JP2019520384A

JP2019520384A - リン脂質組成物

Info

Publication number: JP2019520384A
Application number: JP2018569135A
Authority: JP
Inventors: ジャクブスタスザク−ジルコブスカイ; ルーカスコブル; グレゴリーエフ．ミクニス; コリーンハドソン; ルカモンフレゴラ; パヴェルジルコブスカイ; ジボンカコバミラダ; ジェーソンドゥ; ピチャイマニカンダサミー
Original assignee: マーシャヴェールファーマシューティカルズリミテッドライアビリティカンパニー
Priority date: 2016-06-29
Filing date: 2017-06-29
Publication date: 2019-07-18
Also published as: CA3029419A1; CN109414446A; BR112018077350A2; EP3478296A4; KR20190022796A; US20180028545A1; SG11201811776WA; US11433085B2; US20220409641A1; EP3478296A1; RU2019102212A; MX2018016091A; US20200046744A1; IL263838A; WO2018005735A9; US20180000850A1; WO2018005735A1; AU2017290724A1; US10493086B2

Abstract

有効な抗がん剤として使用するための改変卵黄抽出物を含む組成物を記載する。当該改変卵黄抽出物は、がん細胞増殖の阻害に有利な効果をもたらす、抽出物に適用された化学合成により改変および生成された特定のフラクションのホスファチジルコリンおよびスフィンゴミエリンを含む。これらの組成物を投与する方法も記載する。

Description

本出願は、2016年6月29日に各々出願された、米国仮特許出願第62/356,189号および同第62/356,197号に対する35 U.S.C. § 119(e)下での優先権を主張し、これらの全内容は参照により本明細書に組み入れられる。

発明の分野
生理活性脂質を含む薬学的組成物、および生理活性脂質で哺乳動物を治療する方法を開示する。生理活性脂質は、一般に、ホスファチジルコリン(PC)および／またはスフィンゴミエリン(SPH)化合物を含み、がんを含む増殖性疾患の治療において有用であると考えられている。

背景
天然源由来のいくつかのリン脂質が、哺乳動物における様々な状態に対して有利な効果をもたらすことが公知である。例えば、鶏卵黄から得られたリン脂質は、潜在的に治療的利益を有するとして研究されてきた。天然の鶏卵黄抽出物は様々な生理活性リン脂質(BAP)に富んでいる。N-アシルエーテルホスファチジルエタノールアミン(NAEPE)である1-O-オクタデシル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(N-パルミトイル)エタノールアミンの比率が30%に濃縮されている場合、鶏卵黄抽出物は抗がん特性を有する（インビボヒヨコモデルにおいて腫瘍進行を顕著に妨げることを含む）ことが報告された。Karafiat V., et al., Folia Biologica (Praha) 60, 220-227 (2014)（非特許文献１）を参照のこと。これは、虚血ニワトリ胚から単離されたおよび／または半合成的に作製された1-O-オクタデシル/ヘキサデシル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(N-パルミトイル)エタノールアミンが、マウス中の皮下移植された肉腫の成長を制限したという以前の報告と一致している。Kara, J. et al., Neoplasma 33, 187-205 (1986)およびKara J. et al., Neoplasma 40 213-217 (1993)（非特許文献２、３）を参照のこと。

NAEPE中のアルキル-エーテル部分が細胞傷害活性に必要であり、何故ならば、エーテルが連結された脂質は、腫瘍において異化されず、蓄積して細胞の生命に必要な経路に干渉することができるためであると一般に考えられている。Kara, J. et al., Neoplasma 33, 187-205 (1986)、Berdel, W. et al., Cancer Res. 43, 541 (1983)、およびModolell, M., et al., Cancer Res., 39 4681 (1979)（非特許文献２、４、５）を参照のこと。

古典的なDNA標的化細胞傷害剤とは異なり、アルキルリン脂質またはBAPは、細胞膜および細胞内膜を標的とし得る。Kuerschner, D., et al., PLOS One 7, e31342 (2012)（非特許文献６）を参照のこと。治療用量で投与されると、アルキルリン脂質は、ホスファチジルコリン生合成を阻害し、脂質伝達経路に干渉し、小胞体輸送を遮断し、膜脂質ラフト機能に干渉し得る。例えば、Blitterswijk. W., et al., Biochim. Biophys. Acta. 1831, 663-674 (2013)（非特許文献７）を参照のこと。脂質ラフトは、シグナル伝達経路を空間的に組織化し、細胞増殖およびアポトーシスを調節する、コレステロールおよびスフィンゴミエリンの集団を有する特殊化した原形質膜微小ドメインである。例えば、van der Luit, A., et al., Mol. Cancer Ther. 6, 2337-2345 (2007)（非特許文献８）を参照のこと。脂質ラフトは、正常細胞と比べてがん細胞においてより豊富であり、細胞内への細胞傷害剤の侵入点として役立つことが提示された。例えば、Li, Y., et al., Am. J. Pathol. 168, 1107-1118 (2006)（非特許文献９）を参照のこと。

潜在的な抗新生物特性に加えて、1-O-オクタデシル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(N-パルミトイル)エタノールアミンの比率が30%に濃縮された虚血ニワトリ胚組織抽出物が顕著な抗炎症効果および免疫調節効果を示すことも報告された。Vicenova, M. et al., Complementary and Alternative Medicine 14 339 (2014)（非特許文献１０）を参照のこと。細菌誘発性急性肺炎のインビボ研究において、NAEPEについて富化されているBAP混合物は、血清中のIL-1β、IL-8のレベルを低下させ、白血球数を低下させ、また、肺実質を低減させることによって、疾患進行に対してプラスの効果を有することが実証された。炎症と関連する細胞内シグナル伝達経路の活性化と関係がある炎症性サイトカイン遺伝子の転写活性に対するインビトロ研究は、マクロファージの免疫反応に影響を与える特定のBAP混合物の能力を示した（同文献）。さらに、NAEPE富化卵黄抽出物は、プロテインキナーゼCイプシロンのリン酸化を阻害する活性を有する（同文献）。

本発明の目的は、抗増殖特性または抗新生物特性を含む治療特性を有する、ホスファチジルコリン(PC)および／またはスフィンゴミエリン(SPH)および／またはリゾホスファチジルコリン(LPC)化合物、ならびにそれらの混合物を含む、生物学的に活性な脂質を同定することである。さらに、本発明の目的は、がんを含む増殖性疾患を治療するための、組成物およびこれらの組成物を使用する方法を提供することである。

Karafiat V., et al., Folia Biologica (Praha) 60, 220-227 (2014) Kara, J. et al., Neoplasma 33, 187-205 (1986) Kara J. et al., Neoplasma 40 213-217 (1993) Berdel, W. et al., Cancer Res. 43, 541 (1983) Modolell, M., et al., Cancer Res., 39 4681 (1979) Kuerschner, D., et al., PLOS One 7, e31342 (2012) Blitterswijk. W., et al., Biochim. Biophys. Acta. 1831, 663-674 (2013) van der Luit, A., et al., Mol. Cancer Ther. 6, 2337-2345 (2007) Li, Y., et al., Am. J. Pathol. 168, 1107-1118 (2006) Vicenova, M. et al., Complementary and Alternative Medicine 14 339 (2014)

生理活性リン脂質(BAP)は、Gladkowski, W, et al., J. Am. Oil Chem. 89 179-182 (2012)（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に開示されているように、アルコールによって鶏卵黄（例えば、虚血ニワトリ胚）から抽出することができ、そしてアセトン沈殿を使用して精製することができる。そのような卵黄抽出物（本明細書において「BAP(-)」と称する）は広範囲のリン脂質を含有するが、本明細書において実証されたように、がんのインビトロおよびインビボ研究において有意な効果を示さない。パルミトイルクロリドでBAP(-)混合物を処理し、BAP(+)として公知の材料を生成することが公知である。BAP(-)抽出物のパルミトイル化（BAP(+)の生成）は、対応する内因性エタノールアミンからのNAEPE（または「PNAE」）の生成に起因してBAP混合物の治療活性を与えるために必要であると以前は考えられていた。以前に議論されたように、NAEPEはBAP(+)中の活性成分であると考えられた。例えば、Karafiat V., et al., Folia Biologica (Praha) 60, 220-227 (2014)およびKara, J. et. al, Neoplasma 33, 187-205 (1986)を参照のこと。

しかし、驚くべきことに、化学的に処理された鶏卵黄の特定の脂質成分が、公知の活性NAEPEが存在しないかまたは実質的に存在しない（例えば、5% (w/w)未満、1% (w/w)未満、0.1% (w/w)未満、0.01% (w/w)未満など)場合でさえ、抗がん効果を提供することが発見された。従って、本発明は、様々な疾患および状態の治療に有用であると考えられる、新規の脂質混合物およびその薬学的組成物を提供する。いくつかの局面において、本発明は、ホスファチジルコリン(PC)および／またはスフィンゴミエリン(SPH)および／またはリゾホスファチジルコリン(LPC)化合物等の1つまたは複数の脂質成分が富化（濃縮）されている卵黄抽出物（例えば、典型的にはガルス・ガルス・ドメスティカス（Gallus gallus domesticus）由来の鶏卵黄抽出物）を含む組成物を提供する。本発明は、鶏卵黄抽出物に限定されず、しかし、同じまたは実質的に類似している構成成分を有する、任意の動物源由来の抽出物または合成脂質混合物を包含する。「実質的に類似している」構成成分とは、少なくとも、最も豊富なPCおよび／またはSPH成分が、本明細書において定義される鶏卵黄抽出物中の存在度の25% (w/w)以内、好ましくは15%以内、理想的には10%以内であることを意味する。いくつかの実施において、本発明に従う1つまたは複数の脂質は、プロテインキナーゼ（特にチロシンキナーゼ、例えばTTKを含む、キナーゼ）のインヒビターである。これらの組成物は、例えば、炎症または増殖性疾患、例えば、がんを治療するために使用することができる。

増殖性疾患を治療する方法も提供する。一局面において、治療有効量の本明細書に記載される任意の脂質混合物またはその薬学的組成物を投与する工程を含む、がんに罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）の治療方法を提供する。特に、脂質混合物は、ホスファチジルコリンおよび／もしくはスフィンゴミエリン化合物ならびに／またはリゾホスファチジルコリン化合物が富化された卵黄抽出物（例えば、鶏卵黄抽出物など）から得たものであるか、あるいはそれに実質的に類似している合成により得られた混合物である。様々な実施において、組成物は、非限定的に、膀胱がん、血液がん（例えば、リンパ腫、Jurkatがん細胞株など）、脳腫瘍（例えば、T98Gがん細胞株など）、乳がん（例えば、231がん細胞株など）、子宮頸がん（例えば、HeLaがん細胞株など）、結腸直腸がん（例えば、HCT116がん細胞株など）、食道がん、腎臓がん、肝臓がん（例えば、HepG2がん細胞株など）、肺がん（例えば、H358がん細胞株、A549がん細胞株など）、卵巣がん（例えば、SK-OV-3がん細胞株など）、膵臓がん（例えば、Panc1がん細胞株、Capan-2がん細胞株など）、皮膚がん（例えば、M14がん細胞株など）、前立腺がん（例えば、DU-145がん細胞株など）、甲状腺がん、または子宮がんを含むがんの治療のために（例えば、経口）投与される。

図1は、卵抽出物から取得されたリン脂質の特定のセットの単離を示している。最初の卵黄混合物は、O-アルキルPE、SPH、PC、および他の構成成分を含む。図1中の任意の化合物クラスにおける「R」基は、任意の脂肪族ラジカル、より典型的には、天然に存在する脂肪酸の一価炭化水素ラジカルであり得ることが理解される。示されている取得において、リン脂質は、ブタノールを使用して卵黄から抽出され(工程1)、冷却されたアセトンへブタノール抽出物を添加し、そして混合物から沈殿する脂質を収集することによってさらに精製される(工程2)。これらの沈殿した脂質を、次いで、CDIおよび酸と反応させる（例えば、沈殿した脂質の完全な溶媒和のための量のトリエタノールアミンを含む、酢酸エチル:トリエタノールアミン溶媒を使用する）。そのような反応は、示されている10個の脂質クラスを生成し得る。次いで、特定の脂質クラス（例えば、SPH、PC、LPC）のみをさらに単離するために中圧クロマトグラフィー(工程4)が使用され、次いで、クロマトグラフ分離(工程4)中に生成された残存する分解生成物を除去するために、水／クロロホルム抽出を用いて、最終生成物がさらに精製され得る。図2Aは、薄層クロマトグラフによりBAP(+)、BAP(-)をプレートの左側から右側の溶媒先端に向けて様々なフラクションに分離するTLCプレートを示している。BAP(+)のフラクションF1〜F5およびBAP(-)の対応するフラクションF5（「F5(-)」）からの染色を見ることができる。図から分かるように、BAP(+)を生成するためのBAP(-)のアシル化は、BAP(-)中のPE成分を、BAP(+)中に存在するNAEPE成分へと変換する。SPH対照、LPC対照、およびPC対照も示されており、それらのリン脂質クラスが溶出する場所を示している。図から分かるように、フラクションF5は、スフィンゴミエリン成分およびホスファチジルコリン成分を含む。図2Bは、MP1000（最上部のトレース）の同様のクロマトグラフ分離を、LPC対照、SPH対照、およびBAP(+)対照と共に示している。図から分かるように、MP1000はF5フラクションから構成されるが、LPC成分は実質的に存在しない。図2Cは、MP1000と、BAP(+)対照およびBAP(-)対照とのクロマトグラフィー比較を示している。図3Aは、フラクションMP1000のHPLCクロマトグラムを示しており、さらなるサブフラクションP1、P2、P3、P4、P5、P6、およびP7の単離および分離を実証している。さらに、各サブフラクションについての保持時間および曲線下面積を示している。図3Bは、同定されたサブフラクションP1〜P7を有するフラクションF5についてのHPLCクロマトグラムを示している。図4は、脂質種を分離する順相HPLCプロトコルを用いたMP1000分離のクロマトグラムを示している。6.0分でのピーク溶出はホスファチジルコリン成分に対応し、12.2分でのピーク溶出はスフィンゴミエリン成分に対応する。2.2分でのピーク溶出は、このクロマトグラフィー抽出における溶媒先端に対応し、MP1000のいかなる部分にも対応しない。図5は、MP1000およびMP1000(-)の脂肪酸メチルエステル分析のガスクロマトグラムを示している。いくつかの顕著なメチルエステルについてのRTが与えられている。MP1000(-)は、2つのトレースを比較するためにゼロ線からオフセットされている。図6は、様々なBAP混合物の投与の結果としてのがん細胞株のインビボマウスモデル腫瘍成長測定を示している。図7は、様々なBAP混合物の投与の結果としてのがん細胞株のインビボマウスモデル腫瘍成長測定を示している。図8は、様々なBAP混合物の投与の結果としてのがん細胞株のインビボマウスモデル腫瘍成長測定を示している。

