KR900007831B1 - 인지질 조성물 - Google Patents

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KR900007831B1
KR900007831B1 KR1019880700887A KR880700887A KR900007831B1 KR 900007831 B1 KR900007831 B1 KR 900007831B1 KR 1019880700887 A KR1019880700887 A KR 1019880700887A KR 880700887 A KR880700887 A KR 880700887A KR 900007831 B1 KR900007831 B1 KR 900007831B1
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파울 에이 트렘블레이
로버트 엘 수디스
존 제이 케아른스
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더 리포조옴 캄파니, 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

인지질 조성물
본 출원은 1986년 11월 28일 출원되고 현재는 포기된 출원 제935,919호의 일부 계속출원인 1986년 12월 5일 출원된 출원 제938,563호의 일부 계속출원이며 이들 두 출원은 모두 여기에 참고로 제시한다.
본 발명은 인지질의 혼합물에 관한 것이다. 보다 특별히는 본 발명을 리조포스파티딜이 전혀 없으며 안정된 리포조옴(liposome)의 제조에 직접 사용할수 있는 의약제품 품질인 포스파티딜콜린과 스핑고미엘린의 혼합물의 분리영역에 관한 것이다.
리포조옴은 인트랩된 수용액 용적을 포함하는 완전히 밀폐된 지질의 2층막이다. 리포조옴은 단층의 소포(단일막의 2층을 지니는) 또는 다층 소포(수용액층에 의해서 다음에서 각각 분리된 다중막의 2층을 특징으로 하는 양파-같은 구조)일수도 있다. 이 2층은 소수성의 "꼬리"영역과 친수성의 "머리"영역을 가지는 두개의 지질단층으로 구성된다. 이러한 막의 2층의 구조는 지질 단일층의 소수성(비-극성) "꼬리"가 2층의 중심을 향해 배열된 반면에 친수성(극성의) "머리" 는 수용액층을 향해 배열된것같이 된다. 리포조옴은 사람을 비롯한 포유동물에 대한 약물과 같은 생체활성제를 투여하는데 유용하다.
일반적으로 지질 2층의 주요성분은 포스파티딜콜린과 같은 인지질이 된다. 수득되는 리포조옴은 종종 불안정되고 시간의 경과에 따라 분해한다. 이러한 불안정성은 리포조옴식 약물투여시스템의 제약학적 용도와 상업적 개발에서 매력이 덜되게 하는데 그 이유는 제품의 보관수명의 감소와 제품의 저장시에 특별한 주의를 요하기 때문이다.
지질 조성물의 분석은 여러가지 방법으로 실시할수도 있다. 이러한 방법중에는 다음이 있다 ; 250nm에서의 자외선 검출("UVat 205nm")을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 ; 전자즈(zinzadze)시약(Supelco사 제품의 Phospray
Figure kpo00001
와 같은)을 기제로한 인산특이성 검사법을 사용하는 박층 크로마토그래피("TLC") ; 불꽃이온화를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 ; 및 불꽃 이온화를 사용하는 박층 크로마토그래피(예로, Iatroscan(TH-10)
Figure kpo00002
, Iatron Laboratories, Inc. , Japan). 각 방법은 시험방법에 특별한 결과를 얻는다.
본 발명의 지질 조성물은 205nm에서의 UV 및 TLC 두가지 모두로서 분석하였다. 여기서 사용한 205nm에서의 UV 시험방법은 실리카겔 칼럼에서의 고성능 액체 크로마토그래피로 실시한다. 여기서 사용하는 이 TLC 시험방법은 실라카겔 평판(HPTLC-HL 선흡착 평판, Analtech, Inc.와 같은)에서 계란 포스파티딜콜린("EPC")의 약 200ug의 시료를 취하여 실시한다. 동일한 물질에 대한 TLC 시험과 비교하여 205nm에서의 UV는 205nm에서의 UV 시험에 대해서 약간 높은 분명한 순도를 나타내었다.
여기에 기록된 순도는 별도로 표시하지 않은한 TLC 분석을 기준한 것을 나타낸다.
본인들은 보다 안정된 리포조옴을 형성시키는 지질 조성물을 발견하였다.
또한 헥산-에탄올-물 경사로서 용출하는 액체 크로마토그래피 칼럼으로 지질 조성물을 단리하는 단계를 포함하는 본 발명의 지질 조성물의 제조방법을 개시한다. 또한 신규의 지질 조성물과 최소한 하나의 생체활성제를 추가로 포함하는 전술한 리포조옴을 제조된 리포조옴을 개시한다.
