.

A por adagolás után a beteg levegőt enged be a ventillációs kamrából.

A légáram a poralakú gyógyszert magával ragadja, és a beteg a berendezés szájrészénél a port inhalálja.

Ez a fajta berendezés pontosan működik, ha az inhalálásra szánt poralakú gyógyszer megfelelő tulajdonságokkal rendelkezik.

Lényeges, hogy a mechanikus adagoló berendezés pontosan működjön.

Az inhalálásra szánt gyógyszer hatóanyag tartalma általában 1 mg mennyiséget tesz ki. A pontos adagolás biztosítása a hatóanyagot töltőanyaggal kellő mértékben meg kell hígítani, hogy a megnövelt térfogat a pontos adagolást lehetővé tegye; a töltőanyag részecskeméretét oly módon kell megválasztani, hogy a részecskék ne hatoljanak be a mélyebb légutakba.

Az 1242 211. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás poralakú gyógyászati készítményt ismertet, amely mikronizált hatóanyagból és gyógyászatilag megfelelő, vízben oldható, megfelelő szemcseméretű vivőanyagból áll.

A fenti szabadalmi leírásban célszerű vivőanyagként laktóz szerepel.

Az ismert poralakú gyógyászati készítmények kevéssé alkalmasak arra, hogy a 2 041 763. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban említett inhaláló berendezés segítségével kerüljenek felhasználásra. Tapasztalataink szerint az inhalálásra szánt por egy része bekerül a berendezésbe; abban az esetben ha a felhasznált por mikronizált hatóanyagból és szokásos mikrokristályos vivőanyagból áll, a berendezésbe került porrészek akadályozzák a szájrész és az adagoló szerkezet szabad forgást. A szabad forgás gátlása a kezelés végefelé a kiadagolt

-2HU 202748Β gyógyszer mennyiség és ennek következtében a hatóanyag csökkenését okozhatja.

Azt találtuk, hogy a fenti hátrányos jelenség kiküszöbölhető és a 2 041753. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett készülék működése zavartalanná tehető, ha a hatóanyagot a találmány szerinti töltőanyaggal elegyítjük.

A találmány szerinti új töltőanyagot szilárd, vízben oldható mikrogranulátum formájában készítjük el; a mikrogranulátum készítéséhez használhatunk vivőanyagként például laktózt, xílitolt, arabinózt, dextránt, mannitolt; valamint megfelelő lubrikánst (csúsztatószert), így például benzoesav-nátriumsót, magnézium-sztearátot, kolloidális szilícium-dioxidot, hidrogénezett olajokat, zsírokat.

A találmány szerinti töltőanyagot úgy készítjük, hogy a vivőanyag egy részének vizes oldatához hozzáadjuk a lubrikánst; a visszamaradó vivőanyagot ezután fenti eleggyel granuláljuk; így egy mikrogranulátumot kapunk, amelyből a 30 μ-nál kisebb részeket eltávolítjuk a granulátumot 0,03 mm nyílásméretű szita segítségével szitálva; így megakadályozzuk hogy a túlságosan finom részek, a légzőszervek távolabbi részébe behatoljanak.

A vivőanyagot összeállíthatjuk porelegyből is; célszerűen a laktóz mennyiségére számított 0,5-30 tömeg% szacharózt laktózzal elegyítve kedvező vivőanyagot kapunk.

A találmány szerinti inhalálási célra szánt töltőanyag, amelyet szilárd vivőanyagnak lubrikánssal készült granulátumaként kapunk, eddig nem volt ismert.

A találmány szerinti töltőanyag inhalálásra szánt gyógyászati készítményekben előnyösen alkalmazható, minthogy kedvező gördülékenységet és csúszóképességet mutat.

A 2 041 763. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett inhaláló berendezés konkrét esetében azt tapasztaltuk, hogy az adagoló berendezés a találmány szerinti töltőanyag alkalmazásánál simán, olajozottan működik:

a. a szájrész és adagolórész jól forgatható;

b. az adagolásnál mért mennyiségek egységesek;

c. az adagokban lévő hatóanyag mennyisége egységes.

A találmány szerinti megoldással elkerülhető az, hogy túlságosan kis méretű lubrikáns részecskéket a beteg inhaláljon és ezek a tüdőbe kerüljenek.