発明の詳細な説明
本発明の詳細な態様を本明細書に開示しているが、開示されている態様は、様々な形態で具体化され得る本発明の例示にすぎないことが理解されるべきである。さらに、本発明の様々な態様に関して提供される例の各々は例示であって限定ではないことが意図される。

本明細書に使用される全ての用語は、特別の定めのない限り、それらの通常の意味を有するように意図される。本明細書において使用される場合、用語「から本質的になる」は、指定された材料または工程と、本明細書を読むことにより理解されるような、特許請求される発明の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を与えないものとへ本発明を限定するように意図される。

用語が範囲への参照によって特定される場合は常に、範囲は、端点およびその範囲内の各要素または値を明示的に開示すると理解される。整数値の半分の全ての厳密な値が、元の範囲の任意の範囲およびサブセットで具体的に開示されていることも理解されるだろう。例えば、約0.1%〜約3%という範囲は、0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、および3%、およびそれらの中間値によって形成される任意のサブ範囲を具体的に開示する。

2つ以上の置換基が選択肢のリスト「より独立して選択される」と言及される場合、各置換基が、他の置換基のアイデンティティーと無関係に、その群のいかなる要素でもあり得ることを意味する。

特別の記載のない限り、句「実質的に含まない」は、成分がバルクへ有意な特性（例えば、生理活性など）を与えないように十分に低い成分の量を指し、いかなる場合も、組成物の総重量に基づいてまたは文脈に依存する所定の成分の重量に基づいて、約5.0重量%未満または約4.0%未満または約3.0重量%未満または約2.0重量%未満または約1.0重量%未満または約0.5重量%未満または約0.25重量%未満または約0.1重量%未満である。

本明細書において使用される場合、「重量%」または「% wt.」または「w/w」は、特別の記載のない限り、組成物の総重量に対する成分の重量パーセントを指す。本明細書におけるパーセンテージまたは%への各言及は、特に明記しない限り、重量%に基づいて与えられる。組成物中または示されている成分中の個々の成分の全ての重量%の合計が100%を超過しないことが理解されるだろう。

本明細書において使用される場合、量を修飾する「約」という用語は、当業者によって理解されるように、例えば、現実の世界で濃縮物を作製するかもしくは溶液を使用するために使用される典型的な測定および液体取り扱い手順によって；これらの手順における故意でない誤りによって；組成物を作製するかもしくは方法を実施するために用いられる成分の製造、供給源もしくは純度の差などによって、生じ得る数的な量の変動を指す。用語「約」によって修飾されるか否かにかかわらず、特許請求の範囲は量の等価物を含む。

「その必要がある患者」は、本明細書において使用される場合、治療有効用量の脂質組成物の投与から恩恵を受ける、ヒト個体、男性または女性を指す。本明細書において記載される場合、いくつかの態様において、その必要がある個体は、がんなどの増殖性障害に罹患している。いくつかの態様において、その必要がある個体は、治療を必要とする増殖性障害を有すると医師によって診断された個体である。必要がある患者または必要がある個体は、本明細書において交換可能に使用される。

本明細書において使用される場合、句「薬学的に許容される」は、一般に、用いられるレベルでの摂取または生体組織との接触について安全である。薬学的に許容されるは、生理学的に適合なと交換可能に使用される。特別の定めのない限り、本発明の薬学的組成物は栄養補給組成物（例えば、栄養補助食品）を含むことが理解されるだろう。

句「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、示されている治療的利益を提供するために必要な量を意味する。例えば、治療有効量は、1日1回(q.d.)または2回(b.i.d.)投与される約1 mg〜約10 gであり得る。

本明細書における化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原則によって限定されることが、理解されるだろう。従って、基が多数の置換基のうちの1つまたは複数によって置換され得る場合、そのような置換は、原子価などに関して化学結合の原則に従うように、かつ、本質的に不安定でない化合物を提供するように選択される。例えば、任意の炭素原子が、炭素の4つの価電子と一致して、2、3、または4つの他の原子に結合する。

本開示の化合物はいずれも、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。「薬学的に許容される塩」は、本明細書において使用される場合、本明細書において定義されるような、生理学的に適合であり、かつ、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、塩を意味する。そのような塩としては以下が挙げられる：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などなどと形成される酸付加塩；または、有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成される酸付加塩；または、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられる場合に形成される塩；または、有機もしくは無機塩基との配位化合物。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。

本明細書において使用される場合、「富化されている」抽出物は、当該抽出物中において、組成物中の任意の他のリン脂質に対する所定のリン脂質の相対的存在度が、当該抽出物が由来する親組成物中の同じ他のリン脂質に対する同じリン脂質の相対的存在度と比較して増加していることを意味する。

本明細書において使用される場合、「鶏卵黄抽出物」は、任意のトリの種の卵黄抽出物を指す。いくつかの態様において、鶏卵は、ガルス（Gallus）属由来の種に由来する。いくつかの態様において、鶏卵は、ガルス属の種に由来する。他の態様において、鶏卵はガルス・ガルス・ドメスティカス種に由来する。

鶏卵黄中に見られる脂質の大部分は、アルキルリン脂質およびホスファチジルコリン(PC)化合物を含むコリン頭部を含むリン脂質である。これらのコリン含有リン脂質は、一般に、式I(a)の構造：

を有し、式中、R₁およびR₂は、独立して、任意の一価のC₁〜C₃₀ラジカルであり得、しかし、典型的に、独立して、基RまたはR-C(O)-であり、式中、Rは脂肪族炭化水素鎖であり、より典型的には、天然に存在する脂肪酸（またはそのアシル部分）に対応する。アシル基は、ω-3およびω-6脂肪酸のような天然に存在する脂肪酸のアシル部分に対応し得る。本明細書において使用される場合、脂肪酸を含む脂質への言及は、特別の定めのない限り、示されている脂肪酸のアシル基を指すように理解される（即ち、ここで、脂質は脂肪酸でエステル化されている）。例えば、ドコサヘキサエン酸脂肪酸（例えば、(C22:6, 全シス-4,7,10,13,16,19)など）を含む式I(a)のホスファチジルコリンは、位置R₁および／またはR₂でドコサヘキサエノイルアシル基を有する。

いくつかの天然に存在する脂肪酸は、細胞へ有利な効果を提供することができるが、多くの哺乳動物の身体中には天然に存在しない。（R-COOHという形態の）脂肪酸は、典型的に、長い脂肪族鎖(R)を有し、これは、通常、飽和、不飽和、または多価不飽和であり、カルボン酸(-COOH)頭部へ連結されている。対応するアシル基は、従って、R-(CO)-という形態を有する。大抵の天然に存在する脂肪酸は、偶数の炭素原子（典型的に4〜28）の非分岐炭化水素鎖を有する。脂肪酸（またはそのアシルラジカル）は、脂肪酸の炭化水素鎖の長さ、およびその鎖中の二重結合の数の両方を示す、その脂質番号によって表示され得る。いくつかの態様において、任意の二重結合がシスもしくはトランス（またはEもしくはZ）立体配置であり得る。いくつかの態様において、所定の脂肪酸（またはそのアシル断片）内の全ての二重結合がシス立体配置である。例えば、(C22:5)脂肪酸は、22個の炭素原子の長さおよび5個の二重結合を有する非分岐炭化水素鎖を有し、対応するC22アシルラジカルは構造RC(O)-を有し、ここで、Rは、21個の炭素の長さを有しかつ5個の二重結合を有する炭化水素鎖である。脂肪酸についてのω-n数は、脂肪酸の末端メチル炭素(ω)から最初の二重結合が位置する炭素までの距離(n)を示す。不飽和脂肪酸は、各二重結合の位置およびその結合の異性体立体配置（例えば、シスまたはトランス）によって示され得る。二重結合の位置はまた、例えば、二重結合が置かれておりかつ末端メチル炭素へ向かって伸びている炭素番号によって、示され得る。特別の定めのない限り、炭素番号は、二重結合の位置を示すために使用される。例えば、(C22:5, 全シス-7,10,13,16,19)脂肪酸アシル基は、以下の構造：

を有する。

別段の指示がない限り、連続する二重結合は、単一のメチレン(-CH₂-)単位によって分離されていると見なされる。表1は、好適なR₁および／またはR₂置換基であり得るいくつかの脂肪酸（およびそれらの対応するアシル部分）の慣用名、系統名、および構造を示す。

表1中の慣用名、系統名、および化学構造が矛盾する場合には、そのような化合物の全てが本発明によって包含されると見なされることが、理解されるだろう。例えば、提供された系統名および構造が矛盾する場合、系統名番号（systematic name number）に対応する化合物および構造に対応する化合物に対応する化合物の両方が、本発明の範囲内にあると見なされる。

いくつかの態様において、式I(a)および／またはII(a)の化合物は、表1の脂質より独立して選択される基R₁、R₂、およびR₆を含む。

鶏卵黄から抽出され得る脂質混合物を含む薬学的組成物を本明細書に記載する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、鶏卵黄から得られる（例えば、抽出、化学反応、単離、分離、および／またはそれらの組み合わせ）。しかし、特別の記載のない限り、本発明は、いかなる調製方法にも限定されないことが、理解されるべきである。従って、いくつかの態様において、脂質混合物は、例えば、任意の供給源から得られるかまたは合成により作製される、構成脂質のブレンドを調製することによって、「合成により」得てもよい。非限定的に、本発明の脂質抽出物を得ることができるBAP(+)およびBAP(-)調製物は、AREKO Ltd. (Prague, CZ)から入手可能である。BAP(+)は、KaraらのCZ Pat No 282,139、KaraらのCZ Pat No 275,396、KaraらのCZ Pat No 276,477に開示されている方法によってBAP(-)から合成され得、これらは各々、参照によりそれらの全体が、特に、生物学的に活性なリン脂質の合成的調製に関して、本明細書に組み入れられる。いくつかの態様において、調製方法は、BAP混合物の成分を規定する。いくつかの態様において、脂質混合物は、合成により得てもよいし、または動物、植物、もしくは微生物（例えば、細菌）源から得てもよく、鶏卵黄から調製された組成物と実質的に同一（例えば、組成物は、同じ成分の約80%または約90%または約95%または約99%または100%を有する）であってもよく、かつ／あるいは、主成分（即ち、抽出物の>5重量%を構成する成分）の存在度は、本明細書に記載されている鶏卵黄抽出物中の同じ構成成分の存在度の約50重量%、または約25重量%、または約15重量%、または約10重量%以内であってもよい。

BAP(-)抽出物は、Gladkowski, W, et al., J. Am. Oil Chem,. 89 179-182, (2012)（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に開示されているように単離および精製され得る。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、アセトン、ヘキサン、またはそれらの組み合わせ）抽出によって鶏卵黄（例えば、Sigma Aldrich, MOから入手可能）から得られる。溶媒は極性、極性-プロトン性、および／または無極性であり得る。好ましくは、抽出物は、エタノールおよび／またはブタノールでの鶏卵黄の抽出によって得られる。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物を、アセトンでの脱油（沈殿）によって精製する。いくつかの態様において、卵黄抽出物を、冷却した（例えば、10℃未満または5℃未満）アセトンで沈殿させる。本発明の様々な態様において、鶏卵黄抽出物を、活性化カルボン酸種（例えば、酸無水物、酸塩化物など）と反応させる。活性化酸種は、パルミチン酸の活性化誘導体（例えば、アシル水素化物、アシルハロゲン化物など）である。カルボン酸は、例えば、C_1〜29飽和アルキル鎖のような、脂肪族鎖を有するC₂〜C₃₀酸であり得る。いくつかの態様において、抽出物を、1,1’カルボニルジイミダゾール(CDI)および酸、例えば、C₄〜C₂₆脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、エイコサン酸、テトラデカン酸、ヘキサン酸など）と反応させる。いくつかの態様において、反応させた抽出物は、次いで、特定のリン脂質混合物を単離するためにクロマトグラフィーによって分離され得る。特定のリン脂質の単離は、例えば、クロマトグラフ分離（例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、液晶クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、中圧クロマトグラフィー、液体カラムクロマトグラフィー、半分取クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーなど）を使用して行われ得る。いくつかの態様において、単離は、生体リン脂質の特定のフラクションを単離するために、2つ以上のクロマトグラフ分離の組み合わせを伴い得る。そのようなプロセスの図式的な説明を図1に示す。リン脂質の混合物（例えば、鶏卵黄、化学的に処理された卵黄など）からの生物学的に活性なリン脂質の抽出のための方法であって、中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって該混合物の様々なフラクションを単離する工程を含む方法もまた、本明細書に提供する。典型的に、中圧ゲルクロマトグラフィーは、他のクロマトグラフ技術と比べて、より密にパッキングされた分離カラム、より高い流速、およびより正確な勾配制御を利用する。中圧クロマトグラフ技術は、リン脂質混合物がシリカとの接触時間を最小限にすることを可能にし得、これは、次に、（例えば、PCをLPCへ変換させることによる）リン脂質混合物の分解の量を最小限にする。