소요의 조성물을 얻는 편리한 방법은 계란노른자로서 시작한다. 계란노른자로서의 바람직한 출발물질은 신선한것, 분무-건조시킨, 냉공-건조한, 증발 또는 건조제로 건조된 계란을 또한 사용할수도 있다. 또다른 구체예에서 출발물질은 부분적으로 정제한 포스파티딜콜린 제품(80% 포스파티딜콜린)이 되며 이는 시판되고 있다.
한가지 구체예에서 출발물질은 냉동한 계란노른자로서 부분적으로 녹인 것이 된다. 냉동한 계란노른자를 부분적으로 녹이려면 이들은 약 4℃ 약 16-34시간 방치하여서 계란노른자의 약 20-50%가 녹게한다. 부분적으로 녹인 계란노른자 고체를 에탄올로 두번 추출한다. 이러한 추출물로서 계란노른자 고체가 주로 탈수되고 계란노른자 고체에서 생긴 인지질과 중성지질 오일의 몇가지 소량의 추출물도 생긴다. 탈수조작은 헥산을 인지질의 추가의 추출용으로 사용할때 2-상 혼합물의 형성을 방지하는 것이 바람직하여서 후속의 여과를 용이하게 한다. 만일 계란노른자를 건조하기 위하여 분무건조, 진공건조, 동결건조 또는 기타 수단을 사용하면 이러한 에탄올 추출공정의 단계는 감소시키거나 없앨수도 있다. 일반적으로 에탄올 대 계란노른자의 용적 대 중량기준의 비율은 각 추출에 대해서 약 2 : 1 내지 1 : 1이 되고 바람직하게는 약 2 : 1 내지 1 : 1의 범위가 된다. 추출을 실시하는 온도는 일반적으로 약 60 내지 0℃의 범위, 바람직하게는 약 40내지 30℃의 범위가 된다.
다음의 에탄올 추출로서 얻은 탈수한 계란노른자 고체는 에탄올과 헥산의 혼합물을 한번 또는 그이상, 그리고 바람직하게는 세번 추출한다. 각 추출은 (a) 계란노른자 고체와 에탄올-헥산 혼합물을 혼합하고 다음에 (b) 여과하여 계란노른자 고체를 수거하는 것으로 구성된다. 다음에 추출물에서 헥산을 제거한다. 편리하게는 각 추출물로부터의 추출물(여액)을 진공 증류처리하여 헥산을 증발시킨다. 에탄올-헥산 추출혼합물속의 에탄올 대 헥산의 비율은 용적으로 약 99.9 : 1 내지 1 : 99의 범위가 된다. 계란노른자 고체 대 에탄올-헥산 혼합물의 중량 대 용적비율은 약 1 : 200 내지 1 : 0.5의 범위, 바람직하게는 약 4 : 1 내지 1 : 1의 범위, 더욱 바람직하게는 약 2 : 1이 된다. 이 단계를 실시하는 온도는 약 60℃ 내지 -20℃의 범위, 바람직하게는 40℃ 내지 20℃ 더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 35℃의 범위가 된다. 여과는 진공여과로 실시한다. 분리하는 다른 방법은 압력여과, 원심분리, 여과프레스, 채질 및 그 유사한 것과 같은 본 기술분야에서 공지된 고체액체의 분리방법을 사용할수도 있다.
본 발명의 조성물의 제조중에 과산화수소, 과산화물 및 분해물의 형성 그리고 포스파티딜콜린("PC")의 착색을 방지하기 위하여 처리중의 산화를 방지하기 위한 주의를 할수 있다. 예컨데, 부틸화한 히드록시톨루엔("BHT") 또는 알파-토고페롤과 같은 산화방지제를 계란노른자 고체의 에탄올-헥산 추출중에 첨가할수 있다. 이와같이 용매의 l당 약 2mg의 농도로된 BHT를 사용할수 있다. 또한 질소와 같이 불활성 분위기를 사용하는 것이 산소를 배제하는 다른 방법을 사용할수 있다.
다음에 최초의 에탄올 추출물과 후속적인 "헥산이 없는" 에탄올-헥산 추출물을 혼주한다. 또한 에탄올 추출물은 인지질은 가용상태로 유지되면서 중성의 지질을 불용성으로 하는 얼마의 물을 포함한다. 약 20-30℃의 온도에서 일반적으로 약 4-18시간동안 방치하면, 진한 "오일"층이 에탄올층 밑에 형성된다. 에탄올 유분속에 남아있는 인지질은 다음 단계를 위한 공급물질로서 사용한다. 오일층은 분리하고 버린다. 오일층은 주로 중성지질과 콜레스테롤을 포함하여서 에탄올 추출의 실질적인 정제를 제공한다.