Az alkalmazható szilárd vivőanyagok közül említjük meg a laktózt (célszerűen szacharóz hozzáadásával), továbbá xilitolt; ez utóbbi különösen előnyös, minthogy ez az anyag a fogszuvasodás ellen is kedvező hajtást fejt ki.

A töltőanyag elkészítése után állítjuk elő a gyógyászati készítményt: a mikrogranulátumot megfelelő keverő berendezésben kívánt hatóanyaggal homogénre keverjük; a hatóanyagot célszerűen olyan mértékben pontjuk, hogy a mikronizált pornak legalább 90%-a 0,1 és 10 μ közötti méretű legyen.

A töltőanyag és a hatóanyag aránya függ a hatóanyag hatásának mértékétől.

A gyógyászati készítményhez számos hatóanyagot használhatunk, elsősorban olyan vegyületeket, amelyek alkalmasak a légzőszervi betegségek kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekhez alkalmazhatunk antihisztamin és antiallergiás hatóanyagokat, így nátrium-kromoglikátot vagy ketotiofént; ezenkívül paraszimpatolitikumokat, mint például ipratropiumbromidot, oxitropium-bromidot, tiazinamid-kloridot; szimpatomimetikus aminokat, így terbutalint, salbutamolt, clenbuterolt, pirbuterolt, reproterolt, procaterolt és fenoterolt; kortikoszteroidokat, így például beklometason-dipropinátot, flunisolidot, budesonidet; nyálkaoldó anyagokat, így például ambroxolt és ezek elegyeit.

A találmány szerinti megoldással készült mikrogranulátummal megtölthető a 2 041 763. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett por-inhaláló berendezés is.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

1. Példa

Mikrogranulátum előállítása

A. Összetétel

Laktóz (Olasz gyógyszerkönyv szerinti minőség) 1000 g

Magnézium-sztearát 10 g

Tisztított víz 105 g rész/rész%-os vizes laktóz oldatot készítünk, erre a célra 45 g laktózt oldunk 105 g tisztított vízben, az elegyet némileg melegítve. A tiszta oldathoz magnézium-sztearátot adunk, majd az elegyet homogenizáljuk; a kapott diszperziót gyorsan hozzáöntjük a megmaradt 955 g laktózhoz, az elegyet kevertetjük. Az elegyet ezután 2 mm nyílásméretű szitán áttörjük, majd 55 ’C hőmérsékletű szárítószekrénybe helyezzük Az elegy megszáradása után 1 mm-es, majd 0,212 mm-es nyílásméretű szita segítségével granuláljuk, majd 0,03 mm-es nyílásméretű szitával a 30 μ-nál kisebb méretű szemcséket eltávolítjuk

IB. Összetétel

Laktóz (Olasz gyógyszerkönyv szerinti minőség) 1000 g

Benzoesav-nátriumsó 20 g

Tisztított víz 105 g rész/rész%-os vizes laktóz oldatot készítünk oly módon, hogy 45 g laktózt 105 g tisztított vízben feloldunk az oldat enyhe melegítése közben. A kapott tiszta oldathoz benzoesav-nátriumsót adunk, az elegyet a benzoesav-nátriumsó teljes feloldódásáig kevertetjük; az így kapott oldatot a maradék 955 g laktózhoz öntjük, az elegyet keverjük Az elegyet ezután 2 mm-es nyílásméretű szitán áttörjük majd 55 ’C hőmérsékletű szárítószekrénybe helyezzük A kapott száraz elegyet 1 mm, majd 0,212 mmes nyüásméretű szitán granuláljuk A kapott granulátumot 0,03 mm nyílásméretű szitán szitáljuk, így a 30 mikronnál kisebb részecskéktől megszabadítjuk

IC. Összetétel

Laktóz (Olasz gyógyszerkönyv szerinti minőség) 955 g

Szacharóz 45 g

Magnézium-sztearát 10 g

Tisztított víz 105 g rész/rész%-os vizes szacharóz-oldatot készítünk, erre a célra 45 g szacharózt 105 g tisztított víz3

-3HU 202748Β ben oldunk, miközben az oldatot gyengén melegítjük. Az oldat feltisztulása után az oldathoz magnézium-sztearátot adunk, és mindaddig keverjük az elegyet, amíg homogén diszperziót nem kapunk. A szuszpenziót gyorsan 955 g laktózhoz adjuk, az ele- 5 gyet keverjük A továbbiakban az 1A. és 1B. pontban leírtak szerint járunk el.