典型的に、クロマトグラフィー実験における流速は、カラム長の単位当たりの最小分散を決定することによって（例えば、分離の物理的、動的、および熱力学的特性を考慮することにより移動相線速度に対する分離カラムの単位長当たりの最小分散を決定することによって）、設定され得る。典型的に、これは、クロマトグラフィー実験の効率を最大限にする。しかし、驚くべきことに、最適値を下回る流速を使用することによって、生体リン脂質の分解がより少ないフラクションの単離の改善がもたらされることが分かった。いくつかの態様において、クロマトグラフィーを、シリカカラムと、そのカラムサイズについての最適流速を下回る流速とを用いて行う。流速は、最適流速の約80%未満（例えば、約50%未満）であり得る。いくつかの態様において、クロマトグラフィーを、クロロホルムを含む1つまたは複数の溶出剤を用いて行う。いくつかの態様において、クロマトグラフィーを、少なくとも2つの異なる溶出剤を用いて行う。これらの2つの溶出剤のうちの1つは塩基性であり得、かつ、前記少なくとも2つの溶出剤のうちの残りはアルコール性であり得る（即ち、溶出剤はアルコールを含み得る）。溶出剤は、水、水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタン、イソプロパノール、クロロホルム、ヘキサン、ブタノール、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの態様において、単離された生体リン脂質のフラクションは、単離中に生成された分解生成物の除去によって、さらに精製されてもよい。例えば、そのような精製は、クロロホルムを含む溶媒での抽出によって達成され得る。いくつかの態様において、生物学的に活性なリン脂質の混合物は、実施例2に記載されるように、中圧クロマトグラフ分離および精製によって生成され得る。

いくつかの態様において、抽出物は、1つまたは複数のホスファチジルコリン(PC)を含む。PCは、位置R₁およびR₂でアシル官能基の異なるセットを有する他のPCで有利な効果をもたらし得る。アシル官能基は、飽和または不飽和である一価炭化水素ラジカルを含み得る。不飽和によって、炭化水素が1つまたは複数の二重結合（例えば、2、3、4、5、6個など）を含有することを意味する。炭化水素は分岐または非分岐であり得る。炭化水素は、C₄〜C₃₅（例えば、C₁₀〜C₃₀、C₁₂〜C₂₈、C₁₄〜C₂₄など）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキル一価ラジカルであり得る。炭化水素中の各二重結合は、独立して、シスまたはトランス立体配置であり得る。炭化水素は、全てがシス立体配置である二重結合を有してもよい。本発明のいくつかの態様は、式I(a)の構造：

を有する1つまたは複数のホスファチジルコリンを含む薬学的組成物を含み、式中、R₁およびR₂は、独立して、水素、または炭化水素鎖を含むアシル基である。いくつかの態様において、炭化水素鎖は、天然に存在する脂肪酸の対応するアシル基である。いくつかの態様において、ホスファチジルコリンはリゾホスファチジルコリンである（例えば、R₂は水素である）。いくつかの態様において、R₁は水素である。いくつかの態様において、R₁またはR₂の少なくとも1つは水素である。いくつかの態様において、R₁もR₂も水素ではない。炭化水素鎖は飽和または不飽和であり得る。いくつかの態様において、R₁およびR₂のうちの一方が飽和であり得、かつ、R₁およびR₂のうちの他方が不飽和であり得る。他の態様において、R₁およびR₂の両方ともが飽和である。他の態様において、R₁およびR₂は不飽和である。いくつかの態様において、R₁およびR₂の各々は、表1に列挙される脂肪酸（またはそのアシル部分）より独立して選択される。アシル基は、任意のω数（即ち、ω-3、ω-4、ω-5、ω-6、ω-8など）を有する脂肪酸から得られ得る。

表2は、患者利益、例えば、がん治療を提供するために、単独でまたは互いに組み合わせて、有利に使用され得る、ホスファチジルコリンの非限定的なリストを提供する。

脂肪酸および化合物名が矛盾する場合には、化合物と、脂肪酸を含むスフィンゴミエリンとの両方が表2に開示されていることが、理解されるだろう。

様々な態様において、表2に列挙される任意のホスファチジルコリンが、薬学的組成物のリン脂質成分（またはホスファチジルコリン成分）の約1〜100% (w/w)（例えば、1〜10% (w/w)または10〜20% (w/w)または20〜30%または30〜40% (w/w)または40〜50% (w/w)または50〜60% (w/w)または60〜70% (w/w)または70〜80% (w/w)または80〜90% (w/w)または90〜100% (w/w)）を個々に構成し得る。いくつかの態様において、ホスファチジルコリン成分は、リン脂質成分重量で約1〜25 %のPC7および／またはリン脂質成分の重量で約1〜25%のPC8および／またはリン脂質成分の重量で約1〜25%のPC14および／またはリン脂質成分の重量で約1〜25%のPC16および／または約1〜25%を含む。いくつかの態様において、本発明の薬学的組成物のリン脂質成分（またはホスファチジルコリン成分）は、表2に列挙されるホスファチジルコリン化合物（PC1〜PC186）のいずれも含まない場合があるか、またはそのような化合物を実質的に含まない場合があり、これによって、所定のホスファチジルコリンが、所定のレベルでがんの治療において恩恵を有さないような少量で存在し、かつ、いかなる場合も、リン脂質成分（またはホスファチジルコリン成分）の総重量に基づいて2.5% (w/w)未満または1% (w/w)未満または0.5% (w/w)未満または0.1% (w/w)未満であることを意味する。

本発明に適した化合物の混合物は、PC中に高度不飽和脂肪酸成分を含み得る。いくつかの態様において、少なくとも5個または少なくとも6個の不飽和結合を含むPC分子が、脂質成分の約10〜100% (w/w)を構成する。

本発明のいくつかの態様において、薬学的組成物は、ホスファチジルコリン成分を含む鶏卵黄抽出物を含み得；ここで、該ホスファチジルコリン成分の少なくとも50% (w/w)は、式I(a)の構造：

を有する化合物であり、式中、R₁は、パルミトイル(C16:0)、(C18:2) (例えば、リノレオイル)、(C18:3) (例えば、α-リノレノイル)、(C16:1) (例えば、パルミトレオイル)、(C18:1) (例えば、オレオイル)、およびステアロイル(C18:0)ラジカルからなる群より選択され；かつ、R₂は、天然に存在する脂肪酸に対応するアシル基より選択される。他の態様において、R₁は、天然に存在する脂肪酸に対応するアシル基より選択され、かつ、R₂は、(C18:2) (例えば、リノレオイル)、(C18:3) (例えば、α-リノレノイル)、(C20:4) (例えば、アラキドノイル)、(C18:2) (例えば、リノレオイル)、(C22:6) (例えば、ドコサヘキサエノイル)、(C18:1) (例えば、オレオイル)、(C22:5) (例えば、ドコサペンタエノイル)、(C22:5) (例えば、クルパノドノイル)、または(C18:5) (例えば、エイコサペンタエノイル)ラジカルより選択される。

本発明の他の態様において、薬学的組成物は、ホスファチジルコリン成分を含む鶏卵黄抽出物を含み得；ここで、該ホスファチジルコリン成分の少なくとも50%は、
1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-α-リノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-リノレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトレオイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-エイコサトリエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-クルパノドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-オスボンドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、ホスファチジルコリン成分を含む鶏卵黄抽出物を含み得；ここで、該ホスファチジルコリン成分の少なくとも50%は：1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1-パルミトレオイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1-ステアロイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-ホスホコリン、1-ヒドロキシ-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。

本発明のいくつかの態様において、混合物はスフィンゴミエリン(SPH)化合物を含む。本発明のスフィンゴミエリンは式II(a)の構造：

を有し得、式中、R₆は、任意の一価ラジカルであり得るが、典型的には、脂肪族炭化水素鎖を含むアシル基であり、より典型的には、対応する天然に存在する脂肪酸のアシル部分基である。アシル基は、一般に、-(C=O)-Rという形態を有し、式中、Rは、C₂〜C₃₀脂肪族アルキルまたはアルケニル鎖である。これらのアシル基は、表1に提供され、ω-3およびω-6脂肪酸のような天然に存在する脂肪酸のアシル部分に対応する。本発明のいくつかの態様において、生理活性脂質の混合物は、1つまたは複数のPC化合物および／または1つまたは複数のSPH化合物を含む。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、1つまたは複数のPC化合物および／または1つまたは複数のSPH化合物について富化されている。他の態様において、鶏卵黄抽出物は、1つまたは複数のSPH化合物について富化されている。他の態様において、鶏卵黄抽出物は、1つまたは複数のPC化合物および1つまたは複数のSPH化合物について富化されている。

様々な態様において、薬学的組成物は卵黄抽出物を含み得、該卵黄抽出物は、式I(a)の構造：

を有する化合物の群より選択される1つまたは複数のPCについて富化されており、式中、R₁は、水素、パルミトイル(C16:0)、リノレオイル(C18:2)、α-リノレノイル(C18:3)、パルミトレオイル(C16:1)、オレオイル(C18:1)、およびステアロイル(C18:0)ラジカルからなる群より選択され；かつ、R₂は、水素、リノレオイル(C18:2)、α-リノレノイル(C18:3)、アラキドノイル(C20:4)、リノレオイル(C18:2)、ドコサヘキサエノイル(C22:6)、オレオイル(C18:1)、オスボンドイル(C22:5)、およびエイコサペンタエノイル(C18:5)ラジカルからなる群より選択され；かつ／または、ここで、卵黄抽出物は、以下の構造：

を有する化合物の群より選択される1つまたは複数のスフィンゴミエリンまたはそれらの薬学的に許容される塩について富化されている場合があり、式中、R₆は、パルミトイル、ステアロイル、またはオレオイルである。いくつかの態様において、薬学的組成物は鶏卵黄抽出物を含み得、ここで、鶏卵黄抽出物は、ホスファチジルコリン成分およびスフィンゴミエリン成分を含み得；ここで、該ホスファチジルコリン成分の少なくとも50%は、
1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-α-リノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-リノレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトレオイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-オスボンドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-クルパノドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-リノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-エイコサトリエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-リノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、および
それらの薬学的に許容される塩
からなる群より選択され得る。

いくつかの態様において、スフィンゴミエリン成分は、リン脂質組成物の約0.01〜約50重量%（例えば、約0.1〜約30%または約1%〜約20%または約1%〜約10%など）である。いくつかの態様において、スフィンゴミエリン成分の少なくとも50% (w/w)は、N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン、N-ステアロイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン、およびN-オレオイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリンの群より選択される1つまたは複数のスフィンゴミエリンを含み得る。いくつかの態様において、スフィンゴミエリンスフィンゴミエリン（sphingomyelein）成分の少なくとも50% (w/w)は、N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリンを含む。いくつかの態様において、スフィンゴミエリン成分は、N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリンからなるかまたはこれから本質的になる。

表3は、(C18:1)骨格を含むスフィンゴミエリン(SPH)の代表についての化合物名、および卵黄抽出物中に存在し得る各スフィンゴミエリンの脂肪酸残基を提供する。いくつかの態様において、SPHは、異なる脂肪酸骨格（例えば、表1に列挙される脂肪酸）を有する。これらのSPH化合物は、個々にもしくは互いに組み合わせて、または、例えば表2に記載されるような、1つまたは複数のPC化合物と組み合わせて、存在し得る。

脂肪酸および化合物名が矛盾する場合には、化合物と、脂肪酸を含むスフィンゴミエリンとの両方が、表3に開示されていることが、理解されるだろう。いくつかの態様において、SPH1、SPH2、およびSPH12〜SPH21より選択されるスフィンゴミエリンの任意の組み合わせが、Hsu, F. et al., J. Am. Soc. Mass. Spectrom. 11 2000 (437-449)（特に卵黄成分の開示に関して、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている卵黄抽出物中に存在し得る。

様々な態様において、表3に列挙される任意のスフィンゴミエリンが、薬学的組成物のリン脂質成分（またはスフィンゴミエリン成分）の約1〜100% (w/w)（例えば、1〜10% (w/w)または10〜20% (w/w)または20〜30%または30〜40% (w/w)または40〜50% (w/w)または50〜60% (w/w)または60〜70% (w/w)または70〜80% (w/w)または80〜90% (w/w)または90〜100% (w/w)）を個々に構成し得る。いくつかの態様において、スフィンゴミエリン成分は、リン脂質成分の約0.01重量%〜約50重量%または約0.1重量%〜約10重量%（例えば、リン脂質成分の0.1〜約30、約1重量%〜約5重量%）を構成する。いくつかの態様において、本発明の薬学的組成物のリン脂質成分（またはスフィンゴミエリン成分）は、スフィンゴミエリン化合物（例えば、表3に列挙されるSPH1〜SPH21）のいずれも含まない場合があるか、またはそのような化合物を実質的に含まない場合があり、これによって、所定のスフィンゴミエリンが、所定のレベルでがんの治療において恩恵を有さないような少量で存在し、かつ、いかなる場合も、リン脂質成分（またはスフィンゴミエリン成分）の総重量に基づいて2.5% (w/w)未満または1% (w/w)未満または0.5% (w/w)未満または0.1% (w/w)未満であることを意味する。