다음에 에탄올 유분을 이것에 물을 첨가한후 헥산으로 최소한 한번, 그리고 바람직하게는 세번 추출한다. 물 대 에탄올의 용적-대-용적비는 약 10 : 1 내지 1 : 10의 범위 바람직하게는 약 1 : 2 내지 1 : 3의 범위가 된다. 에탄올 대 헥산의 용적 대 용적 비율은 약 1 : 10 내지 10 : 1의 범위 바람직하게는 4 : 1 내지 1 : 1의 범위가 된다. 각 추출단계는 (a) 에탄올-물 유분에 헥산을 첨가하고 다음에 (b) 물의 분취량을 첨가하고 ; (c) 용액을 혼합하고 ; (d) 상분리(일반적으로 최고 약 2일이 소요된다)로 구성된다. 이 분리는 상분리를 증대시키기 위해 공지된 원심분리나 기타 방법과 그리고 (e) 헥산 상의 수리로서 가속화시킬수 있다. 세가지 헥산층을 합치고 헥산은 바람직하게는 진공 증류로 제거하여 헥산에든 약 20%(w/v)의 인지질를 수득한다. 이 추출단계가 발생되는 온도는 약 -20 내지 60℃의 범위 바람직하게는 약 15 내지 35℃의 범위 더욱 바람직하게는 약 15-25℃의 범위가 된다.
독성과 리포조옴 안정도에 대한 역효과 때문에 리조포스파티딜콜린은 포스파티딜콜린 조성물의 불필요한 성분이 된다. 본 발명의 조성물은 약 0.5중량%나 그 이하(검출의 한계치인-205nm에서의 0.2%UV)의 리조포스파티딜콜린(검출의 한계치)로 가지고 그리고 여기서 개시된 방법은 리조포스피티딜콜린 유분이 주로 에탄올 물 층에 남기 때문에 이 유분을 분리시킨다. 여기서 사용한것 같은 "실질적으로 리조포스파티딜콜린이 없다"는 것은 약 0.5중량% 이하의 리조포스파티딜콜린을 의미해야 한다.
20%(w/v)인지질용액은 액체 크로마토그래피, 바람직하게는 인지질 혼합물로부터 본 발명의 지질 조성물의 HPLC 분리를 위한 출발물질이 된다. 이 물질은 약 5 내지 500 미크론 범위의 입자를 가지는 실리카겔크로마토그래피 매체, 바람직하게는 약 20-40 미크론 입자의 실리카 칼럼에 충전한다. 본 발명을 위하여 크로마토그래피에 적합한 일반적인 어떤 실리카를 사용할수 있는데, 예를들면 다공성 실리카 또는 용융된 실라카, 구형 실리카 또는 작거나 큰 다공을 가진 비정구성 형태의 실라카를 사용할수 있다. 가동단계는 헥산-에탄올-물의 한단계 경사가 된다. 일반적으로 약 20l의 가동성상이 5cm 직경, 50cm 길이의 칼럼을 사용하는 인지질용액의 0.71에 소요된다. 제1용매 헥산-에탄올-물의 용적 비율은 단일상이 존재하도록 선택하고 그리고 예를들면 약10 : 90 : 1 내지 100 : 100 : 3 바람직하게는 약 60 : 130 : 1 내지 60 : 130 : 8 그리고 더욱 바람직하게는 약 60 : 130 : 6으로 변한다. 중성지질, 콜레스테롤 및 포스파티딜 에탄올 아민을 이용액으로 용출시킨다. 콜레스테롤과 포스파티딜콜린을 용출시킨 다음에 가용성층은 더 많은 물을 포함하는 용매로 변한다. 제2용매 헥산-에탄올 물의 용적비율은 단일상이 존재하도록 선택하고 그리고 이를테면 약 100 : 100 : 4 내지 약 20 : 100 : 10, 바람직하게는 약 60 : 130 : 1 내지 약 60 : 130 : 14 그리고 더욱 바람직하게는 약 60 : 130 : 12로 변할수 있다. 포스파티딜콜린과 스핑고미엘린은 이 용매에 용출한다. 대략 160gm의 소요의 지질 조성물 제품을 4kg의 계란노른자의 추출물에서 얻을수 있다. 이 제품의 조성물은 박층 크로마토그래피와 분석적 HPLC로서 측정할수 있다.
제2용출물 헥산-에탄올-물에 의한 용출중의 "미인(尾引)"이 발생하여 소요의 포스파티딜콜린-스핑고미엘린 제품의 깨끗한 분리를 방해한다. 미인을 감소시키기 위하여는 트리풀루오로초산(TFA) 초산 또는 기타 유기산 또는 황산암모늄이나 염화암모늄과 같은 단순한 암모늄염을 용출용매에 첨가할수 있다. TFA의 농도는 용출용액 1당 약 10-6내지 10+1ml 범위로 바람직하게는 1당 약 10-3mg로 될수 있다. 암모늄염에 대해서 이 농도는 용출용액 1당 약 10-6내지 10+1mg, 바람직하게는 1당 약 l0-3mg로 될수 있다.