ID. Összetétel

Xilitol 1000 g

Benzoesav-nátriumsó 10 g 10

Tisztított víz 60 g g xilitolt 60 g tisztított vízben oldunk az oldat enyhe melegítése közben, így 40 rész/rész%-os vizes xilitol oldatot kapunk. Az oldat feltisztulása után a benzoesav-nátriumsót adagolunk hozzá, majd az 15 elegyet a benzoesav-nátriumsó teljes feloldódásáig kevertetjük. Az így kapott oldattal granuláljuk a maradék960g xilitolt; a műveletet fluidizált ágyban végezzük. A kapott terméket 1 mm, majd 0,212 m nyílásnéretű szitán áttörjük; ezután a terméket 20 0,03 mm szitafinomságú szitán szitálva a 30 mikronnál kisebb szemcseméretű részecskéket eltávolítjuk.

IE. Összetétel

Laktóz (Olasz gyógyszer- 25 könyvi minőség) 1000 g

Magnézium-sztearát 10 g

Tisztított víz 405 g

1000 g laktózt 450 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben 70 °C-ra mele- 30 gítjük. 10 g magnézium-sztearátot adunk az elegyhez, majd az elegyet addig keverjük, amíg homogén diszperziót nem kapunk. A kapott terméket elporítjuk, majd 0,03 mm nyílásméretű szitával eltávolítjuk a 30 mikronnál kisebb méretű részecskéket. 35

2. Példa

Inhalációs célra szánt poralakú gyógyszer készítmény, amelyben hatóanyagként beklometazon van

Az alábbiakban olyan mennyiségű készítményt 40 állítunk elő, amellyel 100 000 inhaláló készüléket tudunk megtölteni, minden egyes készülékbe 100 dózis egységet víve.

	felnőtt betegek számára	gyerek
Mikronizált beklometazon- -dipropionát	lkg	lkg
laktóz és mag- nézium-sztearát mikrogranulátum	273 kg	274 kg

A hatóanyagot és a mikrogranulátumot porkeve- 55 rő berendezésben homogénre keverjük. A kapott port automatikus portöltő berendezéssel inhaláló készülékbe töltjük.

3. Példa

Salbutamolt tartalmazó, inhalálásra szánt poralakú gyógyászati készítmény

100 000 inhaláló készülék töltésére alkalmas mennyiségű készítményt állítunk elő minden egyes készülékbe 100-100 dózis egységet víve. Mikronizáltsalbutamol 4 kg

Laktóz és magnéziumsztearát mikrokristályos granulátum 271 kg

Porkeverő készülékben a hatóanyagot és a mikrokristályos granulátumot homogénre keverjük. Automata portöltő segítségével a kapott elegyet az inhaláló készülékbe töltjük.

4. Példa

Inhalációs célra szánt poralakú készítmény, amely hatóanyagként beklometazon-dipropionát (BDP) és salbutasmol 1:2 arányú elegyét tartalmazza

Mikronizált beklometazon-dipropionát 2 kg

Mikronizáltsalbutamol 4 kg

Laktóz és magnézium-sztearát mikrokristályos granulátum 269 kg

A hatóanyagot és a mikrokristályos granulátumot porkeverő készülékben homogénre keverjük. Az elegyet automata portöltő segítségével inhaláló készülékekbe töltjük. A fenti összetételű elegy elegendő 100 000 inhaláló készülék töltésére minden egyes készülékbe 100-100 dózis egységet töltve. A portöltő készülékből az inhaláló készülék szájrészén keresztül végezzük a töltést.

A találmány szerinti töltőanyag vizsgálatát az alábbiak szerint végezzük.

Inhaláló berendezések két csoportját különféle hatóanyagot tartalmazó poralakú gyógyászati készítménnyel töltünk meg:

A. Hatóanyagként BDP-t és töltőanyagként laktóz-magnézium-sztearát mikrogranulátumot tartalmazó gyógyászati készítmény

B. Hatóanyagként BDP-t és töltőanyagként kereskedelmi forgalomban kapható mikrokristályos laktózt tartalmazó gyógyászati készítmény.