様々な態様において、薬学的組成物は、PC1〜PC186からなる群（例えば、PC1〜PC131からなる群）より選択される1つまたは複数（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上など）のホスファチジルコリンおよび／またはSPH1〜SPH11からなる群より選択される1つまたは複数のスフィンゴミエリン（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上など）を含み得る。他の態様において、薬学的組成物は、PC1〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンおよび／またはSPH1〜SPH3からなる群より選択される1つまたは複数のスフィンゴミエリンを含み得る。他の態様において、薬学的組成物は、PC1〜PC18からなる群より独立して選択される2つ以上（例えば、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）のホスファチジルコリンを含み得る。他の態様において、薬学的組成物は、1つまたは複数のホスファチジルコリン（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上など）および1つまたは複数のスフィンゴミエリン（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上など）を含み得、ここで、1つまたは複数のホスファチジルコリンは、PC1〜PC18からなる群より選択され、かつ、1つまたは複数のスフィンゴミエリンは、SPH1〜SPH3からなる群より選択される。いくつかの態様において、ホスファチジルコリン成分は、PC7および／またはPC8および／またはPC14および／またはPC16および／またはPC17を含む。いくつかの態様において、スフィンゴミエリン成分はSPH1を含む。いくつかの態様において、スフィンゴミエリン成分は、SPH1からなるかまたはこれから本質的になる。

いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC1、ならびにPC2〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC2、ならびにPC1およびPC3〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC3、ならびにPC1〜PC2およびPC4〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC4、ならびにPC1〜PC3およびPC5〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC5、ならびにPC1〜PC4およびPC6〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC6、ならびにPC1〜PC5およびPC7〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC7、ならびにPC1〜PC6およびPC8〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC8、ならびにPC1〜PC7およびPC9〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC9、ならびにPC1〜PC8およびPC10〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC10、ならびにPC1〜PC9およびPC11〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC11、ならびにPC1〜PC10およびPC12〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC12、ならびにPC1〜PC11およびPC13〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC13、ならびにPC1〜PC12およびPC14〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC14、ならびにPC1〜PC13およびPC15〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC15、ならびにPC1〜PC14およびPC16〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC16、ならびにPC1〜PC15およびPC17〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC17、ならびにPC1〜PC16およびPC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、PC18、ならびにPC1〜PC17からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。

いくつかの態様において、薬学的組成物は、SPH1、およびPC1〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、SPH2、およびPC1〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、SPH3、およびPC1〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンを含み得る。

本発明のいくつかの実施において、リン脂質混合物は、1つまたは複数のリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、リゾホスファチジルコリンなど）について富化されている。「富化されている」とは、組成物中の任意の他のリン脂質に対する所定のリン脂質の相対的存在度が、鶏卵黄中（またはBAP(-)もしくはBAP(+)もしくはその任意のフラクション中）の同じ他のリン脂質に対する同じリン脂質の相対的存在度と比較して増加していることを意味する。

様々な態様において、鶏卵黄は、PC1〜PC186からなる群（例えば、PC1〜PC131からなる群）より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンおよび／またはSPH1〜SPH11からなる群より選択される1つまたは複数のスフィンゴミエリンについて富化されている場合がある。他の態様において、鶏卵黄は、PC1〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンおよび／またはSPH1〜SPH3からなる群より選択される1つまたは複数のスフィンゴミエリンについて富化されている。他の態様において、鶏卵黄は、PC1〜PC18からなる群より独立して選択される2つ以上のホスファチジルコリンについて富化されている。他の態様において、鶏卵黄は、1つまたは複数のホスファチジルコリンおよび1つまたは複数のスフィンゴミエリンについて富化されており、ここで、1つまたは複数のホスファチジルコリンは、PC1〜PC18からなる群より選択され、かつ、1つまたは複数のスフィンゴミエリンは、SPH1〜SPH3からなる群より選択される。

いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC1、ならびにPC2〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC2、ならびにPC1およびPC3〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC3、ならびにPC1〜PC2およびPC4〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC4、ならびにPC1〜PC3およびPC5〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC5、ならびにPC1〜PC4およびPC6〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC6、ならびにPC1〜PC5およびPC7〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC7、ならびにPC1〜PC6およびPC8〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC8、ならびにPC1〜PC7およびPC9〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC9、ならびにPC1〜PC8およびPC10〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC10、ならびにPC1〜PC9およびPC11〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC11、ならびにPC1〜PC10およびPC12〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC12、ならびにPC1〜PC11およびPC13〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC13、ならびにPC1〜PC12およびPC14〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC14、ならびにPC1〜PC13およびPC15〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC15、ならびにPC1〜PC14およびPC16〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC16、ならびにPC1〜PC15およびPC17〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC17、ならびにPC1〜PC16およびPC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、PC18、ならびにPC1〜PC17からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。

いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、SPH1、およびPC1〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、SPH2、およびPC1〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。いくつかの態様において、鶏卵黄抽出物は、SPH3、およびPC1〜PC18からなる群より選択される1つまたは複数のホスファチジルコリンについて富化されている。

本発明に従う具体的なリン脂質を以下に示す。

(R)-2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル)オキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC1」）

(R)-2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-3-((Z)-ヘキサデカ-9-エノイル)オキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC2」）

(R)-2((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエノイル)オキシ)-3-((Z)-ヘキサデカ-9-エノイル)オキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC3」）

(R)-2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC4」）

(R)-2-(((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエノイル)オキシ)-3-(オレオイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC5」）

(R)-2((5Z,8Z,11Z,14Z)-イコサ-5,8,11,14-テトラエノイル)オキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC6」）

(R)-2((7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-7,10,13,16,19-ペンタエノイル)オキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC7」）

(R)-2((5Z,8Z,11Z,14Z)-イコサ-5,8,11,14-テトラエノイル)オキシ)オキシ)-3-(オレオイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC8」）

(R)-2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC9」）

(R)-2-((Z)-オクタデカ-9-エノイル)オキシ)-3-((Z)-ヘキサデカ-9-エノイル)オキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC10」）

(R)-2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-3-(オレオイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC11」）

(R)-2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル)オキシ)-3-(ステアロイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC12」）

(R)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z)-イコサ-5,8,11,14-テトラエノイル)オキシ)-3-(ステアロイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC13」）

(R)-2-(オレオイルオキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC14」）

(R)-2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-3-(ステアロイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC15」）

(R)-2,3-ビス(オレオイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC16」）

(R)-2-(オレオイルオキシ)-3-(ステアロイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC17」）

(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）

一態様において、有効量のMPC1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC1およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC2を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC2およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC3を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC3およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC4を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC4およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC5を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC5およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC6を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC6およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC7を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC7およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC8を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC8およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC9を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC9およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC10を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC10およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC11を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC11およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC12を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC12およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC13を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC13およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC14を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC14およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC15を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC15およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC16を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC16およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

一態様において、有効量のMPC17を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるホスファチジルコリンおよび有効量のSPH1を含む、本質的にこれからなる、もしくはこれからなるスフィンゴミエリンを、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、MPC17およびSPH1は、それらの個々の活性と比較して組み合わせにおいて増強された活性を示す。一態様において、薬学的組成物は、固定用量組み合わせとしての、経口剤形（例えば、カプセル剤）の形態である。

天然の鶏卵黄抽出物は、BAP(-)と同様に、式III(a)の構造：

を有するホスファチジルコリンのクラスであるリゾホスファチジルコリン(LPC)をさらに含有し得、式中、R₁₃は、任意の一価ラジカルであり得、しかし、より典型的には、脂肪族炭化水素鎖であり、さらにより典型的には、天然に存在する脂肪酸のアシル官能基である。これらの化合物を実質的に含まない薬学的組成物も提供される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、式III(a)の構造を有するいくつかのまたは各リゾホスファチジルコリン(LPC)を実質的に含まない場合がある。しかし、他の態様において、薬学的組成物は、式III(a)を有する化合物を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、1つまたは複数のLPC（例えば、式III(a)の構造を有するLPC）について富化されている1つまたは複数の卵黄抽出物を含む。いくつかの態様において、R₁₃は水素またはアルキルである。いくつかの態様において、R₁₃は、炭化水素ラジカルに結合しているアシル基である。他の態様において、薬学的組成物は、式IIIの構造を有する化合物および化合物の組み合わせを実質的に含まない場合があり、式中、R₁₃は、水素、またはパルミトイル、ステアロイル、オレオイル、リノイル（linoyl）もしくはアラキドノイルより選択されるアシル基である。他の態様において、薬学的組成物は、式III(a)の構造を有する化合物および化合物の組み合わせをさらに含み、式中、R₁₃は、水素、またはパルミトイル、ステアロイル、オレオイル、リノイルもしくはアラキドノイルより選択されるアシル基である。他の態様において、組成物はグリセロホスホコリンを実質的に含まない。

天然の鶏卵黄抽出物は、BAP(-)と同様に、式III(b)の構造：

を有するホスファチジルコリンのクラスであるリゾホスファチジルコリン(LPC)をさらに含有し得、式中、R₁₃は、任意の一価ラジカルであり得、しかし、より典型的には、脂肪族炭化水素鎖であり、さらにより典型的には、天然に存在する脂肪酸のアシル官能基である。これらの化合物を実質的に含まない薬学的組成物も提供される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、式III(a)の構造を有するいくつかのまたは各リゾホスファチジルコリン(LPC)を実質的に含まない場合がある。しかし、他の態様において、薬学的組成物は、式III(a)を有する化合物を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、1つまたは複数のLPC（例えば、式III(a)の構造を有するLPC）について富化されている1つまたは複数の卵黄抽出物を含む。いくつかの態様において、R₁₃は水素またはアルキルである。いくつかの態様において、R₁₃は、炭化水素ラジカルに結合しているアシル基である。他の態様において、薬学的組成物は、式IIIの構造を有する化合物および化合物の組み合わせを実質的に含まない場合があり、式中、R₁₃は、水素、またはパルミトイル、ステアロイル、オレオイル、リノイル、またはアラキドノイルより選択されるアシル基である。他の態様において、薬学的組成物は、式III(b)の構造を有する化合物および化合物の組み合わせをさらに含み、式中、R₁₃は、水素、またはパルミトイル、ステアロイル、オレオイル、リノイルもしくはアラキドノイルより選択されるアシル基である。他の態様において、組成物はグリセロホスホコリンを実質的に含まない。

表4は、いくつかの態様においては鶏卵黄抽出物中に存在し得、他の態様においては組成物から排除され得る（または実質的な量で排除され得る）、特定のリゾホスファチジルコリン(LPC)の化合物名を提供する。これらのLPC化合物（例えば、表4に開示されているもの）は、個々にもしくは互いに組み合わせて、かつ／または、例えば表2に記載されるような、1つまたは複数のPC化合物と組み合わせて、かつ／または、例えば表3に記載されるような、1つまたは複数のSPH化合物と組み合わせて、存在し得る。いくつかの態様において、抽出物は、表4に開示されている1つまたは複数のLPC（例えば、LPC1、LPC2、LPC3、LPC4、LPC5、LPC6、LPC7、LPC8、LPC9、LPC 10、LPC11、LPC12、またはそれらの組み合わせ）について富化されている場合がある。LPCはPCのクラスであるため、LPCはLPC番号またはPC番号のいずれによっても言及され得ることが、理解されるだろう。

様々な態様において、表4に列挙される任意のLPCが、薬学的組成物のリン脂質成分（またはリゾホスファチジルコリン成分）の約1〜100% (w/w)（例えば、1〜10% (w/w)または10〜20% (w/w)または20〜30%または30〜40% (w/w)または40〜50% (w/w)または50〜60% (w/w)または60〜70% (w/w)または70〜80% (w/w)または80〜90% (w/w)または90〜100% (w/w)）を個々に構成し得る。いくつかの態様において、本発明の薬学的組成物のリン脂質成分（またはリゾホスファチジルコリン成分）は、表4に列挙されるリゾホスファチジルコリン化合物（LPC1〜LPC12）のいずれも含まない場合があるか、またはそのような化合物を実質的に含まない場合があり、これによって、所定のLPCが、所定のレベルでがんの治療において恩恵を有さないような少量で存在し、かつ、いかなる場合も、リン脂質成分（またはLPC成分）の総重量に基づいて2.5% (w/w)未満または1% (w/w)未満または0.5% (w/w)未満または0.1% (w/w)未満であることを意味する。

一態様において、生理活性脂質組成物は、重量および／またはモル質量で5 %未満のLPCを含む。他の態様において、生理活性脂質組成物は、重量および／またはモル質量で4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、0.25%未満、もしくは0.1%未満のLPCを含む。