지질 조성물 생성물은 물을 첨가하고 헥산층을 증발하여 HPLC 용출용매로부터 수거한다. 예를들면 지질조성물은 에탄올에 또는 10%(w/v)의 최종농도로서 헥산에 에탄올이 5용적%로된 것과 같은 에탄올-헥산용액에 다시 용해시키고 그리고 황갈색병에 4℃로 저장한다. 물론 지질의 용액화에 일반적으로 사용하는 어떤 용매를 지질 조성물 제품의 용액화에 사용할수 있다.
본 발명의 추출 및 크로마토그래피 방법은 간장 및 기타 포스파티딜콜린의 공급원에 사용할수 있다. 일반적으로 약 25중량%의 포스파티딜콜린을 가지며 시판되는 레시틴 입자(American Lecithin 이나 Central Soya 사가 시판하는 것과 같은)가 편리한 출발물질이 된다. 레시틴 입자는 에탄올로서 최소한 1회 바람직하게는 5회 추출한다. 각 추출은 4용적(중량으로)의 에탄올을 레시틴 입자에 첨가하고, 혼합하고 그리고 여과로 추출물을 수거하는 것으로 구성된다. 에탄올 유분을 혼주하고 여과한다. 혼주된 에탄올 유분을 상기와 같이 물과 에탄올로 추출한다. 대략 200gm의 인지질은 1kg의 레시틴 입자를 추출할때 수득한다.
다섯개의 헥산 추출물을 바람직하게는 진공 증류하여 농축시켜 20%(w/v)의 인지질용액을 얻는다.
헥산에든 20%(w/v) 인지질용액을 포스파티딜콜린을 분리하기 위하여 HPLC 실리카 칼럼에 직접 충전한다. 대략 160gm의 포스피티딜콜린(80% 회수)을 얻는다. 포스파티딜 유분은 대략 98%의 순도이고 나머지는 스핑고미엘린이 되며 이 제품은 실질적으로 포스파티딜콜린이 없다. 포스파티딜콜린-스핑고미엘린 유분은 진공 증류로서 농축한다. 수득되는 포스파티딜콜린 스핑고미엘린은 에탄올에 20%(w/v) 용액으로 저장할수 있다.
또다른 방법은 출발물질로서 약 80%의 포스파티딜콜린이며 시판되는(예로, Lipodi KG, Kudwigshafen, West Ger.)되는 인지질 제품이 된다. 이 80% 포스파티딜콜린은 HPLC 실라카 칼럼에 직접 충전하는 헥산에든 20%(w/v) 인지질에서의 정제에 사용한다. 이와같이 이 방법에서 80% 포스파티딜콜린의 20%(w/v)는 HPLC 칼럼에 사용되는 것이 된다. 바람직한 방법에서 4인치 직경의 HPLC 칼럼을 사용한다.
최종 제품이 안정도가 높고 독성이 낮은것으로서 이상적인 것으로 판단될 지질 조성물이 되는것이 본발명의 결정적인 제한이 된다. 이 조성물은 최소한 약 97%의 포스파티딜콜린이고 최소한 약 0.5%의 스핑고미엘린 내지 약 3% 중량%의 스핑고미엘린이 되고 이 조성물은 실질적으로 리조포스파티딜콜린이 없다. 보다 바람직하게는 이 조성물은 최소한 약 1.5%의 스핑고미엘린이 되고 더욱 바람직하게는 최소한 약 2%의 스핑고미엘린이 된다.
최종 생성물에 사용하는 정확한 혼합물에든 물질의 제조는 특별히 효율적인 정제방법이 된다. 미리 소요의 최종 생성물인("제약학적 제품품질")의 특이한 조성물을 얻기 위하여 순수한 포스파티딜콜린을 다른 성분과 혼합하여 소요의 제제형을 얻는다. 모든 성분은 필수적으로 "과하게 정제하고" 다음에 조합한다.
이것은 시약 시간 및 에너지 그리고 주가의 불필요한 상승된 비용을 가져온다. 본 발명에 의하여 소요의 제약학적 제품물질의 공정에서 배출된다. 리포조옴 제조와 관련하여, Bangham et a1의 원래의 리포조옴제조(J.Mol.Biol, 13 : 238-252(1965))는 유기용매에 인지질을 현탁시키고 다음에 건조상태로까지 증발시켜 반응용기에 인지질 필름을 남기는 것을 포함한다. 다음에 적절한 양의 수용액층을 첨가하고, 이 혼합물을 "팽윤"시켜 수득되는 중복적층물의 소포(MLVs)로된 리포조옴을 기계적 수단으로 분산시킨다. 이 기술로서 Papahadjopoulos et al. (Biochim, Biophys, Acta, 135 624-638 1967)이 기술한 작은 음파 파쇄한 단일적층 소포와 큰 단일 적층물 소포의 개발을 위한 기초를 제공한다.