A vizsgálat során mértük az inhaláló berendezésből 4 adagolás során kapott összes gyógyszer mennyiségét, valamint a négy adagban összesen lévő hatóanyag mennyiségét, továbbá az adagoló berendezés működésének könnyedségét.

Az eredményeket az 1. táblázat foglalja össze.

-4HU 202748Β

Ί 8

1. táblázat

Készítmény Inhaláló 4 adag össztömege BDP tartalom a Adagolás

	berendezés száma	min. eltérés	mg-ban max. rencia	diffe- eltérés	min. rencia	4 adagban max.	diffe-	könnyedsége
A	1	109,8	117,2	7,4	765	827	62	1
BP+laktóz	2	107,1	115,9	8,8	782	823	41	2
és magnézium-	3.	110,8	116,4	5,6	768	828	60	2
-sztearát	4.	108,2	116,9	8,7	765	816	51	1
töltőanyag	5.	108,5	117,0	8,5	786	829	43	1
	6.	108,8	116,0	7,2	781	831	50	1
B	1.	93,8	102,1	8,3	712	852	140	3
BDP+	2.	90,1	107,3	17,2	742	847	105	2
kereskedelmi	3.	92,6	108,1	15,5	706	843	137	1
mikrokristályos	4.	91,8	106,2	14,4	723	816	93	2
laktóz (mint	5.	90,5	103,8	13,3	715	838	123	2
töltőanyag)	6.	95,5	108,5	13,0	697	831	134	4

Az adagoló berendezés működésének könnyedségét 1 -4 értékű skála segítségével értékeltük, a szá- 25 mok jelentése:

1- könnyed

2- meglehetősen könnyed

3- nehézkes

4- nagyon nehézkes 30 mozgás.

A táblázatban szereplő (2) megjelölés a 4 adag ossz tömegének mérésére vonatkozik A táblázatban szereplő min. jelenti a mért minimális mennyiséget, max jelenti a mért maximális mennyiséget; 35 diff. jelenti a két érték közötti különbséget; BDP jelöli a hatóanyagot - beklometazon-dipropionátot.

A vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti megoldással készült töltőanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény esetében már 40 alacsonyabb mennyiségeknél is elfogadható súlyazonosságot kapunk; kedvezőbbet, mint az ismert mikrokristályos töltőanyag alkalmazásánál. A találmány szerinti készítménynél már 300 mg-nál kedvező volt az adagolás stabilitása; az ismert töltő- 45 anyag alkalmazásánál 500 mg-os adagoknál kaptunk csak elfogadható tömegazonosságot.

A fenti vizsgálatok azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti megoldással készült töltőanyagok alkalmazása a poralakú, inhalálásra szánt gyógysze- 50 rek adagolását pontossá és reprodukálhatóvá teszi, ennek következtében a kezelés hatásosabbá válik.

A példákban ismertetett hatóanyagoktól eltérő hatóanyagokhoz is használhatjuk a találmány szerinti töltőanyagot, hasonlóan kedvező eredménynyel.

Minden olyan esetben kedvező eredménnyel alkalmazhatjuk a találmány szerinti töltőanyagot, amikor a gyógyszerkészítmény csúsztatóképességének növelése előnyös (például egyes pordózisok adagolása esetében).

SZABADALMI IGéNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGéNYPONTOK

1. Eljárás inhalációs gyógyszerkészítményben használható 30-150 μ. szemcseméretű töltőanyag előállítására, azzal jellemezve, hogy a felhasználandó szilárd vízoldható vivőanyag, célszerűen laktóz, egy részéből vizes oldatot készítünk, az oldathoz lubrikánsként magnézium-sztearátot adunk, majd a kapott konglomerátumot a szilárd vivőanyag, célszerűen laktóz, megmaradt részével granuláljuk, majd 0,03 mm nyílásméretű szita segítségével a 30 μ-nál kisebb méretű részecskéket a granulátumból eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulálási fiuidizációs ágyban vagy légörvényes porlasztással végezzük.