BAP(+)は、鶏卵黄抽出物中に見られる様々なホスファチジルエタノールアミン(PE)の窒素のアシル化によって生成され得る。これらのPE化合物は式Iの構造：

を有し、式中、R₁およびR₂は上記のように定義され、かつ、R₃〜R₅は、水素または任意の一価炭化水素ラジカルであり得る。いくつかの態様において、R₃は、水素、メチルまたはC₂〜C₁₈アシル基より選択され、かつ、R₄およびR₅は、独立して、水素またはアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）からなる群より選択され、R₃がアシルである場合、R₄またはR₅は存在せず、かつR₃基に結合している窒素は非荷電である。例えば、R₃は飽和であり得、またはR₃は脂肪酸のアシル基であり得る。いくつかの態様において、任意でN-アシル化されたPC脂質は、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、エイコセノイル、ベヘノイル、またはリグノセロイルより選択されるR₃基を有し得る。いくつかの態様において、R₃はパルミトイルであり得る。いくつかの態様において、R₃、R₄およびR₅はメチルである。

他の態様において、薬学的組成物は、任意でN-アシル化されたリゾホスホコリンを含む。任意でN-アシル化されたリゾホスホエタノールアミンは、式IIIの構造：

を有する化合物であり、式中、R₁₃は上記のように定義され、かつ、R₁₀〜R₁₂は、水素または任意の一価炭化水素ラジカルであり得る。いくつかの態様において、R₁₀は、水素、メチルまたはC₂〜C₁₈アシル基より選択され、かつ、R₁₁およびR₁₂は、独立して、水素またはメチルからなる群より選択され、R₁₀がアシルである場合、R₁₁またはR₁₂は存在せず、かつR₁₀に結合している窒素は非荷電である。例えば、R₁₀は飽和であり得、またはR₁₀は脂肪酸のアシル基であり得る。いくつかの態様において、R₁₀はパルミトイルである。本発明のいくつかの態様において、卵黄抽出物中の任意でN-アシル化されたリゾホスホコリンの富化によって、有利な結果が生じる。いくつかの態様において、薬学的組成物は、任意でN-アシル化されたリゾホスホコリンをさらに含み得る。いくつかの態様において、任意でN-アシル化されたリゾホスホコリンは、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、エイコセノイル、ベヘノイル、またはリグノセロイルより選択されるR₁₀基を有し得る。いくつかの態様において、R₁₀はパルミトイルであり得る。いくつかの態様において、R₁₀、R₁₁およびR₁₂はメチルである。

薬学的組成物は、経口、非経口、静脈内、全身、局所、腫瘍内、筋肉内、皮下、腹腔内、吸入、または任意のそのような送達方法を含む、任意の多数の様式で投与することができる。薬学的組成物は注射によって静脈内投与され得る。一態様において、患者に、例えば、約30分間、約60分間、約90分間またはそれ以上にわたって、流動する静脈ラインを通して、PCおよび／またはSPHを含有する溶液の静脈内注入が与えられる。好適な製剤担体、希釈剤、および賦形剤は、参照により本明細書に組み入れられる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PAにおいて見られ得る。さらに、薬学的組成物は、2つの治療レジメン間で有利な効果をもたらすために、がんの別の治療と組み合わせてもよい。

薬学的組成物は経口投与用に製剤化され得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、好適な剤形で、経口または非経口投与され得る。経口投与する場合、本明細書に記載される薬学的組成物は、錠剤、ゲルカプセル、液体カプセル、エマルジョンまたは液体の形態で投与され得る。製剤は、好都合には、単位剤形で提示され得、従来の製薬技術によって調製され得る。そのような技術は、活性成分ならびに薬学的担体、賦形剤、および／または希釈剤を混合する工程を含み得る。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉化された固体担体または両方と均一に混合し、次いで、必要ならば、例えば、錠剤形態またはカプセル剤形態へ生成物を成形することによって、調製され得る。さらに、薬学的組成物は、化合物の徐放を可能にする生分解性ポリマー中へ組み込まれ得、これらのポリマーは、薬物送達が望まれる場所の近くに、例えば腫瘍部位に、埋め込められるか、または薬学的組成物が全身に放出されるように埋め込められる。

いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物は、経口投与用の液体として製剤化され得る。液体組成物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。液体薬学的調製物の例としては、プロピレングリコール液剤、ならびに経口液剤、懸濁剤および乳剤用の甘味剤を含有する液剤が挙げられる。

いくつかの態様において、単位剤形は、カプセル剤、例えば、ゲルカプセルである。他の態様において、本明細書に記載される組成物は、カプセル剤（例えば、軟ゼラチンカプセル剤）用の充填材料として製剤化され得る。カプセル剤は、例えば、カプセル殻内に上述の組成物を置くことによって、調製され得る。本発明のいくつかの態様において、本明細書に記載される組成物は軟カプセル中へ充填され得る。カプセル殻は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンまたは他の材料から作られ得る。いくつかの態様において、組成物は硬殻カプセル中に充填され得る。硬殻カプセルは、典型的に、比較的高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。他の好適なカプセル殻材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、酢酸セルロース、およびニトロセルロースが挙げられる。カプセル殻自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤、および保存剤を含有し得る。

単位剤形はまた、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含有し得る。甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム；または香味剤、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、またはチェリー香味剤が、添加され得る。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含有し得る。様々な他の材料が、コーティングとして、または固体単位剤形の物理的形態を他の方法で改変するために、存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ろう、シェラックまたは砂糖などでコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含有し得る。単位剤形の調製において使用される材料は、用いられる量で、薬学的に許容され、かつ、実質的に無毒であるべきである。さらに、本発明のリン脂質は、徐放性調製物およびデバイスへ組み込まれ得る。

様々な態様において、本発明のリン脂質は、注入または注射によって静脈内または腹腔内投与され得る。リン脂質の分散液は、非毒性界面活性剤と任意で混合されて、水中において調製され得る。溶液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、もしくはそれらの混合物中において、または薬学的に許容される油中において、調製され得る。保管および使用の通常の条件下で、調製物は、例えば、微生物の増殖を妨げるために、1つまたは複数の抗酸化剤または保存剤を含有し得る。

本発明のいくつかの態様において、有効（安定化）量の1つまたは複数の薬学的に許容される抗酸化剤が製剤へ添加される。用語「抗酸化剤」は、酸化を妨げるか遅らせる任意の化合物または化合物の組み合わせを記載するために本明細書において使用される。任意の公知の抗酸化剤、例えばこれらに限定されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、没食子酸プロピル、レシチン、ビタミンEトコフェロール、セサミン、セサモール、セサモリン、α-トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが使用され得、ならびにキレート剤、例えば、EDTA二ナトリウムもまた、本発明の製剤を安定させるために使用され得る。

1用量当たり投与される活性化合物の量は、最小治療用量を上回るが毒性用量を下回るように選択される。用量の選択量は、患者の病歴、病歴、患者の年齢、患者の体重、他の療法の使用、および疾患の性質のような、多数の要因に依存する。好ましい用量および投薬レジメンは、例えば、対象の1 kg体重当たり約1〜約20,000 mgまたは約10〜約10,000 mgであり得る。特定の態様において、最初に低い用量が与えられ、これは、最初の用量に対する患者の応答および／または耐性に基づいて増加させることができる。経口投与は、例えば、等間隔で、即ち、24時間毎のまたは12時間毎のまたは6時間毎の約1〜10,000 mg/kgまたは約10〜約10,000 mg/kg（例えば、6時間毎の約2.5〜約250 mg/kg）などで、行われ得る。投薬頻度は、1日1回、1日2回、またはより頻繁であってもよい。好ましい単位投薬製剤は、投与される成分の、一日用量または単位一日サブ用量、またはその適切なフラクションを含有するものである。特に上述された成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当技術分野において通常の他の薬剤を含んでもよいことが理解されるべきである。

一態様において、本発明の薬学的組成物は、新生物の増殖活性を阻害するために、特に、新生物（例えば、がん、前がん、腫瘍など）を治療するために、使用される。本発明の薬学的組成物は、肉腫および／または黒色腫および／またはがん腫および／またはリンパ腫および／または白血病を治療するために使用され得る。

薬学的組成物はがんの治療のために使用され得る。いくつかの態様において、哺乳動物（例えば、ヒト）における膀胱がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、血液がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）を治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、乳がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、子宮頸がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、結腸直腸がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、食道がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、腎臓がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、肺がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、卵巣がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、膵臓がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、皮膚がん（例えば、黒色腫またはがん腫）を治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、前立腺がん、血液がんの方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、甲状腺がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。いくつかの態様において、子宮がんを治療する方法は、有効量の本発明に従う複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む薬学的組成物の投与を含み得る。前述の治療方法の各々において、投与は、本発明の生理活性リン脂質組成物（例えば、MP1000）の前記有効成分を含有するカプセル剤の投与によるものを含む、経口であり得る。前述の治療方法の各々において、治療は、腫瘍を縮小する、がんの進行を遅らせる、がんの寛解に影響を与える、かつ／または新生物細胞の増殖活性を阻害するために十分な時間行われる。

実施例1：BAP(+)混合物の分画および特徴付け
ブタノールで虚血ニワトリ胚組織（鶏卵黄）から抽出され、アセトン沈殿によって精製され、そしてパルミチン酸／CDIで処理された、生物学的に活性なリン脂質の混合物(BAP(+))を、AREKO Ltd., (Prague, Czech Republic)から得た。BAP(+)混合物を蒸留水中の15%懸濁液として得、使用前にN₂下で維持した。

複雑なBAP(+)混合物の分離を開始するために、溶媒を、減圧下にて40℃で加熱することによってBAP(+)から除去した。溶媒除去後、3.0 gの乾燥BAP(+)混合物を、Sorbent Technologies (GA)製の高純度等級シリカゲル（60Å細孔径および40〜63μm粒径）がパッキングされたカラム上においてジクロロメタン、メタノール、および水(8:2:0.1)溶出剤からなる脱気溶媒を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。カラムによるBAP(+)の分離を、リンモリブデン酸染色を伴う薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。図2Aは、フラクション（F1〜F5）の各々の代表的な分離を示し、これは、クロロホルム:メタノール:水（体積で65:35:7）溶出剤を使用して得られ、Meck KGAシリカゲル60 F₂₅₄プレートをPMA染色によって視覚化した。溶出された最初の4つのフラクション（F1〜F4）は、TLCによって決定されたように、それぞれ、0.97、0.90、0.52、および0.28の保持因子(R_f)を有した。フラクションF4の完全な溶出後、溶出剤を6:4:0.6 ジクロロメタン、メタノールおよび水混合物へ変更し、BAP(+)材料の残りをカラムから溶出した。このフラクションをフラクションF5と同定する。表5は、上述のフラッシュクロマトグラフィー分画技術を使用しての、各フラクションの単離された量、およびBAP(+)混合物中の各フラクションのおよその存在度(％)を示す。フラクションの分光分析は、フラクションF3がNAEPEを含むことを示した。BAP(-)のPEはNAEPEへ変換されることもまた、図2Aにおいて理解され得る。しかし、フラクションの細胞傷害性研究は、フラクションF5が腫瘍に対して最も高い細胞傷害活性を提供したことを示唆した（例えば、下記の実施例6および7を参照のこと）。

実施例2：BAP混合物の中圧クロマトグラフィー
PCの分解の可能性を最小限にしながらNAEPEを除去するために、BAP(+)の他の分画技術をさらに用いた。様々なBAP混合物とシリカとの接触は、LPC形成、従って、（例えば、恐らくPCの分解による）経時的なLPC存在度の増加を生じさせ得ることが、決定された。他の生物学的に活性なリン脂質フラクション（例えば、F1、F2、F4およびF5）からのNAEPE含有フラクション（例えば、フラクションF3）の分離が、中圧シリカゲルクロマトグラフィーを使用してより効果的に達成することができた。中圧シリカゲルクロマトグラフィーをCombiflash（登録商標）RF Lumen (Teledyne Isco, NE製)において行った。分離を、2つの溶出剤のステップ勾配法を使用して行い、ここで、BAP(+)混合物を、第1の溶出剤で第1の期間、続いて直ちに第2の溶出剤で第2の期間、分離する。例示目的のために、10gのBAP(+)混合物の分離を、43 ml/分のフローで120 g Redisep Silicaカートリッジ(cat # 69-2203-320)を使用して達成した。混合物を、線形勾配を使用して先ず分離し、これは、25分間にわたって別の溶媒（「溶媒B」または100% B）に対するある溶媒（「溶媒A」または0% B）の比率を変更した。25分後、100% Bの20分間定組成溶出を行った。溶媒Aはクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム混合物（8:2:0.05 体積:体積:体積比）であり、溶媒Bはクロロホルム:メタノール:水:水酸化アンモニウム混合物（6:3.4:0.5:0.05 体積:体積:体積比）であった。このクロマトグラフ法を使用してもたらされたフラクションの増加した純度およびよりよい分離に起因して、各フラクションの単離された量は、フラッシュクロマトグラフ分離についての量とは僅かに異なった。表6は、中圧シリカゲルクロマトグラフィー分画技術を使用しての、各フラクションの単離された量、およびBAP(+)混合物中の各フラクションのおよその存在度(％)を示す。

^†最終クロロホルム抽出でF5からLPCが除去された

理論によって拘束されることを望まないが、そのような分離プロセスは、フラクションについての溶出時間の短縮を可能にし、それによって、フラクションがカラムに接近している間に生成され得る分解生成物（例えば、LPC）を最小限にする。例えば、中圧クロマトグラフィーを使用して、フラクションF5は約1時間で単離され得、一方、実施例1に記載されるフラッシュクロマトグラフィー条件は、分離のためにおよそ8時間を要し得る。フラクションの成功した単離は、使用されるカラムの最適流速（例えば、カラム長の単位当たりの最小分散が存在するであろう最適流速）のおよそ50%の流速を使用することによって達成された。例えば、220gカートリッジの最適流速は、約150 mL/分である。しかし、成功した単離は約75mL/分の流速で生じた。そのような傾向は120gおよび80gカートリッジ（これらの最適流速は、それぞれ約85および60 mL/分）でも見られたが、フラクションF5のより成功した単離（例えば、より少ない分解）は、これらのカラム上でのそれぞれ約43および30 mL/分の流速で生じる。