큰 단일 적층물 소포는 관련부분을 여기에서 참고로 삽입하는 "단일 적층물 소포의 제조용 압출기술"이란 제목으로 1985년 10월 16일 출원된 미국 특허출원 제788,017호에서 Cullis et al이 기술한 방법으로 압출장치를 사용하여 제조할수 있다. 이 기술에 따라 제조한 소포, LUVETS는 폴리카아보네이트 막여과기를 통하여 최고 약 700psi까지의 압력하에서 압출한다. 이러한 소포는 압출 기술전에 최소한 하나의 냉동과 녹임싸이클에 노출시킬 수도 있고 ; 이 방법은 관련부분을 여기서 참고로서 삽입하는 "개량된 트랩핑 효율을 가지는 다중 적층물 리포조옴"이라는 제목으로 되고, 1985년 11월 21일 출원된 Bally et al의 미국 특허출원 제800,545호에 기술되어 있다.
소포를 제조하는데 사용하는 기타 기술은 여기서 참고로 삽입하는 Papahadjopoulos et al에서 허여된 미국 특허 제4,235,871호의 역-상 증발 소포(REV), Lenk et al에서 허여된 미국 특허 제4,522,803호의 안정된 다중 적층물 소포(SPLV), Fountain et al에게 허여되고 여기서 참고로 삽입하는 미국특허 제4,588,578호의 단일상 소포(MPV), 여기서 참고로 삽입하며 Bally et al가 l985년 7월 5일 출원한 미국 특허출원 제752,423호와 1985년 11월 21일에 출원한 미국 특허출원 제800,545호의 냉동 및 녹임의 다중 적층물 소포(FATMLV) 그리고 여기서 참고로 삽입하여 Lenk et al이 1984년 10월 12일 출원한 미국 특허출원 제660,573호의 균일하게 분산된 용질을 가지는 소포를 형성하는 것을 포함한다.
여러가지의 스테롤과 이들의 수용성 유도체를 리포조옴의 형성에 사용하였다 ; Janoff et al이 1985년 9월 10일 출원하고 "스데로이드의 리포조옴"의 제목으로된 미국 특허출원 제773,429호를 참고한다. Mayhew et al은 1985년 3월 14일 공고된 WO 85/00968에서 알파-토코페롤과 이들의 어떤 유도체를 포함하는 리포조옴에 약물을 피복하여 약물의 독성을 감소시키는 방법을 기술한다. 또한 여러가지의 토고페롤과 이들의 수용성 유도체를 리포조옴 형성에 사용하였다. 여기서 참고로 삽입하는 Janoff et al이 1986년 10월15일 출원한 제786,740호의 "알파-토코페롤을 기제로한 소포"를 참조.
스테롤 소포의 제조방법은 수용액 격실을 가두는 완전히 폐쇄된 2층을 형성하는데 충분한 양으로서 폐쇄된 2층을 형성할수 있는 유기산 유도체의 염형태를 수용액 완충액에 첨가하는것을 포함한다. 다중 적층물 소포의 현탁액을 이 혼합물을 흔들어서 형성시킨다. 소포의 형성은 만일 수용액 완충액이 용액중에 염의 대이온을 포함하면 촉진된다.
현탁액에 예컨데 음파 파쇄 또는 French 압력 격실(French Press)를 통하거나 또는 적절한 구멍크기로된 다공성 여과기를 통하여 압출하는것 같이 에너지를 가하면 다중 적층물의 스테롤 소프를 단일 적층물 소포로 전환시킨다.
본 발명의 지질을 사용하며 제조한 리포조옴은 다중 적층물이나 단일 적층물이 될수 있다. 다중 적층물 리포조옴은 본 기술 분야에 공지된 방법으로 만들수도 있으며 SPLVs, 냉동 및 녹임 MLVs, REVs 및 MPVs를 포함한다. 단일 적층물 리포조옴 냉동 및 녹임기술 다음에 폴리카아보네이트 여과기를 통한 압출로서 형성시킬수도 있다.