フラクション中に存在し得る残存するグリセロホスホコリンおよび他の分解生成物を除去するために、クロロホルム:メタノール:水（1:1:0.8重量比）で抽出することによって、フラクションF5のさらなる精製を達成した。LPCが除去されているF5を含有する、結果として生じたクロロホルム層（「MP1000」）を、収集し、乾燥した。一般に、約12〜約15gのMP1000が、この手順を使用して30 g BAP(+)から分離され得る。MP1000、BAP(+)、SPHおよびLPCのクロマトグラフィー比較を、図2Bおよび2Cに示す。BAP(+)から分離されたNAEPE成分は、注目すべきことに、フラクションF5中に存在しない。また、MP1000はフラクションF5から構成されるが、著しくLPC成分（a signficantly LPC component）を含むことが理解され得る。従って、MP1000は、90%を超えて精製されたフラクションF5である。

実施例3：フラクションF5およびMP1000の分画および特徴付け
フロースプリッターと、サンプル検出用のCorona Veo Charged Aerosol Detector (DIONEX, CA製)とを備えたThermoFisher UltiMate 3000半分取HPLCシステム上での分取逆相クロマトグラフィーを使用して、フラクションF5（およびMP1000）を脂質のより小さなグループへさらに分画した。脂質混合物の分取分離を、30:70溶出剤比（体積で溶出剤A:溶出剤B）にて流速5.0 mL/分でHYPERSIL GOLDシリカカラム（21 x 150 mm）において行った。溶出剤Aはアセトニトリル:イソプロパノール溶液（3:1 v/v比）であり、溶出剤Bはメタノール:トリエチルアミン（0.9:0.1 v/v比）であった。フラクションを収集し、プールし、そして減圧下で蒸発させた。結果として生じた材料を、分光、インビトロおよび／またはインビボ実験における使用のために恒量まで真空乾燥した。追加の半分取HPLC分析をフラクションF5に対して行い、フラクションをさらに単離した。

フラクションF5（およびMP1000）のHPLCクロマトグラムを、C18 HYPERSIL GOLDシリカカラム(250×10 mm, 4.5 mL/分)、および30:70 A:Bから構成された定組成条件を使用して得、ここで、溶媒Aはアセトニトリル + 0.1%トリエチルアミンであり、溶媒Bはメタノール+0.1%トリエチルアミンである。MP1000のHPLCクロマトグラムを図3Aに示す。追加の圧力を印加することなく（即ち、中圧クロマトグラフィーを使用せずに）実施例1に従って生成されたフラクションF5もまた、ピークP1〜P7へ分離され得る。実施例1のプロトコルを使用して単離されたフラクションF5についてのHPLCクロマトグラムを図3Bに示す。表7は、図3Aからのクロマトグラムにおいて測定されたようなP1〜P7の相対的存在度を提供する。

サブフラクションP1〜P7の構成成分の追加の特徴付けを、質量分析および核磁気共鳴(NMR)技術を使用して行った。質量分析のために、各フラクションのサンプルを、0.1 mg/mLの濃度までメタノール中5 mM酢酸アンモニウムの溶液中に溶解した。各溶液の成分を、エレクトロスプレイイオン化(ESI)源を使用してイオン化し、四重極質量分析計(AB SCIEX 5000、AB SCIEX, MA製)を使用して質量によってフィルタリングし、フラクション中の各親分子の質量およびサンプル中の各親分子の相対的存在度を検出した。脂肪酸残基が、カチオン性ESI(ESI⁺)に起因する中性の喪失によって解明された。ESI⁺中の脂肪酸の中性の対応するケテンを作るための親分子断片。逆に、アニオン性ESI(ESI^-)は、対応するコアからのアニオン性脂肪酸喪失を生じさせた。ESI⁺およびESI^-質量分析結果の相互相関を使用し、Holcapeka, et.al., J. Chromatography A 1218 (2011) 5146-5156（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されるようにESI⁺およびESI^-後の親分子の断片化パターンに基づいて各コア中の脂肪酸の位置を決定した。

さらに、サブフラクションを、Jangle, R. D. et al. Ind. J. of Pharm. Sci. 75 339-345 (2013), およびZacek, P. et al. J Lipid Res. 2016 Dec;57(12):2225-2234（参照によりそれらの全てが各々本明細書に組み入れられる）に開示されているMS-MS技術（University of Colorado Denver, Mass Spectrometry Lipidomics Core Facility）によって分析した。簡潔には、各サブフラクションを、1 mM酢酸アンモニウムを含むメタノール:アセトニトリル:水（60:20:20 体積:体積:体積比）中に溶解し、さらなる質量分光分析をそれへ適用した。分子種を、流速10μL/分でのAB Sciex三連四重極線形イオントラップ質量分析計中への各サブフラクション溶液の注入によって決定した。ポジティブイオンモードにおいて、ホスホコリンリン脂質の特徴的なシグナル（m/z=184を有するホスホコリンイオン）を測定するために、オリフィスを、30Vの衝突エネルギーで+65Vへ設定した。ネガティブイオンモードでの各分子種の衝突活性化は、グリセロール骨格へエステル化された脂肪酸の決定を可能にする。これらの衝突誘発実験を、[M-15]^-イオン（メチルアニオンの親喪失）の検出を可能にする、-4800 Vのエレクトロスプレイ電圧および-120 Vの脱クラスター化電位を用いて行った。同じ質量の化合物が質量スペクトル中に存在する場合、このプロトコルは、同じ検出されたm/zピークでのm/zシグナルに寄与する主な脂質の質量分析検出を可能にする。

各フラクション中の構成成分のさらなる特徴付けを、¹H NMR分光法、二次元相関分光法（[¹H-¹H]-2D-gCOSY）および異核種単一量子相関分光法（[¹H-¹³C]-gHSQC）技術を使用して行った。スペクトルをVarian Inova 500機器で記録した。シグナルを、CDCl₃についての残留溶媒ピーク（δ_H=7.26, およびδ_C = 77.4）に対して分析した。質量分析およびNMR分光法によって解明されたような、フラクションP1〜P7フラクションの分子種の構造を表8に与える。

フラクションF5は、ホスファチジルコリン(PC)、スフィンゴミエリン(SPH)および少量のリゾホスファチジルコリン(LPC)を含む。F5のLPC成分は、F5の抽出および単離中に生成される分解生成物を含み得る。単一のフラクション(P4)がスフィンゴミエリンを含むと同定された。表8は、F5のそれぞれの他のフラクション中に存在する主要なPCおよびLPC分子種を要約する。さらに、表8は、各サブフラクション中の分子種の相対的存在度を示す（モルパーセントとして報告）。5％(モル)未満を含む種は示されていない。表8に示されているように、フラクションF5中に存在するPC種のR₁およびR₂官能基は、-C(O)Rという形態のアシル基に対応し、式中、Rは、飽和もしくは不飽和炭化水素鎖（例えば、パルミトイルは(C16:0)である）または水素である。PC化合物は、下記式I(a)に示される構造：

を有する。

^*示されている脂質番号ピークをもたらすPCは、示されているPCまたはそれらの組み合わせのうちのいずれかであり得る。一般に、「主要」とラベルされている脂質は、50モル%を超えて、それぞれの示されている脂質番号のモルパーセントで存在する。

フラクションP4はPC化合物を含まない場合がある。しかし、フラクションP4は、式II(a)の構造：

を有する1つまたは複数のSPH化合物を含む。表8中のフラクションP4のスフィンゴミエリン化合物は703.8のm/zを有し、R₆位置でパルミトイルアシル基(C16:0)を有すると決定された（本明細書において「SPH1」と称する）。

実施例4：シリカゲルクロマトグラフィーを使用しての脂質クラスへのMP1000の分離
30:70比の溶出剤A = CHCl₃:MeOH:32%NH₃/H₂O溶液（体積で80:19.5:0.5）および溶出剤B = CHCl₃:MeOH:TEA:H₂O（体積で69.53:25.58:0.49:4.40）からなる定組成条件を使用して、Corona Veo RS Chargedエアロゾル検出器およびHypersil GOLD Silica 150 x 4.6 mmカラム（流速1 ml/分）が備えられたThermoFisher Ultimate 3000 UPLCシステムを使用する順相HPLCを使用して、MP1000を各脂質クラス（例えば、スフィンゴミエリン成分、ホスファチジルコリン成分など）へ分離した。代表的なクロマトグラムを図4に示す。図から分かるように、MP1000は、主にホスファチジルコリンおよびスフィンゴミエリンを（17.4:1のmol/mol比で）含む。

実施例5：MP1000の脂肪酸メチルエステル(FAME)分析
MP1000単離のために使用したものと同一の方法を使用して単離した（BAP(-)）からのフラクション（「MP1000(-)」）およびMP1000のリン脂質の脂肪酸基を、メチルエステルへ変換し、各フラクション中の脂肪酸含有量を同定した。メチルエステルの混合物の脂肪酸含有量の同定を、ガスクロマトグラフ技術によって行い、解明した（Matreya, LLC of State College, PAによるFAME分析）。

1 mLのメタノール中2%硫酸（体積で）を10 mgの各脂質混合物へ添加した。反応混合物を、次いで、80℃で30分間加熱し、次いで、室温へ冷却した。0.5 mLのDI水および4 mLのヘキサンを次いで添加した。反応混合物を激しく振盪し、2つの相が目に見えるようになるまで静置した。ヘキサン層を収集する。このヘキサン抽出をさらに2回行い、プールする。少量の硫酸ナトリウム:炭酸水素ナトリウム（4:1 重量比）を、プールされたヘキサン抽出物へ添加し、激しく振盪し、窒素流と共に0.5 mLへ濃縮し、メチルエステルの混合物を生成する。

次いで、メチルエステルの混合物を、ガスクロマトグラフィー-炎イオン化検出(GC-FID)を使用して分析し、これは、特定の炭化水素のモル応答因子（molar response factor）の同定を可能にする。GC-FID装置は、250℃の注入および検出温度を有した。30m × 0.25mm × 0.2μm寸法の非結合ポリ(80%ビスシアノプロピル/20%シアノプロピルフェニルシロキサン相を含むカラム（Supelco製のSP-2330カラム）を用いて、GC-FIDを実行した。カラムを最初に170℃へ設定し、温度を17分間維持し、次いで190℃へ10℃/分で変更し、温度を次いで31分間再び維持した。GC-FIDキャリヤーガスは20 cm/秒の線速度を有した。

脂肪酸メチルエステルの基準サンプルの保持時間と、MP1000およびMP1000(-)メチルエステル混合物から得られたFAMEの保持時間とを比較することによって、各フラクション中の脂肪酸含有量が同定された。図5はFAME分析からのクロマトグラムを示す。同定された化学種を表9に示す。各場合におけるメチル基以外の炭化水素ラジカルは、フラクションF5中に見られるSPHおよびPC中に存在する脂肪酸アシル断片を示す。図から分かるように、MP1000およびMP1000(-)は、生体リン脂質混合物中において同様の脂肪酸アシル含有量を有するようである。

実施例6：BAP(+)およびフラクションF1〜F5のインビトロ細胞傷害性分析
様々なBAP混合物の細胞傷害性ポテンシャルを、以下のようなXTT細胞生存度アッセイを使用して測定した。サンプルBAP+、フラクションF5、フラクションF5のサブフラクション（例えば、サブフラクションP1など）、およびフラクションF5単離について使用した方法と同一の方法を使用して単離された未処理卵黄（BAP(-)）由来のフラクション（「F5(-)」）のストック溶液を、生理学的濃度およびpH 7.2のリン酸緩衝食塩水(PBS)中に同じ量の各材料を溶解または懸濁することによって調製した。卵リン脂質（BAP(-)）（有意な細胞傷害活性を有さないことが以前に示された）を、安定した懸濁液を形成しなかったサンプルについて0.5% (w/w)の量で乳化剤として添加した。溶液／懸濁液を、周囲温度にて1〜2時間、窒素雰囲気下でバイアル中において成分を激しく振盪することによって調製した。試験直前に、溶液を振盪によって再び均質化し、次いで、細胞増殖培地中に適切な濃度へ希釈し、試験溶液を形成した。

標準XTTアッセイを使用し、ヒト膵管腺がん細胞株（Capan-2）に対する試験材料の各々の半数最小阻止濃度（IC₅₀）を測定した。

各々96ウェルを有する平底マイクロプレート（NUNC, Denmark製）に、200μLの細胞増殖培地中のCapan-2細胞(6 × 10³細胞/ウェル)を播種した。細胞を、加湿された5% CO₂/95%空気雰囲気中において37℃で24時間インキュベートした。24時間後、50μLの試験溶液をウェルへ（トリプリケートで）添加し、0.0125〜0.4% (w/w)の範囲の濃度を達成した。プレートを次いでさらに72時間インキュベートした。インキュベーション後、150μLの上澄みを捨て、2,3-ビス-(2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム-5-カルボキサニリド（XTT）の1 mg/mL色素溶液および7.5μg/mL N-メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート（PMS）の25μLの混合物を、各ウェルへ添加した。マイクロプレートを光の非存在下でさらに4時間インキュベートした。

INFINITE F50ソフトウェア用のMagellenが備えられたINFINITE F50吸光度リーダー（Tecan Austria GmbH, Austria）によって450 nmでの吸光度を測定することによって、各ウェル中の腺がん細胞の数を決定した。新鮮な培地中で培養した細胞を対照として使用した。全ての報告したIC₅₀値は、4つの独立した実験の平均値である。表10は、試験した様々なBAP混合物の阻害活性を与える。

表10から分かるように、BAP(+)およびフラクションF5は、がん細胞に対して活性であるが、F5(-)およびF5のいくつかのサブフラクションは活性ではない。F5の最も活性なフラクションは（漸減順で）、P1、P2、およびP4である。同様の結果が、H358 (肺)、M14 (黒色腫)、231 (乳房)、Panc1 (膵臓)、HeLa (子宮頸部)、SK-OV-3 (卵巣)、HepG2 (肝臓)、HCT116 (結腸)、T98G (多形性膠芽腫)、Jurkat (T細胞リンパ腫)、DU-145 (前立腺)、またはA549 (肺)細胞培養物に対しても予想され得る。

実施例7：BAP混合物の細胞傷害性のインビボ測定
マウスにおける腫瘍成長阻害のインビボ測定を行い、BAP(+)、BAP(-)、およびそれらのフラクションの効能を決定した。20%ウシ胎仔血清、2%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1.25% L-グルタミンが補われた高グルコースD-MEM培地を使用して、加湿された5% CO₂/95%空気雰囲気中、37℃で、ヒト膵がん細胞株（European Collection of Cell Cultures, Salisbury UK製のCapan-2）を培養した。適用前に、細胞を30分間のトリプシン処理によって採取した。採取されたCapan-2細胞を、基底膜調製物（I.T.A.-Interact, Prague CZ製の、BD MATRIGEL）との混合物中の1×10⁷細胞として各マウスへ皮下投与した。投与は、Hsd:無胸腺ヌード-Fox n1nuマウス（Anlab, Prague CZ製）の後部右横腹にであった。各マウス中の腫瘍が約0.103〜0.122 cm³の体積に達したら、各マウスに対する腫瘍成長阻害の試験を、42日間、1日1回、ヒマワリ油担体中のそれぞれの列挙される成分の30% (w/w)溶液0.1 mLの経口投与によって開始した。

表12は、以下を含む様々なBAP混合物についての対照と比較した場合の腫瘍重量成長阻害率（%WGI）を提供する：BAP(-)、BAP(+)、プールされたフラクションF1〜F4、F5、飽和脂肪酸アシル残基を含むより多くのPCについて富化されているF5サブフラクションのプールされたコレクションを含むフラクション（「F5A」）、不飽和脂肪酸アシル残基を含むより多くのPCについて富化されているF5サブフラクションのプールされたコレクションを含むフラクション（「F5B」）、および恐らくLPCについて富化されているBAP(+)のフラクション（「F5C」）。グリセロホスホコリン(GPC)も評価した。スフィンゴミエリン成分を含んだ唯一のBAP(+)フラクションは、フラクションF5およびF5Bであった。

表11から分かるように、インビボ実験は、BAP(+)の特定の混合物が腫瘍成長に対して有する阻害効果を実証している。フラクションF5およびBAP(+)は、各々、腫瘍成長の阻害において高い活性がある。さらに、フラクションF5AおよびF5Bは単独では、フラクションF5（これはF5AおよびF5Bの両方を含有する）と比べて、腫瘍成長に対して有意により低い阻害挙動を有する。フラクションF5A（不飽和PCについて富化されているフラクション）は、フラクションF5B（飽和PCおよびSPHについて富化されているフラクション）と匹敵する活性を有するが、F5AおよびF5Bの組み合わせは最大効能のために明らかに必要であることも観察される。フラクションF5C（これはLPCを含有すると考えられる）は腫瘍サイズを2倍より大きくした。BAP(-)が腫瘍成長を阻害しなかったことも注目すべきである。

さらに、インビボ実験を、実施例2の半分取中圧クロマトグラフィー方法から単離されたF5フラクション（「MP1000」）に対して行った。5重量%および30重量%濃度を含む投薬溶液をヒマワリ油中において調製した。腫瘍を有するマウスに、42日間、1日1回、0.1 mLのMP1000溶液を経口投与した。図6はこれらの実験の結果を示す。図から分かるように、MP1000フラクションは、各時点で、BAP(-)および対照と比べて著しくより多く腫瘍重量を減少させた。t検定を各時点でのデータに対して行い、ヒマワリ油対照および5重量% MP1000からの治療間の統計的有意性を解析した（「*」はp<0.05を示し、「**」はp<0.01を示し、「***」はp<0.001を示し、「****」はp<0.0001を示す）。MP1000およびMP1000(-)が、FAME分析によって実証されたように同様の脂肪酸含有量をたとえ有するとしても、MP1000(-)を含むBAP(-)は、対照と比べて腫瘍サイズを減少させないことが、注目されるべきである。

MP1000の阻害活性を、がん細胞株MiaPaca (膵臓)およびPanc-1 (膵臓)のマウス異種移植片中において1重量%濃度および5重量%濃度で調べた。図7および8に示されているように、両方の用量とも、対照(ヒマワリ油)と比較して、腫瘍成長を遅らせることにおいて有意に優れていた。MP1000の量についての用量応答は、MiaPaca腫瘍の場合、20日後に有意への傾向を示した。MP1000サンプルの各々は、示されているように、ヒマワリ油対照に対して統計的有意性を示した（「*」はp<0.05を示し、「**」はp<0.01を示し、「***」はp<0.001を示し、「****」はp<0.0001を示す）。

実施例8：キナーゼ阻害
様々なキナーゼの阻害を、蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）分析を使用して測定した。簡潔には、各試験フラクションの存在下での合成FRET-ペプチド中の単一のチロシン、セリンまたはトレオニン残基へATPのγ-ホスフェートを移動させるために、キナーゼを使用する。キナーゼインヒビターはリン酸化を妨げる。FRET-ペプチドはドナーフルオロフォアおよびアクセプターフルオロフォアを含み、ここで、アクセプターフルオロフォアは、ペプチドを通しての共鳴エネルギー移動に起因するドナーフルオロフォアの励起波長からの蛍光のみを受ける。顕色試薬が、非リン酸化FRET-ペプチドを開裂するために使用される。従って、非開裂FRET-ペプチド（即ち、リン酸化ペプチド）は、アクセプターおよびドナーの両方の測定可能なFRETを受け、キナーゼ阻害を示す。しかし、FRET-ペプチド（即ち、非リン酸化ペプチド）の開裂は、FRET-ペプチド上のドナーフルオロフォアおよびアクセプターフルオロフォア間のFRETを妨害し、従って、有意により少ないアクセプター蛍光をもたらし、僅かなキナーゼ阻害を示す。FRET-ペプチドのリン酸化は顕色試薬による開裂を抑制するため、およそ400 nmでのドナーフルオロフォアの励起後のアクセプター発光に対するドナー発光の比率の計算は、反応進行を定量するために使用される。低比率はFRET-ペプチドがリン酸化されていることを示し（即ち、僅かなキナーゼ阻害）、高比率はFRET-ペプチドがリン酸化されていることを示す（即ち、キナーゼ阻害）。従って、パーセントリン酸化は、最大および最小リン酸化についての対照に基づいて発光比率から計算することができる。パーセント阻害は、各フラクション無しでのパーセントリン酸化と比較しての、各フラクション有りでのサンプルのパーセントリン酸化に基づいて、計算することができる。

様々なフラクションの様々な10μM溶液のキナーゼ阻害活性を、Life Technologiesから入手可能なSELECTSCREEN Kinase Profiling Serviceを使用して測定した。別段の指示がない限り、各ウェル中のATPの濃度はMichaelis-Menten定数である（K_m値 − リン酸化反応速度が反応についての最大速度の半分に等しい場合のATPの濃度）。表13は、様々なフラクションのキナーゼ阻害活性および対応するZ’値を示す。Z’は、アッセイの質を評価するための統計的な効果サイズの指標である。Z’ > 0.5は、バックグラウンドから分離された測定値であり、信頼できるアッセイ結果であることを示す。平均阻害率（%）は、2つの独立した測定の代表である。

*ATP濃度100μM
**試験化合物はアクセプターへの可能性のある干渉を示した

表から分かるように、BAPの特定のフラクションは、BAP(+)およびBAP(-)と比較して、様々なキナーゼをより効果的に阻害し得る。例えば、フラクションF1〜F4の組み合わせの使用は、フラクションF5自体、またはF5の任意の代用物と比べて、mTORキナーゼの有意により大きな阻害をもたらした。さらに、BAP(+)は、BAP(-)と比べて、様々なキナーゼに対して有意な阻害活性を示す。例えば、BAP(+)は、SPHK1キナーゼに対して有意な阻害挙動を示し、BAP(-)または研究した任意の他のフラクションは示さない（フラクションF1+F2+F3+F4は、実験においてアクセプターフルオロフォアと相互作用し、いかなる発光も妨げ、阻害率100%をもたらした）。

様々なキナーゼの阻害の測定をまた、キナーゼにトレーサーを結合させること、およびユウロピウム標識抗-タグ抗体の添加によって行った。同じキナーゼに結合すると、トレーサーおよびユウロピウムはFRETによって相互作用し、蛍光を発する。キナーゼへのトレーサーおよび抗体の結合は、高度のFRETをもたらし、一方、キナーゼインヒビターでのトレーサーの置換は、FRETの喪失をもたらす。この測定方法は、上記のFRET測定において必要な開裂工程を排除する。

様々なフラクションの様々な10μM溶液のキナーゼ阻害活性を測定した（Life Technologiesから入手可能なLANTHASCREEN Eu Kinase Binding Assay Profiling Service）。これらの測定において、より大きなパーセント置換はより大きなキナーゼ阻害を示す。表14は、いくつかのフラクション、ならびにBAP(+)およびBAP(-)の、置換率(%)の値および対応するZ'値を示す。平均置換率(%)は、2つの独立した測定の代表である。

表から分かるように、BAP(+)の特定のフラクションは、がん治療薬の重要な標的を含む様々なキナーゼ（例えばTTK）の阻害を提供する。

前述から分かるように、本発明は、様々ながんの治療に使用される薬学的組成物において有効な組成物を提供する。本明細書に記載される実施例は、記載される薬学的組成物を用いて可能な有利な効果を示す。しかし、そのような記載は、もっぱら利便性および明瞭性のためであり、範囲の限定であるようには意図されないことが、理解されるべきである。

Claims

鶏卵黄から得られた複数の生理活性リン脂質ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、および／または担体を含む薬学的組成物であって、該複数の生理活性リン脂質が、N-アシルエーテルホスファチジルエタノールアミン(NAEPE)を実質的に含まない、薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、グリセロホスホコリンを実質的に含まない、請求項1記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン(PE)を実質的に含まない、請求項1または2記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、N-パルミトイルPEを実質的に含まない、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、式(IIIa)および／または式(IIIb)の構造：

を有する化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を実質的に含まず、式中、
R₁₀は、水素、メチル、またはC₂〜C₁₈アシル基より選択され；
R₁₁およびR₁₂は、独立して、水素またはメチルからなる群より選択され、ここで、R₁₀がアシル基である場合、R₁₁またはR₁₂は存在せず、かつR₁₀に結合している窒素は非荷電であり；
R₁₃は、独立して、水素またはC₂〜C₂₀アシル基である、
請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、式(IIIa)および／または式(IIIb)の構造：

を有する化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩をさらに含み、式中、
R₁₀は、水素、メチル、またはC₂〜C₁₈アシル基より選択され；
R₁₁およびR₁₂は、独立して、水素またはメチルからなる群より選択され、ここで、R₁₀がアシル基である場合、R₁₁またはR₁₂は存在せず、かつR₁₀に結合している窒素は非荷電であり；
R₁₃は、独立して、水素またはC₂〜C₂₀アシル基である、
請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
R₁₃が、水素、パルミトイル(C16:0)、ステアロイル(C18:0)、オレオイル(C18:1)、リノレオイル(C18:2)、またはアラキドノイル(C20:4)である、請求項5または6記載の薬学的組成物。
R₁₃が水素である、請求項5または6記載の薬学的組成物。
R_10〜12が各々メチルである、請求項5〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
卵黄から得られた複数の生理活性リン脂質、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、および／または担体を含む薬学的組成物であって、該複数のリン脂質が、以下からなる群より選択される1つまたは複数の脂質について富化されている、薬学的組成物：
(i)以下の構造を有する1つもしくは複数のホスファチジルエタノールアミン(PE)および／もしくはホスファチジルコリン(PC)の誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩：

式中、
R₁またはR₂は、独立して、水素、パルミトイル(C16:0)、ヘキサデセノイル(C16:1)、パルミトレオイル(C16:1)、ステアロイル(C18:0)、オクタデセノイル(C18:1)、オレオイル(C18:1)、オクタデカジエノイル(C18:2)、リノレオイル(C18:2)、α-リノレノイル(C18:3)、オクタデカトリエノイル(C18:3)、アラキドノイル(C20:4)、エイコサテトラエノイル(C20:4)、ドコサペンタエノイル(C22:5)、およびドコサヘキサエノイル(C22:6)ラジカルからなる群より選択され；
R₃は、水素、メチル、またはC₂〜C₁₈アシル基より選択され；ここで、R₃がアシル基である場合、R₄またはR₅は存在せず、かつR₃に結合している窒素は非荷電であり；
R₄およびR₅は、独立して、水素またはメチルからなる群より選択される；ならびに／あるいは
(ii)以下の構造を有する1つまたは複数のスフィンゴミエリン(SPH)の誘導体およびその薬学的に許容される塩：