리포조옴은 지질 2층으로 폐쇄되는 수용액 매체를 가둔다. 수용액 매체는 예를들면 물 또는 용해된 염이나 완층액을 포함하는 물이될수 있다. 이러한 염이나 완충액의 예는 염화나트륨과 인산염으로 완충된 식염(PBS)이 될수 있다. 다른 완충액은 붕산, 구연산염, 트리스-HCl(트리스-히드록시메틸)-아미노메탄 하이드로클로라이드) 및 HEPES(N-2-히드록시에틸 피페라진-N1-에탄 설폰산)을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 완충액은 약 2.0 내지 약 14.0 범위의 pH 범위가 될수도 있다. 바람직한 구체예에서 제품은 pH 7.0의 HEPEs 완충액(150mM NaCl, 20mM HEPES), 또는 pH 8.5의 붕산염 완충액(100mM Na2HCO3, 50mM H3BO3) 또는 pH 8.5의 구연산염 완충액(150mM Na-구연산염)으로 수화시킨다.
리포조옴-약물 투여시스템에서 약물 리포조옴에 가두고 다음에 치료를 받는 환자에 투여한다. 예를들면, Rahman et al의 미국 특허 제3,993,754호 ; Sears의 미국 특허 제4,145,410호 ; Papahadjopoulos et al의 미국 특허 제4,235,871호, Schneider의 미국 특허 제4,224,170호 ; Leenk, et al의 미국 특허 제4,522,803호 및 Fountain et al의 미국 특허 제4,588,578호를 참조.
실제로 본 발명에 따라서 사용키 위하여 어떤 생체활성제를 리포조옴속에 가둘수 있다. 이러한 약제는 겐타마이신과 같은 항균성 화합물, 리팜팍신과 같은 항비루스성 화합물, 암포테이신B와 같은 항진균 화합물, 안티몬 유도체와 같은 구충제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 미토마이신C, 독소루비신, 다우노마이신, 메토트렉테이트 및 시스플라틴과 같은 항종양 화합물, 기타에 알부민과 같은 단백질, 딥테리아 톡신과 같은 톡신, 촉매효소와 같은 효소, 에스트로겐과 같은 호르몬, 아세틸콜린과 같은 신경전달제, 알파-지방단백질과 같은 지방단백질, 히아루론산과 같은 당단백질 IgG와 같은 면역글로블린, 인터페론이나 인터로이킨과 같은 면역지둔제, 아르세타노 Ⅲ과 같은 염료,14C와 같은 방사성 라벨,99Te와 같은 방사성-불투명 화합물, 카르복시풀루오론신과 같은 형광화합물, 글리코겐과 같은 다당류, 에스트로겐 수용체 단백질과 같은 세포수용체 결합분자, 인도메타신, 살리실산초산염, 이부프로펜, 술린닥, 피로시캄 및 나프록센과 같은 항-염증제 ; 덱사메타손과 같은 항-염증제, 티몰롤이나 필로카르핀과 같은 항-녹내장제, 디부카인과 같은 마취제, 티민과 같은 헥산, RNA 고분자와 같은 폴리누클레오티드를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
리포조옴을 탈수하여서 사용시까지 장기간에 저장할수 있게 한다. 표준 냉동-건조장치 또는 상당하는 장치를 사용하여 리포조옴을 탄수할수도 있다. 리포조옴은 이를 단순히 감압하게 둠으로서 탈수할수도 있다. 또한 리포조옴과 이들의 둘러싸는 매체를 탈수전에 액체질소에서 냉동시킬수 있다. 냉동전의 탈수는 관련부분을 여기서 참고로 삽입한 "탈수된 리포조옴"이라는 제목으로 Janoff et a1의 1985년 7월 26일 출원한 미국 특허 제759,419호의 방법에 따라서 제품중에 하나나 그이상의 보호용 설탕의 존재하에 실시할수도 있다. 사용할수도 있는 보호용 설탕의 실시예를 트레할로스, 말토스, 자당, 포도당, 유당 및 덱스트란을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 또한 다중 적층물 소포를 보호용 설탕이 없이 냉동전에 탈수할수도 있다. 탈수한 리포조옴을 사용코저 할때에는 리포조옴에 예컨데 증류수와 같은 수용액을 단순히 첨가하여 재수화를 실시하여 이들을 재수화할수도 있다.
약물을 투여와 표준의 제약학적 실시의 의도된 경로와 관련하여 선택된 제약학적으로 적합한 담체와 혼합하여 리포조옴속에 투여한다. 리포조옴에 가둘때 이러한 약물을 위한 투여량을 일반적으로 대략 약물 하나만의 것이 되고 ; 투여량은 환자의 년령, 체중 및 상태 고려하여 의사의 처방으로 정해진다. 활성성분 대 담체의 비율은 자연적으로 활성성분의 화학적성질, 용해도 및 안정도는 물론 계획된 투여량에 따라서 변한다. 투여의 경구방식에 대해서는 본 발명의 리포조옴 조성물을 정제의 형태로 사용할수 있고, 사용이 가능한 담체는 유당 구연산나트륨, 인산의 염을 포함한다. 전분과 같은 각종 붕해제, 스테아린산 마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제를 통상적으로 정제속에 사용한다. 캡슐형태의 경구투여용으로는 유용한 희석제는 유당 그리고 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 된다. 경구용으로 수용액 현탁액이 필요할때에는 어떤 감미제 및/또는 향미제를 첨가할수 있다. 비경구투여용 또는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하 또는 유방내 경로를 통한 주사용으로는 리포조옴 조성물의 멸균용액을 제조한다. 정맥내용으로는 용질의 총농도는 등장성 제품이 되도록 조절해야 한다.