式中、
R₆は、パルミトイル(C16:0)、ステアロイル(C18:0)、オレオイル(C18:1)、テトラデカノイル(C14:0)、ヘプタデカノイル(C17:0)、ノナデカノイル(C19:0)、エイコサノイル(C20:0)、ドコサノイル(C22:0)、ドコセノイル(C22:1)、ヘンイコサノイル(C23:0)、テトラコサジエノイル(C24:2)、またはテトラコサノイル(C14:0)である。
R₁およびR₂が水素ではない、請求項10記載の薬学的組成物。
R₁が、水素またはC16もしくはC18脂肪酸アシルラジカルより選択される、請求項10記載の薬学的組成物。
R₁が、水素、パルミトイル(C16:0)、パルミトレオイル(C16:1)、ステアロイル(C18:0)、およびオレオイル(C18:1)より選択される、請求項10記載の薬学的組成物。
R₂が、C18脂肪酸アシルラジカルより選択される、請求項10〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
R₂が、リノレオイル(C18:2)およびオレオイル(C18:1)より選択される、請求項10〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
R₃、R₄、R₅が、各々メチルである、請求項10〜15のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記1つまたは複数のホスファチジルコリン(PC)誘導体が合計で、前記複数のリン脂質の少なくとも約30% (w/w)を構成する、請求項10〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記1つまたは複数のホスファチジルコリン(PC)誘導体が合計で、前記複数のリン脂質の少なくとも約50% (w/w)を構成する、請求項10〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記1つまたは複数のホスファチジルコリン(PC)誘導体が合計で、前記複数のリン脂質の少なくとも約70% (w/w)を構成する、請求項10〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記1つまたは複数のホスファチジルコリン(PC)誘導体が合計で、前記複数のリン脂質の少なくとも約90% (w/w)を構成する、請求項10〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記1つまたは複数のスフィンゴミエリン(SPH)誘導体が合計で、前記複数のリン脂質の約0.1%〜50% (w/w)を構成する、請求項10〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
R₆がパルミトイル(C16:0)である、請求項10〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数のリン脂質が、1つまたは複数のホスファチジルコリン(PC)化合物および1つまたは複数のスフィンゴミエリン(SPH)化合物について富化されている、請求項10〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、N-アシルエーテルホスファチジルエタノールアミン(NAEPE)を実質的に含まない、請求項10〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン(PE)を実質的に含まない、請求項10〜24のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、N-パルミトイルPEを実質的に含まない、請求項10〜25のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、以下の構造：

を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を実質的に含まず、式中、
R₁₀は、水素、メチル、またはC₂〜C₁₈アシル基より選択され；
R₁₁およびR₁₂は、独立して、水素またはメチルからなる群より選択され、R₁₀がアシル基である場合、R₁₁またはR₁₂は存在せず、かつR₁₀に結合している窒素は非荷電であり；かつ
R₁₃は、水素またはC₂〜C₂₀アシル基である、
請求項10〜26のいずれか一項記載の薬学的組成物。
R₁₃が、水素、パルミトイル(C16:0)、ステアロイル(C18:0)、オレオイル(C18:1)、リノレオイル(C18:2)、またはアラキドノイル(C20:4)である、請求項27記載の薬学的組成物。
R₁₃が水素である、請求項27または28記載の薬学的組成物。
R₁₀〜₁₂が各々メチルである、請求項27〜29のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、グリセロホスホコリンを実質的に含まない、請求項10記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、式(IIIa)および／または式(IIIb)の構造：

を有する1つまたは複数の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩をさらに含み、式中、
R₁₀は、水素、メチル、またはC₂〜C₁₈アシル基より選択され；
R₁₁およびR₁₂は、独立して、水素またはメチルからなる群より選択され、ここで、R₁₀がアシル基である場合、R₁₁またはR₁₂は存在せず、かつR₁₀に結合している窒素は非荷電であり；
R₁₃は、独立して、水素またはC₂〜C₂₀アシル基である、
請求項10〜26のいずれか一項記載の薬学的組成物。
R₁₃が、水素、パルミトイル(C16:0)、ステアロイル(C18:0)、オレオイル(C18:1)、リノレオイル(C18:2)、またはアラキドノイル(C20:4)である、請求項32記載の薬学的組成物。
R₁₃が水素である、請求項32記載の薬学的組成物。
R_10〜12が各々メチルである、請求項32〜34のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、グリセロホスホコリンをさらに含む、請求項32記載の薬学的組成物。
R₁およびR₂が、各々独立して、パルミトイル(C16:0)、ヘキサデセノイル(C16:1; シス-9)、オクタデカノイル(C18:0)、オクタデセノイル(C18:1, シス-9)、オクタデカジエノイル(C18:2, 全シス-9,12)、エイコサテトラエノイル(C20:4, 全シス-5,8,11,14)、ドコサヘキサエノイル(C22:6, 全シス-4,7,10,13,16,19)、オクタデカトリエノイル(C18:3, 全シス-9,12,15)、およびドコサペンタエノイル(C22:5, 全シス-7,10,13,16,19)より選択される、請求項10〜36のいずれか一項記載の薬学的組成物。
R₃〜R₅がメチルであり、その結果、前記複数の生理活性リン脂質がホスファチジルコリン(PC)成分を含み；該ホスファチジルコリン(PC)成分の少なくとも50% (w/w)が
1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-α-リノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-リノレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-α-リノレノイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトレオイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-クルパノドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトレオイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-オスボンドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ヒドロキシ-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、および
1-オレオイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン；ならびに
それらの薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1つまたは複数の化合物を含む、請求項10記載の薬学的組成物。
前記1-パルミトイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1-α-リノレノイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1-パルミトレオイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、および1-オレオイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン中のドコサヘキサエノイル基が、(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルである、請求項38記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質がホスファチジルコリン(PC)成分を含み、該ホスファチジルコリン(PC)成分の少なくとも50% (w/w)が
1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトレオイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、および
1-ヒドロキシ-2-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン；ならびに
それらの薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1つまたは複数の化合物を含む、請求項10記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質がスフィンゴミエリン(SPH)成分を含み、該スフィンゴミエリン(SPH)成分の少なくとも50% (w/w)が
N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン、
N-ステアロイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン、および
N-オレオイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン
からなる群より選択される1つまたは複数の化合物を含む、請求項10〜40のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記スフィンゴミエリン(SPH)成分が、N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリンを含む、請求項41記載の薬学的組成物。
複数のホスファチジルコリン(PC)化合物ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、および／または担体を含む薬学的組成物であって、該ホスファチジルコリン(PC)化合物の少なくとも50% (w/w)が
1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-α-リノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-リノレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-α-リノレノイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトレオイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-クルパノドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトレオイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-オスボンドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-オレオイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ステアロイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-ヒドロキシ-2-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、および
1-オレオイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン；ならびに
それらの薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、薬学的組成物。
前記1-パルミトイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1-α-リノレノイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1-パルミトレオイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、および1-オレオイル-2-ドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン中のドコサヘキサエノイル基が、(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルである、請求項43記載の薬学的組成物。
N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン、
N-ステアロイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン、および
N-オレオイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン
からなる群より選択される1つまたは複数の化合物を含むスフィンゴミエリン(SPH)成分をさらに含む、請求項43または44記載の薬学的組成物。
前記スフィンゴミエリン(SPH)成分の少なくとも50% (w/w)が、N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリンを含む、請求項45記載の薬学的組成物。
前記スフィンゴミエリン(SPH)成分の少なくとも80% (w/w)が、N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリンを含む、請求項45記載の薬学的組成物。
前記スフィンゴミエリン(SPH)成分の少なくとも90% (w/w)が、N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリンを含む、請求項45記載の薬学的組成物。
複数のスフィンゴミエリン(SPH)化合物ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、および／または担体を含む薬学的組成物であって、該スフィンゴミエリン(SPH)化合物の少なくとも50% (w/w)が
N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン、
N-ステアロイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン、および
N-オレオイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリン
からなる群より選択される、薬学的組成物。
前記スフィンゴミエリン(SPH)成分が、N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリンを含む、請求項49記載の薬学的組成物。
前記スフィンゴミエリン(SPH)成分が、N-パルミトイル-D-エリトロ-スフィンゴシルホスホリルコリンからなるかまたはこれから本質的になる、請求項49記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、アルコール抽出によって鶏卵黄から得られる、請求項1〜51のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記複数の生理活性リン脂質が、活性化カルボン酸種と反応させた鶏卵黄から得られる、請求項1〜52のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記カルボン酸が脂肪酸である、請求項53記載の薬学的組成物。
前記生理活性リン脂質を得ることが、化学的に反応させた鶏卵黄の1つまたは複数のクロマトグラフ分離を含む、請求項53記載の薬学的組成物。
前記クロマトグラフ分離が中圧シリカゲルクロマトグラフィーを含む、請求項55記載の薬学的組成物。
前記クロマトグラフ分離が、少なくとも1つのシリカカラムと、該カラムの最適流速を下回る流速とを用いて行われる、請求項55記載の薬学的組成物。
前記流速が、前記最適流速の約80%未満である、請求項57記載の薬学的組成物。
前記流速が、前記最適流速の約50%未満である、請求項57記載の薬学的組成物。
前記クロマトグラフ分離が、クロロホルムを含む1つまたは複数の溶出剤を用いて行われる、請求項55〜59のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記クロマトグラフ分離が、少なくとも2つの異なる溶出剤を用いて行われる、請求項60記載の薬学的組成物。
前記少なくとも2つの溶出剤のうちの1つが塩基性であり、かつ、前記少なくとも2つの溶出剤のうちの他のものがアルコール性である、請求項61記載の薬学的組成物。
前記塩基性溶出剤が水酸化アンモニウムを含む、請求項62記載の薬学的組成物。
前記アルコール性溶出剤が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項62または63記載の薬学的組成物。
有効量の(R)-2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル)オキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC1」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2(R)-2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-3-((Z)-ヘキサデカ-9-エノイル)オキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC2」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエノイル)オキシ)-3-((Z)-ヘキサデカ-9-エノイル)オキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC3」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2,3-ビス(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC4」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2-(((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエノイル)オキシ)-3-(オレオイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC5」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2((5Z,8Z,11Z,14Z)-イコサ-5,8,11,14-テトラエノイル)オキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC6」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2((7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-7,10,13,16,19-ペンタエノイル)オキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC7」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2((5Z,8Z,11Z,14Z)-イコサ-5,8,11,14-テトラエノイル)オキシ)オキシ)-3-(オレオイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC8」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC9」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2-((Z)-オクタデカ-9-エノイル)オキシ)-3-((Z)-ヘキサデカ-9-エノイル)オキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC10」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-3-(オレオイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC11」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル)オキシ)-3-(ステアロイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC12」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z)-イコサ-5,8,11,14-テトラエノイル)オキシ)-3-(ステアロイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC13」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2-(オレオイルオキシ)-3-(パルミトイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC14」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-3-(ステアロイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC15」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2,3-ビス(オレオイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC16」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
有効量の(R)-2-(オレオイルオキシ)-3-(ステアロイルオキシ)プロピル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「MPC17」）および有効量の(2S,3R,E)-2-ヘプタデカンアミド-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン-1-イル (2-(トリメチルアンモニオ)エチル)ホスフェート（「SPH1」）を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と共に含む、薬学的組成物。
前記有効量が約1 mg〜約2000 mgを含む、請求項65〜81のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記有効量が約10 mg〜約1200 mgを含む、請求項65〜81のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記有効量が約100 mg〜約1000 mgを含む、請求項65〜81のいずれか一項記載の薬学的組成物。
経口剤形の形態である、請求項65〜84のいずれか一項記載の薬学的組成物。
前記経口剤形がカプセル剤の形態である、請求項85記載の薬学的組成物。
その必要があるヒト患者における増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜82のいずれか一項記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
前記増殖性疾患ががんである、請求項87記載の方法。
前記増殖性疾患が、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、甲状腺がん、または子宮がんである、請求項87記載の方法。
前記治療有効量が1日当たり約100 mg〜約10 gを含む、請求項87記載の方法。
前記薬学的組成物が経口投与される、請求項87記載の方法。
前記薬学的組成物がカプセル剤の形態である、請求項91記載の方法。
その必要があるヒト患者における炎症を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜82のいずれか一項記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
生物学的に活性なリン脂質の混合物を卵黄から抽出するための方法であって、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／または中圧クロマトグラフィーによって該卵黄から該混合物を単離する工程を含む、方法。
前記クロマトグラフィーを、シリカカラムと、そのカラムサイズについての最適流速を下回る流速とを用いて行う、請求項94記載の方法。
前記流速が、前記最適流速の約80%未満である、請求項95記載の方法。
前記流速が、前記最適流速の約50%未満である、請求項95記載の方法。
前記クロマトグラフィーが、クロロホルムを含む1つまたは複数の溶出剤を用いて行われる、請求項94〜97のいずれか一項記載の方法。
前記クロマトグラフィーが、少なくとも2つの異なる溶出剤を用いて行われる、請求項94〜98のいずれか一項記載の方法。
前記少なくとも2つの溶出剤のうちの1つが塩基性であり、かつ、前記少なくとも2つの溶出剤のうちの他のものがアルコール性である、請求項99記載の方法。
前記塩基性溶出剤が水酸化アンモニウムを含む、請求項100記載の方法。
前記アルコール性溶出剤が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項100または101記載の方法。
単離されたフラクションを、クロロホルムを含む溶液を用いて抽出する工程をさらに含む、請求項94〜102のいずれか一項記載の方法。