이들 용도의 또다른 실시예에서 소포로 가둔 화합물을 겔, 오일, 유탁액 및 그 유사체를 포함하지만 이에 국한되지는 않는 국소적 투여형태의 광범위한 범위속으로 삽입할수도 있다. 예를들면 갇힌 화합물을 포함하는 현탁액을 리포조옴 제품중의 한성분으로서 수용액상에 첨가할수도 있다. 이러한 제품은 직접 사용할 국소적 크림, 첨제, 겔, 연고, 로숀 및 그 유사품으로서 투여할수도 있다.
계란노른자로부터의 제조
부분적으로 녹인 계란노른자(7.3kg)는 무수에탄올로 각각 91씩 두번 추출하였다. 여액을 혼주하고(총용적은 16.71) 그리고 여과케익을 처음에는 31의 에탄올과 41의 헥산을 포함하고 두번째는 21의 에탄올과 41의 헥산을 포함하고 끝으로 1.51의 에탄올과 3.51의 헥산을 포함하는 헥산-에탄올 용액으로 38℃에서 세번더 추출하였다. 헥산-에탄올 계란 추출물을 혼주하고(16.71) 그리고 헥산을 회전증발기에서 100mmHg의 진공하에서 40℃로 증발하였다. 잔유의 에탄올 계란 추출물을 처음에는 두개의 혼주된 추출물(총 18l)로된 에탄올 수용액 혼주하고 그리고 수득되는 혼합물을 2일간 방지한다. 중성지질, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 그리고 몇가지 오렌지색 색소를 용액에서 기름으로 뽑아내고 분리하였다. 상청액의 에탄올 물(16.31)을 약 2.5 : 1의 에탄올 대 물 비율을 만들기 위하여 21의 헥산과 31의 물로 추출하였다. 추출된 용매 혼합물을 교반하고 에탄올 물 층이 맑게 될때까지 분리되게 방치한다. 헥산층은 제거하고, 방지하고 그리고 에탄올 수용액층은 각각 21의 헥산과 11의 물로 두번 재추출하였다. 세개의 헥산 추출물을 혼주하고 그리고 20%(w/v)의 인지질용액을 얻을때까지 헥산을 증발하였다. 이 20% 용액은 70% 포스파티드와 30% 중성지질로 구성되었다. 4l의 20% 용액(예컨데 800g의 포스파리드)를 수득하였다.
포스파리드의 20% 헥산용액의 650ml의 60A 구멍을 가진 25-40 미크론 크기의 살리카 490g(YMC-GEL, SIL60, 350/500 mesh, Yamamaura Chemical Laboratory Co , Japan) 이 들어 있는 실라카겔 칼럼(5cm×50cm)에 충전하였다. 중성지질과 포스파티딜 에탄올 아민을 60 : 130 : 6의 헥산 : 에탄올 : 물로 구성된 용매 51로서 60ml/분의 율로 펌핑하여 용출시켰다. 이것을 제1유분으로서 수거한다. 소요의 제품은 60 : 130 : l2v/v/v 비율로 헥산 : 에탄올 : 물을 포함하는 용매 B 181로서 80ml/분의 율로 펌핑하여 용출시켰다. 용매 A와 B사이의 용출물은 5×400ml 유분에 취한다. 그 나머지는 소요의 제품으로서 수거한다. 모든 유분은 TLC로 분석하였고 이들은 포스파티딜 에탄올 아민의 맑게됨으로 판단하였고 이 경우 400m1 유분의 마지막 3과 큰 최종 유분을 혼주하였고 31의 물을 2.5 : 1의 에탄올 대 물의 비율을 만들기 위하여 첨가하였다. 헥산층은 에탄올-물 층에서 제거하고 보관한다. 에탄올-물 층을 21의 헥산과 2 및 3추가 1의 물로 각각 두번 추출하였다. 이렇게 조합한 헥산 추출물을 혼주하고 10% 용액으로 증발하였다. 수울 : 97%(98% UV ⓐ 205nm)이거나 그 이상의 순도의 포스파티딜콜린, 약 3%(1.9% UV ⓐ 205nm)과 같거나 그 이하에서부터 최소한 약 0.5% 스핑고미엘린, 약 0.5%(0.2% UV ⓐ 205nm)과 같거나 그 이하의 리조포스파티딜콜린을 합쳐 65g을 수득하고 포스파티딜 에탄올 아민과 콜레스테롤이나 기타 중성지질은 없었다.
실시예 2
80% 포스파티딜콜린으로부터의 제조
최소한 80%의 포스파티딜콜린(Lipoid KG)의 시판되는 인지질을 사용하는 제조는 실시예 1의 방법을 사용하였으며, 이 경우 세가지의 헥산 추출물을 혼주하였으며 이 헥산은 20%(w/v)의 인지질용액을 얻을때까지 증발하였다. 70% 포스파디드와 30% 중성지질로 구성된 20% 용액의 대신에 80% 포스파티딜콜린 물질(이 회분에서는 81.2%)로 대체하였다.
헥산에 80% 포스파티딜콜린이든 20% 용액 5,000m1를 60Å 구멍에 20미크론 크기의 실리카(Separations Technology Inc., Wakefield, R.I.)로 충전된 실리카겔 칼럼(4 in.X 48 in)에 충전하였다. 중성지질과 포스파티딜 에탄올 아민을 60 : 130 : 6의 용적비율로된 헥산 : 에탄올 : 물로된 용매 301로서 350ml/분의 율로 펌핑하여 용출하였다. 이것을 제1유분으로 수거한다. 소요의 제품은 60 : 130 : 6의 용적비율의 헥산 : 에탄올 : 물로된 용매B의 1021를 350ml/분의 율로 펌핑하여 용출하였다. 다음에 41의 유분을 분석용으로 취하였다. 모든 유분은 TLC로 분석하였고 이들은 마지막 961가 맑게된 경우의 포스파티딜 에탄올 아민이 맑음으로 판단하였다. 161의 부분을 221의 분리 펀넬에 넣고 에탄올 대 물의 비를 2.5 : 1(v/v)로 만들기 위하여 41의 물을 첨가하였다. 헥산층을 에탄올-물 층에서 제거하고 보관한다. 이 에탄올-물 층을 41의 헥산으로 한번더 추출하였다. 이 혼합된 헥산 추출물을 혼주하고 건조시까지 증발하였다. 수율 : 약 97%(98%UV ⓐ 205nm)와 같거나 그 이상의 순도의 포스파티딜콜린과 약 3%(l.9% UV ⓐ 205nm)이거나 그 이하에서 최소한 0.5% 스핑고미엘린, 약 0 5%(0 2% UV ⓐ 205nm)와 같거나 그 이하의 리조포스파티딜콜린을 얻었으며, 포스파티딜 에탄올 아민과 콜레스테롤 또는 기타 중성지질은 없었다.

Claims (10)

  1. 순수한 포스파티딜콜린이 중량의 97중량% 또는 그 이상이고, 스핑고미엘린이 중량의 최소한 0.5중량% 내지 3중량%를 포함하고, 리조포스파티딜콜린이 0.5중량% 이하로 포함되어 있어 포스파티딜콜린이 주성분으로된 최종산물인 안정한 리포조옴을 형성하는데 직접 이용되는 리포조옴 조성물.
  2. 제l항에 있어서, 스핑고미엘린이 중량의 약 1.5% 내지 3%(UV a 205nm)로 구성된 리포조옴 조성물.
  3. 제2항에 따른 조성물을 포함하는 리포조옴.
  4. 제3항에 있어서, 최소한 하나의 생체활성제를 포함하는 리포조옴.
  5. 제2항에 있어서, 최소한 약 2%의 스핑고미엘린을 포함하는 리포조옴 조성물.
  6. 제5항의 조성물을 포함하는 리포조옴.
  7. 제6항에 있어서, 최소한 하나의 생체활성제를 추가로 포함하는 리포조옴.
  8. 제1항의 조성물을 포함하는 리포조옴.
  9. 제8항에 있어서, 최소한 하나의 생체활성제를 추가로 포함하는 리포조옴.
  10. 안정한 리포조옴의 제조방법에 있어서, 전술한 성분이 포스파티딜콜린이 중량의 약 97중량% 또는 그이상이며 스핑고미엘린이 중량의 0.5중량% 내지 약 3중량%로 포함하고 리조포스파티딜콜린이 중량의 0.5중량% 이하로 포함되어 있고 전술한 방법이 헥산-에탄올-물 혼합물의 순서로 용출시킴으로써 액상 크로마토그래피 실리카 칼럼으로 성분을 분리하는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 안정한 리포조옴의 제조방법.
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